２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体及びそれを有効成分として含むＰＧＥ２生成抑制剤
本発明は、化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩及びそれを有効成分として含むプロスタグランジン Ｅ２（prostagrandine Ｅ２；ＰＧＥ２）の生成抑制活性及びそれによる用途に関する。
本発明の２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体は、ＰＧＥ２の生成に対して優秀な抑制活性を示すことを細胞水準及び動物実験を通じて確認することによって、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ＰＧＥ２活性で誘発される炎症関連疾患治療剤の開発に有用である。
本発明の２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体は、ＰＧＥ２の生成に対して優秀な抑制活性を示すことを細胞水準及び動物実験を通じて確認することによって、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含有する、ＰＧＥ２活性で誘発される炎症関連疾患治療剤の開発に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン関連受容体であるＰＧＥ２の生成抑制活性に優れた２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩、及びそれを有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤及びＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体は、細菌、成長因子及び化学的腫瘍誘発物質であるＬＰＳ（lipopolysaccharide）及びＴＰＡ（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate）によって炎症が惹起されれば、白血球が浸潤され、活性酸素種が発現される［Basic principles and clinical correlates. 1999. pp.1117-113］。しかし、このような内因性活性酸素種による酸化的ストレスが統制されなければ、結局には、ＤＮＡ損傷と細胞破壊をもたらし、脂質過酸化、シグナリング（signaling）、細胞内２次信号伝逹物質の増加、ＤＮＡ分節／変異、細胞死滅、血管新生などを引き起こすようになり、発癌の危険性まで招くようになる［NF-kappa B activation by ultraviolet light not dependent on nuclear signal. Science., 1993, 261, 1442-1445;Inhibitory effect of Hibiscus protocatechuic acid on tumor promotion in mouse skin. Cancer Lett., 1998, 126(2), 199-207;Beta 2 integrin/ICAM-1 adhesion molecule interactions in cutaneous inflammation and tumor promotion. Carcinogenesis 1998, 19(3), 445-45］。したがって、医学及び薬学分野で適期に炎症を調節することを重要に認識してからこれに関わる研究が絶えず進行されて来た。現在まで酸化的ストレスによる炎症疾患治療剤の化合物としては、天然物から来由する化合物が大部分であり、特に、ハイドロキシ基を保有するベンゾピラン化合物が代表的である。
【０００３】
本発明者らは、大韓民国特許第２００３−３７５９２号で２，２−ジメチル−３−エステル−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体と固相平衡合成法によるその合成方法を開示した。より具体的には、前記発明で固相組合化学合成技術（solid-phase combinational chemistry technology）を利用して２，２−ジメチル−３−エステル−４−アルコキシ−６−アミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の目的化合物を効率的に合成し、脳神経疾患予防及び治療剤としての用途を開示したことがある。
【特許文献１】大韓民国特許第２００３−３７５９２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これより、本発明者らは、炎症疾患治療剤として適用されることができる新規化合物を探索した結果、前記ハイドロキシを保有するベンゾピラン化合物のように酸化的ラジカルを消去することができる多様な水素結合受容体（hydrogen bond acceptor）を含む化学的構造として、３位置に多様なアルキルエテールが導入したアミノベンゾピラン化合物を設計し、先に出願された固相組合化学合成技術を利用して合成し、前記誘導体がプロスタグランジンＥ２（prostagrandine Ｅ２；以下“ＰＧＥ２”と言う）の生成を抑制することについて未だ報告されたことがない点に着目し、製造された３位置に多様なアルキルエテールが導入されたアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体をヒト由来真皮細胞及びマウスを利用した動物実験に行った結果、優秀な炎症抑制効果を確認することによって、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明では、固相組合化学合成技術を利用して２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。
【０００６】
また、本発明では、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤及びＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患予防、治療及びその用途を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明では、第一に、固相組合化学合成技術を利用して２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体及び薬剤学的に許容可能なその塩を提供し、
第二に、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体がヒトから由来する真皮細胞及びマウスを利用した動物実験を通じて抗炎症効果を検査し、ＰＧＥ２の生成に対する優秀な抑制活性を確認し、
第三に、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤、ひいては前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤として適用されることができるその用途を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、下記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する：
【化１】
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるもので、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖または分鎖または環状アルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基及びＣ1〜Ｃ10のハロアルキル基よりなる群から選ばれたいずれか1つの置換体が１乃至４個置換されたベンジル基を示す）
【０００９】
本発明の前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、そのラセミック化合物またはその異性体を含む。
【００１０】
より好ましくは、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピランまたはその誘導体において、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるものであって、前記Ｒ1及びＲ2がＣ1〜Ｃ10のアルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ1〜Ｃ4のハロアルキル基から選択された置換体が１乃至４個置換されたベンジル基である。
【００１１】
本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤を提供する。
【００１２】
前記ＰＧＥ２の生成抑制剤は、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことができる。
【００１３】
また、本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤を提供する。
【００１４】
前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤は、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことができる。
【００１５】
以下、本発明を詳しく説明する。
前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体は、固相平衡合成法を利用した組合化学合成技術法によって得ることができる。
【００１６】
前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を組合化学合成技術法によって製造する方法は、下記反応式１の通りである：
【化２】
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義した通りであり、Ｐは、ポリスチレン−ジビニルベンゼン、メタクリル酸−ジメチルアクリルアミド及びヒドロキシルメタクリル酸よりなる群から選択される高分子重合体形態の固体支持体を示す）。
【００１７】
前記反応式１の製造方法をより具体的に説明すれば、化学式２で表示されるカルバメートリンカーで連結されたベンゾピランの窒素原子に選択的にアルキル置換基の導入反応を行い、前記化学式３で表示されるＮ−アルキル置換されたカルバメートレジンを合成する第１段階反応；
前記化学式３で表示される化合物にメタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）とアルコールを同時に入れてエポキシ化反応とアルコキシ付加反応を同時に行い、前記化学式４で表示される２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−アルコキシ−６−アルキルアミノ−ベンゾピラン形態のレジンを合成する第２段階反応；
前記化学式４で表示される化合物の３−ハイドロキシ基に多様なアルキルチファンチェを導入し、前記化学式５で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン形態のレジンを合成する第３段階反応；及び
前記化学式５で表示される化合物をトリフルオロアセト酸（ＴＦＡ）を含むジクロロメタン溶液または有機酸を含む有機溶媒を使って脱離し、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を合成する第４段階で構成される。
【００１８】
前記製造方法において、合成される反応中間体である前記化学式４で表示される２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−アルコキシ−６−アルキルアミノカルバメートレジン及び前記化学式５で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピランレジンも光学異性体なので、必要に応じて各々の異性体化合物を分離することもできる。
【００１９】
前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の製造方法は、本発明者らによって大韓民国特許公開第２００３−３７６６８号で、前記アミノベンゾピラン誘導体を固相平衡合成法を利用して効率的に構築できるようにする組合化学合成技術法を記述しているところ、合成の詳細な技術概要を説明することは省略する。
【００２０】
本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤を提供する。
【００２１】
また、本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤を提供する。
【００２２】
前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、光学異性体化合物であって、通常の分離方法によってその異性体化合物を分離することができる。また、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、３、４位置にキラル炭素が存在するので、通常の分離方法によってそのラセミック化合物を分離することができる。
【００２３】
これより、本発明のＰＧＥ２の生成抑制剤及びＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤は、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体の異性体化合物またはそのラセミック化合物を有効成分として含むことができる。
【００２４】
本発明での薬剤学的に許容可能な塩は、当該技術分野で通常の方法によって製造されることができ、例えば、塩酸、ブロム化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、炭酸などの無機酸とその塩またはギ酸、酢酸、シュウ酸、ベンゾ酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、ゲンチジン酸(gentisic acid)、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、またはアセチルサリチル酸（アスピリン）のような有機酸と一緒に薬剤学的に許容可能なこれらの酸の塩を形成するか、またはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオンと反応してこれらの金属塩を形成するか、またはアンモニウムイオンと反応して他の形態の薬剤学的に許容可能な塩を形成することもできる。
【００２５】
また、本発明の薬剤組成物は、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩に通常の無毒性薬剤学的に許容可能な担体、補強剤及び賦形剤などを添加して薬剤学籍分野で通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤または非経口投与用製剤に製剤化することができる。
【００２６】
また、本発明による化合物の人体に対する投与用量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって異なることができ、体重が７０ｋｇの成人患者を基準にする時、一般的に０.０１〜１，０００ｍｇ／日であり、医者または薬剤師の判断によって一定の時間間隔で１日１回乃至数回に分割投与することもできる。
【００２７】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。
下記実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記実施例に限定されるわけではない。
【００２８】
［実施例１］ ２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン（化学式１−１）の合成
段階１：２，２−ジメチル−３、４−ジハイドロ−６−アミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式２）のＮ−メチル化反応
【化３】
【００２９】
化学式２で表示されるベンゾピレン形態のカルバメートレジン（２００.００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）に入れ、常温で１０分間撹拌した後、テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）溶液に溶けている１モルのリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ；０.３６ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振って混合した後、ヨード化メタン（ＭｅＩ；０.０５１ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１５時間振って反応した。反応終了後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、化学式３−１で表示される淡褐色固体であるＮ−メチル置換カルバメートレジンを得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｃａｒｂａｍａｔｅ：１７００ｃｍ-1）。
【００３０】
段階２：２，２−ジメチル−３、４−ジハイドロ−６−メチルアミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式３−１）のハイドロメトキシ付加反応
【化４】
【００３１】
化学式３−１で表示されるＮ−メチル置換カルバメートレジン（２００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）の混合溶液に入れ、３０分間振って、メタ−クロロベンゾ酸（ｍ−ＣＰＢＡ；１０３ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を常温で加えた後、３５℃で１２時間振って反応した。反応終了後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、化学式４−１で表示される薄い黄色固体であるレジンを得た。
【００３２】
段階３：２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−メトキシ−６−メチルアミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式４−１）のエーテル化反応
【化５】
【００３３】
化学式４−１で表示されるカルバメートリンカーで連結された２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−メトキシ−６−メチルアミノベンゾピランレジン（２００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に入れ、常温で３０分間振った後、１モルのＴＨＦ溶液にリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ；１.１ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間振った後、ベンジルブロマイド（０.１３１ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で６時間振って反応した。反応終了後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、化学式５−１で表示される淡褐色固体であるレジンを得た。
【００３４】
段階４：２，２−ジメチル−３−ベンジルエテール−４−メトキシ−６−メチルアミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式５−１）の脱離反応
【化６】
【００３５】
化学式５−１で表示されるレジン（２００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り、トリフルオロアセト酸（ＴＦＡ、１ｍｌ）を加えた後、室温で３時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタンとメチルアルコールで繰り返して洗浄し、濾過液を合わせて濃縮した。濃縮された混合物にエチルアセテート（３ｍｌ）を加えた後、陰イオン交換樹脂レジン（ＳＡＸ）に濾過させ、エチルアセテートで繰り返して洗浄し、残余のトリフルオロアセト酸を除去した。濾過液を減圧濃縮した後、ヘキサン／エチルアセテート（４／１ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲル状のカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化学式１−１で表示される淡黄色オイル（１６ｍｇ、収率＝４４％；レジン１から４段階総収率；レジン１のローディング用量＝０.５５ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
【００３６】
［実施例２〜１０１］ ２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の合成
下記化学式１で表示される化合物で、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を下記表１の記載に基づいて実施することを除いて、前記実施例１と同様の方法で行い、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を合成した。
【００３７】
また、合成された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の分析結果を表１に記載した。
【化７】
【００３８】
【表１−１】
【００３９】
【表１−２】
【００４０】
【表１−３】
【００４１】
【表１−４】
【００４２】
【表１−５】
【００４３】
【表１−６】
【００４４】
【表１−７】
【００４５】
【表１−８】
【００４６】
【表１−９】
【００４７】
【表１−１０】
【００４８】
【表１−１１】
【００４９】
【表１−１２】
【００５０】
【表１−１３】
【００５１】
［実験例１］ ＰＧＥ２生物検定実験：ＰＧＥ２細胞生成抑制活性実験
前記実施例１〜１０１で製造された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体について、ＰＧＥ２の生成に対する抑制及び薬理活性の薬効試験を下記のように行った。
【００５２】
炎症抑制試験は、前記実施例１〜１０１で製造された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体が炎症の指標であるＰＧＥ２を細胞水準でどの程度減少させるかを評価するものである。本実験で使われた腫瘍誘発物質であるＴＰＡ（１２−Ｏ−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ）は、マウスの局所適用の例のように、その適用濃度及び時間によって表皮及び真皮に白血球を浸潤させ、炎症反応を起こして、表皮増殖を通じて腫瘍を誘発する物質である。ヒト由来真皮細胞であるＮＨＦ（normal human fibroblast、５×１０5／ｐｌａｔｅ）を４８−ウェル平板に単層で２４時間培養し、２４時間血清濃度を減少（serumstarvation）させた後、炎症抑制剤として期待される試験物質を高濃度は５００ｎＭに定め、公比を１０に設定して５個濃度を処理し、３７℃、５％ＣＯ2の条件で３０分間培養した。その後、ＴＰＡを１８時間処理して培養された培地上澄液（cultured medium supernatant）を取ってＰＧＥ２ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙを実施した。炎症抑制効果は、試験物質を処理しない群でＴＰＡによって増加されたＰＧＥ２を試験物質を処理した群で５０％減少させる濃度（ＩＣ50）で比較した。
【００５３】
【表２】
【００５４】
前記実施例で製造された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体についてＰＧＥ２の生成抑制活性評価を行った結果、ＰＧＥ２細胞実験で炎症抑制率がすべての実験群で１００％を示し、そのＩＣ50結果で優秀なＰＧＥ２生成抑制活性を確認した。したがって、本発明の２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体は、ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤開発の新規な薬物として使われることができる。
【００５５】
［製剤例１］ 錠剤（加圧方式）の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物５.０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４.１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０.８ｍｇ及びマグネシウムステアレート０.１ｍｇを混合し加圧して錠剤を製造した。
【００５６】
［製剤例２］ 錠剤（湿式組立）の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物５.０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６.０ｍｇと澱粉４.０ｍｇを混合した。ポリソルベート８０ ０.３ｍｇを純粋な水に溶解した後、この溶液の適量を添加し、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コルロイダルシリコンジオキサイド２.７ｍｇ及びマグネシウムステアレート２.０ｍｇと混合した。微粒を加圧し、錠剤を製造した。
【００５７】
［製剤例３］ 粉末及びカプセル剤の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物５.０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４.８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０.０ｍｇ、マグネシウムステアレート０.２ｍｇと混合した。混合物を適当な装置を使って堅固なＮｏ.５ゼラチンカプセルに満たした。
【００５８】
［製剤例４］ 注射剤の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物１００ｍｇを含有させ、その他にもマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２６ｍｇ及び蒸溜水２，９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
【００５９】
以上より、本発明は、記載された実施例について詳しく記述されたが、本発明の技術思想範囲内で多様な変形及び修正が可能であることが当業者にとって自明なものであり、このような変形及び修正が添付の特許請求範囲に属することは当然なものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタグランジン関連受容体であるＰＧＥ２の生成抑制活性に優れた２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩、及びそれを有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤及びＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体は、細菌、成長因子及び化学的腫瘍誘発物質であるＬＰＳ（lipopolysaccharide）及びＴＰＡ（12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate）によって炎症が惹起されれば、白血球が浸潤され、活性酸素種が発現される［Basic principles and clinical correlates. 1999. pp.1117-113］。しかし、このような内因性活性酸素種による酸化的ストレスが統制されなければ、結局には、ＤＮＡ損傷と細胞破壊をもたらし、脂質過酸化、シグナリング（signaling）、細胞内２次信号伝逹物質の増加、ＤＮＡ分節／変異、細胞死滅、血管新生などを引き起こすようになり、発癌の危険性まで招くようになる［NF-kappa B activation by ultraviolet light not dependent on nuclear signal. Science., 1993, 261, 1442-1445;Inhibitory effect of Hibiscus protocatechuic acid on tumor promotion in mouse skin. Cancer Lett., 1998, 126(2), 199-207;Beta 2 integrin/ICAM-1 adhesion molecule interactions in cutaneous inflammation and tumor promotion. Carcinogenesis 1998, 19(3), 445-45］。したがって、医学及び薬学分野で適期に炎症を調節することを重要に認識してからこれに関わる研究が絶えず進行されて来た。現在まで酸化的ストレスによる炎症疾患治療剤の化合物としては、天然物から来由する化合物が大部分であり、特に、ハイドロキシ基を保有するベンゾピラン化合物が代表的である。
【０００３】
本発明者らは、大韓民国特許第２００３−３７５９２号で２，２−ジメチル−３−エステル−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体と固相平衡合成法によるその合成方法を開示した。より具体的には、前記発明で固相組合化学合成技術（solid-phase combinational chemistry technology）を利用して２，２−ジメチル−３−エステル−４−アルコキシ−６−アミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の目的化合物を効率的に合成し、脳神経疾患予防及び治療剤としての用途を開示したことがある。
【特許文献１】大韓民国特許第２００３−３７５９２号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これより、本発明者らは、炎症疾患治療剤として適用されることができる新規化合物を探索した結果、前記ハイドロキシを保有するベンゾピラン化合物のように酸化的ラジカルを消去することができる多様な水素結合受容体（hydrogen bond acceptor）を含む化学的構造として、３位置に多様なアルキルエテールが導入したアミノベンゾピラン化合物を設計し、先に出願された固相組合化学合成技術を利用して合成し、前記誘導体がプロスタグランジンＥ２（prostagrandine Ｅ２；以下“ＰＧＥ２”と言う）の生成を抑制することについて未だ報告されたことがない点に着目し、製造された３位置に多様なアルキルエテールが導入されたアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体をヒト由来真皮細胞及びマウスを利用した動物実験に行った結果、優秀な炎症抑制効果を確認することによって、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明では、固相組合化学合成技術を利用して２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。
【０００６】
また、本発明では、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤及びＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患予防、治療及びその用途を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明では、第一に、固相組合化学合成技術を利用して２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体及び薬剤学的に許容可能なその塩を提供し、
第二に、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体がヒトから由来する真皮細胞及びマウスを利用した動物実験を通じて抗炎症効果を検査し、ＰＧＥ２の生成に対する優秀な抑制活性を確認し、
第三に、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤、ひいては前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤として適用されることができるその用途を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、下記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する：
【化１】
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるもので、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖または分鎖または環状アルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基及びＣ1〜Ｃ10のハロアルキル基よりなる群から選ばれたいずれか1つの置換体が１乃至４個置換されたベンジル基を示す）
【０００９】
本発明の前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、そのラセミック化合物またはその異性体を含む。
【００１０】
より好ましくは、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピランまたはその誘導体において、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるものであって、前記Ｒ1及びＲ2がＣ1〜Ｃ10のアルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ1〜Ｃ4のハロアルキル基から選択された置換体が１乃至４個置換されたベンジル基である。
【００１１】
本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤を提供する。
【００１２】
前記ＰＧＥ２の生成抑制剤は、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことができる。
【００１３】
また、本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤を提供する。
【００１４】
前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤は、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことができる。
【００１５】
以下、本発明を詳しく説明する。
前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体は、固相平衡合成法を利用した組合化学合成技術法によって得ることができる。
【００１６】
前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を組合化学合成技術法によって製造する方法は、下記反応式１の通りである：
【化２】
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記で定義した通りであり、Ｐは、ポリスチレン−ジビニルベンゼン、メタクリル酸−ジメチルアクリルアミド及びヒドロキシルメタクリル酸よりなる群から選択される高分子重合体形態の固体支持体を示す）。
【００１７】
前記反応式１の製造方法をより具体的に説明すれば、化学式２で表示されるカルバメートリンカーで連結されたベンゾピランの窒素原子に選択的にアルキル置換基の導入反応を行い、前記化学式３で表示されるＮ−アルキル置換されたカルバメートレジンを合成する第１段階反応；
前記化学式３で表示される化合物にメタクロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）とアルコールを同時に入れてエポキシ化反応とアルコキシ付加反応を同時に行い、前記化学式４で表示される２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−アルコキシ−６−アルキルアミノ−ベンゾピラン形態のレジンを合成する第２段階反応；
前記化学式４で表示される化合物の３−ハイドロキシ基に多様なアルキルチファンチェを導入し、前記化学式５で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン形態のレジンを合成する第３段階反応；及び
前記化学式５で表示される化合物をトリフルオロアセト酸（ＴＦＡ）を含むジクロロメタン溶液または有機酸を含む有機溶媒を使って脱離し、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を合成する第４段階で構成される。
【００１８】
前記製造方法において、合成される反応中間体である前記化学式４で表示される２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−アルコキシ−６−アルキルアミノカルバメートレジン及び前記化学式５で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピランレジンも光学異性体なので、必要に応じて各々の異性体化合物を分離することもできる。
【００１９】
前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の製造方法は、本発明者らによって大韓民国特許公開第２００３−３７６６８号で、前記アミノベンゾピラン誘導体を固相平衡合成法を利用して効率的に構築できるようにする組合化学合成技術法を記述しているところ、合成の詳細な技術概要を説明することは省略する。
【００２０】
本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２の生成抑制剤を提供する。
【００２１】
また、本発明は、前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤を提供する。
【００２２】
前記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、光学異性体化合物であって、通常の分離方法によってその異性体化合物を分離することができる。また、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、３、４位置にキラル炭素が存在するので、通常の分離方法によってそのラセミック化合物を分離することができる。
【００２３】
これより、本発明のＰＧＥ２の生成抑制剤及びＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤は、前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体の異性体化合物またはそのラセミック化合物を有効成分として含むことができる。
【００２４】
本発明での薬剤学的に許容可能な塩は、当該技術分野で通常の方法によって製造されることができ、例えば、塩酸、ブロム化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、炭酸などの無機酸とその塩またはギ酸、酢酸、シュウ酸、ベンゾ酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、ゲンチジン酸(gentisic acid)、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、またはアセチルサリチル酸（アスピリン）のような有機酸と一緒に薬剤学的に許容可能なこれらの酸の塩を形成するか、またはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオンと反応してこれらの金属塩を形成するか、またはアンモニウムイオンと反応して他の形態の薬剤学的に許容可能な塩を形成することもできる。
【００２５】
また、本発明の薬剤組成物は、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩に通常の無毒性薬剤学的に許容可能な担体、補強剤及び賦形剤などを添加して薬剤学籍分野で通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、トローチ剤、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤または非経口投与用製剤に製剤化することができる。
【００２６】
また、本発明による化合物の人体に対する投与用量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって異なることができ、体重が７０ｋｇの成人患者を基準にする時、一般的に０.０１〜１，０００ｍｇ／日であり、医者または薬剤師の判断によって一定の時間間隔で１日１回乃至数回に分割投与することもできる。
【００２７】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。
下記実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲が下記実施例に限定されるわけではない。
【００２８】
［実施例１］ ２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン（化学式１−１）の合成
段階１：２，２−ジメチル−３、４−ジハイドロ−６−アミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式２）のＮ−メチル化反応
【化３】
【００２９】
化学式２で表示されるベンゾピレン形態のカルバメートレジン（２００.００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）に入れ、常温で１０分間撹拌した後、テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）溶液に溶けている１モルのリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ；０.３６ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振って混合した後、ヨード化メタン（ＭｅＩ；０.０５１ｍｌ、０.３６ｍｍｏｌ）を加え、３５℃で１５時間振って反応した。反応終了後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、化学式３−１で表示される淡褐色固体であるＮ−メチル置換カルバメートレジンを得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｃａｒｂａｍａｔｅ：１７００ｃｍ-1）。
【００３０】
段階２：２，２−ジメチル−３、４−ジハイドロ−６−メチルアミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式３−１）のハイドロメトキシ付加反応
【化４】
【００３１】
化学式３−１で表示されるＮ−メチル置換カルバメートレジン（２００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）の混合溶液に入れ、３０分間振って、メタ−クロロベンゾ酸（ｍ−ＣＰＢＡ；１０３ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を常温で加えた後、３５℃で１２時間振って反応した。反応終了後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、化学式４−１で表示される薄い黄色固体であるレジンを得た。
【００３２】
段階３：２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−メトキシ−６−メチルアミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式４−１）のエーテル化反応
【化５】
【００３３】
化学式４−１で表示されるカルバメートリンカーで連結された２，２−ジメチル−３−ハイドロキシ−４−メトキシ−６−メチルアミノベンゾピランレジン（２００ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に入れ、常温で３０分間振った後、１モルのＴＨＦ溶液にリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ；１.１ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で３０分間振った後、ベンジルブロマイド（０.１３１ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で６時間振って反応した。反応終了後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返して洗浄し、化学式５−１で表示される淡褐色固体であるレジンを得た。
【００３４】
段階４：２，２−ジメチル−３−ベンジルエテール−４−メトキシ−６−メチルアミノベンゾピランカルバメートレジン（化学式５−１）の脱離反応
【化６】
【００３５】
化学式５−１で表示されるレジン（２００ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り、トリフルオロアセト酸（ＴＦＡ、１ｍｌ）を加えた後、室温で３時間振った。反応終了後、反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタンとメチルアルコールで繰り返して洗浄し、濾過液を合わせて濃縮した。濃縮された混合物にエチルアセテート（３ｍｌ）を加えた後、陰イオン交換樹脂レジン（ＳＡＸ）に濾過させ、エチルアセテートで繰り返して洗浄し、残余のトリフルオロアセト酸を除去した。濾過液を減圧濃縮した後、ヘキサン／エチルアセテート（４／１ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲル状のカラムクロマトグラフィーで分離精製し、化学式１−１で表示される淡黄色オイル（１６ｍｇ、収率＝４４％；レジン１から４段階総収率；レジン１のローディング用量＝０.５５ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
【００３６】
［実施例２〜１０１］ ２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の合成
下記化学式１で表示される化合物で、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を下記表１の記載に基づいて実施することを除いて、前記実施例１と同様の方法で行い、２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体を合成した。
【００３７】
また、合成された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体の分析結果を表１に記載した。
【化７】
【００３８】
【表１−１】
【００３９】
【表１−２】
【００４０】
【表１−３】
【００４１】
【表１−４】
【００４２】
【表１−５】
【００４３】
【表１−６】
【００４４】
【表１−７】
【００４５】
【表１−８】
【００４６】
【表１−９】
【００４７】
【表１−１０】
【００４８】
【表１−１１】
【００４９】
【表１−１２】
【００５０】
【表１−１３】
【００５１】
［実験例１］ ＰＧＥ２生物検定実験：ＰＧＥ２細胞生成抑制活性実験
前記実施例１〜１０１で製造された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体について、ＰＧＥ２の生成に対する抑制及び薬理活性の薬効試験を下記のように行った。
【００５２】
炎症抑制試験は、前記実施例１〜１０１で製造された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体が炎症の指標であるＰＧＥ２を細胞水準でどの程度減少させるかを評価するものである。本実験で使われた腫瘍誘発物質であるＴＰＡ（１２−Ｏ−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ）は、マウスの局所適用の例のように、その適用濃度及び時間によって表皮及び真皮に白血球を浸潤させ、炎症反応を起こして、表皮増殖を通じて腫瘍を誘発する物質である。ヒト由来真皮細胞であるＮＨＦ（normal human fibroblast、５×１０5／ｐｌａｔｅ）を４８−ウェル平板に単層で２４時間培養し、２４時間血清濃度を減少（serumstarvation）させた後、炎症抑制剤として期待される試験物質を高濃度は５００ｎＭに定め、公比を１０に設定して５個濃度を処理し、３７℃、５％ＣＯ2の条件で３０分間培養した。その後、ＴＰＡを１８時間処理して培養された培地上澄液（cultured medium supernatant）を取ってＰＧＥ２ ＥＬＩＳＡ ａｓｓａｙを実施した。炎症抑制効果は、試験物質を処理しない群でＴＰＡによって増加されたＰＧＥ２を試験物質を処理した群で５０％減少させる濃度（ＩＣ50）で比較した。
【００５３】
【表２】
【００５４】
前記実施例で製造された２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体についてＰＧＥ２の生成抑制活性評価を行った結果、ＰＧＥ２細胞実験で炎症抑制率がすべての実験群で１００％を示し、そのＩＣ50結果で優秀なＰＧＥ２生成抑制活性を確認した。したがって、本発明の２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物またはその誘導体は、ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤開発の新規な薬物として使われることができる。
【００５５】
［製剤例１］ 錠剤（加圧方式）の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物５.０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４.１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０.８ｍｇ及びマグネシウムステアレート０.１ｍｇを混合し加圧して錠剤を製造した。
【００５６】
［製剤例２］ 錠剤（湿式組立）の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物５.０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６.０ｍｇと澱粉４.０ｍｇを混合した。ポリソルベート８０ ０.３ｍｇを純粋な水に溶解した後、この溶液の適量を添加し、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コルロイダルシリコンジオキサイド２.７ｍｇ及びマグネシウムステアレート２.０ｍｇと混合した。微粒を加圧し、錠剤を製造した。
【００５７】
［製剤例３］ 粉末及びカプセル剤の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物５.０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４.８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０.０ｍｇ、マグネシウムステアレート０.２ｍｇと混合した。混合物を適当な装置を使って堅固なＮｏ.５ゼラチンカプセルに満たした。
【００５８】
［製剤例４］ 注射剤の製造
活性成分として、本発明の化学式１で表示される化合物１００ｍｇを含有させ、その他にもマンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ２６ｍｇ及び蒸溜水２，９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。
【００５９】
以上より、本発明は、記載された実施例について詳しく記述されたが、本発明の技術思想範囲内で多様な変形及び修正が可能であることが当業者にとって自明なものであり、このような変形及び修正が添付の特許請求範囲に属することは当然なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩：
【化１】
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるもので、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖または分鎖または環状アルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基及びＣ1〜Ｃ10のハロアルキル基よりなる群から選ばれたいずれか1つの置換体が１乃至４個置換されたベンジル基を示す）
【請求項２】
前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、そのラセミック化合物またはその異性体を含むことを特徴とする請求項１に記載の前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
前記化学式１で、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるものであって、前記Ｒ1及びＲ2がＣ1〜Ｃ10のアルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ1〜Ｃ4のハロアルキル基から選択された置換体が１乃至４個置換されたベンジル基であることを特徴とする請求項１に記載の前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
請求項１の化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むことを特徴とするＰＧＥ２の生成抑制剤。
【請求項５】
前記ＰＧＥ２の生成抑制剤が２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことを特徴とする請求項４に記載の前記ＰＧＥ２の生成抑制剤。
【請求項６】
請求項１の化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むことを特徴とするＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤。
【請求項７】
前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤が２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことを特徴とする請求項６に記載の前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤。
【請求項１】
下記化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩：
【化１】
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるもので、Ｃ1〜Ｃ10の直鎖または分鎖または環状アルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ10のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ10のアルコキシ基及びＣ1〜Ｃ10のハロアルキル基よりなる群から選ばれたいずれか1つの置換体が１乃至４個置換されたベンジル基を示す）
【請求項２】
前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、そのラセミック化合物またはその異性体を含むことを特徴とする請求項１に記載の前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
前記化学式１で、Ｒ1及びＲ2は、互いに同一あるいは相異なるものであって、前記Ｒ1及びＲ2がＣ1〜Ｃ10のアルキル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びペンエチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルケニル基、Ｃ2〜Ｃ4のアルキニル基、ベンジル基または置換されたベンジル基及びナプチルメチル基よりなる群から選ばれたいずれか1つであり；この時、置換されたベンジル基は、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基またはＣ1〜Ｃ4のハロアルキル基から選択された置換体が１乃至４個置換されたベンジル基であることを特徴とする請求項１に記載の前記２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
請求項１の化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むことを特徴とするＰＧＥ２の生成抑制剤。
【請求項５】
前記ＰＧＥ２の生成抑制剤が２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことを特徴とする請求項４に記載の前記ＰＧＥ２の生成抑制剤。
【請求項６】
請求項１の化学式１で表示される２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン化合物、その誘導体または薬剤学的に許容可能なその塩を有効成分として含むことを特徴とするＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤。
【請求項７】
前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤が２，２−ジメチル−３−アルキルエテール−４−アルコキシ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のラセミック化合物またはその異性体を有効成分として含むことを特徴とする請求項６に記載の前記ＰＧＥ２活性に関わる炎症疾患治療剤。
【公表番号】特表２００８−５４２２６２（Ｐ２００８−５４２２６２Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１３３８３（Ｐ２００８−５１３３８３）
【出願日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００２０２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００１１１９
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０３３２７６９１）株式會社アモーレパシフィック (73)
【住所又は居所原語表記】１８１， Ｈａｎｋａｎｇ−ｒｏ ２−ｋａ， Ｙｏｎｇｓａｎ−ｋｕ， Ｓｅｏｕｌ １４０−７７７ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【出願人】（５０７３９０２４０）コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー (1)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【住所又は居所原語表記】１００， Ｊａｎｇ−ｄｏｎｇ， Ｙｕｓｅｏｎｇ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ ３０５−６００ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２６日（２００６．５．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００６／００２０２３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００１１１９
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５０３３２７６９１）株式會社アモーレパシフィック (73)
【住所又は居所原語表記】１８１， Ｈａｎｋａｎｇ−ｒｏ ２−ｋａ， Ｙｏｎｇｓａｎ−ｋｕ， Ｓｅｏｕｌ １４０−７７７ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【出願人】（５０７３９０２４０）コリア リサーチ インスティチュート オブ ケミカル テクノロジー (1)
【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ
【住所又は居所原語表記】１００， Ｊａｎｇ−ｄｏｎｇ， Ｙｕｓｅｏｎｇ−ｇｕ， Ｄａｅｊｅｏｎ ３０５−６００ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
【Ｆターム（参考）】
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