５−クロロメチル−２，３−ピリジンジカルボン酸無水物の製造方法
5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(I)(式中、Zは水素またはハロゲンであり;Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである)の製造方法であって、(i)式(II)の化合物(式中、記号は式(I)で記載した意味を有する)を、場合によりラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化炭化水素類から選択される溶媒中で、塩素化剤と反応させるステップと、(ii)ステップ(i)で形成された化合物(I)を、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、ジクロロエタン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒から結晶化させるステップとを含む、前記方法。化合物(I)は、除草効果のあるイミダゾリノンの合成における有用な中間体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物の製造方法、さらには、除草効果のある5-置換-2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸(例えば、イマザモックス)への前記化合物の転化に関する。
【背景技術】
【０００２】
2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸の誘導体、例えば、イマザモックス(2-[(RS)-4-イソプロピル-4-メチル-5-オキソ-2-イミダゾリン-2-イル]-5-メトキシメチルニコチン酸)：
【化１】
【０００３】
は、ALS阻害剤として作用する有用な選択性除草剤であり、出芽前および出芽後散布において使用可能である。
【０００４】
これらの化合物の合成に関する各種方法は文献から公知であり、例えば、EP-A 0 322 616、EP-A 0 747 360、EP-A 0 933 362、またはQ. Biら, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14を参照されたい。
【０００５】
工業規模での合成はこれらの方法により実施されるが、特に経済的および生態学的な観点、例えば、全収率の改善または特定の溶媒または試薬などの回避といった面を考慮すると、依然として改良の余地がある。
【０００６】
EP-A 0 322 616には、CCl4中の各種5-メチル化合物を塩素化することによる5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物の調製が開示されている。しかし、未反応出発物質や二塩素化副生成物が存在するため、所望する生成物の収率および純度が量産するには不十分である。一方、クロロ化合物は、イマザモックスなどの除草効果のあるイミダゾリノン類の生産における有用な中間体である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】EP-A 0 322 616
【特許文献２】EP-A 0 747 360
【特許文献３】EP-A 0 933 362
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Q. Biら, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題の1つは、5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物を合成するための改良方法を提供することである。本発明のさらなる課題は、イマザモックスなどの除草効果のあるイミダゾリノン類を製造するための改良方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
5-メチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物の塩素化が、反応媒体として、および(再)結晶化による生成物の精製に、特定溶媒を使用することにより改良され得ることを見出した。また、所望のモノ塩素化生成物だけが特定溶媒(または溶媒混合物)から沈澱することが分かった。しかし、出発物質およびオーバー塩素化生成物は溶液中に残る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
したがって、本発明の一態様においては、5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(I)：
【化２】
【００１２】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり;
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである)
の製造方法であって、
(i) 式(II)：
【化３】
【００１３】
(式中、記号は式(I)で記載した意味を有する)
で表される化合物を、場合によりラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化炭化水素類から選択される溶媒中で塩素化剤と反応させるステップと、
(ii) ステップ(i)で形成された化合物(I)を、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸アルキル類(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル)、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒から結晶化させるステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる態様においては、式(III)：
【化４】
【００１５】
(式中、
ZおよびZ1は、式(I)で定義した通りであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素または好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マンガン、銅、鉄、亜鉛、コバルト、鉛、銀、ニッケル、アンモニウムおよび有機アンモニウムからなる群から選択されるカチオンである)
で表されるアミドの製造方法であって、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii-a) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(III)で記載した通りである)
と反応させるステップ、あるいは、
(iii-b) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(I)で記載した通りである)
と反応させ(iii-b1)、ニトリル基を加水分解してそれぞれのアミド(III)を得る(iii-b2)ステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる態様においては、式(VI)：
【化５】
【００１７】
(式中、Z、Z1、R1、R2、R3は、式(III)で定義した通りである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii)/(iii) 上記の式(III)で表される化合物を調製するステップと、
(iv) 式(III)で表される化合物を式(VI)で表される除草効果のある化合物に転化するステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００１８】
本発明の方法によって、式(I)で表される化合物に関する収率が高くなり、選択性が改善され、純度が高くなる。
【００１９】
好ましいのは、ZおよびZ1が水素である、式(I)で表される化合物である。
【００２０】
したがって、特に好ましい式(I)で表される化合物は、式(Ia)：
【化６】
【００２１】
で表される化合物である。
【００２２】
式(II)で表される化合物およびそれらの調製は、例えば、EP-A 0 933 362から公知である。
【００２３】
好適な塩素化剤としては、塩素、塩化スルフリル、N-クロロスクシンイミドおよびトリクロロイソシアヌル酸が挙げられる。好ましい塩素化剤は、塩素および塩化スルフリル(SO2Cl2)である。
【００２４】
ピリジン化合物(II)の塩素化剤に対するモル比は、一般には、1:0.5〜1.5、好ましくは1:0.7〜1.2、さらに好ましくは1:0.8〜1.1の範囲である。
【００２５】
この反応を開始するのに好適なフリーラジカル発生剤は、選択した反応温度で分解するもの、すなわち、それ自身により分解するものと酸化還元系の存在下で分解するものの両方である。好ましい開始剤の具体例は、アゾ化合物およびペルオキシドなどのフリーラジカル発生剤である。しかし、酸化還元系、とりわけヒドロペルオキシド、例えばクメンヒドロペルオキシドをベースとしたものも使用することもできる。また、開始剤を添加せず、光誘起による塩素化も可能である。
【００２６】
本発明の方法での使用に適するラジカル開始剤としては、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2,2'-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)、2,2'-アゾビス(2,4-ジメチル-ペンタンニトリル)、1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、有機および無機ペルオキシド類、例えば、ジラウロイルペルオキシド、過酸化水素、ベンゾイルペルオキシドなどが挙げられるが、好ましいのは2,2'-アゾビスイソブチロニトリル、2,2'-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)およびジラウロイルペルオキシドであり、特に好ましいのは2,2'-アゾビスイソブチロニトリルである。
【００２７】
開始剤は、反応の間、連続的に加えられるのが好ましい。
【００２８】
開始剤の塩素化剤に対するモル比は、好ましくは0.001〜0.1:1、さらに好ましくは0.002〜0.05:1の範囲である。
【００２９】
ステップ(i)用の有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩素化炭化水素、さらに好ましくは塩素化脂肪族または芳香族炭化水素である。最も好ましいのは、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロエタンおよびテトラクロロメタンから、好ましくは、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロエタンおよびクロロベンゼンから選択される溶媒である。クロロベンゼンが特に好ましい。本明細書で用いられる溶媒という用語は、上記の化合物の2種以上の混合物を包含する。さらに、この用語は、20重量％以下、好ましくは10重量％以下、特に5重量％以下のハロゲン化炭化水素以外のさらなる溶媒を含有する溶媒を含む。
【００３０】
有機溶媒の量は大幅に変わり得る。化合物(II)1mol当たり、好ましくは250g〜1500g、さらに好ましくは500g〜1000gの有機溶媒が用いられる。
【００３１】
好ましい一実施形態(塩素化剤が液体である場合)においては、ステップ(i)は、有機溶媒中に化合物(II)を溶解させ、加熱し、塩素化剤中の開始剤溶液をゆっくりと加えることにより実施する。反応終了後、溶媒を部分的または完全に留去し、混合物をゆっくりと冷却し、生成物を沈澱させる。
【００３２】
あるいは、塩素化剤は、化合物(II)と一緒に反応槽へ事前充填することができる。
【００３３】
さらなる好ましい実施形態においては、化合物(II)および開始剤を溶媒に溶解させ、気体塩素を反応槽に充填するか、溶液を通過させる。反応終了後、溶媒を少なくとも部分的に留去し、残留塩素および気体副生成物、例えばHClなどを除去する。次いで、反応混合物を冷却し、化合物(I)を沈澱させる。
【００３４】
さらなる好ましい実施形態においては、反応(ステップ(i))は、連続操作として行われる。
【００３５】
塩素を塩素化剤として使用する場合、一般に、反応は約0〜約160℃、好ましくは約60〜約140℃、特に好ましくは約80〜約120℃の温度で実施する。
【００３６】
液体塩素化剤(特に塩化スルフリル)を使用する場合、一般に、反応は約0〜約140℃、好ましくは約50〜約120℃、特に好ましくは約70〜約90℃の温度で実施する。
【００３７】
この反応は、大気圧下または6 bar以下(好ましくは2 bar以下)の高圧力下で行うことができる。塩素を塩素化剤として用いる場合には、高圧力が好ましい。
【００３８】
(ステップ(i)に関する)反応時間は反応パラメーターにより異なるが、一般に5分〜300時間である。連続反応の場合、反応槽中の滞留時間は、好ましくは2〜10分の範囲、特に約5分である。
【００３９】
本反応のステップ(ii)においては、化合物(I)は、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロメタン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒から結晶化させる。
【００４０】
本明細書で使用される溶媒という用語は、溶媒混合物を包含する。
【００４１】
クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンが好ましく、クロロベンゼンが特に好ましい。
【００４２】
結晶化に用いられる溶媒は、90重量％以下、好ましくは10〜80重量％、特に20〜60重量％の貧溶媒、すなわち、式(I)で表される化合物が本質的に不溶性である液体、例えばn-ヘキサン、イソヘキサンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類を含んでいてもよい。
【００４３】
結晶化は、通常、約-40〜30℃、好ましくは約0〜約20℃の範囲の温度で実施される。そこから結晶化される溶媒中の化合物(I)の濃度は、通常、5〜60重量％、好ましくは10〜50重量％の範囲である。
【００４４】
結晶化は、標準方法、例えば、化合物(I)の飽和溶液を冷却することにより、純粋な化合物(I)の種結晶を入れる(seeding)ことにより、貧溶媒を添加することにより、またはこれらの方法を組み合わせることにより実施することができる。
【００４５】
本発明によれば、化合物(I)は、上記溶媒の1種またはこれらの溶媒の2種以上の混合物から少なくとも1回結晶化しなければならない。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態においては、ステップ(i)の塩素化は、ステップ(ii)の結晶化に使用可能な溶媒中で行われる。好ましくは、化合物(I)は、ステップ(i)の終了後に次いで反応混合物から結晶化させる。
【００４７】
場合により、オリジナル溶媒は部分的に(または完全に)留去してもよく、また、例えば、留去した溶媒を補うためにさらなる溶媒を加えてもよい。
【００４８】
化合物(I)を1回または複数回、好ましくは1回再結晶化させ、生成物の純度を改善することがさらに好ましい。通常、再結晶は初期溶媒と同一の溶媒中で実施されるが、言うまでもなく、記載した群とは異なる溶媒または溶媒混合物を使用することもできる。
【００４９】
再結晶の母液は第1の結晶化ステップに再利用し、収率の損失を最小限にするのが好ましい。
【００５０】
本発明のさらなる好ましい実施形態においては、ステップ(i)の塩素化は、ステップ(ii)の結晶化に用いられる溶媒とは異なる溶媒中で行われる。この実施形態では、ステップ(i)の溶媒は除去され、粗製化合物(I)をステップ(ii)の溶媒中に溶解し、結晶化させる。もちろん、同一溶媒または異なる溶媒による1回または複数回の再結晶ステップは可能であり、また上記のように母液を再利用することができる。
【００５１】
ステップ(i)および(ii)において、同一溶媒、特にクロロベンゼンまたはジクロロベンゼンを使用するのが好ましい。
【００５２】
(再)結晶化後に(分析物をメタノールでクエンチ後)HPLCによって測定される化合物(I)の純度は、好ましくは少なくとも95％、さらに好ましくは少なくとも98％である。
【００５３】
(再)結晶化後の化合物(I)の単離は、標準方法、例えば、濾過、好適な溶媒による洗浄、および乾燥により実施することができる。
【００５４】
式(I)で表される化合物は、有機合成における有用な中間体である。これらは、アミド化合物(III)への転化、さらには除草効果のあるイミダゾリノン化合物(VI)への転化に特に有用である。
【００５５】
本発明の一態様においては、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii-a) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(III)に記載した通りである)
と反応させるステップ、または、
(iii-b) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (VI)
(式中、R1およびR2は式(I)に記載した通りである)
と反応させ(iii-b1)、ニトリル基を加水分解してそれぞれのアミド(III)を得る(iii-b2)ステップ
とを含む、式(III)で表される化合物の製造方法を提供する。
【００５６】
一実施形態において、ステップ(iii-a)は、EP-A 0 322 616の実施例10に開示されている方法と同様にして実施することができる。化合物(I)、置換2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)および第三級アミン(好ましくはトリエチルアミン)を極性非プロトン性溶媒(例えばアセトニトリル)中で反応させ、アンモニウム塩(III)を得る。これは酸(III)に酸性化することができる。
【００５７】
別の好ましい実施形態においては、化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)と反応させ(ステップiii-b1)、2-カルバモイル-ニコチン酸(VII)：
【化７】
【００５８】
(式中、Z、Z1、R1およびR2は式(III)で定義した通りである)
を形成させ、これをさらに加水分解し(ステップ(iii-b2))、アミド化合物(III)を得る。
【００５９】
好ましい実施形態においては、次式：
【化８】
【００６０】
のように、化合物(Ia)を好ましい1-アミノアルカンカルボニトリル(Va)と反応させ、好ましいカルボニトリル化合物(VIIa)を形成させる。
【００６１】
アミノニトリル(V)は市販されており、または当技術分野で公知の方法により調製することができる。一般に、化合物(I)の当量当たり0.8〜1.2当量、好ましくは0.95〜1.1当量のアミノニトリル(V)を用いる。
【００６２】
この反応は、好ましくは、芳香族炭化水素類、好ましくはトルエン、メシチレン類、塩素化芳香族炭化水素類、例えばクロロベンゼンおよびジクロロベンゼン、塩素化炭化水素類、例えば1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、およびこれらの混合物から選択される溶媒中で実施する。
【００６３】
主溶媒として酢酸を使用しない場合、(化合物(I)に対して)0.5〜4当量、好ましくは1〜3当量を添加するのが有利である。また、開環反応の選択性(2位対3位)を改善する、さらに有利な添加剤が米国特許第4,562,257号に記載されており、それにはピリジン、4-ピコリン、2-ピコリンおよびキノリンが含まれる。
【００６４】
一般に、この反応は約40〜約120℃、好ましくは約60〜約100℃の温度範囲で実施する。一般に、反応時間は約1時間〜約3時間である。
【００６５】
好ましい実施形態においては、化合物(I)は溶媒中で溶解され、反応温度に昇温され、アミノニトリル(V)が徐々に加えられる。反応および冷却の完了後、ニトリル化合物(VII)は標準方法により単離することができる。
【００６６】
しかし、好ましい実施形態においては、化合物(VII)は単離されず、反応混合物は、例えば、
【化９】
【００６７】
のような、後続のニトリル加水分解ステップに直接用いられる。
【００６８】
代表的な方法では、若干過剰(例えば、(VII)に対して1.1〜1.5当量)の強鉱酸、好ましくは硫酸(好ましくは30〜98％濃度)および水(例えば2〜10当量)が、一般に約30〜120℃、好ましくは50〜90℃の範囲である温度で添加される。この混合物は、完全に転化されるまでさらに撹拌される。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００６９】
後処理および単離は標準方法、例えば、水溶液からの析出(例えばそのアンモニウム塩として)などにより達成することができる。好ましい実施形態では、反応混合物は、直接、以下の反応工程に用いられる。
【００７０】
本発明のさらなる方法においては、除草効果のあるイミダゾリノン化合物(VI)が、
(i)/(ii)/(iii-aまたはiii-b) 上記の式(III)で表されるアミド化合物を調製するステップと;
(iv) 化合物(III)をCH3OMまたはMOH/CH3OH(式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはK)と反応させ、その後、酸性化を行い、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)を形成させるステップ
とを含む方法により調製される。
【００７１】
ステップ(iv)の一代替法においては、好ましくはアンモニウム塩(R3はHNR3である)の形態のアミド化合物(III)を、EP 0 322 616の実施例11と同様に、メタノール中のアルカリ金属メトキシド(好ましくはNaOCH3)と反応させる。得られた懸濁液は、完全に転化されるまで還流下で維持する。冷却後、混合物を酸性化し、アンモニウム塩として(pH 約4までの酸性化)または遊離酸として(pH≦2までの酸性化)としての化合物(III)を得る。
【００７２】
さらなる好ましい実施形態においては、化合物(III)、好ましくはステップ(iii)から得た反応混合物を、塩基水溶液(通常、(III)に対して3〜100当量)の存在下でメタノール(通常、(III)に対して2〜100当量)と反応させる。前記塩基は好ましくはMOHおよびMOCH3から選択され、式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはK、特にNaである。
【００７３】
この反応は、20〜120℃、好ましくは40〜90℃の範囲の温度で実施する。またこの反応は大気圧下、または高圧力下で実施することが可能で、好ましくは、前記圧力は所望の反応温度で形成する。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００７４】
生成物(VI)の単離は、標準方法により達成することができる。好ましい実施形態においては、水を添加し、有機溶媒を留去する。残渣を水中に入れ、酸性化すると、その後、化合物(VI)が沈澱する。濾過後、粗生成物は、例えば、水との撹拌または再結晶により、さらに精製することができる。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態においては、式(VI)で表される除草効果のあるイミダゾリノンの調製方法であって、
(i)/(ii)/(iii-b1) 上記のカルボニトリル(V)を調製するステップと、
(iv) 化合物(V)をMOHおよびMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)から選択される塩基ならびにメタノール中のH2O2(水溶液)を含むメタノールと反応させ、場合により、その後、酸性化を行うステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【化１０】
【００７６】
この反応は、EP-A 0 144 595に開示されている方法と同様にして実施することができる。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態においては、式(VIII)：
【化１１】
【００７８】
(式中、ZおよびZ1は式(I)で記載した通りである)
で表される化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii) 化合物(I)をMOHまたはMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)の存在下でメタノールと反応させるステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００７９】
好ましい実施形態においては、(I)をメタノール(通常、(I)に対して2〜100当量)中に溶解させ、塩基を添加する(通常、3〜100当量)。好ましい実施形態においては、水を、好ましくは塩基に対して5〜200重量％で添加する。塩基は、好ましくは、NaOH、KOH、NaOCH3およびKOCH3、NaOHから選択するが、特に50重量％水溶液としてのものがとりわけ好ましい。
【００８０】
反応温度は、一般に約20〜約120℃、好ましくは約40〜約90℃の範囲である。また反応は、一般に、周囲圧力または高圧力下で行なわれる。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００８１】
化合物の(VIII)の後処理および単離は、標準方法により達成することができる。化合物(VIII)は、脱水剤、例えば無水酢酸またはSO2Cl2で処理し、無水物(IX)：
【化１２】
【００８２】
を形成させることができる。
【００８３】
無水物(IX)は、化合物(I)の転化と同様に、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)に転化することができる。それぞれの方法による化合物(VI)の調製が本発明のさらなる目的である。
【００８４】
本発明のこの実施形態により、式(VI)：
【化１３】
【００８５】
(式中、Z、Z1、R1、R2、R3は、式(III)で定義した通りである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii) メタノール中で化合物(I)をMOHまたはMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)と反応させ、続いて酸性化を行い、化合物(VIII)：
【化１４】
【００８６】
(式中、Z、Z1は式(I)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(iv) 化合物(VIII)を脱水剤で処理し、無水物(IX)：
【化１５】
【００８７】
(式中、Z、Z1は式(III)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(v-a1) 無水物(IX)をアミノニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、ニトリル化合物(X)：
【化１６】
【００８８】
を得、
(v-a2) 化合物(X)中のニトリル基を加水分解し、アミド(XI)
【化１７】
【００８９】
を得るステップ、または
(v-b) 無水物(IX)をアミノカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、アミド(XI)を得るステップと、
(vi) アミド(XI)を縮合させ、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)を得るステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００９０】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００９１】
実施例１
5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(Ia)の合成
【化１８】
【００９２】
106.8g(0.65mol)の5-メチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物を427gのクロロベンゼン中に溶解させ、85℃まで加熱した。0.64g(0.004mol)のAIBNを含む99.0g(0.66mol)のSO2Cl2溶液を45分かけて加えた。この混合物を85℃でさらに90分間撹拌した。クロロベンゼンを部分的に留去し、溶液を10℃まで10時間かけて冷却した。沈澱物を濾別し、クロロベンゼン/ヘキサンで洗浄した。
【００９３】
収率:85.0g (0.40mmol, 60％)、その内の58.1g (0.27mmol)を析出後に単離することができた。
【００９４】
表１
5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(Ia)の合成
【表１】
【００９５】
全実施例において、ステップ(i)および(ii)に関する溶媒は同一であった。すなわち、化合物(Ia)は反応媒体から結晶化させた。
【００９６】
実施例１０
イマザモックス(VIa)の合成
(a) カルボニトリル(Va)の合成
【化１９】
【００９７】
9.6g(48mmol)の無水物(Ia)、40.0g(435mmol)のトルエンおよび6.7g(112mmol)の酢酸を反応容器に充填し、69℃まで加熱した。7.2g(51mmol)のα-アミノ-1,2-ジメチルブチロニトリル(Va)を72℃〜76℃の温度で25分にわたって添加した。この混合物を75℃でさらに90分間撹拌した。冷却後、混合物は、次の段階に直接使用した。
【００９８】
(b) 2-[(1-カルバモイル-1,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]-5-クロロメチルニコチン酸(IIIa)の合成
【化２０】
【００９９】
14.9g(48mmol)のニトリル(Va)(段階(a)で得たもの)に、6.0g(59mmol)の硫酸(98％)を69℃〜80℃で5分以内に加えた。4.1g(228mmol)の水を70℃〜78℃で加え、69℃で5時間撹拌を継続した。出現する生成物はトルエン不溶性油を形成する。この反応混合物は、後処理を行うことなく次工程に用いた。
【０１００】
(c) イマザモックスの合成
【化２１】
【０１０１】
15.7g(48mmol)のアミド化合物(IIIa)(段階(b)で得た反応混合物)に、94g(2.94mol)のメタノールを65℃で加え、次に42g(525mmol)のNaOH(水中50％)を加えた。この溶液は懸濁液に変化し、撹拌をさらに90分間継続した。
【０１０２】
80gの水を加え、溶媒を50℃および80-8 mbarで除去した。残渣を水に溶解させ、塩基性溶液を29gの硫酸(98％)で酸性化した。pH 4に達してからイマザモックスが沈澱した。懸濁液を室温で濾過し、100mlの水で洗浄した。
【０１０３】
収率:16.5g (純度82％, 44mmol, 92％)
純度は、粗生成物を水と一緒に撹拌することにより＞95％(HPLC)まで上昇した。
【０１０４】
実施例１１
5-メトキシメチル-2,3-ピリジンカルボン酸(VIIIa)の合成
【化２２】
【０１０５】
7.0g(35mmol)の5-クロロメチル-2,3-ピリジンカルボン酸無水物を室温で165g(5.16mol)のメタノール中に溶解させたところ、モノエステルが形成された。14g(350mmol)のNaOH(水中50％)をゆっくり加えると、温度は50℃に上昇し、カルボキシレートが沈澱し始めた。撹拌を65℃でさらに5時間継続した。
【０１０６】
次いで、溶媒を真空で除去し、固体残渣を53gの水に溶解させ、19gの硫酸(98％)でpH 1.5まで酸性化した。水溶液を90gのTHFで40℃にて3回抽出し、合わせた有機相を濃縮乾固した。
収率:7.4g (32mmol, 90％)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物の製造方法、さらには、除草効果のある5-置換-2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸(例えば、イマザモックス)への前記化合物の転化に関する。
【背景技術】
【０００２】
2-(2-イミダゾリン-2-イル)ニコチン酸の誘導体、例えば、イマザモックス(2-[(RS)-4-イソプロピル-4-メチル-5-オキソ-2-イミダゾリン-2-イル]-5-メトキシメチルニコチン酸)：
【化１】
【０００３】
は、ALS阻害剤として作用する有用な選択性除草剤であり、出芽前および出芽後散布において使用可能である。
【０００４】
これらの化合物の合成に関する各種方法は文献から公知であり、例えば、EP-A 0 322 616、EP-A 0 747 360、EP-A 0 933 362、またはQ. Biら, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14を参照されたい。
【０００５】
工業規模での合成はこれらの方法により実施されるが、特に経済的および生態学的な観点、例えば、全収率の改善または特定の溶媒または試薬などの回避といった面を考慮すると、依然として改良の余地がある。
【０００６】
EP-A 0 322 616には、CCl4中の各種5-メチル化合物を塩素化することによる5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物の調製が開示されている。しかし、未反応出発物質や二塩素化副生成物が存在するため、所望する生成物の収率および純度が量産するには不十分である。一方、クロロ化合物は、イマザモックスなどの除草効果のあるイミダゾリノン類の生産における有用な中間体である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】EP-A 0 322 616
【特許文献２】EP-A 0 747 360
【特許文献３】EP-A 0 933 362
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Q. Biら, Modern Agrochemicals 6(2)(2007) 10-14
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題の1つは、5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物を合成するための改良方法を提供することである。本発明のさらなる課題は、イマザモックスなどの除草効果のあるイミダゾリノン類を製造するための改良方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
5-メチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物の塩素化が、反応媒体として、および(再)結晶化による生成物の精製に、特定溶媒を使用することにより改良され得ることを見出した。また、所望のモノ塩素化生成物だけが特定溶媒(または溶媒混合物)から沈澱することが分かった。しかし、出発物質およびオーバー塩素化生成物は溶液中に残る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
したがって、本発明の一態様においては、5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(I)：
【化２】
【００１２】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり;
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである)
の製造方法であって、
(i) 式(II)：
【化３】
【００１３】
(式中、記号は式(I)で記載した意味を有する)
で表される化合物を、場合によりラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化炭化水素類から選択される溶媒中で塩素化剤と反応させるステップと、
(ii) ステップ(i)で形成された化合物(I)を、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸アルキル類(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル)、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒から結晶化させるステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる態様においては、式(III)：
【化４】
【００１５】
(式中、
ZおよびZ1は、式(I)で定義した通りであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素または好ましくはアルカリ金属、アルカリ土類金属、マンガン、銅、鉄、亜鉛、コバルト、鉛、銀、ニッケル、アンモニウムおよび有機アンモニウムからなる群から選択されるカチオンである)
で表されるアミドの製造方法であって、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii-a) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(III)で記載した通りである)
と反応させるステップ、あるいは、
(iii-b) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(I)で記載した通りである)
と反応させ(iii-b1)、ニトリル基を加水分解してそれぞれのアミド(III)を得る(iii-b2)ステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる態様においては、式(VI)：
【化５】
【００１７】
(式中、Z、Z1、R1、R2、R3は、式(III)で定義した通りである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii)/(iii) 上記の式(III)で表される化合物を調製するステップと、
(iv) 式(III)で表される化合物を式(VI)で表される除草効果のある化合物に転化するステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００１８】
本発明の方法によって、式(I)で表される化合物に関する収率が高くなり、選択性が改善され、純度が高くなる。
【００１９】
好ましいのは、ZおよびZ1が水素である、式(I)で表される化合物である。
【００２０】
したがって、特に好ましい式(I)で表される化合物は、式(Ia)：
【化６】
【００２１】
で表される化合物である。
【００２２】
式(II)で表される化合物およびそれらの調製は、例えば、EP-A 0 933 362から公知である。
【００２３】
好適な塩素化剤としては、塩素、塩化スルフリル、N-クロロスクシンイミドおよびトリクロロイソシアヌル酸が挙げられる。好ましい塩素化剤は、塩素および塩化スルフリル(SO2Cl2)である。
【００２４】
ピリジン化合物(II)の塩素化剤に対するモル比は、一般には、1:0.5〜1.5、好ましくは1:0.7〜1.2、さらに好ましくは1:0.8〜1.1の範囲である。
【００２５】
この反応を開始するのに好適なフリーラジカル発生剤は、選択した反応温度で分解するもの、すなわち、それ自身により分解するものと酸化還元系の存在下で分解するものの両方である。好ましい開始剤の具体例は、アゾ化合物およびペルオキシドなどのフリーラジカル発生剤である。しかし、酸化還元系、とりわけヒドロペルオキシド、例えばクメンヒドロペルオキシドをベースとしたものも使用することもできる。また、開始剤を添加せず、光誘起による塩素化も可能である。
【００２６】
本発明の方法での使用に適するラジカル開始剤としては、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2,2'-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)、2,2'-アゾビス(2,4-ジメチル-ペンタンニトリル)、1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)、有機および無機ペルオキシド類、例えば、ジラウロイルペルオキシド、過酸化水素、ベンゾイルペルオキシドなどが挙げられるが、好ましいのは2,2'-アゾビスイソブチロニトリル、2,2'-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)およびジラウロイルペルオキシドであり、特に好ましいのは2,2'-アゾビスイソブチロニトリルである。
【００２７】
開始剤は、反応の間、連続的に加えられるのが好ましい。
【００２８】
開始剤の塩素化剤に対するモル比は、好ましくは0.001〜0.1:1、さらに好ましくは0.002〜0.05:1の範囲である。
【００２９】
ステップ(i)用の有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素、好ましくは塩素化炭化水素、さらに好ましくは塩素化脂肪族または芳香族炭化水素である。最も好ましいのは、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロエタンおよびテトラクロロメタンから、好ましくは、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロエタンおよびクロロベンゼンから選択される溶媒である。クロロベンゼンが特に好ましい。本明細書で用いられる溶媒という用語は、上記の化合物の2種以上の混合物を包含する。さらに、この用語は、20重量％以下、好ましくは10重量％以下、特に5重量％以下のハロゲン化炭化水素以外のさらなる溶媒を含有する溶媒を含む。
【００３０】
有機溶媒の量は大幅に変わり得る。化合物(II)1mol当たり、好ましくは250g〜1500g、さらに好ましくは500g〜1000gの有機溶媒が用いられる。
【００３１】
好ましい一実施形態(塩素化剤が液体である場合)においては、ステップ(i)は、有機溶媒中に化合物(II)を溶解させ、加熱し、塩素化剤中の開始剤溶液をゆっくりと加えることにより実施する。反応終了後、溶媒を部分的または完全に留去し、混合物をゆっくりと冷却し、生成物を沈澱させる。
【００３２】
あるいは、塩素化剤は、化合物(II)と一緒に反応槽へ事前充填することができる。
【００３３】
さらなる好ましい実施形態においては、化合物(II)および開始剤を溶媒に溶解させ、気体塩素を反応槽に充填するか、溶液を通過させる。反応終了後、溶媒を少なくとも部分的に留去し、残留塩素および気体副生成物、例えばHClなどを除去する。次いで、反応混合物を冷却し、化合物(I)を沈澱させる。
【００３４】
さらなる好ましい実施形態においては、反応(ステップ(i))は、連続操作として行われる。
【００３５】
塩素を塩素化剤として使用する場合、一般に、反応は約0〜約160℃、好ましくは約60〜約140℃、特に好ましくは約80〜約120℃の温度で実施する。
【００３６】
液体塩素化剤(特に塩化スルフリル)を使用する場合、一般に、反応は約0〜約140℃、好ましくは約50〜約120℃、特に好ましくは約70〜約90℃の温度で実施する。
【００３７】
この反応は、大気圧下または6 bar以下(好ましくは2 bar以下)の高圧力下で行うことができる。塩素を塩素化剤として用いる場合には、高圧力が好ましい。
【００３８】
(ステップ(i)に関する)反応時間は反応パラメーターにより異なるが、一般に5分〜300時間である。連続反応の場合、反応槽中の滞留時間は、好ましくは2〜10分の範囲、特に約5分である。
【００３９】
本反応のステップ(ii)においては、化合物(I)は、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、1,2-ジクロロエタン、トリクロロメタン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒から結晶化させる。
【００４０】
本明細書で使用される溶媒という用語は、溶媒混合物を包含する。
【００４１】
クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンが好ましく、クロロベンゼンが特に好ましい。
【００４２】
結晶化に用いられる溶媒は、90重量％以下、好ましくは10〜80重量％、特に20〜60重量％の貧溶媒、すなわち、式(I)で表される化合物が本質的に不溶性である液体、例えばn-ヘキサン、イソヘキサンまたはシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類を含んでいてもよい。
【００４３】
結晶化は、通常、約-40〜30℃、好ましくは約0〜約20℃の範囲の温度で実施される。そこから結晶化される溶媒中の化合物(I)の濃度は、通常、5〜60重量％、好ましくは10〜50重量％の範囲である。
【００４４】
結晶化は、標準方法、例えば、化合物(I)の飽和溶液を冷却することにより、純粋な化合物(I)の種結晶を入れる(seeding)ことにより、貧溶媒を添加することにより、またはこれらの方法を組み合わせることにより実施することができる。
【００４５】
本発明によれば、化合物(I)は、上記溶媒の1種またはこれらの溶媒の2種以上の混合物から少なくとも1回結晶化しなければならない。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態においては、ステップ(i)の塩素化は、ステップ(ii)の結晶化に使用可能な溶媒中で行われる。好ましくは、化合物(I)は、ステップ(i)の終了後に次いで反応混合物から結晶化させる。
【００４７】
場合により、オリジナル溶媒は部分的に(または完全に)留去してもよく、また、例えば、留去した溶媒を補うためにさらなる溶媒を加えてもよい。
【００４８】
化合物(I)を1回または複数回、好ましくは1回再結晶化させ、生成物の純度を改善することがさらに好ましい。通常、再結晶は初期溶媒と同一の溶媒中で実施されるが、言うまでもなく、記載した群とは異なる溶媒または溶媒混合物を使用することもできる。
【００４９】
再結晶の母液は第1の結晶化ステップに再利用し、収率の損失を最小限にするのが好ましい。
【００５０】
本発明のさらなる好ましい実施形態においては、ステップ(i)の塩素化は、ステップ(ii)の結晶化に用いられる溶媒とは異なる溶媒中で行われる。この実施形態では、ステップ(i)の溶媒は除去され、粗製化合物(I)をステップ(ii)の溶媒中に溶解し、結晶化させる。もちろん、同一溶媒または異なる溶媒による1回または複数回の再結晶ステップは可能であり、また上記のように母液を再利用することができる。
【００５１】
ステップ(i)および(ii)において、同一溶媒、特にクロロベンゼンまたはジクロロベンゼンを使用するのが好ましい。
【００５２】
(再)結晶化後に(分析物をメタノールでクエンチ後)HPLCによって測定される化合物(I)の純度は、好ましくは少なくとも95％、さらに好ましくは少なくとも98％である。
【００５３】
(再)結晶化後の化合物(I)の単離は、標準方法、例えば、濾過、好適な溶媒による洗浄、および乾燥により実施することができる。
【００５４】
式(I)で表される化合物は、有機合成における有用な中間体である。これらは、アミド化合物(III)への転化、さらには除草効果のあるイミダゾリノン化合物(VI)への転化に特に有用である。
【００５５】
本発明の一態様においては、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii-a) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(III)に記載した通りである)
と反応させるステップ、または、
(iii-b) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (VI)
(式中、R1およびR2は式(I)に記載した通りである)
と反応させ(iii-b1)、ニトリル基を加水分解してそれぞれのアミド(III)を得る(iii-b2)ステップ
とを含む、式(III)で表される化合物の製造方法を提供する。
【００５６】
一実施形態において、ステップ(iii-a)は、EP-A 0 322 616の実施例10に開示されている方法と同様にして実施することができる。化合物(I)、置換2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)および第三級アミン(好ましくはトリエチルアミン)を極性非プロトン性溶媒(例えばアセトニトリル)中で反応させ、アンモニウム塩(III)を得る。これは酸(III)に酸性化することができる。
【００５７】
別の好ましい実施形態においては、化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)と反応させ(ステップiii-b1)、2-カルバモイル-ニコチン酸(VII)：
【化７】
【００５８】
(式中、Z、Z1、R1およびR2は式(III)で定義した通りである)
を形成させ、これをさらに加水分解し(ステップ(iii-b2))、アミド化合物(III)を得る。
【００５９】
好ましい実施形態においては、次式：
【化８】
【００６０】
のように、化合物(Ia)を好ましい1-アミノアルカンカルボニトリル(Va)と反応させ、好ましいカルボニトリル化合物(VIIa)を形成させる。
【００６１】
アミノニトリル(V)は市販されており、または当技術分野で公知の方法により調製することができる。一般に、化合物(I)の当量当たり0.8〜1.2当量、好ましくは0.95〜1.1当量のアミノニトリル(V)を用いる。
【００６２】
この反応は、好ましくは、芳香族炭化水素類、好ましくはトルエン、メシチレン類、塩素化芳香族炭化水素類、例えばクロロベンゼンおよびジクロロベンゼン、塩素化炭化水素類、例えば1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、およびこれらの混合物から選択される溶媒中で実施する。
【００６３】
主溶媒として酢酸を使用しない場合、(化合物(I)に対して)0.5〜4当量、好ましくは1〜3当量を添加するのが有利である。また、開環反応の選択性(2位対3位)を改善する、さらに有利な添加剤が米国特許第4,562,257号に記載されており、それにはピリジン、4-ピコリン、2-ピコリンおよびキノリンが含まれる。
【００６４】
一般に、この反応は約40〜約120℃、好ましくは約60〜約100℃の温度範囲で実施する。一般に、反応時間は約1時間〜約3時間である。
【００６５】
好ましい実施形態においては、化合物(I)は溶媒中で溶解され、反応温度に昇温され、アミノニトリル(V)が徐々に加えられる。反応および冷却の完了後、ニトリル化合物(VII)は標準方法により単離することができる。
【００６６】
しかし、好ましい実施形態においては、化合物(VII)は単離されず、反応混合物は、例えば、
【化９】
【００６７】
のような、後続のニトリル加水分解ステップに直接用いられる。
【００６８】
代表的な方法では、若干過剰(例えば、(VII)に対して1.1〜1.5当量)の強鉱酸、好ましくは硫酸(好ましくは30〜98％濃度)および水(例えば2〜10当量)が、一般に約30〜120℃、好ましくは50〜90℃の範囲である温度で添加される。この混合物は、完全に転化されるまでさらに撹拌される。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００６９】
後処理および単離は標準方法、例えば、水溶液からの析出(例えばそのアンモニウム塩として)などにより達成することができる。好ましい実施形態では、反応混合物は、直接、以下の反応工程に用いられる。
【００７０】
本発明のさらなる方法においては、除草効果のあるイミダゾリノン化合物(VI)が、
(i)/(ii)/(iii-aまたはiii-b) 上記の式(III)で表されるアミド化合物を調製するステップと;
(iv) 化合物(III)をCH3OMまたはMOH/CH3OH(式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはK)と反応させ、その後、酸性化を行い、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)を形成させるステップ
とを含む方法により調製される。
【００７１】
ステップ(iv)の一代替法においては、好ましくはアンモニウム塩(R3はHNR3である)の形態のアミド化合物(III)を、EP 0 322 616の実施例11と同様に、メタノール中のアルカリ金属メトキシド(好ましくはNaOCH3)と反応させる。得られた懸濁液は、完全に転化されるまで還流下で維持する。冷却後、混合物を酸性化し、アンモニウム塩として(pH 約4までの酸性化)または遊離酸として(pH≦2までの酸性化)としての化合物(III)を得る。
【００７２】
さらなる好ましい実施形態においては、化合物(III)、好ましくはステップ(iii)から得た反応混合物を、塩基水溶液(通常、(III)に対して3〜100当量)の存在下でメタノール(通常、(III)に対して2〜100当量)と反応させる。前記塩基は好ましくはMOHおよびMOCH3から選択され、式中、Mはアルカリ金属カチオン、好ましくはNaまたはK、特にNaである。
【００７３】
この反応は、20〜120℃、好ましくは40〜90℃の範囲の温度で実施する。またこの反応は大気圧下、または高圧力下で実施することが可能で、好ましくは、前記圧力は所望の反応温度で形成する。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００７４】
生成物(VI)の単離は、標準方法により達成することができる。好ましい実施形態においては、水を添加し、有機溶媒を留去する。残渣を水中に入れ、酸性化すると、その後、化合物(VI)が沈澱する。濾過後、粗生成物は、例えば、水との撹拌または再結晶により、さらに精製することができる。
【００７５】
本発明のさらなる実施形態においては、式(VI)で表される除草効果のあるイミダゾリノンの調製方法であって、
(i)/(ii)/(iii-b1) 上記のカルボニトリル(V)を調製するステップと、
(iv) 化合物(V)をMOHおよびMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)から選択される塩基ならびにメタノール中のH2O2(水溶液)を含むメタノールと反応させ、場合により、その後、酸性化を行うステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【化１０】
【００７６】
この反応は、EP-A 0 144 595に開示されている方法と同様にして実施することができる。
【００７７】
本発明のさらなる実施形態においては、式(VIII)：
【化１１】
【００７８】
(式中、ZおよびZ1は式(I)で記載した通りである)
で表される化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii) 化合物(I)をMOHまたはMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)の存在下でメタノールと反応させるステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００７９】
好ましい実施形態においては、(I)をメタノール(通常、(I)に対して2〜100当量)中に溶解させ、塩基を添加する(通常、3〜100当量)。好ましい実施形態においては、水を、好ましくは塩基に対して5〜200重量％で添加する。塩基は、好ましくは、NaOH、KOH、NaOCH3およびKOCH3、NaOHから選択するが、特に50重量％水溶液としてのものがとりわけ好ましい。
【００８０】
反応温度は、一般に約20〜約120℃、好ましくは約40〜約90℃の範囲である。また反応は、一般に、周囲圧力または高圧力下で行なわれる。反応時間は、一般に1〜8時間、好ましくは1〜5時間である。
【００８１】
化合物の(VIII)の後処理および単離は、標準方法により達成することができる。化合物(VIII)は、脱水剤、例えば無水酢酸またはSO2Cl2で処理し、無水物(IX)：
【化１２】
【００８２】
を形成させることができる。
【００８３】
無水物(IX)は、化合物(I)の転化と同様に、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)に転化することができる。それぞれの方法による化合物(VI)の調製が本発明のさらなる目的である。
【００８４】
本発明のこの実施形態により、式(VI)：
【化１３】
【００８５】
(式中、Z、Z1、R1、R2、R3は、式(III)で定義した通りである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 上記の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii) メタノール中で化合物(I)をMOHまたはMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)と反応させ、続いて酸性化を行い、化合物(VIII)：
【化１４】
【００８６】
(式中、Z、Z1は式(I)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(iv) 化合物(VIII)を脱水剤で処理し、無水物(IX)：
【化１５】
【００８７】
(式中、Z、Z1は式(III)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(v-a1) 無水物(IX)をアミノニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、ニトリル化合物(X)：
【化１６】
【００８８】
を得、
(v-a2) 化合物(X)中のニトリル基を加水分解し、アミド(XI)
【化１７】
【００８９】
を得るステップ、または
(v-b) 無水物(IX)をアミノカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、アミド(XI)を得るステップと、
(vi) アミド(XI)を縮合させ、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)を得るステップ
とを含む、前記方法を提供する。
【００９０】
本発明を以下の実施例により説明するが、これらにより限定されるものではない。
【実施例】
【００９１】
実施例１
5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(Ia)の合成
【化１８】
【００９２】
106.8g(0.65mol)の5-メチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物を427gのクロロベンゼン中に溶解させ、85℃まで加熱した。0.64g(0.004mol)のAIBNを含む99.0g(0.66mol)のSO2Cl2溶液を45分かけて加えた。この混合物を85℃でさらに90分間撹拌した。クロロベンゼンを部分的に留去し、溶液を10℃まで10時間かけて冷却した。沈澱物を濾別し、クロロベンゼン/ヘキサンで洗浄した。
【００９３】
収率:85.0g (0.40mmol, 60％)、その内の58.1g (0.27mmol)を析出後に単離することができた。
【００９４】
表１
5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(Ia)の合成
【表１】
【００９５】
全実施例において、ステップ(i)および(ii)に関する溶媒は同一であった。すなわち、化合物(Ia)は反応媒体から結晶化させた。
【００９６】
実施例１０
イマザモックス(VIa)の合成
(a) カルボニトリル(Va)の合成
【化１９】
【００９７】
9.6g(48mmol)の無水物(Ia)、40.0g(435mmol)のトルエンおよび6.7g(112mmol)の酢酸を反応容器に充填し、69℃まで加熱した。7.2g(51mmol)のα-アミノ-1,2-ジメチルブチロニトリル(Va)を72℃〜76℃の温度で25分にわたって添加した。この混合物を75℃でさらに90分間撹拌した。冷却後、混合物は、次の段階に直接使用した。
【００９８】
(b) 2-[(1-カルバモイル-1,2-ジメチルプロピル)カルバモイル]-5-クロロメチルニコチン酸(IIIa)の合成
【化２０】
【００９９】
14.9g(48mmol)のニトリル(Va)(段階(a)で得たもの)に、6.0g(59mmol)の硫酸(98％)を69℃〜80℃で5分以内に加えた。4.1g(228mmol)の水を70℃〜78℃で加え、69℃で5時間撹拌を継続した。出現する生成物はトルエン不溶性油を形成する。この反応混合物は、後処理を行うことなく次工程に用いた。
【０１００】
(c) イマザモックスの合成
【化２１】
【０１０１】
15.7g(48mmol)のアミド化合物(IIIa)(段階(b)で得た反応混合物)に、94g(2.94mol)のメタノールを65℃で加え、次に42g(525mmol)のNaOH(水中50％)を加えた。この溶液は懸濁液に変化し、撹拌をさらに90分間継続した。
【０１０２】
80gの水を加え、溶媒を50℃および80-8 mbarで除去した。残渣を水に溶解させ、塩基性溶液を29gの硫酸(98％)で酸性化した。pH 4に達してからイマザモックスが沈澱した。懸濁液を室温で濾過し、100mlの水で洗浄した。
【０１０３】
収率:16.5g (純度82％, 44mmol, 92％)
純度は、粗生成物を水と一緒に撹拌することにより＞95％(HPLC)まで上昇した。
【０１０４】
実施例１１
5-メトキシメチル-2,3-ピリジンカルボン酸(VIIIa)の合成
【化２２】
【０１０５】
7.0g(35mmol)の5-クロロメチル-2,3-ピリジンカルボン酸無水物を室温で165g(5.16mol)のメタノール中に溶解させたところ、モノエステルが形成された。14g(350mmol)のNaOH(水中50％)をゆっくり加えると、温度は50℃に上昇し、カルボキシレートが沈澱し始めた。撹拌を65℃でさらに5時間継続した。
【０１０６】
次いで、溶媒を真空で除去し、固体残渣を53gの水に溶解させ、19gの硫酸(98％)でpH 1.5まで酸性化した。水溶液を90gのTHFで40℃にて3回抽出し、合わせた有機相を濃縮乾固した。
収率:7.4g (32mmol, 90％)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(I)：
【化１】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり;
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである)
の製造方法であって、
(i) 式(II)：
【化２】
(式中、記号は式(I)で記載した意味を有する)
で表される化合物を、場合によりラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化炭化水素類から選択される溶媒中で塩素化剤と反応させるステップと、
(ii) ステップ(i)で形成された化合物(I)を、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸アルキル類(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル)、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒から結晶化させるステップ
とを含む、前記方法。
【請求項２】
ステップ(i)の溶媒が塩素化炭化水素から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がハロゲン化脂肪族または芳香族炭化水素から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、テトラクロロメタン、およびこれらの混合物から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、およびこれらの混合物から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
ステップ(i)の溶媒がクロロベンゼンおよびジクロロベンゼンから選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
ステップ(ii)の溶媒がクロロベンゼンおよびジクロロベンゼンから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ(i)および(ii)の溶媒が同一である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がクロロベンゼンである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
化合物(I)が初期結晶化後に再結晶化される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
式(III)：
【化３】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表されるアミドの製造方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii-a) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(III)で記載した通りである)
と反応させるステップ、あるいは、
(iii-b) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(I)で記載した通りである)
と反応させ(iii-b1)、ニトリル基を加水分解してそれぞれのアミド(III)を得る(iii-b2)ステップ
とを含む、前記方法。
【請求項１２】
式(VI)：
【化４】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii)/(iii) 請求項11に記載の式(III)で表されるアミドを調製するステップと、
(iv) 化合物(III)をメタノール中でCH3OMおよびMOH(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)から選択される塩基と反応させ、その後、場合により酸化(oxidification)を行い、式(VI)で表される化合物を形成させるステップ
とを含む、前記方法。
【請求項１３】
式(VI)：
【化５】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii) メタノール中で化合物(I)をMOHまたはMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)と反応させ、続いて酸性化を行い、化合物(VIII)：
【化６】
(式中、Z、Z1は式(VI)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(iv) 化合物(VIII)を脱水剤で処理し、無水物(IX)：
【化７】
(式中、Z、Z1は式(VI)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(v-a1) 無水物(IX)をアミノニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、ニトリル化合物(X)：
【化８】
を得、
(v-a2) 化合物(X)中のニトリル基を加水分解し、アミド(XI)
【化９】
を得るステップ、または
(v-b) 無水物(IX)をアミノカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、アミド(XI)を得るステップのいずれかと、
(vi) アミド(XI)を縮合させ、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)を得るステップ
とを含む、前記方法。
【請求項１４】
式(VI)：
【化１０】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製するステップ、
または、
(iii) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである)
と反応させ、ニトリル(VII)：
【化１１】
(式中、Z、Z1、R1およびR2は式(VI)で定義した通りである)
を得るステップと、
(iv) ニトリル(VII)をメタノール中で(a)MOHおよびMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)から選択される塩基および(b)H2O2水溶液と反応させ、場合により続いて酸性化を行うステップ
とを含む、前記方法。
【請求項１】
5-クロロメチル-2,3-ピリジンジカルボン酸無水物(I)：
【化１】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり;
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロである)
の製造方法であって、
(i) 式(II)：
【化２】
(式中、記号は式(I)で記載した意味を有する)
で表される化合物を、場合によりラジカル開始剤の存在下、ハロゲン化炭化水素類から選択される溶媒中で塩素化剤と反応させるステップと、
(ii) ステップ(i)で形成された化合物(I)を、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、トリクロロメタン、ジクロロメタン、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸アルキル類(例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸メチル)、メチルtert-ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、およびこれらの混合物から選択される溶媒から結晶化させるステップ
とを含む、前記方法。
【請求項２】
ステップ(i)の溶媒が塩素化炭化水素から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がハロゲン化脂肪族または芳香族炭化水素から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、テトラクロロメタン、およびこれらの混合物から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、およびこれらの混合物から選択される、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
ステップ(i)の溶媒がクロロベンゼンおよびジクロロベンゼンから選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
ステップ(ii)の溶媒がクロロベンゼンおよびジクロロベンゼンから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ(i)および(ii)の溶媒が同一である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒がクロロベンゼンである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
化合物(I)が初期結晶化後に再結晶化される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
式(III)：
【化３】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表されるアミドの製造方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii-a) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(III)で記載した通りである)
と反応させるステップ、あるいは、
(iii-b) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(I)で記載した通りである)
と反応させ(iii-b1)、ニトリル基を加水分解してそれぞれのアミド(III)を得る(iii-b2)ステップ
とを含む、前記方法。
【請求項１２】
式(VI)：
【化４】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii)/(iii) 請求項11に記載の式(III)で表されるアミドを調製するステップと、
(iv) 化合物(III)をメタノール中でCH3OMおよびMOH(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)から選択される塩基と反応させ、その後、場合により酸化(oxidification)を行い、式(VI)で表される化合物を形成させるステップ
とを含む、前記方法。
【請求項１３】
式(VI)：
【化５】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製するステップと、
(iii) メタノール中で化合物(I)をMOHまたはMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)と反応させ、続いて酸性化を行い、化合物(VIII)：
【化６】
(式中、Z、Z1は式(VI)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(iv) 化合物(VIII)を脱水剤で処理し、無水物(IX)：
【化７】
(式中、Z、Z1は式(VI)で記載した通りである)
を形成させるステップと、
(v-a1) 無水物(IX)をアミノニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、ニトリル化合物(X)：
【化８】
を得、
(v-a2) 化合物(X)中のニトリル基を加水分解し、アミド(XI)
【化９】
を得るステップ、または
(v-b) 無水物(IX)をアミノカルボキサミド(IV)：
H2N-CR1R2-CONH2 (IV)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである）
と反応させ、アミド(XI)を得るステップのいずれかと、
(vi) アミド(XI)を縮合させ、除草効果のあるイミダゾリノン(VI)を得るステップ
とを含む、前記方法。
【請求項１４】
式(VI)：
【化１０】
(式中、
Zは、水素またはハロゲンであり、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノまたはニトロであり;
R1は、C1-C4アルキルであり;
R2は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルであるか、R1およびR2は、これらが結合されている原子と一緒になった場合、場合によりメチルで置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を表し、
R3は、水素またはカチオンである)
で表される除草効果のあるイミダゾリノン化合物の調製方法であって、
(i)/(ii) 請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I)で表される化合物を調製するステップ、
または、
(iii) 化合物(I)を2-アミノアルカンカルボニトリル(V)：
H2N-CR1R2-CN (V)
(式中、R1およびR2は式(VI)で記載した通りである)
と反応させ、ニトリル(VII)：
【化１１】
(式中、Z、Z1、R1およびR2は式(VI)で定義した通りである)
を得るステップと、
(iv) ニトリル(VII)をメタノール中で(a)MOHおよびMOCH3(式中、Mはアルカリ金属カチオンである)から選択される塩基および(b)H2O2水溶液と反応させ、場合により続いて酸性化を行うステップ
とを含む、前記方法。
【公表番号】特表２０１２−５０８７１０（Ｐ２０１２−５０８７１０Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５９６３（Ｐ２０１１−５３５９６３）
【出願日】平成２１年１１月３日（２００９．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４５１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４９５４
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月３日（２００９．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６４５１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４９５４
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０８０２０１５５）ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア (2,842)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＳＦ ＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−６７０５６ Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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