Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドの変異体
本発明は、１つまたは複数の欠失；天然アミノ酸、非天然アミノ酸および／またはペプチド模倣体（ペプチド結合イソスターを含む）による付加および／または置換；アミノ酸延長部分；および／または、例えばポリエチレングリコールおよび疎水性酸などの他の化学部分を含むＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体を提供する。ＣＮＰ変異体は、例えば、骨格異形成症および軟骨無形成症などの骨関連障害、ならびに、例えば、再狭窄およびアテローム動脈硬化症などの血管平滑筋障害を含むが、これらに限定されない、ＣＮＰに反応性を示す疾患の治療用の治療薬として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有し、以下の式：
（ｘ）−Ｇｌｙ１−Ｌｅｕ２−Ｓｅｒ３−（ａ）４−Ｇｌｙ５−（ｂ）６−（ｃ）７−（ｄ）８−（ｅ）９−（ｆ）１０−（ｇ）１１−Ａｓｐ１２−Ａｒｇ１３−（ｈ）１４−（ｉ）１５−Ｓｅｒ１６−（ｊ）１７−Ｓｅｒ１８−Ｇｌｙ１９−（ｋ）２０−Ｇｌｙ２１−Ｃｙｓ２２−（ｚ）（配列番号５０）［式中、
（ｘ）および（ｚ）は、独立に、非存在であってよく、または骨もしくは軟骨ターゲティング部分；腎クリアランスを減少させる部分；親水性ポリマー；１つもしくは複数のアミノ酸を含むアミノ酸配列；炭水化物；疎水性酸；およびそれらの組合せからなる群から選択されるものでよく、
（ａ）は、上記位置において野生型Ｌｙｓであってよく、あるいは天然アミノ酸、非天然アミノ酸または側鎖に反応性第一級アミノ基を有さないペプチド模倣体で置換されていてよく、
（ｂ）は、Ｃｙｓおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｃ）は、Ｌ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｐｈｅ；３−アミノ−２−フェニルプロピオン酸；Ｎ−アルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである、ＰｈｅのＮ−アルキル化誘導体；ならびにＰｈｅ類似体であり、前記Ｐｈｅ類似体のベンゼン環の１つもしくは複数のオルト、メタおよび／またはパラ位がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、線状もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、線状もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、線状もしくは分枝ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているか、あるいは前記Ｐｈｅ類似体の前記ベンゼン環が他のアリール基またはヘテロアリール基で置換されている、Ｐｈｅ類似体からなる群から選択され、
（ｄ）は、Ｇｌｙ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ＶａｌおよびＡｓｎからなる群から選択され、
（ｅ）は、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｆ）は、上記位置において野生型Ｌｙｓであってよく、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸もしくは側鎖に反応性第一級アミノ基を有さないペプチド模倣体で置換されていてよく、
（ｇ）は、Ｌｅｕ、Ａｓｎおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｈ）は、Ｉｌｅ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｇｌｙ（ｔＢｕ−Ｇｌｙ），Ａｓｎおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｉ）は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、ＳｅｒおよびＡｓｎからなる群から選択され、
（ｊ）は、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ａｓｎ、ベータ−Ｃｌ−Ａｌａ、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）および２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択され、
（ｋ）は、Ｌｅｕ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモロイシン（Ｈｌｅｕ）、Ｖａｌ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ａｌａ（ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択される］
を有するＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体であって、
ＣＮＰ−５３でない、ＣＮＰ変異体。
【請求項２】
（ｂ）がＣｙｓであり、
（ｃ）がＰｈｅであり、
（ｄ）がＧｌｙであり、
（ｅ）がＬｅｕであり、
（ｇ）がＬｅｕであり、
（ｈ）がＩｌｅであり、
（ｉ）がＧｌｙであり、
（ｊ）がＭｅｔであり、
（ｋ）がＬｅｕである、
請求項１に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３】
（ａ）および（ｆ）が独立にＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、６−ヒドロキシノルロイシン、シトルリン（Ｃｉｔ）、Ｇｌｎ、ＳｅｒまたはＧｌｕである、請求項１または２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４】
（ａ）がＡｒｇであり、（ｆ）がＬｙｓまたはＡｒｇである、請求項３に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項５】
前記ペプチド結合イソスターが
−ＣＨ２−ＮＨ−；
アミド基が次のＲ基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのいずれかによりアルキル化されている−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−；
−ＣＨ２−Ｓ−；
ｎが１または２である−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−；
−ＣＨ２−ＣＨ２−；
−ＣＨ＝ＣＨ−；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−；
−ＣＨ（ＣＮ）−ＮＨ−；
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−；
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；および
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項６】
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有し、以下の式：
（ｘ）−（ｙ）−Ｃｙｓ６−Ｐｈｅ７−Ｇｌｙ８−Ｌｅｕ９−（ｆ）１０−Ｌｅｕ１１−Ａｓｐ１２−Ａｒｇ１３−Ｉｌｅ１４−Ｇｌｙ１５−Ｓｅｒ１６−Ｍｅｔ１７−Ｓｅｒ１８−Ｇｌｙ１９−Ｌｅｕ２０−Ｇｌｙ２１−Ｃｙｓ２２−（ｚ）（配列番号１４２）［式中、
（ｘ）および（ｚ）は、独立に、非存在であってよく、または骨もしくは軟骨ターゲティング部分；腎クリアランスを減少させる部分；親水性ポリマー；１つもしくは複数のアミノ酸を含むアミノ酸配列；炭水化物；疎水性酸；およびそれらの組合せからなる群から選択されるものでよく、
（ｙ）は、非存在であってよく、あるいはＣＮＰ−２２の１〜５位に対応する配列Ｇｌｙ１−Ｌｅｕ２−Ｓｅｒ３−Ｌｙｓ４−Ｇｌｙ５のうちの１〜５個のアミノ酸であり、これらの５アミノ酸のいずれが天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸で、場合によって置換されていてもよい１〜５個のアミノ酸を含んでいてよく、
（ｆ）は、上記位置において野生型Ｌｙｓであってよく、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸もしくは側鎖に反応性第一級アミノ基を有さないペプチド模倣体で置換されていてよい］
を有するＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体であって、
ＣＮＰ−５３でない、ＣＮＰ変異体。
【請求項７】
（ｙ）がＣＮＰ−２２のＬｙｓ４に対応する位置にＬｙｓでなく、Ａｒｇを含む、請求項６に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項８】
（ｆ）がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、６−ヒドロキシノルロイシン、シトルリン（Ｃｉｔ）、Ｇｌｎ、ＳｅｒまたはＧｌｕである、請求項６または７に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項９】
前記骨もしくは軟骨ターゲティング部分が、ビスホスホネート；ヒドロキシアパタイト；グルコサミン；Ｘ型コラーゲン；ポリＡｓｐ；ポリＧｌｕ；ならびにオステオクリン、オステポンチン、オステオカルシンおよびシアロタンパク質の骨ターゲティングドメイン由来のアミノ酸配列からなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１０】
腎クリアランスを減少させる前記部分が、生理的条件下で負に荷電する少なくとも１つの官能基を含む親水性ポリマーである、請求項１から９のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１１】
腎クリアランスを減少させる前記部分が、生理的条件下でカルボキシル基（複数可）、硫酸基（複数可）、リン酸基（複数可）またはその組合せを生成する官能基（複数可）を含むポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ポリマーである、請求項１０に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１２】
前記親水性ポリマーがポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ポリマーまたはその誘導体である、請求項１から１１のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１３】
前記ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が約０．４ｋＤａ〜約２．５ｋＤａの範囲のポリマー数平均分子量を有する、請求項１２に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１４】
前記ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が約０．６ｋＤａ〜約１．５ｋＤａの範囲のポリマー数平均分子量を有する、請求項１３に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１５】
前記ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が単分散性である、請求項１２から１４のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１６】
１つもしくは複数のアミノ酸を含む前記アミノ酸配列がナトリウム利尿ポリペプチドまたは非ナトリウム利尿ポリペプチド由来であり、前記アミノ酸配列が、前記ナトリウム利尿ポリペプチドまたは非ナトリウム利尿ポリペプチドの野生型配列と比較してアミノ酸付加（複数可）、欠失（複数可）および／または置換（複数可）を場合によって含んでいてよい、請求項１から１５のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１７】
前記ナトリウム利尿ポリペプチドが、ＣＮＰ−２２、ＣＮＰ−５３、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｃ（ＮＰＰＣ）、心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ＮＰＰＡ）、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）およびナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｂ（ＮＰＰＢ）からなる群から選択される、請求項１６に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１８】
前記非ナトリウム利尿ポリペプチドが、アルブミン、免疫グロブリン、ヒスチンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧＰ）、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、亜鉛フィンガー含有ポリペプチド、線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ−２）および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）からなる群から選択される、請求項１６に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１９】
１つもしくは複数のアミノ酸を含む前記アミノ酸配列がＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ７およびＢＭＰ８ａの機能的ドメイン由来である、請求項１８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２０】
１つもしくは複数のアミノ酸を含む前記アミノ酸配列が１〜４０個のアミノ酸を含む、請求項１から１９のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２１】
前記アミノ酸配列が１〜２０個のアミノ酸を含む、請求項２０に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２２】
前記疎水性酸が天然脂肪酸および線状または分枝、飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ１２カルボン酸からなる群から選択される、請求項１から２１のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２３】
（ｘ）が１〜２０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列である、請求項１から２２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２４】
（ｘ）が、ＣＮＰ−２２のＧｌｙ１に対応する位置の直前の位置に２つの連続する塩基性アミノ酸を含まない、請求項２３に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２５】
（ｘ）のＮ末端がＧｌｙで終わる、請求項２３または２４に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２６】
ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が前記変異体のＮ末端に結合しており、前記変異体が、１つもしくは複数のアミノ酸のアミノ酸配列を含む（ｘ）基を含んでいても、含んでいなくてもよい、請求項１から２５のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２７】
ＣＮＰ−２２のＧｌｙ１に対応する位置の直前にＡｒｇ残基を含む、請求項１から２６のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２８】
Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド２２（ＣＮＰ−２２）（配列番号１）活性を保持しており、ＣＮＰ−２２と比較して循環中で少なくとも５倍長い半減期を示す、ＣＮＰ−２２の変異体であって、
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有し、
配列番号１のアミノ酸６〜２２と少なくとも７０％相同のアミノ酸配列を含み、
ＣＮＰ−５３でない、
ＣＮＰ−２２の変異体。
【請求項２９】
アルブミン、フィブリノーゲン、免疫グロブリンまたはナトリウム利尿ペプチドのうちの少なくとも５個の連続するアミノ酸を含む、請求項２８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３０】
前記ナトリウム利尿ペプチドがＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰ−５３である、請求項２９に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３１】
ＣＮＰ−５３（配列番号４）のアミノ酸１〜３２の少なくとも５個の連続するアミノ酸を含む、請求項３０に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３２】
親水性ポリマーを含む、請求項２８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３３】
前記親水性ポリマーがＰＥＧである、請求項３２に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３４】
明細書における表１、２、３および４（配列番号１〜６および配列番号３４〜１４４）に記載の以下のＣＮＰ変異体：
Ｒ−ＣＮＰ２２；
ＥＲ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＳＳ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−Ｒ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−Ｒ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＥＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＥＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＳＳ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＳＳ−ＣＮＰ２２；および
ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫ−ＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（配列番号１４４）
からなる群から選択され、
ＣＮＰ変異体は、ＣＮＰ−１７、ＣＮＰ−２２、ＣＮＰ−５３またはＡＮＰでない、
Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体。
【請求項３５】
Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（類似体ＡＺ）（配列番号４１）；
ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（類似体ＡＹ）（配列番号３６）；
ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＡ）（配列番号６１）；
ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＢ）（配列番号６２）；
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＣ）（配列番号６３）；
ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＦ）（配列番号７９）；
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（ＣＮＰ３７、類似体ＢＬ）（配列番号６０）；
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（類似体ＤＢ）（配列番号７５）；
ＧＥＲＡＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳＱ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＥ）（配列番号８１）；
ＧＨＨＳＨＥＱＨＰＨＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＱ）（配列番号７６）；
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＰＫ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＳ）（配列番号７１）；
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＱＫ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＴ）（配列番号１３０）；
ＧＡＨＨＰＨＥＨＤＴＨＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＲ）（配列番号７７）；
ＧＱＴＨＳＳＧＴＱＳＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（類似体ＣＮ）（配列番号８７）；
ＳＰＫＭＶＱＧＳＧ−ＣＮＰ１７−ＫＶＬＲＲＨ（類似体ＣＤ）（配列番号６８）；
ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫ−ＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（配列番号１４４）；
ＰＥＧ１Ｋ−ＣＮＰ２２（配列番号１）；
ＰＥＯ１２−ＣＮＰ２２（配列番号１）；
ＰＥＯ１２−Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号４１）；
ＰＥＯ２４−Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号４１）；
ＰＥＯ１２−ＥＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３９）；
ＰＥＯ２４−ＥＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３９）；
ＰＥＧ１Ｋ−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３７）；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３７）；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号６９）；および
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号６９）
からなる群から選択される、請求項３４に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３６】
（ａ）親水性ポリマー、および
（ｂ）ＣＮＰ２２（配列番号１）、ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）、ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３７）、ＥＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３９）、Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号４１）、またはＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号６９）のいずれか
を含み、
前記親水性ポリマーがＮ末端、Ｃ末端もしくは内部部位、またはそれらの組合せにおいてペプチドに結合している、
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有するＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体。
【請求項３７】
ＣＮＰ−２２のＣｙｓ６およびＣｙｓ２２に対応する位置の残基間におけるジスルフィド結合により形成された環状構造を有する、請求項１から３６のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３８】
約８．０〜約１０．５の範囲のｐＩを有する、請求項１から３７のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３９】
約８．５〜約１０．０の範囲のｐＩを有する、請求項３８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４０】
約２．８ｋＤａ〜約６．０ｋＤａの範囲の総質量を有する、請求項１から３９のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４１】
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）切断に対する感受性を評価するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて野生型ＣＮＰ−２２より少なくとも２倍長い半減期を有する、請求項１から４０のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４２】
野生型ＣＮＰ−２２の同じ濃度のもとで産生されるｃＧＭＰレベルの少なくとも約５０％の産生をｉｎ ｖｉｔｒｏで刺激する、請求項１から４１のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
軟骨無形成症、低軟骨形成症、低身長、小人症、骨軟骨異形成、致死性形成異常、骨形成不全、軟骨無発生症、点状軟骨形成不全、ホモ接合性軟骨無形成症、点状軟骨形成不全、屈肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ血症、周産期致死型骨形成不全、短肢多指症候群、低軟骨形成症、近位肢短縮型点状軟骨形成不全、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨不全症、捻曲性骨異形成症、先天性短大腿骨、ランゲル型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、レインハルド症候群、先端異骨症、末梢骨形成不全症、クニエスト（Kniest）異形成症、線維性軟骨発生症、ロベルツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クニエスト症候群、異栄養異形成症および脊椎上骨幹端異形成症からなる群から選択される骨格異形成症の治療用の医薬の調製における請求項１から４２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体の使用。
【請求項４５】
前記骨格異形成症が軟骨無形成症である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
高血圧、再狭窄、アテローム動脈硬化症、急性非代償性心不全、鬱血性心不全、心臓浮腫、腎性水腫、肝性浮腫、急性腎不全および慢性腎不全からなる群から選択される血管平滑筋障害の治療用の医薬の調製における請求項１から４２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体の使用。
【請求項１】
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有し、以下の式：
（ｘ）−Ｇｌｙ１−Ｌｅｕ２−Ｓｅｒ３−（ａ）４−Ｇｌｙ５−（ｂ）６−（ｃ）７−（ｄ）８−（ｅ）９−（ｆ）１０−（ｇ）１１−Ａｓｐ１２−Ａｒｇ１３−（ｈ）１４−（ｉ）１５−Ｓｅｒ１６−（ｊ）１７−Ｓｅｒ１８−Ｇｌｙ１９−（ｋ）２０−Ｇｌｙ２１−Ｃｙｓ２２−（ｚ）（配列番号５０）［式中、
（ｘ）および（ｚ）は、独立に、非存在であってよく、または骨もしくは軟骨ターゲティング部分；腎クリアランスを減少させる部分；親水性ポリマー；１つもしくは複数のアミノ酸を含むアミノ酸配列；炭水化物；疎水性酸；およびそれらの組合せからなる群から選択されるものでよく、
（ａ）は、上記位置において野生型Ｌｙｓであってよく、あるいは天然アミノ酸、非天然アミノ酸または側鎖に反応性第一級アミノ基を有さないペプチド模倣体で置換されていてよく、
（ｂ）は、Ｃｙｓおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｃ）は、Ｌ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｐｈｅ；３−アミノ−２−フェニルプロピオン酸；Ｎ−アルキル基がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである、ＰｈｅのＮ−アルキル化誘導体；ならびにＰｈｅ類似体であり、前記Ｐｈｅ類似体のベンゼン環の１つもしくは複数のオルト、メタおよび／またはパラ位がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、線状もしくは分枝Ｃ１−６アルキル、線状もしくは分枝Ｃ１−６アルコキシ、線状もしくは分枝ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基で置換されているか、あるいは前記Ｐｈｅ類似体の前記ベンゼン環が他のアリール基またはヘテロアリール基で置換されている、Ｐｈｅ類似体からなる群から選択され、
（ｄ）は、Ｇｌｙ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ＶａｌおよびＡｓｎからなる群から選択され、
（ｅ）は、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｆ）は、上記位置において野生型Ｌｙｓであってよく、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸もしくは側鎖に反応性第一級アミノ基を有さないペプチド模倣体で置換されていてよく、
（ｇ）は、Ｌｅｕ、Ａｓｎおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｈ）は、Ｉｌｅ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｇｌｙ（ｔＢｕ−Ｇｌｙ），Ａｓｎおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択され、
（ｉ）は、Ｇｌｙ、Ａｒｇ、ＳｅｒおよびＡｓｎからなる群から選択され、
（ｊ）は、Ｍｅｔ、Ｖａｌ、Ａｓｎ、ベータ−Ｃｌ−Ａｌａ、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）および２−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）からなる群から選択され、
（ｋ）は、Ｌｅｕ、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ホモロイシン（Ｈｌｅｕ）、Ｖａｌ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ａｌａ（ｔＢｕ−Ａｌａ）、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒおよびペプチド結合イソスターからなる群から選択される］
を有するＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体であって、
ＣＮＰ−５３でない、ＣＮＰ変異体。
【請求項２】
（ｂ）がＣｙｓであり、
（ｃ）がＰｈｅであり、
（ｄ）がＧｌｙであり、
（ｅ）がＬｅｕであり、
（ｇ）がＬｅｕであり、
（ｈ）がＩｌｅであり、
（ｉ）がＧｌｙであり、
（ｊ）がＭｅｔであり、
（ｋ）がＬｅｕである、
請求項１に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３】
（ａ）および（ｆ）が独立にＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、６−ヒドロキシノルロイシン、シトルリン（Ｃｉｔ）、Ｇｌｎ、ＳｅｒまたはＧｌｕである、請求項１または２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４】
（ａ）がＡｒｇであり、（ｆ）がＬｙｓまたはＡｒｇである、請求項３に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項５】
前記ペプチド結合イソスターが
−ＣＨ２−ＮＨ−；
アミド基が次のＲ基：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのいずれかによりアルキル化されている−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−；
−ＣＨ２−Ｓ−；
ｎが１または２である−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−；
−ＣＨ２−ＣＨ２−；
−ＣＨ＝ＣＨ−；
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−；
−ＣＨ（ＣＮ）−ＮＨ−；
−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−；
−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−；および
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項６】
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有し、以下の式：
（ｘ）−（ｙ）−Ｃｙｓ６−Ｐｈｅ７−Ｇｌｙ８−Ｌｅｕ９−（ｆ）１０−Ｌｅｕ１１−Ａｓｐ１２−Ａｒｇ１３−Ｉｌｅ１４−Ｇｌｙ１５−Ｓｅｒ１６−Ｍｅｔ１７−Ｓｅｒ１８−Ｇｌｙ１９−Ｌｅｕ２０−Ｇｌｙ２１−Ｃｙｓ２２−（ｚ）（配列番号１４２）［式中、
（ｘ）および（ｚ）は、独立に、非存在であってよく、または骨もしくは軟骨ターゲティング部分；腎クリアランスを減少させる部分；親水性ポリマー；１つもしくは複数のアミノ酸を含むアミノ酸配列；炭水化物；疎水性酸；およびそれらの組合せからなる群から選択されるものでよく、
（ｙ）は、非存在であってよく、あるいはＣＮＰ−２２の１〜５位に対応する配列Ｇｌｙ１−Ｌｅｕ２−Ｓｅｒ３−Ｌｙｓ４−Ｇｌｙ５のうちの１〜５個のアミノ酸であり、これらの５アミノ酸のいずれが天然アミノ酸もしくは非天然アミノ酸で、場合によって置換されていてもよい１〜５個のアミノ酸を含んでいてよく、
（ｆ）は、上記位置において野生型Ｌｙｓであってよく、または天然アミノ酸、非天然アミノ酸もしくは側鎖に反応性第一級アミノ基を有さないペプチド模倣体で置換されていてよい］
を有するＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体であって、
ＣＮＰ−５３でない、ＣＮＰ変異体。
【請求項７】
（ｙ）がＣＮＰ−２２のＬｙｓ４に対応する位置にＬｙｓでなく、Ａｒｇを含む、請求項６に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項８】
（ｆ）がＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、６−ヒドロキシノルロイシン、シトルリン（Ｃｉｔ）、Ｇｌｎ、ＳｅｒまたはＧｌｕである、請求項６または７に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項９】
前記骨もしくは軟骨ターゲティング部分が、ビスホスホネート；ヒドロキシアパタイト；グルコサミン；Ｘ型コラーゲン；ポリＡｓｐ；ポリＧｌｕ；ならびにオステオクリン、オステポンチン、オステオカルシンおよびシアロタンパク質の骨ターゲティングドメイン由来のアミノ酸配列からなる群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１０】
腎クリアランスを減少させる前記部分が、生理的条件下で負に荷電する少なくとも１つの官能基を含む親水性ポリマーである、請求項１から９のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１１】
腎クリアランスを減少させる前記部分が、生理的条件下でカルボキシル基（複数可）、硫酸基（複数可）、リン酸基（複数可）またはその組合せを生成する官能基（複数可）を含むポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ポリマーである、請求項１０に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１２】
前記親水性ポリマーがポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ポリマーまたはその誘導体である、請求項１から１１のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１３】
前記ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が約０．４ｋＤａ〜約２．５ｋＤａの範囲のポリマー数平均分子量を有する、請求項１２に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１４】
前記ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が約０．６ｋＤａ〜約１．５ｋＤａの範囲のポリマー数平均分子量を有する、請求項１３に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１５】
前記ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が単分散性である、請求項１２から１４のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１６】
１つもしくは複数のアミノ酸を含む前記アミノ酸配列がナトリウム利尿ポリペプチドまたは非ナトリウム利尿ポリペプチド由来であり、前記アミノ酸配列が、前記ナトリウム利尿ポリペプチドまたは非ナトリウム利尿ポリペプチドの野生型配列と比較してアミノ酸付加（複数可）、欠失（複数可）および／または置換（複数可）を場合によって含んでいてよい、請求項１から１５のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１７】
前記ナトリウム利尿ポリペプチドが、ＣＮＰ−２２、ＣＮＰ−５３、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｃ（ＮＰＰＣ）、心房ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ａ（ＮＰＰＡ）、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）およびナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｂ（ＮＰＰＢ）からなる群から選択される、請求項１６に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１８】
前記非ナトリウム利尿ポリペプチドが、アルブミン、免疫グロブリン、ヒスチンリッチ糖タンパク質（ＨＲＧＰ）、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、亜鉛フィンガー含有ポリペプチド、線維芽細胞成長因子２（ＦＧＦ−２）および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）からなる群から選択される、請求項１６に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項１９】
１つもしくは複数のアミノ酸を含む前記アミノ酸配列がＢＭＰ１、ＢＭＰ２、ＢＭＰ３、ＢＭＰ５、ＢＭＰ７およびＢＭＰ８ａの機能的ドメイン由来である、請求項１８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２０】
１つもしくは複数のアミノ酸を含む前記アミノ酸配列が１〜４０個のアミノ酸を含む、請求項１から１９のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２１】
前記アミノ酸配列が１〜２０個のアミノ酸を含む、請求項２０に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２２】
前記疎水性酸が天然脂肪酸および線状または分枝、飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ１２カルボン酸からなる群から選択される、請求項１から２１のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２３】
（ｘ）が１〜２０個のアミノ酸を含むアミノ酸配列である、請求項１から２２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２４】
（ｘ）が、ＣＮＰ−２２のＧｌｙ１に対応する位置の直前の位置に２つの連続する塩基性アミノ酸を含まない、請求項２３に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２５】
（ｘ）のＮ末端がＧｌｙで終わる、請求項２３または２４に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２６】
ＰＥＧポリマーまたはその誘導体が前記変異体のＮ末端に結合しており、前記変異体が、１つもしくは複数のアミノ酸のアミノ酸配列を含む（ｘ）基を含んでいても、含んでいなくてもよい、請求項１から２５のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２７】
ＣＮＰ−２２のＧｌｙ１に対応する位置の直前にＡｒｇ残基を含む、請求項１から２６のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項２８】
Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド２２（ＣＮＰ−２２）（配列番号１）活性を保持しており、ＣＮＰ−２２と比較して循環中で少なくとも５倍長い半減期を示す、ＣＮＰ−２２の変異体であって、
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有し、
配列番号１のアミノ酸６〜２２と少なくとも７０％相同のアミノ酸配列を含み、
ＣＮＰ−５３でない、
ＣＮＰ−２２の変異体。
【請求項２９】
アルブミン、フィブリノーゲン、免疫グロブリンまたはナトリウム利尿ペプチドのうちの少なくとも５個の連続するアミノ酸を含む、請求項２８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３０】
前記ナトリウム利尿ペプチドがＡＮＰ、ＢＮＰまたはＣＮＰ−５３である、請求項２９に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３１】
ＣＮＰ−５３（配列番号４）のアミノ酸１〜３２の少なくとも５個の連続するアミノ酸を含む、請求項３０に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３２】
親水性ポリマーを含む、請求項２８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３３】
前記親水性ポリマーがＰＥＧである、請求項３２に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３４】
明細書における表１、２、３および４（配列番号１〜６および配列番号３４〜１４４）に記載の以下のＣＮＰ変異体：
Ｒ−ＣＮＰ２２；
ＥＲ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２；
ＧＡＮＳＳ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−Ｒ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−Ｒ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＥＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＥＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＳＳ−ＣＮＰ２２；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＳＳ−ＣＮＰ２２；および
ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫ−ＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（配列番号１４４）
からなる群から選択され、
ＣＮＰ変異体は、ＣＮＰ−１７、ＣＮＰ−２２、ＣＮＰ−５３またはＡＮＰでない、
Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体。
【請求項３５】
Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（類似体ＡＺ）（配列番号４１）；
ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（類似体ＡＹ）（配列番号３６）；
ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＡ）（配列番号６１）；
ＡＡＷＡＲＬＬＱＥＨＰＮＡＲ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＢ）（配列番号６２）；
ＤＬＲＶＤＴＫＳＲＡＡＷＡＲ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＣ）（配列番号６３）；
ＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＦ）（配列番号７９）；
ＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（ＣＮＰ３７、類似体ＢＬ）（配列番号６０）；
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（類似体ＤＢ）（配列番号７５）；
ＧＥＲＡＦＫＡＷＡＶＡＲＬＳＱ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＥ）（配列番号８１）；
ＧＨＨＳＨＥＱＨＰＨＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＱ）（配列番号７６）；
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＰＫ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＳ）（配列番号７１）；
ＧＱＥＨＰＮＡＲＫＹＫＧＡＮＱＫ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＴ）（配列番号１３０）；
ＧＡＨＨＰＨＥＨＤＴＨＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（類似体ＣＲ）（配列番号７７）；
ＧＱＴＨＳＳＧＴＱＳＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（類似体ＣＮ）（配列番号８７）；
ＳＰＫＭＶＱＧＳＧ−ＣＮＰ１７−ＫＶＬＲＲＨ（類似体ＣＤ）（配列番号６８）；
ＧＨＫＳＥＶＡＨＲＦＫ−ＧＡＮＫＫ−ＣＮＰ２２（配列番号１４４）；
ＰＥＧ１Ｋ−ＣＮＰ２２（配列番号１）；
ＰＥＯ１２−ＣＮＰ２２（配列番号１）；
ＰＥＯ１２−Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号４１）；
ＰＥＯ２４−Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号４１）；
ＰＥＯ１２−ＥＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３９）；
ＰＥＯ２４−ＥＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３９）；
ＰＥＧ１Ｋ−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３７）；
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３７）；
ＰＥＯ１２−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号６９）；および
ＰＥＯ２４−ＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号６９）
からなる群から選択される、請求項３４に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３６】
（ａ）親水性ポリマー、および
（ｂ）ＣＮＰ２２（配列番号１）、ＧＡＮＲＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３６）、ＧＡＮＰＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３７）、ＥＲ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号３９）、Ｒ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号４１）、またはＧＡＮＱＱ−ＣＮＰ２２（Ｋ４Ｒ）（配列番号６９）のいずれか
を含み、
前記親水性ポリマーがＮ末端、Ｃ末端もしくは内部部位、またはそれらの組合せにおいてペプチドに結合している、
約２．６ｋＤａ〜約７．０ｋＤａの範囲の総質量を有するＣ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）の変異体。
【請求項３７】
ＣＮＰ−２２のＣｙｓ６およびＣｙｓ２２に対応する位置の残基間におけるジスルフィド結合により形成された環状構造を有する、請求項１から３６のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３８】
約８．０〜約１０．５の範囲のｐＩを有する、請求項１から３７のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項３９】
約８．５〜約１０．０の範囲のｐＩを有する、請求項３８に記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４０】
約２．８ｋＤａ〜約６．０ｋＤａの範囲の総質量を有する、請求項１から３９のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４１】
中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）切断に対する感受性を評価するｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて野生型ＣＮＰ−２２より少なくとも２倍長い半減期を有する、請求項１から４０のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４２】
野生型ＣＮＰ−２２の同じ濃度のもとで産生されるｃＧＭＰレベルの少なくとも約５０％の産生をｉｎ ｖｉｔｒｏで刺激する、請求項１から４１のいずれかに記載のＣＮＰ変異体。
【請求項４３】
請求項１から４２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体および薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項４４】
軟骨無形成症、低軟骨形成症、低身長、小人症、骨軟骨異形成、致死性形成異常、骨形成不全、軟骨無発生症、点状軟骨形成不全、ホモ接合性軟骨無形成症、点状軟骨形成不全、屈肢異形成症、先天性致死性低ホスファターゼ血症、周産期致死型骨形成不全、短肢多指症候群、低軟骨形成症、近位肢短縮型点状軟骨形成不全、ジャンセン型骨幹端異形成症、先天性脊椎骨端異形成症、骨不全症、捻曲性骨異形成症、先天性短大腿骨、ランゲル型中間肢異形成症、ニーベルゲルト型中間肢異形成症、ロビノウ症候群、レインハルド症候群、先端異骨症、末梢骨形成不全症、クニエスト（Kniest）異形成症、線維性軟骨発生症、ロベルツ症候群、遠位中間肢異形成症、小肢症、モルキオ症候群、クニエスト症候群、異栄養異形成症および脊椎上骨幹端異形成症からなる群から選択される骨格異形成症の治療用の医薬の調製における請求項１から４２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体の使用。
【請求項４５】
前記骨格異形成症が軟骨無形成症である、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
高血圧、再狭窄、アテローム動脈硬化症、急性非代償性心不全、鬱血性心不全、心臓浮腫、腎性水腫、肝性浮腫、急性腎不全および慢性腎不全からなる群から選択される血管平滑筋障害の治療用の医薬の調製における請求項１から４２のいずれかに記載のＣＮＰ変異体の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１１−５０４５０６（Ｐ２０１１−５０４５０６Ａ）
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５０８１（Ｐ２０１０−５３５０８１）
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７６３９
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５０６１３６４８３）バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１０日（２０１１．２．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８４２７０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６７６３９
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５０６１３６４８３）バイオマリン ファーマシューティカル インコーポレイテッド (18)
【Ｆターム（参考）】
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