ＣＤ１９結合性物質およびその使用
本発明はそれ自体、CD19結合性物質および疾患を治療するためのそのようなCD19結合性物質の使用方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号２と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項２】
配列番号１７と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項１に記載の結合性物質。
【請求項３】
配列番号２６と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項１に記載の結合性物質。
【請求項４】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号９と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項５】
配列番号１７と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項４に記載の結合性物質。
【請求項６】
配列番号２６と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項４に記載の結合性物質。
【請求項７】
重鎖可変領域に連結されたヒトIgG定常領域をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項８】
IgG定常領域のアイソタイプが、IgG1、IgG2、またはIgG1V1である、請求項７に記載のCD19結合性物質。
【請求項９】
軽鎖可変領域に連結された軽鎖定常ドメインをさらに含む、請求項２、３、５または６に記載のCD19結合性物質。
【請求項１０】
軽鎖定常ドメインがκ定常ドメインである、請求項９に記載のCD19結合性物質。
【請求項１１】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A位、82B位、82C位、または89位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１２】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A位、82B位、82C位、もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１３】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位または89位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１４】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１５】
軽鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い2位、40位、41位、42位、69位、70位、71位、72位または83位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項２または５に記載のCD19結合性物質。
【請求項１６】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A位、82B位、82C位、もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載のCD19結合性物質。
【請求項１７】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載のCD19結合性物質。
【請求項１８】
軽鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い2位および71位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号２６のアミノ酸配列を含む、請求項３または６に記載のCD19結合性物質。
【請求項１９】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A〜C位、もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載のCD19結合性物質。
【請求項２０】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載のCD19結合性物質。
【請求項２１】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号１７と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項２２】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号２６と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項２３】
ヒト化抗体を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項２４】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、CD19結合性物質。
【請求項２５】
配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項２４に記載のCD19結合性物質。
【請求項２６】
ヒト化抗体を含む、請求項２５に記載のCD19結合性物質。
【請求項２７】
コアフコシル化が低下したヒト化抗体を含む、請求項２６に記載のCD19結合性物質。
【請求項２８】
細胞毒性薬剤にコンジュゲート化されている、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項２９】
以下の式：
L - (LU-D)p (I)
のリガンド-薬物コンジュゲート化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Lは請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質であるリガンド単位であり、
(LU-D)はリンカー単位-薬物単位部分であり、
LU-はリンカー単位であり、
-Dは標的細胞に対する細胞増殖抑制性または細胞毒性活性を有する薬物単位であり、
pは1〜約20の整数である、
上記化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
薬物単位が、以下の式DE、DFまたはDZ：
【化１】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する請求項２９に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物であって、
式中、各位置で独立に、
R2は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R3は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、または-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり、
R4は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、または-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり、
R5は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
あるいは、R4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、式-(CRaRb)s-を有し、ここでRaおよびRbは独立に、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、または炭素環であり、sは2、3、4、5または６であり、
R6は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R7は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、または-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり、
各R8は独立に、H、OH、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-O-(C1〜C20アルキル）、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C1〜C20アルキニル)、または炭素環であり、
R9は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R24は、アリール、複素環、または炭素環であり、
R25は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-O-(C1〜C20アルキル)、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C2〜C20アルキニル)、またはOR18であり、R18は、H、ヒドロキシル保護基、または直接結合であってOR18が=Oを表し、
R26は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、もしくはC2〜C20アルキニル、アリール、複素環、または炭素環であり、
R10は、アリールまたは複素環であり、
Zは、O、S、NH、またはNR12であり、R12は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R11は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、-C2〜C20アルキニレン(複素環)、-(R13O)m-R14、または-(R13O)m-CH(R15)2であり、
mは1〜1000の整数であり、
R13は、C2〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり、
R14は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R15は各発生ごとに独立に、H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H、-(CH2)n-SO3-C1〜C20アルキル、-(CH2)n-SO3-C2〜C20アルケニル、または-(CH2)n-SO3-C2〜C20アルキニルであり、
R16は各発生ごとに独立に、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは-(CH2)n-COOHであり、
nは0〜6の整数であり、
R27は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、O-(C1〜C20アルキル)、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C2〜C20アルキニル)、ハロゲン、-NO2、-COOH、または-C(O)OR28であり、R28は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリール、複素環、-(CH2CH2O)r-H、-(CH2CH2O)r-CH3、または-(CH2CH2O)r-CH2CH2C(O)OHであり、rは1〜10の整数であり、
Xは-(CR292)I-であり、R29は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルであり、Iは0〜10の整数であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環基は、単独で、または別の基の一部分として、任意により置換されている、
上記化合物。
【請求項３１】
薬物単位が、以下の式DE：
【化２】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３０に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３２】
薬物単位が、以下の式：
【化３】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３０に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３３】
薬物単位が、以下の式：
【化４】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３０に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３４】
リンカー単位が、以下の式：
-Aa-Ww-Yy-
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、
式中、
-A-はストレッチャー単位であり、
aは0または1であり、
各-W-は独立にアミノ酸単位であり、
wは独立に0〜12の整数であり、
-Y-はスペーサー単位であり、
yは0、1または2である、
請求項２９〜３３のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３５】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化５】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、
式中、
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルケニレン-、-C1〜C10アルキニレン-、カーボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキレン)-、O-(C1〜C8アルケニレン)-、-O-(C1〜C8アルキニレン)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、C2〜C10アルケニレン-アリーレン、-C2〜C10アルキニレン-アリーレン、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-アリーレン-C2〜C10アルケニレン-、-アリーレン-C2〜C10アルキニレン-、-C1〜C10アルキレン-(カーボシクロ)-、-C2〜C10アルケニレン-(カーボシクロ)-、-C2〜C10アルキニレン-(カーボシクロ)-、-(カーボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(カーボシクロ)-C2〜C10アルケニレン-、-(カーボシクロ)-C2〜C10アルキニレン、ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(ヘテロシクロ)-、-C2〜C10アルケニレン-(ヘテロシクロ)-、-C2〜C10アルキニレン-(ヘテロシクロ)-、-(ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(ヘテロシクロ)-C2〜C10アルケニレン-、-(ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキニレン-、-(CH2CH2O)r-、または-(CH2CH2O)r-CH2-であり、rは1〜10の整数であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カーボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレン基は、単独で、または別の基の一部分として、任意により置換されている、
請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３６】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化６】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３７】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化７】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３８】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３９】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化８】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４０】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化９】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４１】
wが2〜12の整数であり、yが1または2である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４２】
wが2であり、yが1または2である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４３】
Wwが-バリン-シトルリン-であり、yが1または2である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４４】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化１０】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、式中、mAb-S-は請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質であり、pは1〜8である、請求項２９に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４５】
以下の式：
【化１１】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、式中、mAb-S-は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むCD19結合性物質であり、pは1〜8である、リガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４６】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化１２】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項２９に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４７】
配列番号２、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６もしくは２７のアミノ酸配列を含む抗体重鎖または軽鎖可変領域をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項４８】
請求項２９〜４６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳動物被験体でのCD19関連疾患の治療方法であって、該哺乳動物被験体で該疾患を治療するのに有効な量の請求項４８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項５０】
CD19関連疾患がCD19発現癌である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
CD19関連疾患が、慢性白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
CD19発現癌が、B型急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
リツキシマブでの治療に対して不応性の癌を有する被験体の治療方法であって、該癌を治療するのに有効な量の請求項４８に記載の医薬組成物を該被験体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項５４】
凍結乾燥された請求項２９〜４６のいずれか１項に記載の抗体-薬物コンジュゲート化合物を含む容器、および製薬上許容される希釈剤を含む第2の容器を含む、医薬キット。
【請求項５５】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質を細胞毒性薬剤にコンジュゲート化するステップを含む、リガンド-薬物コンジュゲート化合物の製造方法。
【請求項５６】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質を、薬物単位にコンジュゲート化されたリンカー単位にコンジュゲート化するステップを含む、リガンド-薬物コンジュゲート化合物の製造方法。
【請求項５７】
ヒト化抗体を含む、請求項２に記載の結合性物質。
【請求項５８】
配列番号２と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置が配列番号８または配列番号３２の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置がも配列番号２５または配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項５９】
配列番号２と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれS、F、K、I、A、S、V、およびAにより占められるH75位、H79位、H81位、H82位、H82A位、H82B位、H82C位、およびH89位からなる群より選択され、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれN、S、S、T、N、S、H、F、およびVにより占められるL2位、L40位、L41位、L42位、L69位、L70位、L71位、L72位およびL83位からなる群より選択される、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６０】
軽鎖可変領域フレームワークL83位がVにより占められている、請求項５９に記載のヒト化抗体。
【請求項６１】
重鎖可変領域H75位、H79位，H81位、H82位、H82A位、H82B位、H82C位およびH89位のうち少なくとも1箇所が、それぞれS、F、K、I、A、S、V、およびAにより占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６２】
軽鎖可変領域L2位、L69位、L71位、L72位およびL83位のうち少なくとも1箇所が、それぞれN、N、H、FおよびVにより占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６３】
重鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号２と異なり、軽鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号１７と異なる、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６４】
前記抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号２と異なる重鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触せず、該抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触しない、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６５】
配列番号２と異なる重鎖CDR中の位置が配列番号３２の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中の位置が配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６６】
配列番号９と異なる重鎖可変領域のCDR位置がCHR H2の残基60〜65のうちにあり、配列番号３２の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６７】
重鎖が、それぞれ配列番号４６、４７および４８と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含み、軽鎖が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６８】
ヒト化抗体を含む、請求項５に記載の結合性物質。
【請求項６９】
配列番号９と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置が配列番号８または配列番号３３の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置が配列番号２５または配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７０】
配列番号９と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれF、F、L、K、S、V、F、およびAにより占められるH24位、H27位、H29位、H71位、H75位、H78位、H79位、およびH89位からなる群より選択され、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれN、S、S、T、N、S、H、F、およびVにより占められるL2位、L40位、L41位、L42位、L69位、L70位、L71位、L72位およびL83位からなる群より選択される、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７１】
軽鎖可変領域フレームワークL83位がVにより占められている、請求項７０に記載のヒト化抗体。
【請求項７２】
重鎖可変領域H71位、H75位、H78位およびH79位のうち少なくとも1箇所が、それぞれK、S、VおよびFにより占められている、請求項７０に記載のヒト化抗体。
【請求項７３】
軽鎖可変領域L2位、L69位、L71位、L72位およびL83位のうち少なくとも1箇所が、それぞれN、N、H、F、およびVにより占められている、請求項７０に記載のヒト化抗体。
【請求項７４】
重鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号９と異なっており、軽鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号１７と異なっている、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７５】
前記抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号９と異なる重鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触せず、該抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触しない、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７６】
配列番号９と異なる重鎖CDR中の位置が配列番号３３の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中の位置が配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７７】
配列番号９と異なる重鎖可変領域のCDR位置がCHR H2の残基60〜65のうちにあり、配列番号３３の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７８】
重鎖が、それぞれ配列番号４６、４７および４８と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含み、軽鎖が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７９】
重鎖可変領域フレームワークが配列番号９を含み、軽鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号１７と異なる、請求項７８に記載のヒト化抗体。
【請求項１】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号２と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項２】
配列番号１７と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項１に記載の結合性物質。
【請求項３】
配列番号２６と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項１に記載の結合性物質。
【請求項４】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号９と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項５】
配列番号１７と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項４に記載の結合性物質。
【請求項６】
配列番号２６と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項４に記載の結合性物質。
【請求項７】
重鎖可変領域に連結されたヒトIgG定常領域をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項８】
IgG定常領域のアイソタイプが、IgG1、IgG2、またはIgG1V1である、請求項７に記載のCD19結合性物質。
【請求項９】
軽鎖可変領域に連結された軽鎖定常ドメインをさらに含む、請求項２、３、５または６に記載のCD19結合性物質。
【請求項１０】
軽鎖定常ドメインがκ定常ドメインである、請求項９に記載のCD19結合性物質。
【請求項１１】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A位、82B位、82C位、または89位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１２】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A位、82B位、82C位、もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１３】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位または89位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１４】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項４〜６のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項１５】
軽鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い2位、40位、41位、42位、69位、70位、71位、72位または83位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号１７のアミノ酸配列を含む、請求項２または５に記載のCD19結合性物質。
【請求項１６】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A位、82B位、82C位、もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載のCD19結合性物質。
【請求項１７】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載のCD19結合性物質。
【請求項１８】
軽鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い2位および71位での少なくとも1箇所のアミノ酸置換を任意により有する配列番号２６のアミノ酸配列を含む、請求項３または６に記載のCD19結合性物質。
【請求項１９】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号２の75位、79位、81位、82位、82A〜C位、もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載のCD19結合性物質。
【請求項２０】
重鎖可変領域が、Kabat番号システムに従い配列番号９の24位、27位、29位、71位、75位、78位、79位もしくは89位での0、1または2箇所のアミノ酸置換を有する配列番号９のアミノ酸配列を含む、請求項１８に記載のCD19結合性物質。
【請求項２１】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号１７と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項２２】
ヒトCD19に特異的に結合するCD19結合性物質であって、配列番号２６と少なくとも90％同一なアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、10-7M未満の解離定数でヒトCD19に結合する、上記結合性物質。
【請求項２３】
ヒト化抗体を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項２４】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、CD19結合性物質。
【請求項２５】
配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をさらに含む、請求項２４に記載のCD19結合性物質。
【請求項２６】
ヒト化抗体を含む、請求項２５に記載のCD19結合性物質。
【請求項２７】
コアフコシル化が低下したヒト化抗体を含む、請求項２６に記載のCD19結合性物質。
【請求項２８】
細胞毒性薬剤にコンジュゲート化されている、請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質。
【請求項２９】
以下の式：
L - (LU-D)p (I)
のリガンド-薬物コンジュゲート化合物または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Lは請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質であるリガンド単位であり、
(LU-D)はリンカー単位-薬物単位部分であり、
LU-はリンカー単位であり、
-Dは標的細胞に対する細胞増殖抑制性または細胞毒性活性を有する薬物単位であり、
pは1〜約20の整数である、
上記化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
薬物単位が、以下の式DE、DFまたはDZ：
【化１】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する請求項２９に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物であって、
式中、各位置で独立に、
R2は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R3は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、または-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり、
R4は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、または-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり、
R5は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
あるいは、R4およびR5は一緒になって炭素環を形成し、式-(CRaRb)s-を有し、ここでRaおよびRbは独立に、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、または炭素環であり、sは2、3、4、5または６であり、
R6は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R7は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、または-C2〜C20アルキニレン(複素環)であり、
各R8は独立に、H、OH、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、-O-(C1〜C20アルキル）、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C1〜C20アルキニル)、または炭素環であり、
R9は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R24は、アリール、複素環、または炭素環であり、
R25は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-O-(C1〜C20アルキル)、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C2〜C20アルキニル)、またはOR18であり、R18は、H、ヒドロキシル保護基、または直接結合であってOR18が=Oを表し、
R26は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、もしくはC2〜C20アルキニル、アリール、複素環、または炭素環であり、
R10は、アリールまたは複素環であり、
Zは、O、S、NH、またはNR12であり、R12は、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R11は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、炭素環、-C1〜C20アルキレン(炭素環)、-C2〜C20アルケニレン(炭素環)、-C2〜C20アルキニレン(炭素環)、アリール、-C1〜C20アルキレン(アリール)、-C2〜C20アルケニレン(アリール)、-C2〜C20アルキニレン(アリール)、複素環、-C1〜C20アルキレン(複素環)、-C2〜C20アルケニレン(複素環)、-C2〜C20アルキニレン(複素環)、-(R13O)m-R14、または-(R13O)m-CH(R15)2であり、
mは1〜1000の整数であり、
R13は、C2〜C20アルキレン、C2〜C20アルケニレン、またはC2〜C20アルキニレンであり、
R14は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、またはC2〜C20アルキニルであり、
R15は各発生ごとに独立に、H、COOH、-(CH2)n-N(R16)2、-(CH2)n-SO3H、-(CH2)n-SO3-C1〜C20アルキル、-(CH2)n-SO3-C2〜C20アルケニル、または-(CH2)n-SO3-C2〜C20アルキニルであり、
R16は各発生ごとに独立に、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルまたは-(CH2)n-COOHであり、
nは0〜6の整数であり、
R27は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、O-(C1〜C20アルキル)、-O-(C2〜C20アルケニル)、-O-(C2〜C20アルキニル)、ハロゲン、-NO2、-COOH、または-C(O)OR28であり、R28は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニル、アリール、複素環、-(CH2CH2O)r-H、-(CH2CH2O)r-CH3、または-(CH2CH2O)r-CH2CH2C(O)OHであり、rは1〜10の整数であり、
Xは-(CR292)I-であり、R29は、H、C1〜C20アルキル、C2〜C20アルケニル、C2〜C20アルキニルであり、Iは0〜10の整数であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、および複素環基は、単独で、または別の基の一部分として、任意により置換されている、
上記化合物。
【請求項３１】
薬物単位が、以下の式DE：
【化２】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３０に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３２】
薬物単位が、以下の式：
【化３】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３０に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３３】
薬物単位が、以下の式：
【化４】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３０に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３４】
リンカー単位が、以下の式：
-Aa-Ww-Yy-
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、
式中、
-A-はストレッチャー単位であり、
aは0または1であり、
各-W-は独立にアミノ酸単位であり、
wは独立に0〜12の整数であり、
-Y-はスペーサー単位であり、
yは0、1または2である、
請求項２９〜３３のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３５】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化５】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、
式中、
R17は、-C1〜C10アルキレン-、-C1〜C10アルケニレン-、-C1〜C10アルキニレン-、カーボシクロ-、-O-(C1〜C8アルキレン)-、O-(C1〜C8アルケニレン)-、-O-(C1〜C8アルキニレン)-、-アリーレン-、-C1〜C10アルキレン-アリーレン-、C2〜C10アルケニレン-アリーレン、-C2〜C10アルキニレン-アリーレン、-アリーレン-C1〜C10アルキレン-、-アリーレン-C2〜C10アルケニレン-、-アリーレン-C2〜C10アルキニレン-、-C1〜C10アルキレン-(カーボシクロ)-、-C2〜C10アルケニレン-(カーボシクロ)-、-C2〜C10アルキニレン-(カーボシクロ)-、-(カーボシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(カーボシクロ)-C2〜C10アルケニレン-、-(カーボシクロ)-C2〜C10アルキニレン、ヘテロシクロ-、-C1〜C10アルキレン-(ヘテロシクロ)-、-C2〜C10アルケニレン-(ヘテロシクロ)-、-C2〜C10アルキニレン-(ヘテロシクロ)-、-(ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキレン-、-(ヘテロシクロ)-C2〜C10アルケニレン-、-(ヘテロシクロ)-C1〜C10アルキニレン-、-(CH2CH2O)r-、または-(CH2CH2O)r-CH2-であり、rは1〜10の整数であり、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリール、炭素環、カーボシクロ、ヘテロシクロ、およびアリーレン基は、単独で、または別の基の一部分として、任意により置換されている、
請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３６】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化６】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３７】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化７】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３８】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項３９】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化８】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４０】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化９】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項３４に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４１】
wが2〜12の整数であり、yが1または2である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４２】
wが2であり、yが1または2である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４３】
Wwが-バリン-シトルリン-であり、yが1または2である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４４】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化１０】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、式中、mAb-S-は請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質であり、pは1〜8である、請求項２９に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４５】
以下の式：
【化１１】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有し、式中、mAb-S-は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、かつ配列番号２４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むCD19結合性物質であり、pは1〜8である、リガンド-薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４６】
リガンド-薬物コンジュゲート化合物が、以下の式：
【化１２】
または製薬上許容されるその塩もしくは溶媒和物形態を有する、請求項２９に記載のリガンド-薬物コンジュゲート。
【請求項４７】
配列番号２、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６もしくは２７のアミノ酸配列を含む抗体重鎖または軽鎖可変領域をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
【請求項４８】
請求項２９〜４６のいずれか１項に記載のリガンド-薬物コンジュゲート化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
哺乳動物被験体でのCD19関連疾患の治療方法であって、該哺乳動物被験体で該疾患を治療するのに有効な量の請求項４８に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、上記方法。
【請求項５０】
CD19関連疾患がCD19発現癌である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
CD19関連疾患が、慢性白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
CD19発現癌が、B型急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、またはびまん性大細胞型B細胞リンパ腫である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
リツキシマブでの治療に対して不応性の癌を有する被験体の治療方法であって、該癌を治療するのに有効な量の請求項４８に記載の医薬組成物を該被験体に投与するステップを含む、上記方法。
【請求項５４】
凍結乾燥された請求項２９〜４６のいずれか１項に記載の抗体-薬物コンジュゲート化合物を含む容器、および製薬上許容される希釈剤を含む第2の容器を含む、医薬キット。
【請求項５５】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質を細胞毒性薬剤にコンジュゲート化するステップを含む、リガンド-薬物コンジュゲート化合物の製造方法。
【請求項５６】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載のCD19結合性物質を、薬物単位にコンジュゲート化されたリンカー単位にコンジュゲート化するステップを含む、リガンド-薬物コンジュゲート化合物の製造方法。
【請求項５７】
ヒト化抗体を含む、請求項２に記載の結合性物質。
【請求項５８】
配列番号２と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置が配列番号８または配列番号３２の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置がも配列番号２５または配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項５９】
配列番号２と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれS、F、K、I、A、S、V、およびAにより占められるH75位、H79位、H81位、H82位、H82A位、H82B位、H82C位、およびH89位からなる群より選択され、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれN、S、S、T、N、S、H、F、およびVにより占められるL2位、L40位、L41位、L42位、L69位、L70位、L71位、L72位およびL83位からなる群より選択される、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６０】
軽鎖可変領域フレームワークL83位がVにより占められている、請求項５９に記載のヒト化抗体。
【請求項６１】
重鎖可変領域H75位、H79位，H81位、H82位、H82A位、H82B位、H82C位およびH89位のうち少なくとも1箇所が、それぞれS、F、K、I、A、S、V、およびAにより占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６２】
軽鎖可変領域L2位、L69位、L71位、L72位およびL83位のうち少なくとも1箇所が、それぞれN、N、H、FおよびVにより占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６３】
重鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号２と異なり、軽鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号１７と異なる、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６４】
前記抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号２と異なる重鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触せず、該抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触しない、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６５】
配列番号２と異なる重鎖CDR中の位置が配列番号３２の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中の位置が配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６６】
配列番号９と異なる重鎖可変領域のCDR位置がCHR H2の残基60〜65のうちにあり、配列番号３２の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６７】
重鎖が、それぞれ配列番号４６、４７および４８と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含み、軽鎖が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項５７に記載のヒト化抗体。
【請求項６８】
ヒト化抗体を含む、請求項５に記載の結合性物質。
【請求項６９】
配列番号９と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置が配列番号８または配列番号３３の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置が配列番号２５または配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７０】
配列番号９と異なる重鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれF、F、L、K、S、V、F、およびAにより占められるH24位、H27位、H29位、H71位、H75位、H78位、H79位、およびH89位からなる群より選択され、配列番号１７と異なる軽鎖可変領域フレームワーク位置およびそれらの位置を占めるアミノ酸が、それぞれN、S、S、T、N、S、H、F、およびVにより占められるL2位、L40位、L41位、L42位、L69位、L70位、L71位、L72位およびL83位からなる群より選択される、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７１】
軽鎖可変領域フレームワークL83位がVにより占められている、請求項７０に記載のヒト化抗体。
【請求項７２】
重鎖可変領域H71位、H75位、H78位およびH79位のうち少なくとも1箇所が、それぞれK、S、VおよびFにより占められている、請求項７０に記載のヒト化抗体。
【請求項７３】
軽鎖可変領域L2位、L69位、L71位、L72位およびL83位のうち少なくとも1箇所が、それぞれN、N、H、F、およびVにより占められている、請求項７０に記載のヒト化抗体。
【請求項７４】
重鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号９と異なっており、軽鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号１７と異なっている、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７５】
前記抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号９と異なる重鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触せず、該抗体がヒトCD19に結合するときに、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中のいずれの位置もヒトCD19と直接接触しない、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７６】
配列番号９と異なる重鎖CDR中の位置が配列番号３３の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、配列番号１７と異なる軽鎖CDR中の位置が配列番号３４の対応する位置を占めるアミノ酸により占められている、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７７】
配列番号９と異なる重鎖可変領域のCDR位置がCHR H2の残基60〜65のうちにあり、配列番号３３の対応する位置を占めるアミノ酸により占められ、軽鎖可変領域が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７８】
重鎖が、それぞれ配列番号４６、４７および４８と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含み、軽鎖が、それぞれ配列番号４９、４０および５１と示されるCDR1、CDR2およびCDR3を含む、請求項６８に記載のヒト化抗体。
【請求項７９】
重鎖可変領域フレームワークが配列番号９を含み、軽鎖可変領域フレームワーク中の3個以下のアミノ酸が配列番号１７と異なる、請求項７８に記載のヒト化抗体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１６Ｅ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１６Ｅ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８】
【図１９】
【公表番号】特表２０１１−５００７２５（Ｐ２０１１−５００７２５Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０１５９（Ｐ２０１０−５３０１５９）
【出願日】平成２０年１０月１７日（２００８．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０３７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５２４３１
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０３１８８７５９）シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１７日（２００８．１０．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８０３７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５２４３１
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０３１８８７５９）シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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