本開示により、ＣＤ８６アンタゴニスト結合ドメインと、ＩＬ−１０アゴニスト、ＨＬＡ−Ｇアゴニスト、ＨＧＦアゴニスト、ＩＬ−３５アゴニスト、ＰＤ−１アゴニスト、ＢＴＬＡアゴニスト、ＬＩＧＨＴアンタゴニスト、ＧＩＴＲＬアンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストである別の結合ドメインとで構成された多重特異性融合タンパク質を提供する。また、この多重特異性融合タンパク質には、他方のドメインを引き離す介在ドメインが含まれ得る。また、本開示により、該多重特異性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、該融合タンパク質の組成物、ならびに該多重特異性融合タンパク質および組成物の使用方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
介在ドメインによって異種結合ドメインに連結されたＣＤ８６結合ドメインを含む多重特異性融合タンパク質であって、該異種結合ドメインは、ＩＬ−１０アゴニスト、ＨＬＡ−Ｇアゴニスト、ＨＧＦアゴニスト、ＩＬ−３５アゴニスト、ＰＤ−１アゴニスト、ＢＴＬＡアゴニスト、ＬＩＧＨＴアンタゴニスト、ＧＩＴＲＬアンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストである、多重特異性融合タンパク質。
【請求項２】
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＣＴＬＡ４エクトドメインまたはＣＴＬＡ４エクトドメインのサブドメインである、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項３】
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＣＤ８６に特異的なＦａｂ、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体、または重鎖のみの抗体である、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項４】
該ＣＤ８６結合ドメインが、ＦＵＮ１抗ＣＤ８６抗体またはそのヒト化改変体の軽鎖および重鎖の可変ドメインを含む、請求項３に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項５】
該ＦＵＮ１結合ドメインが、配列番号１８７または２３７のアミノ酸１〜２５８を含む、請求項４に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項６】
該ＣＤ８６結合ドメインが、配列番号１〜６のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項７】
該異種結合ドメインが、配列番号７、１４、１５、１８〜２２、２５、２６、２９、３２、３３、３９および４０のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項８】
該異種結合ドメインが、配列番号７に示すアミノ酸配列または８７位に点変異を含むその改変体を含むＩＬ−１０アゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項９】
該異種結合ドメインが、配列番号１４または１５に示すアミノ酸配列を含むＨＬＡ−Ｇアゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１０】
該異種結合ドメインが、配列番号１８〜２２のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含むＨＧＦアゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１１】
該異種結合ドメインが、配列番号２５または２６に示すアミノ酸配列を含むＩＬ−３５アゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１２】
該異種結合ドメインが、配列番号３２または３３に示すアミノ酸配列を含むＰＤ−１アゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１３】
異種結合ドメインが、配列番号２９に示すアミノ酸配列を含むＢＴＬＡアゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１４】
該異種結合ドメインが、配列番号２９に示すアミノ酸配列を含むＬＩＧＨＴアンタゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１５】
該異種結合ドメインが、配列番号３９または４０に示すアミノ酸配列を含むＧＩＴＲＬアンタゴニストを含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１６】
該介在ドメインが、該ＣＤ８６結合ドメインと該異種結合ドメインとの間に配置される免疫グロブリンの定常領域または部分領域を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１７】
該免疫グロブリンの定常領域または部分領域がＩｇＧ１ ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１６に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１８】
該介在ドメインが、第１リンカーと第２リンカーとの間に配置される免疫グロブリンの定常領域を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項１９】
該第１リンカーおよび第２リンカーが、独立して、配列番号４３〜１６６、２４４、３０７、３２０、３５５〜３７９および３８３〜３９８に示すリンカーから選択される、請求項１８に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２０】
該介在ドメインが、ヒト免疫グロブリンＦｃ領域、アルブミン、トランスフェリン、または血清タンパク質に結合する骨格ドメインを含む、請求項１８に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２１】
該介在ドメインが、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下：
−Ｌ１−Ｘ−Ｌ２−
（式中：
Ｌ１およびＬ２は各々、独立して、２〜約１５０個のアミノ酸を含むリンカーであり；
Ｘは、免疫グロブリンの定常領域もしくは部分領域、アルブミン、トランスフェリン、または別の血清タンパク質結合タンパク質である）
の構造を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２２】
該免疫グロブリンの定常領域または部分領域がＩｇＧ１ ＣＨ２ＣＨ３である、請求項２１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２３】
Ｌ１が、１つ以上のシステインが他のアミノ酸で置き換わるように任意選択で変異させられたヒト免疫グロブリンヒンジ領域である、請求項２１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２４】
Ｘが、ＦｃγＲＩ−ＩＩＩ相互作用を解消するがＦｃＲｎ相互作用は保持するように任意選択で変異させられたヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインまたはその少なくとも１つのＣＨドメインである、請求項２１または２３に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２５】
該介在ドメインが二量体化ドメインである、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２６】
下記の構造：
Ｎ−ＢＤ１−Ｘ−Ｌ２−ＢＤ２−Ｃ
（式中：
ＢＤ１は、ＣＴＬＡ４のエクトドメインと少なくとも約９０％同一であるＣＤ８６結合ドメインであり；
−Ｘ−は、−Ｌ１−ＣＨ２ＣＨ３−（式中、Ｌ１は、第１システインを置換することにより任意選択で変異させられた第１ＩｇＧ１ヒンジであり、−ＣＨ２ＣＨ３−は、ＦｃγＲＩ−ＩＩＩ相互作用を解消するがＦｃＲｎ相互作用は保持するように任意選択で変異させられたＩｇＧ１ ＦｃドメインのＣＨ２ＣＨ３領域である）であり；
Ｌ２は、配列番号４３〜１６６、２４４、３０７、３２０、３５５〜３７９および３８３〜３９８から選択されるリンカーであり；
ＢＤ２は、該異種結合ドメインである）
を有する、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２７】
配列番号９、１３、１７、２４、２８、３１、３５、３８、４２、１７１、１７３、１７５、１７７、１７９、１８１、１８３、１８５、１８７、１８９、１９１、１９３、１９５、１９７、１９９、２０１、２０３、２０５、２０７、２０９、２１１、２１３、２１５、２１７、２１９、２２１、２２３、２３７、２３９、２５２、２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６６、２７６、３０２、３３０、３３４、３３６、３３８、３４０、３５０、３５２、および３５４のいずれか１つに示すアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の多重特異性融合タンパク質。
【請求項２８】
前述の請求項のいずれかに記載の１種類以上の多重特異性融合タンパク質と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
【請求項２９】
該多重特異性融合タンパク質が該組成物中で二量体または多量体として存在している、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の多重特異性融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
【請求項３１】
配列番号８、１２、１６、２３、２７、３０、３４、３７、４１、１７０、１７２、１７４、１７６、１７８、１８０、１８２、１８４、１８６、１８８、１９０、１９２、１９４、１９６、１９８、２００、２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２、２１４、２１６、２１８、２２０、２２２、２３６、２３８、２５１、２５３、２５５、２５７、２５９、２６１、２６５、２７５、３０１、３２９、３３３、３３５、３３７、３３９、３４９、３５１および３５３のいずれか１つに示すポリヌクレオチドを含む、請求項３０に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３２】
発現制御配列に作動可能に連結された請求項３０または３１に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項３３】
請求項３２に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項３４】
治療有効量の前述の請求項のいずれかに記載の多重特異性融合タンパク質またはその組成物を投与することを含む、ＣＤ８６、ＩＬ−１０、ＨＬＡ−Ｇ、ＨＧＦ、ＩＬ−３５、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＬＩＧＨＴ、ＧＩＴＲＬまたはＣＤ４０と関連している障害を有する被験体の処置方法。
【請求項３５】
該障害が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは固形臓器移植である、請求項３４に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【公表番号】特表２０１２−５０４４２５（Ｐ２０１２−５０４４２５Ａ）
【公表日】平成２４年２月２３日（２０１２．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３０２７９（Ｐ２０１１−５３０２７９）
【出願日】平成２１年１０月２日（２００９．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５９４４６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４０１０５
【国際公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【出願人】（５１１０８４９０２）エマージェント　プロダクト　デベロップメント　シアトル，　エルエルシー (3)
【Ｆターム（参考）】