本発明は、過剰増殖性細胞中のＣｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８複合体形成を妨害することを含む、過剰増殖性疾患を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態では、場合によって他の癌療法と併用して、抗体および／またはｓｉＲＮＡを使用して、Ｃｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８の結合を阻害することができる。Ｃｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８の結合を選択的に阻害することができる治療用化合物を同定するための方法も提供する。本発明の実施形態において、前記複合体の形成は、ａ）抗ＧＲＰ７８抗体、ｂ）ＣｒｉｐｔｏのＧＲＰ７８結合ドメインまたはＣＦＣドメイン中のエピトープと結合する抗体、またはｃ）天然ＧＲＰ７８のアミノ酸１９〜６８を欠くＧＲＰ７８変異体によって阻害される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞中のＣｒｉｐｔｏのシグナル伝達を阻害して前記細胞の増殖を低減するための方法であって、ＣｒｉｐｔｏとＧＲＰ７８の間の複合体の形成を阻害するのに有効である量の選択的ＧＲＰ７８／Ｃｒｉｐｔｏ標的化合物と前記細胞とを接触させて、それによって前記細胞の増殖を低減することを含む方法。
【請求項２】
前記複合体の形成が、ａ）抗ＧＲＰ７８抗体、ｂ）ＣｒｉｐｔｏのＧＲＰ７８結合ドメインまたはＣＦＣドメイン中のエピトープと結合する抗体、またはｃ）天然ＧＲＰ７８のアミノ酸１９〜６８を欠くＧＲＰ７８変異体によって阻害される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体が前記ＧＲＰ７８のＮ−２０エピトープと結合する抗ＧＲＰ７８抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体がヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体が二重特異性抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体をレポーター分子と結合体化させる、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記レポーター分子が放射リガンドまたは蛍光標識である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗体が抗ＧＲＰ７８ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ）またはＦ（ａｂ）_２である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
前記標的化合物がｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｉＮＡである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記標的化合物が配列番号５または配列番号４を含むｓｈＲＮＡである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記標的化合物が天然ＧＲＰ７８のアミノ酸１９〜６８を欠くＧＲＰ７８変異体である、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
天然ＧＲＰ７８のアミノ酸１９〜６８を欠く前記ＧＲＰ７８変異体がΔ１９〜６８ＧＲＰ７８である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記投与が全身、局部、局所、非経口、静脈内、腹腔内、吸入によるもの、または腫瘍内である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記細胞が乳房、結腸、胃、膵臓、肺、卵巣、子宮内膜、精巣、膀胱、前立腺、頭部、首、子宮頸部、胃腸、胆嚢または副腎皮質の細胞である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞が癌性、前癌性、または悪性細胞であり、前記方法が被験体中の過剰増殖性疾患を処置する方法としてさらに定義される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が乳癌、結腸癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、精巣癌、膀胱癌、前立腺癌、頭頸部癌、子宮頸部癌、胆嚢癌または副腎皮質癌からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記被験体に第二の癌療法を施すことを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第二の癌療法が化学療法、放射線療法、遺伝子療法、免疫療法または外科手術である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第二の癌療法が化学療法である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化学療法がタキソール、シスプラチン、またはカルボプラチンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ニューロン細胞への幹細胞の分化を促進する方法としてさらに定義され、前記細胞が幹細胞であり、ＣｒｉｐｔｏとＧＲＰ７８の間の前記複合体の形成の阻害がニューロン細胞への前記細胞の分化を促進する、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞がヒト胚幹細胞である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒト胚幹細胞がＨ９またはＢＧ０２である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記幹細胞が誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｃｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８複合体形成の阻害剤をスクリーニングする方法であって、
ａ）候補モジュレーターを得ること、
ｂ）前記候補モジュレーターとＣｒｉｐｔｏおよびＧＲＰ７８とを接触させること、ならびに
ｃ）Ｃｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８複合体の形成を測定することを含み、前記候補モジュレーターの存在下でのＣｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８複合体の形成の低下またはＣｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８複合体シグナル伝達の低下が、前記候補モジュレーターがＣｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８複合体形成の阻害剤であることを示す方法。
【請求項２７】
ヒト化モノクローナル抗ＧＲＰ７８抗体であって、前記抗体がＧＲＰ７８中のＮ−２０エピトープと結合し、前記結合がＣｒｉｐｔｏ／ＧＲＰ７８複合体の形成を阻害する、抗体。
【請求項２８】
前記抗体が医薬組成物中に含まれる、請求項２６に記載の抗体。
【請求項２９】
前記医薬組成物が非経口、静脈内、または腫瘍内投与用に製剤化される、請求項２８に記載の組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【公表番号】特表２０１２−５０８０２５（Ｐ２０１２−５０８０２５Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５７３１（Ｐ２０１１−５３５７３１）
【出願日】平成２１年１１月９日（２００９．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３７４８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４３２８
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５０５０９８９３７）リサーチ　ディベロップメント　ファウンデーション (16)
【Ｆターム（参考）】