ＥｐｈＡ２モノクローナル抗体およびその使用法
【課題】癌を治療するための新しい治療薬、および癌を治療するための新しいより有効な療法の組み合わせを提供する。
【解決手段】EphA2と結合しEphA2に作用し、それによってEphA2リン酸化を増大しEphA2レベルを低下させる、有効量の抗体の投与を含むことからなる。また、EphA2と結合し、癌細胞の軟寒天中でのコロニー形成を阻害し、三次元基底膜または細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を阻害し、非癌細胞ではなく癌細胞上で露出したEphA2エピトープと優先的に結合し、かつ/またはKoffが低く、それによって腫瘍細胞増殖および/または転移を阻害する、有効量の抗体の投与を含むことからなる。さらに、EphA2抗体を単独でまたは1種もしくは複数の癌治療に有用な他の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物の投与からなる。
【解決手段】EphA2と結合しEphA2に作用し、それによってEphA2リン酸化を増大しEphA2レベルを低下させる、有効量の抗体の投与を含むことからなる。また、EphA2と結合し、癌細胞の軟寒天中でのコロニー形成を阻害し、三次元基底膜または細胞外マトリックス調製物中での管状ネットワーク形成を阻害し、非癌細胞ではなく癌細胞上で露出したEphA2エピトープと優先的に結合し、かつ/またはKoffが低く、それによって腫瘍細胞増殖および/または転移を阻害する、有効量の抗体の投与を含むことからなる。さらに、EphA2抗体を単独でまたは1種もしくは複数の癌治療に有用な他の薬剤と組み合わせて含む医薬組成物の投与からなる。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
3×10-3s-1未満のkoffでEphA2と特異的に結合し、かつEphA2のリン酸化を誘導する、単離抗体。
【請求項２】
koffが1×10-3s-1未満である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
受託番号PTA-4572としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-102.147抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
受託番号PTA-4573としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-208.261抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項５】
受託番号PTA-4574としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-210.248抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項６】
受託番号PTA-5194としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-233.152抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項７】
配列番号５または２１のアミノ酸配列を有する可変重（VH）鎖を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
配列番号１または１７のアミノ酸配列を有する可変軽（VL）鎖を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号１または１７のアミノ酸配列を有するVL鎖をさらに含む、請求項７に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
以下のa〜jjjのいずれかのものを含む、請求項１に記載の抗体：
a. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域（CDR）1；
b. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
c. 配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
d. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
e. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
f. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
g. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
h. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
i. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
j. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
k. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
l. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
m. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
n. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
o. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
p. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
q. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
r. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
s. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
t. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
u. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
v. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
w. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
x. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
y. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
z. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
aa. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
bb. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
cc. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
dd. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
ee. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
ff. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
gg. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
hh. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ii. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
jj. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
kk. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ll. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
mm. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
nn. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
oo. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
pp. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
qq. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
rr. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
ss. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
tt. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
uu. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
vv. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
ww. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
xx. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
yy. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
zz. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
aaa. 配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
bbb. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
ccc. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
ddd. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
eee. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
fff. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ggg. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
hhh. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
iii. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；あるいは
jjj. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3。
【請求項１２】
モノクローナル抗体、Fab断片またはキメラ抗体である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１３】
モノクローナル抗体、ヒト化抗体、Fab断片、キメラ抗体、単鎖抗体、F(ab’)断片、またはジスルフィド結合Fvである、請求項１０または１１に記載の抗体。
【請求項１４】
異種物質と結合または融合している請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体を含む、抗体結合体。
【請求項１５】
前記異種物質が診断または検出可能な物質である、請求項１４に記載の抗体結合体。
【請求項１６】
前記異種物質が細胞毒である、請求項１４に記載の抗体結合体。
【請求項１７】
前記異種物質が治療薬または薬物部分である、請求項１４に記載の抗体結合体。
【請求項１８】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項１９】
請求項１８に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２０】
請求項１９に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２１】
請求項１８に記載の核酸を含むかまたは発現するように操作された宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患の治療のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の抗体結合体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患の治療のための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項２７】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の抗体結合体の使用。
【請求項２８】
前記医薬が追加の治療をさらに含む、請求項２６または２７に記載の使用。
【請求項２９】
患者の癌のin vitroでの検出方法であって、以下のステップ：
a. 抗体-EphA2結合に適した条件下で、患者由来の細胞をin vitroで請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体と接触させるステップ；および
b. 該細胞へのEphA2抗体結合を測定するステップであって、対照よりも高いEphA2抗体結合レベルが、患者が癌を有することを示すものであること
を含む、上記方法。
【請求項３０】
患者でのEphA2過剰発現に関連する過剰増殖性疾患に対する診断のための医薬の製造における、予後診断のための医薬の製造における、または治療の有効性をモニタリングするための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項３１】
患者でのEphA2過剰発現に関連する過剰増殖性疾患に対する診断のための医薬の製造における、予後診断のための医薬の製造における、または治療の有効性をモニタリングするための医薬の製造における、請求項１４に記載の抗体結合体の使用。
【請求項３２】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項２６、２７、２８、３０または３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記過剰増殖性疾患が上皮細胞起源である、請求項２６、２７、２８、３０または３１に記載の使用。
【請求項３８】
前記細胞が、全血、喀痰、尿、血清、または腫瘍細胞組織の細針吸引液由来である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
患者がヒトである、請求項２６、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３４または３７に記載の使用。
【請求項４０】
前記ヒトが第１の治療に対して不応性である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記患者がヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記過剰増殖性疾患が上皮細胞起源である、請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記患者がヒトである、請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記ヒトが第１の治療に対して不応性である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
3×10-3s-1未満のkoffでEphA2と特異的に結合し、かつEphA2のリン酸化を誘導する単離抗体であって、受託番号PTA-4572、PTA-4573、PTA-4574またはPTA-5194を有してATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生される抗体のVH CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、上記単離抗体。
【請求項４９】
3×10-3s-1未満のkoffでEphA2と特異的に結合し、かつEphA2のリン酸化を誘導する単離抗体であって、受託番号PTA-4572またはPTA-4574を有してATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生される抗体のVH CDR1、CDR2およびCDR3ならびにVL CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、上記単離抗体。
【請求項５０】
以下のa〜gのいずれかのものを含む、請求項１〜１１、４８および４９のいずれか１項に記載の抗体：
a. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
b. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
c. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
d. 配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
e. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
f. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；または
g. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3。
【請求項１】
3×10-3s-1未満のkoffでEphA2と特異的に結合し、かつEphA2のリン酸化を誘導する、単離抗体。
【請求項２】
koffが1×10-3s-1未満である、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
受託番号PTA-4572としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-102.147抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
受託番号PTA-4573としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-208.261抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項５】
受託番号PTA-4574としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-210.248抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項６】
受託番号PTA-5194としてATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生されるEph099B-233.152抗体と、EphA2との結合について競合する、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項７】
配列番号５または２１のアミノ酸配列を有する可変重（VH）鎖を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項８】
配列番号１または１７のアミノ酸配列を有する可変軽（VL）鎖を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号１または１７のアミノ酸配列を有するVL鎖をさらに含む、請求項７に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
以下のa〜jjjのいずれかのものを含む、請求項１に記載の抗体：
a. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL相補性決定領域（CDR）1；
b. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
c. 配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
d. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
e. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
f. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
g. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
h. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
i. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
j. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
k. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
l. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
m. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
n. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
o. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
p. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
q. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
r. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
s. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
t. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
u. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
v. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
w. 配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
x. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
y. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
z. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
aa. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
bb. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
cc. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
dd. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1；
ee. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
ff. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
gg. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
hh. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ii. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
jj. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
kk. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ll. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
mm. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
nn. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
oo. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
pp. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
qq. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
rr. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
ss. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
tt. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
uu. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
vv. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2；
ww. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
xx. 配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2、配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2および配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3；
yy. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
zz. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
aaa. 配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
bbb. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
ccc. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
ddd. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
eee. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1；
fff. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
ggg. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
hhh. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2；
iii. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；あるいは
jjj. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3。
【請求項１２】
モノクローナル抗体、Fab断片またはキメラ抗体である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１３】
モノクローナル抗体、ヒト化抗体、Fab断片、キメラ抗体、単鎖抗体、F(ab’)断片、またはジスルフィド結合Fvである、請求項１０または１１に記載の抗体。
【請求項１４】
異種物質と結合または融合している請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体を含む、抗体結合体。
【請求項１５】
前記異種物質が診断または検出可能な物質である、請求項１４に記載の抗体結合体。
【請求項１６】
前記異種物質が細胞毒である、請求項１４に記載の抗体結合体。
【請求項１７】
前記異種物質が治療薬または薬物部分である、請求項１４に記載の抗体結合体。
【請求項１８】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項１９】
請求項１８に記載の核酸を含むベクター。
【請求項２０】
請求項１９に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２１】
請求項１８に記載の核酸を含むかまたは発現するように操作された宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体および製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患の治療のための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の抗体結合体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患の治療のための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項２７】
患者でのEphA2の過剰発現に関連する過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の抗体結合体の使用。
【請求項２８】
前記医薬が追加の治療をさらに含む、請求項２６または２７に記載の使用。
【請求項２９】
患者の癌のin vitroでの検出方法であって、以下のステップ：
a. 抗体-EphA2結合に適した条件下で、患者由来の細胞をin vitroで請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体と接触させるステップ；および
b. 該細胞へのEphA2抗体結合を測定するステップであって、対照よりも高いEphA2抗体結合レベルが、患者が癌を有することを示すものであること
を含む、上記方法。
【請求項３０】
患者でのEphA2過剰発現に関連する過剰増殖性疾患に対する診断のための医薬の製造における、予後診断のための医薬の製造における、または治療の有効性をモニタリングするための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体の使用。
【請求項３１】
患者でのEphA2過剰発現に関連する過剰増殖性疾患に対する診断のための医薬の製造における、予後診断のための医薬の製造における、または治療の有効性をモニタリングするための医薬の製造における、請求項１４に記載の抗体結合体の使用。
【請求項３２】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項２６、２７、２８、３０または３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３７】
前記過剰増殖性疾患が上皮細胞起源である、請求項２６、２７、２８、３０または３１に記載の使用。
【請求項３８】
前記細胞が、全血、喀痰、尿、血清、または腫瘍細胞組織の細針吸引液由来である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
患者がヒトである、請求項２６、２７、２８、３０、３１、３２、３３、３４または３７に記載の使用。
【請求項４０】
前記ヒトが第１の治療に対して不応性である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記患者がヒトである、請求項２９に記載の方法。
【請求項４２】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記癌が上皮細胞起源である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記癌が、乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、肺癌または転移性癌である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記過剰増殖性疾患が上皮細胞起源である、請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記患者がヒトである、請求項２３または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記ヒトが第１の治療に対して不応性である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
3×10-3s-1未満のkoffでEphA2と特異的に結合し、かつEphA2のリン酸化を誘導する単離抗体であって、受託番号PTA-4572、PTA-4573、PTA-4574またはPTA-5194を有してATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生される抗体のVH CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、上記単離抗体。
【請求項４９】
3×10-3s-1未満のkoffでEphA2と特異的に結合し、かつEphA2のリン酸化を誘導する単離抗体であって、受託番号PTA-4572またはPTA-4574を有してATCCに寄託されているハイブリドーマによって産生される抗体のVH CDR1、CDR2およびCDR3ならびにVL CDR1、CDR2およびCDR3配列を含む、上記単離抗体。
【請求項５０】
以下のa〜gのいずれかのものを含む、請求項１〜１１、４８および４９のいずれか１項に記載の抗体：
a. 配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
b. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
c. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
d. 配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
e. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；
f. 配列番号２または１８のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3；または
g. 配列番号３または１９のアミノ酸配列を有するVL CDR2、配列番号４または２０のアミノ酸配列を有するVL CDR3、配列番号６または２２のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号７または２３のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号８または２４のアミノ酸配列を有するVH CDR3。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ−Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ−Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１２Ｆ】
【図１３Ａ−Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１４Ａ−Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【図１９Ｅ】
【図１９Ｆ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７Ａ−Ｃ】
【図７Ｄ】
【図８】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１】
【図１２Ａ−Ｄ】
【図１２Ｅ】
【図１２Ｆ】
【図１３Ａ−Ｂ】
【図１３Ｃ】
【図１４Ａ−Ｂ】
【図１４Ｃ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【図１９Ｅ】
【図１９Ｆ】
【公開番号】特開２０１０−２４６５４６（Ｐ２０１０−２４６５４６Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１５３９８（Ｐ２０１０−１１５３９８）
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【分割の表示】特願２００４−５０２９４７（Ｐ２００４−５０２９４７）の分割
【原出願日】平成１５年５月１２日（２００３．５．１２）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１９日（２０１０．５．１９）
【分割の表示】特願２００４−５０２９４７（Ｐ２００４−５０２９４７）の分割
【原出願日】平成１５年５月１２日（２００３．５．１２）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，エルエルシー (108)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]