Ｌ−フコシル二糖又はオリゴ糖の合成方法及びそれらの新規な２，３，４トリベンジルフコシル誘導中間体
本発明は、Ｌ−フコシル二糖又はオリゴ糖を合成する方法、及び結晶化が容易なそれらの新規な２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルフコシル合成誘導中間体に関する。特に、本発明は、工業規模に適用可能な２’Ｏ−フコシルラクトースの合成方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、オリゴ糖の化学合成の分野、特にＬ−フコシル二糖又はオリゴ糖の調製に関する。
【現状技術】
【０００２】
ヒトの母乳は、オリゴ糖が豊富である。現在まで１３０種を超える異なる化合物が単離され、同定されている。
【０００３】
以前はこれらの化合物の栄養学的重要性は過小評価されてきたが、一方で近年、母乳栄養新生児に対して重要性の高いことが実証されてきている（Ｌ．Ｂｏｄｅ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．２００６， １３６， ２１２７−２１３０；Ｊ．Ｋｅｍｓｌｅｙ，Ｃｈｅｍ．＆ Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ ２００８， ８６（３９），１３−１７）。これらのオリゴ糖は、更なる生体機能の他に、感染過程開始の主な決定的瞬間と実証されている上皮細胞表面への細菌付着を阻止する。Ｆｕｃ−α−（１−２）−Ｇａｌ−β−（１−４）−Ｇｌｃ（２’−Ｏ−フコシルラクトース、ＣＡＳ Ｎｏ．４１２６３−９４−９）及びＧａｌ−β−（１−４）−［Ｆｕｃ−α−（１−３）］−Ｇｌｃが最も豊富であり（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．２００１．１１．５， ３６５−３７２）、これらのフコシルオリゴ糖の抗接着性が、フコース（６−デオキシ−Ｌ−ガラクトース）の存在又はグリコシル化の位置に起因するかは不明である。そこで、これらのオリゴ糖が関与する生体内作用を研究し、理解を深められるように、並びに、例えば人工乳等のベビーフード、栄養補助食品又は医薬製剤に添加できるように、これらのオリゴ糖を合成する方法が必要である。
【０００４】
フコシルオリゴ糖を調製するための合成手順が現状技術に数多く、例えば以下のように報告されている。
Ｈ．Ｍ．Ｆｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４，（１９６７），１８９−１９５．
Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｂ．Ｗｅｇｍａｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．（１９８８），１８４， ２５４−２６１．
Ｓ．Ａ．Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，８８（１９８１） ５１−６０．
Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｙｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１５４（１９８６） ９３−１０１．
Ｒ．Ｋ．Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９１），２１２，Ｃ１−Ｃ３．
Ｍ．Ｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２， ９９２−９９８．
Ａ．Ｒｅｎｃｕｒｏｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍ．（２００１），２０， ７６１−７６５．
Ｌ．Ｐａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３７（２００２），１３３３−１３４２．
Ａ．Ｒｅｎｃｕｒｏｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３），１６７２−１６８０．
Ｗ．Ｋｉｎｚｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，２４５（１９９３），１９３−２１８．
【０００５】
既知の合成には、水酸基の保護及び脱保護のステップが数多くあり、そのすべてが多くのクロマトグラフィー精製を必要とし、そのため工業規模での応用が困難である。
【０００６】
酵素法又は発酵法による、例えばフコシルラクトシド及びフコシルアセチルラクトサミンのようなフコシルオリゴ糖の他の合成では、酵素が高価であり、入手が難しい基質（ＧＤＰ−フコース）を使用し、またこれまでに得た収率が低いため、費用効果的な工程を実施することはできない（Ｐ．Ａ．Ｐｒｉｅｔｏ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，９４５，３１４号；Ｓ．Ｄｒｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００６），４５（１１），１７７８−１７８０；Ｔ．Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３），２２（５），３０９−３１６；Ｅ．Ｂｅａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），７８（６），８９２−９０４）。
【０００７】
そこで、工業規模で実現可能ないくつかの簡便なステップによって、フコシル二糖及びオリゴ糖を得ることができる方法であって、収率及び純度を損なわずに、中間体及び最終生成物の容易な単離及び精製を利用した方法を開発する必要があることは明白である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、工業規模でも実現可能な、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは、遊離ヒドロキシ基を有する単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
のフコシル誘導体の合成方法であって、下記式（ＩＶ）の中間体の使用を含むことを特徴とする方法によって上記の問題を解決する。
【０００９】
【化２】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化３】
（式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
【００１０】
上記式（ＩＶ）の化合物は、結晶化による単離及び精製が驚くほど容易であり、結果として式（Ｉ）のフコシル誘導体の精製及び単離を工業規模でも容易に行うことを可能にする。
【００１１】
ある態様では、本発明の目的は、下記式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル誘導体化合物である。
【００１２】
【化４】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化５】
（式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｘは、イミデートであり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。
但し、式（ＩＩ）の化合物では、Ｘがトリクロロアセトイミデートであり、Ｒ１がｐ−クロロである場合、Ｒ２は水素ではない。］
【００１３】
本発明の別の目的は、上記式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体として、式（ＩＩ）の化合物を使用することであり、ここで、
Ｘは、イミデート又はハロゲンから選択されるアノマー炭素の活性化剤であり、
Ｐは相互に独立に次式：
【化６】
［式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。］
のベンジル基である。
【００１４】
本発明の別の目的は、本発明の方法によって、上記式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体として、上記式（ＩＩ）の化合物を使用することである。
【詳細な説明】
【００１５】
本発明は、工業レベルでも実現可能な、式（Ｉ）：
【化７】
［式中、Ｒは、遊離ヒドロキシ基を有する単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
のフコシル誘導体を合成する方法であって、下記式（ＩＶ）の中間体の使用を含むことを特徴とする方法に関する。
【００１６】
【化８】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化９】
（式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
【００１７】
上記式（ＩＶ）の化合物は、結晶化による単離及び精製が驚くほど容易であり、結果として式（Ｉ）のフコシル誘導体の精製及び単離を工業規模でも容易に行うことを可能にする。
【００１８】
好ましい実施形態において、前記方法は、中間体（ＩＶ）のベンジル基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップｃ）を含む。
【００１９】
より好ましい実施形態では、前記方法は、ステップｃ）の前に以下のステップを含む。
【００２０】
ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｘは、アノマー炭素活性化剤である。］
の供与体、２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルフコピラノシル誘導体を、式Ｒ’ＯＨ［式Ｒ’ＯＨ中、Ｒ’は、Ｒに対応して、好適に保護された単糖、二糖又はオリゴ糖であり、そのヒドロキシ基が最大２つまで遊離であり、任意選択によりベンジル基で部分的に保護されており、残りのヒドロキシ基が、ベンジル基を保持する、特にフコシル部分に存在する基−ＯＰを保持するような条件下で除去されるような現状技術で既知の保護基で保護されている。］の単糖、二糖又はオリゴ糖グリコシル受容体とカップリングさせて、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
［式中、Ｐ及びＲ’は、上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ。
【００２１】
ｂ）フコシル部分に存在する−ＯＰ基を保持し、場合によってＲ’に存在するベンジル基を保持するような条件下で、Ｒ’サッカリド部分の保護基を除去して、式（ＩＶ）：
【化１２】
［式中、Ｒ”及びＰは上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ。
【００２２】
上記式（ＩＶ）の化合物は、ステップａ）及びｂ）の粗生成物を連続的に処理した後であっても、結晶化による単離及び精製が驚くほど容易であり、その結果、工業規模でもフコシル誘導体（Ｉ）の精製及び単離が容易にできるようにする。
【００２３】
中間体（ＩＶ）の結晶化は、さらに溶媒を加えることなく反応媒質から直接、又は結晶化に好適な共溶媒を添加することにより、実施することが好ましい。
【００２４】
ベンジル基で保護されているヒドロキシ基は、−ＯＣＨ２Ｐｈ基又は−ＯＰ基を意味する。
【００２５】
ベンジル基で部分的に保護されているヒドロキシ基とは、「ｎ」をＲ’及びＲ”に存在するヒドロキシ基の数とした場合、ベンジル基で保護されているヒドロキシ基の最大数がｎ／２（ｎが偶数の場合）又は（ｎ−１）／２（ｎが奇数の場合）であることを意味する。例えば、Ｒ”がガラクトースである場合、ｎ＝４であり、そのときの「部分的に保護されている」という用語は、１個又は多くても２個のヒドロキシ基がベンジル基で保護されており、残りの３個又は少なくとも２個のヒドロキシ基が遊離していることを意味する。Ｒ”がラクトースである場合、ｎ＝７であり、そのときの「部分的に保護されている」という用語は、１個、２個又は多くても３個のヒドロキシ基がベンジル基で保護されており、残りの６個、５個又は少なくとも４個のヒドロキシ基が遊離していることを意味する。
【００２６】
対応して脱保護されている、好適には保護されている、又は部分的に保護されている基である、上記のような前記Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、ラクトース、フコース、（２−アセチルアミノ）−ラクトース、（２−アミノ）−ラクトース、（２−アジド）−ラクトース、ラクト−Ｎ−ビオース、ガラクトース、グルコース、（２−アセチルアミノ）−グルコース、（２−アミノ）−グルコース、及び（２−アジド）−グルコースから選択され、より好ましくは、２’−ラクトース、３−ラクトース、３−（２−アセチルアミノ）−ラクトース、３−（２−アミノ）−ラクトース、３−（２−アジド）−ラクトース、４−ラクト−Ｎ−ビオース、２−ガラクトース、３−グルコース、３−（２−アセチルアミノ）−グルコース、３−（２−アミノ）−グルコース、３−（２−アジド）−グルコース、４−（２−アセチルアミノ）−グルコース、４−（２−アミノ）−グルコース及び４−（２−アジド）−グルコースから選択される。
【００２７】
前記アノマー炭素活性化剤は、好ましくはイミデート又はハロゲンから選択され、より好ましくは、Ｘは、α−臭素又はトリクロロアセトイミデートである。
【００２８】
式（ＩＩ）の供与体と式Ｒ’ＯＨの受容体とのカップリングａ）は、既知の技術によって実施できる。
【００２９】
アノマー炭素活性化剤は、好適な促進剤の存在下において、グリコシル結合の形成を引き起こす良好な脱離基として作用する、グリコシル供与体の１位に結合している置換基（Ｘ）を意味し、例えば、ハロゲン、トリハロアセトイミデート、チオグリコシド、スルホキシド及びｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００３０】
これらの各基には、特定の反応条件が必要である（例えば、Ｂ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（２０００），２１３７−２１６０を参照されたい）。
【００３１】
２つの糖の間のカップリング反応の成否は、促進剤、両方のサッカリド単位の置換基、及び当然ながら使用する反応条件（溶媒、温度、添加方法）、並びにグリコシル供与体として使用される糖の種類（Ｉ．Ｒｏｂｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐａｒｔ １，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００８），ｖｏｌ．５（１），３３−６０，Ｉ．Ｒｏｂｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐａｒｔ ２，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００８），ｖｏｌ．５（２），８１−１１６）による、供与体及び受容体の反応性によって決まる。
【００３２】
その上、カップリング反応は、新規なグリコシル結合の様々な立体配置（１，２−シス結合、１，２−トランス結合又はこれら２つの混合物の形成）を与え得る。
【００３３】
立体配置に影響を与える主な要因は、グリコシル供与体の２位に存在する保護基の性質（関与基／非関与基、隣接基関与効果（ａｎｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ）を有する基又はそれがない基など）である。
【００３４】
上記のパラメータを適切に選択することによって、α（１，２−シス）配置を有するグリコシドを得ることができる。
【００３５】
例えば、Ｘがイミデートである場合、特にＸがトリクロロアセトイミデートである場合、カップリングは、三フッ化ホウ素エーテレート又はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのルイス酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下で、例えばジクロロメタン及びジエチルエーテルなどの非プロトン溶媒を使用して、Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ及びＡ．Ｔｏｅｐｆｅｒ（Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ，１９９３， １２（７），８０９−８２２）に記載の「逆手順」（ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を使用することによって好適に実行できる。
【００３６】
Ｘがハロゲンの場合、特にＸがα−臭素である場合、カップリングは、ケーニッヒ−クノール（Ｋｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｏｒ）反応によって、Ａｇ（Ｉ）を促進剤として使用して（Ｋｏｅｎｉｇｓ，Ｗ．；Ｋｎｏｏｒ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９０１， ３４， ９５７）、又はＨｇ（ＩＩ）を促進剤として使用するヘルフェリッヒ修飾を使用する（Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ，Ｂ．；Ｚｉｍｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６２， ９５， ２６０４）ことによって実行できる。
【００３７】
サッカリド部分Ｒ’の脱保護ステップｂ）は、フコースの非修飾ベンジル基及び必要に応じてサッカリド部分のベンジル基を保持する、現状技術の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ ４編．２００６）を使用することによって実行できる。したがって、受容体Ｒ’ＯＨは、好ましくは、塩基性反応条件又は弱酸加水分解によって除去可能な基、例えばアシル基及びアセタール基などで保護される。
【００３８】
脱ベンジル化ステップｃ）は、現状技術の方法、例えば接触水素化（Ｗ．Ｋｉｎｚｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，２４５（１９９３），１９３−２１８）又は酸加水分解（Ｍ．Ｉｚｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２， ９９２−９９８，Ｌ．Ｐａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３７（２００２），１３３３−１３４２）、好ましくは接触水素化によって実施できる。
【００３９】
上記式（ＩＩ）のフコシル供与体は、現状技術の方法に従ってＬ−フコースから出発して合成することができる。例えば、Ｘがトリクロロアセトイミデート又は臭素である式（ＩＩ）の化合物を調製する場合、スキーム１に記載のとおり、メチルフコシドの調製、及び式Ｐ−Ｂｒ又はＰ−Ｃｌ、好ましくはＰ−Ｃｌ（式中、Ｐは上記のとおりである）の臭化ベンジル又は塩化ベンジルによるその２，３，４−Ｏ−トリベンジル誘導体化を経由することが可能である。トリクロロアセトイミデートとしてアノマー炭素を活性化する場合、合成は、メチルフコシドの酸加水分解とトリクロロアセトニトリル及びＤＢＵを用いたイミデートの形成で進めることができる（Ｗ．Ｋｉｎｚｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，２４５（１９９３），１９３−２１８）。
【００４０】
トリベンジルメチルフコシドの酸加水分解後に、ハロゲン化物、好ましくはα−臭化物としてアノマー炭素を活性化する場合、合成を２つの連続したステップで進めてハロゲン化物を得ることができる（Ｆｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．１９７１， １８， ２１５−２２６）。
【００４１】
【化１３】
【００４２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、スキーム２の記載に従って、上記の方法により得られる２’−Ｏ−フコシルラクトース、即ち式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、２’−ラクトースである）を合成する方法であって、以下のステップを含む方法に関する。
【００４３】
ａ）上記式（ＩＩ）のグリコシル供与体を、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
［式中、Ｒ３は、アルキル又はアリール、アシル、ベンジル、Ｐ、トリチル、シリル誘導体から選択される基であり、好ましくはＲ３は、アシルであり、より好ましくはアセチル又はベンゾイルであり、場合によっては塩素、臭素、アルコキシ又はニトロで一置換又は二置換されている。］
のグリコシル受容体、即ち６’−Ｏ−置換−２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデン−ラクトースジメチルアセタールとカップリングさせて、中間体（ＩＩＩａ）：
【化１５】
［式中、Ｐ及びＲ３は上記のとおりである。］
を得るステップ。
【００４４】
ｂ）スキーム３に記載のとおりに、脱保護（ｂ’）及び脱アセトン化（ｂ”）の連続したステップを含む脱保護であって、脱保護（ｂ’）及び脱アセトン化（ｂ”）は、順序に差がなく実施でき、その結果、式（ＩＩＩｂ’）又は（ＩＩＩｂ”）：
【化１６】
［式中、Ｐ及びＲ３は上記のとおりである。］
の中間体を経由する脱保護を行い、Ｒ”が２’−ラクトースである式（ＩＶ）、即ち式（ＩＶａ）：
【化１７】
［Ｐは上記のとおりであり、Ｒ４は水素、ベンジル又はＰである。］
の中間体を得るステップ。
【００４５】
ｃ）現状技術で既知の方法により、好ましくは接触水素化により、中間体（ＩＶａ）の脱ベンジル化を行うステップ。
【００４６】
【化１８】
【００４７】
Ｒ３がベンジル又はＰでない場合、中間体（ＩＩＩｂ’）を通って脱保護ｂ）を達成することが好ましい。Ｒ３がベンジル又はＰである場合、中間体（ＩＩＩｂ”）を通ることが好ましく、この場合これは中間体（ＩＶａ）に相当し、したがってステップを１つ省くことができる。
【００４８】
【化１９】
【００４９】
前記連続した脱保護段階（ｂ）（スキーム３）は、反応（ｂ’）及び（ｂ”）由来の粗生成物として連続的に使用される上記中間体（ＩＩＩｂ’）及び（ＩＩＩｂ”）を単離せずに実施することが好ましい。
【００５０】
Ｒ３がアシルである場合、現状技術で既知の手順に従って、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して、また第一級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール、より好ましくはメタノールを溶媒として使用して、脱保護（ｂ’）（スキーム３）を実施する。
【００５１】
脱アセトン化（ｂ”）（スキーム３）は、現状技術で既知の方法に従って、酸、好ましくはＨＣｌの存在下で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合物、好ましくはアセトニトリル／水の混合物、より好ましくは比が０．５：１〜１０：１の間、さらに好ましくは１：１〜８：１の間であるアセトニトリル／水の混合物などの極性溶媒中で実現される。
【００５２】
式（ＩＶａ）の中間体は、ａ）及びｂ）のステップの反応粗生成物を処理することによって得た後でも、驚くほど容易に結晶化されることが今や判明した。特に、共溶媒の添加なしで反応媒質から直接結晶化できる。
【００５３】
上記の誘導体（ＩＶａ）は、既知の式（ＩＶａ）の化合物（式中、Ｐは非置換ベンジルである）（Ｓ．Ａ．Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，８８（１９８１） ５１−６０）と比較して、予想と反して、ａ）及びｂ）のステップからそれぞれ直接得られる粗生成物として使用される各中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ’）又は（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ”）を連続で処理した後に得た場合でも、特にｂ）段階に関しては、連続した脱保護（ｂ’）及び（ｂ”）又はその逆に従って、反応粗生成物として使用される各中間体（ＩＩＩｂ’）及び（ＩＩＩｂ”）を単離せずに得た場合でも、結晶化により容易に単離されることが判明した。
【００５４】
特に、２’−Ｏ−フコシルラクトースの合成では、式（ＩＩ）の供与体（式中、Ｘ＝ＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３、Ｐ＝ｐ−クロロベンジル又は２−クロロベンジルである）と、粗生成物として使用する式（ＶＩＩ）の受容体（式中、Ｒ３はベンゾイルである）とによって上記の方法を実施する場合、式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ’）の中間体を通って得られ、これは粗中間体を使用して５つの化学変換を行って得られるにも関わらず、さらに驚くべきことには、共溶媒の添加なしで脱アセトン化（ｂ”）反応媒質から直接結晶化できる。
【００５５】
式（ＩＶａ）の中間体が、５０重量％未満の濃度で含有される一方、残りの含有物は、先行する５種の化学反応に由来する副生成物及び残渣からなっている反応媒質から、容易に結晶化されることは、実に意外な結果である。
【００５６】
受容体（ＶＩＩ）は、ラクトース一水和物から出発し、アセトン化（Ｂａｒｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．１９９７， ２９８， ７５−８４）、及びその後の６’位の選択的保護により合成した。
【００５７】
スキーム４に記載の６’位の置換基Ｒ３は、好ましくはアシル基、例えばアセチル基、又はベンゾイル又は塩素、臭素、アルコキシ若しくはニトロでモノ若しくはジ置換されたベンゾイル、好ましくはベンゾイルである（Ｓ．Ａ．Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，８８（１９８１） ５１−６０）。
【００５８】
【化２０】
【００５９】
ある態様では、本発明の目的は、下記式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル誘導化合物である。
【００６０】
【化２１】
【００６１】
式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化２２】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。］
のベンジル基であり、
Ｘはイミデートであり、
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、単糖、二糖又はオリゴ糖である。
但し、式（ＩＩ）の化合物で、Ｘがトリクロロアセトイミデートであり、Ｒ１がｐ−クロロである場合、Ｒ２は水素である。
Ｒ２は好ましくは水素である。
Ｒ１は好ましくは塩素である。
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物の場合、Ｒ”は好ましくは、ラクトース、フコース、（２−アセチルアミノ）−ラクトース、（２−アミノ）−ラクトース、（２−アジド）−ラクトース、ラクト−Ｎ−ビオース、ガラクトース、グルコース、（２−アセチルアミノ）−グルコース、（２−アミノ）−グルコース及び（２−アジド）−グルコースから選択され、これらの基は遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されており、より好ましくは、２’−ラクトース、３−ラクトース、３−（２−アセチルアミノ）−ラクトース、３−（２−アミノ）−ラクトース、３−（２−アジド）−ラクトース、４−ラクト−Ｎ−ビオース、２−ガラクトース、３−グルコース、３−（２−アセチルアミノ）−グルコース、３−（２−アミノ）−グルコース、３−（２−アジド）−グルコース、４−（２−アセチルアミノ）−グルコース、４−（２−アミノ）−グルコース及び４−（２−アジド）−グルコースから選択され、これらのヒドロキシ基は遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている。
【００６３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ”は２’−ラクトースである）、即ち下記式（ＩＶａ）の化合物を提供する。
【００６４】
【化２３】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｒ４は水素、ベンジル又はＰである。］
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｘは好ましくはトリクロロアセトイミデートである。
【００６６】
上記式（ＩＶ）の化合物は、上記方法のａ）及びｂ）各ステップによって得ることができる。
【００６７】
その上、本発明は、上記式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００６８】
式（ＩＩ）中、Ｘはイミデート又はハロゲンから選択されるアノマー炭素活性化剤、好ましくはトリクロロアセトイミデート又はα−臭素であり、Ｐは相互に独立に次式のベンジル基である。
【００６９】
【化２４】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、好ましくはＲ２は水素であり、Ｒ１は塩素である。］
【００７０】
その上、本発明は、本発明の方法によって上記式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、上記式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００７１】
その上、本発明は、上記式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００７２】
式（ＩＩ）中、Ｘはイミデート又はハロゲンから選択されるアノマー活性化剤であり、好ましくはトリクロロアセトイミデート又は臭化物であり、Ｐは相互に独立に次式のベンジル基である。
【００７３】
【化２５】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、メトキシ、アルコキシ及びニトロから選択され、好ましくはＲ２は水素であり、より好ましくはＲ２は水素、Ｒ１はｐ−クロロである。］
【００７４】
その上、本発明は、本発明の方法によって上記式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、上記式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明によれば、アルコキシは、例えば−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯｎＰｒ、−ＯｉＰｒ、−ＯｎＢｕ、−ＯｉＢｕ、−ＯｔＢｕを意味する。
【００７６】
本発明によれば、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００７７】
本発明によれば、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル鎖であって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロから選択される１つ又は複数の基によって任意選択で置換されたアルキル鎖である。
【００７８】
本発明によれば、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、ニトロから選択される１つ又は複数の基によって任意選択で置換されたベンゼンである。
【００７９】
本発明によれば、アシルは、−ＯＣＯ−アルキル、又は−ＯＣＯ−アリールの基を意味し、ここでアルキル及びアリールは上で定義したとおりである。
【００８０】
本発明によれば、イミデートは、−ＯＣ（ＮＨ）−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
【００８１】
本発明によれば、トリアルキルシリルは、置換基として３アルキル又はアリール（同一又は異なる）に結合しているケイ素原子によってなる化学基を意味し、ここでアルキル及びアリールは上で定義したとおりである（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリイソプロピルシリル）。
【００８２】
本発明によれば、単糖は、ポリオキシアルデヒド（アルドース）又はポリオキシケトン（ケトース）を指し、ｎ＝３、４、５、６、７である式（ＣＨ２Ｏ）ｎ、ＣｎＨ２ｎＯｎ−１、ＣｎＨ２ｎＯｎ−１ＮＨ２、ＣｎＨ２ｎＯｎ−１Ｎ３又はＣｎＨ２ｎＯｎ−１ＮＨＡｃの単純な糖である。
【００８３】
定義には、可能な立体異性体すべてと、例えばピラノシド型及びフラノシド型のような開形態又は環状形態、即ち分子内のセミアセタール及びセミケタールすべてが含まれ、例えばグリセルアルデヒド、アロース、アルトロース、アラビノース、エリトロース、フコース、ガラクトース、グルコース、グルコサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、イドース、リキソース、マンノース、プシコース、リボース、デオキシリボース、ソルボース、タガトース、トレオース、キシロース及び対応するキトースが定義に含まれる。
【００８４】
本発明によれば、二糖は、それぞれＯ−グリコシル結合及びＮ−グリコシル結合であるアセタール結合によって結合している２つの単糖によってなるポリヒドロキシレート化合物を指し、すべての可能な立体異性体及びすべての開形態又は環状形態が定義に含まれ、例としてラクトース、ラクトサミン、Ｎ−アセチル−ラクトサミン、マルトース、セロビオース、サッカロース、トレハロース、ツラノースが挙げられる。
【００８５】
本発明によれば、オリゴ糖は、線状又は分岐状の糖鎖を形成するようにグリコシル結合で相互に結合している３〜６個の単糖を有するポリマーを意味し、例えばラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、スタキオースが挙げられる。
【００８６】
以下の実施例に基づいて、本発明をより理解することができる。
【実施例】
【００８７】
［実施例１］
２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタール（１）の調製：
１００．０グラム（２７８ｍｍｏｌ）のラクトース及び４．０グラム（２１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を６００ｍｌの２，２ジメトキシプロパン中に懸濁させ、混合物を加熱還流した。
９０分後、溶液をトリエチルアミン（３．２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）で中和し、室温で冷却し、真空下で濃縮して濃厚なシロップを得た。
該シロップをトルエン（２×１００ｍｌ）で２回処理し、再度濃縮して乾燥し、過剰の塩基を除去した。
残渣を１０容の９：１メタノール／水の混合物に溶解し、上のＲｆ点（酢酸エチル中０．７）の消失が認められるまで加熱還流した。
真空下で蒸留して溶媒を除去し、最終シロップを３００ｍｌのジクロロメタンに溶解した。
有機層を水で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で再度濃縮してシロップを得た。
酢酸エチル／ヘキサン混合物から残渣を結晶化し、９１．２グラム（１７９ｍｍｏｌ、６４％）の２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタール（１）を得た。
【００８８】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １１０．４７， １０９．９４， １０８，３８（（ＣＨ３）２Ｃ＝）基の四級炭素が３個）；１０７．２０（Ｃ１），１０３．５２（Ｃ１’）；７９．５４， ７８，２４， ７７．６３， ７５．８８， ７５．４４， ７４．７５ ７４．１８， ７３．６４；６４．５７（Ｃ６），６２．４５（Ｃ６’）；５７．５６ ｅ ５４．４１（２ ＯＣＨ３）；２８．１７， ２７．１０， ２６．３０， ２６．３０， ２５．７２， ２４．０１（６ ＣＨ３Ｃ＝）．
【００８９】
［実施例２］
６’−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタール（２）の調製（Ｒ３＝ベンゾイルである式ＶＩＩの化合物）：
５１．０グラム（１００ｍｍｏｌ）の１及び１７．５ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを５１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。
塩化ベンゾイル１４．６ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２４５ｍｌ中溶液を、事前に準備して０℃に冷やした上記溶液に３０分かけて滴加した。
０℃で３時間後、溶液を室温まで温め、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで水で洗浄した。
分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の６’−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタールのシロップ（７３．５ｇ）を得た。得た粗生成物は、さらに精製することなく、カップリング反応に使用した。
【００９０】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １６６．３５（ＡｒＣＯＯ）；１３３．１８， １３０．４４， １２９．７９， １２８．４４（Ｃ Ａｒ）；１１０．３９， １１０．１４， １０８．３１（四級炭素３個，イソプロピリデン基）；１０５．０６（Ｃ１），１０３．８１（Ｃ１’）；７９．０７， ７７．８６， ７７．８２， ７６．４６， ７５．２１， ７４．２９， ７３．４５， ７１．６３；６４．７４（Ｃ６），６４．０１（Ｃ６’）；５６．３４， ５３．２４（２ ＯＣＨ３）；２８．１３， ２７．２３， ２６．４３， ２６．３０， ２５．７２， ２４．６０（６ ＣＨ３Ｃ＝）．
【００９１】
［実施例３］
メチル６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（メチルＬ−フコピラノシド）（３）の調製：
２００グラム（１．２２ｍｏｌｉ）のＬ−フコース及び２００グラムのアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ１２０、Ｈ＋型を、２リットルのメタノール中に懸濁させ、２４時間、激しく撹拌しながら還流することによって加熱した。
室温で冷却した後、樹脂を濾過し、真空下で溶液を蒸発させた。
残渣を酢酸エチルから結晶化して、１４５．４グラム（８１６ｍｍｏｌ、６７％）のメチル６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（３）が得られた。
【００９２】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：
α−アノマー：１００．１（Ｃ１），７２．４， ７０．２， ６８．５， ６７．１， １５．９（Ｃ６），５５．７（ＯＣＨ３）；
β−アノマー：１０４．４（Ｃ１），７３．６， ７２．０， ７１．５， ７１．１，１５．９（Ｃ６），５７．８（ＯＣＨ３）．
【００９３】
結晶を濾過した後、一度シロップになるまで濃縮した母液を上記と同様に再度処理して、前記のものと同じ特徴を有する追加の４３．０ｇ（２０％）の化合物３を得ることができる。全収率８７％。
【００９４】
［実施例４］
メチル２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（４）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
１０．０グラム（５６ｍｍｏｌ）の３を２７．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中に懸濁させた。
懸濁液を８０℃で加熱し、１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）の無水酢酸を滴加した。
添加後、溶液を６０分間８０℃で維持し、次いで室温で冷却した。
反応混合物を３０ｍｌのトルエンで希釈し、３０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回抽出した。
層を分離した後、無機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
４７ｇ（０．８０ｍｏｌ）の水酸化カリウムを乾燥溶液に添加し、懸濁液を１００℃で加熱した。
２８ｍｌ（０．２２ｍｏｌ）の４−塩化クロロベンジルを約９０分かけて滴加し、次いで混合物をさらに６０分間、還流し続けた。
室温まで冷却した後、懸濁液を５０ｍｌの水で希釈し、塩が完全に溶解するまで撹拌しながら放置しておいた。その後、層が定着し、分離し、有機相を２５ｍｌの１０％塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
最後に、溶液を少量になるまで濃縮し、シリカゲルを用いたＦＣＣ（８：２のトルエン／酢酸エチルを溶離剤とする）で精製した。
生成物を含有する分画を貯留し、濃縮して、２２．６グラム（７３％）のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（無色のシロップ）を得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３４−７．１８（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），４．９１−４．５７（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル），４．２５（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−β），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ １．１Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．４Ｈｚ，Ｈ２−α），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，Ｊ３，２ １０．１Ｈｚ，Ｈ３−α），３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−α），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５ ０．９Ｈｚ，Ｊ４，３ ２．４Ｈｚ，Ｈ４−α），３．５４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−β），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−α），１．２４（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−β），１．１７（ｓ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−α）．
【００９６】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
αアノマー：９８．６， ７９．２， ７８．６， ７６．５， ７４．４， ７２．６， ７２．６， ６６．１， ５５．４， １６．７；
βアノマー：１０４．９， ８２．４， ７９．４， ７７．２， ７４．２， ７４．２， ７２．４， ７０．４， ５７．０， １６．９．
【００９７】
［実施例５］
粗製のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（４）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
１００ｇ（０．５６ｍｏｌ）の３を実施例４に記載のとおりに、但しシリカを用いた精製ステップを省いて処理した。
反応混合物を処理し、有機層を濃縮した後、３８７．４ｇのシロップを得た。このシロップは、さらに精製することなく後続のステップに用いた。
【００９８】
［実施例６］
２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（５）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＶＩの化合物）：
実施例５に記載のとおりに調製した粗製シロップ４（３８７．４ｇ、０．４１ｍｏｌ）を、１５００ｍｌの８０％酢酸及び２８０ｍｌの２Ｍ塩酸で処理した。
１０時間還流下に加熱した後、溶液を室温で冷却し、１リットルのジクロロメタンで希釈した。
その後、層を分離し、有機層を先ず重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次いで水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、シロップになるまで濃縮した後、ヘキサンから粗生成物を結晶化した。
１５５．２グラムの５（２８９ｍｍｏｌ、４からの収率７０％、３からの収率５２％）を得た。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３３−７．２０（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），５．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１−α），４．８８（ｍ，２Ｈ ベンジル），４．７５−４．５９（ｍ，５Ｈ，４Ｈ ベンジル ＋ Ｈ１−β），４．１１（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５α），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ １０．４Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２−α），３．８７（ｄｄ，Ｊ３，２ １０．４Ｈｚ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−α），３．７０−３．４６（ｍ，５Ｈ，Ｈ２−β，Ｈ３−β，Ｈ４−β，Ｈ５−β，Ｈ４−α），３．２２（ｂｓ，１Ｈ，１ＯＨ−β），２．９０（ｂｓ，１Ｈ，１ＯＨ−α），１．２４（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−β），１．１７（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−α）．
【０１００】
［実施例７］
２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド １−Ｏ−トリクロロアセトイミデート（６）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＩａの化合物）：
４２ｍｌのトリクロロアセトニトリル及び１．１ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、５（５０．０グラム、９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液に添加した。
３０分撹拌した後、反応混合物を２×１５０ｍｌの塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
このようにして得た粗製トリクロロアセトイミデート油（６）（７３．８グラム）は、さらに精製することなくカップリング反応に用いた。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ８．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−β），８．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−α），７．３２−７．１８（ｍ，１２Ｈ，Ｈ 芳香族），６．５３（ｄ，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−α） ５．７２（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−β），４．９５−４．６０（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ １０．２Ｈｚ，Ｈ２−α），４．１１（ｑ，６．６Ｈｚ，１，Ｈ５−α），４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２−β），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，Ｈ３−α），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ４−αβ＋ Ｈ５−β），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ３−β＋ Ｈ４−β），１．２７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６β），１．２０（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６α）．
【０１０２】
［実施例８］
メチル２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（７）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
３．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の３を、８．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、５．７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の無水酢酸、１４ｇ（０．２４ｍｏｌ）のＫＯＨ及び８．５ｍｌ（６７ｍｍｏｌ）の２−塩化クロロベンジルを使用して実施例４と同様に処理した。
後処理の最後に、真空下で溶液を濃縮して減容し、シリカゲルで精製した（ヘキサン／酢酸エチル８：２を溶離剤とする）。生成物を含有する分画を貯留し、濃縮して、６．４グラム（６９％）のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（７）を無色のシロップとして得た。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．０−７．１（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），５．１４−４．７３（ｍ，７Ｈ，３ＣＨ２ ベンジルα及びβ，Ｈ１−α），４．３０（ｄ，７．５Ｈｚ，Ｈ１−β），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ ２．６Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．３Ｈｚ，Ｈ２−α），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，Ｊ３．２ １０．２Ｈｚ，Ｈ３−α），３．９６（ｑ，１Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ５−α），３．８３（ｄ，１Ｈ，１．５Ｈｚ，Ｈ４−α），３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−α），３．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−β），１．３３（ｄ，３Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ６−β），１．２５（ｄ，３Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ６−α）．
【０１０４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
αアノマー： １３７．０−１２６．６（Ｃ Ａｒ），９８．７２（Ｃ１），７９．６４，７９．１３，７６．９２，７２．２１，７０．４７，７０．４３，６６．３２，５５．５２（ＯＣＨ３），１６．６６（Ｃ６）；
βアノマー： １３７．０−１２６．６（Ｃ Ａｒ），１０５．０２（Ｃ１），８２．８６，７９．５６，７８．１４，７２．１０，７１．７９，７０．４７，７０．３３，５７．２２（ＯＣＨ３），１６．８９（Ｃ６）．
【０１０５】
［実施例９］
粗製メチル２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（７）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
１０．０ｇ（５６ｍｍｏｌ）の３を、実施例８に記載のとおりに、但しシリカゲルを用いた精製ステップを省いて処理した。反応混合物を処理し、有機層を濃縮した後、シロップ４０．８ｇを得た。このシロップは、さらに精製することなく、後続のステップで使用した。
【０１０６】
［実施例１０］
２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（８）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式ＶＩの化合物）：
１５０ｍｌの８０％酢酸及び２８ｍｌの２Ｍ塩酸を、実施例９に記載のとおり調製した粗製シロップ７（４０．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）に添加した。
１０時間還流下に加熱した後、溶液を室温で冷却して、１００ｍｌのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を先ず重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次いで水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、シロップになるまで濃縮した後、ヘキサンから粗生成物を結晶化した。
１４．９グラム（２８ｍｍｏｌ、７からの収率７２％、３からの収率５０％）を得た。
【０１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．６０−７．１９（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），５．４０（ｄ，１Ｈ，３．２Ｈｚ，Ｈ１−α），５．２３−４．７１（ｍ，１３Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１−β），４．２１（ｑ，１Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ５−α），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ ９．８Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．２Ｈｚ，Ｈ２−α），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３．２ ９．８Ｈｚ，Ｊ３，４ ２．６Ｈｚ，Ｈ３−α），３．８８−３．５８（ｍ，５Ｈ，Ｈ２−β，Ｈ３−β，Ｈ４−β，Ｈ５−β，Ｈ４−α），１．３１（ｄ，３Ｈ，６．４Ｈｚ，Ｈ６−β），１．２５（ｄ，３Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ６−α）．
【０１０８】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １３７．０−１２６．６（Ｃ Ａｒ α＋β）：
αアノマー： ９１．７３， ７９．２４， ７８．５７， ７７．０５， ７２．０５， ７０．６０， ７０．０１， ６６．８３， １６．６７；
βアノマー： ９７．６１， ８２．８３， ８０．８５， ７７．７８， ７２．０４， ７１．８３， ７０．８８， ７０．０５， １６．８７．
【０１０９】
［実施例１１］
２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド １−Ｏ−トリクロロアセトイミデート（９）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式ＩＩａの化合物）：
８．５ｍｌのトリクロロアセトニトリル及び０．２２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、８（１０．０グラム、１８．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン中溶液に添加した。
３０分撹拌した後、反応混合物を２×３０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液で抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
このようにして得た粗製トリクロロアセトイミデート（９）は、さらに精製することなく、カップリング反応で使用した。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）： ８．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ βアノマー），８．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ αアノマー），７．６５−７．１５（ｍ，１２Ｈ，芳香族水素α＋β），６．６６（ｄ，３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−α），５．８５（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−β），４．３５（ｄｄ，Ｊ２，３ ９．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２−α），４．２６−４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ３−α ＋ Ｈ５−α），４．１９（ｄｄ，Ｊ２，３ ９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２−β），３．９１（ｄｄ，Ｊ ２．６ ｅ １．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−α），３．８６−３．８４（ｍ，３Ｈ，Ｈ３−β＋ Ｈ４−β＋ Ｈ５−β），１．３６（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６−β），１．２９（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６−α）．
【０１１１】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
αアノマー： １６１．２０（Ｃ＝ＮＨ），１３０．０−１２６．０（Ｃ Ａｒ），９５．２３（Ｃ１），７８．７５， ７８．３９， ７６．１４， ７２．１， ７０．１０， ７０．０４， ６９．６２， １６．６３（Ｃ６）；
βアノマー： １６１．６２（Ｃ＝ＮＨ），１３０．０−１２６．０（Ｃ Ａｒ），９８．７７（Ｃ１），８２．７０， ７８．３９， ７７．６３， ７２．１４， ７１．８５， ７１．７１， ７０．２４， １６．７４（Ｃ６）．
【０１１２】
［実施例１２］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（６−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１０）の調製（Ｐ＝クロロベンジルであり、Ｒ３＝ベンゾイルである式ＩＩＩａの化合物）：
粗製シロップ２（５．１グラム、１０．０ｍｍｏｌの１から出発して、実施例２に記載のとおり調製した。）を、無水ジクロロメタン（３２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２３μｌ）を添加した。
粗製シロップ６（１０．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌの５から出発して、実施例７に記載のとおり調製した。）を４０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解して調製した溶液を、撹拌しながら前記溶液に加えた。
添加後、溶液を３０分間、室温で維持した。
混合物のＴＬＣでは、予期した生成物のメインスポット（２：１のｎ−ヘキサン／酢酸エチルでＲｆ＝０．７）、少量のβ配置を有する縮合物、未反応の受容体（２）のスポット、及びグリコシル供与体のいくつかの分解スポットが示される。
トリエチルアミン（２３μｌ）で中和した後、反応混合物を少量になるまで濃縮し、シリカゲルのカラム（２：１のｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に通した。
９．７１グラム（８．６ｍｍｏｌ、受容体２から計算した収率８６％）の１０が無色のシロップとして得られた。
【０１１３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ８．０５（ｄ，７．２Ｈｚ，２Ｈ Ｂｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ Ｂｚ），７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｂｚ），７．３０−７．２０（ｍ，１２Ｈ Ａｒ Ｂｎ），５，５９（ｄ，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），４．９０−４．４５（ｍ，１０Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１’，Ｈ２，２Ｈ６’），４．３４（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，９Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ ６．６ ｅ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３，（ｄｄ，Ｊ ６．３ ｅ ８．１Ｈｚ，１Ｈ） ３．６３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ４’’），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，６．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１１４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １６６．１９（ＡｒＣＯＯ）；１３７．７２， １３７．３９， １３７．２５， １３３．１８， １３３．１１， １３３．０３（四級炭素，Ａｒ） １３０．０−１２８．１（ＣＨ Ａｒ），１１０．３２， １０９．８６， １０８，４９（四級炭素，イソプロピリデン）；１０５．０８（Ｃ１），１０１．０６（Ｃ１’），９４．７９（Ｃ１’’）；８０．３， ７８．８４， ７８．６８， ７７．６５， ７６．４６， ７５．１３， ７４．１９， ７３．８４， ７２．２３， ７１．６５， ７０．８６， ６６．２８；６４．９７， ６３．６７（ＣＨ２ ｅ ＣＨ２’），５６．００， ５３．０３（２ ＯＣＨ３）；２７．８３， ２７．１１， ２６．８４， ２６．７０， ２６．４３， ２５．０２（イソプロピリデン基のＣＨ３）；１６．８１（Ｃ６’’）．
【０１１５】
［実施例１３］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１１）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＩＩｂ’の化合物）：
４．００ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の１０を４０ｍｌのメタノールに溶解し、０．３９ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）の３０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。
溶液を終夜室温で維持し、次いで真空下でシロップになるまで濃縮した。
残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌで２回洗浄した。
分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
３．５ｇの１１（３．４ｍｍｏｌ、９７％）を無色のシロップとして得た。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３−７．２（ｍ，１２Ｈ Ａｒ），５．５７（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），４．９２−４．５２（ｍ，８Ｈ，３ ＣＨ２ ベンジル ＋ Ｈ２＋ Ｈ１’），４．３５（ｄ，６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．３０−３．５０（ｍ，１５Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ，２−ＯＣＨ３），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１１７】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １３７．７１， １３７．３９， １３７．３０， １３３．２７， １３３．１８， １３２．９３（四級、Ａｒ），１３０．０−１２８．０（ＣＨ Ａｒ），１１０．５４， １０９．７８， １０８．７１（四級炭素，イソプロピリデン），１０７．６０（Ｃ１），１０１．４５（Ｃ１’），９４．９４（Ｃ１’’），８０．８８， ７８．８６， ７８．７７， ７８．０４， ７７．５８， ７６．４９， ７５．５２， ７５．０７， ７４．５８， ７４．２５， ７４．０６， ７２．２９， ７１．７７， ６６．２９， ６４．９３（Ｃ６），６２．４６（Ｃ６’），５７．７２（ＯＣＨ３），５４．１４（ＯＣＨ３），１６．９０（Ｃ６’’）．
【０１１８】
［実施例１４］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（６−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｄ−グルコース（１２）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルであり、Ｒ３＝ベンゾイルである式ＩＩＩｂ”の化合物）：
５．００ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の１０を４０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。溶液を４０℃で加熱し、７．５ｍｌの２Ｍ塩酸を添加し、４０分間４０℃で維持した。
前記の時間後、ＴＬＣ（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって出発物質のないことが示された。
次いで溶液を室温で冷却し、水酸化ナトリウムで中和し、真空下で濃縮した。
残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を２０ｍｌの水で２回洗浄した。
水洗液を１０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、貯留した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
真空下で溶媒を除去した後、粗生成物をイソプロピルエーテルから結晶化した。３．３７グラム（３．４ｍｍｏｌ、７７％）の１２を得た。
融点＝１１１〜１１２℃。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ Ｄ２Ｏ）： ７．９８（ｐｓｔ，７．０Ｈｚ，２Ｈ Ａｒ），７．４９（ｍ，１Ｈ Ａｒ），７．３５（ｍ，２Ｈ Ａｒ），７．３５−７．２０（ｍ，１２Ｈ Ａｒ），５．２２（ｄ，３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），４．８８−４．３３（ｍ，１０Ｈ，３ ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１，Ｈ１’，２ Ｈ６’），４１１−３．２１（ｍ，１４Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ４，Ｈ５，２ Ｈ６，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’，Ｈ２’’，Ｈ３’’，Ｈ４’’，Ｈ５’’），１．１７−１．１１（ｍ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１２０】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １６６．６０（四級炭素，ＡｒＣＯＯ）， １３６．９９， １３６．８３， １３５．６４， １３３．６８， １３３．５６， １３０．０６， １２９．６５， １２９．６０， １２９．３７， １２８．８１， １２８．５７， １０１．８８（Ｃ１’ α ＋β），９９．９４（Ｃ１’’−β），９９．８３（Ｃ１’’−α），９６．４８（Ｃ１−β），９２．３１（Ｃ１−α），７９．６３， ７９．２１， ７８．４６， ７８．０６， ７７．４９， ７５．２２， ７５．０７， ７４．４９， ７３．８５， ７３．２５， ７２．７７， ７２．６４， ７２．１９， ７１．７３， ７０．５２， ６８．３９， ６８．３０， ６３．２３， ６３．０２， ６１．２３， ６１．０６， １６．８０（Ｃ６’’）．
【０１２１】
［実施例１５］
中間体ＩＩＩｂ’を介したＯ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース（１３）の調製（Ｐ＝クロロベンジルでありＲ４＝Ｈである式ＩＶａの化合物）：
実施例１２に記載の反応を再度、１９．５グラム（３１ｍｍｏｌ）の粗生成物２及び６（２５．０ｇ、４６ｍｍｏｌの５から出発して調製した。）から出発して、実施した。
トリエチルアミンで中和した後、反応混合物を真空下で濃縮して５４．９グラムのシロップを得た。
該シロップを２５０ｍｌのメタノールに溶解し、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液３．６ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加した。
ＴＬＣ対照（２：１のｎ−ヘキサン／酢酸エチル使用）で出発生成物１０の完全な消失が示されるまで、（約２４時間）反応を室温で維持した。
酢酸で中和した後、溶液を真空下で濃縮し、得た残渣を２００ｍｌのアセトニトリルに溶解した。
結果として得られた溶液を４０℃で加熱し、２８ｍｌの２Ｍ塩酸を加えた。
４０℃で４５分後、ＴＬＣ対照（１：１の酢酸エチル／ヘキサン使用）によって中間体１１の消失が示された。
次いで、懸濁液をダイカライトで濾過し、３０％水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ６．５〜７．０まで中和した。
室温で徐々に冷却してから、白色の結晶析出物を得た。
次いで、固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。
１５．６グラム（１７．８ｍｍｏｌ）の１３を、２からの収率５７％で得た。
【０１２２】
［α］Ｄ２０＝−８４．７（ＭｅＯＨ中でＣ＝１．０、平衡時まで）。Ｐｆｕｓ＝１１８〜１２４℃。
ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．４−７．２（ｍ，１２Ｈ 芳香族），６．６５（ｄ，６．６Ｈｚ，ＯＨ βアノマー），６．３３（ｄ，４．５Ｈｚ，ＯＨ αアノマー），５．５４（ｄｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），５．００−４．５２（ｍ，１１．４ Ｈ，５ＯＨ，６ ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１−α），４．３９−４．１２（ｍ，３．６ Ｈ，１ ＯＨ，Ｈ１’，Ｈ１−β，Ｈ５’’），３．８５−２．９５（ｍ，１５Ｈ），１．０８，１．９６（２ｄ重複，６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１２４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３８．０９， １３８．０６， １３７．９０， １３１．８８， １３１．７９， １３１．７７（四級炭素６個，Ａｒ）；１２９．４６， １２９．０８， １２９．０６， １２８．１７， １２８．１０， １２８．０７（ＣＨ 芳香族）；１０１．０３， １００．８９（Ｃ１’ α ｅ β）；９６．５９（Ｃ１，β）；９５．９７（Ｃ１’’ α ＋β）；９１．９６（Ｃ１，α），７９．５２， ７８．８８， ７８．０４， ７７．９６， ７５．４１， ７５．２５， ７５．１９， ７４．８３， ７４．６８， ７４．５１， ７３．５６， ７３．４６（ＣＨ２ ベンジル），７２．３４， ７０．９４（ＣＨ２ ベンジル），７０．３０， ６９．４４（ＣＨ２ ベンジル），６８．７２， ６５．３９；６０．３１， ６０．１５， ６０．１１（Ｃ６ ｅ Ｃ６’ α ｅ β）；１６．３２， １６．２３（Ｃ６’’ α ｅ β）．
【０１２５】
［実施例１６］
中間体ＩＩＩｂ”を介したＯ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース（１３）の調製（Ｐ＝クロロベンジルでありＲ４＝Ｈである式ＩＶａの化合物）：
実施例１２に記載の反応を再度、１９．５グラム（３１ｍｍｏｌ）の粗生成物２及び３６．９グラムの粗生成物６（２５．０ｇ、４６ｍｍｏｌの５から出発して調製した。）から出発して実施した。
トリエチルアミンで中和した後、反応混合物を真空下で濃縮して５４．２グラムのシロップを得た。
該シロップを２００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、溶液を４０℃で加熱した。
次いで、２８ｍｌの２Ｍ塩化物酸を添加し、反応混合物を４０分間４０℃で維持し、その後室温で冷却した。
ＴＬＣ対照（２：１の酢酸エチル／ヘキサン使用）で陽性（出発生成物１０のスポットがない）が出た後、混合物を水酸化ナトリウムで中和し、真空下で濃縮した。
残渣を２５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を１００ｍｌの水で２回洗浄した。
有機層を真空下で濃縮し、シロップを２５０ｍｌのメタノールに溶解した。
３．６ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）のメタノール中３０％ナトリウムメトキシドを添加した後、溶液を２４時間室温で維持した。
混合物を酢酸で中和し、チャコールで変色させ、ダイカライトで濾過し、真空下で再度濃縮した。
イソプロピルエーテルから結晶化した後、１３．３ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の１３を２からの収率４９％で得た。
【０１２６】
［α］Ｄ２０＝−８３．９（ＭｅＯＨ中でＣ＝１．０、平衡時まで）。融点＝１１４〜１２４℃。
ＨＰＬＣ純度９４％。実施例１５で報告したデータと一致したＮＭＲデータ。
【０１２７】
［実施例１７］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（６−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１４）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルであり、Ｒ３＝ベンゾイルである式ＩＩＩａの化合物）：
粗製シロップ２（５．１グラム（１０．０ｍｍｏｌ）の１から出発して実施例２に記載のとおり調製した。）を、無水ジクロロメタン（３２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２３μｌ）を添加した。
粗製シロップ９（１０．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌの８から出発して実施例１１に記載のとおり調製した。）を、無水ジクロロメタン４０ｍｌに溶解することによって調製した溶液を、前記溶液に撹拌しながら滴加した。
添加後、該溶液を室温で３０分間維持した。
混合物試料をＴＬＣにかけると、予期した生成物のメインスポット（ヘキサン／酢酸エチル２：１でＲｆ＝０．７）、未反応の受容体（２）のスポット、分解したグリコシル供与体のいくつかのスポットを示す。
トリエチルアミン（２３μｌ）で中和した後、反応混合物を少量になるまで濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル２：１使用）に通した。
６．９１グラムの１４（６．１ｍｍｏｌ、受容体２からの収率６１％）を無色のシロップとして得た。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ８．０５（ｄ，７．２Ｈｚ，２Ｈ Ａｒ），７．６５−７．１４（ｍ，１５ Ｈ Ａｒ），５．１５−４．７０（ｍ，７Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル ＋ Ｈ２），４．５６−４．４８（ｍ，３Ｈ，２Ｈ６’＋ｈ１’），４．３６（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．３４−３．９４（ｍ，１１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６’’）．
【０１２９】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １６６．４２（ＡｒＣＯＯ），１３７．５−１２６．５（Ｃ Ａｒ），１１０．４７， １１０．１２， １０８．７３（四級炭素，イソプロピリデン）；１０５．１７（Ｃ１），１０１．３６（Ｃ１’），９５．００（Ｃ１’’）；８０．３１， ７９．６１， ７９．１７， ７７．８７， ７７．８３， ７７．００， ７５．３７， ７５．２３， ７４．０２， ７３．９１， ７２．２６， ７１．０４， ７０．０４， ６９．６５， ６６．６５， ６５．０８， ６３．８９；５６．１４， ５３．１２（２ ＯＣＨ３）；２７．９６， ２７．３０， ２７．０１， ２６．７７， ２６．４５， ２４．９５（６ ＣＨ３ イソプロピリデン）；１６．９０（Ｃ６’’）．
【０１３０】
［実施例１８］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１５）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式ＩＩＩｂ’の化合物）：
２．２０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の１４を４０ｍｌのメタノールに溶解し、０．２１ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）の３０％水酸化ナトリウム溶液を前記溶液に添加した。
該溶液を２．５時間室温で維持し、次いで真空下でシロップになるまで濃縮した。
残渣を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ １０ｍｌの水で２回洗浄した。
分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
１．８５ｇ（１．８ｍｍｏｌ、９４％）の無色のシロップを得た。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．６５−７．１０（ｍ，１２Ｈ Ａｒ），５．６８（ｄ，３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），５．１６−４．６８（ｍ，７Ｈ，３ ＣＨ２ ベンジル ＋ Ｈ２），４．６１（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’），４．３６（ｄ，６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．３２−３．６０（ｍ，１５Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ，２ ＯＣＨ３），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６’’）．
【０１３２】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １３７．０７， １３６．８７， １３６．７９， １３２．６５， １３２．６１， １３３．１５， １２９．７４， １２９．６８， １２９．０４， １２９．０１， １２８．６３， １２８．４６， １２８．３４， １２８．２５， １２６．３， １２６．７３， １２６．６３（Ｃ Ａｒ）；１１０．５９， １０９．９２， １０８．８０（四級炭素，イソプロピリデン）；１０７．６６（Ｃ１），１０１．６５（Ｃ１’），９５．０３（Ｃ１’’），８０．９１， ７９．６５， ７９．１３， ７８．２５， ７７．７４， ７６．９９， ７５．６３， ７５．０８， ７４．６７， ７４．２９， ７４．０９， ７２．２７， ７０．３８， ６９．５７， ６６．５４， ６４．９３， ６２．５５， ５７．８０（ＯＣＨ３），５４．０８（ＯＣＨ３）；２８．０２， ２７．２２， ２６．８４， ２６．８０， ２６．４８， ２４．８８（ＣＨ３ イソプロピリデン），１６．９２（Ｃ６’’）．
【０１３３】
［実施例１９］
中間体ＩＩＩｂ’を介したＯ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース（１６）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルであり、Ｒ４＝Ｈである式ＩＶａの化合物）：
実施例１７に記載の反応を、同じ様式及び量で再度実施した。
トリエチルアミンで中和した後、反応混合物を真空下で濃縮して２０．８ｇのシロップを得た。
該シロップを１００ｍｌのメタノールに溶解し、１．１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）の３０％水酸化ナトリウムを溶液に添加した。
ＴＬＣ対照（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって出発生成物１４の完全な消失が示されるまで、室温で反応を維持した。酢酸で中和した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を８０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。
結果として得られた溶液を４０℃で加熱し、１１．２ｍｌの２Ｍ塩酸を添加した。４０℃で３０分後、ＴＬＣ対照によって中間体生成物１５の消失が示された。次いで、懸濁液をダイカライトで濾過し、３０％水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ６．５〜７．０に中和した。室温で徐々に冷却した後、白色の結晶析出物を得、これを次いで濾過し、水で洗浄した。
真空下で乾燥し、４．６５ｇ（５．３ｍｏｌ、２からの収率５３％）の１６を得た。
【０１３４】
［α］Ｄ２０＝−６５．７（ＭｅＯＨ中でＣ＝１．０、平衡時まで）。Ｐｆｕｓ＝１２５〜１３０℃
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．７５−７．２０（ｍ，１２Ｈ 芳香族），６．６８（ｄ，６．６Ｈｚ，０．７ Ｈ，ＯＨ βアノマー），６．３５（ｄ，４．５Ｈｚ，０．３ Ｈ，ＯＨ αアノマー），５．６３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ１’’），５．０５−４．６０（ｍ，１１，３ Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル，５ ＯＨ，Ｈ１−α），４．４５−４．２３（ｍ，２．７ Ｈ，Ｈ１’，Ｈ５’’，Ｈ１−β），４．２６（ｓ，０．７Ｈ，ＯＨ），４．１４（ｓ，０．３Ｈ，ＯＨ），４．００−３．２５（ｍ，１４．３ Ｈ），２．９９（ｍ，０．７Ｈ），１．１０（ｐｓｔ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１３６】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３６．４５， １３６．３４， １３６．２９， １３１．９０， １３１．６３， １３１．５２（６Ｃ 四重線 Ａｒ）；１２９．５６， １２９．４２， １２８．９０， １２７．０４， １２６．９６， １２６．８９（ＣＨ 芳香族）；１００．９９， １００．８３（Ｃ１’ α及びβ）；９６．６０（Ｃ１，β）；９６．０４（Ｃ１’’ α＋β）；９１．９７（Ｃ１，α），７９．４１， ７８．７１， ７８．５６， ７８．４０， ７６．００， ７５．３９， ７５．２１， ７４．８０， ７４．７０， ７４．５３， ７３．６９， ７３．５５， ７２．３６， ７１．２７（ＣＨ２ ベンジル），７０．９８， ７０．３０， ６９．５０， ６９．４４（ＣＨ２ ベンジル），６８．６６， ６７．６８（ＣＨ２ ベンジル），６５．４７， ６０．３２， ６０．１５， １６．１４（Ｃ１’’−α），１６．０５（Ｃ６’’−β）．
【０１３７】
［実施例２０］
中間体１３からの２’−Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシルラクトース（１７）の調製：
１２．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の１３を６００ｍｌのメタノールに溶解し、８．１ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム及び１．５ｇのチャコール担持パラジウム１０％を溶液に添加した。
反応フラスコを水素で飽和させ、懸濁液を室温で２４時間激しく撹拌しながら維持した。ＴＬＣ対照（トルエン、メタノール、ＡｃＯＨ １０：１０：１）によって、反応の完了が示される。
次いで、懸濁液をダイカライトで濾過し、シロップになるまで濃縮し、２組のイオン交換樹脂で脱イオン化した。
濃縮、及びメタノール／ｎ−プロパノールからの結晶化を経て、５．７０グラム（８５％）の２’−α−Ｌ−フコピラノシルラクトースを得た。
【０１３８】
ＨＰＬＣ純度：９９％
ＮＭＲスペクトルは、文献（Ｙ．Ｉｓｈｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），１８（５），５２３−５３３）に一致する。
【０１３９】
［実施例２１］
中間体１６からの２’−Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシルラクトース（１７）の調製：
４．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の１６を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．７ｇ（１６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム及び０．５ｇのチャコール担持パラジウム１０％を溶液に添加した。
反応フラスコを水素で飽和させ、懸濁液を室温で２４時間激しく撹拌しながら維持した。ＴＬＣ対照（トルエン、メタノール、ＡｃＯＨ １０：１０：１）によって、反応の完了が示される。
次いで、懸濁液をデカライトで濾過し、シロップになるまで濃縮し、２組のイオン交換樹脂で脱イオン化した。
濃縮、及びメタノール／ｎ−プロパノールからの結晶化を経て、１．９８グラム（８８％）の２’−α−Ｌ−フコピラノシルラクトースを得た。
【０１４０】
ＨＰＬＣ純度：９８％
ＮＭＲスペクトルは、文献（Ｙ．Ｉｓｈｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），１８（５），５２３−５３３）に一致する。
【０１４１】
以下の実施例２２〜２６で、以下に図示した合成の実験の詳細を報告する。
【０１４２】
【化２６】
【０１４３】
［実施例２２］
４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（１８）の調製：
４４．３ｇ（０．２ｍｏｌ）の２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、３．８２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−スルホン酸トルエン及び５０ｍｌのベンズアルデヒドジメチルアセタールを懸濁液に添加した。
反応物を６０℃で加熱し、８０分後に３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで中和した。
溶液を室温で冷却し、１５０ｇまで濃縮し、水で結晶化した。４４．２ｇ（７１％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８１（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．４９−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．７５（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ １），５．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），５．２（ｄ，５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ３−β），５．０５（ｄ，５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ３−α），４．９９（ｔ，Ｊ ４．２ ｅ ３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−α），４．６２（ｔ，１Ｈ，Ｈ１− β），４．１８（ｄｄ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６−β），４．１０（ｄｄ，Ｊ ４．５ ｅ ９．９Ｈｚ，Ｈ６−α），３．９０−３．５６（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６），３．４５（ｔ，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｃ−α），１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ Ａｃ−β）．
【０１４５】
１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６９．４３（ＣＯＡｃ），１３７．８２（四級炭素，Ａｒ），１２８．８１， １２７．９９， １２６．３５（ＣＨ Ａｒ），１００．８５（ＣＨ Ｐｈ−β），１００．６７（ＣＨ Ｐｈ−α），９６．０（Ｃ１β），９１．４５（Ｃ１α），８２．４６（Ｃ４α），８１．５１（Ｃ４β），７０．４９， ６８．２７， ６７．９４， ６７．１８， ６５．８５（Ｃ６β），６２．０５（Ｃ６α），５８．０３（Ｃ２β），５４．７４（Ｃ２α），２３．０７（ＣＨ３ Ａｃ−β），２２．６３（ＣＨ３ Ａｃ−α）．
【０１４６】
［実施例２３］
１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（１９）の調製：
２０グラム（６４．７ｍｍｏｌ）の１８をアセトニトリル（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２２．５ｍｌ）中に懸濁させた。１５ｍｌの無水酢酸を該懸濁液に滴加し、５０℃で予熱した。添加後、析出物の形成を観察するまで溶液を数分間６５℃で維持した。
該懸濁液を室温で冷却し、固体生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。
１２．１ｇの生成物を得た。
母液を濃縮し、さらに１１．８ｇの生成物を回収した。
全収率は、２３．９グラム（９４％）である。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．４６−７．３５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．１４（ｄ，Ｊ１，２ ３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），５．８３（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．５４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），５．３３（ｔ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６），３．７９（ｔ，９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），３．７６（ｔ，９．３，Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），２．０７， １．９４， １．９３（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ Ａｃ）．
【０１４８】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １７１．９６， １７０．２４， １６９．１０，（ＣＯＡｃ），１３６．８８（四級炭素，Ａｒ），１２９．３６， １２８．３９， １２６．２７（ＣＨ Ａｒ），１０１．７９（ＣＨ Ｐｈ），９１．３５（Ｃ１），７８．６０， ６９．９５， ６８．７２（Ｃ４，Ｃ３，Ｃ５），６５．０４（Ｃ６），５１．８２（Ｃ２），２３．１１（ＣＨ３ ＮＨＡｃ），２２．６３（ＣＨ３ ＯＡｃ）．
【０１４９】
［実施例２４］
１，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（２０）の調製：
５．０グラム（１２．７ｍｍｏｌ）の１９をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下において室温でシアノ水素化ホウ素（４．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（１０ｇ）と共に撹拌しながら維持した。
１時間後、６０ｍｌの２％メタンスルホン酸のテトラヒドロフラン中溶液を滴加した。
添加開始から３時間後、溶液を冷却し、７５ｍｌの炭酸水素塩で飽和した溶液で中和した。懸濁液をダイカライトで濾過し、水層をジクロロメタンで抽出した。
有機層を貯留し、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
次いで、溶液を濃縮し、乾燥して、４．１ｇ（８０％）の生成物を得た。
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．１３（ｄ，Ｊ１，２ ３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），５．６８（ｄ，ＪＮＨ，２ ８．４，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｄｄ，Ｊ２，３ １１．１，Ｊ３，４ ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．５７（ｑ，１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｎ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ ３．６，８．７，１１．１，１Ｈ，Ｈ２），３．９０−３．６４（ｍ，４Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，２Ｈ６），３．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ４），２．１６， ２．１２（２ｓ，６Ｈ，ＣＨ３ ＯＡｃ），１．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ＮＨＡｃ）．
【０１５１】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １７２．４９， １７０．３４， １６９．２６（ＣＯＡｃ），１３７．４５（四級炭素，Ａｒ），１２８．７０， １２８．１９， １２７．９９（ＣＨ Ａｒ），９１．１０（Ｃ１），７４．１０（ＣＨ２Ｂｎ），７３．０７， ７１．８３， ７０．２２（Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５），６８．１１（Ｃ６），５１．２５（Ｃ２），２３．２１（ＣＨ３ ＮＨＡｃ），２１．１４（２ＣＨ３ ＯＡｃ）．
【０１５２】
［実施例２５］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→４）−Ｏ−１，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（２１）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＩＩの化合物）：
２．６ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の２０を実施例１２に記載のとおり処理した。トルエン／メタノール＝４／１を溶離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、２．９５ｇの白色の固体（５１％）を得た。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．２９−７．１４（ｍ，１５Ｈ Ａｒ），６．１７（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），５．５８（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ３），５．００（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’），４．８３（ｄ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ベンジルＨ） ４．６５−４．４０（ｍ，７Ｈ，ベンジルＣＨ２），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），３．９５−３．７４（ｍ，７Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，２Ｈ６，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ５’），３．６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ４’），２．１７， ２．０６（２ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３ ＯＡｃ），１．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ＮＡｃ），１．１２（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’）．
【０１５４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １７２．４４， １７０．７， １６９．００（３ ＣＯ Ａｃ），１３８．３０， １３６．９６， １３６．９０， １３３．６８， １３３．６１（四級炭素７個，Ａｒ）；１２９．５７， １２９．３８， １２８．７０， １２８．６３， １２８．５１， １２８．４３， １２８．３２， １２７．６３， １２７．５９， １２７．５５（ＣＨ Ａｒ）；９９．５６（Ｃ１’−α）；９０．９１（Ｃ１−α），７９．０１， ７８．１８， ７６．３８， ７５．６２， ７４．４３， ７３．６５， ７３．１０， ７２．７７， ７２．０９， ６８．２６（Ｃ６），６７．５５， ５１．５１（Ｃ２），２３．１２（ＣＨ３ ＮＡｃ），２１．３１， ２１．１２（２ ＣＨ３ ＡｃＯ），１６．５４（Ｃ６’）．
【０１５５】
［実施例２６］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→４）−Ｏ−６−Ｏ−ベンジル−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（２２）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＶの化合物）：
１．２５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の２１を７．５ｍｌのメタノール中に懸濁させ、７９μｌの３０％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液で処理した。
反応を１時間室温で維持した。
結果として得られた懸濁液を酢酸（２３μｌ）で中和し、水（８ｍｌ）で処理した。
固体生成物を濾過し、メタノール／水１：１で洗浄した。
１．０５ｇの生成物を得た。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．７１（ｄ，７．８Ｈｚ，ＮＨ），７．４−７．２（ｍ，１７Ｈ Ａｒ），６．５６（ｄ，４．２Ｈｚ，アノマーＯＨ），５．０（ｄ，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’−α），４．９６−４．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１−α），４．８０−４．５３（ｍ，８Ｈ，ＯＨ，３ ＣＨ２Ｂｎ，Ｈ３），４．３５−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８５−２．９５（ｍ，１０Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ＮＡｃ），（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’）．
【０１５７】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６９．３７（ＣＯ Ａｃ），１３８．４１， １３８．０２， １３７．８１， １３７．６０， １３１．９３， １３１．８７， １３１．８３（四級炭素７個，Ａｒ）；１２９．３５， １２９．３２， １２８．９１， １２８．１７， １２８．１４， １２８．１１， １２８．０７， １２７．３３（ＣＨ Ａｒ）；９７．４６（Ｃ１’α）；９０．３２（Ｃ１α）， ７８．３６， ７７．８９， ７５．６６， ７３．４５（ベンジルＣＨ２），７２．２２， ７１．９８， ７１．７０， ７０．３４， ６９．４４（ベンジルＣＨ２），６９．２３， ６８．７９， ６６．２９（Ｃ６）；５４．４２（Ｃ２），１６．３５（Ｃ６’）．
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、オリゴ糖の化学合成の分野、特にＬ−フコシル二糖又はオリゴ糖の調製に関する。
【現状技術】
【０００２】
ヒトの母乳は、オリゴ糖が豊富である。現在まで１３０種を超える異なる化合物が単離され、同定されている。
【０００３】
以前はこれらの化合物の栄養学的重要性は過小評価されてきたが、一方で近年、母乳栄養新生児に対して重要性の高いことが実証されてきている（Ｌ．Ｂｏｄｅ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．２００６， １３６， ２１２７−２１３０；Ｊ．Ｋｅｍｓｌｅｙ，Ｃｈｅｍ．＆ Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ ２００８， ８６（３９），１３−１７）。これらのオリゴ糖は、更なる生体機能の他に、感染過程開始の主な決定的瞬間と実証されている上皮細胞表面への細菌付着を阻止する。Ｆｕｃ−α−（１−２）−Ｇａｌ−β−（１−４）−Ｇｌｃ（２’−Ｏ−フコシルラクトース、ＣＡＳ Ｎｏ．４１２６３−９４−９）及びＧａｌ−β−（１−４）−［Ｆｕｃ−α−（１−３）］−Ｇｌｃが最も豊富であり（Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．２００１．１１．５， ３６５−３７２）、これらのフコシルオリゴ糖の抗接着性が、フコース（６−デオキシ−Ｌ−ガラクトース）の存在又はグリコシル化の位置に起因するかは不明である。そこで、これらのオリゴ糖が関与する生体内作用を研究し、理解を深められるように、並びに、例えば人工乳等のベビーフード、栄養補助食品又は医薬製剤に添加できるように、これらのオリゴ糖を合成する方法が必要である。
【０００４】
フコシルオリゴ糖を調製するための合成手順が現状技術に数多く、例えば以下のように報告されている。
Ｈ．Ｍ．Ｆｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４，（１９６７），１８９−１９５．
Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ ａｎｄ Ｂ．Ｗｅｇｍａｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．（１９８８），１８４， ２５４−２６１．
Ｓ．Ａ．Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，８８（１９８１） ５１−６０．
Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｙｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１５４（１９８６） ９３−１０１．
Ｒ．Ｋ．Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９１），２１２，Ｃ１−Ｃ３．
Ｍ．Ｉｚｕｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２， ９９２−９９８．
Ａ．Ｒｅｎｃｕｒｏｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍ．（２００１），２０， ７６１−７６５．
Ｌ．Ｐａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３７（２００２），１３３３−１３４２．
Ａ．Ｒｅｎｃｕｒｏｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００３），１６７２−１６８０．
Ｗ．Ｋｉｎｚｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，２４５（１９９３），１９３−２１８．
【０００５】
既知の合成には、水酸基の保護及び脱保護のステップが数多くあり、そのすべてが多くのクロマトグラフィー精製を必要とし、そのため工業規模での応用が困難である。
【０００６】
酵素法又は発酵法による、例えばフコシルラクトシド及びフコシルアセチルラクトサミンのようなフコシルオリゴ糖の他の合成では、酵素が高価であり、入手が難しい基質（ＧＤＰ−フコース）を使用し、またこれまでに得た収率が低いため、費用効果的な工程を実施することはできない（Ｐ．Ａ．Ｐｒｉｅｔｏ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，９４５，３１４号；Ｓ．Ｄｒｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００６），４５（１１），１７７８−１７８０；Ｔ．Ｍｕｒａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３），２２（５），３０９−３１６；Ｅ．Ｂｅａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（２０００），７８（６），８９２−９０４）。
【０００７】
そこで、工業規模で実現可能ないくつかの簡便なステップによって、フコシル二糖及びオリゴ糖を得ることができる方法であって、収率及び純度を損なわずに、中間体及び最終生成物の容易な単離及び精製を利用した方法を開発する必要があることは明白である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、工業規模でも実現可能な、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは、遊離ヒドロキシ基を有する単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
のフコシル誘導体の合成方法であって、下記式（ＩＶ）の中間体の使用を含むことを特徴とする方法によって上記の問題を解決する。
【０００９】
【化２】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化３】
（式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
【００１０】
上記式（ＩＶ）の化合物は、結晶化による単離及び精製が驚くほど容易であり、結果として式（Ｉ）のフコシル誘導体の精製及び単離を工業規模でも容易に行うことを可能にする。
【００１１】
ある態様では、本発明の目的は、下記式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル誘導体化合物である。
【００１２】
【化４】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化５】
（式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｘは、イミデートであり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。
但し、式（ＩＩ）の化合物では、Ｘがトリクロロアセトイミデートであり、Ｒ１がｐ−クロロである場合、Ｒ２は水素ではない。］
【００１３】
本発明の別の目的は、上記式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体として、式（ＩＩ）の化合物を使用することであり、ここで、
Ｘは、イミデート又はハロゲンから選択されるアノマー炭素の活性化剤であり、
Ｐは相互に独立に次式：
【化６】
［式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。］
のベンジル基である。
【００１４】
本発明の別の目的は、本発明の方法によって、上記式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体として、上記式（ＩＩ）の化合物を使用することである。
【詳細な説明】
【００１５】
本発明は、工業レベルでも実現可能な、式（Ｉ）：
【化７】
［式中、Ｒは、遊離ヒドロキシ基を有する単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
のフコシル誘導体を合成する方法であって、下記式（ＩＶ）の中間体の使用を含むことを特徴とする方法に関する。
【００１６】
【化８】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化９】
（式中、Ｒ１は、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は、水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
【００１７】
上記式（ＩＶ）の化合物は、結晶化による単離及び精製が驚くほど容易であり、結果として式（Ｉ）のフコシル誘導体の精製及び単離を工業規模でも容易に行うことを可能にする。
【００１８】
好ましい実施形態において、前記方法は、中間体（ＩＶ）のベンジル基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップｃ）を含む。
【００１９】
より好ましい実施形態では、前記方法は、ステップｃ）の前に以下のステップを含む。
【００２０】
ａ）式（ＩＩ）：
【化１０】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｘは、アノマー炭素活性化剤である。］
の供与体、２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルフコピラノシル誘導体を、式Ｒ’ＯＨ［式Ｒ’ＯＨ中、Ｒ’は、Ｒに対応して、好適に保護された単糖、二糖又はオリゴ糖であり、そのヒドロキシ基が最大２つまで遊離であり、任意選択によりベンジル基で部分的に保護されており、残りのヒドロキシ基が、ベンジル基を保持する、特にフコシル部分に存在する基−ＯＰを保持するような条件下で除去されるような現状技術で既知の保護基で保護されている。］の単糖、二糖又はオリゴ糖グリコシル受容体とカップリングさせて、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
［式中、Ｐ及びＲ’は、上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ。
【００２１】
ｂ）フコシル部分に存在する−ＯＰ基を保持し、場合によってＲ’に存在するベンジル基を保持するような条件下で、Ｒ’サッカリド部分の保護基を除去して、式（ＩＶ）：
【化１２】
［式中、Ｒ”及びＰは上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ。
【００２２】
上記式（ＩＶ）の化合物は、ステップａ）及びｂ）の粗生成物を連続的に処理した後であっても、結晶化による単離及び精製が驚くほど容易であり、その結果、工業規模でもフコシル誘導体（Ｉ）の精製及び単離が容易にできるようにする。
【００２３】
中間体（ＩＶ）の結晶化は、さらに溶媒を加えることなく反応媒質から直接、又は結晶化に好適な共溶媒を添加することにより、実施することが好ましい。
【００２４】
ベンジル基で保護されているヒドロキシ基は、−ＯＣＨ２Ｐｈ基又は−ＯＰ基を意味する。
【００２５】
ベンジル基で部分的に保護されているヒドロキシ基とは、「ｎ」をＲ’及びＲ”に存在するヒドロキシ基の数とした場合、ベンジル基で保護されているヒドロキシ基の最大数がｎ／２（ｎが偶数の場合）又は（ｎ−１）／２（ｎが奇数の場合）であることを意味する。例えば、Ｒ”がガラクトースである場合、ｎ＝４であり、そのときの「部分的に保護されている」という用語は、１個又は多くても２個のヒドロキシ基がベンジル基で保護されており、残りの３個又は少なくとも２個のヒドロキシ基が遊離していることを意味する。Ｒ”がラクトースである場合、ｎ＝７であり、そのときの「部分的に保護されている」という用語は、１個、２個又は多くても３個のヒドロキシ基がベンジル基で保護されており、残りの６個、５個又は少なくとも４個のヒドロキシ基が遊離していることを意味する。
【００２６】
対応して脱保護されている、好適には保護されている、又は部分的に保護されている基である、上記のような前記Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、好ましくは、ラクトース、フコース、（２−アセチルアミノ）−ラクトース、（２−アミノ）−ラクトース、（２−アジド）−ラクトース、ラクト−Ｎ−ビオース、ガラクトース、グルコース、（２−アセチルアミノ）−グルコース、（２−アミノ）−グルコース、及び（２−アジド）−グルコースから選択され、より好ましくは、２’−ラクトース、３−ラクトース、３−（２−アセチルアミノ）−ラクトース、３−（２−アミノ）−ラクトース、３−（２−アジド）−ラクトース、４−ラクト−Ｎ−ビオース、２−ガラクトース、３−グルコース、３−（２−アセチルアミノ）−グルコース、３−（２−アミノ）−グルコース、３−（２−アジド）−グルコース、４−（２−アセチルアミノ）−グルコース、４−（２−アミノ）−グルコース及び４−（２−アジド）−グルコースから選択される。
【００２７】
前記アノマー炭素活性化剤は、好ましくはイミデート又はハロゲンから選択され、より好ましくは、Ｘは、α−臭素又はトリクロロアセトイミデートである。
【００２８】
式（ＩＩ）の供与体と式Ｒ’ＯＨの受容体とのカップリングａ）は、既知の技術によって実施できる。
【００２９】
アノマー炭素活性化剤は、好適な促進剤の存在下において、グリコシル結合の形成を引き起こす良好な脱離基として作用する、グリコシル供与体の１位に結合している置換基（Ｘ）を意味し、例えば、ハロゲン、トリハロアセトイミデート、チオグリコシド、スルホキシド及びｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００３０】
これらの各基には、特定の反応条件が必要である（例えば、Ｂ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，（２０００），２１３７−２１６０を参照されたい）。
【００３１】
２つの糖の間のカップリング反応の成否は、促進剤、両方のサッカリド単位の置換基、及び当然ながら使用する反応条件（溶媒、温度、添加方法）、並びにグリコシル供与体として使用される糖の種類（Ｉ．Ｒｏｂｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐａｒｔ １，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００８），ｖｏｌ．５（１），３３−６０，Ｉ．Ｒｏｂｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｐａｒｔ ２，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００８），ｖｏｌ．５（２），８１−１１６）による、供与体及び受容体の反応性によって決まる。
【００３２】
その上、カップリング反応は、新規なグリコシル結合の様々な立体配置（１，２−シス結合、１，２−トランス結合又はこれら２つの混合物の形成）を与え得る。
【００３３】
立体配置に影響を与える主な要因は、グリコシル供与体の２位に存在する保護基の性質（関与基／非関与基、隣接基関与効果（ａｎｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ）を有する基又はそれがない基など）である。
【００３４】
上記のパラメータを適切に選択することによって、α（１，２−シス）配置を有するグリコシドを得ることができる。
【００３５】
例えば、Ｘがイミデートである場合、特にＸがトリクロロアセトイミデートである場合、カップリングは、三フッ化ホウ素エーテレート又はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどのルイス酸、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルの存在下で、例えばジクロロメタン及びジエチルエーテルなどの非プロトン溶媒を使用して、Ｒ．Ｒ．Ｓｃｈｍｉｄｔ及びＡ．Ｔｏｅｐｆｅｒ（Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ，１９９３， １２（７），８０９−８２２）に記載の「逆手順」（ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）を使用することによって好適に実行できる。
【００３６】
Ｘがハロゲンの場合、特にＸがα−臭素である場合、カップリングは、ケーニッヒ−クノール（Ｋｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｏｒ）反応によって、Ａｇ（Ｉ）を促進剤として使用して（Ｋｏｅｎｉｇｓ，Ｗ．；Ｋｎｏｏｒ，Ｅ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９０１， ３４， ９５７）、又はＨｇ（ＩＩ）を促進剤として使用するヘルフェリッヒ修飾を使用する（Ｈｅｌｆｅｒｉｃｈ，Ｂ．；Ｚｉｍｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６２， ９５， ２６０４）ことによって実行できる。
【００３７】
サッカリド部分Ｒ’の脱保護ステップｂ）は、フコースの非修飾ベンジル基及び必要に応じてサッカリド部分のベンジル基を保持する、現状技術の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ．Ｇｒｅｅｎ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ ４編．２００６）を使用することによって実行できる。したがって、受容体Ｒ’ＯＨは、好ましくは、塩基性反応条件又は弱酸加水分解によって除去可能な基、例えばアシル基及びアセタール基などで保護される。
【００３８】
脱ベンジル化ステップｃ）は、現状技術の方法、例えば接触水素化（Ｗ．Ｋｉｎｚｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，２４５（１９９３），１９３−２１８）又は酸加水分解（Ｍ．Ｉｚｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９７），６２， ９９２−９９８，Ｌ．Ｐａｎｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３７（２００２），１３３３−１３４２）、好ましくは接触水素化によって実施できる。
【００３９】
上記式（ＩＩ）のフコシル供与体は、現状技術の方法に従ってＬ−フコースから出発して合成することができる。例えば、Ｘがトリクロロアセトイミデート又は臭素である式（ＩＩ）の化合物を調製する場合、スキーム１に記載のとおり、メチルフコシドの調製、及び式Ｐ−Ｂｒ又はＰ−Ｃｌ、好ましくはＰ−Ｃｌ（式中、Ｐは上記のとおりである）の臭化ベンジル又は塩化ベンジルによるその２，３，４−Ｏ−トリベンジル誘導体化を経由することが可能である。トリクロロアセトイミデートとしてアノマー炭素を活性化する場合、合成は、メチルフコシドの酸加水分解とトリクロロアセトニトリル及びＤＢＵを用いたイミデートの形成で進めることができる（Ｗ．Ｋｉｎｚｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，２４５（１９９３），１９３−２１８）。
【００４０】
トリベンジルメチルフコシドの酸加水分解後に、ハロゲン化物、好ましくはα−臭化物としてアノマー炭素を活性化する場合、合成を２つの連続したステップで進めてハロゲン化物を得ることができる（Ｆｌｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．１９７１， １８， ２１５−２２６）。
【００４１】
【化１３】
【００４２】
特に好ましい実施形態では、本発明は、スキーム２の記載に従って、上記の方法により得られる２’−Ｏ−フコシルラクトース、即ち式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは、２’−ラクトースである）を合成する方法であって、以下のステップを含む方法に関する。
【００４３】
ａ）上記式（ＩＩ）のグリコシル供与体を、式（ＶＩＩ）：
【化１４】
［式中、Ｒ３は、アルキル又はアリール、アシル、ベンジル、Ｐ、トリチル、シリル誘導体から選択される基であり、好ましくはＲ３は、アシルであり、より好ましくはアセチル又はベンゾイルであり、場合によっては塩素、臭素、アルコキシ又はニトロで一置換又は二置換されている。］
のグリコシル受容体、即ち６’−Ｏ−置換−２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデン−ラクトースジメチルアセタールとカップリングさせて、中間体（ＩＩＩａ）：
【化１５】
［式中、Ｐ及びＲ３は上記のとおりである。］
を得るステップ。
【００４４】
ｂ）スキーム３に記載のとおりに、脱保護（ｂ’）及び脱アセトン化（ｂ”）の連続したステップを含む脱保護であって、脱保護（ｂ’）及び脱アセトン化（ｂ”）は、順序に差がなく実施でき、その結果、式（ＩＩＩｂ’）又は（ＩＩＩｂ”）：
【化１６】
［式中、Ｐ及びＲ３は上記のとおりである。］
の中間体を経由する脱保護を行い、Ｒ”が２’−ラクトースである式（ＩＶ）、即ち式（ＩＶａ）：
【化１７】
［Ｐは上記のとおりであり、Ｒ４は水素、ベンジル又はＰである。］
の中間体を得るステップ。
【００４５】
ｃ）現状技術で既知の方法により、好ましくは接触水素化により、中間体（ＩＶａ）の脱ベンジル化を行うステップ。
【００４６】
【化１８】
【００４７】
Ｒ３がベンジル又はＰでない場合、中間体（ＩＩＩｂ’）を通って脱保護ｂ）を達成することが好ましい。Ｒ３がベンジル又はＰである場合、中間体（ＩＩＩｂ”）を通ることが好ましく、この場合これは中間体（ＩＶａ）に相当し、したがってステップを１つ省くことができる。
【００４８】
【化１９】
【００４９】
前記連続した脱保護段階（ｂ）（スキーム３）は、反応（ｂ’）及び（ｂ”）由来の粗生成物として連続的に使用される上記中間体（ＩＩＩｂ’）及び（ＩＩＩｂ”）を単離せずに実施することが好ましい。
【００５０】
Ｒ３がアシルである場合、現状技術で既知の手順に従って、好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又は水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化ナトリウムなどの塩基を使用して、また第一級アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール、より好ましくはメタノールを溶媒として使用して、脱保護（ｂ’）（スキーム３）を実施する。
【００５１】
脱アセトン化（ｂ”）（スキーム３）は、現状技術で既知の方法に従って、酸、好ましくはＨＣｌの存在下で、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合物、好ましくはアセトニトリル／水の混合物、より好ましくは比が０．５：１〜１０：１の間、さらに好ましくは１：１〜８：１の間であるアセトニトリル／水の混合物などの極性溶媒中で実現される。
【００５２】
式（ＩＶａ）の中間体は、ａ）及びｂ）のステップの反応粗生成物を処理することによって得た後でも、驚くほど容易に結晶化されることが今や判明した。特に、共溶媒の添加なしで反応媒質から直接結晶化できる。
【００５３】
上記の誘導体（ＩＶａ）は、既知の式（ＩＶａ）の化合物（式中、Ｐは非置換ベンジルである）（Ｓ．Ａ．Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，８８（１９８１） ５１−６０）と比較して、予想と反して、ａ）及びｂ）のステップからそれぞれ直接得られる粗生成物として使用される各中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ’）又は（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ”）を連続で処理した後に得た場合でも、特にｂ）段階に関しては、連続した脱保護（ｂ’）及び（ｂ”）又はその逆に従って、反応粗生成物として使用される各中間体（ＩＩＩｂ’）及び（ＩＩＩｂ”）を単離せずに得た場合でも、結晶化により容易に単離されることが判明した。
【００５４】
特に、２’−Ｏ−フコシルラクトースの合成では、式（ＩＩ）の供与体（式中、Ｘ＝ＯＣ（ＮＨ）ＣＣｌ３、Ｐ＝ｐ−クロロベンジル又は２−クロロベンジルである）と、粗生成物として使用する式（ＶＩＩ）の受容体（式中、Ｒ３はベンゾイルである）とによって上記の方法を実施する場合、式（ＩＶａ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ’）の中間体を通って得られ、これは粗中間体を使用して５つの化学変換を行って得られるにも関わらず、さらに驚くべきことには、共溶媒の添加なしで脱アセトン化（ｂ”）反応媒質から直接結晶化できる。
【００５５】
式（ＩＶａ）の中間体が、５０重量％未満の濃度で含有される一方、残りの含有物は、先行する５種の化学反応に由来する副生成物及び残渣からなっている反応媒質から、容易に結晶化されることは、実に意外な結果である。
【００５６】
受容体（ＶＩＩ）は、ラクトース一水和物から出発し、アセトン化（Ｂａｒｉｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．１９９７， ２９８， ７５−８４）、及びその後の６’位の選択的保護により合成した。
【００５７】
スキーム４に記載の６’位の置換基Ｒ３は、好ましくはアシル基、例えばアセチル基、又はベンゾイル又は塩素、臭素、アルコキシ若しくはニトロでモノ若しくはジ置換されたベンゾイル、好ましくはベンゾイルである（Ｓ．Ａ．Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，８８（１９８１） ５１−６０）。
【００５８】
【化２０】
【００５９】
ある態様では、本発明の目的は、下記式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル誘導化合物である。
【００６０】
【化２１】
【００６１】
式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化２２】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。］
のベンジル基であり、
Ｘはイミデートであり、
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、単糖、二糖又はオリゴ糖である。
但し、式（ＩＩ）の化合物で、Ｘがトリクロロアセトイミデートであり、Ｒ１がｐ−クロロである場合、Ｒ２は水素である。
Ｒ２は好ましくは水素である。
Ｒ１は好ましくは塩素である。
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物の場合、Ｒ”は好ましくは、ラクトース、フコース、（２−アセチルアミノ）−ラクトース、（２−アミノ）−ラクトース、（２−アジド）−ラクトース、ラクト−Ｎ−ビオース、ガラクトース、グルコース、（２−アセチルアミノ）−グルコース、（２−アミノ）−グルコース及び（２−アジド）−グルコースから選択され、これらの基は遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されており、より好ましくは、２’−ラクトース、３−ラクトース、３−（２−アセチルアミノ）−ラクトース、３−（２−アミノ）−ラクトース、３−（２−アジド）−ラクトース、４−ラクト−Ｎ−ビオース、２−ガラクトース、３−グルコース、３−（２−アセチルアミノ）−グルコース、３−（２−アミノ）−グルコース、３−（２−アジド）−グルコース、４−（２−アセチルアミノ）−グルコース、４−（２−アミノ）−グルコース及び４−（２−アジド）−グルコースから選択され、これらのヒドロキシ基は遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている。
【００６３】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ”は２’−ラクトースである）、即ち下記式（ＩＶａ）の化合物を提供する。
【００６４】
【化２３】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｒ４は水素、ベンジル又はＰである。］
【００６５】
式（ＩＩ）の化合物の場合、Ｘは好ましくはトリクロロアセトイミデートである。
【００６６】
上記式（ＩＶ）の化合物は、上記方法のａ）及びｂ）各ステップによって得ることができる。
【００６７】
その上、本発明は、上記式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００６８】
式（ＩＩ）中、Ｘはイミデート又はハロゲンから選択されるアノマー炭素活性化剤、好ましくはトリクロロアセトイミデート又はα−臭素であり、Ｐは相互に独立に次式のベンジル基である。
【００６９】
【化２４】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、好ましくはＲ２は水素であり、Ｒ１は塩素である。］
【００７０】
その上、本発明は、本発明の方法によって上記式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、上記式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００７１】
その上、本発明は、上記式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００７２】
式（ＩＩ）中、Ｘはイミデート又はハロゲンから選択されるアノマー活性化剤であり、好ましくはトリクロロアセトイミデート又は臭化物であり、Ｐは相互に独立に次式のベンジル基である。
【００７３】
【化２５】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、メトキシ、アルコキシ及びニトロから選択され、好ましくはＲ２は水素であり、より好ましくはＲ２は水素、Ｒ１はｐ−クロロである。］
【００７４】
その上、本発明は、本発明の方法によって上記式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、上記式（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明によれば、アルコキシは、例えば−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯｎＰｒ、−ＯｉＰｒ、−ＯｎＢｕ、−ＯｉＢｕ、−ＯｔＢｕを意味する。
【００７６】
本発明によれば、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００７７】
本発明によれば、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を含有する線状又は分岐状アルキル鎖であって、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロから選択される１つ又は複数の基によって任意選択で置換されたアルキル鎖である。
【００７８】
本発明によれば、アリールは、ハロゲン、アルコキシ、ニトロから選択される１つ又は複数の基によって任意選択で置換されたベンゼンである。
【００７９】
本発明によれば、アシルは、−ＯＣＯ−アルキル、又は−ＯＣＯ−アリールの基を意味し、ここでアルキル及びアリールは上で定義したとおりである。
【００８０】
本発明によれば、イミデートは、−ＯＣ（ＮＨ）−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上で定義したとおりである。
【００８１】
本発明によれば、トリアルキルシリルは、置換基として３アルキル又はアリール（同一又は異なる）に結合しているケイ素原子によってなる化学基を意味し、ここでアルキル及びアリールは上で定義したとおりである（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル又はトリイソプロピルシリル）。
【００８２】
本発明によれば、単糖は、ポリオキシアルデヒド（アルドース）又はポリオキシケトン（ケトース）を指し、ｎ＝３、４、５、６、７である式（ＣＨ２Ｏ）ｎ、ＣｎＨ２ｎＯｎ−１、ＣｎＨ２ｎＯｎ−１ＮＨ２、ＣｎＨ２ｎＯｎ−１Ｎ３又はＣｎＨ２ｎＯｎ−１ＮＨＡｃの単純な糖である。
【００８３】
定義には、可能な立体異性体すべてと、例えばピラノシド型及びフラノシド型のような開形態又は環状形態、即ち分子内のセミアセタール及びセミケタールすべてが含まれ、例えばグリセルアルデヒド、アロース、アルトロース、アラビノース、エリトロース、フコース、ガラクトース、グルコース、グルコサミン、Ｎ−アセチル−グルコサミン、イドース、リキソース、マンノース、プシコース、リボース、デオキシリボース、ソルボース、タガトース、トレオース、キシロース及び対応するキトースが定義に含まれる。
【００８４】
本発明によれば、二糖は、それぞれＯ−グリコシル結合及びＮ−グリコシル結合であるアセタール結合によって結合している２つの単糖によってなるポリヒドロキシレート化合物を指し、すべての可能な立体異性体及びすべての開形態又は環状形態が定義に含まれ、例としてラクトース、ラクトサミン、Ｎ−アセチル−ラクトサミン、マルトース、セロビオース、サッカロース、トレハロース、ツラノースが挙げられる。
【００８５】
本発明によれば、オリゴ糖は、線状又は分岐状の糖鎖を形成するようにグリコシル結合で相互に結合している３〜６個の単糖を有するポリマーを意味し、例えばラフィノース、メレジトース、マルトトリオース、アカルボース、スタキオースが挙げられる。
【００８６】
以下の実施例に基づいて、本発明をより理解することができる。
【実施例】
【００８７】
［実施例１］
２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタール（１）の調製：
１００．０グラム（２７８ｍｍｏｌ）のラクトース及び４．０グラム（２１ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を６００ｍｌの２，２ジメトキシプロパン中に懸濁させ、混合物を加熱還流した。
９０分後、溶液をトリエチルアミン（３．２ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）で中和し、室温で冷却し、真空下で濃縮して濃厚なシロップを得た。
該シロップをトルエン（２×１００ｍｌ）で２回処理し、再度濃縮して乾燥し、過剰の塩基を除去した。
残渣を１０容の９：１メタノール／水の混合物に溶解し、上のＲｆ点（酢酸エチル中０．７）の消失が認められるまで加熱還流した。
真空下で蒸留して溶媒を除去し、最終シロップを３００ｍｌのジクロロメタンに溶解した。
有機層を水で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で再度濃縮してシロップを得た。
酢酸エチル／ヘキサン混合物から残渣を結晶化し、９１．２グラム（１７９ｍｍｏｌ、６４％）の２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタール（１）を得た。
【００８８】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １１０．４７， １０９．９４， １０８，３８（（ＣＨ３）２Ｃ＝）基の四級炭素が３個）；１０７．２０（Ｃ１），１０３．５２（Ｃ１’）；７９．５４， ７８，２４， ７７．６３， ７５．８８， ７５．４４， ７４．７５ ７４．１８， ７３．６４；６４．５７（Ｃ６），６２．４５（Ｃ６’）；５７．５６ ｅ ５４．４１（２ ＯＣＨ３）；２８．１７， ２７．１０， ２６．３０， ２６．３０， ２５．７２， ２４．０１（６ ＣＨ３Ｃ＝）．
【００８９】
［実施例２］
６’−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタール（２）の調製（Ｒ３＝ベンゾイルである式ＶＩＩの化合物）：
５１．０グラム（１００ｍｍｏｌ）の１及び１７．５ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを５１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。
塩化ベンゾイル１４．６ｍｌ（１２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２４５ｍｌ中溶液を、事前に準備して０℃に冷やした上記溶液に３０分かけて滴加した。
０℃で３時間後、溶液を室温まで温め、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで水で洗浄した。
分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製の６’−Ｏ−ベンゾイル−２，３：５，６：３’，４’−トリ−Ｏ−イソプロピリデンラクトースジメチルアセタールのシロップ（７３．５ｇ）を得た。得た粗生成物は、さらに精製することなく、カップリング反応に使用した。
【００９０】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １６６．３５（ＡｒＣＯＯ）；１３３．１８， １３０．４４， １２９．７９， １２８．４４（Ｃ Ａｒ）；１１０．３９， １１０．１４， １０８．３１（四級炭素３個，イソプロピリデン基）；１０５．０６（Ｃ１），１０３．８１（Ｃ１’）；７９．０７， ７７．８６， ７７．８２， ７６．４６， ７５．２１， ７４．２９， ７３．４５， ７１．６３；６４．７４（Ｃ６），６４．０１（Ｃ６’）；５６．３４， ５３．２４（２ ＯＣＨ３）；２８．１３， ２７．２３， ２６．４３， ２６．３０， ２５．７２， ２４．６０（６ ＣＨ３Ｃ＝）．
【００９１】
［実施例３］
メチル６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（メチルＬ−フコピラノシド）（３）の調製：
２００グラム（１．２２ｍｏｌｉ）のＬ−フコース及び２００グラムのアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲ１２０、Ｈ＋型を、２リットルのメタノール中に懸濁させ、２４時間、激しく撹拌しながら還流することによって加熱した。
室温で冷却した後、樹脂を濾過し、真空下で溶液を蒸発させた。
残渣を酢酸エチルから結晶化して、１４５．４グラム（８１６ｍｍｏｌ、６７％）のメチル６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（３）が得られた。
【００９２】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：
α−アノマー：１００．１（Ｃ１），７２．４， ７０．２， ６８．５， ６７．１， １５．９（Ｃ６），５５．７（ＯＣＨ３）；
β−アノマー：１０４．４（Ｃ１），７３．６， ７２．０， ７１．５， ７１．１，１５．９（Ｃ６），５７．８（ＯＣＨ３）．
【００９３】
結晶を濾過した後、一度シロップになるまで濃縮した母液を上記と同様に再度処理して、前記のものと同じ特徴を有する追加の４３．０ｇ（２０％）の化合物３を得ることができる。全収率８７％。
【００９４】
［実施例４］
メチル２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（４）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
１０．０グラム（５６ｍｍｏｌ）の３を２７．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン中に懸濁させた。
懸濁液を８０℃で加熱し、１８．９ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）の無水酢酸を滴加した。
添加後、溶液を６０分間８０℃で維持し、次いで室温で冷却した。
反応混合物を３０ｍｌのトルエンで希釈し、３０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回抽出した。
層を分離した後、無機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
４７ｇ（０．８０ｍｏｌ）の水酸化カリウムを乾燥溶液に添加し、懸濁液を１００℃で加熱した。
２８ｍｌ（０．２２ｍｏｌ）の４−塩化クロロベンジルを約９０分かけて滴加し、次いで混合物をさらに６０分間、還流し続けた。
室温まで冷却した後、懸濁液を５０ｍｌの水で希釈し、塩が完全に溶解するまで撹拌しながら放置しておいた。その後、層が定着し、分離し、有機相を２５ｍｌの１０％塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
最後に、溶液を少量になるまで濃縮し、シリカゲルを用いたＦＣＣ（８：２のトルエン／酢酸エチルを溶離剤とする）で精製した。
生成物を含有する分画を貯留し、濃縮して、２２．６グラム（７３％）のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（無色のシロップ）を得た。
【００９５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３４−７．１８（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），４．９１−４．５７（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル），４．２５（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−β），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ １．１Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．４Ｈｚ，Ｈ２−α），３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，Ｊ３，２ １０．１Ｈｚ，Ｈ３−α），３．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ５−α），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ４，５ ０．９Ｈｚ，Ｊ４，３ ２．４Ｈｚ，Ｈ４−α），３．５４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−β），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−α），１．２４（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−β），１．１７（ｓ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−α）．
【００９６】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
αアノマー：９８．６， ７９．２， ７８．６， ７６．５， ７４．４， ７２．６， ７２．６， ６６．１， ５５．４， １６．７；
βアノマー：１０４．９， ８２．４， ７９．４， ７７．２， ７４．２， ７４．２， ７２．４， ７０．４， ５７．０， １６．９．
【００９７】
［実施例５］
粗製のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（４）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
１００ｇ（０．５６ｍｏｌ）の３を実施例４に記載のとおりに、但しシリカを用いた精製ステップを省いて処理した。
反応混合物を処理し、有機層を濃縮した後、３８７．４ｇのシロップを得た。このシロップは、さらに精製することなく後続のステップに用いた。
【００９８】
［実施例６］
２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（５）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＶＩの化合物）：
実施例５に記載のとおりに調製した粗製シロップ４（３８７．４ｇ、０．４１ｍｏｌ）を、１５００ｍｌの８０％酢酸及び２８０ｍｌの２Ｍ塩酸で処理した。
１０時間還流下に加熱した後、溶液を室温で冷却し、１リットルのジクロロメタンで希釈した。
その後、層を分離し、有機層を先ず重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次いで水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、シロップになるまで濃縮した後、ヘキサンから粗生成物を結晶化した。
１５５．２グラムの５（２８９ｍｍｏｌ、４からの収率７０％、３からの収率５２％）を得た。
【００９９】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３３−７．２０（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），５．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１−α），４．８８（ｍ，２Ｈ ベンジル），４．７５−４．５９（ｍ，５Ｈ，４Ｈ ベンジル ＋ Ｈ１−β），４．１１（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５α），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ １０．４Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２−α），３．８７（ｄｄ，Ｊ３，２ １０．４Ｈｚ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３−α），３．７０−３．４６（ｍ，５Ｈ，Ｈ２−β，Ｈ３−β，Ｈ４−β，Ｈ５−β，Ｈ４−α），３．２２（ｂｓ，１Ｈ，１ＯＨ−β），２．９０（ｂｓ，１Ｈ，１ＯＨ−α），１．２４（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−β），１．１７（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６−α）．
【０１００】
［実施例７］
２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド １−Ｏ−トリクロロアセトイミデート（６）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＩａの化合物）：
４２ｍｌのトリクロロアセトニトリル及び１．１ｍｌ（７．４ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、５（５０．０グラム、９２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中溶液に添加した。
３０分撹拌した後、反応混合物を２×１５０ｍｌの塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
このようにして得た粗製トリクロロアセトイミデート油（６）（７３．８グラム）は、さらに精製することなくカップリング反応に用いた。
【０１０１】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ８．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−β），８．５２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−α），７．３２−７．１８（ｍ，１２Ｈ，Ｈ 芳香族），６．５３（ｄ，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−α） ５．７２（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−β），４．９５−４．６０（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ １０．２Ｈｚ，Ｈ２−α），４．１１（ｑ，６．６Ｈｚ，１，Ｈ５−α），４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２−β），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，Ｈ３−α），３．７２−３．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ４−αβ＋ Ｈ５−β），３．６２−３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ３−β＋ Ｈ４−β），１．２７（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６β），１．２０（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６α）．
【０１０２】
［実施例８］
メチル２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（７）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
３．０ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の３を、８．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、５．７ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）の無水酢酸、１４ｇ（０．２４ｍｏｌ）のＫＯＨ及び８．５ｍｌ（６７ｍｍｏｌ）の２−塩化クロロベンジルを使用して実施例４と同様に処理した。
後処理の最後に、真空下で溶液を濃縮して減容し、シリカゲルで精製した（ヘキサン／酢酸エチル８：２を溶離剤とする）。生成物を含有する分画を貯留し、濃縮して、６．４グラム（６９％）のメチル２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（７）を無色のシロップとして得た。
【０１０３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．０−７．１（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），５．１４−４．７３（ｍ，７Ｈ，３ＣＨ２ ベンジルα及びβ，Ｈ１−α），４．３０（ｄ，７．５Ｈｚ，Ｈ１−β），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ ２．６Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．３Ｈｚ，Ｈ２−α），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４ ２．７Ｈｚ，Ｊ３．２ １０．２Ｈｚ，Ｈ３−α），３．９６（ｑ，１Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ５−α），３．８３（ｄ，１Ｈ，１．５Ｈｚ，Ｈ４−α），３．５７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−α），３．４３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３−β），１．３３（ｄ，３Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ６−β），１．２５（ｄ，３Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ６−α）．
【０１０４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
αアノマー： １３７．０−１２６．６（Ｃ Ａｒ），９８．７２（Ｃ１），７９．６４，７９．１３，７６．９２，７２．２１，７０．４７，７０．４３，６６．３２，５５．５２（ＯＣＨ３），１６．６６（Ｃ６）；
βアノマー： １３７．０−１２６．６（Ｃ Ａｒ），１０５．０２（Ｃ１），８２．８６，７９．５６，７８．１４，７２．１０，７１．７９，７０．４７，７０．３３，５７．２２（ＯＣＨ３），１６．８９（Ｃ６）．
【０１０５】
［実施例９］
粗製メチル２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（７）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式Ｖの化合物）：
１０．０ｇ（５６ｍｍｏｌ）の３を、実施例８に記載のとおりに、但しシリカゲルを用いた精製ステップを省いて処理した。反応混合物を処理し、有機層を濃縮した後、シロップ４０．８ｇを得た。このシロップは、さらに精製することなく、後続のステップで使用した。
【０１０６】
［実施例１０］
２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド（８）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式ＶＩの化合物）：
１５０ｍｌの８０％酢酸及び２８ｍｌの２Ｍ塩酸を、実施例９に記載のとおり調製した粗製シロップ７（４０．８ｇ、３９ｍｍｏｌ）に添加した。
１０時間還流下に加熱した後、溶液を室温で冷却して、１００ｍｌのジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を先ず重炭酸ナトリウムの飽和溶液で、次いで水で洗浄した。
硫酸ナトリウムで乾燥し、シロップになるまで濃縮した後、ヘキサンから粗生成物を結晶化した。
１４．９グラム（２８ｍｍｏｌ、７からの収率７２％、３からの収率５０％）を得た。
【０１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．６０−７．１９（ｍ，１２Ｈ，Ｈ Ａｒ），５．４０（ｄ，１Ｈ，３．２Ｈｚ，Ｈ１−α），５．２３−４．７１（ｍ，１３Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１−β），４．２１（ｑ，１Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ５−α），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３ ９．８Ｈｚ，Ｊ２，１ ３．２Ｈｚ，Ｈ２−α），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３．２ ９．８Ｈｚ，Ｊ３，４ ２．６Ｈｚ，Ｈ３−α），３．８８−３．５８（ｍ，５Ｈ，Ｈ２−β，Ｈ３−β，Ｈ４−β，Ｈ５−β，Ｈ４−α），１．３１（ｄ，３Ｈ，６．４Ｈｚ，Ｈ６−β），１．２５（ｄ，３Ｈ，６．６Ｈｚ，Ｈ６−α）．
【０１０８】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １３７．０−１２６．６（Ｃ Ａｒ α＋β）：
αアノマー： ９１．７３， ７９．２４， ７８．５７， ７７．０５， ７２．０５， ７０．６０， ７０．０１， ６６．８３， １６．６７；
βアノマー： ９７．６１， ８２．８３， ８０．８５， ７７．７８， ７２．０４， ７１．８３， ７０．８８， ７０．０５， １６．８７．
【０１０９】
［実施例１１］
２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−Ｌ−ガラクトピラノシド １−Ｏ−トリクロロアセトイミデート（９）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式ＩＩａの化合物）：
８．５ｍｌのトリクロロアセトニトリル及び０．２２ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを、８（１０．０グラム、１８．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン中溶液に添加した。
３０分撹拌した後、反応混合物を２×３０ｍｌの塩化アンモニウム飽和溶液で抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
このようにして得た粗製トリクロロアセトイミデート（９）は、さらに精製することなく、カップリング反応で使用した。
【０１１０】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ ）： ８．６８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ βアノマー），８．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ αアノマー），７．６５−７．１５（ｍ，１２Ｈ，芳香族水素α＋β），６．６６（ｄ，３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−α），５．８５（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−β），４．３５（ｄｄ，Ｊ２，３ ９．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２−α），４．２６−４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ３−α ＋ Ｈ５−α），４．１９（ｄｄ，Ｊ２，３ ９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２−β），３．９１（ｄｄ，Ｊ ２．６ ｅ １．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４−α），３．８６−３．８４（ｍ，３Ｈ，Ｈ３−β＋ Ｈ４−β＋ Ｈ５−β），１．３６（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６−β），１．２９（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６−α）．
【０１１１】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：
αアノマー： １６１．２０（Ｃ＝ＮＨ），１３０．０−１２６．０（Ｃ Ａｒ），９５．２３（Ｃ１），７８．７５， ７８．３９， ７６．１４， ７２．１， ７０．１０， ７０．０４， ６９．６２， １６．６３（Ｃ６）；
βアノマー： １６１．６２（Ｃ＝ＮＨ），１３０．０−１２６．０（Ｃ Ａｒ），９８．７７（Ｃ１），８２．７０， ７８．３９， ７７．６３， ７２．１４， ７１．８５， ７１．７１， ７０．２４， １６．７４（Ｃ６）．
【０１１２】
［実施例１２］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（６−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１０）の調製（Ｐ＝クロロベンジルであり、Ｒ３＝ベンゾイルである式ＩＩＩａの化合物）：
粗製シロップ２（５．１グラム、１０．０ｍｍｏｌの１から出発して、実施例２に記載のとおり調製した。）を、無水ジクロロメタン（３２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２３μｌ）を添加した。
粗製シロップ６（１０．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌの５から出発して、実施例７に記載のとおり調製した。）を４０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解して調製した溶液を、撹拌しながら前記溶液に加えた。
添加後、溶液を３０分間、室温で維持した。
混合物のＴＬＣでは、予期した生成物のメインスポット（２：１のｎ−ヘキサン／酢酸エチルでＲｆ＝０．７）、少量のβ配置を有する縮合物、未反応の受容体（２）のスポット、及びグリコシル供与体のいくつかの分解スポットが示される。
トリエチルアミン（２３μｌ）で中和した後、反応混合物を少量になるまで濃縮し、シリカゲルのカラム（２：１のｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に通した。
９．７１グラム（８．６ｍｍｏｌ、受容体２から計算した収率８６％）の１０が無色のシロップとして得られた。
【０１１３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ８．０５（ｄ，７．２Ｈｚ，２Ｈ Ｂｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ Ｂｚ），７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｂｚ），７．３０−７．２０（ｍ，１２Ｈ Ａｒ Ｂｎ），５，５９（ｄ，３．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），４．９０−４．４５（ｍ，１０Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１’，Ｈ２，２Ｈ６’），４．３４（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，９Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ ６．６ ｅ ８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３，（ｄｄ，Ｊ ６．３ ｅ ８．１Ｈｚ，１Ｈ） ３．６３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ４’’），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，６．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１１４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） １６６．１９（ＡｒＣＯＯ）；１３７．７２， １３７．３９， １３７．２５， １３３．１８， １３３．１１， １３３．０３（四級炭素，Ａｒ） １３０．０−１２８．１（ＣＨ Ａｒ），１１０．３２， １０９．８６， １０８，４９（四級炭素，イソプロピリデン）；１０５．０８（Ｃ１），１０１．０６（Ｃ１’），９４．７９（Ｃ１’’）；８０．３， ７８．８４， ７８．６８， ７７．６５， ７６．４６， ７５．１３， ７４．１９， ７３．８４， ７２．２３， ７１．６５， ７０．８６， ６６．２８；６４．９７， ６３．６７（ＣＨ２ ｅ ＣＨ２’），５６．００， ５３．０３（２ ＯＣＨ３）；２７．８３， ２７．１１， ２６．８４， ２６．７０， ２６．４３， ２５．０２（イソプロピリデン基のＣＨ３）；１６．８１（Ｃ６’’）．
【０１１５】
［実施例１３］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１１）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＩＩｂ’の化合物）：
４．００ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の１０を４０ｍｌのメタノールに溶解し、０．３９ｍｌ（３．９ｍｍｏｌ）の３０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。
溶液を終夜室温で維持し、次いで真空下でシロップになるまで濃縮した。
残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、水２０ｍｌで２回洗浄した。
分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
３．５ｇの１１（３．４ｍｍｏｌ、９７％）を無色のシロップとして得た。
【０１１６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３−７．２（ｍ，１２Ｈ Ａｒ），５．５７（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），４．９２−４．５２（ｍ，８Ｈ，３ ＣＨ２ ベンジル ＋ Ｈ２＋ Ｈ１’），４．３５（ｄ，６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．３０−３．５０（ｍ，１５Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ，２−ＯＣＨ３），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１１７】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １３７．７１， １３７．３９， １３７．３０， １３３．２７， １３３．１８， １３２．９３（四級、Ａｒ），１３０．０−１２８．０（ＣＨ Ａｒ），１１０．５４， １０９．７８， １０８．７１（四級炭素，イソプロピリデン），１０７．６０（Ｃ１），１０１．４５（Ｃ１’），９４．９４（Ｃ１’’），８０．８８， ７８．８６， ７８．７７， ７８．０４， ７７．５８， ７６．４９， ７５．５２， ７５．０７， ７４．５８， ７４．２５， ７４．０６， ７２．２９， ７１．７７， ６６．２９， ６４．９３（Ｃ６），６２．４６（Ｃ６’），５７．７２（ＯＣＨ３），５４．１４（ＯＣＨ３），１６．９０（Ｃ６’’）．
【０１１８】
［実施例１４］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（６−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−Ｄ−グルコース（１２）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルであり、Ｒ３＝ベンゾイルである式ＩＩＩｂ”の化合物）：
５．００ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の１０を４０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。溶液を４０℃で加熱し、７．５ｍｌの２Ｍ塩酸を添加し、４０分間４０℃で維持した。
前記の時間後、ＴＬＣ（２：１のヘキサン／酢酸エチル）によって出発物質のないことが示された。
次いで溶液を室温で冷却し、水酸化ナトリウムで中和し、真空下で濃縮した。
残渣を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を２０ｍｌの水で２回洗浄した。
水洗液を１０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、貯留した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
真空下で溶媒を除去した後、粗生成物をイソプロピルエーテルから結晶化した。３．３７グラム（３．４ｍｍｏｌ、７７％）の１２を得た。
融点＝１１１〜１１２℃。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ Ｄ２Ｏ）： ７．９８（ｐｓｔ，７．０Ｈｚ，２Ｈ Ａｒ），７．４９（ｍ，１Ｈ Ａｒ），７．３５（ｍ，２Ｈ Ａｒ），７．３５−７．２０（ｍ，１２Ｈ Ａｒ），５．２２（ｄ，３．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），４．８８−４．３３（ｍ，１０Ｈ，３ ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１，Ｈ１’，２ Ｈ６’），４１１−３．２１（ｍ，１４Ｈ，Ｈ２，Ｈ３，Ｈ４，Ｈ５，２ Ｈ６，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’，Ｈ２’’，Ｈ３’’，Ｈ４’’，Ｈ５’’），１．１７−１．１１（ｍ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１２０】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １６６．６０（四級炭素，ＡｒＣＯＯ）， １３６．９９， １３６．８３， １３５．６４， １３３．６８， １３３．５６， １３０．０６， １２９．６５， １２９．６０， １２９．３７， １２８．８１， １２８．５７， １０１．８８（Ｃ１’ α ＋β），９９．９４（Ｃ１’’−β），９９．８３（Ｃ１’’−α），９６．４８（Ｃ１−β），９２．３１（Ｃ１−α），７９．６３， ７９．２１， ７８．４６， ７８．０６， ７７．４９， ７５．２２， ７５．０７， ７４．４９， ７３．８５， ７３．２５， ７２．７７， ７２．６４， ７２．１９， ７１．７３， ７０．５２， ６８．３９， ６８．３０， ６３．２３， ６３．０２， ６１．２３， ６１．０６， １６．８０（Ｃ６’’）．
【０１２１】
［実施例１５］
中間体ＩＩＩｂ’を介したＯ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース（１３）の調製（Ｐ＝クロロベンジルでありＲ４＝Ｈである式ＩＶａの化合物）：
実施例１２に記載の反応を再度、１９．５グラム（３１ｍｍｏｌ）の粗生成物２及び６（２５．０ｇ、４６ｍｍｏｌの５から出発して調製した。）から出発して、実施した。
トリエチルアミンで中和した後、反応混合物を真空下で濃縮して５４．９グラムのシロップを得た。
該シロップを２５０ｍｌのメタノールに溶解し、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液３．６ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）を前記溶液に添加した。
ＴＬＣ対照（２：１のｎ−ヘキサン／酢酸エチル使用）で出発生成物１０の完全な消失が示されるまで、（約２４時間）反応を室温で維持した。
酢酸で中和した後、溶液を真空下で濃縮し、得た残渣を２００ｍｌのアセトニトリルに溶解した。
結果として得られた溶液を４０℃で加熱し、２８ｍｌの２Ｍ塩酸を加えた。
４０℃で４５分後、ＴＬＣ対照（１：１の酢酸エチル／ヘキサン使用）によって中間体１１の消失が示された。
次いで、懸濁液をダイカライトで濾過し、３０％水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ６．５〜７．０まで中和した。
室温で徐々に冷却してから、白色の結晶析出物を得た。
次いで、固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下５０℃で乾燥した。
１５．６グラム（１７．８ｍｍｏｌ）の１３を、２からの収率５７％で得た。
【０１２２】
［α］Ｄ２０＝−８４．７（ＭｅＯＨ中でＣ＝１．０、平衡時まで）。Ｐｆｕｓ＝１１８〜１２４℃。
ＨＰＬＣ純度：９６％。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．４−７．２（ｍ，１２Ｈ 芳香族），６．６５（ｄ，６．６Ｈｚ，ＯＨ βアノマー），６．３３（ｄ，４．５Ｈｚ，ＯＨ αアノマー），５．５４（ｄｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），５．００−４．５２（ｍ，１１．４ Ｈ，５ＯＨ，６ ＣＨ２ ベンジル，Ｈ１−α），４．３９−４．１２（ｍ，３．６ Ｈ，１ ＯＨ，Ｈ１’，Ｈ１−β，Ｈ５’’），３．８５−２．９５（ｍ，１５Ｈ），１．０８，１．９６（２ｄ重複，６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１２４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３８．０９， １３８．０６， １３７．９０， １３１．８８， １３１．７９， １３１．７７（四級炭素６個，Ａｒ）；１２９．４６， １２９．０８， １２９．０６， １２８．１７， １２８．１０， １２８．０７（ＣＨ 芳香族）；１０１．０３， １００．８９（Ｃ１’ α ｅ β）；９６．５９（Ｃ１，β）；９５．９７（Ｃ１’’ α ＋β）；９１．９６（Ｃ１，α），７９．５２， ７８．８８， ７８．０４， ７７．９６， ７５．４１， ７５．２５， ７５．１９， ７４．８３， ７４．６８， ７４．５１， ７３．５６， ７３．４６（ＣＨ２ ベンジル），７２．３４， ７０．９４（ＣＨ２ ベンジル），７０．３０， ６９．４４（ＣＨ２ ベンジル），６８．７２， ６５．３９；６０．３１， ６０．１５， ６０．１１（Ｃ６ ｅ Ｃ６’ α ｅ β）；１６．３２， １６．２３（Ｃ６’’ α ｅ β）．
【０１２５】
［実施例１６］
中間体ＩＩＩｂ”を介したＯ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース（１３）の調製（Ｐ＝クロロベンジルでありＲ４＝Ｈである式ＩＶａの化合物）：
実施例１２に記載の反応を再度、１９．５グラム（３１ｍｍｏｌ）の粗生成物２及び３６．９グラムの粗生成物６（２５．０ｇ、４６ｍｍｏｌの５から出発して調製した。）から出発して実施した。
トリエチルアミンで中和した後、反応混合物を真空下で濃縮して５４．２グラムのシロップを得た。
該シロップを２００ｍｌのアセトニトリルに溶解し、溶液を４０℃で加熱した。
次いで、２８ｍｌの２Ｍ塩化物酸を添加し、反応混合物を４０分間４０℃で維持し、その後室温で冷却した。
ＴＬＣ対照（２：１の酢酸エチル／ヘキサン使用）で陽性（出発生成物１０のスポットがない）が出た後、混合物を水酸化ナトリウムで中和し、真空下で濃縮した。
残渣を２５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を１００ｍｌの水で２回洗浄した。
有機層を真空下で濃縮し、シロップを２５０ｍｌのメタノールに溶解した。
３．６ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）のメタノール中３０％ナトリウムメトキシドを添加した後、溶液を２４時間室温で維持した。
混合物を酢酸で中和し、チャコールで変色させ、ダイカライトで濾過し、真空下で再度濃縮した。
イソプロピルエーテルから結晶化した後、１３．３ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の１３を２からの収率４９％で得た。
【０１２６】
［α］Ｄ２０＝−８３．９（ＭｅＯＨ中でＣ＝１．０、平衡時まで）。融点＝１１４〜１２４℃。
ＨＰＬＣ純度９４％。実施例１５で報告したデータと一致したＮＭＲデータ。
【０１２７】
［実施例１７］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（６−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１４）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルであり、Ｒ３＝ベンゾイルである式ＩＩＩａの化合物）：
粗製シロップ２（５．１グラム（１０．０ｍｍｏｌ）の１から出発して実施例２に記載のとおり調製した。）を、無水ジクロロメタン（３２ｍｌ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２３μｌ）を添加した。
粗製シロップ９（１０．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌの８から出発して実施例１１に記載のとおり調製した。）を、無水ジクロロメタン４０ｍｌに溶解することによって調製した溶液を、前記溶液に撹拌しながら滴加した。
添加後、該溶液を室温で３０分間維持した。
混合物試料をＴＬＣにかけると、予期した生成物のメインスポット（ヘキサン／酢酸エチル２：１でＲｆ＝０．７）、未反応の受容体（２）のスポット、分解したグリコシル供与体のいくつかのスポットを示す。
トリエチルアミン（２３μｌ）で中和した後、反応混合物を少量になるまで濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル２：１使用）に通した。
６．９１グラムの１４（６．１ｍｍｏｌ、受容体２からの収率６１％）を無色のシロップとして得た。
【０１２８】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ８．０５（ｄ，７．２Ｈｚ，２Ｈ Ａｒ），７．６５−７．１４（ｍ，１５ Ｈ Ａｒ），５．１５−４．７０（ｍ，７Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル ＋ Ｈ２），４．５６−４．４８（ｍ，３Ｈ，２Ｈ６’＋ｈ１’），４．３６（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．３４−３．９４（ｍ，１１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），３．３５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６’’）．
【０１２９】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １６６．４２（ＡｒＣＯＯ），１３７．５−１２６．５（Ｃ Ａｒ），１１０．４７， １１０．１２， １０８．７３（四級炭素，イソプロピリデン）；１０５．１７（Ｃ１），１０１．３６（Ｃ１’），９５．００（Ｃ１’’）；８０．３１， ７９．６１， ７９．１７， ７７．８７， ７７．８３， ７７．００， ７５．３７， ７５．２３， ７４．０２， ７３．９１， ７２．２６， ７１．０４， ７０．０４， ６９．６５， ６６．６５， ６５．０８， ６３．８９；５６．１４， ５３．１２（２ ＯＣＨ３）；２７．９６， ２７．３０， ２７．０１， ２６．７７， ２６．４５， ２４．９５（６ ＣＨ３ イソプロピリデン）；１６．９０（Ｃ６’’）．
【０１３０】
［実施例１８］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−（３，４−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−（１→４）−２，３：５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコースジメチルアセタール（１５）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルである式ＩＩＩｂ’の化合物）：
２．２０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の１４を４０ｍｌのメタノールに溶解し、０．２１ｍｌ（２．１ｍｍｏｌ）の３０％水酸化ナトリウム溶液を前記溶液に添加した。
該溶液を２．５時間室温で維持し、次いで真空下でシロップになるまで濃縮した。
残渣を１５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２ １０ｍｌの水で２回洗浄した。
分離後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
１．８５ｇ（１．８ｍｍｏｌ、９４％）の無色のシロップを得た。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．６５−７．１０（ｍ，１２Ｈ Ａｒ），５．６８（ｄ，３．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’’），５．１６−４．６８（ｍ，７Ｈ，３ ＣＨ２ ベンジル ＋ Ｈ２），４．６１（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’），４．３６（ｄ，６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），４．３２−３．６０（ｍ，１５Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ，２ ＯＣＨ３），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，３Ｈ６’’）．
【０１３２】
１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １３７．０７， １３６．８７， １３６．７９， １３２．６５， １３２．６１， １３３．１５， １２９．７４， １２９．６８， １２９．０４， １２９．０１， １２８．６３， １２８．４６， １２８．３４， １２８．２５， １２６．３， １２６．７３， １２６．６３（Ｃ Ａｒ）；１１０．５９， １０９．９２， １０８．８０（四級炭素，イソプロピリデン）；１０７．６６（Ｃ１），１０１．６５（Ｃ１’），９５．０３（Ｃ１’’），８０．９１， ７９．６５， ７９．１３， ７８．２５， ７７．７４， ７６．９９， ７５．６３， ７５．０８， ７４．６７， ７４．２９， ７４．０９， ７２．２７， ７０．３８， ６９．５７， ６６．５４， ６４．９３， ６２．５５， ５７．８０（ＯＣＨ３），５４．０８（ＯＣＨ３）；２８．０２， ２７．２２， ２６．８４， ２６．８０， ２６．４８， ２４．８８（ＣＨ３ イソプロピリデン），１６．９２（Ｃ６’’）．
【０１３３】
［実施例１９］
中間体ＩＩＩｂ’を介したＯ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（２−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→２）−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−（１→４）−Ｄ−グルコース（１６）の調製（Ｐ＝２−クロロベンジルであり、Ｒ４＝Ｈである式ＩＶａの化合物）：
実施例１７に記載の反応を、同じ様式及び量で再度実施した。
トリエチルアミンで中和した後、反応混合物を真空下で濃縮して２０．８ｇのシロップを得た。
該シロップを１００ｍｌのメタノールに溶解し、１．１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）の３０％水酸化ナトリウムを溶液に添加した。
ＴＬＣ対照（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって出発生成物１４の完全な消失が示されるまで、室温で反応を維持した。酢酸で中和した後、溶液を真空下で濃縮し、残渣を８０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。
結果として得られた溶液を４０℃で加熱し、１１．２ｍｌの２Ｍ塩酸を添加した。４０℃で３０分後、ＴＬＣ対照によって中間体生成物１５の消失が示された。次いで、懸濁液をダイカライトで濾過し、３０％水酸化ナトリウムを添加することによってｐＨ６．５〜７．０に中和した。室温で徐々に冷却した後、白色の結晶析出物を得、これを次いで濾過し、水で洗浄した。
真空下で乾燥し、４．６５ｇ（５．３ｍｏｌ、２からの収率５３％）の１６を得た。
【０１３４】
［α］Ｄ２０＝−６５．７（ＭｅＯＨ中でＣ＝１．０、平衡時まで）。Ｐｆｕｓ＝１２５〜１３０℃
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．７５−７．２０（ｍ，１２Ｈ 芳香族），６．６８（ｄ，６．６Ｈｚ，０．７ Ｈ，ＯＨ βアノマー），６．３５（ｄ，４．５Ｈｚ，０．３ Ｈ，ＯＨ αアノマー），５．６３（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ１’’），５．０５−４．６０（ｍ，１１，３ Ｈ，３ＣＨ２ ベンジル，５ ＯＨ，Ｈ１−α），４．４５−４．２３（ｍ，２．７ Ｈ，Ｈ１’，Ｈ５’’，Ｈ１−β），４．２６（ｓ，０．７Ｈ，ＯＨ），４．１４（ｓ，０．３Ｈ，ＯＨ），４．００−３．２５（ｍ，１４．３ Ｈ），２．９９（ｍ，０．７Ｈ），１．１０（ｐｓｔ，６．０Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’’）．
【０１３６】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １３６．４５， １３６．３４， １３６．２９， １３１．９０， １３１．６３， １３１．５２（６Ｃ 四重線 Ａｒ）；１２９．５６， １２９．４２， １２８．９０， １２７．０４， １２６．９６， １２６．８９（ＣＨ 芳香族）；１００．９９， １００．８３（Ｃ１’ α及びβ）；９６．６０（Ｃ１，β）；９６．０４（Ｃ１’’ α＋β）；９１．９７（Ｃ１，α），７９．４１， ７８．７１， ７８．５６， ７８．４０， ７６．００， ７５．３９， ７５．２１， ７４．８０， ７４．７０， ７４．５３， ７３．６９， ７３．５５， ７２．３６， ７１．２７（ＣＨ２ ベンジル），７０．９８， ７０．３０， ６９．５０， ６９．４４（ＣＨ２ ベンジル），６８．６６， ６７．６８（ＣＨ２ ベンジル），６５．４７， ６０．３２， ６０．１５， １６．１４（Ｃ１’’−α），１６．０５（Ｃ６’’−β）．
【０１３７】
［実施例２０］
中間体１３からの２’−Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシルラクトース（１７）の調製：
１２．００ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）の１３を６００ｍｌのメタノールに溶解し、８．１ｇ（４９．３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム及び１．５ｇのチャコール担持パラジウム１０％を溶液に添加した。
反応フラスコを水素で飽和させ、懸濁液を室温で２４時間激しく撹拌しながら維持した。ＴＬＣ対照（トルエン、メタノール、ＡｃＯＨ １０：１０：１）によって、反応の完了が示される。
次いで、懸濁液をダイカライトで濾過し、シロップになるまで濃縮し、２組のイオン交換樹脂で脱イオン化した。
濃縮、及びメタノール／ｎ−プロパノールからの結晶化を経て、５．７０グラム（８５％）の２’−α−Ｌ−フコピラノシルラクトースを得た。
【０１３８】
ＨＰＬＣ純度：９９％
ＮＭＲスペクトルは、文献（Ｙ．Ｉｓｈｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），１８（５），５２３−５３３）に一致する。
【０１３９】
［実施例２１］
中間体１６からの２’−Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシルラクトース（１７）の調製：
４．００ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の１６を２００ｍｌのメタノールに溶解し、２．７ｇ（１６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム及び０．５ｇのチャコール担持パラジウム１０％を溶液に添加した。
反応フラスコを水素で飽和させ、懸濁液を室温で２４時間激しく撹拌しながら維持した。ＴＬＣ対照（トルエン、メタノール、ＡｃＯＨ １０：１０：１）によって、反応の完了が示される。
次いで、懸濁液をデカライトで濾過し、シロップになるまで濃縮し、２組のイオン交換樹脂で脱イオン化した。
濃縮、及びメタノール／ｎ−プロパノールからの結晶化を経て、１．９８グラム（８８％）の２’−α−Ｌ−フコピラノシルラクトースを得た。
【０１４０】
ＨＰＬＣ純度：９８％
ＮＭＲスペクトルは、文献（Ｙ．Ｉｓｈｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９９），１８（５），５２３−５３３）に一致する。
【０１４１】
以下の実施例２２〜２６で、以下に図示した合成の実験の詳細を報告する。
【０１４２】
【化２６】
【０１４３】
［実施例２２］
４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（１８）の調製：
４４．３ｇ（０．２ｍｏｌ）の２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシドをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁させ、３．８２ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｐ−スルホン酸トルエン及び５０ｍｌのベンズアルデヒドジメチルアセタールを懸濁液に添加した。
反応物を６０℃で加熱し、８０分後に３．５ｍｌ（２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンで中和した。
溶液を室温で冷却し、１５０ｇまで濃縮し、水で結晶化した。４４．２ｇ（７１％）を得た。
【０１４４】
１Ｈ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．８１（ｄ，８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．４９−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．７５（ｄ，５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ １），５．６１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），５．２（ｄ，５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ３−β），５．０５（ｄ，５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ３−α），４．９９（ｔ，Ｊ ４．２ ｅ ３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１−α），４．６２（ｔ，１Ｈ，Ｈ１− β），４．１８（ｄｄ，６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６−β），４．１０（ｄｄ，Ｊ ４．５ ｅ ９．９Ｈｚ，Ｈ６−α），３．９０−３．５６（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ４，Ｈ５，Ｈ６），３．４５（ｔ，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ａｃ−α），１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ Ａｃ−β）．
【０１４５】
１３Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６９．４３（ＣＯＡｃ），１３７．８２（四級炭素，Ａｒ），１２８．８１， １２７．９９， １２６．３５（ＣＨ Ａｒ），１００．８５（ＣＨ Ｐｈ−β），１００．６７（ＣＨ Ｐｈ−α），９６．０（Ｃ１β），９１．４５（Ｃ１α），８２．４６（Ｃ４α），８１．５１（Ｃ４β），７０．４９， ６８．２７， ６７．９４， ６７．１８， ６５．８５（Ｃ６β），６２．０５（Ｃ６α），５８．０３（Ｃ２β），５４．７４（Ｃ２α），２３．０７（ＣＨ３ Ａｃ−β），２２．６３（ＣＨ３ Ａｃ−α）．
【０１４６】
［実施例２３］
１，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（１９）の調製：
２０グラム（６４．７ｍｍｏｌ）の１８をアセトニトリル（２００ｍｌ）及びトリエチルアミン（２２．５ｍｌ）中に懸濁させた。１５ｍｌの無水酢酸を該懸濁液に滴加し、５０℃で予熱した。添加後、析出物の形成を観察するまで溶液を数分間６５℃で維持した。
該懸濁液を室温で冷却し、固体生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。
１２．１ｇの生成物を得た。
母液を濃縮し、さらに１１．８ｇの生成物を回収した。
全収率は、２３．９グラム（９４％）である。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．４６−７．３５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．１４（ｄ，Ｊ１，２ ３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），５．８３（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．５４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＰｈ），５．３３（ｔ，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ６），３．７９（ｔ，９．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），３．７６（ｔ，９．３，Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），２．０７， １．９４， １．９３（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ Ａｃ）．
【０１４８】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １７１．９６， １７０．２４， １６９．１０，（ＣＯＡｃ），１３６．８８（四級炭素，Ａｒ），１２９．３６， １２８．３９， １２６．２７（ＣＨ Ａｒ），１０１．７９（ＣＨ Ｐｈ），９１．３５（Ｃ１），７８．６０， ６９．９５， ６８．７２（Ｃ４，Ｃ３，Ｃ５），６５．０４（Ｃ６），５１．８２（Ｃ２），２３．１１（ＣＨ３ ＮＨＡｃ），２２．６３（ＣＨ３ ＯＡｃ）．
【０１４９】
［実施例２４］
１，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（２０）の調製：
５．０グラム（１２．７ｍｍｏｌ）の１９をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下において室温でシアノ水素化ホウ素（４．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（１０ｇ）と共に撹拌しながら維持した。
１時間後、６０ｍｌの２％メタンスルホン酸のテトラヒドロフラン中溶液を滴加した。
添加開始から３時間後、溶液を冷却し、７５ｍｌの炭酸水素塩で飽和した溶液で中和した。懸濁液をダイカライトで濾過し、水層をジクロロメタンで抽出した。
有機層を貯留し、炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
次いで、溶液を濃縮し、乾燥して、４．１ｇ（８０％）の生成物を得た。
【０１５０】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．３６−７．３１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ），６．１３（ｄ，Ｊ１，２ ３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），５．６８（ｄ，ＪＮＨ，２ ８．４，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｄｄ，Ｊ２，３ １１．１，Ｊ３，４ ８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），４．５７（ｑ，１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｎ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ ３．６，８．７，１１．１，１Ｈ，Ｈ２），３．９０−３．６４（ｍ，４Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，２Ｈ６），３．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ４），２．１６， ２．１２（２ｓ，６Ｈ，ＣＨ３ ＯＡｃ），１．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ＮＨＡｃ）．
【０１５１】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １７２．４９， １７０．３４， １６９．２６（ＣＯＡｃ），１３７．４５（四級炭素，Ａｒ），１２８．７０， １２８．１９， １２７．９９（ＣＨ Ａｒ），９１．１０（Ｃ１），７４．１０（ＣＨ２Ｂｎ），７３．０７， ７１．８３， ７０．２２（Ｃ３，Ｃ４，Ｃ５），６８．１１（Ｃ６），５１．２５（Ｃ２），２３．２１（ＣＨ３ ＮＨＡｃ），２１．１４（２ＣＨ３ ＯＡｃ）．
【０１５２】
［実施例２５］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→４）−Ｏ−１，３−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（２１）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＩＩの化合物）：
２．６ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の２０を実施例１２に記載のとおり処理した。トルエン／メタノール＝４／１を溶離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、２．９５ｇの白色の固体（５１％）を得た。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： ７．２９−７．１４（ｍ，１５Ｈ Ａｒ），６．１７（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１），５．５８（ｄ，９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ３），５．００（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’），４．８３（ｄ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ベンジルＨ） ４．６５−４．４０（ｍ，７Ｈ，ベンジルＣＨ２），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），３．９５−３．７４（ｍ，７Ｈ，Ｈ４，Ｈ５，２Ｈ６，Ｈ２’，Ｈ３’，Ｈ５’），３．６（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ４’），２．１７， ２．０６（２ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３ ＯＡｃ），１．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ＮＡｃ），１．１２（ｄ，６．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’）．
【０１５４】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： １７２．４４， １７０．７， １６９．００（３ ＣＯ Ａｃ），１３８．３０， １３６．９６， １３６．９０， １３３．６８， １３３．６１（四級炭素７個，Ａｒ）；１２９．５７， １２９．３８， １２８．７０， １２８．６３， １２８．５１， １２８．４３， １２８．３２， １２７．６３， １２７．５９， １２７．５５（ＣＨ Ａｒ）；９９．５６（Ｃ１’−α）；９０．９１（Ｃ１−α），７９．０１， ７８．１８， ７６．３８， ７５．６２， ７４．４３， ７３．６５， ７３．１０， ７２．７７， ７２．０９， ６８．２６（Ｃ６），６７．５５， ５１．５１（Ｃ２），２３．１２（ＣＨ３ ＮＡｃ），２１．３１， ２１．１２（２ ＣＨ３ ＡｃＯ），１６．５４（Ｃ６’）．
【０１５５】
［実施例２６］
Ｏ−［２，３，４−トリ−Ｏ−（４−クロロベンジル）−６−デオキシ−α−Ｌ−ガラクトピラノシル］−（１→４）−Ｏ−６−Ｏ−ベンジル−２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシド（２２）の調製（Ｐ＝４−クロロベンジルである式ＩＶの化合物）：
１．２５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の２１を７．５ｍｌのメタノール中に懸濁させ、７９μｌの３０％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液で処理した。
反応を１時間室温で維持した。
結果として得られた懸濁液を酢酸（２３μｌ）で中和し、水（８ｍｌ）で処理した。
固体生成物を濾過し、メタノール／水１：１で洗浄した。
１．０５ｇの生成物を得た。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ７．７１（ｄ，７．８Ｈｚ，ＮＨ），７．４−７．２（ｍ，１７Ｈ Ａｒ），６．５６（ｄ，４．２Ｈｚ，アノマーＯＨ），５．０（ｄ，３．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１’−α），４．９６−４．９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１−α），４．８０−４．５３（ｍ，８Ｈ，ＯＨ，３ ＣＨ２Ｂｎ，Ｈ３），４．３５−４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８５−２．９５（ｍ，１０Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ ＮＡｃ），（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｈ６’）．
【０１５７】
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６９．３７（ＣＯ Ａｃ），１３８．４１， １３８．０２， １３７．８１， １３７．６０， １３１．９３， １３１．８７， １３１．８３（四級炭素７個，Ａｒ）；１２９．３５， １２９．３２， １２８．９１， １２８．１７， １２８．１４， １２８．１１， １２８．０７， １２７．３３（ＣＨ Ａｒ）；９７．４６（Ｃ１’α）；９０．３２（Ｃ１α）， ７８．３６， ７７．８９， ７５．６６， ７３．４５（ベンジルＣＨ２），７２．２２， ７１．９８， ７１．７０， ７０．３４， ６９．４４（ベンジルＣＨ２），６９．２３， ６８．７９， ６６．２９（Ｃ６）；５４．４２（Ｃ２），１６．３５（Ｃ６’）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは、遊離ヒドロキシ基を有する単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
のフコシル誘導体を合成する方法であって、
下記式（ＩＶ）の中間体の使用を含むことを特徴とする方法。
【化２】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化３】
（式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、単糖、二糖又はオリゴ糖であり、
ベンジル基によって保護されている前記ヒドロキシ基は、−ＯＣＨ２Ｐｈ又は−ＯＰの基であり、ベンジル基によって部分的に保護されているヒドロキシ基とは、Ｒ”に存在するヒドロキシルの数をｎとし、ｎが偶数である場合に最大ｎ／２、又はｎが奇数である場合に最大（ｎ−１）／２だけ、前記ベンジル基によって保護されていることを意味する。］
【請求項２】
中間体（ＩＶ）からベンジル基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップｃ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｃ）に先行して、以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｘはアノマー炭素活性化剤である。］
の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルフコピラノシル誘導供与体を、式Ｒ’ＯＨ［式Ｒ’ＯＨ中、Ｒ’は、Ｒに対応して、好適に保護された単糖、二糖又はオリゴ糖であり、そのヒドロキシ基が最大２つまで遊離であり、任意選択によりベンジル基で部分的に保護されており、残りのヒドロキシ基が、ベンジル基を保持する、特にフコシル部分に存在する基−ＯＰを保持するような条件下で除去されるような現状技術の基で保護されている。］の単糖、二糖又はオリゴ糖グリコシル受容体とカップリングさせて、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｐ及びＲ’は上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ、
ｂ）フコシル部分に存在する基−ＯＰを保持し、Ｒ’に存在するベンジル基を任意選択により保持するような条件下において、サッカリド部分Ｒ’の保護基を除去して、式（ＩＶ）：
【化６】
［式中、Ｒ”及びＰは上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ
を行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
下記式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル誘導化合物。
【化７】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化８】
（式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｘはイミデートであり、
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。
但し、式（ＩＩ）の化合物で、Ｘがトリクロロアセトイミデートであり、Ｒ１がｐ−クロロであるとき、Ｒ２が水素である場合を除く。］
【請求項５】
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、ラクトース、フコース、（２−アセチルアミノ）−ラクトース、（２−アミノ）−ラクトース、（２−アジド）−ラクトース、ラクト−Ｎ−ビオース、ガラクトース、グルコース、（２−アセチルアミノ）−グルコース、（２−アミノ）−グルコース及び（２−アジド）−グルコースから選択される、請求項４に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、２’−ラクトース、３−ラクトース、３−（２−アセチルアミノ）−ラクトース、３−（２−アミノ）−ラクトース、３−（２−アジド）−ラクトース、４−ラクト−Ｎ−ビオース、２−ガラクトース、３−グルコース、３−（２−アセチルアミノ）−グルコース、３−（２−アミノ）−グルコース、３−（２−アジド）−グルコース、４−（２−アセチルアミノ）−グルコース、４−（２−アミノ）−グルコース及び４−（２−アジド）−グルコースから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ”が２’−ラクトースである、即ち下記式（ＩＶａ）の化合物である、請求項６に記載の化合物。
【化９】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｒ４は水素、ベンジル又はＰである。］
【請求項８】
Ｘは、イミデート又はハロゲンから選択されるアノマー炭素活性化剤であり、
Ｐは相互に独立に次式：
【化１０】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。］
のベンジル基である、
請求項４〜７のいずれか一項に記載の式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項９】
Ｘがトリクロロアセトイミデート又はα−臭素である、式（ＩＩ）の化合物の請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法により式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、請求項８又は９に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは、遊離ヒドロキシ基を有する単糖、二糖又はオリゴ糖である。］
のフコシル誘導体を合成する方法であって、
下記式（ＩＶ）の中間体の使用を含むことを特徴とする方法。
【化２】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化３】
（式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｒ”は、Ｒに対応して、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、単糖、二糖又はオリゴ糖であり、
ベンジル基によって保護されている前記ヒドロキシ基は、−ＯＣＨ２Ｐｈ又は−ＯＰの基であり、ベンジル基によって部分的に保護されているヒドロキシ基とは、Ｒ”に存在するヒドロキシルの数をｎとし、ｎが偶数である場合に最大ｎ／２、又はｎが奇数である場合に最大（ｎ−１）／２だけ、前記ベンジル基によって保護されていることを意味する。］
【請求項２】
中間体（ＩＶ）からベンジル基を除去して式（Ｉ）の化合物を得るステップｃ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｃ）に先行して、以下のステップ：
ａ）式（ＩＩ）：
【化４】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｘはアノマー炭素活性化剤である。］
の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジルフコピラノシル誘導供与体を、式Ｒ’ＯＨ［式Ｒ’ＯＨ中、Ｒ’は、Ｒに対応して、好適に保護された単糖、二糖又はオリゴ糖であり、そのヒドロキシ基が最大２つまで遊離であり、任意選択によりベンジル基で部分的に保護されており、残りのヒドロキシ基が、ベンジル基を保持する、特にフコシル部分に存在する基−ＯＰを保持するような条件下で除去されるような現状技術の基で保護されている。］の単糖、二糖又はオリゴ糖グリコシル受容体とカップリングさせて、式（ＩＩＩ）：
【化５】
［式中、Ｐ及びＲ’は上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ、
ｂ）フコシル部分に存在する基−ＯＰを保持し、Ｒ’に存在するベンジル基を任意選択により保持するような条件下において、サッカリド部分Ｒ’の保護基を除去して、式（ＩＶ）：
【化６】
［式中、Ｒ”及びＰは上記のとおりである。］
の中間体を得るステップ
を行う、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
下記式（ＩＩ）又は（ＩＶ）の２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコシル誘導化合物。
【化７】
［式中、Ｐは相互に独立に次式：
【化８】
（式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。）
のベンジル基であり、
Ｘはイミデートであり、
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている単糖、二糖又はオリゴ糖である。
但し、式（ＩＩ）の化合物で、Ｘがトリクロロアセトイミデートであり、Ｒ１がｐ−クロロであるとき、Ｒ２が水素である場合を除く。］
【請求項５】
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、ラクトース、フコース、（２−アセチルアミノ）−ラクトース、（２−アミノ）−ラクトース、（２−アジド）−ラクトース、ラクト−Ｎ−ビオース、ガラクトース、グルコース、（２−アセチルアミノ）−グルコース、（２−アミノ）−グルコース及び（２−アジド）−グルコースから選択される、請求項４に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ”は、ヒドロキシ基が遊離である又はベンジル基によって部分的に保護されている、２’−ラクトース、３−ラクトース、３−（２−アセチルアミノ）−ラクトース、３−（２−アミノ）−ラクトース、３−（２−アジド）−ラクトース、４−ラクト−Ｎ−ビオース、２−ガラクトース、３−グルコース、３−（２−アセチルアミノ）−グルコース、３−（２−アミノ）−グルコース、３−（２−アジド）−グルコース、４−（２−アセチルアミノ）−グルコース、４−（２−アミノ）−グルコース及び４−（２−アジド）−グルコースから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ”が２’−ラクトースである、即ち下記式（ＩＶａ）の化合物である、請求項６に記載の化合物。
【化９】
［式中、Ｐは上記のとおりであり、Ｒ４は水素、ベンジル又はＰである。］
【請求項８】
Ｘは、イミデート又はハロゲンから選択されるアノマー炭素活性化剤であり、
Ｐは相互に独立に次式：
【化１０】
［式中、Ｒ１は塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択され、Ｒ２は水素、塩素、臭素、アルコキシ及びニトロから選択される。］
のベンジル基である、
請求項４〜７のいずれか一項に記載の式（ＩＶ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項９】
Ｘがトリクロロアセトイミデート又はα−臭素である、式（ＩＩ）の化合物の請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法により式（Ｉ）の化合物を合成するためのフコシル供与体としての、請求項８又は９に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１２８６５（Ｐ２０１２−５１２８６５Ａ）
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１７０６（Ｐ２０１１−５４１７０６）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５５８４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０６１６
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５０２３５０７９９）イナルコ ソシエタ ペル アチオニ (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月７日（２０１２．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／０５５８４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７０６１６
【国際公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【出願人】（５０２３５０７９９）イナルコ ソシエタ ペル アチオニ (6)
【Ｆターム（参考）】
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