Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を使用する、尿路感染症（ＵＴＩ）を含む細菌感染症および真菌感染症の予防のためのシステムおよび方法
医療用デバイスにおいて、一般に感染の発生および生物膜確立、特にカテーテル関連尿路感染症症（ＣＡＵＴＩ）を含む尿路感染症症（ＵＴＩ）を防止／予防するシステムが開示される。システムは、医療用デバイス（例えば、カテーテル）、および抗菌化合物を含む抗菌組成物を含む。医療用デバイスは、デバイスの内側および／または外側部分の両方、ならびに膀胱の内側自体および尿道に組成物を送達する。感染の減少または排除は、医療用デバイスを組成物で灌注するか、膀胱を組成物に浸すか、または膀胱を組成物で灌注することによって達成され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
医療用デバイスにおいて、一般に感染の発生および生物膜確立、特にカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）を含む尿路感染症（ＵＴＩ）を防止／予防するシステムが開示される。システムは、医療用デバイス（例えば、カテーテル）、および抗菌化合物を含む抗菌組成物を含む。医療用デバイスは、デバイスの内側および／または外側部分の両方、ならびに膀胱の内側自体および尿道に組成物を送達する。感染の減少または排除は、医療用デバイスを組成物で灌注するか、膀胱を組成物に浸すか、または膀胱を組成物で灌注することによって達成され得る。さらに、医療用デバイスは、尿道開口部を通して挿入する前または間に、そのような組成物によって殺菌され得る。医療用デバイスはまた、本明細書に記載の組成物中で保存され得る。カテーテルまたはカテーテル様デバイスに加えて、ペースメーカー、心臓弁、埋込型デバイス、乳房インプラント、骨内インプラント、ステント、外科用プレートなどの他の侵襲性の医療用デバイスもまた、本明細書に記載の組成物中で保存され得る。本発明において説明する材料としては、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を含む組成物が挙げられる。医療用デバイスはまた、記載する組成物中で保存され得る。関連する組成物は、広範で、非特異的で、迅速な抗菌活性を有し、プランクトン微生物、ならびに生物膜および皮殻に付随する微生物に対して有効である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
病院で発生した感染症の４０％超が尿路感染症（ＵＴＩ）であり、これらの大部分が、尿路カテーテルを用いる患者において生じるカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）である（Ｈａｓｈｍｉ， Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ． ２００３）。実際に、尿路カテーテルは、菌血症の２番目に一般的な原因である（Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１）。菌血症は、循環血中での生存可能な細菌の存在である。
【０００３】
ＣＡＵＴＩを予防するために設計された種々のアプローチが使用されているが；それらを組み合わせてすら、ＣＡＵＴＩの発症を遅延させ得るのみで、ＣＡＵＴＩを予防できないままである。
【０００４】
１日当たり、カテーテルを用いた患者の５％が細菌尿（正常で無菌の尿中での細菌の存在）に罹患し（３〜１０％）；３０日間までカテーテルを用いた患者のほぼ全てが、細菌尿を有している。無徴候性である細菌尿は初期において診断され得ないので、細菌尿を有する患者の１０〜２５％はＵＴＩに罹患している（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。
【０００５】
細菌尿を有する患者の１〜４％では、感染は腎臓または血流に広がり、致死的となり得る菌血症（血中での生存可能な細菌）を導く（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。
【０００６】
ＣＡＵＴＩおよび菌血症に至る細菌増殖の主要な理由は、カテーテル表面上での生物膜の確立である（Ｍｏｒｒｉｓ， Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９９；Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１；Ｔｅｎｋｅ， Ｒｉｅｄｌ ｅｔ ａｌ． ２００４；Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。生物膜は、表面（例えば、デバイス）に付着する粘着性物質（通常、多糖）中に包まれている微生物コロニーの発達を導く細菌が産生し、生息するマトリックスである。細菌のリザーバーを提供することに加えて、生物膜はまた、長期にわたって、カテーテルを通る流れを制限するか、またはカテーテルを通る流れを完全にブロックし得る、細菌によって作られた結晶性沈着物によるカテーテル皮殻をもたらし得る。
【０００７】
１つの態様において、本発明のシステムは、（ａ）細菌の集積を妨げること；ならびに（ｂ）医療用デバイス、膀胱および尿道中およびその周辺の細菌を死滅させることによって有効である。医療用デバイスおよび膀胱中およびその周辺のそのような細菌の集積としては、プランクトン細菌、または生物膜中に包埋されている細菌などの生物膜形態の細菌が挙げられる。プランクトン細菌は、生物膜中の固着の細菌とは対照的に、自由に浮遊する細菌である。システムはまた、生物膜の形成を処置または防止すること、生物膜中に包埋されている細菌を死滅させること、および生物膜を除去することに有用である。システムはまた、その細胞毒性の低さに起因して、特に炎症を起こしているかまたは感染している膀胱組織によって十分許容される。この特有な特性の組合せが、このシステムが細菌尿に有効であって、ＣＡＵＴＩおよび菌血症への進行を制限することを可能にする。
【０００８】
発明の分野
本発明は、抗菌処理／処置を提供するシステムおよび方法に関する。システムは、医療用デバイス（例えば、カテーテル）および抗菌組成物を含む。特定の態様において、方法は、微生物を死滅させ、微生物の生物膜形成を防止することによる感染の処置、防止または抑制のために、医療用デバイスを洗い流すか、洗浄するか、滴下するか、灌注するか、および／またはコーティングする工程を包含する。システムは、そのような処置の選択を実施するためのキットまたはトレイで提供され得る。
【０００９】
本明細書で使用される用語「微生物」は、患者に使用する場合に医療用デバイス中および周辺の領域に生息する、細菌、真菌およびウイルスを含む。
【００１０】
組成物は、閉塞および障害のない医療用デバイスを維持するのに有用である。組成物はまた、患者の膀胱の内側および外側の両方を含む感染を処置、予防および抑制するのに有用である。本明細書に記載する組成物で処理した医療用デバイスは、医療用デバイスを受けている患者において尿路感染症を導く細菌尿をよりもたらしそうになく、そのようなデバイスの１つは尿路カテーテルである。他の制限しない医療用デバイスとしては、心臓カテーテル、中心静脈カテーテル、腹膜透析カテーテルなどの血管内カテーテル、血液透析シャント、気管内チューブ、外科用ドレインなどの透析シャント、およびポートなどのデバイスの付属物が挙げられる。
【００１１】
尿道カテーテルなどの医療用デバイスの管理および維持における本発明の医薬組成物の使用方法もまた、本願において開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の背景
尿路カテーテルは、膀胱から尿を排出するか、または採取するために身体に入れる屈曲性のチューブシステムである。尿路カテーテルは、特定の外科手技の間または後に膀胱を排出するために使用される。尿路カテーテルはまた、男性および女性の両方において尿失禁および／または尿閉を管理するために使用される。
【００１３】
患者のおかれている医学的症状に依存して、尿路カテーテルは、（ａ）膀胱を空にするのに十分な時間だけ断続的に、（ｂ）短期間（数時間もしくは数日、例えば、手術中および手術直後）、（ｃ）長期間（数日〜数週間、例えば、手術後）、または（ｄ）連続的もしくは慢性的な長期間（３０日もしくはより長く、例えば、脊髄傷害（ＳＣＩ）および長期医療看護施設（ＬＴＣＦ）において）使用され得る。一定期間、所定の位置に入れられる留置カテーテルは一般に、尿を採取するために滅菌の容器に取り付けられる。
【００１４】
最も一般的に使用されるフォーリー留置カテーテルは、尿道を通して膀胱に挿入される、尿を排出する柔軟なシリコンまたはラテックスチューブであって、空気または液体で膨張される小さなバルーンによって保持される。尿路カテーテルは、多様な大きさ、材料（コーティングされないか、またはシリコン、ハイドロゲル、抗菌剤など他の材料でコーティングされたラテックス、シリコン）、および型（フォーリーカテーテル、ストレートカテーテル、Ｃｏｕｄｅ−ｔｉｐカテーテルなど）で市販されている。
【００１５】
カテーテルは一般に、尿道を通して膀胱に入れられるが、いくつかの場合、恥骨上留置カテーテルが恥骨上部の腹部に外科的に作成した開口（ストーマ）を通じて膀胱に直接入れられる。
【００１６】
カテーテル関連合併症：
留置カテーテル使用の面倒な事態としては、皮殻および障害、細菌尿、尿道および／または腎臓感染症が挙げられ、それらは次に血液感染症（菌血症または敗血症（血液中毒もしくは敗血性発熱）もしくは敗血性ショック）に進行し得る。断続的なカテーテルの使用はまた、細菌尿（尿中の細菌の存在）および続く尿路感染症をもたらし得る。カテーテルの皮殻は、ウレアーゼを産生する細菌によって引き起こされる感染が原因であり；ウレアーゼの漸増する活性は、局所ｐＨの上昇およびリン酸カルシウムおよびマグネシウムの結晶の形成をもたらす。これらの結晶はカテーテルを覆い、カテーテル管腔の部分的または全体の閉塞を引き起こし得る（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． ２００３）。
【００１７】
ＣＡＵＴＩの定義：
カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）は、米国における急性および延長看護病院での、最も一般的な院内（病院で発生する）感染症の１つである。それは下部尿路として集合的に知られる膀胱および尿道を冒す。
【００１８】
ＣＡＵＴＩの根本的な原因は、病原性生物膜の形成である。ウレアーゼ産生細菌は、カテーテル表面にコロニー形成し、多糖マトリックス中に包埋される生物膜群集を作る。漸増するウレアーゼは、アンモニアを発生させ、それは生物膜および尿のｐＨを上昇させ；この環境下にて、リン酸カルシウムおよびマグネシウムで構成される硬質の結晶が形成され、マトリックス中に包埋される（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００３）。このプロセスを妨げる有効な戦略は、あったとしても少数である。尿道カテーテルは、生物膜群集の部分である付着した微生物で必然的にコロニー形成される。個体は、３〜１０％／日の速度で細菌尿を発達させ；発症率は、慢性的にカテーテルを用いた個体では３０日目までに１００％に達する（Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｈｕｌｌ ｅｔ ａｌ． ２００５）。尿路カテーテルの表面の生物膜および結晶性皮殻の発達は、プロテウス・ミラビリスを使用する実験モデルで実証されている（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００３）。抗菌剤での膀胱の予防的な灌注は、コロニー形成を防止せず、そして抗菌抵抗性を導かず；過酸化水素での予防的な灌注もまた、有効ではない（Ｃｒａｖｅｎｓ ａｎｄ Ｚｗｅｉｇ ２０００）。
【００１９】
細菌の膀胱への重要な侵入経路は、カテーテルの尿道開口部を通しての挿入の間に、カテーテルの移動の間にカテーテルの外部表面に沿った移動によって生じる。尿路感染症において見出される微生物としては、大腸菌、プロテウス、エンテロバクターおよびクレブシエラ種などの腸内グラム陰性桿菌、グラム陽性菌、増殖期のカンジダ酵母株、ならびにプロビデンシアおよびシュードモナスなどのいくつかの腸内生物が挙げられる（Ｈａｓｈｍｉ， Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ． ２００３）。
【非特許文献１】Ａｎｗａｒ， Ｈ．， Ｊ． Ｌ． Ｓｔｒａｐ， ｅｔ ａｌ． （１９９２）． ”Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｆｉｌｍ ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｗｉｔｈ ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ．” Ｃａｎ Ｊ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ３８（７）： ６１８−２５．
【非特許文献２】Ｂａｉｌｌｉｅ， Ｌ． （１９８７）． ”Ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｍｏｎｇ ｂａｃｔｅｒｉａ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｕｒｉｎｅ ｏｆ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ．” Ｊ Ｈｏｓｐ Ｉｎｆｅｃｔ １０（１）： ８３−６．
【非特許文献３】Ｃｈｏ， Ｙ． Ｈ．， Ｓ． Ｊ． Ｌｅｅ， ｅｔ ａｌ． （２００１）． ”Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ−ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｕｒｅｔｈｒａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｉｎ ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚｅｄ ｒａｂｂｉｔｓ．” ＢＪＵ Ｉｎｔ ８７（１）： １０４−９．
【非特許文献４】Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ， Ｊ． Ｗ．， Ｐ． Ｓ． Ｓｔｅｗａｒｔ， ｅｔ ａｌ． （１９９９）． ”Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍｓ： ａ ｃｏｍｍｏｎ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８４（５４１８）： １３１８−２２．
【非特許文献５】Ｃｒａｖｅｎｓ， Ｄ． Ｄ． ａｎｄ Ｓ． Ｚｗｅｉｇ （２０００）． ”Ｕｒｉｎａｒｙ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．” Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ６１（２）： ３６９−７６．
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【非特許文献１２】Ｍｕｎｃｉｅ， Ｈ． Ｌ．， Ｊｒ．， Ｊ． Ｍ． Ｈｏｏｐｅｓ， ｅｔ ａｌ． （１９８９）． ”Ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｕｒｅｔｈｒａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｓａｌｉｎｅ． Ｌａｃｋ ｏｆ ｂｅｎｅｆｉｔ．” Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １４９（２）： ４４１−３．
【非特許文献１３】Ｐｅａｒｍａｎ， Ｊ． Ｗ．， Ｍ． Ｂａｉｌｅｙ， ｅｔ ａｌ． （１９９１）． ”Ｂｌａｄｄｅｒ ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｒｉｓｄｉｎｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ ｆｏｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉｕｒｉａ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｔｒａｕｍａ．” Ｂｒ Ｊ Ｕｒｏｌ ６７（５）： ４８３−９０．
【非特許文献１４】Ｓａｉｎｔ， Ｓ． ａｎｄ Ｃ． Ｅ． Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ （２００３）． ”Ｂｉｏｆｉｌｍｓ ａｎｄ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．” Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １７（２）： ４１１−３２．
【非特許文献１５】Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｄ．， Ｒ． Ｙｏｕｎｇ， ｅｔ ａｌ． （２００３）． ”Ｗｈｙ ａｒｅ Ｆｏｌｅｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｓｏ ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ ｔｏ ｅｎｃｒｕｓｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋａｇｅ ｂｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍ？” Ｕｒｏｌ Ｒｅｓ ３１（５）： ３０６−１１．
【非特許文献１６】Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｄ． Ｊ．， Ｇ． Ｌ． Ｊｏｎｅｓ， ｅｔ ａｌ． （２００３）． ”Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｅｎｃｒｕｓｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋａｇｅ ｏｆ Ｆｏｌｅｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．” Ｌａｎｃｅｔ ３６１（９３６７）： １４３５−７．
【非特許文献１７】Ｔｅｎｋｅ， Ｐ．， Ｃ． Ｒ． Ｒｉｅｄｌ， ｅｔ ａｌ． （２００４）． ”Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｎ ｕｒｏｌｏｇｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｈｅｐａｒｉｎ ｃｏａｔｉｎｇ ａｓ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｓｔｒａｔｅｇｙ．” Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ ２３ Ｓｕｐｐｌ １： Ｓ６７−７４．
【非特許文献１８】Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｂ． Ｗ． ａｎｄ Ｒ． Ｏ． Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ （２００４）． ”Ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ： ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｆｆｅｃｔｓ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．” Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １６４（８）： ８４２−５０．
【非特許文献１９】Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｂ． Ｗ． ａｎｄ Ｒ． Ｏ． Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ （２００４）． ”Ｒｏｌｅ ｏｆ ｂｉｏｆｉｌｍ ｉｎ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．” Ａｍ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ ３２（３）： １７７−８３．
【非特許文献２０】Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｂ． Ｗ．， Ｒ． Ａ． Ｈｕｌｌ， ｅｔ ａｌ． （２００５）． ”Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １８（１）： ３７−４１．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
関連技術の説明
ＣＡＵＴＩの有効な処置は、以下の３つの分野において本質的にうまくいかなければならない：感染を防止／予防／処理／処置すること、カテーテルが感染に起因する皮殻および閉塞に抵抗することに役立つこと、ならびに感染が栄えることを可能にする生物膜に浸透／根絶すること。以下に要約する文献の概説は、これらの問題の全てを効率的に解決する抗菌剤は今のところ存在しないことを示している（Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。これまでに試みられた戦略の主要な問題は、抗菌剤に抵抗性の細菌叢が最終的には再出現することである。
【００２１】
現在、ＣＡＵＴＩを最小化するために使用されている最も有効な戦略は、閉鎖型ドレナージシステムの使用であるが；このシステムの増強が、ＣＡＵＴＩをさらに最小化するために未だ必要とされている。そのような増強の１つとしては、カテーテルの材料の表面修飾−すなわち、カテーテルの材料をＣＡＵＴＩを引き起こす細菌にとって不快なものであるように設計することが挙げられる。それらのマトリックス中に銀合金を含むカテーテルの概説は、それらがカテーテル関連細菌を減少させることに部分的にのみ有効であることを示している（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。抗菌剤に浸透させた尿路カテーテルがまた、程度を変動させて研究されており；ミノサイクリンおよびリファンビン（Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ， Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ． １９９９）、ニトロフラゾン（Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１）および遊離ゲンタマイシン（Ｃｈｏ， Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ． ２００１； Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１）を含むデバイスが、いくらか有望である。しかし、これらの薬剤全てを用いても、使用を延長することで、患者が関連する細菌への抵抗性を発達させる結果になるのかどうか明らかでない（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。実際に、一部の人々は表面の修飾が滴下または灌注より有望であると示すと考えているが（Ｔｅｎｋｅ， Ｒｉｅｄｌ ｅｔ ａｌ． ２００４）、別の人々はＣＡＵＴＩを予防するための表面修飾がせいぜいさえない結果しか産んでいないと考えている（Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。
【００２２】
とは言うものの、全身に送達されるか、膀胱に滴下されるか、またはカテーテルを灌注するために使用されているこれまでの抗菌剤は、ＣＡＵＴＩを予防することに有効でないことが示されている（Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。ＣＡＵＴＩの処置としてのカテーテル灌注の特定の懸念は、長期間のカテーテルの使用についてであって、ＣＡＵＴＩを引き起こす細菌および他の細菌叢が該抗菌剤に対して抵抗性になるので、処理は無効になってしまうだろう（Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１； Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３； Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。抗生物質ネオマイシン、および独立して灌注のために抗菌剤ポビドンヨードを使用する研究は、ＣＡＵＴＩを処置することに利点を示していない（Ｈａｓｈｍｉ， Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ． ２００３）。
【００２３】
膀胱灌注または滴下の使用は、デブリおよび石形成、ならびに感染を防止／予防するために推奨されている（Ｇａｌｌｏｗａｙ １９９７）。尿路カテーテル、およびフォーリーカテーテルは特に、局所細菌によって生じられた結晶由来の皮殻および閉塞にかなり敏感であり（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． ２００３）；カテーテルを灌注するための抗菌溶液の使用は、皮殻および閉塞を防止することにいくらか成功し得る。抗菌剤としてトリクロサンを使用する研究室での実験は、皮殻を防止するのに有望であることを示しているが(Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００３）；身体でのこの薬剤の長期間の使用は、抵抗性細菌の出現をもたらし得る。同様に、この目的のためにクロルヘキシジン溶液を使用していくらか成功しているが（Ｂａｉｌｌｉｅ １９８７； Ｐｅａｒｍａｎ， Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ． １９９１）、細菌がクロルヘキシジンに対する抵抗性を発達させるので、長期間の使用は実際的でない（Ｂａｉｌｌｉｅ １９８７）。さらに、カテーテルの閉鎖型ドレナージシステムを破損することで、患者への感染および身体的傷害の危険性が増加する（Ｇａｌｌｏｗａｙ １９９７； Ｃｒａｖｅｎｓ ａｎｄ Ｚｗｅｉｇ ２０００）。
【００２４】
尿路カテーテルにおいて抗菌剤を使用することにおけるさらに別の考慮は、薬剤が生物膜に浸透し、除去できるかどうかである。カテーテルを灌注するための生理食塩水の使用は、細菌尿を減少させ、生物膜を除去することに対してほぼまたは全く効果を有していない（Ｍｕｎｃｉｅ， Ｈｏｏｐｅｓ ｅｔ ａｌ． １９８９）。これまでに、抗菌剤（軟膏および潤滑剤として、採取バッグ中にて、カテーテル材料に浸透させて、および膀胱滴下または灌注で）の使用はまた、生物膜を処置できていない（Ｄｏｎｌａｎ ａｎｄ Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ ２００２； Ｔｅｎｋｅ， Ｒｉｅｄｌ ｅｔ ａｌ． ２００４）。
【００２５】
発明の説明
好ましいものとして特徴づけられるか、または好ましいものとして特徴づけられないかに関わらず、本発明のいずれの態様または特徴も、そのような他の特徴が好ましいものとして特徴づけられるか、または好ましいものとして特徴づけられないかに関わらず、本発明のいずれの他の態様または特徴とも組み合わせられ得る。例えば、ｐＨ範囲または特定の組成物（例えば、特定の処方物の特定のＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸）の特定のｐＨなどの、好ましいものとして記載する特徴が、本発明から逸脱せずに、別の組成物（別の特定の処方物のＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸）と組み合わせられ得る。この記載はまた、置換基の任意の組合せにも適用される。例えば、好ましいものとして特徴づけられる置換基は、好ましいものとして特徴づけられていないいずれの他の置換基とも組み合わせられ得る。
【００２６】
用語「含む」または「包含する」は、本明細書の文中にて制限されない用語として互換的に使用される。
【００２７】
本明細書において提供されるシステムは、医療用デバイス（例えばカテーテルであるが、カテーテルに限定されない）および抗菌組成物を含む。システムは、（ａ）細菌の抵抗性の誘導および（ｂ）重大な毒性といった望ましくない特性を有さない、代替の抗菌処置の選択肢を提供する。抗菌組成物は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸もしくはその誘導体である化合物またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソース、またはその混合物、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸と次亜ハロゲン酸（ＨＯＨａｌ、ここで、Ｈａｌはクロロもしくはブロモである）との組合せを含む。
【００２８】
この実施態様において、医療用デバイスが中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）であるシステムが提供される。この型のカテーテルは、頸部、胸部または鼠径部の大静脈中に入れられる。全てのカテーテルが細菌を血流に導入し得るが、ＣＶＣもまた、黄色ブドウ菌敗血症および表皮ブドウ球菌敗血症を引き起こし得る。
【００２９】
１つの実施態様において、医療用デバイスが腹膜透析カテーテルであるシステムが提供される。腎不全の場合、血液から尿素およびカリウムなどの廃棄物を除去し、ならびに過剰な液体を除去するために、腹膜透析が使用される。腹膜透析は、腸を取り囲む天然の半透膜である腹膜への接続を必要とする。この接続は正常な皮膚境界を破壊する。腎不全を有する人達は一般に免疫系がいくぶん抑制されているので、感染は比較的一般的な問題である。
【００３０】
腹膜透析は典型的に患者の自宅および職場で行われるが、ほとんどいずれの場所でも行われ得；作業する清潔な区域、透析液バッグを持ち上げる手段および透析液を温める方法が必要とされるすべてである。主に考慮すべきことは、カテーテルにともなう感染の可能性であって；腹膜炎が最も一般的で重篤な合併症であって、カテーテルの出口部位または「トンネル」（腹膜から出口部位までの通路）の感染は、腹膜炎より重篤でないものの、より頻繁である。これが理由で、患者は感染に対するいくつかの予防措置を取るように助言される。
【００３１】
腹膜透析は、腎臓が血液から尿素およびカリウムなどの廃棄物、ならびに過剰な液体を除去できない場合（すなわち、腎不全）、これをする方法である。それは腎透析の形態であって、従って、腎置換療法である。腹膜透析は、腸を取り囲む腹膜が天然の半透膜として作用し得（透析を参照のこと）、特別に処方された透析液が膜の周辺に滴下される場合、次いで拡散によって透析が起こり得るという原則に基づいて機能する。過剰な液体もまた、浸透、液体中のグルコース濃度変化させることによって除去され得る。透析液は、患者の腹部に入れられ、臍付近を腹膜から表面まで走る腹膜透析カテーテル（最も一般的な型をＴｅｎｃｋｈｏｆｆ Ｃａｔｈｅｔｅｒという）を介して滴下される。腹膜透析カテーテルはまた、皮膚の下を通り、肋骨周辺もしくは胸骨（胸骨柄カテーテルという）、さらには鎖骨周辺までなどの別の部位から出得る。これは、短時間の外科手術として行われる。出口部位は、外科医または患者の好みに基づいて選択され、解剖学または衛生上の課題によって影響され得る。より多くの詳細が、以下において見出され得る：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ＿ｄｉａｌｙｓｉｓまたはＭｅｒｃｋ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （以降、「ＭＭＯＭＩ」）， Ｈｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９７， Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ， Ｍ．Ｄ． ｐｐ． ６００， ６５６−６５８。
【００３２】
１つの実施態様において、医療用デバイスが血液透析シャントであるシステムが提供される。最も一般的な３つの型としては、静脈カテーテル、動静脈（ＡＶ）Ｃｉｍｉｎｏスフィテル、または合成移植片が挙げられる。３つ全ての場合で、２つのチューブ（または２つの管腔を有する１つのチューブ）が、浄化されるべき血液をまず取り出し、次いで清潔な血液を身体に戻すことを必要とされる。血液透析は皮膚を通しての循環システムへの連続的な接続を必要とするので、血液透析を受けている患者は微生物の進入口を有しており、それは心臓弁（心内膜症）または骨（骨髄炎）に影響を及ぼす敗血症または感染を導き得る。より多くの詳細が、以下の参照において見出され得る：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＨｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓおよびＭＭＯＭＩ， ｐｐ． ６５４−６５７。
【００３３】
１つの実施態様において、医療用デバイスが気管内チューブ（ＥＴＴ）であるシステムが提供される。ＥＴＴは、気道管理および肺換気のために、口中に入れられ、次いで気管（気道）に降ろされる。これらのＥＴＴは、患者において人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を引き起こす高い危険性がある。ＶＡＰは、病院で発生する肺炎のサブセットであり、挿管および人工呼吸の少なくとも４８時間後に発症する。一般に使用される抗生物質に対する細菌の抵抗性ゆえに、ＶＡＰの特に重要な原因であるいくつかの細菌が存在する。より多くの詳細が、以下の参照において見出され得る：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ＿ｐｎｅｕｍｏｎｉａ。
【００３４】
１つの実施態様において、医療用デバイスが外科用ドレインであるシステムが提供される。外科用ドレインは、創傷から膿汁、血液または他の液体またはより多くの胸水を除去するために使用されるチューブである。外科手術後に挿入されたドレインは、創傷がより迅速に治癒するのに役立つ。詳細は、ＭＭＯＭＩ， ｐｐ． ２２５−２２７， ９３５−９３６および１７１において見出され得る。
【００３５】
１つの実施態様において、医療用デバイスが、細菌感染に感染しやすいポートなどの医療用デバイスの付属物であるシステムが提供される。
【００３６】
用語「Ｎ−ハロゲン化アミノ酸」は、その最も広い意味において、アミノ基の少なくとも１個の水素がハロゲンに置換されているハロゲン化アミノ酸を含む。用語はまた、「Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸」などの、アミノ基の少なくとも２つの水素が２つのハロゲン原子に置換されているハロゲン化アミノ酸を含む。用語はさらに、２つ以上のアミノ基の水素原子がハロゲン原子に置換されてもよい少なくとも２つのアミノ基を含む、ハロゲン化アミノ酸を含む。
【００３７】
従って、本発明は、その最も広い態様において、抗菌システム、抗菌組成物、または抗菌システムもしくは抗菌組成物を使用する処理／処置方法を提供する。１つの態様において、抗菌組成物は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであり；
ｎは０または１〜１３の整数であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である］
で表されるＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、またはその誘導体を含む。Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルである場合、ｎは整数１１を超えないだろう。すなわち、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１であり得る。すわわち、酸性基Ｘ’を含むアミノ酸は、１６原子までの鎖を有するだろう。二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−において、１個の水素原子は、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２に置換されてもよい。本発明のＮ−ハロ−またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸は、３個までの−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基を含んでもよいが、１または２個の−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基を含むＮ−ハロゲン化アミノ酸が好ましい。１つの−ＮＨａｌ２基を含むＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が、最も好ましい。この基は、オメガ位の酸性基Ｒ１（Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合）またはＸ’に対して、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン位などであり得る。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を有するエステル、置換基Ｘ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。従って、本明細書で使用するように、環中にヘテロ原子を含むこれらの環系は、「ヘテロアリール」と定義され得る。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物を用いて形成され得る。
【００３９】
好ましい実施態様において、Ｒは炭素炭素単結合であり、ｎは０または１〜７の整数、より好ましくは０または１〜５の整数、そして最も好ましくは０または１〜３の整数、すなわち１、２または３である。ｎ＝４またはｎ＝５またはｎ＝６またはｎ＝７またはｎ＝８またはｎ＝９であるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸もまた、好ましい。Ｎ−ハロゲン化アミノ酸は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が体液などの水分または水溶液との接触で生じるか、または活性化されるようにデバイス材料中に含有させるか、または包埋させてもよい。別の態様において、抗菌化合物は、水溶液の成分を含んでもよく、溶液は得られた抗菌組成物の一部として使用してもよい。
【００４０】
本明細書で使用される用語「Ｎ−ハロゲン化アミノ酸」は、アミノ酸化合物のアミン基（−ＮＨ２）上の１つまたは両方の水素原子がハロゲンに置換されてもよいアミノ酸化合物または組成物をいい、ここで、ハロゲンまたはハロ基はブロモまたはクロロである。
【００４１】
式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
で表されるＮ，Ｎ−ジハロ−アミノ酸またはその誘導体を含む抗菌システム、組成物または方法もまた、提供される。
【００４２】
上記の式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；ｎは０または１〜３の整数であり；Ｙは水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたはＮＨａｌ２であり；およびＺは水素または低級アルキルであり；ならびにＸは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である。上記の各組成物の１つの特定の態様において、Ｈａｌは臭素または塩素である。
【００４３】
式（ＩＩ）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を含むエステル、置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物とともに形成され得る。
【００４４】
本明細書に記載するシステム、組成物および方法はまた、式（ＩＩＡ）：
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩＡ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ０、ｎ、Ｙ、ＺおよびＸは上記の意味を有する］
で表されるＮ−モノハロアミノ酸およびその誘導体を含む。Ｒ１が低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０が低級アルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ０がともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、式（ＩＩＡ）で表される化合物およびその誘導体が好ましい。上記の各組成物の１つの特定の態様において、Ｈａｌは臭素または塩素である。
【００４５】
式（ＩＩＡ）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を含むエステル、置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物とともに形成され得る。
【００４６】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （ＩＩＩ）
［式中、Ａは水素またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルであり、
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはその誘導体を含む、システム、組成物および方法を提供する。Ｒが二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルである場合、ｎは１１を超えないだろう。言い換えると、酸性基Ｘ’を含むアミノ酸は、１６原子までの鎖を有するだろう。所望により、二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−において、１個の水素原子は、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい。本発明のＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸は、−ＮＨａｌ２基を３個まで含んでもよいが、１または２個の−ＮＨａｌ２を有するＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が好ましい。１個の−ＮＨａｌ２基を有するＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が、最も好ましい。この基は、オメガ位のＲ１基またはＲ１基（Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合）またはＸ’に対して、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン位であり得る。Ｎ−モノハロアミノ、特に式（ＩＩＩ）の−ＮＨａｌ２基が−ＮＨＨａｌ基で置換されるＮ−モノクロロアミノ酸およびその誘導体（式（ＩＩＩＡ））もまた含まれる。
【００４７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）（下に記載する）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を含むエステル、置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体、およびそれらのＮ−モノハロアミノ酸誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物を用いて形成され得る。
【００４８】
好ましい実施態様において、Ｒは炭素炭素単結合であり、ｎは０または１〜７の整数、より好ましくは０または１〜５の整数、そして最も好ましくは０または１〜３の整数である。
【００４９】
別の態様において、抗菌活性を有するシステム、組成物および方法は、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはＮ−モノハロ誘導体を含み、ここで、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、アリール基を含むエステル、置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体からなる群より選択され、ここで、ＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物を用いて形成され得る。
【００５０】
別の態様において、式（ＩＶＡ）で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはそのＮ−モノハロ誘導体（ＩＶＢ）を含む上記の組成物は、Ｒ１が水素または低級アルキルであり；ｎが０、１または２であり；Ｙが水素または低級アルキルであり；Ｘが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいはその誘導体；誘導体が医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択されるものである。
【００５１】
さらなる態様において、式（ＩＶＡ）で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはそのＮ−モノハロ誘導体（ＩＶＢ）を含む上記の組成物は、ＹおよびＺが水素であり；Ｘが−ＳＯ３Ｈであり；および誘導体が医薬上許容される塩であるものである。上記の式の別の態様において、Ｈａｌはクロロである。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）で表される化合物またはそれらの誘導体の医薬上許容される塩は、医薬上許容される陽イオンを有する塩を含む。Ｎ−ハロ−またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸の塩は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２基を有する塩基の塩を含む。医薬上許容される塩はまた、アンモニウム、アルカリ金属、マグネシウムまたはカルシウム塩、および任意の有機アミン塩を含む。アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウム塩が、好ましい。アルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が、特に好ましい。一般に、ハロゲン化アミノ酸の塩は、体液に接触した場合または酸性溶媒に接触した場合に放出され得る遊離ハロゲン化アミノ酸ソースとして機能し得る。
【００５３】
酸付加塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基のミネラルもしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩などが挙げられる。医薬上許容される塩としては、限定するものではないが、ヒドロハライド、硫酸、メト硫酸、メタン硫酸、トルエンスルホン酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸などが挙げられる。
【００５４】
適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５， ｐ． １４１８、またはＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１， Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．出版， Ｉｎｃ． ＭＩＳＣ−２２およびＭＩＳＣ−２３頁において見出される（それらの開示全体を出典明示で本明細書の一部とする）。置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の医薬上許容される酸付加塩としては、とりわけ塩酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸および他の酸との塩が挙げられる。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）で表される化合物のさらなる誘導体としては、低級アルカノールを有する−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈ基のエステル、アリール基を含むエステル（本明細書に記載）および置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合するアミノ酸の低級アルカノイル誘導体が挙げられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）で表される化合物のさらなる誘導体としてはまた、アミノ酸分子の特定の基が保護基によって保護されるＮ−ハロアミノ酸またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が挙げられる。本明細書で使用される「保護基」としては、（ａ）反応性基が望ましくない化学反応に関与することから保護し、（ｂ）反応性基の保護がもはや必要とされなくなった後に容易に除去され得る化学基を意味する。保護基の除去は、化学合成によって実施され得るか、または、所望により、保護基は適切な条件またはインビボで水分もしくは液体などの溶媒に接触した場合に除去され得る。
【００５６】
「アミノ保護基」は、特定の化学反応によってほかに修飾される反応性アミノ基を保護する保護基を意味する。アミノ保護基の制限しない例としては、２〜４個の炭素原子を有するホルミル基もしくは低級アルカノイル基、特にアセチルもしくはプロピオニル基、モノメトキシトリチル基などのトリチルもしくは置換トリチル基、４，４−ジメトキシトリチルもしくは４，４−ジメトキシトリフェニルメチル基などのジメトキシトリチル基、トリフルオロアセチル、およびＮ−（９−フルオレニル−メトキシカルボニル）もしくは「ＦＭＯＣ」基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ基）のような、アリルオキシカルボニルもしくは（Ｃ６−Ｃ１２）アリール低級アルキルカルボナート（例えば、ベンジルクロロカルボナート由来のＮ−ベンジルオキシカルボニル基）などのハロカルボナート由来か、もしくは第３級ブチルハロカルボナート、特に第３級ブチルクロロカルボナートもしくはジ（低級）アルキルジカルボナート、特にジ（ｔ−ブチル）−ジカルボナートなどのビフェニルアルキルハロカルボナートもしくは第三級アルキルハロカルボナート由来の他の保護基、およびフタリル基が挙げられる。適切な保護基の他の例は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９において見出され得る。特定の官能基（例えば、アミノまたはカルボキシ基）が保護されるハロゲン化アミノ酸は、酸性溶媒、水、または体液などの水溶液と接触した場合に非保護または遊離ハロゲン化アミノ酸のソースとして機能し得る。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）で表される化合物の−ＣＯＮＨ２または−ＳＯ２ＮＨ２基において、１または２個の水素原子が１または２個のＨａｌ原子と置換されてもよく、ここで、Ｈａｌはクロロもしくはブロモであって、−ＣＯＮＨＣｌ、−ＣＯＮＣｌ２、−ＳＯ２ＮＨＢｒまたは−ＳＯ２ＮＢｒ２基を有する化合物を生じる。同様に、−ＣＯＮＨＡｌｋまたは−ＣＯＮＨＡｃまたは−ＳＯ２ＮＨＡｌｋまたは−ＳＯ２ＮＨＡｃ（ここで、Ａｌｋが低級アルキルであり、Ａｃが低級アシルである）であるアルキル化またはアシル化−ＣＯＮＨ２または−ＳＯ２ＮＨ２基において、−ＮＨ水素原子は、クロロまたはブロモに置換されてもよい。低級アルキルおよび低級アシルは、１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。
【００５８】
好ましい誘導体は、医薬上許容される塩である。
別の態様において、上記の組成物としては、以下の化合物またはその誘導体が挙げられ、誘導体は、医薬上許容される塩および低級アルカノールとのエステルからなる群より選択される：Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチル−タウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−βアラニン、Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ−クロロアミノトリメチレンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、Ｎ−ブロモ ２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−１−メチル−エタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンホスホン酸、Ｎ−クロロロイシンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、Ｎ−クロロ ４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、（±）Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、（±）Ｎ−クロロ ２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ−クロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ−クロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ−クロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンボロン酸、Ｎ−クロロロイシンボロン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−β−アラニンボロン酸、またはＮ−クロロ−β−アラニンボロン酸、およびその医薬上許容される塩またはエステル。
【００５９】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるモノ−もしくはジハロアミノ酸、またはそれらの誘導体を含む、本明細書に記載の組成物は、Ｈａｌがクロロであるものである。さらに別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるモノ−もしくはジハロアミノ酸、またはそれらの誘導体を含む、本明細書に記載の組成物は、Ｈａｌがブロモまたはクロロであるものである。
【００６０】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸およびそれらの誘導体および好ましいＮ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の調製プロセスのさらなる詳細は、２２０６年１月２５日に出願され、係属中のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２８７５号において開示されている（その開示全体を出典明示で本明細書の一部とする）。上で参照する係属中の出願において好ましいものとして示唆されるＮ−ハロゲン化アミノ酸が、本明細書において開示する抗菌システムにおける使用に好ましく、出典明示で本明細書の一部とする。
【００６１】
抗菌システム、組成物および方法は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるが、クロロが好ましく；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜５の整数であり；、
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルであり、ｎが１〜３の整数である場合、二価のラジカルＲまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎは−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはその誘導体をさらに含み、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、または置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体である。
【００６２】
上記の式の別の態様において、Ｒ０は低級アルキルである。上記の式のさらに別の態様において、Ｒは炭素炭素単結合である。
【００６３】
別の態様において、Ｎ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が１個もしくは２個の−ＮＨＨａｌもしくは−ＮＨａｌ２を含むか、またはＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が１個の−ＮＨＨａｌもしくは−ＮＨａｌ２を含む、システム、組成物または方法が提供される。上記の１つのバリエーションにおいて、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基は、Ｘ’基に対してアルファ、ベータまたはガンマ位にある。別の態様において、Ａは−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２である。さらに別の態様において、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基は、二価のラジカルＲまたは−（ＣＨ２）ｎ−に結合する。上記の別の態様において、Ｈａｌはクロロである。
【００６４】
本発明の１つの態様において、誘導体は医薬上許容される塩である。
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、または−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈである］
もしくはＨａｌ２Ｎ−基がＨａｌＨＮ−基で置換される式（ＩＩＡ）を有するＮ−ハロゲン化アミノ酸、またはその誘導体を含むシステム、組成物および方法が提供され、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、および置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体からなる群より選択される。
【００６５】
さらに別の態様において、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、または−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
もしくはＨａｌ２Ｎ−基がＨａｌＨＮ−基で置換される式（ＩＩＡ）を有するＮ−ハロゲン化アミノ酸、またはその誘導体を含むシステム、組成物および方法が提供され、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、および置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体からなる群より選択される。式（ＩＩ）中のＨａｌ２Ｎは、ＨａｌＨＮ−と置換され得る（式（ＩＩＡ））。
【００６６】
１つの態様において、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸またはその誘導体を含むシステム、組成物および方法が提供され、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される。１つのバリエーションにおいて、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；ｎは０、１または２であり；Ｙは水素または低級アルキルであり；Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびにＸは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいはその誘導体；誘導体は医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される。別のバリエーションにおいて、ＹおよびＺはともに水素であり；Ｘは−ＳＯ３Ｈであるか；または誘導体は医薬上許容される塩である。
【００６７】
別のバリエーションにおいて、本発明は、２００６年１月２５日に出願され、係属中のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２８７５号（その開示全体を出典明示で本明細書の一部とする）に記載の次亜ハロゲン酸もしくは次亜ハロゲン酸ソースと、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるハロゲン化アミノ酸またはその誘導体、または特定のハロゲン化アミノ酸、またはハロゲン化アミノ酸の併用を含む、抗菌システム、組成物および方法を提供する。抗菌システム、組成物または方法においてＮ−ハロゲン化ソースが次亜ハロゲン酸ソースと併用される場合、ハロゲン化アミノ酸中のハロゲン原子、および次亜ハロゲン酸中のハロゲン原子は同じである。すなわち、Ｎ−塩素化アミノ酸は、次亜塩素酸とともに使用されるだろう。例えば、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンは、次亜塩素酸と一緒に使用され得る。アミノ保護ハロゲン化アミノ酸が次亜塩素酸と併用される場合、非保護ハロゲン化アミノ酸が、本明細書に記載の抗菌システム、組成物および方法において放出され得る。これは、組成物中に次亜塩素酸が存在することで、保護基の除去および遊離ハロゲン化アミノ酸の放出がもたらされることを意味する。
【００６８】
本明細書に記載の抗菌化合物の使用は、尿路感染症（ＵＴＩ）、特にカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）の有効な処置であるので、以下の重要な領域において有用である：感染を可能にする細菌の生物膜形成が栄え、カテーテルを用いた患者において細菌尿を引き起こす機会を最小化すること、形成し得る生物膜に浸透／根絶するか、生物膜を減少させること、ならびにカテーテルが感染、および続く生物膜形成に起因する皮殻および閉塞に抵抗するのに役立つこと。
【００６９】
システムは、本明細書に記載の他のデバイスと組み合わせることで、ウイルス、酵母または真菌感染、特に細菌感染に付随するものなどの他の微生物感染を処置し、防止／予防することに有用である。本明細書に記載の抗菌化合物、システムおよび処置はまた、特に高齢患者、化学療法を受けている患者、ＨＩＶ患者などのウイルス疾患に罹患している患者、免疫系が医薬品によって下方制御され得る、移植を受けた患者、および侵襲性手技に供された患者などの免疫低下している患者における菌血症または敗血症（血液中毒または敗血性発熱）または敗血性ショックの危険性を減少させることに役立つ。
【００７０】
本発明の実施において用いられる抗菌化合物は、抗生物質に分類されるものではない。本発明の目的のために、「抗生物質」は、感染性微生物を抑制するか、または破壊し得る、微生物によって産生される化学物質、または合成もしくは半合成アナログ、またはそのような化学物質の誘導体（例えば、ペニシリン）と定義される。
【００７１】
これらの従来の抗生物質は、所望により本発明のシステムと体系的に組み合わせて使用され得るものの、従来の抗生物質の乱用を回避することが本発明の目的である。抗菌化合物の組成物および抗菌組成物が、医療用デバイス、特にカテーテルおよびポートの洗い流しおよびコーティングでの使用のために提供される。
【００７２】
本発明の好ましい医療用デバイスは、本明細書に記載の尿路カテーテルである。
尿路カテーテルは、尿道を通じて膀胱に挿入されるチューブからなる。男性において、尿路カテーテルはペニスの先端を通して挿入され、女性において、尿路カテーテルは道を通じて挿入される。
図１：挿入プロセスの間のカテーテル
【００７３】
最も知られたカテーテルは、二重管腔フォーリーカテーテル、外科出術から回復中の病院の患者にしばしば用いられるデバイスである。フォーリーカテーテルの先端は、フォーリーカテーテルの先端が膀胱に入るまで挿入される。先端付近にあって、可膨張性で、小さく、両側性のバルーンは、膨張させた場合、カテーテルを所定の場所にて保持する。チューブの先端は開口を有していて、尿の採取のために採取容器への流動を可能にする。「Ｔ」接合部などの側面ポートが、さらなる感染の手段を最小化する一方で、滴下および灌注の繰り返しを容易にするために、カテーテル経路に導入され得る。これらのカテーテルは、断続的なバックフローを使用して洗い流され得る（すなわち、処置組成物による、ポート開口からカテーテルを遡って膀胱までの灌注）。
図２：挿入後のフォーリーカテーテル
【００７４】
外科手術後の血液および細片を除去するために、膀胱を洗い流すか、すすぐ必要が認められる場合、三重管腔フォーリーカテーテルが代わりに使用され得る。この型のカテーテルは、リザーバーからの液体が膀胱に提供され、メインの管腔を通って尿とともに容器へと流出され得るさらなる管腔を有する。これらのカテーテルは、連続的な流れを使用して洗浄され得る。
図３：挿入後の三重管腔フォーリーカテーテル
【００７５】
本明細書に記載の処置に従って使用される典型的なカテーテルは、米国特許第４，２４５，６３９号および米国特許第４，３３７，７７５号において開示されている。これらのカテーテルは、ドレナージ手段（例えば、カニューレ）、およびドレナージ手段を患者の膀胱の所定の場所にて保持する手段（例えば、可膨張性バルーン）を有する。ドレナージおよび保持手段は、細菌の生物膜形成に曝され得る内側および外側表面を有する。
【００７６】
カテーテルは一般に、尿道を通じて膀胱に入れられるが、いくつかの場合、恥骨上留置カテーテルは、恥骨上部の腹部に外科的に作成した開口（ストーマ）を通して膀胱に直接入れられる。
【００７７】
抗菌組成物
本発明の１つの実施態様において、殺菌（すなわち、病原体を不活性化する能力）有効量の抗菌組成物を用いた医療用デバイスおよび／または周辺組織の処理／処置方法が提供される。量はｍＭの単位で与えられ、ｍＭはミリモル／ｌに等しい。別の態様において、医療用デバイスが患者に挿入される前または後に、医療用デバイスの使用に付随する感染を処置するか、抑制するか、減少させるかまたは防止／予防する方法が提供される。
【００７８】
方法は、医療用デバイスを殺菌有効量の抗菌組成物水溶液で処理または接触させる工程を包含し、この組成物は以下を含む：
（Ａ）抗菌化合物であって、以下：
（１）ハロゲン化アミノ酸またはハロゲン化アミノ酸ソースの少なくとも１つを含み、次亜ハロゲン酸（ＨＯＨａｌ、ここで、Ｈａｌはクロロまたはブロモ）または次亜ハロゲン酸ソースと組み合わせてもよく；
（２）ハロゲン化アミノ酸はＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸の少なくとも１つを単独または組み合わせて含み；
（３）ハロゲン化アミノ酸の濃度は、組成物中で約１ｍＭ〜約１０００ｍＭの範囲である、抗菌化合物、ならびに
（Ｂ）水溶液であって、以下：
（１）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１つの塩類成分（ハロゲン化物塩）を含み；
（２）組成物のｐＨは約２〜約８、好ましくは２．６〜７．５の範囲であり；
（３）塩類成分の濃度は、０〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液、より好ましくは約４〜約１２ｇ／ｌであり；
（４）酸、緩衝剤およびキレート剤、有機または無機を含む他の構成物を含んでもよい、水溶液。
【００７９】
最適のｐＨ範囲は処置されるべき症状、組成物を含む成分および構成物およびそれらの相対的な割合、使用する化合物にとって好ましいｐＨ範囲、ならびに特定の組成物およびそれらの使用方法に用いられる他の変量に依存する。
【００８０】
本発明のいくつかの態様において、Ｎ−ハロアミノ酸化合物を含む組成物のｐＨ範囲は、ｐＨ２〜ｐＨ８の間であってもよい。特定のバリエーションにおいて、組成物のｐＨ範囲は、ｐＨ〜４〜ｐＨ６、ｐＨ４．５〜ｐＨ５．５、ｐＨ２〜ｐＨ４、ｐＨ２．５〜ｐＨ３．５、ｐＨ５〜ｐＨ８、ｐＨ６〜ｐＨ７の間であってもよいか、または組成物の生物学的活性を至適化するために所望されるｐＨである。
【００８１】
モノハロアミノ酸（またはＮ−ハロアミノ酸）化合物を含む組成物について、ｐＨ範囲は好ましくはｐＨ７〜ｐＨ８である。特定の症状において、これらの化合物は、低いｐＨ値で不均化反応が増加し、遊離アミンおよび対応するジクロロ化合物を生じることが観察されている。
【００８２】
ＨＯＢｒまたはＨＯＣｌの使用を含む組成物について、組成物のｐＨは好ましくは、３．５〜ｐＨ７．５、またはｐＨ４〜ｐＨ７、ｐＨ５〜ｐＨ６の間である。
【００８３】
従って、特定の治療的適用、特定の症状、組成物を含む特定の成分、または上記の化合物の混合物を含む組成物のｐＨに依存して、ｐＨ範囲は当業者によって決定される組成物の有効性を至適化するように選択されるべきである。
【００８４】
本明細書に記載するように、ハロゲン化物塩は、組成物の任意の成分である。すなわち、ハロゲン化物塩は組成物中に存在してもよく、存在しなくてもよい。組成物の１つの特定の態様において、ハロゲン化物塩は、組成物中に約０．０５ｇ／ｌまたはより高い濃度で存在し得る。
【００８５】
別の態様において、方法は、医療用デバイスを使用して、上記の水溶液を患者に投与する工程を包含する。１つの特定のバリエーションにおいて、医療用デバイスはカテーテルである。
【００８６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸ソースは、それは物理的な組成物、例えば、その環境に依存してＮ−ハロゲン化アミノ酸を放出する能力を有する組成物である。Ｎ−ハロゲン化アミノ酸ソースは、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸に適合性であって、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸によって易酸化性でなく、または次亜ハロゲン酸とハロゲン化アミノ酸との組合せ（そのような組合せが用いられる場合）によって易酸化性でないＮ−ハロゲン化アミノ酸のキャリアであってもよい。そのようなキャリアは、例えば、尿道開口を浄化するために、本明細書に記載のシステムと組み合わせて使用され得る布などの易酸化性材料であってもよい。別のＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースとしては、体液などの水または水溶液システムまたは溶液と接触した場合にＮ−ハロゲン化アミノ酸を放出する非易酸化性微小カプセルが挙げられ得る。別のＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースは、体液などの水または水溶液システムまたは溶液と接触した場合にＮ−ハロゲン化アミノ酸を放出するＮ−ハロゲン化アミノ酸前駆物質またはプロドラッグであってもよい。好ましいＮ−ハロゲン化ソースはＮ−ハロゲン化アミノ酸であって、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンである。
【００８７】
別の態様において、この開示は本明細書で考察する医療用デバイスの使用のための抗菌組成物を記載する。
好ましいデバイス処理または患者の医学的処置は、抗菌化合物Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンを含む抗菌組成物を使用する。他の好ましいＮ−ハロゲン化化合物は上に記載されており、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）によって含まれるか、または上記の特定の化学名によって同定される。
【００８８】
一般に、本明細書に記載のシステムにおいて、上記の請求項１に記載の構成物５および／または構成物６の各構成物は、０、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在してもよい。
【００８９】
好ましいデバイスまたは処理／処置では、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度が５００ｍＭまで、または３００ｍＭまで、または２００ｍＭまで、または１５０ｍＭまでである。デバイスまたは処理／処置は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸濃度またはＮ−ハロゲン化アミノ酸と次亜ハロゲン酸との組合せの濃度（以降、「組合せ濃度」という）は、組成物中で約４ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲であることがより好ましい。１つのバリエーションにおいて、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度または組合せ濃度は、約１０ｍＭ〜約７０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭの範囲である。別のバリエーションにおいて、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度または組合せ濃度は、約５０ｍＭ〜約８０ｍＭ、または約４ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲である。別のバリエーションにおいて、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度または組合せ濃度は、約６０ｍＭ〜約７５ｍＭ、または約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの範囲である。別のバリエーションにおいて、総または組合せ濃度（Ｎ−ハロゲン化アミノ酸および次亜ハロゲン酸濃度）は、２ｍＭ〜２０ｍＭであってもよい。
【００９０】
塩類成分（ハロゲン化物塩）に関して、好ましい無機塩は、約２％重量、好ましくは約０．２〜約２％重量、より好ましくは０．４〜約１．２％重量ＮａＣｌの濃度（通常または等張の生理食塩水溶液の約４分の１からわずかに高い）の塩化ナトリウムである。用語「ハロゲン化物塩」および用語「塩類成分」は、本明細書に記載の組成物が生物学上または生理学上許容される塩濃度を達成することを目的とするという事実を反映するように、本明細書において互換的に使用される。本発明のさらに別の態様において、水溶液中の無機塩は、約０．７〜約１．０％重量の濃度である。上記のバリエーションにおいて、無機塩は塩化ナトリウムである。Ｎ−ブロモまたはＮ，Ｎ−ジブロモアミノ酸が使用される場合、Ｎ−ブロモまたはＮ，Ｎ−ジブロモアミノ酸が分解するので、塩類成分が存在しないことが好ましい。Ｐａｒｋｅｒ’ｓ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ， Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， ｅｄｉｔｏｒ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに従えば、「通常の生理食塩水」、「生理学的生理食塩水」、「生理学的塩溶液」は、「１００ｍｌ中に０．９ｇの塩化ナトリウムを含み、体液と等張である、精製水中の塩化ナトリウム溶液」と定義される。ハロゲン化リチウム、ハロゲン化カリウムなどの異なるハロゲン化物塩について、等張溶液を構成する塩の濃度は、本発明の溶液の所望のモル浸透圧濃度を維持するために、水溶液中の塩化ナトリウム濃度と異なってもよい。
【００９１】
より有効なデバイスは、塩類成分の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌ組成物の範囲である組成物で処理され得る。同じく、最も有効な抗菌処置選択肢において、患者は、ハロゲン化物塩の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌであり、９ｇ／ｌが最も好ましい抗菌組成物で処置される。
【００９２】
処理／処置に好ましいｐＨは、約３．３〜約５．５、より好ましくは約３．５〜５．０の範囲である。組成物の使用に依存して、ｐＨは、約３．５〜約４．５、または約３．５〜約４．０、または約３．８〜約４．３、または約４．０〜約４．５、または約４．３〜約４．８、または約４．５〜約５．０、または約４．８〜約５．３、または約５．０〜約５．５であってもよい。ｐＨは、約２．０〜約８．０の広範なｐＨ範囲内の任意のｐＨ範囲（例えば、２．６〜６；６〜８など）でよい。例えば、カテーテルの先端周辺に皮殻形成の危険性を有する患者にとって、より酸性であるｐＨ範囲が、リン酸カルシウムまたはマグネシウム結晶由来の結晶沈着に対抗するために好ましい。
【００９３】
上記のように、医療用デバイスまたは膀胱中および周辺の領域における細菌は、ウレアーゼ、尿素を二酸化炭素および２当量のアンモニアに加水分解する酵素を産生する。加水分解は、尿のｐＨを上昇させる。漸増するｐＨの結果として、リン酸カルシウムおよびマグネシウム沈着物の形成を促し、それはカテーテルの先端に皮殻を生じる。
【００９４】
緩衝系：ｐＨの上昇に対抗するために、適切な緩衝系は、ｐＨをより低い範囲で維持するために使用されてもよい。至適な緩衝系および緩衝条件および緩衝濃度の選択は、当業者に知られている。それらの選択は、他の因子の中でも、尿のｐＨ、尿中の尿素の量、細菌感染の程度および種類などに依存する。しかし、一般に、緩衝液量は、カテーテルおよび患者の膀胱の中および周辺のｐＨを３〜６、または３．５〜５の間で維持するような量で、本明細書に記載の抗菌組成物中に存在し得る。
【００９５】
電解質溶液を含む緩衝系の例としては、ＣｌａｒｋおよびＬｕｂｓ溶液，ｐＨ２．２〜４．０（Ｂｏｗｅｒ ａｎｄ Ｂａｔｅｓ， Ｊ． Ｒｅｓ Ｎａｔｎ． Ｂｕｒ． Ｓｔａｎｄ． ５５， １９７ （１９５５））；β，β−ジメチルグルタル酸−ＮａＯＨ緩衝溶液，ｐＨ３．２〜７．０（Ｓｔａｆｆｏｒｄ， Ｗａｔｓｏｎ， ａｎｄ Ｒａｎｄ， ＢＢＡ １８， ３１８ （１９５５））；酢酸ナトリウム−酢酸緩衝溶液，ｐＨ３．７〜５．６；コハク酸−ＮａＯＨ緩衝溶液，ｐＨ３．８〜６．０（Ｇｏｍｅｒｉ， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １， １４１ （１９５５））；カコジル酸ナトリウム−ＨＣｌ緩衝溶液，ｐＨ５．０〜７．０（Ｐｕｍｅｌ， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｉｏｌ． ３０， １２９ （１９４８））；Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４緩衝溶液，ｐＨ５．８〜７．０（Ｇｏｍｅｒｉ ａｎｄ Ｓｏｒｅｎｓｏｎｓ， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｍｏｌ． １， １４３ （１９５５））；重フタル酸カリウム／ＨＣｌ，ｐＨ３．０〜３．８；重フタル酸カリウム／ＮａＯＨ ｐＨ４．０〜６；ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ，ｐＨ６．０〜７．０；およびリン酸モノカリウム／ＮａＯＨ，ｐＨ６．０〜ｐＨ８．０またはＮａＯＨ／ホウ酸，ｐＨ７．８〜ｐＨ８．０（ＯＥＣＤ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ”Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ａｓ ａ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐＨ，” Ａｄｏｐｔｅｄ １２ Ｍａｙ １９８１， １１１， ｐｐ． １０−１１を参照のこと）などの周知の緩衝系が挙げられる。Ｎ−ハロアミノ酸の安定性に関して、Ｎ−ハロアミノ酸は、より低いｐＨで、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ酸およびデスハロゲン化アミノ酸に不均化されるので、より高いｐＨ範囲が好ましい。単独での安定性に関して、Ｎ−ハロアミノ酸の好ましいｐＨ範囲は、約７〜約８である。しかし、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ酸が対応するＮ−ハロアミノ酸より強力な抗菌効果を有するので、不均化反応は本明細書で開示するシステム、組成物および使用におけるＮ−ハロアミノ酸の使用を妨げない。しかし、そのことは、より長い安定性が必要とされるであろうキットおよびトレイの調製のための判断材料であろう。Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ酸について、これらの化合物はより広範なｐＨ範囲にわたって安定であるので、ｐＨ範囲は重大ではない。
【００９６】
酸、エステルおよび塩：好ましい酸は、生物学上安全な濃度であって、抗菌化合物と生物学上適合性であるものである。酸は、酢酸、安息香酸、プロピオン酸、シュウ酸、塩酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、ジエチレントリアミン五酢酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル（Paraben）から選択される群のものであるか、または酸の生物学上許容される塩形態がクエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムから選択される群のものである。
【００９７】
キレート剤：抗菌組成物はまた、生物学上許容され、抗菌化合物の存在下で安定であって、例えばＣａ２＋またはＭｇ２＋の不溶性塩によってデバイスの皮殻を防止する安定なキレート剤を含み得る。
【００９８】
構成物の性質に依存して、これらの構成物の各々は複数の機能を果たす。例えば、単一の構成物は、酸性、緩衝および／またはキレーティング特性を有し得る。他の構成物の好ましい濃度範囲は、１〜１００ｍＭである。キレート剤の濃度は、キレート剤が、カルシウム、マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される成分約１０ｍＭまで、約５ｍＭまで、約２ｍＭまで、または約１ｍＭまでをキレートするように選択され得る。
【００９９】
緩衝剤は、本明細書に記載のシステムおよび組成物について、いずれの所望されるｐＨまたはｐＨ範囲も達成するように選択され得る。例えば、特定のシステムについて、緩衝剤組成物は、ｐＨを約３．５〜約４．５の間で維持するように選択される。
【０１００】
カテーテル表面は生物膜形成において重要な役割を担うので、好ましいデバイス表面は、組織接触に柔軟な表面を提供し、細菌尿またはＣＡＵＴＩの敏感性を減少させる、漸増する親水性を有する。漸増する表面親水性は、例えばポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを用いるハイドロゲルコーティングによってなされる。
【０１０１】
あるいは、抗菌化合物（すなわち、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸ソース）は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が水溶液と接触することで生じるか、または活性化されるように、デバイス材料に含有されるか、包埋され得る。さらに、化合物は、周辺の空間に徐々に拡散され得る。あるいは、抗菌化合物は非活性な状態で存在し、水溶液中でカテーテルに供給される物質との化学反応によって活性化され得る。
【０１０２】
所望により、患者は、本発明の方法と組み合わせて、広域性または特異的な抗生物質で同時に、体系的に処置されてもよい。
【０１０３】
いくつかの実施例において、デバイスは、デバイスに接続されたリザーバー中に含まれる抗菌組成物を含む（図３を参照のこと）。一般に、ぶら下げたボトルなど、デバイス自体の位置より上方に持ち上げられる。
【０１０４】
リザーバーは、屈曲性であるか、または強固な管組織を有し得る分注導管またはデバイスを通じてカテーテルデバイスに取り付けられ得る。リザーバーが生物学的液体を受けるドレナージ容器中の抗菌組成物分注デバイスと構成されるように、デバイスは構成される。ドレナージ容器は、容器由来の尿を空にする場合など、多重分注デバイスがドレナージ容器に入れられ得るように、構成され得る。好ましいデバイスは、ドレナージ容器のより低い部位に分注デバイスを有し、抗菌組成物は分注デバイスから容器へと分注され得る。リザーバーはまた、デバイスが患者の膀胱に挿入された場合、カテーテルを所定の場所で固定するように構成され得る。
【０１０５】
本明細書に記載の処置から恩恵を最も受けるカテーテルの使用は、フォーリーカテーテルなどの留置カテーテルの使用である。あるいは、カテーテルはまた、断続的カテーテルであってもよい。
【０１０６】
同じく、本明細書に記載の処置から恩恵を受ける患者は、カテーテルの使用に関連または非関連の両方であり得る感染症に罹患している患者である。例としては、細菌感染症によって引き起こされるか、もしくは増悪される間質性膀胱炎、または真菌膀胱炎、特に神経学的傷害もしくは障害によって引き起こされる低活動膀胱疾患、過活動膀胱疾患、膀胱の制御の欠如（例えば、尿失禁患者、ＣＡＵＴＩ、細菌尿もしくは尿道傷害に罹患している患者）などが挙げられる。
【０１０７】
本明細書に記載のデバイスは、尿道開口部を通しての挿入の前に、上記の抗菌組成物で処理され得る。いくつかのデバイス処理選択肢は、デバイスの灌注、洗い流し、すすぎまたは洗浄を含む。いくつかの処置選択肢は、本明細書に記載の組成物を使用する、患者の膀胱の洗浄および滴下を含む。
【０１０８】
処理／処置方法の手順：
デバイスを患者に挿入する前または後で、医療用デバイス中または周辺の感染を処置、抑制、減少または防止する方法、ならびにデバイスを患者に挿入した後で、患者において感染を予防または処置する方法は、以下のそれぞれの処理／処置工程を分離するか、組み合わせて包含する：
（ａ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、上で定義する組成物にデバイスを接触させる工程；
（ｂ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、上で定義する組成物でデバイスを洗浄するか、浸すか、または洗い流す工程；
（ｃ）患者への挿入後に、上で定義する組成物でデバイスを灌注して、デバイス上の皮殻を除去する工程；あるいは
（ｄ）抗菌組成物をデバイスを通して患者の膀胱に滴下して、膀胱または尿道の内面の真菌、ウイルスまたは細菌感染症を処置または予防する工程。
【０１０９】
上記のそれぞれの処置工程を、下に記載する。
微生物感染症を処置、抑制または予防するための患者の処置は、本明細書に記載の組成物を含む溶液の十分量を使用するべきである。十分量は、１つの処理／処置手順（例えば、灌注または滴下）について、本明細書に記載するか、または特定の適用に必要と考える、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸濃度または組合せ濃度で、滴下について１〜１００ｍｌの間、および灌注について１０〜１０００ｍｌの間の用量範囲を意味する。重篤な感染の場合、手順は、抗菌効果を最大化するように繰り返されなければならないかもしれないことは、自明である。
【０１１０】
本発明は、上記の抗菌組成物で処理されるデバイス、あるいは（ａ）デバイス、またはデバイスを通じて患者を上記の抗菌組成物の殺菌有効量で処置するか、もしくはそれに接触させる工程、あるいは（ｂ）上記の抗菌組成物をデバイス、もしくはデバイスを通じて患者に投与する工程を包含する、デバイスが患者に挿入される前または後で医療用デバイスの中もしくは付近の感染を処置、抑制、減少または予防する方法に関する。別の態様において、本発明はまた、該デバイスが患者に挿入される前もしくは後に医療用デバイス中または付近の感染を処置、抑制、減少、または防止する方法、あるいは（ａ）デバイス、またはデバイスを通じて患者を上記の抗菌組成物の殺菌有効量で処置するか、もしくはそれに接触させる工程、（ｂ）あるいは上記の抗菌組成物をデバイス、もしくはデバイスを通じて患者に投与する工程を包含する、患者において感染を処置、抑制または予防する方法に関する。
【０１１１】
カテーテルデバイスの処理に使用される抗菌組成物溶液の量は、デバイスを満たすのに十分であるべきである。そのようなデバイスは典型的に、約１〜３ｍｌの範囲の内部容量を有する。しかし、容量はデバイスの管組織の長さおよび直径とともに当然変動し、それは患者それぞれに依存し得る。本明細書に記載の抗菌組成物より大きな容量（例えば、２０〜１００ｍｌ）が、膀胱滴下などの手順に必要とされ得る。
【０１１２】
抗菌組成物を使用する前処理／処置：
本明細書に記載の医学的処置の選択肢および本発明の処理されるデバイスは主に、既に所定の場所にあるカテーテルに抗菌組成物を導入することに関するものの、当業者は、患者の身体を挿入部位およびその周辺に接触させることが細菌増殖のための部位の排除に役立ち得ることを理解されるだろう。従って、本発明の組成物によって、患者は処置され、カテーテルなどの医療用デバイスの表面は前処理されて、細菌尿を予防し、それによって続いて起こり得る感染を予防し得る。１つの方法において、医療用デバイスは、まず組成物で、次いで、挿入後に、断続的に上記の抗菌処理選択肢で繰り返し処理され得る。
【０１１３】
包装：
本発明はまた、本明細書に記載の処理／処置方法に有用である、上記の抗菌組成物を含むキットまたはトレイに関する。例えば、そのようなキットまたはトレイは、カテーテルの挿入、灌注または滴下のための抗菌組成物を事前に充填した、閉鎖型滅菌カテーテルシリンジを含み得る。トレイまたはキットは、潤滑剤、事前に包装した殺菌剤サプライ、事前に包装した追加の抗菌組成物、事前に包装したアルコールワイプなどを含み得る。さらに、キットまたはトレイは、本明細書の処理／処置におけるキットまたはトレイの使用方法の説明書を含み得る。
【０１１４】
処置される微生物：
本明細書に記載の抗菌組成物で処理したカテーテルの使用は、限定するものではないが、以下の微生物（細菌、ウイルスおよび真菌）によって引き起こされる細菌尿を減少させる：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および他のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、カンジダ グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇａｌａｂｒａｔａ）、カンジダ アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、セラチア マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）ｓｐｐ、モルガネラ モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）種、クロストリジウム ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、および他の尿路疾患性微生物、アデノウイルスおよびヘルペス。
【０１１５】
本明細書の開示によるカテーテルなどの医療用デバイスの処理、または患者の抗菌処置は、上記の抗菌組成物でのカテーテルなどのデバイスの処理、またはそのような組成物のカテーテルデバイスを通じた患者への投与が含まれる。そのような処理／処置は、カテーテルの使用前のカテーテルの処理、および男性または女性の患者、成人または小児に挿入される間のカテーテルの処理を含む。処置／処理は、本明細書に記載の組成物とカテーテルとの接触の任意の形態、患者への投与を通じての本明細書に記載の組成物での抗菌処置を含む。そのような処理／処置の制限しない例としては、すすぐこと、洗浄すること、洗い流すこと、滴下することおよび灌注することが挙げられる。処理／処置はまた、抗菌組成物を含むカテーテルのバルーンの膨張を含む。処理／処置はまた、患者の膀胱を、本明細書に記載の組成物に浸すことが挙げられる。
【実施例】
【０１１６】
実施例１：カテーテルを用いる使用のための代表的な組成物としては、以下が挙げられる：
組成物Ａ：
３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ４
組成物Ｂ
３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．４％ ＮａＣｌ
ｐＨ４
組成物Ｃ：
３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ３．５
組成物Ｄ：
２０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ２
組成物Ｅ：
５０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ５
１５ｍＭ リンゴ酸
組成物Ｆ：
１００ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ７
２０ｍＭ リン酸
２０ｍＭ リンゴ酸
組成物Ｇ
１００ｍＭ Ｎ−クロロタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
２０ｍＭ 全リン酸ナトリウム緩衝液
ｐＨ ７．５
組成物Ｈ
４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン
２０ｍＭ ＨＯＣｌ
０．９％ ＮａＣｌ
１０ｍＭ 酢酸−酢酸ナトリウム（ｐＨ４）
組成物Ｉ
４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
４０ｍＭ Ｎ−クロロ２，２−ジメチルタウリン
１００ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
０．９％ ＮａＣｌ
【０１１７】
組成物Ａ〜Ｉを、溶液の形態で調製する。全ての溶液を精製水で調製する。アミノ酸をインサイツ（in situ）にて水溶液中でハロゲン化することによって調製した後に、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を使用してもよい。溶液を調製するためにＮ−クロロ２，２−ジメチルタウリンまたはＮ−クロロタウリンをインサイツで使用し、次いで、インサイツの調製物をｐＨ約８より高くして、モノハロゲン化化合物のみが形成されることを確実にしなければならない。ハロゲン化完了の後に、緩衝液を使用してｐＨを７〜８の範囲内に調整してもよく、生理食塩水を添加してもよい。組成物を含むＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸の調製のために、ｐＨが６または６より低く調整されていれば、正確なｐＨは重要ではない。あるいは、組成物のいくつかは、精製水中で溶解し、緩衝剤および塩類成分を添加してもよい固体形態で、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を含んでもよい。最上の方法は、低い生理食塩水濃度である組成物を調製することである。
【０１１８】
実施例２：カテーテルを尿道を通して女性および男性に挿入すること
以下は、カテーテルを挿入し、抗菌組成物を使用するための一般的な手順の説明である。当業者は無菌技術、閉塞を扱うことを含むカテーテルの扱いおよび医師、看護師または医療専門家に協力を求める時期を知ることに熟達であると考え、本発明に関連する工程のみ記載する。手順の残りの工程（例えば、手の洗浄または衛生化、カテーテルの円滑化、カテーテルを所定の場所に入れ、カテーテルのバルーンを膨張させること）、防護対策（例えば、滅菌手袋の使用および滅菌手袋の使用方法）、処置される患者への指示（例えば、呼吸または弛緩の指示）は、医師または看護師に周知である。
【０１１９】
−尿道開口を浄化するために、抗菌組成物Ｃ（実施例１に記載）５〜１００ｍｌを使用する。
−挿入プロセスの間、尿道がカテーテルと接触する前に殺菌されているように、カテーテルを通して抗菌組成物を徐々に押し込む。
カテーテルが尿道を通して膀胱まで挿入される時に、カテーテルを湿らせるために、抗菌組成物Ｃ１〜２０ｍｌを使用する。
【０１２０】
実施例３：部分的に閉塞した（外皮で覆われた）尿路カテーテルの流れをよくすること
以下は、部分的に閉塞したカテーテルを通る流れを改善するためのカテーテル灌注手順の例である。尿が膀胱から排出され得るように、カテーテルを組成物で灌注して、カテーテルの先端にある皮殻（栓）を除去する。
【０１２１】
本発明によるカテーテルの灌注は、上記の抗菌組成物を用いて栓をされた尿路カテーテルの流れをよくするための手順を構成し得る。当業者が無菌技術、閉塞を扱うことを含むカテーテルの扱いおよび医師、看護師または医療専門家に協力を求める時期を知ることに熟達であると考え、本発明に関連する工程のみ記載する。手順の残りの工程（例えば、カテーテルのバルーンを膨張させる方法）、防護対策（例えば、滅菌手袋の使用および滅菌手袋の使用方法）、処置される患者への指示（例えば、呼吸または弛緩の指示）は、医師または看護師によく知られている。
【０１２２】
本明細書で開示する組成物を用いた灌注手順のために、以下の指示を使用してもよい。
−シリンジ中に、抗菌組成物Ａ（実施例１に記載）１〜１００ｍｌを引き込む。
−カテーテルをドレナージ管組織からは外した後に、抗菌組成物を含むシリンジをカテーテルに挿入する。
−シリンジのプランジャーを穏やかに押して、組成物をカテーテル中に徐々に押し込む。
−組成物がカテーテルに容易に流れ込まない場合、非常にわずかな力を使ってプランジャーを穏やかに引き戻して、液体を吸引する（退かせる）。
−抗菌組成物をカテーテルに挿入した後に、シリンジをカテーテルから取り除き、接続管組織を挿入する。
−再接続した後に管組織を点検して、尿が流れているかどうか見る。１０〜１５分間後に尿が流れていない場合、灌注プロセスを繰り返す。
【０１２３】
実施例４：膀胱滴下手順
本明細書で開示される組成物を用いる患者のための灌注手順のために、以下の指示を使用してもよい。当業者が無菌技術、閉塞を扱うことを含むカテーテルの扱いおよび医師、看護師または医療専門家に協力を求める時期を知ることに熟達であると考え、本発明に関連する工程のみ記載する。手順の残りの工程、防護対策（例えば、滅菌手袋の使用および滅菌手袋の使用方法）、処置される患者への指示（例えば、呼吸または弛緩の指示）は、医師または看護師によく知られている。
【０１２４】
膀胱洗浄または膀胱浴ともいう膀胱滴下は、炎症、感染を緩和し、膀胱の保護性上皮を修復する手助けをし得る。この処置の間、カテーテルを使用して、本明細書に記載の組成物Ｂで膀胱を満たす。１５〜３０分の範囲の時間、組成物を膀胱内に保持する。次いで、組成物を、尿道を通じて排尿するか、またはカテーテルを通じて膀胱から排出させる。２〜３ヶ月の期間にわたって、滴下処置を数回繰り返してもよい。滅菌シリンジによって、本明細書に記載の組成物２０〜８０ｍｌの膀胱への直接の滴下を達成し、膀胱内に１０〜１００分間留まるようにする。抗菌組成物を自発的な排尿によって排出させてもよい。最大の徴候軽減が得られるまで、処置を１週間に１度繰り返すことを推奨する。従って、処置の間隔を適切に増加させてもよい。
【０１２５】
実施例５：抗菌組成物の有効性
発明者らは、従来の微生物学的方法を使用する強力なインビトロモデルを考案し、留置フォーリーカテーテル管腔内側および管腔外側の殺菌において、生理食塩水と比較して、０．９％生理食塩水中の３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、ｐＨ３．５の抗菌有効性を評価した。
【０１２６】
下記の材料および方法を使用して、フォーリーカテーテルを覆う大腸菌またはプロテウス ミラビリス生物膜に対する抗菌組成物の有効性を測定した。
【０１２７】
材料：
フォーリーカテーテル（ＢＡＲＤ社製）
０．９％生理食潜水中Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン（３３ｍＭ）、ｐＨ３．５
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２
Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ ＡＴＣＣ ２９２４５
デキストロース、レシチン、チオ硫酸ナトリウム、カゼインの膵臓消化物、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、酵母エキス、重硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、リン酸一カリウムおよびブロムクレゾールパープルを含むブロスを含む中和剤ブロス
栄養ブロスおよび寒天
分光光度計
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンの生物膜形成を破壊する活性を、以下のように評価した。まず、プロテウス ミラビリスまたは大腸菌いずれかの存在下で、中性ブロス中にて４８時間、１ｃｍの長さのカテーテル断片上に生物膜を確立させた。続いて、生物膜を有するカテーテル断片を、種々の期間にわたって、０．９％生理食塩水中３３ｍＭＮ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン（ｐＨ３．５）に曝した。曝露後に、カテーテル断片を中性剤ブロス１ｍｌ中に移して、反応を停止させた。次いで、中性剤ブロス０．１ｍｌ（１０％）を栄養寒天上にプレーティングし、コロニー数を計数した。処理したサンプル当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ実測値を得るために、得られたＣＦＵ値に１０を掛け算した。
【０１２９】
処理後のカテーテル断片に残された生存細菌量を測定するために、生物膜を有するカテーテル断片を、新しい増殖培地を含む試験管中に移した。振盪機にて３７℃で４時間増殖させた後に、吸光度を６００ｎｍで読み取った。
【０１３０】
結果を以下の表にて示す。ｎ．ｄ．は、データを収集しなかった場合を示す。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
この研究の条件下、大腸菌およびプロテウス ミラビリスに４８時間感染させ、次いで生理食塩水０．９％中３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、ｐＨ３．５で処理したカテーテルは、最小の回復可能なＣＦＵ／ｍｌ細菌を示した。このカテーテルはまた、処理したカテーテルから細菌を再培養しようと試みたが、非常に低い吸光度数を示した（平均０．０５７ＯＤ６００単位、各データは列挙せず）。一方で、同じく感染させ、生理的食塩水で処理したカテーテルは抑制されず、１２０分間処理してさえむしろ有意な再増殖をもたらした（生菌および吸光度の両方で）。従って、本明細書に記載のインビトロ生物膜殺菌モデルは、生理食塩水に比べて、生理食塩水０．９％中３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、ｐＨ３．５の有意な抗菌特性を示した。
【０１３４】
視覚的実験は、感染の間にカテーテル表面に生物膜が形成され、続いて、生理食塩水０．９％、ｐＨ３．５中Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン３３ｍＭで除去され、生理食塩水では除去されないことを示した。
【０１３５】
実施例６：Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン（ＤＣＤＭＴ）による生物膜の根絶および予防のためのインビトロモデルの確立：
【０１３６】
部分Ａ：インビトロで生物膜を作製するための準備および検証
１４サイズのフォーリーカテーテル（ＮｏｖａＣａｌ社製）を利用する試験システムを確立し、それを切断し、無菌技術を使用して、事前に滅菌した流動システム（図４）に挿入した。システムは４個の平行なチャンネル（カテーテル１本当たり１つのチャンネル）からなる。フローブレイク（flow break）を介して滅菌培地をシステムに供給して、培地リザーバーへの逆増殖を防止した。システム全体を３７℃のインキュベーターに入れた。３０分間人工尿培地でシステムを馴化させた後で、人工尿培地中で３７℃にて１晩培養した、ウレアーゼ陽性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ２５９２２の培養物２．０ｍｌを、フローブレイクに最も近い弁（カテーテルの膀胱側）を介して、システムに導入した。各接種物を試験して、ウレアーゼ産生を確認した。接種の後に、システムを２時間静止状態（流動無し）下に置き、細菌をカテーテルに付着させた。次いで、人工尿培地の流動を開始させ、３日間０．７５ｍｌ／分の速度で維持した。
図４：インビトロ生物膜モデル
【０１３７】
モデルシステム中での生物膜形成の密度を評価するために、最初の実験を実施した。生細胞数は、生物膜が、３日目までにカテーテル中に１０８ＣＦＵ／ｃｍ２で確立されることを示した。５日目および７日目の細胞数は、およそそのレベルのままであった。生物膜の脱離発生の可能性を防止するために、処理を３日目に実施することを決定した。
【０１３８】
部分Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンによる生物膜根絶
使用した試験項目は、滅菌生理食塩水、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、４ｍＭ、ｐＨ４、０．９％重量ＮａＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、４０ｍＭ、ｐＨ４、０．９％重量ＮａＣｌである。
【０１３９】
処理有効性の実証：
２０ｍｌの各処理溶液、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンおよび滅菌コントロール溶液を３０ｍｌシリンジに負荷し、シリンジポンプに接続した。シリンジから流動フローブレイクから最も遠いバルブ（カテーテルのバッグ側）まで、管組織の滅菌区域を接続した。この末端を、サンプリングを目的とする前部と名付ける。ポンプを作動させ、処理物をカテーテルを通じて、２．０ｍｌ／分で１０分間導入した。過剰な溶媒および処理溶液を廃液容器中に捕獲した。１０分後に、シリンジポンプを停止させ、溶液を３０分間、カテーテル中に静置した。次いで、溶液をカテーテルを通してシリンジ中に引き出し、溶媒で３０分間すすぎ、次いで、カテーテルをサンプリングした。
【０１４０】
有効なサンプリングについて：
各カテーテルを３個のセグメント（前部、中央、末端）に分割し、各セグメントをサブサンプリングした。１つのサブサンプルをプレート上での計数によって細菌集団を決定するために使用し、別のサブサンプルをＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）Ｂａｃｌｉｇｈｔ（登録商標）細菌生存率キット（Ｌ７０１２， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｏｒｅｇｏｎ， ＵＳＡ）を用いて染色し、共焦点レーザー顕微鏡（ＣＳＬＭ）を使用することによって分析し、第３のサンプルを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して撮像した。生細胞計数のために、管組織の区域３ｃｍを取り出し、滅菌ステンレススチールロッドを用いて、滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１０．０ｍｌを含む試験管中に掻き出した。次いで、試験管を２分間超音波処理し、懸濁物を１分間ボルテックスした。ＰＢＳ中で段階希釈し、プレーティングすることによって、生存可能（増殖可能）細菌数をプレート上で計数した。結果をＣＦＵ／ｃｍ２で表し、以下のように計算した：
（ＣＦＵ平均） × 希釈 × （掻き出した容量）
プレーティングした容量 （表面領域）
【０１４１】
掻き出した区域のカテーテル管腔内側の表面領域を測定し、２．８２６ｃｍ２であった。
【０１４２】
結果およびデータの解釈：
３つの処理物の走行は、３本のカテーテル上で各々実施される：コントロールとして、ＰＢＳまたは滅菌０．９％生理食塩水で処理したカテーテル、４ｍＭおよび４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンで処理したカテーテル。結果を表２に示す。ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｃｍ２）を９個（３個のカテーテル断片の各試験項目についての３つの処理物からなる）の処理の平均から計算した。
【０１４３】
【表３】
【０１４４】
ＣＢＥ（モンタナ州立大学生物膜エンジニアリングセンター（Center for Biofilm Engineering）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｒｃ．ｍｏｎｔａｎａ．ｅｄｕ）で開発された尿路カテーテルモデルは、有効な尿路カテーテルモデル試験システムとして知られている。大腸菌生物膜は、３日以内に一定の生細胞数（約１０８ｃｆｕ／ｃｍ２）まで増殖した。モデルのうち５本の試験カテーテル中で増殖した生物膜の完全性は、カテーテル中で異なる処理条件に曝露した生物膜の比較を可能にした。
【０１４５】
ＮｏｖａＣａｌ製品、４ｍＭおよび４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、細菌数および生物膜の存在を有意に減少させた（画像の視覚的解釈）。より高い濃度のＮ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、より低い濃度のＮ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンより、有意に高い細菌除去を示した。
【０１４６】
部分Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンによる生物膜防止
使用した試験項目は、以下である：
滅菌生理食塩水
蒸留水と１：３で希釈したホワイトビネガー（フィルター滅菌）
ネオマイシン処方物：滅菌生理食塩水１０００ｍｌ中に１ｍｌ
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン，４０ｍＭ，ｐＨ４，０．９％重量ＮａＣｌ
【０１４７】
生物膜防止研究のために、以下の連続的な工程を行った：
０日目：上で詳細に記載する試験システムは、無菌技術を使用して、切断し、事前に滅菌した流動システムに挿入した、１４サイズのフォーリーカテーテルを利用する。滅菌溶媒を流動フローブレイクを介してシステムに供給して、溶媒リザーバーへの逆増殖を防止した。システム全体を３７℃のインキュベーターに入れた。システムを人工尿溶媒で３０分間馴化させ、各カテーテルを殺菌剤で処理した。各処理溶液２０．０ｍｌを３０ｍｌのシリンジに負荷し、シリンジポンプに接続した。シリンジから流動フローブレイクから最も遠いバルブ（カテーテルのバッグ側）まで、管組織の滅菌区域を接続した。この末端を、サンプリングを目的とする前部と名付ける。ポンプを作動させ、処理物をカテーテルを通じて、２．０ｍｌ／分で１０分間導入した。過剰な溶媒および処理溶液を廃液容器中に捕獲した。１０分後に、シリンジポンプを停止させ、溶液を３０分間、カテーテル中に静置した。次いで、溶液をカテーテルを通じてシリンジ中に引き出した。次いで、カテーテルを３０分間滅菌溶媒ですすいだ。
【０１４８】
０日目のみ：人工尿溶媒中、３７℃で１晩増殖させたウレアーゼ陽性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２の培養物由来の接種物を、フローブレイクに最も近い弁（カテーテルの膀胱側）を介して、システムに導入した。各接種物を試験して、ウレアーゼ産生を確認した。接種の後に、システムを２時間静止状態（流動無し）下に置き、細菌がカテーテルへ付着することを可能にした。次いで、人工尿培地の流動を開始させ、３日間０．７５ｍｌ／分の速度で維持した。
【０１４９】
１、３および５日目：生細胞計数のために、管組織の区域３ｃｍを取り出し、滅菌ステンレススチールロッドを用いて、滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１０．０ｍｌを含む試験管中に掻き出した。次いで、試験管を２分間超音波処理し、懸濁物を１分間ボルテックスした。ＰＢＳ中で段階希釈し、プレーティングすることによって、プレート上で生存可能（増殖可能）な細菌数を計数した。結果をＣＦＵ／ｃｍ２として表し、第１段階で記載したように計算した。
【０１５０】
第１および３日目：サンプリングした後に、カテーテルを殺菌し、上記の滅菌溶媒ですすいだ。
【０１５１】
２および４日目：カテーテルを殺菌し、上記の滅菌溶媒ですすいだ。サンプルは採取しなかった。
【０１５２】
５日目：画像化のためにサンプルを採取し、生細胞数データのためにカテーテルの両側からサンプルを採取した。
【０１５３】
【表４】
【０１５４】
図５：生物膜防止実験。表３でのデータの表示。ＤＣＤＭＴ＝Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
表３および図５にて理解されるように、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、この実験の５日の持続時間の間、生物膜形成を抑制したようである。Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、ビネガーおよびネオスポリンと比較して、特に５日目で、カテーテル内の生物膜形成を抑制するのに有意により良好なようである。
【０１５５】
実施例７：患者から採取したカテーテルにおける、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンを使用する細菌数減少の確立
使用した試験項目は、以下である：
滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン，４０ｍＭ，ｐＨ４，０．９％重量ＮａＣｌ
【０１５６】
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンを用いた患者のカテーテルのエキソビボ処理
病院の職員は患者のカテーテルを取り出し、滅菌バッグ中に入れた。Ｂｏｚｅｍａｎ Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＢＤＨ）研究室において、カテーテルの外側を７０％エタノールで拭き取った。次いで、カテーテルを無菌的に３つのカテーテル部分（バッグ側、中央および患者側）に切断した。定規およびカミソリの刃を使用して、各部分を３ｃｍ長の区域に切断した。
【０１５７】
コントロールとする３つの区域（バッグ側１つ、中央１つおよび患者側１つ）を滅菌ＰＢＳ中に入れた。３つの区域（バッグ側１つ、中央１つおよび患者側１つ）を４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン中に入れた。全てのカテーテル区域を、それぞれ滅菌ガラス試験管中で３０分間処理し、各々を十分な溶液に完全に浸した。処理の後に、各３ｃｍの区域を処理試験管およびＰＢＳコントロール試験管から取り出し、滅菌ＰＢＳを含む第２のガラス試験管に入れて、処理溶液を除去するために２分間すすいだ。次いで、区域を試験管から取り出し、１．０ｃｍおよび２．０ｃｍの断片に無菌的に切断した。２．０ｃｍの断片を滅菌ＰＢＳ１０ｍｌを含む試験管中に入れ、ボルテックスし、超音波処理し、希釈したＰＢＳ中で段階希釈し、プレーティングすることによって、プレート上で生存可能な（増殖可能な）細菌数を計数した。サンプルを、血液寒天培地上にプレーティングした。結果を、コロニー計数単位／ｃｍ２、ＣＦＵ／ｃｍ２として表した（２．０ｃｍ長×０．２５ｃｍ（半径）×３．１４（ｐｉ）＝１．５７ｃｍ２として計算した）。
【０１５８】
【表５】
【０１５９】
結果
平均で、４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンでのカテーテルの処理は、ＰＢＳでのカテーテルの処理と比較して、１．８の細菌増殖の対数減少をもたらした。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】挿入プロセスの間のカテーテル
【図２】挿入後のフォーリーカテーテル
【図３】挿入後の三重管腔フォーリーカテーテル
【図４】インビトロ生物膜モデル
【図５】生物膜防止実験。表３でのデータの表示。ＤＣＤＭＴ＝Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
【技術分野】
【０００１】
医療用デバイスにおいて、一般に感染の発生および生物膜確立、特にカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）を含む尿路感染症（ＵＴＩ）を防止／予防するシステムが開示される。システムは、医療用デバイス（例えば、カテーテル）、および抗菌化合物を含む抗菌組成物を含む。医療用デバイスは、デバイスの内側および／または外側部分の両方、ならびに膀胱の内側自体および尿道に組成物を送達する。感染の減少または排除は、医療用デバイスを組成物で灌注するか、膀胱を組成物に浸すか、または膀胱を組成物で灌注することによって達成され得る。さらに、医療用デバイスは、尿道開口部を通して挿入する前または間に、そのような組成物によって殺菌され得る。医療用デバイスはまた、本明細書に記載の組成物中で保存され得る。カテーテルまたはカテーテル様デバイスに加えて、ペースメーカー、心臓弁、埋込型デバイス、乳房インプラント、骨内インプラント、ステント、外科用プレートなどの他の侵襲性の医療用デバイスもまた、本明細書に記載の組成物中で保存され得る。本発明において説明する材料としては、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を含む組成物が挙げられる。医療用デバイスはまた、記載する組成物中で保存され得る。関連する組成物は、広範で、非特異的で、迅速な抗菌活性を有し、プランクトン微生物、ならびに生物膜および皮殻に付随する微生物に対して有効である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
病院で発生した感染症の４０％超が尿路感染症（ＵＴＩ）であり、これらの大部分が、尿路カテーテルを用いる患者において生じるカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）である（Ｈａｓｈｍｉ， Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ． ２００３）。実際に、尿路カテーテルは、菌血症の２番目に一般的な原因である（Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１）。菌血症は、循環血中での生存可能な細菌の存在である。
【０００３】
ＣＡＵＴＩを予防するために設計された種々のアプローチが使用されているが；それらを組み合わせてすら、ＣＡＵＴＩの発症を遅延させ得るのみで、ＣＡＵＴＩを予防できないままである。
【０００４】
１日当たり、カテーテルを用いた患者の５％が細菌尿（正常で無菌の尿中での細菌の存在）に罹患し（３〜１０％）；３０日間までカテーテルを用いた患者のほぼ全てが、細菌尿を有している。無徴候性である細菌尿は初期において診断され得ないので、細菌尿を有する患者の１０〜２５％はＵＴＩに罹患している（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。
【０００５】
細菌尿を有する患者の１〜４％では、感染は腎臓または血流に広がり、致死的となり得る菌血症（血中での生存可能な細菌）を導く（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。
【０００６】
ＣＡＵＴＩおよび菌血症に至る細菌増殖の主要な理由は、カテーテル表面上での生物膜の確立である（Ｍｏｒｒｉｓ， Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９９；Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１；Ｔｅｎｋｅ， Ｒｉｅｄｌ ｅｔ ａｌ． ２００４；Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。生物膜は、表面（例えば、デバイス）に付着する粘着性物質（通常、多糖）中に包まれている微生物コロニーの発達を導く細菌が産生し、生息するマトリックスである。細菌のリザーバーを提供することに加えて、生物膜はまた、長期にわたって、カテーテルを通る流れを制限するか、またはカテーテルを通る流れを完全にブロックし得る、細菌によって作られた結晶性沈着物によるカテーテル皮殻をもたらし得る。
【０００７】
１つの態様において、本発明のシステムは、（ａ）細菌の集積を妨げること；ならびに（ｂ）医療用デバイス、膀胱および尿道中およびその周辺の細菌を死滅させることによって有効である。医療用デバイスおよび膀胱中およびその周辺のそのような細菌の集積としては、プランクトン細菌、または生物膜中に包埋されている細菌などの生物膜形態の細菌が挙げられる。プランクトン細菌は、生物膜中の固着の細菌とは対照的に、自由に浮遊する細菌である。システムはまた、生物膜の形成を処置または防止すること、生物膜中に包埋されている細菌を死滅させること、および生物膜を除去することに有用である。システムはまた、その細胞毒性の低さに起因して、特に炎症を起こしているかまたは感染している膀胱組織によって十分許容される。この特有な特性の組合せが、このシステムが細菌尿に有効であって、ＣＡＵＴＩおよび菌血症への進行を制限することを可能にする。
【０００８】
発明の分野
本発明は、抗菌処理／処置を提供するシステムおよび方法に関する。システムは、医療用デバイス（例えば、カテーテル）および抗菌組成物を含む。特定の態様において、方法は、微生物を死滅させ、微生物の生物膜形成を防止することによる感染の処置、防止または抑制のために、医療用デバイスを洗い流すか、洗浄するか、滴下するか、灌注するか、および／またはコーティングする工程を包含する。システムは、そのような処置の選択を実施するためのキットまたはトレイで提供され得る。
【０００９】
本明細書で使用される用語「微生物」は、患者に使用する場合に医療用デバイス中および周辺の領域に生息する、細菌、真菌およびウイルスを含む。
【００１０】
組成物は、閉塞および障害のない医療用デバイスを維持するのに有用である。組成物はまた、患者の膀胱の内側および外側の両方を含む感染を処置、予防および抑制するのに有用である。本明細書に記載する組成物で処理した医療用デバイスは、医療用デバイスを受けている患者において尿路感染症を導く細菌尿をよりもたらしそうになく、そのようなデバイスの１つは尿路カテーテルである。他の制限しない医療用デバイスとしては、心臓カテーテル、中心静脈カテーテル、腹膜透析カテーテルなどの血管内カテーテル、血液透析シャント、気管内チューブ、外科用ドレインなどの透析シャント、およびポートなどのデバイスの付属物が挙げられる。
【００１１】
尿道カテーテルなどの医療用デバイスの管理および維持における本発明の医薬組成物の使用方法もまた、本願において開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
発明の背景
尿路カテーテルは、膀胱から尿を排出するか、または採取するために身体に入れる屈曲性のチューブシステムである。尿路カテーテルは、特定の外科手技の間または後に膀胱を排出するために使用される。尿路カテーテルはまた、男性および女性の両方において尿失禁および／または尿閉を管理するために使用される。
【００１３】
患者のおかれている医学的症状に依存して、尿路カテーテルは、（ａ）膀胱を空にするのに十分な時間だけ断続的に、（ｂ）短期間（数時間もしくは数日、例えば、手術中および手術直後）、（ｃ）長期間（数日〜数週間、例えば、手術後）、または（ｄ）連続的もしくは慢性的な長期間（３０日もしくはより長く、例えば、脊髄傷害（ＳＣＩ）および長期医療看護施設（ＬＴＣＦ）において）使用され得る。一定期間、所定の位置に入れられる留置カテーテルは一般に、尿を採取するために滅菌の容器に取り付けられる。
【００１４】
最も一般的に使用されるフォーリー留置カテーテルは、尿道を通して膀胱に挿入される、尿を排出する柔軟なシリコンまたはラテックスチューブであって、空気または液体で膨張される小さなバルーンによって保持される。尿路カテーテルは、多様な大きさ、材料（コーティングされないか、またはシリコン、ハイドロゲル、抗菌剤など他の材料でコーティングされたラテックス、シリコン）、および型（フォーリーカテーテル、ストレートカテーテル、Ｃｏｕｄｅ−ｔｉｐカテーテルなど）で市販されている。
【００１５】
カテーテルは一般に、尿道を通して膀胱に入れられるが、いくつかの場合、恥骨上留置カテーテルが恥骨上部の腹部に外科的に作成した開口（ストーマ）を通じて膀胱に直接入れられる。
【００１６】
カテーテル関連合併症：
留置カテーテル使用の面倒な事態としては、皮殻および障害、細菌尿、尿道および／または腎臓感染症が挙げられ、それらは次に血液感染症（菌血症または敗血症（血液中毒もしくは敗血性発熱）もしくは敗血性ショック）に進行し得る。断続的なカテーテルの使用はまた、細菌尿（尿中の細菌の存在）および続く尿路感染症をもたらし得る。カテーテルの皮殻は、ウレアーゼを産生する細菌によって引き起こされる感染が原因であり；ウレアーゼの漸増する活性は、局所ｐＨの上昇およびリン酸カルシウムおよびマグネシウムの結晶の形成をもたらす。これらの結晶はカテーテルを覆い、カテーテル管腔の部分的または全体の閉塞を引き起こし得る（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． ２００３）。
【００１７】
ＣＡＵＴＩの定義：
カテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）は、米国における急性および延長看護病院での、最も一般的な院内（病院で発生する）感染症の１つである。それは下部尿路として集合的に知られる膀胱および尿道を冒す。
【００１８】
ＣＡＵＴＩの根本的な原因は、病原性生物膜の形成である。ウレアーゼ産生細菌は、カテーテル表面にコロニー形成し、多糖マトリックス中に包埋される生物膜群集を作る。漸増するウレアーゼは、アンモニアを発生させ、それは生物膜および尿のｐＨを上昇させ；この環境下にて、リン酸カルシウムおよびマグネシウムで構成される硬質の結晶が形成され、マトリックス中に包埋される（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００３）。このプロセスを妨げる有効な戦略は、あったとしても少数である。尿道カテーテルは、生物膜群集の部分である付着した微生物で必然的にコロニー形成される。個体は、３〜１０％／日の速度で細菌尿を発達させ；発症率は、慢性的にカテーテルを用いた個体では３０日目までに１００％に達する（Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｈｕｌｌ ｅｔ ａｌ． ２００５）。尿路カテーテルの表面の生物膜および結晶性皮殻の発達は、プロテウス・ミラビリスを使用する実験モデルで実証されている（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００３）。抗菌剤での膀胱の予防的な灌注は、コロニー形成を防止せず、そして抗菌抵抗性を導かず；過酸化水素での予防的な灌注もまた、有効ではない（Ｃｒａｖｅｎｓ ａｎｄ Ｚｗｅｉｇ ２０００）。
【００１９】
細菌の膀胱への重要な侵入経路は、カテーテルの尿道開口部を通しての挿入の間に、カテーテルの移動の間にカテーテルの外部表面に沿った移動によって生じる。尿路感染症において見出される微生物としては、大腸菌、プロテウス、エンテロバクターおよびクレブシエラ種などの腸内グラム陰性桿菌、グラム陽性菌、増殖期のカンジダ酵母株、ならびにプロビデンシアおよびシュードモナスなどのいくつかの腸内生物が挙げられる（Ｈａｓｈｍｉ， Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ． ２００３）。
【非特許文献１】Ａｎｗａｒ， Ｈ．， Ｊ． Ｌ． Ｓｔｒａｐ， ｅｔ ａｌ． （１９９２）． ”Ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｆｉｌｍ ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｗｉｔｈ ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ ａｎｄ ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ．” Ｃａｎ Ｊ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ３８（７）： ６１８−２５．
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【非特許文献１１】Ｍｏｒｒｉｓ， Ｎ． Ｓ．， Ｄ． Ｊ． Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， ｅｔ ａｌ． （１９９９）． ”Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍｓ ｏｎ ｉｎｄｗｅｌｌｉｎｇ ｕｒｅｔｈｒａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．” Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｕｒｏｌ １７（６）： ３４５−５０．
【非特許文献１２】Ｍｕｎｃｉｅ， Ｈ． Ｌ．， Ｊｒ．， Ｊ． Ｍ． Ｈｏｏｐｅｓ， ｅｔ ａｌ． （１９８９）． ”Ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｕｒｅｔｈｒａｌ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｎｏｒｍａｌ ｓａｌｉｎｅ． Ｌａｃｋ ｏｆ ｂｅｎｅｆｉｔ．” Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １４９（２）： ４４１−３．
【非特許文献１３】Ｐｅａｒｍａｎ， Ｊ． Ｗ．， Ｍ． Ｂａｉｌｅｙ， ｅｔ ａｌ． （１９９１）． ”Ｂｌａｄｄｅｒ ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｒｉｓｄｉｎｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｒ ｆｏｒ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉｕｒｉａ ｄｕｒｉｎｇ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｃａｔｈｅｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｓｐｉｎａｌ ｃｏｒｄ ｔｒａｕｍａ．” Ｂｒ Ｊ Ｕｒｏｌ ６７（５）： ４８３−９０．
【非特許文献１４】Ｓａｉｎｔ， Ｓ． ａｎｄ Ｃ． Ｅ． Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ （２００３）． ”Ｂｉｏｆｉｌｍｓ ａｎｄ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．” Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ １７（２）： ４１１−３２．
【非特許文献１５】Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｄ．， Ｒ． Ｙｏｕｎｇ， ｅｔ ａｌ． （２００３）． ”Ｗｈｙ ａｒｅ Ｆｏｌｅｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ ｓｏ ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ ｔｏ ｅｎｃｒｕｓｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋａｇｅ ｂｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍ？” Ｕｒｏｌ Ｒｅｓ ３１（５）： ３０６−１１．
【非特許文献１６】Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｄ． Ｊ．， Ｇ． Ｌ． Ｊｏｎｅｓ， ｅｔ ａｌ． （２００３）． ”Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｅｎｃｒｕｓｔａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｌｏｃｋａｇｅ ｏｆ Ｆｏｌｅｙ ｃａｔｈｅｔｅｒｓ．” Ｌａｎｃｅｔ ３６１（９３６７）： １４３５−７．
【非特許文献１７】Ｔｅｎｋｅ， Ｐ．， Ｃ． Ｒ． Ｒｉｅｄｌ， ｅｔ ａｌ． （２００４）． ”Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｂｉｏｆｉｌｍ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｎ ｕｒｏｌｏｇｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ ｈｅｐａｒｉｎ ｃｏａｔｉｎｇ ａｓ ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ ｓｔｒａｔｅｇｙ．” Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ ２３ Ｓｕｐｐｌ １： Ｓ６７−７４．
【非特許文献１８】Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｂ． Ｗ． ａｎｄ Ｒ． Ｏ． Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ （２００４）． ”Ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ： ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｆｆｅｃｔｓ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．” Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ １６４（８）： ８４２−５０．
【非特許文献１９】Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｂ． Ｗ． ａｎｄ Ｒ． Ｏ． Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ （２００４）． ”Ｒｏｌｅ ｏｆ ｂｉｏｆｉｌｍ ｉｎ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．” Ａｍ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ ３２（３）： １７７−８３．
【非特許文献２０】Ｔｒａｕｔｎｅｒ， Ｂ． Ｗ．， Ｒ． Ａ． Ｈｕｌｌ， ｅｔ ａｌ． （２００５）． ”Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｔｈｅｔｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １８（１）： ３７−４１．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
関連技術の説明
ＣＡＵＴＩの有効な処置は、以下の３つの分野において本質的にうまくいかなければならない：感染を防止／予防／処理／処置すること、カテーテルが感染に起因する皮殻および閉塞に抵抗することに役立つこと、ならびに感染が栄えることを可能にする生物膜に浸透／根絶すること。以下に要約する文献の概説は、これらの問題の全てを効率的に解決する抗菌剤は今のところ存在しないことを示している（Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。これまでに試みられた戦略の主要な問題は、抗菌剤に抵抗性の細菌叢が最終的には再出現することである。
【００２１】
現在、ＣＡＵＴＩを最小化するために使用されている最も有効な戦略は、閉鎖型ドレナージシステムの使用であるが；このシステムの増強が、ＣＡＵＴＩをさらに最小化するために未だ必要とされている。そのような増強の１つとしては、カテーテルの材料の表面修飾−すなわち、カテーテルの材料をＣＡＵＴＩを引き起こす細菌にとって不快なものであるように設計することが挙げられる。それらのマトリックス中に銀合金を含むカテーテルの概説は、それらがカテーテル関連細菌を減少させることに部分的にのみ有効であることを示している（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。抗菌剤に浸透させた尿路カテーテルがまた、程度を変動させて研究されており；ミノサイクリンおよびリファンビン（Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ， Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ． １９９９）、ニトロフラゾン（Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１）および遊離ゲンタマイシン（Ｃｈｏ， Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ． ２００１； Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１）を含むデバイスが、いくらか有望である。しかし、これらの薬剤全てを用いても、使用を延長することで、患者が関連する細菌への抵抗性を発達させる結果になるのかどうか明らかでない（Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３）。実際に、一部の人々は表面の修飾が滴下または灌注より有望であると示すと考えているが（Ｔｅｎｋｅ， Ｒｉｅｄｌ ｅｔ ａｌ． ２００４）、別の人々はＣＡＵＴＩを予防するための表面修飾がせいぜいさえない結果しか産んでいないと考えている（Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。
【００２２】
とは言うものの、全身に送達されるか、膀胱に滴下されるか、またはカテーテルを灌注するために使用されているこれまでの抗菌剤は、ＣＡＵＴＩを予防することに有効でないことが示されている（Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。ＣＡＵＴＩの処置としてのカテーテル灌注の特定の懸念は、長期間のカテーテルの使用についてであって、ＣＡＵＴＩを引き起こす細菌および他の細菌叢が該抗菌剤に対して抵抗性になるので、処理は無効になってしまうだろう（Ｍａｋｉ ａｎｄ Ｔａｍｂｙａｈ ２００１； Ｓａｉｎｔ ａｎｄ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ２００３； Ｔｒａｕｔｎｅｒ ａｎｄ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ２００４）。抗生物質ネオマイシン、および独立して灌注のために抗菌剤ポビドンヨードを使用する研究は、ＣＡＵＴＩを処置することに利点を示していない（Ｈａｓｈｍｉ， Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ． ２００３）。
【００２３】
膀胱灌注または滴下の使用は、デブリおよび石形成、ならびに感染を防止／予防するために推奨されている（Ｇａｌｌｏｗａｙ １９９７）。尿路カテーテル、およびフォーリーカテーテルは特に、局所細菌によって生じられた結晶由来の皮殻および閉塞にかなり敏感であり（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ． ２００３）；カテーテルを灌注するための抗菌溶液の使用は、皮殻および閉塞を防止することにいくらか成功し得る。抗菌剤としてトリクロサンを使用する研究室での実験は、皮殻を防止するのに有望であることを示しているが(Ｓｔｉｃｋｌｅｒ， Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ． ２００３）；身体でのこの薬剤の長期間の使用は、抵抗性細菌の出現をもたらし得る。同様に、この目的のためにクロルヘキシジン溶液を使用していくらか成功しているが（Ｂａｉｌｌｉｅ １９８７； Ｐｅａｒｍａｎ， Ｂａｉｌｅｙ ｅｔ ａｌ． １９９１）、細菌がクロルヘキシジンに対する抵抗性を発達させるので、長期間の使用は実際的でない（Ｂａｉｌｌｉｅ １９８７）。さらに、カテーテルの閉鎖型ドレナージシステムを破損することで、患者への感染および身体的傷害の危険性が増加する（Ｇａｌｌｏｗａｙ １９９７； Ｃｒａｖｅｎｓ ａｎｄ Ｚｗｅｉｇ ２０００）。
【００２４】
尿路カテーテルにおいて抗菌剤を使用することにおけるさらに別の考慮は、薬剤が生物膜に浸透し、除去できるかどうかである。カテーテルを灌注するための生理食塩水の使用は、細菌尿を減少させ、生物膜を除去することに対してほぼまたは全く効果を有していない（Ｍｕｎｃｉｅ， Ｈｏｏｐｅｓ ｅｔ ａｌ． １９８９）。これまでに、抗菌剤（軟膏および潤滑剤として、採取バッグ中にて、カテーテル材料に浸透させて、および膀胱滴下または灌注で）の使用はまた、生物膜を処置できていない（Ｄｏｎｌａｎ ａｎｄ Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ ２００２； Ｔｅｎｋｅ， Ｒｉｅｄｌ ｅｔ ａｌ． ２００４）。
【００２５】
発明の説明
好ましいものとして特徴づけられるか、または好ましいものとして特徴づけられないかに関わらず、本発明のいずれの態様または特徴も、そのような他の特徴が好ましいものとして特徴づけられるか、または好ましいものとして特徴づけられないかに関わらず、本発明のいずれの他の態様または特徴とも組み合わせられ得る。例えば、ｐＨ範囲または特定の組成物（例えば、特定の処方物の特定のＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸）の特定のｐＨなどの、好ましいものとして記載する特徴が、本発明から逸脱せずに、別の組成物（別の特定の処方物のＮ−ハロゲン化もしくはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸）と組み合わせられ得る。この記載はまた、置換基の任意の組合せにも適用される。例えば、好ましいものとして特徴づけられる置換基は、好ましいものとして特徴づけられていないいずれの他の置換基とも組み合わせられ得る。
【００２６】
用語「含む」または「包含する」は、本明細書の文中にて制限されない用語として互換的に使用される。
【００２７】
本明細書において提供されるシステムは、医療用デバイス（例えばカテーテルであるが、カテーテルに限定されない）および抗菌組成物を含む。システムは、（ａ）細菌の抵抗性の誘導および（ｂ）重大な毒性といった望ましくない特性を有さない、代替の抗菌処置の選択肢を提供する。抗菌組成物は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸もしくはその誘導体である化合物またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソース、またはその混合物、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸と次亜ハロゲン酸（ＨＯＨａｌ、ここで、Ｈａｌはクロロもしくはブロモである）との組合せを含む。
【００２８】
この実施態様において、医療用デバイスが中心静脈カテーテル（ＣＶＣ）であるシステムが提供される。この型のカテーテルは、頸部、胸部または鼠径部の大静脈中に入れられる。全てのカテーテルが細菌を血流に導入し得るが、ＣＶＣもまた、黄色ブドウ菌敗血症および表皮ブドウ球菌敗血症を引き起こし得る。
【００２９】
１つの実施態様において、医療用デバイスが腹膜透析カテーテルであるシステムが提供される。腎不全の場合、血液から尿素およびカリウムなどの廃棄物を除去し、ならびに過剰な液体を除去するために、腹膜透析が使用される。腹膜透析は、腸を取り囲む天然の半透膜である腹膜への接続を必要とする。この接続は正常な皮膚境界を破壊する。腎不全を有する人達は一般に免疫系がいくぶん抑制されているので、感染は比較的一般的な問題である。
【００３０】
腹膜透析は典型的に患者の自宅および職場で行われるが、ほとんどいずれの場所でも行われ得；作業する清潔な区域、透析液バッグを持ち上げる手段および透析液を温める方法が必要とされるすべてである。主に考慮すべきことは、カテーテルにともなう感染の可能性であって；腹膜炎が最も一般的で重篤な合併症であって、カテーテルの出口部位または「トンネル」（腹膜から出口部位までの通路）の感染は、腹膜炎より重篤でないものの、より頻繁である。これが理由で、患者は感染に対するいくつかの予防措置を取るように助言される。
【００３１】
腹膜透析は、腎臓が血液から尿素およびカリウムなどの廃棄物、ならびに過剰な液体を除去できない場合（すなわち、腎不全）、これをする方法である。それは腎透析の形態であって、従って、腎置換療法である。腹膜透析は、腸を取り囲む腹膜が天然の半透膜として作用し得（透析を参照のこと）、特別に処方された透析液が膜の周辺に滴下される場合、次いで拡散によって透析が起こり得るという原則に基づいて機能する。過剰な液体もまた、浸透、液体中のグルコース濃度変化させることによって除去され得る。透析液は、患者の腹部に入れられ、臍付近を腹膜から表面まで走る腹膜透析カテーテル（最も一般的な型をＴｅｎｃｋｈｏｆｆ Ｃａｔｈｅｔｅｒという）を介して滴下される。腹膜透析カテーテルはまた、皮膚の下を通り、肋骨周辺もしくは胸骨（胸骨柄カテーテルという）、さらには鎖骨周辺までなどの別の部位から出得る。これは、短時間の外科手術として行われる。出口部位は、外科医または患者の好みに基づいて選択され、解剖学または衛生上の課題によって影響され得る。より多くの詳細が、以下において見出され得る：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ＿ｄｉａｌｙｓｉｓまたはＭｅｒｃｋ’ｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （以降、「ＭＭＯＭＩ」）， Ｈｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９７， Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ， Ｍ．Ｄ． ｐｐ． ６００， ６５６−６５８。
【００３２】
１つの実施態様において、医療用デバイスが血液透析シャントであるシステムが提供される。最も一般的な３つの型としては、静脈カテーテル、動静脈（ＡＶ）Ｃｉｍｉｎｏスフィテル、または合成移植片が挙げられる。３つ全ての場合で、２つのチューブ（または２つの管腔を有する１つのチューブ）が、浄化されるべき血液をまず取り出し、次いで清潔な血液を身体に戻すことを必要とされる。血液透析は皮膚を通しての循環システムへの連続的な接続を必要とするので、血液透析を受けている患者は微生物の進入口を有しており、それは心臓弁（心内膜症）または骨（骨髄炎）に影響を及ぼす敗血症または感染を導き得る。より多くの詳細が、以下の参照において見出され得る：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＨｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓおよびＭＭＯＭＩ， ｐｐ． ６５４−６５７。
【００３３】
１つの実施態様において、医療用デバイスが気管内チューブ（ＥＴＴ）であるシステムが提供される。ＥＴＴは、気道管理および肺換気のために、口中に入れられ、次いで気管（気道）に降ろされる。これらのＥＴＴは、患者において人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）を引き起こす高い危険性がある。ＶＡＰは、病院で発生する肺炎のサブセットであり、挿管および人工呼吸の少なくとも４８時間後に発症する。一般に使用される抗生物質に対する細菌の抵抗性ゆえに、ＶＡＰの特に重要な原因であるいくつかの細菌が存在する。より多くの詳細が、以下の参照において見出され得る：ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ＿ｐｎｅｕｍｏｎｉａ。
【００３４】
１つの実施態様において、医療用デバイスが外科用ドレインであるシステムが提供される。外科用ドレインは、創傷から膿汁、血液または他の液体またはより多くの胸水を除去するために使用されるチューブである。外科手術後に挿入されたドレインは、創傷がより迅速に治癒するのに役立つ。詳細は、ＭＭＯＭＩ， ｐｐ． ２２５−２２７， ９３５−９３６および１７１において見出され得る。
【００３５】
１つの実施態様において、医療用デバイスが、細菌感染に感染しやすいポートなどの医療用デバイスの付属物であるシステムが提供される。
【００３６】
用語「Ｎ−ハロゲン化アミノ酸」は、その最も広い意味において、アミノ基の少なくとも１個の水素がハロゲンに置換されているハロゲン化アミノ酸を含む。用語はまた、「Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸」などの、アミノ基の少なくとも２つの水素が２つのハロゲン原子に置換されているハロゲン化アミノ酸を含む。用語はさらに、２つ以上のアミノ基の水素原子がハロゲン原子に置換されてもよい少なくとも２つのアミノ基を含む、ハロゲン化アミノ酸を含む。
【００３７】
従って、本発明は、その最も広い態様において、抗菌システム、抗菌組成物、または抗菌システムもしくは抗菌組成物を使用する処理／処置方法を提供する。１つの態様において、抗菌組成物は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであり；
ｎは０または１〜１３の整数であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である］
で表されるＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、またはその誘導体を含む。Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルである場合、ｎは整数１１を超えないだろう。すなわち、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１であり得る。すわわち、酸性基Ｘ’を含むアミノ酸は、１６原子までの鎖を有するだろう。二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−において、１個の水素原子は、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２に置換されてもよい。本発明のＮ−ハロ−またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸は、３個までの−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基を含んでもよいが、１または２個の−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基を含むＮ−ハロゲン化アミノ酸が好ましい。１つの−ＮＨａｌ２基を含むＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が、最も好ましい。この基は、オメガ位の酸性基Ｒ１（Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合）またはＸ’に対して、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン位などであり得る。
【００３８】
式（Ｉ）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を有するエステル、置換基Ｘ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。従って、本明細書で使用するように、環中にヘテロ原子を含むこれらの環系は、「ヘテロアリール」と定義され得る。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物を用いて形成され得る。
【００３９】
好ましい実施態様において、Ｒは炭素炭素単結合であり、ｎは０または１〜７の整数、より好ましくは０または１〜５の整数、そして最も好ましくは０または１〜３の整数、すなわち１、２または３である。ｎ＝４またはｎ＝５またはｎ＝６またはｎ＝７またはｎ＝８またはｎ＝９であるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸もまた、好ましい。Ｎ−ハロゲン化アミノ酸は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が体液などの水分または水溶液との接触で生じるか、または活性化されるようにデバイス材料中に含有させるか、または包埋させてもよい。別の態様において、抗菌化合物は、水溶液の成分を含んでもよく、溶液は得られた抗菌組成物の一部として使用してもよい。
【００４０】
本明細書で使用される用語「Ｎ−ハロゲン化アミノ酸」は、アミノ酸化合物のアミン基（−ＮＨ２）上の１つまたは両方の水素原子がハロゲンに置換されてもよいアミノ酸化合物または組成物をいい、ここで、ハロゲンまたはハロ基はブロモまたはクロロである。
【００４１】
式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
で表されるＮ，Ｎ−ジハロ−アミノ酸またはその誘導体を含む抗菌システム、組成物または方法もまた、提供される。
【００４２】
上記の式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいはＲ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；ｎは０または１〜３の整数であり；Ｙは水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたはＮＨａｌ２であり；およびＺは水素または低級アルキルであり；ならびにＸは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である。上記の各組成物の１つの特定の態様において、Ｈａｌは臭素または塩素である。
【００４３】
式（ＩＩ）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を含むエステル、置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物とともに形成され得る。
【００４４】
本明細書に記載するシステム、組成物および方法はまた、式（ＩＩＡ）：
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩＡ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ０、ｎ、Ｙ、ＺおよびＸは上記の意味を有する］
で表されるＮ−モノハロアミノ酸およびその誘導体を含む。Ｒ１が低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０が低級アルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ０がともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、式（ＩＩＡ）で表される化合物およびその誘導体が好ましい。上記の各組成物の１つの特定の態様において、Ｈａｌは臭素または塩素である。
【００４５】
式（ＩＩＡ）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を含むエステル、置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物とともに形成され得る。
【００４６】
本発明は、式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （ＩＩＩ）
［式中、Ａは水素またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルであり、
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはその誘導体を含む、システム、組成物および方法を提供する。Ｒが二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルである場合、ｎは１１を超えないだろう。言い換えると、酸性基Ｘ’を含むアミノ酸は、１６原子までの鎖を有するだろう。所望により、二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−において、１個の水素原子は、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい。本発明のＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸は、−ＮＨａｌ２基を３個まで含んでもよいが、１または２個の−ＮＨａｌ２を有するＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が好ましい。１個の−ＮＨａｌ２基を有するＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が、最も好ましい。この基は、オメガ位のＲ１基またはＲ１基（Ｒ１が−ＣＯＯＨである場合）またはＸ’に対して、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン位であり得る。Ｎ−モノハロアミノ、特に式（ＩＩＩ）の−ＮＨａｌ２基が−ＮＨＨａｌ基で置換されるＮ−モノクロロアミノ酸およびその誘導体（式（ＩＩＩＡ））もまた含まれる。
【００４７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）（下に記載する）で表される化合物の誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルもしくはアリール基を含むエステル、置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体、およびそれらのＮ−モノハロアミノ酸誘導体を含む。この態様における用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む残基を含む。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物を用いて形成され得る。
【００４８】
好ましい実施態様において、Ｒは炭素炭素単結合であり、ｎは０または１〜７の整数、より好ましくは０または１〜５の整数、そして最も好ましくは０または１〜３の整数である。
【００４９】
別の態様において、抗菌活性を有するシステム、組成物および方法は、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはＮ−モノハロ誘導体を含み、ここで、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、アリール基を含むエステル、置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体からなる群より選択され、ここで、ＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である。この態様における用語「アリール」は、１または２個の芳香環中に５〜１０個の炭素原子を有するアリールを含み、所望により１〜４個の炭素原子を含む脂肪族側鎖を含んでもよく、所望により環系中にＮ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子を２個まで含んでもよい。アリールエステルは、フェノール、ベンジルアルコール、α−ナフトール、β−ナフトール、ニコチニルアルコールなどの化合物を用いて形成され得る。
【００５０】
別の態様において、式（ＩＶＡ）で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはそのＮ−モノハロ誘導体（ＩＶＢ）を含む上記の組成物は、Ｒ１が水素または低級アルキルであり；ｎが０、１または２であり；Ｙが水素または低級アルキルであり；Ｘが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいはその誘導体；誘導体が医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択されるものである。
【００５１】
さらなる態様において、式（ＩＶＡ）で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはそのＮ−モノハロ誘導体（ＩＶＢ）を含む上記の組成物は、ＹおよびＺが水素であり；Ｘが−ＳＯ３Ｈであり；および誘導体が医薬上許容される塩であるものである。上記の式の別の態様において、Ｈａｌはクロロである。
【００５２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）で表される化合物またはそれらの誘導体の医薬上許容される塩は、医薬上許容される陽イオンを有する塩を含む。Ｎ−ハロ−またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸の塩は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２基を有する塩基の塩を含む。医薬上許容される塩はまた、アンモニウム、アルカリ金属、マグネシウムまたはカルシウム塩、および任意の有機アミン塩を含む。アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウム塩が、好ましい。アルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が、特に好ましい。一般に、ハロゲン化アミノ酸の塩は、体液に接触した場合または酸性溶媒に接触した場合に放出され得る遊離ハロゲン化アミノ酸ソースとして機能し得る。
【００５３】
酸付加塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基のミネラルもしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩などが挙げられる。医薬上許容される塩としては、限定するものではないが、ヒドロハライド、硫酸、メト硫酸、メタン硫酸、トルエンスルホン酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、乳酸などが挙げられる。
【００５４】
適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， １９８５， ｐ． １４１８、またはＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ２００１， Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．出版， Ｉｎｃ． ＭＩＳＣ−２２およびＭＩＳＣ−２３頁において見出される（それらの開示全体を出典明示で本明細書の一部とする）。置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の医薬上許容される酸付加塩としては、とりわけ塩酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸および他の酸との塩が挙げられる。
【００５５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）で表される化合物のさらなる誘導体としては、低級アルカノールを有する−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈ基のエステル、アリール基を含むエステル（本明細書に記載）および置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合するアミノ酸の低級アルカノイル誘導体が挙げられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）および（ＩＶＢ）で表される化合物のさらなる誘導体としてはまた、アミノ酸分子の特定の基が保護基によって保護されるＮ−ハロアミノ酸またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が挙げられる。本明細書で使用される「保護基」としては、（ａ）反応性基が望ましくない化学反応に関与することから保護し、（ｂ）反応性基の保護がもはや必要とされなくなった後に容易に除去され得る化学基を意味する。保護基の除去は、化学合成によって実施され得るか、または、所望により、保護基は適切な条件またはインビボで水分もしくは液体などの溶媒に接触した場合に除去され得る。
【００５６】
「アミノ保護基」は、特定の化学反応によってほかに修飾される反応性アミノ基を保護する保護基を意味する。アミノ保護基の制限しない例としては、２〜４個の炭素原子を有するホルミル基もしくは低級アルカノイル基、特にアセチルもしくはプロピオニル基、モノメトキシトリチル基などのトリチルもしくは置換トリチル基、４，４−ジメトキシトリチルもしくは４，４−ジメトキシトリフェニルメチル基などのジメトキシトリチル基、トリフルオロアセチル、およびＮ−（９−フルオレニル−メトキシカルボニル）もしくは「ＦＭＯＣ」基、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ基）のような、アリルオキシカルボニルもしくは（Ｃ６−Ｃ１２）アリール低級アルキルカルボナート（例えば、ベンジルクロロカルボナート由来のＮ−ベンジルオキシカルボニル基）などのハロカルボナート由来か、もしくは第３級ブチルハロカルボナート、特に第３級ブチルクロロカルボナートもしくはジ（低級）アルキルジカルボナート、特にジ（ｔ−ブチル）−ジカルボナートなどのビフェニルアルキルハロカルボナートもしくは第三級アルキルハロカルボナート由来の他の保護基、およびフタリル基が挙げられる。適切な保護基の他の例は、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ． １９９９において見出され得る。特定の官能基（例えば、アミノまたはカルボキシ基）が保護されるハロゲン化アミノ酸は、酸性溶媒、水、または体液などの水溶液と接触した場合に非保護または遊離ハロゲン化アミノ酸のソースとして機能し得る。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）または（ＩＶＢ）で表される化合物の−ＣＯＮＨ２または−ＳＯ２ＮＨ２基において、１または２個の水素原子が１または２個のＨａｌ原子と置換されてもよく、ここで、Ｈａｌはクロロもしくはブロモであって、−ＣＯＮＨＣｌ、−ＣＯＮＣｌ２、−ＳＯ２ＮＨＢｒまたは−ＳＯ２ＮＢｒ２基を有する化合物を生じる。同様に、−ＣＯＮＨＡｌｋまたは−ＣＯＮＨＡｃまたは−ＳＯ２ＮＨＡｌｋまたは−ＳＯ２ＮＨＡｃ（ここで、Ａｌｋが低級アルキルであり、Ａｃが低級アシルである）であるアルキル化またはアシル化−ＣＯＮＨ２または−ＳＯ２ＮＨ２基において、−ＮＨ水素原子は、クロロまたはブロモに置換されてもよい。低級アルキルおよび低級アシルは、１〜４個の炭素原子を有する基を意味する。
【００５８】
好ましい誘導体は、医薬上許容される塩である。
別の態様において、上記の組成物としては、以下の化合物またはその誘導体が挙げられ、誘導体は、医薬上許容される塩および低級アルカノールとのエステルからなる群より選択される：Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチル−タウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−βアラニン、Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ−クロロアミノトリメチレンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、Ｎ−ブロモ ２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−１−メチル−エタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンホスホン酸、Ｎ−クロロロイシンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、Ｎ−クロロ ４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、（±）Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、（±）Ｎ−クロロ ２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ−クロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ−クロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ−クロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンボロン酸、Ｎ−クロロロイシンボロン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−β−アラニンボロン酸、またはＮ−クロロ−β−アラニンボロン酸、およびその医薬上許容される塩またはエステル。
【００５９】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるモノ−もしくはジハロアミノ酸、またはそれらの誘導体を含む、本明細書に記載の組成物は、Ｈａｌがクロロであるものである。さらに別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるモノ−もしくはジハロアミノ酸、またはそれらの誘導体を含む、本明細書に記載の組成物は、Ｈａｌがブロモまたはクロロであるものである。
【００６０】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸およびそれらの誘導体および好ましいＮ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の調製プロセスのさらなる詳細は、２２０６年１月２５日に出願され、係属中のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２８７５号において開示されている（その開示全体を出典明示で本明細書の一部とする）。上で参照する係属中の出願において好ましいものとして示唆されるＮ−ハロゲン化アミノ酸が、本明細書において開示する抗菌システムにおける使用に好ましく、出典明示で本明細書の一部とする。
【００６１】
抗菌システム、組成物および方法は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるが、クロロが好ましく；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜５の整数であり；、
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルであり、ｎが１〜３の整数である場合、二価のラジカルＲまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎは−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはその誘導体をさらに含み、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、または置換基ＸもしくはＸ’が結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体である。
【００６２】
上記の式の別の態様において、Ｒ０は低級アルキルである。上記の式のさらに別の態様において、Ｒは炭素炭素単結合である。
【００６３】
別の態様において、Ｎ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が１個もしくは２個の−ＮＨＨａｌもしくは−ＮＨａｌ２を含むか、またはＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸が１個の−ＮＨＨａｌもしくは−ＮＨａｌ２を含む、システム、組成物または方法が提供される。上記の１つのバリエーションにおいて、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基は、Ｘ’基に対してアルファ、ベータまたはガンマ位にある。別の態様において、Ａは−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２である。さらに別の態様において、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２基は、二価のラジカルＲまたは−（ＣＨ２）ｎ−に結合する。上記の別の態様において、Ｈａｌはクロロである。
【００６４】
本発明の１つの態様において、誘導体は医薬上許容される塩である。
本発明の別の態様において、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、または−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈである］
もしくはＨａｌ２Ｎ−基がＨａｌＨＮ−基で置換される式（ＩＩＡ）を有するＮ−ハロゲン化アミノ酸、またはその誘導体を含むシステム、組成物および方法が提供され、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、および置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体からなる群より選択される。
【００６５】
さらに別の態様において、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、または−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
もしくはＨａｌ２Ｎ−基がＨａｌＨＮ−基で置換される式（ＩＩＡ）を有するＮ−ハロゲン化アミノ酸、またはその誘導体を含むシステム、組成物および方法が提供され、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、および置換基Ｘが結合する炭素原子に結合する−ＮＨ２基の低級アルカノイル誘導体からなる群より選択される。式（ＩＩ）中のＨａｌ２Ｎは、ＨａｌＨＮ−と置換され得る（式（ＩＩＡ））。
【００６６】
１つの態様において、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択されるハロゲンであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであり；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸またはその誘導体を含むシステム、組成物および方法が提供され、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される。１つのバリエーションにおいて、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；ｎは０、１または２であり；Ｙは水素または低級アルキルであり；Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびにＸは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいはその誘導体；誘導体は医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される。別のバリエーションにおいて、ＹおよびＺはともに水素であり；Ｘは−ＳＯ３Ｈであるか；または誘導体は医薬上許容される塩である。
【００６７】
別のバリエーションにおいて、本発明は、２００６年１月２５日に出願され、係属中のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００２８７５号（その開示全体を出典明示で本明細書の一部とする）に記載の次亜ハロゲン酸もしくは次亜ハロゲン酸ソースと、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるハロゲン化アミノ酸またはその誘導体、または特定のハロゲン化アミノ酸、またはハロゲン化アミノ酸の併用を含む、抗菌システム、組成物および方法を提供する。抗菌システム、組成物または方法においてＮ−ハロゲン化ソースが次亜ハロゲン酸ソースと併用される場合、ハロゲン化アミノ酸中のハロゲン原子、および次亜ハロゲン酸中のハロゲン原子は同じである。すなわち、Ｎ−塩素化アミノ酸は、次亜塩素酸とともに使用されるだろう。例えば、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンは、次亜塩素酸と一緒に使用され得る。アミノ保護ハロゲン化アミノ酸が次亜塩素酸と併用される場合、非保護ハロゲン化アミノ酸が、本明細書に記載の抗菌システム、組成物および方法において放出され得る。これは、組成物中に次亜塩素酸が存在することで、保護基の除去および遊離ハロゲン化アミノ酸の放出がもたらされることを意味する。
【００６８】
本明細書に記載の抗菌化合物の使用は、尿路感染症（ＵＴＩ）、特にカテーテル関連尿路感染症（ＣＡＵＴＩ）の有効な処置であるので、以下の重要な領域において有用である：感染を可能にする細菌の生物膜形成が栄え、カテーテルを用いた患者において細菌尿を引き起こす機会を最小化すること、形成し得る生物膜に浸透／根絶するか、生物膜を減少させること、ならびにカテーテルが感染、および続く生物膜形成に起因する皮殻および閉塞に抵抗するのに役立つこと。
【００６９】
システムは、本明細書に記載の他のデバイスと組み合わせることで、ウイルス、酵母または真菌感染、特に細菌感染に付随するものなどの他の微生物感染を処置し、防止／予防することに有用である。本明細書に記載の抗菌化合物、システムおよび処置はまた、特に高齢患者、化学療法を受けている患者、ＨＩＶ患者などのウイルス疾患に罹患している患者、免疫系が医薬品によって下方制御され得る、移植を受けた患者、および侵襲性手技に供された患者などの免疫低下している患者における菌血症または敗血症（血液中毒または敗血性発熱）または敗血性ショックの危険性を減少させることに役立つ。
【００７０】
本発明の実施において用いられる抗菌化合物は、抗生物質に分類されるものではない。本発明の目的のために、「抗生物質」は、感染性微生物を抑制するか、または破壊し得る、微生物によって産生される化学物質、または合成もしくは半合成アナログ、またはそのような化学物質の誘導体（例えば、ペニシリン）と定義される。
【００７１】
これらの従来の抗生物質は、所望により本発明のシステムと体系的に組み合わせて使用され得るものの、従来の抗生物質の乱用を回避することが本発明の目的である。抗菌化合物の組成物および抗菌組成物が、医療用デバイス、特にカテーテルおよびポートの洗い流しおよびコーティングでの使用のために提供される。
【００７２】
本発明の好ましい医療用デバイスは、本明細書に記載の尿路カテーテルである。
尿路カテーテルは、尿道を通じて膀胱に挿入されるチューブからなる。男性において、尿路カテーテルはペニスの先端を通して挿入され、女性において、尿路カテーテルは道を通じて挿入される。
図１：挿入プロセスの間のカテーテル
【００７３】
最も知られたカテーテルは、二重管腔フォーリーカテーテル、外科出術から回復中の病院の患者にしばしば用いられるデバイスである。フォーリーカテーテルの先端は、フォーリーカテーテルの先端が膀胱に入るまで挿入される。先端付近にあって、可膨張性で、小さく、両側性のバルーンは、膨張させた場合、カテーテルを所定の場所にて保持する。チューブの先端は開口を有していて、尿の採取のために採取容器への流動を可能にする。「Ｔ」接合部などの側面ポートが、さらなる感染の手段を最小化する一方で、滴下および灌注の繰り返しを容易にするために、カテーテル経路に導入され得る。これらのカテーテルは、断続的なバックフローを使用して洗い流され得る（すなわち、処置組成物による、ポート開口からカテーテルを遡って膀胱までの灌注）。
図２：挿入後のフォーリーカテーテル
【００７４】
外科手術後の血液および細片を除去するために、膀胱を洗い流すか、すすぐ必要が認められる場合、三重管腔フォーリーカテーテルが代わりに使用され得る。この型のカテーテルは、リザーバーからの液体が膀胱に提供され、メインの管腔を通って尿とともに容器へと流出され得るさらなる管腔を有する。これらのカテーテルは、連続的な流れを使用して洗浄され得る。
図３：挿入後の三重管腔フォーリーカテーテル
【００７５】
本明細書に記載の処置に従って使用される典型的なカテーテルは、米国特許第４，２４５，６３９号および米国特許第４，３３７，７７５号において開示されている。これらのカテーテルは、ドレナージ手段（例えば、カニューレ）、およびドレナージ手段を患者の膀胱の所定の場所にて保持する手段（例えば、可膨張性バルーン）を有する。ドレナージおよび保持手段は、細菌の生物膜形成に曝され得る内側および外側表面を有する。
【００７６】
カテーテルは一般に、尿道を通じて膀胱に入れられるが、いくつかの場合、恥骨上留置カテーテルは、恥骨上部の腹部に外科的に作成した開口（ストーマ）を通して膀胱に直接入れられる。
【００７７】
抗菌組成物
本発明の１つの実施態様において、殺菌（すなわち、病原体を不活性化する能力）有効量の抗菌組成物を用いた医療用デバイスおよび／または周辺組織の処理／処置方法が提供される。量はｍＭの単位で与えられ、ｍＭはミリモル／ｌに等しい。別の態様において、医療用デバイスが患者に挿入される前または後に、医療用デバイスの使用に付随する感染を処置するか、抑制するか、減少させるかまたは防止／予防する方法が提供される。
【００７８】
方法は、医療用デバイスを殺菌有効量の抗菌組成物水溶液で処理または接触させる工程を包含し、この組成物は以下を含む：
（Ａ）抗菌化合物であって、以下：
（１）ハロゲン化アミノ酸またはハロゲン化アミノ酸ソースの少なくとも１つを含み、次亜ハロゲン酸（ＨＯＨａｌ、ここで、Ｈａｌはクロロまたはブロモ）または次亜ハロゲン酸ソースと組み合わせてもよく；
（２）ハロゲン化アミノ酸はＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸の少なくとも１つを単独または組み合わせて含み；
（３）ハロゲン化アミノ酸の濃度は、組成物中で約１ｍＭ〜約１０００ｍＭの範囲である、抗菌化合物、ならびに
（Ｂ）水溶液であって、以下：
（１）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムからなる群より選択される少なくとも１つの塩類成分（ハロゲン化物塩）を含み；
（２）組成物のｐＨは約２〜約８、好ましくは２．６〜７．５の範囲であり；
（３）塩類成分の濃度は、０〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液、より好ましくは約４〜約１２ｇ／ｌであり；
（４）酸、緩衝剤およびキレート剤、有機または無機を含む他の構成物を含んでもよい、水溶液。
【００７９】
最適のｐＨ範囲は処置されるべき症状、組成物を含む成分および構成物およびそれらの相対的な割合、使用する化合物にとって好ましいｐＨ範囲、ならびに特定の組成物およびそれらの使用方法に用いられる他の変量に依存する。
【００８０】
本発明のいくつかの態様において、Ｎ−ハロアミノ酸化合物を含む組成物のｐＨ範囲は、ｐＨ２〜ｐＨ８の間であってもよい。特定のバリエーションにおいて、組成物のｐＨ範囲は、ｐＨ〜４〜ｐＨ６、ｐＨ４．５〜ｐＨ５．５、ｐＨ２〜ｐＨ４、ｐＨ２．５〜ｐＨ３．５、ｐＨ５〜ｐＨ８、ｐＨ６〜ｐＨ７の間であってもよいか、または組成物の生物学的活性を至適化するために所望されるｐＨである。
【００８１】
モノハロアミノ酸（またはＮ−ハロアミノ酸）化合物を含む組成物について、ｐＨ範囲は好ましくはｐＨ７〜ｐＨ８である。特定の症状において、これらの化合物は、低いｐＨ値で不均化反応が増加し、遊離アミンおよび対応するジクロロ化合物を生じることが観察されている。
【００８２】
ＨＯＢｒまたはＨＯＣｌの使用を含む組成物について、組成物のｐＨは好ましくは、３．５〜ｐＨ７．５、またはｐＨ４〜ｐＨ７、ｐＨ５〜ｐＨ６の間である。
【００８３】
従って、特定の治療的適用、特定の症状、組成物を含む特定の成分、または上記の化合物の混合物を含む組成物のｐＨに依存して、ｐＨ範囲は当業者によって決定される組成物の有効性を至適化するように選択されるべきである。
【００８４】
本明細書に記載するように、ハロゲン化物塩は、組成物の任意の成分である。すなわち、ハロゲン化物塩は組成物中に存在してもよく、存在しなくてもよい。組成物の１つの特定の態様において、ハロゲン化物塩は、組成物中に約０．０５ｇ／ｌまたはより高い濃度で存在し得る。
【００８５】
別の態様において、方法は、医療用デバイスを使用して、上記の水溶液を患者に投与する工程を包含する。１つの特定のバリエーションにおいて、医療用デバイスはカテーテルである。
【００８６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸ソースは、それは物理的な組成物、例えば、その環境に依存してＮ−ハロゲン化アミノ酸を放出する能力を有する組成物である。Ｎ−ハロゲン化アミノ酸ソースは、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸に適合性であって、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸によって易酸化性でなく、または次亜ハロゲン酸とハロゲン化アミノ酸との組合せ（そのような組合せが用いられる場合）によって易酸化性でないＮ−ハロゲン化アミノ酸のキャリアであってもよい。そのようなキャリアは、例えば、尿道開口を浄化するために、本明細書に記載のシステムと組み合わせて使用され得る布などの易酸化性材料であってもよい。別のＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースとしては、体液などの水または水溶液システムまたは溶液と接触した場合にＮ−ハロゲン化アミノ酸を放出する非易酸化性微小カプセルが挙げられ得る。別のＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースは、体液などの水または水溶液システムまたは溶液と接触した場合にＮ−ハロゲン化アミノ酸を放出するＮ−ハロゲン化アミノ酸前駆物質またはプロドラッグであってもよい。好ましいＮ−ハロゲン化ソースはＮ−ハロゲン化アミノ酸であって、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンである。
【００８７】
別の態様において、この開示は本明細書で考察する医療用デバイスの使用のための抗菌組成物を記載する。
好ましいデバイス処理または患者の医学的処置は、抗菌化合物Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリンを含む抗菌組成物を使用する。他の好ましいＮ−ハロゲン化化合物は上に記載されており、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）によって含まれるか、または上記の特定の化学名によって同定される。
【００８８】
一般に、本明細書に記載のシステムにおいて、上記の請求項１に記載の構成物５および／または構成物６の各構成物は、０、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度で存在してもよい。
【００８９】
好ましいデバイスまたは処理／処置では、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度が５００ｍＭまで、または３００ｍＭまで、または２００ｍＭまで、または１５０ｍＭまでである。デバイスまたは処理／処置は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸濃度またはＮ−ハロゲン化アミノ酸と次亜ハロゲン酸との組合せの濃度（以降、「組合せ濃度」という）は、組成物中で約４ｍＭ〜約１００ｍＭの範囲であることがより好ましい。１つのバリエーションにおいて、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度または組合せ濃度は、約１０ｍＭ〜約７０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭの範囲である。別のバリエーションにおいて、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度または組合せ濃度は、約５０ｍＭ〜約８０ｍＭ、または約４ｍＭ〜約５０ｍＭの範囲である。別のバリエーションにおいて、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度または組合せ濃度は、約６０ｍＭ〜約７５ｍＭ、または約３０ｍＭ〜約５００ｍＭの範囲である。別のバリエーションにおいて、総または組合せ濃度（Ｎ−ハロゲン化アミノ酸および次亜ハロゲン酸濃度）は、２ｍＭ〜２０ｍＭであってもよい。
【００９０】
塩類成分（ハロゲン化物塩）に関して、好ましい無機塩は、約２％重量、好ましくは約０．２〜約２％重量、より好ましくは０．４〜約１．２％重量ＮａＣｌの濃度（通常または等張の生理食塩水溶液の約４分の１からわずかに高い）の塩化ナトリウムである。用語「ハロゲン化物塩」および用語「塩類成分」は、本明細書に記載の組成物が生物学上または生理学上許容される塩濃度を達成することを目的とするという事実を反映するように、本明細書において互換的に使用される。本発明のさらに別の態様において、水溶液中の無機塩は、約０．７〜約１．０％重量の濃度である。上記のバリエーションにおいて、無機塩は塩化ナトリウムである。Ｎ−ブロモまたはＮ，Ｎ−ジブロモアミノ酸が使用される場合、Ｎ−ブロモまたはＮ，Ｎ−ジブロモアミノ酸が分解するので、塩類成分が存在しないことが好ましい。Ｐａｒｋｅｒ’ｓ ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ， Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ， ｅｄｉｔｏｒ， Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎに従えば、「通常の生理食塩水」、「生理学的生理食塩水」、「生理学的塩溶液」は、「１００ｍｌ中に０．９ｇの塩化ナトリウムを含み、体液と等張である、精製水中の塩化ナトリウム溶液」と定義される。ハロゲン化リチウム、ハロゲン化カリウムなどの異なるハロゲン化物塩について、等張溶液を構成する塩の濃度は、本発明の溶液の所望のモル浸透圧濃度を維持するために、水溶液中の塩化ナトリウム濃度と異なってもよい。
【００９１】
より有効なデバイスは、塩類成分の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌ組成物の範囲である組成物で処理され得る。同じく、最も有効な抗菌処置選択肢において、患者は、ハロゲン化物塩の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌであり、９ｇ／ｌが最も好ましい抗菌組成物で処置される。
【００９２】
処理／処置に好ましいｐＨは、約３．３〜約５．５、より好ましくは約３．５〜５．０の範囲である。組成物の使用に依存して、ｐＨは、約３．５〜約４．５、または約３．５〜約４．０、または約３．８〜約４．３、または約４．０〜約４．５、または約４．３〜約４．８、または約４．５〜約５．０、または約４．８〜約５．３、または約５．０〜約５．５であってもよい。ｐＨは、約２．０〜約８．０の広範なｐＨ範囲内の任意のｐＨ範囲（例えば、２．６〜６；６〜８など）でよい。例えば、カテーテルの先端周辺に皮殻形成の危険性を有する患者にとって、より酸性であるｐＨ範囲が、リン酸カルシウムまたはマグネシウム結晶由来の結晶沈着に対抗するために好ましい。
【００９３】
上記のように、医療用デバイスまたは膀胱中および周辺の領域における細菌は、ウレアーゼ、尿素を二酸化炭素および２当量のアンモニアに加水分解する酵素を産生する。加水分解は、尿のｐＨを上昇させる。漸増するｐＨの結果として、リン酸カルシウムおよびマグネシウム沈着物の形成を促し、それはカテーテルの先端に皮殻を生じる。
【００９４】
緩衝系：ｐＨの上昇に対抗するために、適切な緩衝系は、ｐＨをより低い範囲で維持するために使用されてもよい。至適な緩衝系および緩衝条件および緩衝濃度の選択は、当業者に知られている。それらの選択は、他の因子の中でも、尿のｐＨ、尿中の尿素の量、細菌感染の程度および種類などに依存する。しかし、一般に、緩衝液量は、カテーテルおよび患者の膀胱の中および周辺のｐＨを３〜６、または３．５〜５の間で維持するような量で、本明細書に記載の抗菌組成物中に存在し得る。
【００９５】
電解質溶液を含む緩衝系の例としては、ＣｌａｒｋおよびＬｕｂｓ溶液，ｐＨ２．２〜４．０（Ｂｏｗｅｒ ａｎｄ Ｂａｔｅｓ， Ｊ． Ｒｅｓ Ｎａｔｎ． Ｂｕｒ． Ｓｔａｎｄ． ５５， １９７ （１９５５））；β，β−ジメチルグルタル酸−ＮａＯＨ緩衝溶液，ｐＨ３．２〜７．０（Ｓｔａｆｆｏｒｄ， Ｗａｔｓｏｎ， ａｎｄ Ｒａｎｄ， ＢＢＡ １８， ３１８ （１９５５））；酢酸ナトリウム−酢酸緩衝溶液，ｐＨ３．７〜５．６；コハク酸−ＮａＯＨ緩衝溶液，ｐＨ３．８〜６．０（Ｇｏｍｅｒｉ， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｙｍｏｌ． １， １４１ （１９５５））；カコジル酸ナトリウム−ＨＣｌ緩衝溶液，ｐＨ５．０〜７．０（Ｐｕｍｅｌ， Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｂｉｏｌ． ３０， １２９ （１９４８））；Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４緩衝溶液，ｐＨ５．８〜７．０（Ｇｏｍｅｒｉ ａｎｄ Ｓｏｒｅｎｓｏｎｓ， Ｍｅｔｈ． Ｅｎｚｍｏｌ． １， １４３ （１９５５））；重フタル酸カリウム／ＨＣｌ，ｐＨ３．０〜３．８；重フタル酸カリウム／ＮａＯＨ ｐＨ４．０〜６；ＫＨ２ＰＯ４／ＮａＯＨ，ｐＨ６．０〜７．０；およびリン酸モノカリウム／ＮａＯＨ，ｐＨ６．０〜ｐＨ８．０またはＮａＯＨ／ホウ酸，ｐＨ７．８〜ｐＨ８．０（ＯＥＣＤ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ”Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ａｓ ａ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐＨ，” Ａｄｏｐｔｅｄ １２ Ｍａｙ １９８１， １１１， ｐｐ． １０−１１を参照のこと）などの周知の緩衝系が挙げられる。Ｎ−ハロアミノ酸の安定性に関して、Ｎ−ハロアミノ酸は、より低いｐＨで、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ酸およびデスハロゲン化アミノ酸に不均化されるので、より高いｐＨ範囲が好ましい。単独での安定性に関して、Ｎ−ハロアミノ酸の好ましいｐＨ範囲は、約７〜約８である。しかし、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ酸が対応するＮ−ハロアミノ酸より強力な抗菌効果を有するので、不均化反応は本明細書で開示するシステム、組成物および使用におけるＮ−ハロアミノ酸の使用を妨げない。しかし、そのことは、より長い安定性が必要とされるであろうキットおよびトレイの調製のための判断材料であろう。Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ酸について、これらの化合物はより広範なｐＨ範囲にわたって安定であるので、ｐＨ範囲は重大ではない。
【００９６】
酸、エステルおよび塩：好ましい酸は、生物学上安全な濃度であって、抗菌化合物と生物学上適合性であるものである。酸は、酢酸、安息香酸、プロピオン酸、シュウ酸、塩酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、ジエチレントリアミン五酢酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル（Paraben）から選択される群のものであるか、または酸の生物学上許容される塩形態がクエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムから選択される群のものである。
【００９７】
キレート剤：抗菌組成物はまた、生物学上許容され、抗菌化合物の存在下で安定であって、例えばＣａ２＋またはＭｇ２＋の不溶性塩によってデバイスの皮殻を防止する安定なキレート剤を含み得る。
【００９８】
構成物の性質に依存して、これらの構成物の各々は複数の機能を果たす。例えば、単一の構成物は、酸性、緩衝および／またはキレーティング特性を有し得る。他の構成物の好ましい濃度範囲は、１〜１００ｍＭである。キレート剤の濃度は、キレート剤が、カルシウム、マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される成分約１０ｍＭまで、約５ｍＭまで、約２ｍＭまで、または約１ｍＭまでをキレートするように選択され得る。
【００９９】
緩衝剤は、本明細書に記載のシステムおよび組成物について、いずれの所望されるｐＨまたはｐＨ範囲も達成するように選択され得る。例えば、特定のシステムについて、緩衝剤組成物は、ｐＨを約３．５〜約４．５の間で維持するように選択される。
【０１００】
カテーテル表面は生物膜形成において重要な役割を担うので、好ましいデバイス表面は、組織接触に柔軟な表面を提供し、細菌尿またはＣＡＵＴＩの敏感性を減少させる、漸増する親水性を有する。漸増する表面親水性は、例えばポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールを用いるハイドロゲルコーティングによってなされる。
【０１０１】
あるいは、抗菌化合物（すなわち、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸ソース）は、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が水溶液と接触することで生じるか、または活性化されるように、デバイス材料に含有されるか、包埋され得る。さらに、化合物は、周辺の空間に徐々に拡散され得る。あるいは、抗菌化合物は非活性な状態で存在し、水溶液中でカテーテルに供給される物質との化学反応によって活性化され得る。
【０１０２】
所望により、患者は、本発明の方法と組み合わせて、広域性または特異的な抗生物質で同時に、体系的に処置されてもよい。
【０１０３】
いくつかの実施例において、デバイスは、デバイスに接続されたリザーバー中に含まれる抗菌組成物を含む（図３を参照のこと）。一般に、ぶら下げたボトルなど、デバイス自体の位置より上方に持ち上げられる。
【０１０４】
リザーバーは、屈曲性であるか、または強固な管組織を有し得る分注導管またはデバイスを通じてカテーテルデバイスに取り付けられ得る。リザーバーが生物学的液体を受けるドレナージ容器中の抗菌組成物分注デバイスと構成されるように、デバイスは構成される。ドレナージ容器は、容器由来の尿を空にする場合など、多重分注デバイスがドレナージ容器に入れられ得るように、構成され得る。好ましいデバイスは、ドレナージ容器のより低い部位に分注デバイスを有し、抗菌組成物は分注デバイスから容器へと分注され得る。リザーバーはまた、デバイスが患者の膀胱に挿入された場合、カテーテルを所定の場所で固定するように構成され得る。
【０１０５】
本明細書に記載の処置から恩恵を最も受けるカテーテルの使用は、フォーリーカテーテルなどの留置カテーテルの使用である。あるいは、カテーテルはまた、断続的カテーテルであってもよい。
【０１０６】
同じく、本明細書に記載の処置から恩恵を受ける患者は、カテーテルの使用に関連または非関連の両方であり得る感染症に罹患している患者である。例としては、細菌感染症によって引き起こされるか、もしくは増悪される間質性膀胱炎、または真菌膀胱炎、特に神経学的傷害もしくは障害によって引き起こされる低活動膀胱疾患、過活動膀胱疾患、膀胱の制御の欠如（例えば、尿失禁患者、ＣＡＵＴＩ、細菌尿もしくは尿道傷害に罹患している患者）などが挙げられる。
【０１０７】
本明細書に記載のデバイスは、尿道開口部を通しての挿入の前に、上記の抗菌組成物で処理され得る。いくつかのデバイス処理選択肢は、デバイスの灌注、洗い流し、すすぎまたは洗浄を含む。いくつかの処置選択肢は、本明細書に記載の組成物を使用する、患者の膀胱の洗浄および滴下を含む。
【０１０８】
処理／処置方法の手順：
デバイスを患者に挿入する前または後で、医療用デバイス中または周辺の感染を処置、抑制、減少または防止する方法、ならびにデバイスを患者に挿入した後で、患者において感染を予防または処置する方法は、以下のそれぞれの処理／処置工程を分離するか、組み合わせて包含する：
（ａ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、上で定義する組成物にデバイスを接触させる工程；
（ｂ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、上で定義する組成物でデバイスを洗浄するか、浸すか、または洗い流す工程；
（ｃ）患者への挿入後に、上で定義する組成物でデバイスを灌注して、デバイス上の皮殻を除去する工程；あるいは
（ｄ）抗菌組成物をデバイスを通して患者の膀胱に滴下して、膀胱または尿道の内面の真菌、ウイルスまたは細菌感染症を処置または予防する工程。
【０１０９】
上記のそれぞれの処置工程を、下に記載する。
微生物感染症を処置、抑制または予防するための患者の処置は、本明細書に記載の組成物を含む溶液の十分量を使用するべきである。十分量は、１つの処理／処置手順（例えば、灌注または滴下）について、本明細書に記載するか、または特定の適用に必要と考える、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸濃度または組合せ濃度で、滴下について１〜１００ｍｌの間、および灌注について１０〜１０００ｍｌの間の用量範囲を意味する。重篤な感染の場合、手順は、抗菌効果を最大化するように繰り返されなければならないかもしれないことは、自明である。
【０１１０】
本発明は、上記の抗菌組成物で処理されるデバイス、あるいは（ａ）デバイス、またはデバイスを通じて患者を上記の抗菌組成物の殺菌有効量で処置するか、もしくはそれに接触させる工程、あるいは（ｂ）上記の抗菌組成物をデバイス、もしくはデバイスを通じて患者に投与する工程を包含する、デバイスが患者に挿入される前または後で医療用デバイスの中もしくは付近の感染を処置、抑制、減少または予防する方法に関する。別の態様において、本発明はまた、該デバイスが患者に挿入される前もしくは後に医療用デバイス中または付近の感染を処置、抑制、減少、または防止する方法、あるいは（ａ）デバイス、またはデバイスを通じて患者を上記の抗菌組成物の殺菌有効量で処置するか、もしくはそれに接触させる工程、（ｂ）あるいは上記の抗菌組成物をデバイス、もしくはデバイスを通じて患者に投与する工程を包含する、患者において感染を処置、抑制または予防する方法に関する。
【０１１１】
カテーテルデバイスの処理に使用される抗菌組成物溶液の量は、デバイスを満たすのに十分であるべきである。そのようなデバイスは典型的に、約１〜３ｍｌの範囲の内部容量を有する。しかし、容量はデバイスの管組織の長さおよび直径とともに当然変動し、それは患者それぞれに依存し得る。本明細書に記載の抗菌組成物より大きな容量（例えば、２０〜１００ｍｌ）が、膀胱滴下などの手順に必要とされ得る。
【０１１２】
抗菌組成物を使用する前処理／処置：
本明細書に記載の医学的処置の選択肢および本発明の処理されるデバイスは主に、既に所定の場所にあるカテーテルに抗菌組成物を導入することに関するものの、当業者は、患者の身体を挿入部位およびその周辺に接触させることが細菌増殖のための部位の排除に役立ち得ることを理解されるだろう。従って、本発明の組成物によって、患者は処置され、カテーテルなどの医療用デバイスの表面は前処理されて、細菌尿を予防し、それによって続いて起こり得る感染を予防し得る。１つの方法において、医療用デバイスは、まず組成物で、次いで、挿入後に、断続的に上記の抗菌処理選択肢で繰り返し処理され得る。
【０１１３】
包装：
本発明はまた、本明細書に記載の処理／処置方法に有用である、上記の抗菌組成物を含むキットまたはトレイに関する。例えば、そのようなキットまたはトレイは、カテーテルの挿入、灌注または滴下のための抗菌組成物を事前に充填した、閉鎖型滅菌カテーテルシリンジを含み得る。トレイまたはキットは、潤滑剤、事前に包装した殺菌剤サプライ、事前に包装した追加の抗菌組成物、事前に包装したアルコールワイプなどを含み得る。さらに、キットまたはトレイは、本明細書の処理／処置におけるキットまたはトレイの使用方法の説明書を含み得る。
【０１１４】
処置される微生物：
本明細書に記載の抗菌組成物で処理したカテーテルの使用は、限定するものではないが、以下の微生物（細菌、ウイルスおよび真菌）によって引き起こされる細菌尿を減少させる：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）および他のブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）種、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロビデンシア スチュアルティ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ）種、カンジダ グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇａｌａｂｒａｔａ）、カンジダ アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、セラチア マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）ｓｐｐ、モルガネラ モルガニー（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、ステノトロホモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）種、クロストリジウム ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、および他の尿路疾患性微生物、アデノウイルスおよびヘルペス。
【０１１５】
本明細書の開示によるカテーテルなどの医療用デバイスの処理、または患者の抗菌処置は、上記の抗菌組成物でのカテーテルなどのデバイスの処理、またはそのような組成物のカテーテルデバイスを通じた患者への投与が含まれる。そのような処理／処置は、カテーテルの使用前のカテーテルの処理、および男性または女性の患者、成人または小児に挿入される間のカテーテルの処理を含む。処置／処理は、本明細書に記載の組成物とカテーテルとの接触の任意の形態、患者への投与を通じての本明細書に記載の組成物での抗菌処置を含む。そのような処理／処置の制限しない例としては、すすぐこと、洗浄すること、洗い流すこと、滴下することおよび灌注することが挙げられる。処理／処置はまた、抗菌組成物を含むカテーテルのバルーンの膨張を含む。処理／処置はまた、患者の膀胱を、本明細書に記載の組成物に浸すことが挙げられる。
【実施例】
【０１１６】
実施例１：カテーテルを用いる使用のための代表的な組成物としては、以下が挙げられる：
組成物Ａ：
３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ４
組成物Ｂ
３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．４％ ＮａＣｌ
ｐＨ４
組成物Ｃ：
３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ３．５
組成物Ｄ：
２０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ２
組成物Ｅ：
５０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ５
１５ｍＭ リンゴ酸
組成物Ｆ：
１００ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
ｐＨ７
２０ｍＭ リン酸
２０ｍＭ リンゴ酸
組成物Ｇ
１００ｍＭ Ｎ−クロロタウリン
０．９％ ＮａＣｌ
２０ｍＭ 全リン酸ナトリウム緩衝液
ｐＨ ７．５
組成物Ｈ
４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロタウリン
２０ｍＭ ＨＯＣｌ
０．９％ ＮａＣｌ
１０ｍＭ 酢酸−酢酸ナトリウム（ｐＨ４）
組成物Ｉ
４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
４０ｍＭ Ｎ−クロロ２，２−ジメチルタウリン
１００ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
０．９％ ＮａＣｌ
【０１１７】
組成物Ａ〜Ｉを、溶液の形態で調製する。全ての溶液を精製水で調製する。アミノ酸をインサイツ（in situ）にて水溶液中でハロゲン化することによって調製した後に、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を使用してもよい。溶液を調製するためにＮ−クロロ２，２−ジメチルタウリンまたはＮ−クロロタウリンをインサイツで使用し、次いで、インサイツの調製物をｐＨ約８より高くして、モノハロゲン化化合物のみが形成されることを確実にしなければならない。ハロゲン化完了の後に、緩衝液を使用してｐＨを７〜８の範囲内に調整してもよく、生理食塩水を添加してもよい。組成物を含むＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸の調製のために、ｐＨが６または６より低く調整されていれば、正確なｐＨは重要ではない。あるいは、組成物のいくつかは、精製水中で溶解し、緩衝剤および塩類成分を添加してもよい固体形態で、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を含んでもよい。最上の方法は、低い生理食塩水濃度である組成物を調製することである。
【０１１８】
実施例２：カテーテルを尿道を通して女性および男性に挿入すること
以下は、カテーテルを挿入し、抗菌組成物を使用するための一般的な手順の説明である。当業者は無菌技術、閉塞を扱うことを含むカテーテルの扱いおよび医師、看護師または医療専門家に協力を求める時期を知ることに熟達であると考え、本発明に関連する工程のみ記載する。手順の残りの工程（例えば、手の洗浄または衛生化、カテーテルの円滑化、カテーテルを所定の場所に入れ、カテーテルのバルーンを膨張させること）、防護対策（例えば、滅菌手袋の使用および滅菌手袋の使用方法）、処置される患者への指示（例えば、呼吸または弛緩の指示）は、医師または看護師に周知である。
【０１１９】
−尿道開口を浄化するために、抗菌組成物Ｃ（実施例１に記載）５〜１００ｍｌを使用する。
−挿入プロセスの間、尿道がカテーテルと接触する前に殺菌されているように、カテーテルを通して抗菌組成物を徐々に押し込む。
カテーテルが尿道を通して膀胱まで挿入される時に、カテーテルを湿らせるために、抗菌組成物Ｃ１〜２０ｍｌを使用する。
【０１２０】
実施例３：部分的に閉塞した（外皮で覆われた）尿路カテーテルの流れをよくすること
以下は、部分的に閉塞したカテーテルを通る流れを改善するためのカテーテル灌注手順の例である。尿が膀胱から排出され得るように、カテーテルを組成物で灌注して、カテーテルの先端にある皮殻（栓）を除去する。
【０１２１】
本発明によるカテーテルの灌注は、上記の抗菌組成物を用いて栓をされた尿路カテーテルの流れをよくするための手順を構成し得る。当業者が無菌技術、閉塞を扱うことを含むカテーテルの扱いおよび医師、看護師または医療専門家に協力を求める時期を知ることに熟達であると考え、本発明に関連する工程のみ記載する。手順の残りの工程（例えば、カテーテルのバルーンを膨張させる方法）、防護対策（例えば、滅菌手袋の使用および滅菌手袋の使用方法）、処置される患者への指示（例えば、呼吸または弛緩の指示）は、医師または看護師によく知られている。
【０１２２】
本明細書で開示する組成物を用いた灌注手順のために、以下の指示を使用してもよい。
−シリンジ中に、抗菌組成物Ａ（実施例１に記載）１〜１００ｍｌを引き込む。
−カテーテルをドレナージ管組織からは外した後に、抗菌組成物を含むシリンジをカテーテルに挿入する。
−シリンジのプランジャーを穏やかに押して、組成物をカテーテル中に徐々に押し込む。
−組成物がカテーテルに容易に流れ込まない場合、非常にわずかな力を使ってプランジャーを穏やかに引き戻して、液体を吸引する（退かせる）。
−抗菌組成物をカテーテルに挿入した後に、シリンジをカテーテルから取り除き、接続管組織を挿入する。
−再接続した後に管組織を点検して、尿が流れているかどうか見る。１０〜１５分間後に尿が流れていない場合、灌注プロセスを繰り返す。
【０１２３】
実施例４：膀胱滴下手順
本明細書で開示される組成物を用いる患者のための灌注手順のために、以下の指示を使用してもよい。当業者が無菌技術、閉塞を扱うことを含むカテーテルの扱いおよび医師、看護師または医療専門家に協力を求める時期を知ることに熟達であると考え、本発明に関連する工程のみ記載する。手順の残りの工程、防護対策（例えば、滅菌手袋の使用および滅菌手袋の使用方法）、処置される患者への指示（例えば、呼吸または弛緩の指示）は、医師または看護師によく知られている。
【０１２４】
膀胱洗浄または膀胱浴ともいう膀胱滴下は、炎症、感染を緩和し、膀胱の保護性上皮を修復する手助けをし得る。この処置の間、カテーテルを使用して、本明細書に記載の組成物Ｂで膀胱を満たす。１５〜３０分の範囲の時間、組成物を膀胱内に保持する。次いで、組成物を、尿道を通じて排尿するか、またはカテーテルを通じて膀胱から排出させる。２〜３ヶ月の期間にわたって、滴下処置を数回繰り返してもよい。滅菌シリンジによって、本明細書に記載の組成物２０〜８０ｍｌの膀胱への直接の滴下を達成し、膀胱内に１０〜１００分間留まるようにする。抗菌組成物を自発的な排尿によって排出させてもよい。最大の徴候軽減が得られるまで、処置を１週間に１度繰り返すことを推奨する。従って、処置の間隔を適切に増加させてもよい。
【０１２５】
実施例５：抗菌組成物の有効性
発明者らは、従来の微生物学的方法を使用する強力なインビトロモデルを考案し、留置フォーリーカテーテル管腔内側および管腔外側の殺菌において、生理食塩水と比較して、０．９％生理食塩水中の３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、ｐＨ３．５の抗菌有効性を評価した。
【０１２６】
下記の材料および方法を使用して、フォーリーカテーテルを覆う大腸菌またはプロテウス ミラビリス生物膜に対する抗菌組成物の有効性を測定した。
【０１２７】
材料：
フォーリーカテーテル（ＢＡＲＤ社製）
０．９％生理食潜水中Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン（３３ｍＭ）、ｐＨ３．５
Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２
Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ ＡＴＣＣ ２９２４５
デキストロース、レシチン、チオ硫酸ナトリウム、カゼインの膵臓消化物、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、酵母エキス、重硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、リン酸一カリウムおよびブロムクレゾールパープルを含むブロスを含む中和剤ブロス
栄養ブロスおよび寒天
分光光度計
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンの生物膜形成を破壊する活性を、以下のように評価した。まず、プロテウス ミラビリスまたは大腸菌いずれかの存在下で、中性ブロス中にて４８時間、１ｃｍの長さのカテーテル断片上に生物膜を確立させた。続いて、生物膜を有するカテーテル断片を、種々の期間にわたって、０．９％生理食塩水中３３ｍＭＮ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン（ｐＨ３．５）に曝した。曝露後に、カテーテル断片を中性剤ブロス１ｍｌ中に移して、反応を停止させた。次いで、中性剤ブロス０．１ｍｌ（１０％）を栄養寒天上にプレーティングし、コロニー数を計数した。処理したサンプル当たりのコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍｌ実測値を得るために、得られたＣＦＵ値に１０を掛け算した。
【０１２９】
処理後のカテーテル断片に残された生存細菌量を測定するために、生物膜を有するカテーテル断片を、新しい増殖培地を含む試験管中に移した。振盪機にて３７℃で４時間増殖させた後に、吸光度を６００ｎｍで読み取った。
【０１３０】
結果を以下の表にて示す。ｎ．ｄ．は、データを収集しなかった場合を示す。
【０１３１】
【表１】
【０１３２】
【表２】
【０１３３】
この研究の条件下、大腸菌およびプロテウス ミラビリスに４８時間感染させ、次いで生理食塩水０．９％中３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、ｐＨ３．５で処理したカテーテルは、最小の回復可能なＣＦＵ／ｍｌ細菌を示した。このカテーテルはまた、処理したカテーテルから細菌を再培養しようと試みたが、非常に低い吸光度数を示した（平均０．０５７ＯＤ６００単位、各データは列挙せず）。一方で、同じく感染させ、生理的食塩水で処理したカテーテルは抑制されず、１２０分間処理してさえむしろ有意な再増殖をもたらした（生菌および吸光度の両方で）。従って、本明細書に記載のインビトロ生物膜殺菌モデルは、生理食塩水に比べて、生理食塩水０．９％中３３ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、ｐＨ３．５の有意な抗菌特性を示した。
【０１３４】
視覚的実験は、感染の間にカテーテル表面に生物膜が形成され、続いて、生理食塩水０．９％、ｐＨ３．５中Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン３３ｍＭで除去され、生理食塩水では除去されないことを示した。
【０１３５】
実施例６：Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン（ＤＣＤＭＴ）による生物膜の根絶および予防のためのインビトロモデルの確立：
【０１３６】
部分Ａ：インビトロで生物膜を作製するための準備および検証
１４サイズのフォーリーカテーテル（ＮｏｖａＣａｌ社製）を利用する試験システムを確立し、それを切断し、無菌技術を使用して、事前に滅菌した流動システム（図４）に挿入した。システムは４個の平行なチャンネル（カテーテル１本当たり１つのチャンネル）からなる。フローブレイク（flow break）を介して滅菌培地をシステムに供給して、培地リザーバーへの逆増殖を防止した。システム全体を３７℃のインキュベーターに入れた。３０分間人工尿培地でシステムを馴化させた後で、人工尿培地中で３７℃にて１晩培養した、ウレアーゼ陽性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ２５９２２の培養物２．０ｍｌを、フローブレイクに最も近い弁（カテーテルの膀胱側）を介して、システムに導入した。各接種物を試験して、ウレアーゼ産生を確認した。接種の後に、システムを２時間静止状態（流動無し）下に置き、細菌をカテーテルに付着させた。次いで、人工尿培地の流動を開始させ、３日間０．７５ｍｌ／分の速度で維持した。
図４：インビトロ生物膜モデル
【０１３７】
モデルシステム中での生物膜形成の密度を評価するために、最初の実験を実施した。生細胞数は、生物膜が、３日目までにカテーテル中に１０８ＣＦＵ／ｃｍ２で確立されることを示した。５日目および７日目の細胞数は、およそそのレベルのままであった。生物膜の脱離発生の可能性を防止するために、処理を３日目に実施することを決定した。
【０１３８】
部分Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンによる生物膜根絶
使用した試験項目は、滅菌生理食塩水、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、４ｍＭ、ｐＨ４、０．９％重量ＮａＣｌ、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン、４０ｍＭ、ｐＨ４、０．９％重量ＮａＣｌである。
【０１３９】
処理有効性の実証：
２０ｍｌの各処理溶液、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンおよび滅菌コントロール溶液を３０ｍｌシリンジに負荷し、シリンジポンプに接続した。シリンジから流動フローブレイクから最も遠いバルブ（カテーテルのバッグ側）まで、管組織の滅菌区域を接続した。この末端を、サンプリングを目的とする前部と名付ける。ポンプを作動させ、処理物をカテーテルを通じて、２．０ｍｌ／分で１０分間導入した。過剰な溶媒および処理溶液を廃液容器中に捕獲した。１０分後に、シリンジポンプを停止させ、溶液を３０分間、カテーテル中に静置した。次いで、溶液をカテーテルを通してシリンジ中に引き出し、溶媒で３０分間すすぎ、次いで、カテーテルをサンプリングした。
【０１４０】
有効なサンプリングについて：
各カテーテルを３個のセグメント（前部、中央、末端）に分割し、各セグメントをサブサンプリングした。１つのサブサンプルをプレート上での計数によって細菌集団を決定するために使用し、別のサブサンプルをＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）Ｂａｃｌｉｇｈｔ（登録商標）細菌生存率キット（Ｌ７０１２， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｏｒｅｇｏｎ， ＵＳＡ）を用いて染色し、共焦点レーザー顕微鏡（ＣＳＬＭ）を使用することによって分析し、第３のサンプルを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して撮像した。生細胞計数のために、管組織の区域３ｃｍを取り出し、滅菌ステンレススチールロッドを用いて、滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１０．０ｍｌを含む試験管中に掻き出した。次いで、試験管を２分間超音波処理し、懸濁物を１分間ボルテックスした。ＰＢＳ中で段階希釈し、プレーティングすることによって、生存可能（増殖可能）細菌数をプレート上で計数した。結果をＣＦＵ／ｃｍ２で表し、以下のように計算した：
（ＣＦＵ平均） × 希釈 × （掻き出した容量）
プレーティングした容量 （表面領域）
【０１４１】
掻き出した区域のカテーテル管腔内側の表面領域を測定し、２．８２６ｃｍ２であった。
【０１４２】
結果およびデータの解釈：
３つの処理物の走行は、３本のカテーテル上で各々実施される：コントロールとして、ＰＢＳまたは滅菌０．９％生理食塩水で処理したカテーテル、４ｍＭおよび４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンで処理したカテーテル。結果を表２に示す。ｌｏｇ（ＣＦＵ／ｃｍ２）を９個（３個のカテーテル断片の各試験項目についての３つの処理物からなる）の処理の平均から計算した。
【０１４３】
【表３】
【０１４４】
ＣＢＥ（モンタナ州立大学生物膜エンジニアリングセンター（Center for Biofilm Engineering）ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｒｃ．ｍｏｎｔａｎａ．ｅｄｕ）で開発された尿路カテーテルモデルは、有効な尿路カテーテルモデル試験システムとして知られている。大腸菌生物膜は、３日以内に一定の生細胞数（約１０８ｃｆｕ／ｃｍ２）まで増殖した。モデルのうち５本の試験カテーテル中で増殖した生物膜の完全性は、カテーテル中で異なる処理条件に曝露した生物膜の比較を可能にした。
【０１４５】
ＮｏｖａＣａｌ製品、４ｍＭおよび４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、細菌数および生物膜の存在を有意に減少させた（画像の視覚的解釈）。より高い濃度のＮ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、より低い濃度のＮ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンより、有意に高い細菌除去を示した。
【０１４６】
部分Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンによる生物膜防止
使用した試験項目は、以下である：
滅菌生理食塩水
蒸留水と１：３で希釈したホワイトビネガー（フィルター滅菌）
ネオマイシン処方物：滅菌生理食塩水１０００ｍｌ中に１ｍｌ
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン，４０ｍＭ，ｐＨ４，０．９％重量ＮａＣｌ
【０１４７】
生物膜防止研究のために、以下の連続的な工程を行った：
０日目：上で詳細に記載する試験システムは、無菌技術を使用して、切断し、事前に滅菌した流動システムに挿入した、１４サイズのフォーリーカテーテルを利用する。滅菌溶媒を流動フローブレイクを介してシステムに供給して、溶媒リザーバーへの逆増殖を防止した。システム全体を３７℃のインキュベーターに入れた。システムを人工尿溶媒で３０分間馴化させ、各カテーテルを殺菌剤で処理した。各処理溶液２０．０ｍｌを３０ｍｌのシリンジに負荷し、シリンジポンプに接続した。シリンジから流動フローブレイクから最も遠いバルブ（カテーテルのバッグ側）まで、管組織の滅菌区域を接続した。この末端を、サンプリングを目的とする前部と名付ける。ポンプを作動させ、処理物をカテーテルを通じて、２．０ｍｌ／分で１０分間導入した。過剰な溶媒および処理溶液を廃液容器中に捕獲した。１０分後に、シリンジポンプを停止させ、溶液を３０分間、カテーテル中に静置した。次いで、溶液をカテーテルを通じてシリンジ中に引き出した。次いで、カテーテルを３０分間滅菌溶媒ですすいだ。
【０１４８】
０日目のみ：人工尿溶媒中、３７℃で１晩増殖させたウレアーゼ陽性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ ２５９２２の培養物由来の接種物を、フローブレイクに最も近い弁（カテーテルの膀胱側）を介して、システムに導入した。各接種物を試験して、ウレアーゼ産生を確認した。接種の後に、システムを２時間静止状態（流動無し）下に置き、細菌がカテーテルへ付着することを可能にした。次いで、人工尿培地の流動を開始させ、３日間０．７５ｍｌ／分の速度で維持した。
【０１４９】
１、３および５日目：生細胞計数のために、管組織の区域３ｃｍを取り出し、滅菌ステンレススチールロッドを用いて、滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）１０．０ｍｌを含む試験管中に掻き出した。次いで、試験管を２分間超音波処理し、懸濁物を１分間ボルテックスした。ＰＢＳ中で段階希釈し、プレーティングすることによって、プレート上で生存可能（増殖可能）な細菌数を計数した。結果をＣＦＵ／ｃｍ２として表し、第１段階で記載したように計算した。
【０１５０】
第１および３日目：サンプリングした後に、カテーテルを殺菌し、上記の滅菌溶媒ですすいだ。
【０１５１】
２および４日目：カテーテルを殺菌し、上記の滅菌溶媒ですすいだ。サンプルは採取しなかった。
【０１５２】
５日目：画像化のためにサンプルを採取し、生細胞数データのためにカテーテルの両側からサンプルを採取した。
【０１５３】
【表４】
【０１５４】
図５：生物膜防止実験。表３でのデータの表示。ＤＣＤＭＴ＝Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
表３および図５にて理解されるように、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、この実験の５日の持続時間の間、生物膜形成を抑制したようである。Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンは、ビネガーおよびネオスポリンと比較して、特に５日目で、カテーテル内の生物膜形成を抑制するのに有意により良好なようである。
【０１５５】
実施例７：患者から採取したカテーテルにおける、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンを使用する細菌数減少の確立
使用した試験項目は、以下である：
滅菌リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン，４０ｍＭ，ｐＨ４，０．９％重量ＮａＣｌ
【０１５６】
Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンを用いた患者のカテーテルのエキソビボ処理
病院の職員は患者のカテーテルを取り出し、滅菌バッグ中に入れた。Ｂｏｚｅｍａｎ Ｄｅａｃｏｎｅｓｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（ＢＤＨ）研究室において、カテーテルの外側を７０％エタノールで拭き取った。次いで、カテーテルを無菌的に３つのカテーテル部分（バッグ側、中央および患者側）に切断した。定規およびカミソリの刃を使用して、各部分を３ｃｍ長の区域に切断した。
【０１５７】
コントロールとする３つの区域（バッグ側１つ、中央１つおよび患者側１つ）を滅菌ＰＢＳ中に入れた。３つの区域（バッグ側１つ、中央１つおよび患者側１つ）を４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン中に入れた。全てのカテーテル区域を、それぞれ滅菌ガラス試験管中で３０分間処理し、各々を十分な溶液に完全に浸した。処理の後に、各３ｃｍの区域を処理試験管およびＰＢＳコントロール試験管から取り出し、滅菌ＰＢＳを含む第２のガラス試験管に入れて、処理溶液を除去するために２分間すすいだ。次いで、区域を試験管から取り出し、１．０ｃｍおよび２．０ｃｍの断片に無菌的に切断した。２．０ｃｍの断片を滅菌ＰＢＳ１０ｍｌを含む試験管中に入れ、ボルテックスし、超音波処理し、希釈したＰＢＳ中で段階希釈し、プレーティングすることによって、プレート上で生存可能な（増殖可能な）細菌数を計数した。サンプルを、血液寒天培地上にプレーティングした。結果を、コロニー計数単位／ｃｍ２、ＣＦＵ／ｃｍ２として表した（２．０ｃｍ長×０．２５ｃｍ（半径）×３．１４（ｐｉ）＝１．５７ｃｍ２として計算した）。
【０１５８】
【表５】
【０１５９】
結果
平均で、４０ｍＭ Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリンでのカテーテルの処理は、ＰＢＳでのカテーテルの処理と比較して、１．８の細菌増殖の対数減少をもたらした。
【図面の簡単な説明】
【０１６０】
【図１】挿入プロセスの間のカテーテル
【図２】挿入後のフォーリーカテーテル
【図３】挿入後の三重管腔フォーリーカテーテル
【図４】インビトロ生物膜モデル
【図５】生物膜防止実験。表３でのデータの表示。ＤＣＤＭＴ＝Ｎ，Ｎ−ジクロロ２，２−ジメチルタウリン
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む、抗菌処理／処置システム：
（ａ）微生物感染症の危険性を有するか、または微生物感染症に罹患している患者への刺入または挿入のための医療用デバイス；ならびに
（ｂ）抗菌組成物水溶液であって、以下：
（１）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、その誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースまたはその混合物の少なくとも１つの抗菌有効量を含む組成物を含み、
（２）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、
ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液であり、
（３）ｐＨは約２〜約８であり、
（４）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく、ならびに
（５）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処理システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよい、抗菌組成物水溶液。
【請求項２】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソース、および次亜ハロゲン酸または次亜ハロゲン酸ソース由来の任意の次亜ハロゲン酸の抗菌有効量が、組成物水溶液中で約１ｍＭ〜約１０００ｍＭの濃度で存在する、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
医療用デバイスが、中心静脈カテーテル、腹膜カテーテル、血液透析シャント、気管内チューブ、外科用ドレイン、膀胱内もしくはその周辺での細菌、真菌またはウイルス感染および／または患者の血流中に他の感染の危険性を有するか、または罹患している患者の膀胱への挿入のためのカテーテル、ならびにデバイスの任意の付属物からなる群より選択される侵襲性デバイスである、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
付属物がポートである、請求項３記載のシステム。
【請求項５】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度が、組成物中で約２ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項２記載のシステム。
【請求項６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸のアミノ基の少なくとも１個の水素が、塩素または臭素からなる群より選択されるハロゲンと置換される、請求項２記載のシステム。
【請求項７】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸がＮ−クロロアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ酸、Ｎ−ブロモ−アミノ酸およびＮ，Ｎ−ジブロモアミノ酸からなる群より選択される、請求項２記載のシステム。
【請求項８】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであり；
ｎは０または１〜１３の整数であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ならびに
Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルである場合、ｎは１１またはそれ未満であり；
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−中の１個の水素原子は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
で表されるＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、またはその誘導体を含む、請求項２記載のシステム。
【請求項９】
Ｒが炭素炭素単結合であり、ｎが０または１〜７の整数である、請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
ｎが０または１〜３の整数である、請求項９記載のシステム。
【請求項１１】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたはＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロ−アミノ酸またはその誘導体を含む、請求項２記載のシステム。
【請求項１２】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式：
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩＡ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ０、ｎ、Ｙ、ＺおよびＸは請求項１１に記載の通りである］
で表されるＮ−モノハロアミノ酸またはその誘導体を含み；それらの誘導体では好ましくは、Ｒ１は低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０は低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （ＩＩＩ）
［式中、Ａは水素またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６個の炭素原子を有する二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルであり、
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ならびに
Ｒが二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルである場合、次いで、ｎは１１またはそれ未満であり；
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価のラジカル−（ＣＨ２）ｎ−１水素の１個の水素は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
またはその誘導体を含む、請求項２記載のシステム。
【請求項１４】
Ｒが炭素炭素単結合であり、ｎが０または１〜７の整数である、請求項１３記載のシステム。
【請求項１５】
ｎが０または１〜３の整数である、請求項１４記載のシステム。
【請求項１６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表される化合物またはその誘導体を含み、ここで、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、アリール基を含むエステルからなる群より選択され、ここで、ＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項２記載のシステム。
【請求項１７】
Ｒ１が水素または低級アルキルであり；ｎが０、１または２であり；Ｙが水素または低級アルキルであり；およびＸが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいはその誘導体；誘導体が医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される、請求項１６記載のシステム。
【請求項１８】
ＹおよびＺが水素であり；Ｘが−ＳＯ３Ｈであり；または誘導体が医薬上許容される塩である、請求項１６記載のシステム。
【請求項１９】
Ｈａｌがクロロである、請求項１６記載のシステム。
【請求項２０】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチル−タウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−βアラニン、Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ−クロロアミノトリメチレンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、Ｎ−ブロモ ２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−１−メチル−エタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンホスホン酸、Ｎ−クロロロイシンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、Ｎ−クロロ ４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、（±）Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、（±）Ｎ−クロロ ２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ−クロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ−クロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ−クロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、およびその医薬上許容される塩またはエステルからなる群より選択される物質である、請求項２記載のシステム。
【請求項２１】
Ｘが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３ＨであるＮ−ハロゲン化アミノ酸を含み、ならびに誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項１１記載のシステム。
【請求項２２】
Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸を含み、ここで、Ｒ１が水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０が水素または低級アルキルであり、ならびに誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項１１記載のシステム。
【請求項２３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を含み、ここで、Ｒ２は低級アルキルであり、およびＸは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり、および誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｎ−である、請求項１６記載のシステム。
【請求項２４】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が式（ＩＶＢ）で表される化合物である、請求項２３記載のシステム。
【請求項２５】
Ｒ１が水素または低級アルキルであり、ｎが０、１または２であり；Ｙが水素または低級アルキルであり；Ｘが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいは誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される、請求項２３記載のシステム。
【請求項２６】
ＹおよびＺがともに水素であり；Ｘが−ＳＯ３Ｈであるか；あるいは誘導体が医薬上許容される塩である、請求項２３記載のシステム。
【請求項２７】
ｐＨが約３〜約５．５である、請求項２記載のシステム。
【請求項２８】
ハロゲン化物塩の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌである、請求項２記載のシステム。
【請求項２９】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌである、請求項２８記載のシステム。
【請求項３０】
構成物の濃度が約１〜１００ｍＭの範囲である、請求項２記載のシステム。
【請求項３１】
キレート剤の濃度が、カルシウム、マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される成分約１０ｍＭまでをキレートするように選択される、請求項３０記載のシステム。
【請求項３２】
生物学上許容される酸および／またはその塩の濃度が約１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項２記載のシステム。
【請求項３３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度が組成物中で約２ｍＭ〜約５０ｍＭであり；ｐＨが約３．５〜約４．５であり；ハロゲン化物塩の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌ組成物であり；ＨＯＢｒまたはＨＯＣｌの濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約２０ｍＭであり、緩衝剤の濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭであり；キレート剤の濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭであり；ならびに生物学上許容される酸および／またはその塩の濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項２記載のシステム。
【請求項３４】
患者への刺入または挿入のための医療用デバイスの使用を必要とする、微生物感染症の危険性を有するか、または微生物感染症に罹患している患者の処置方法であって、この方法は以下の工程を包含する：
（ａ）抗菌組成物水溶液を含む抗菌組成物でデバイスを前処理する工程であって、抗菌組成物水溶液は、以下：
（１）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、その誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースまたはその混合物の少なくとも１つの抗菌有効量を含む組成物を含み、
（２）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、
ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液であり、
（３）ｐＨは約２〜約８であり、
（４）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく、ならびに
（５）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処理／処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよい、工程；ならびに
（ｂ）デバイスを患者に挿入する工程。
【請求項３５】
デバイスがカテーテルである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
カテーテルの前処理が、カテーテルの使用前に、カテーテルの灌注および／または患者の身体の開口部内側の灌注によって実施される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
カテーテルが、組織接触により柔軟な表面を提供し、細菌尿またはＣＡＵＴＩの敏感性を減少させる親水性ポリマー材料を含む外部表面を含む、請求項３記載のシステム。
【請求項３８】
抗菌処理／処置の説明書を含んでもよい、患者の抗菌処理に適応させたキットまたはトレイの形態である、請求項３記載のシステム。
【請求項３９】
デバイスを使用する前の、細菌尿またはＣＡＵＴＩまたは付随する真菌もしくはウイルス感染の予防のためのデバイス処理方法であって、この方法は以下の工程を包含する：
（ａ）抗菌組成物水溶液を含む抗菌組成物水溶液にデバイスを接触させる工程であって、抗菌組成物水溶液は、以下：
（１）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースまたはその混合物の少なくとも１つの抗菌有効量を含む組成物を含み、
（２）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、
ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液であり、
（３）ｐＨは約２〜約８であり、
（４）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく、ならびに
（５）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処理／処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよく、
ここで、デバイスを抗菌組成物に接触させる工程は、生物膜および／または皮殻によるデバイスの閉塞の防止をもたらす、工程。
【請求項４０】
デバイスがカテーテルである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量が約２ｍＭ〜約５０ｍＭである、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
ハロゲン化物塩の濃度が約０．１〜約１０ｇ／ｌである、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌ組成物である、請求項３９記載の組成物。
【請求項４４】
ＨＯＣｌもしくはＨＯＢｒ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量が約２ｍＭ〜約５０ｍＭである、請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
生物学上許容される酸が酢酸、安息香酸、プロピオン酸、シュウ酸、塩酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、ジエチレントリアミン五酢酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル（Paraben）からなる群より選択される物質であるか、または生物学上許容される酸の塩形態がクエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
組成物水溶液のｐＨが約３〜約５で維持される、請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソース、およびＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌソースの抗菌有効総量が約２ｍＭ〜約２０ｍＭである、請求項３９記載の方法。
【請求項４８】
ハロゲン化物塩の濃度が約０．１ｇ／ｌ〜約１０ｇ／ｌである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌである、請求項４８記載のカテーテル。
【請求項５０】
デバイスが患者に挿入される前または後に、以下：
（Ａ）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの少なくとも１つの抗菌有効量を含み；
（Ｂ）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜約２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約１２ｇ／ｌ組成物であり、
（Ｃ）ここで、組成物のｐＨは約２〜約８、好ましくは２．６〜７であり；
（Ｄ）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの抗菌有効量は、組成物中約１ｍＭ〜約１０００ｍＭであってもよく、
（Ｅ）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく；ならびに
（Ｆ）ｐＨを約２〜６の間で維持し、生物膜および／または皮殻によるデバイスの閉塞を防止するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよい
組成物を使用する、医療用デバイス中または周辺での抗菌感染を処置、抑制または防止／予防する方法であって、以下の処理／処置工程を分離するか、組み合わせて包含する：
（ａ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物にデバイスを接触させる工程；
（ｂ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物でデバイスを洗浄するか、浸すか、または洗い流す工程；
（ｃ）患者への挿入後にデバイス上の皮殻を除去するために、成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物でデバイスを灌注する工程；あるいは
（ｄ）成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物をデバイスを通して患者に滴下して、真菌または細菌感染症を処置または予防する工程。
【請求項５１】
デバイスの挿入が患者の膀胱に対してであって、該方法が膀胱の内面の真菌または細菌感染を処置または予防するために使用される、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
ハロゲン化物塩の濃度が約７ｇ／ｌ〜約１０ｇ／ｌである、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌ組成物である、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
請求項５０記載の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、そして成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよく；請求項５０記載のキットまたはトレイを使用するための説明書を含んでもよいキットまたはトレイ。
【請求項５５】
患者における微生物感染症の処置または予防のための抗菌組成物水溶液であって、この組成物は、以下：
（ａ）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの少なくとも１つの抗菌有効量を含み；
（ｂ）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく；ハロゲン化物塩の濃度は、０〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜約２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約１２ｇ／ｌ組成物水溶液であり；
（ｃ）ｐＨは約２〜約８であり；ならびに
（ｄ）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含み；
（ｅ）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよい、抗菌組成物水溶液。
【請求項５６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの抗菌有効量が、組成物水溶液中で約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの抗菌有効量が、組成物水溶液中で約２ｍＭ〜約２０ｍＭである、請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
ｐＨが約２〜約５である、請求項５５記載の組成物。
【請求項５９】
ハロゲン化物塩の濃度が約０．１〜約１０ｇ／ｌ組成物である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６０】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌ組成物である、請求項５９記載の組成物。
【請求項６１】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであり；
ｎは０または１〜１３の整数であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ならびに
Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルである場合、ｎは１１またはそれ未満であり；
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−中の１個の水素原子は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
で表されるＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、またはその誘導体；あるいは式（Ｉ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸の誘導体、またはソースを含む、請求項５５記載の組成物。
【請求項６２】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたはＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロ−アミノ酸もしくはその誘導体、または式（ＩＩ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含む、請求項５５記載の組成物。
【請求項６３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩＡ）：
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩＡ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ０、ｎ、Ｙ、ＺおよびＸは請求項１１に記載の通りである］
で表されるＮ−モノハロアミノ酸もしくはその誘導体、または式（ＩＩＡ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含み；それらの誘導体では好ましくは、Ｒ１は低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０は低級アルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、請求項５５記載の組成物。
【請求項６４】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （ＩＩＩ）
［式中、Ａは水素またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルであり、
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒが二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルである場合、次いで、ｎは１１またはそれ未満であり；ならびに
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−１水素の１個の水素原子は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
もしくはその誘導体、または式（ＩＩＩ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含む、請求項５５記載の組成物。
【請求項６５】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり； ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表される化合物もしくはその誘導体、または式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含み、ここで、誘導体は医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、アリール基を含むエステルからなる群より選択され、ここで、ＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチル−タウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−βアラニン、Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ−クロロアミノトリメチレンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、Ｎ−ブロモ ２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−１−メチル−エタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンホスホン酸、Ｎ−クロロロイシンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、Ｎ−クロロ ４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、（±）Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、（±）Ｎ−クロロ ２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ−クロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ−クロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ−クロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、およびその医薬上許容される塩またはエステルからなる群より選択される物質である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６７】
Ｘが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、および誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項６１記載の組成物。
【請求項６８】
Ｘが−ＳＯ３Ｈであり、および誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨである、請求項６７記載の組成物。
【請求項６９】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸がＮ−ハロ−またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、あるいは、医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルの群より選択されるその誘導体を含み、ここで、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；ｎは０、１または２であり；Ｙは水素または低級アルキルであり；およびＸは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である、請求項６５記載の組成物。
【請求項７０】
構成物の濃度が約１〜１００ｍＭである、請求項５５記載の組成物。
【請求項７１】
キレート剤の濃度が、カルシウム、マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される成分約１０ｍＭまでをキレートするように選択される、請求項５５記載の組成物。
【請求項７２】
生物学上許容される酸および／またはその塩の濃度が約１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項５５記載の組成物。
【請求項１】
以下を含む、抗菌処理／処置システム：
（ａ）微生物感染症の危険性を有するか、または微生物感染症に罹患している患者への刺入または挿入のための医療用デバイス；ならびに
（ｂ）抗菌組成物水溶液であって、以下：
（１）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、その誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースまたはその混合物の少なくとも１つの抗菌有効量を含む組成物を含み、
（２）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、
ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液であり、
（３）ｐＨは約２〜約８であり、
（４）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく、ならびに
（５）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処理システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよい、抗菌組成物水溶液。
【請求項２】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソース、および次亜ハロゲン酸または次亜ハロゲン酸ソース由来の任意の次亜ハロゲン酸の抗菌有効量が、組成物水溶液中で約１ｍＭ〜約１０００ｍＭの濃度で存在する、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
医療用デバイスが、中心静脈カテーテル、腹膜カテーテル、血液透析シャント、気管内チューブ、外科用ドレイン、膀胱内もしくはその周辺での細菌、真菌またはウイルス感染および／または患者の血流中に他の感染の危険性を有するか、または罹患している患者の膀胱への挿入のためのカテーテル、ならびにデバイスの任意の付属物からなる群より選択される侵襲性デバイスである、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
付属物がポートである、請求項３記載のシステム。
【請求項５】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度が、組成物中で約２ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項２記載のシステム。
【請求項６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸のアミノ基の少なくとも１個の水素が、塩素または臭素からなる群より選択されるハロゲンと置換される、請求項２記載のシステム。
【請求項７】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸がＮ−クロロアミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノ酸、Ｎ−ブロモ−アミノ酸およびＮ，Ｎ−ジブロモアミノ酸からなる群より選択される、請求項２記載のシステム。
【請求項８】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであり；
ｎは０または１〜１３の整数であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ならびに
Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルである場合、ｎは１１またはそれ未満であり；
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−中の１個の水素原子は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
で表されるＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、またはその誘導体を含む、請求項２記載のシステム。
【請求項９】
Ｒが炭素炭素単結合であり、ｎが０または１〜７の整数である、請求項８記載のシステム。
【請求項１０】
ｎが０または１〜３の整数である、請求項９記載のシステム。
【請求項１１】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたはＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロ−アミノ酸またはその誘導体を含む、請求項２記載のシステム。
【請求項１２】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式：
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩＡ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ０、ｎ、Ｙ、ＺおよびＸは請求項１１に記載の通りである］
で表されるＮ−モノハロアミノ酸またはその誘導体を含み；それらの誘導体では好ましくは、Ｒ１は低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０は低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （ＩＩＩ）
［式中、Ａは水素またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６個の炭素原子を有する二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルであり、
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ならびに
Ｒが二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルである場合、次いで、ｎは１１またはそれ未満であり；
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価のラジカル−（ＣＨ２）ｎ−１水素の１個の水素は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
またはその誘導体を含む、請求項２記載のシステム。
【請求項１４】
Ｒが炭素炭素単結合であり、ｎが０または１〜７の整数である、請求項１３記載のシステム。
【請求項１５】
ｎが０または１〜３の整数である、請求項１４記載のシステム。
【請求項１６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表される化合物またはその誘導体を含み、ここで、誘導体は、医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、アリール基を含むエステルからなる群より選択され、ここで、ＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項２記載のシステム。
【請求項１７】
Ｒ１が水素または低級アルキルであり；ｎが０、１または２であり；Ｙが水素または低級アルキルであり；およびＸが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいはその誘導体；誘導体が医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される、請求項１６記載のシステム。
【請求項１８】
ＹおよびＺが水素であり；Ｘが−ＳＯ３Ｈであり；または誘導体が医薬上許容される塩である、請求項１６記載のシステム。
【請求項１９】
Ｈａｌがクロロである、請求項１６記載のシステム。
【請求項２０】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチル−タウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−βアラニン、Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ−クロロアミノトリメチレンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、Ｎ−ブロモ ２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−１−メチル−エタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンホスホン酸、Ｎ−クロロロイシンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、Ｎ−クロロ ４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、（±）Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、（±）Ｎ−クロロ ２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ−クロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ−クロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ−クロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、およびその医薬上許容される塩またはエステルからなる群より選択される物質である、請求項２記載のシステム。
【請求項２１】
Ｘが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３ＨであるＮ−ハロゲン化アミノ酸を含み、ならびに誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項１１記載のシステム。
【請求項２２】
Ｎ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ酸を含み、ここで、Ｒ１が水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０が水素または低級アルキルであり、ならびに誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項１１記載のシステム。
【請求項２３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸を含み、ここで、Ｒ２は低級アルキルであり、およびＸは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であり、および誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−Ｎ−である、請求項１６記載のシステム。
【請求項２４】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が式（ＩＶＢ）で表される化合物である、請求項２３記載のシステム。
【請求項２５】
Ｒ１が水素または低級アルキルであり、ｎが０、１または２であり；Ｙが水素または低級アルキルであり；Ｘが−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２であるか；あるいは誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルからなる群より選択される、請求項２３記載のシステム。
【請求項２６】
ＹおよびＺがともに水素であり；Ｘが−ＳＯ３Ｈであるか；あるいは誘導体が医薬上許容される塩である、請求項２３記載のシステム。
【請求項２７】
ｐＨが約３〜約５．５である、請求項２記載のシステム。
【請求項２８】
ハロゲン化物塩の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌである、請求項２記載のシステム。
【請求項２９】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌである、請求項２８記載のシステム。
【請求項３０】
構成物の濃度が約１〜１００ｍＭの範囲である、請求項２記載のシステム。
【請求項３１】
キレート剤の濃度が、カルシウム、マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される成分約１０ｍＭまでをキレートするように選択される、請求項３０記載のシステム。
【請求項３２】
生物学上許容される酸および／またはその塩の濃度が約１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項２記載のシステム。
【請求項３３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸の濃度が組成物中で約２ｍＭ〜約５０ｍＭであり；ｐＨが約３．５〜約４．５であり；ハロゲン化物塩の濃度が約７〜約１０ｇ／ｌ組成物であり；ＨＯＢｒまたはＨＯＣｌの濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約２０ｍＭであり、緩衝剤の濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭであり；キレート剤の濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭであり；ならびに生物学上許容される酸および／またはその塩の濃度が０ｍＭ、または約１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項２記載のシステム。
【請求項３４】
患者への刺入または挿入のための医療用デバイスの使用を必要とする、微生物感染症の危険性を有するか、または微生物感染症に罹患している患者の処置方法であって、この方法は以下の工程を包含する：
（ａ）抗菌組成物水溶液を含む抗菌組成物でデバイスを前処理する工程であって、抗菌組成物水溶液は、以下：
（１）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、その誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースまたはその混合物の少なくとも１つの抗菌有効量を含む組成物を含み、
（２）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、
ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液であり、
（３）ｐＨは約２〜約８であり、
（４）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく、ならびに
（５）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処理／処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよい、工程；ならびに
（ｂ）デバイスを患者に挿入する工程。
【請求項３５】
デバイスがカテーテルである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
カテーテルの前処理が、カテーテルの使用前に、カテーテルの灌注および／または患者の身体の開口部内側の灌注によって実施される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
カテーテルが、組織接触により柔軟な表面を提供し、細菌尿またはＣＡＵＴＩの敏感性を減少させる親水性ポリマー材料を含む外部表面を含む、請求項３記載のシステム。
【請求項３８】
抗菌処理／処置の説明書を含んでもよい、患者の抗菌処理に適応させたキットまたはトレイの形態である、請求項３記載のシステム。
【請求項３９】
デバイスを使用する前の、細菌尿またはＣＡＵＴＩまたは付随する真菌もしくはウイルス感染の予防のためのデバイス処理方法であって、この方法は以下の工程を包含する：
（ａ）抗菌組成物水溶液を含む抗菌組成物水溶液にデバイスを接触させる工程であって、抗菌組成物水溶液は、以下：
（１）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースまたはその混合物の少なくとも１つの抗菌有効量を含む組成物を含み、
（２）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、
ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約２０ｇ／ｌ組成物水溶液であり、
（３）ｐＨは約２〜約８であり、
（４）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく、ならびに
（５）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処理／処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよく、
ここで、デバイスを抗菌組成物に接触させる工程は、生物膜および／または皮殻によるデバイスの閉塞の防止をもたらす、工程。
【請求項４０】
デバイスがカテーテルである、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量が約２ｍＭ〜約５０ｍＭである、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
ハロゲン化物塩の濃度が約０．１〜約１０ｇ／ｌである、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌ組成物である、請求項３９記載の組成物。
【請求項４４】
ＨＯＣｌもしくはＨＯＢｒ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量が約２ｍＭ〜約５０ｍＭである、請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
生物学上許容される酸が酢酸、安息香酸、プロピオン酸、シュウ酸、塩酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、ジエチレントリアミン五酢酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステル（Paraben）からなる群より選択される物質であるか、または生物学上許容される酸の塩形態がクエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
組成物水溶液のｐＨが約３〜約５で維持される、請求項３９記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソース、およびＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌソースの抗菌有効総量が約２ｍＭ〜約２０ｍＭである、請求項３９記載の方法。
【請求項４８】
ハロゲン化物塩の濃度が約０．１ｇ／ｌ〜約１０ｇ／ｌである、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌである、請求項４８記載のカテーテル。
【請求項５０】
デバイスが患者に挿入される前または後に、以下：
（Ａ）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの少なくとも１つの抗菌有効量を含み；
（Ｂ）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく、ハロゲン化物塩の濃度は、０．０５〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜約２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約１２ｇ／ｌ組成物であり、
（Ｃ）ここで、組成物のｐＨは約２〜約８、好ましくは２．６〜７であり；
（Ｄ）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、またはＮ−ハロゲン化アミノ酸誘導体もしくはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの抗菌有効量は、組成物中約１ｍＭ〜約１０００ｍＭであってもよく、
（Ｅ）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよく；ならびに
（Ｆ）ｐＨを約２〜６の間で維持し、生物膜および／または皮殻によるデバイスの閉塞を防止するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含んでもよい
組成物を使用する、医療用デバイス中または周辺での抗菌感染を処置、抑制または防止／予防する方法であって、以下の処理／処置工程を分離するか、組み合わせて包含する：
（ａ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物にデバイスを接触させる工程；
（ｂ）患者へのデバイスの挿入前または患者からのデバイスの除去後に、成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物でデバイスを洗浄するか、浸すか、または洗い流す工程；
（ｃ）患者への挿入後にデバイス上の皮殻を除去するために、成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物でデバイスを灌注する工程；あるいは
（ｄ）成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、および成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよい組成物をデバイスを通して患者に滴下して、真菌または細菌感染症を処置または予防する工程。
【請求項５１】
デバイスの挿入が患者の膀胱に対してであって、該方法が膀胱の内面の真菌または細菌感染を処置または予防するために使用される、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
ハロゲン化物塩の濃度が約７ｇ／ｌ〜約１０ｇ／ｌである、請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌ組成物である、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
請求項５０記載の成分（Ａ）〜（Ｄ）を含み、そして成分（Ｅ）または（Ｆ）を含んでもよく；請求項５０記載のキットまたはトレイを使用するための説明書を含んでもよいキットまたはトレイ。
【請求項５５】
患者における微生物感染症の処置または予防のための抗菌組成物水溶液であって、この組成物は、以下：
（ａ）Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの少なくとも１つの抗菌有効量を含み；
（ｂ）塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される少なくとも１つのハロゲン化物塩を含んでもよく；ハロゲン化物塩の濃度は、０〜約２０ｇ／ｌ、好ましくは約２〜約２０ｇ／ｌ、より好ましくは約４〜約１２ｇ／ｌ組成物水溶液であり；
（ｃ）ｐＨは約２〜約８であり；ならびに
（ｄ）ｐＨを約２〜８の間の範囲で維持するために、緩衝剤、カルシウムおよびマグネシウムキレート剤、抗菌処置システムと適合性である生物学上許容される酸および／またはその塩、およびその混合物からなる群より選択される構成物を含み；
（ｅ）ＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌ、またはＨＯＢｒもしくはＨＯＣｌを放出可能なソースもしくは組成物の抗菌有効量を含んでもよい、抗菌組成物水溶液。
【請求項５６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの抗菌有効量が、組成物水溶液中で約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸、Ｎ−ハロゲン化アミノ酸誘導体またはＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースの抗菌有効量が、組成物水溶液中で約２ｍＭ〜約２０ｍＭである、請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
ｐＨが約２〜約５である、請求項５５記載の組成物。
【請求項５９】
ハロゲン化物塩の濃度が約０．１〜約１０ｇ／ｌ組成物である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６０】
ハロゲン化物塩の濃度が約９ｇ／ｌ組成物である、請求項５９記載の組成物。
【請求項６１】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（Ｉ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （Ｉ）
［式中、
Ａは水素、ＨａｌＮＨ−またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素または低級アルキルであり；
ｎは０または１〜１３の整数であるか、あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ならびに
Ｒが二価のシクロアルキレンラジカルである場合、ｎは１１またはそれ未満であり；
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−中の１個の水素原子は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
で表されるＮ−ハロ−もしくはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、またはその誘導体；あるいは式（Ｉ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸の誘導体、またはソースを含む、請求項５５記載の組成物。
【請求項６２】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ０は水素、低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたはＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表されるＮ，Ｎ−ジハロ−アミノ酸もしくはその誘導体、または式（ＩＩ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含む、請求項５５記載の組成物。
【請求項６３】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩＡ）：
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ０）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＩＡ）
［式中、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ０、ｎ、Ｙ、ＺおよびＸは請求項１１に記載の通りである］
で表されるＮ−モノハロアミノ酸もしくはその誘導体、または式（ＩＩＡ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含み；それらの誘導体では好ましくは、Ｒ１は低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；Ｒ０は低級アルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ０はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成する、請求項５５記載の組成物。
【請求項６４】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＩＩ）：
Ａ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’ （ＩＩＩ）
［式中、Ａは水素またはＨａｌ２Ｎ−であり、ここで、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒは炭素−炭素単結合、または３〜６つの炭素原子を有する二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルであり、
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２、−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり；
Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；
Ｒが二価の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキレンラジカルである場合、次いで、ｎは１１またはそれ未満であり；ならびに
ここで、二価のシクロアルキレンラジカルまたは二価ラジカル−（ＣＨ２）ｎ−１水素の１個の水素原子は−ＮＨＨａｌまたは−ＮＨａｌ２と置換されてもよい］
もしくはその誘導体、または式（ＩＩＩ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含む、請求項５５記載の組成物。
【請求項６５】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）：
Ｈａｌ２Ｎ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＡ）
ＨａｌＮＨ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ （ＩＶＢ）
［式中、Ｈａｌはクロロおよびブロモからなる群より選択され；
Ｒ１は水素、低級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり；
Ｒ２は低級アルキルであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ２はともに炭素原子に結合して、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し；
ｎは０または１〜１３の整数であり；
Ｙは水素、低級アルキルまたは−ＮＨ２であり；
Ｚは水素または低級アルキルであり； ならびに
Ｘは−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である］
で表される化合物もしくはその誘導体、または式（ＩＶＡ）もしくは（ＩＶＢ）で表されるＮ−ハロゲン化アミノ酸ソースを含み、ここで、誘導体は医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステル、アリール基を含むエステルからなる群より選択され、ここで、ＹはＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６６】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸が、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−クロロ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−クロロ−１，１，２，２−テトラメチル−タウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−２，２−ジメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ−ブロモ−１，１，２，２−テトラメチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２−メチルタウリン、Ｎ−クロロ−２−メチルタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−２，２，３，３−テトラメチル−βアラニン、Ｎ−クロロ−２，２，３，３−テトラメチル−β−アラニン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ−クロロ−３，３−ジメチルホモタウリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロ２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎクロロ−２−メチル−２−アミノ−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−メチル−エタンスルホン酸、Ｎ−クロロアミノトリメチレンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジブロモ−２−アミノ−５−ホスホノ−ペンタン酸、Ｎ−ブロモ ２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノエチル−ホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエステル、Ｎ−クロロアミノエチルホスポン酸ジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−１−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−１−メチル−エタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルエタンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ−クロロ １−アミノ−２−メチルプロパンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロロイシンホスホン酸、Ｎ−クロロロイシンホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ−４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、Ｎ−クロロ ４−アミノ−４−ホスホノ酪酸、（±）Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、（±）Ｎ−クロロ ２−アミノ−５−ホスホノ−吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ−クロロ（＋）２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ−クロロ ｄ，ｌ−２−アミノ−３−ホスホノプロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、Ｎ−クロロ ２−アミノ−８−ホスホノオクタン酸、およびその医薬上許容される塩またはエステルからなる群より選択される物質である、請求項５５記載の組成物。
【請求項６７】
Ｘが−ＣＯＯＨまたは−ＳＯ３Ｈであり、および誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨ−である、請求項６１記載の組成物。
【請求項６８】
Ｘが−ＳＯ３Ｈであり、および誘導体が医薬上許容される塩、低級アルカノールを有するエステルであるか、あるいはＹがＣ１−６アルキル−ＣＯＮＨである、請求項６７記載の組成物。
【請求項６９】
Ｎ−ハロゲン化アミノ酸がＮ−ハロ−またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸、あるいは、医薬上許容される塩または低級アルカノールを有するエステルの群より選択されるその誘導体を含み、ここで、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；ｎは０、１または２であり；Ｙは水素または低級アルキルであり；およびＸは−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ２ＮＨ２である、請求項６５記載の組成物。
【請求項７０】
構成物の濃度が約１〜１００ｍＭである、請求項５５記載の組成物。
【請求項７１】
キレート剤の濃度が、カルシウム、マグネシウムおよびその混合物からなる群より選択される成分約１０ｍＭまでをキレートするように選択される、請求項５５記載の組成物。
【請求項７２】
生物学上許容される酸および／またはその塩の濃度が約１ｍＭ〜約１００ｍＭである、請求項５５記載の組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５１１４９３（Ｐ２００９−５１１４９３Ａ）
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３４７２９（Ｐ２００８−５３４７２９）
【出願日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９２１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４４５５９
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（３０２０５８６１３）ノバベイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (10)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＡＢＡＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１９日（２００９．３．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月５日（２００６．１０．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３９２１６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４４５５９
【国際公開日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【出願人】（３０２０５８６１３）ノバベイ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (10)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＡＢＡＹ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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