ＲＴＰ８０１を阻害するための新規なｓｉＲＮＡ化合物
本発明は、 微小血管障害、眼疾患、難聴、神経変性疾患及び障害、脊髄損傷並びに呼吸器の状態の処置に有用な、RTP801を標的とする化学修飾されたsiRNA化合物及びそれを含む医薬組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
５’ （Ｎ）x−Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）y−ｚ’’ ５’ （センス鎖）
［ここでＮ及びＮ’はそれぞれ、未修飾でも修飾されていてもよいリボヌクレオチド、又は非通常部分であり；
（Ｎ）ｘ及び（Ｎ’）ｙはそれぞれ、各々の連続したＮ又はＮ’が共有結合により隣のＮ又はＮ’に結合されたオリゴヌクレオチドであり；
Ｚ及びＺ’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は独立して、それが存在する鎖の３’末端において共有結合で結合された１〜５個の連続したヌクレオチドであり；
ｚ’’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は、（Ｎ’）ｙの
５’末端において共有結合で結合されたキャッピング部分であり；
それぞれｘ＝ｙ＝１９であり；
（Ｎ）ｘは、少なくとも１つの２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチドを含み；
（Ｎ’）ｙは、３'末端又は３’末端から二番目の位置の少なくとも１つにおいてミラーヌクレオチドを含み；そして
（Ｎ）ｘの配列は、配列番号１６及び配列番号１２４３のいずれか１つにおいて示される］
を有する化合物。
【請求項２】
（Ｎ’）ｙにおいて３’末端におけるＮ’がミラーヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｎ’）ｙにおいて３’末端から二番目の位置におけるＮ’がミラーヌクレオチドである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドは２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、そして（Ｎ）ｘの中央に位置するリボヌクレオチドは未修飾である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｎ）ｘは、３’末端で始まる少なくとも５つの交互の未修飾リボヌクレオチド及び２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチド、そして全体で少なくとも９つの２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチドを含み、そして残りの各Ｎは未修飾リボヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｎ）ｘにおいて、５’末端における１〜５個の連続したＮは２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチドであり、そして残りのＮは未修飾リボヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造：
５’ （Ｎ）x−Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）y−ｚ’’ ５’ （センス鎖）
［ここで、Ｎ及びＮ’はそれぞれ、未修飾でも修飾されていてもよいリボヌクレオチド、又は非通常部分であり；
（Ｎ）ｘ及び（Ｎ’）ｙはそれぞれ、各々の連続したＮ又はＮ’が共有結合により隣のＮ又はＮ’に結合されたオリゴヌクレオチドであり；
Ｚ及びＺ’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は独立して、それが存在する鎖の３’末端において共有結合で結合された１〜５個の連続したヌクレオチドであり；
ｚ’’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は、（Ｎ’）ｙの５’末端において共有結合で結合されたキャッピング部分であり；
ｘ及びｙはそれぞれ独立して１８と４０との間の整数であり；
（Ｎ）ｘは少なくとも１つの２’Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドを含み；
（Ｎ’）ｙにおいて、１つ若しくはそれ以上の末端において又は１つ若しくはそれ以上の末端から二番目の位置から始まる、少なくとも２つの連続したリボヌクレオチドが、ミラーヌクレオチド又は２'−５'架橋ヌクレオチドであり；そして
（Ｎ'）ｙにおけるリボヌクレオチドの配列が、ＲＴＰ８０１遺伝子から転写されたｍＲＮＡにおける同一の長さの連続したリボヌクレオチドの配列と同一であり、そして（Ｎ）ｘの配列は（Ｎ'）ｙの配列と相補的である］
を有する化合物。
【請求項８】
（Ｎ）ｘの配列が、表Ａ〜Ｉのいずれか１つに存在するアンチセンス配列である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ及びＺ’が存在しない、請求項７または８に記載される化合物。
【請求項１０】
ｘ＝ｙ＝１９である、請求項７または８に記載される化合物。
【請求項１１】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドが２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、そして（Ｎ）ｘの中央の位置に位置するリボヌクレオチドが未修飾であり；そして
（Ｎ’）ｙは未修飾リボヌクレオチドを含み、ここで３’末端における少なくとも２つの連続したヌクレオチドがＬ−ＤＮＡヌクレオチドである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドは２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、そして（Ｎ）ｘの中央の位置に位置するリボヌクレオチドは未修飾であり；そして
（Ｎ’）ｙは未修飾リボヌクレオチドを含み、ここで３’末端における少なくとも２つの連続したヌクレオチドは２’−５’架橋により共に結合される、
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドは、修飾されたリボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、各修飾されたリボヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチルをその糖上に有するように修飾されており、そして（Ｎ）ｘの中央の位置に位置するリボヌクレオチドは未修飾であり；そして
（Ｎ’）ｙは未修飾リボヌクレオチドを含み、ここで３’末端から二番目の位置から始まる少なくとも２つの連続したヌクレオチドは２’−５’架橋により共に結合される、
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｎ’）ｙにおいて、３’末端における３つの連続したヌクレオチドが２’−５’架橋により共に結合される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、１つ又はそれ以上の末端においてリン酸化されているか又はリン酸化されていない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物；及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
呼吸器障害、眼疾患、微小血管障害、聴覚障害、腎障害、虚血性状態、脊髄損傷、又は神経変性疾患より選択される疾患の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
眼疾患が、黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
呼吸器障害が、ＣＯＰＤ、喘息、慢性気管支炎及び気腫からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
微小血管障害が急性腎不全である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、ＡＬＳ及びパーキンソン病からなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
腎障害が、ＡＲＦ及びＤＧＦからなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
アポトーシス関連状態の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
血管新生関連状態の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
それを必要とする被験体において疾患又は状態の発生率又は重症度を処置又は予防するための方法であって、疾患若しくは状態及び／又はそれらに関連する症状が、呼吸器障害、眼疾患、腎障害、微小血管障害、聴覚障害、虚血性状態、脊髄損傷、又は神経変性疾患からなる群より選択され、請求項１６に記載の医薬組成物を疾患又は状態を処置するために有効な量で被験体に投与することを含む、方法。
【請求項１】
構造：
５’ （Ｎ）x−Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）y−ｚ’’ ５’ （センス鎖）
［ここでＮ及びＮ’はそれぞれ、未修飾でも修飾されていてもよいリボヌクレオチド、又は非通常部分であり；
（Ｎ）ｘ及び（Ｎ’）ｙはそれぞれ、各々の連続したＮ又はＮ’が共有結合により隣のＮ又はＮ’に結合されたオリゴヌクレオチドであり；
Ｚ及びＺ’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は独立して、それが存在する鎖の３’末端において共有結合で結合された１〜５個の連続したヌクレオチドであり；
ｚ’’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は、（Ｎ’）ｙの
５’末端において共有結合で結合されたキャッピング部分であり；
それぞれｘ＝ｙ＝１９であり；
（Ｎ）ｘは、少なくとも１つの２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチドを含み；
（Ｎ’）ｙは、３'末端又は３’末端から二番目の位置の少なくとも１つにおいてミラーヌクレオチドを含み；そして
（Ｎ）ｘの配列は、配列番号１６及び配列番号１２４３のいずれか１つにおいて示される］
を有する化合物。
【請求項２】
（Ｎ’）ｙにおいて３’末端におけるＮ’がミラーヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（Ｎ’）ｙにおいて３’末端から二番目の位置におけるＮ’がミラーヌクレオチドである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドは２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、そして（Ｎ）ｘの中央に位置するリボヌクレオチドは未修飾である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（Ｎ）ｘは、３’末端で始まる少なくとも５つの交互の未修飾リボヌクレオチド及び２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチド、そして全体で少なくとも９つの２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチドを含み、そして残りの各Ｎは未修飾リボヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（Ｎ）ｘにおいて、５’末端における１〜５個の連続したＮは２’Ｏメチル糖修飾リボヌクレオチドであり、そして残りのＮは未修飾リボヌクレオチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造：
５’ （Ｎ）x−Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）y−ｚ’’ ５’ （センス鎖）
［ここで、Ｎ及びＮ’はそれぞれ、未修飾でも修飾されていてもよいリボヌクレオチド、又は非通常部分であり；
（Ｎ）ｘ及び（Ｎ’）ｙはそれぞれ、各々の連続したＮ又はＮ’が共有結合により隣のＮ又はＮ’に結合されたオリゴヌクレオチドであり；
Ｚ及びＺ’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は独立して、それが存在する鎖の３’末端において共有結合で結合された１〜５個の連続したヌクレオチドであり；
ｚ’’は、存在していても存在していなくてもよいが、存在する場合は、（Ｎ’）ｙの５’末端において共有結合で結合されたキャッピング部分であり；
ｘ及びｙはそれぞれ独立して１８と４０との間の整数であり；
（Ｎ）ｘは少なくとも１つの２’Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドを含み；
（Ｎ’）ｙにおいて、１つ若しくはそれ以上の末端において又は１つ若しくはそれ以上の末端から二番目の位置から始まる、少なくとも２つの連続したリボヌクレオチドが、ミラーヌクレオチド又は２'−５'架橋ヌクレオチドであり；そして
（Ｎ'）ｙにおけるリボヌクレオチドの配列が、ＲＴＰ８０１遺伝子から転写されたｍＲＮＡにおける同一の長さの連続したリボヌクレオチドの配列と同一であり、そして（Ｎ）ｘの配列は（Ｎ'）ｙの配列と相補的である］
を有する化合物。
【請求項８】
（Ｎ）ｘの配列が、表Ａ〜Ｉのいずれか１つに存在するアンチセンス配列である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ及びＺ’が存在しない、請求項７または８に記載される化合物。
【請求項１０】
ｘ＝ｙ＝１９である、請求項７または８に記載される化合物。
【請求項１１】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドが２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、そして（Ｎ）ｘの中央の位置に位置するリボヌクレオチドが未修飾であり；そして
（Ｎ’）ｙは未修飾リボヌクレオチドを含み、ここで３’末端における少なくとも２つの連続したヌクレオチドがＬ−ＤＮＡヌクレオチドである、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドは２’−Ｏ−メチル糖修飾リボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、そして（Ｎ）ｘの中央の位置に位置するリボヌクレオチドは未修飾であり；そして
（Ｎ’）ｙは未修飾リボヌクレオチドを含み、ここで３’末端における少なくとも２つの連続したヌクレオチドは２’−５’架橋により共に結合される、
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｎ）ｘにおいて、リボヌクレオチドは、修飾されたリボヌクレオチドと未修飾リボヌクレオチドとの間で交互であり、各修飾されたリボヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチルをその糖上に有するように修飾されており、そして（Ｎ）ｘの中央の位置に位置するリボヌクレオチドは未修飾であり；そして
（Ｎ’）ｙは未修飾リボヌクレオチドを含み、ここで３’末端から二番目の位置から始まる少なくとも２つの連続したヌクレオチドは２’−５’架橋により共に結合される、
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｎ’）ｙにおいて、３’末端における３つの連続したヌクレオチドが２’−５’架橋により共に結合される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、１つ又はそれ以上の末端においてリン酸化されているか又はリン酸化されていない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物；及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
呼吸器障害、眼疾患、微小血管障害、聴覚障害、腎障害、虚血性状態、脊髄損傷、又は神経変性疾患より選択される疾患の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
眼疾患が、黄斑変性、緑内障、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
呼吸器障害が、ＣＯＰＤ、喘息、慢性気管支炎及び気腫からなる群より選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
微小血管障害が急性腎不全である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、ＡＬＳ及びパーキンソン病からなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２２】
腎障害が、ＡＲＦ及びＤＧＦからなる群より選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項２３】
アポトーシス関連状態の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
血管新生関連状態の処置における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
それを必要とする被験体において疾患又は状態の発生率又は重症度を処置又は予防するための方法であって、疾患若しくは状態及び／又はそれらに関連する症状が、呼吸器障害、眼疾患、腎障害、微小血管障害、聴覚障害、虚血性状態、脊髄損傷、又は神経変性疾患からなる群より選択され、請求項１６に記載の医薬組成物を疾患又は状態を処置するために有効な量で被験体に投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２０１１−５１７４０４（Ｐ２０１１−５１７４０４Ａ）
【公表日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５００３４６（Ｐ２０１１−５００３４６）
【出願日】平成２１年３月１７日（２００９．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００３０２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１６０３７
【国際公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【出願人】（５０８２１８６６０）クォーク・ファーマシューティカルズ・インク (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月１７日（２００９．３．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００３０２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１１６０３７
【国際公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【出願人】（５０８２１８６６０）クォーク・ファーマシューティカルズ・インク (3)
【Ｆターム（参考）】
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