Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト／モジュレーターおよび免疫抑制剤の組み合わせ剤による、抗リンパ球抗体誘導
移植レシピエントの処置中のＳ１Ｐ受容体モジュレーター、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体を組み合わせた免疫抑制性処置は、移植同種移植片の生存を延長する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に移植患者における処置中の、免疫抑制剤、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターおよび抗リンパ球抗体を組み合わせた免疫抑制性処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の、例えば腎臓移植後の維持免疫抑制治療は、カルシニューリン阻害剤(シクロスポリンまたはタクロリムス)と、コルチコステロイド、アザチオプリン(ＡＺＡ)、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウムまたはマクロライド系免疫抑制剤(エベロリムス、シロリムス)を含む１種以上の免疫抑制剤を組み合わせる。これらの組み合わせは、急性拒絶事象の予防を最適化するため、そして副作用を最小にするかまたは避けるために開発されている。これらの努力は著しい進歩をもたらしているが、特に拒絶の割合および副作用に関する改善の必要性がまだ残っている。
【０００３】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストと、抗リンパ球抗体処置を含む１種以上の免疫抑制剤の組み合わせは、さらに予期されない利点を提供する。特に、例えば腎臓または心臓移植後の、拒絶事象が、他の薬剤の投与量を最小限に維持しながら減少し、それにより改善された耐容性をもたらす。
【発明の開示】
【０００４】
したがって、レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に投与することを含む、方法が提供される。
好ましくは本発明の方法は、腎臓移植の処置に使用できる。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、１種以上のスフィンゴシン１−ホスフェート受容体、例えばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ５を標的とする化合物である。用語調節は、Ｓ１Ｐ受容体(複数もある)のアゴナイズまたは機能的拮抗を含むことを意図する。Ｓ１Ｐ受容体に結合するモジュレーターまたはアゴニストは、該受容体(複数もある)の、例えば活性化、内在化または脱感作をもたらす。これは、Ｇタンパク質を介したＳ１Ｐ受容体(複数もある)シグナル伝達の調節、異なるＧタンパク質の会合または解離、Ｇタンパク質とＳ１Ｐ受容体(複数もある)の相互作用の変化、ＲＧＳ(Ｇタンパク質シグナル伝達のレギュレーター)タンパク質によるＧタンパク質の変化した制御、モジュレーターで満たされた受容体の増加したリン酸化、および／または下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化と関連し得る。
【０００６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの個々のヒトＳ１Ｐ受容体への結合親和性は、下記アッセイにより決定できる：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター活性をヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５で試験する。機能的受容体活性化を、適当なヒトＳ１Ｐ受容体を安定に発現するトランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調節した膜タンパク質への、化合物が誘導するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合の定量により評価する。使用するアッセイ技術は、ＳＰＡ(シンチレーション近接に基づいたアッセイ)である。簡単に言うと、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続希釈し、ＳＰＡ−ビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質(１０−２０μg／ウェル)に、５０mM Ｈｅｐｅｓ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１０μM ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２nM ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](１２００Ci／mmol)存在下で添加する。９６ウェルマイクロタイタープレートでＲＴで１２０分インキュベーション後、結合していないＧＴＰ[γ−３５Ｓ]を遠心分離工程により除去する。膜結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]により惹起されたＳＰＡビーズの発光を、TOPcount plate reader(Packard)で定量する。ＥＣ５０を、標準曲線適合ソフトウェアを使用して計算する。このアッセイで、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、好ましくはＳ１Ｐ受容体に対して＜５０nMの結合親和性を有する。
【０００７】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばそれらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、また加速されたリンパ球帰巣特性を有する化合物、例えば全般的な免疫抑制を起こすことなく、循環から二次リンパ組織へのリンパ球の、好ましくは可逆性の再分布に由来するリンパ球減少症を惹起する化合物である。未処置細胞は隔離される；血液からのＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞およびＢ細胞は、リンパ節(ＬＮ)およびパイエル板(ＰＰ)への移動が刺激される。
【０００８】
リンパ球帰巣特性は、下記血液リンパ球枯渇アッセイにより測定できる：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターまたは媒体を、胃管栄養法によりラットに経口投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、個々の値の基準を得るために−１日目に、そして投与後２時間、６時間、２４時間、４８時間および７２時間に採る。このアッセイで、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、末梢血リンパ球を、例えば＜２０mg／kgで投与したとき、例えば５０％まで枯渇させる。
【０００９】
適当なＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの例は、例えば：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１は直線状または分枝した(Ｃ１２−２２)鎖であり
− これは、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６(ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、およびカルボニルである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして／または
− 置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)−カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよい；または
Ｒ１は
− フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝した(Ｃ６−２０)炭素鎖である)であるか；または
− フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝した(Ｃ１−３０)炭素鎖である)であり、該フェニルアルキルは
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(Ｃ６−２０)炭素鎖、
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(Ｃ６−２０)アルコキシ鎖、
− 直線状または分枝した(Ｃ６−２０)アルケニルオキシ、
− フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
− Ｃ６−２０アルキルで置換されたシクロアルキルアルキル、
− Ｃ６−２０アルキルで置換されたヘテロアリールアルキル、
− ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
− Ｃ２−２０アルキルで置換されたヘテロ環式アルキル
で置換されており、そして、
該アルキル部分は
− 炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲ６(ここで、Ｒ６は上記で定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして
− 置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１０】
−ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II
【化２】
〔式中、
ｍは１から９であり、そしてＲ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１１】
−ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III
【化３】
〔式中、
ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨで置換されたフェニルであり；Ｒ''４Ｏ(ＣＨ２)ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；ＸはＨまたは、例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択される、ｐの炭素原子数を有する非置換もしくは置換された直鎖アルキルまたは(ｐ−１)の炭素原子数を有する非置換もしくは置換された直鎖アルコキシであり；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑの炭素原子数を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、独立して１から２０の整数である。ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１２】
−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ
【化４】
〔式中、
ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−(ＣＨ２)ｎａ−であり、該基は、非置換であるか、または１個から４個のハロゲンで置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、または１個から３個のハロゲンで置換された)であり；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換された)であり；各Ｒ２ａは独立してＨまたは(Ｃ１−４)アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換された)であり；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシで置換された)またはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換された)であり；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは(Ｃ４−１４)アルキルまたは(Ｃ４−１４)アルケニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１３】
−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば式VII
【化５】
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立してＨまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化６】
の残基であり；
Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−(ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、アリールまたは下記に定義のグループａで置換されたアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０アルキレン(これは、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換された)、炭素鎖の真ん中もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレンまたは炭素鎖の真ん中もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレン(これは、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換された)であり；
Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されたアリールまたはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されたヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は、独立してＨまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であり、各々所望によりグループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただしＲ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖状Ｃ１−１０アルキレンの何れかである。〕
の化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１４】
−日本特許願２００２−３１６９８５に記載の化合物、例えば式VIII
【化７】
〔式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅは特許願２００２−３１６９８５に記載の通りである。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１５】
−ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX
【化８】
〔式中、
ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシ(これらの各フェニル基は所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換された)であり；
Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は、Ｈまたは式
【化９】
の残基であり、
ここで、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり；そして
ｎｆは１から４の整数である；
例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールである。〕
の化合物、またはその薬理学的塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１６】
−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ
【化１０】
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；mgおよびｎｇの各々は独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ(Ｃ１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｇは独立してハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１においてそれぞれＢおよびＣとして示した意味の一つを有する。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１７】
−ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式XI
【化１１】
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ(Ｒ５ｈ)ＯＨ(ここで、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニルから選択され、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されている)であり；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノ置換されたＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｈは、独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)０、１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ(ここで、アルキル部分は１−３個のハロゲンで置換されていてよい)であり；そしてＲｈおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２においてそれぞれＢおよびＣとして示した意味の一つを有する。〕
の化合物；
【００１８】
−ＷＯ０４／０２６８１７Ａに記載の、例えば式XII
【化１２】
〔式中、
Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されたフェノキシまたはアラルキルオキシであり、Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されたベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり、Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊの各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７ｊはまた式
【化１３】
の残基であり、
ここで、Ｒ８ｊおよびＲ９ｊの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり、
ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてｎｊは１から４の整数である、例えば２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オールである。〕
の化合物；
【００１９】
−ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば式XIIIａまたはXIIIｂ
【化１４】
〔式中、
ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ(ＯＲ５ｋ)２、ＰＯ(ＯＲ５ｋ)２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｙｋは、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリール；ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシであり；
ＺｋはＷＯ０４／１０３３０６Ａに示す通りのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ１ｋは、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ｋの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個の基で置換されていてよく；
Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。〕
の化合物、そのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
【００２０】
本発明のさらなる態様によって、本発明において使用するＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターはまた選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えば３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて評価したＳ１Ｐ１受容体のＥＣ５０とＳ１Ｐ３受容体のＥＣ５０の比率により測定して、Ｓ１Ｐ３受容体よりも少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍Ｓ１Ｐ１受容体に選択性を有する化合物であってよく、該化合物は、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価して、１００nM未満のＳ１Ｐ１受容体の結合に対するＥＣ５を有する。代表的Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば、その内容を引用により包含させるＷＯ０３／０６１５６７に記載の化合物、例えば式XIVまたはXV
【化１５】
の化合物である。
【００２１】
式ＩからXVの化合物が、１個以上の不斉中心を有するとき、本発明は種々の光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含すると理解される。式IIIまたはIVｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉であるとき、好ましくはこの炭素原子でＲ−立体配置である。
【００２２】
式ＩからXVの化合物は遊離または塩形で存在できる。式ＩからXIIIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸塩、または、適当であるとき、金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えばトリエチルアミンとの塩および２塩基性アミノ酸、例えばリシンとの塩を含む。本発明の組み合わせの化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を含む。
【００２３】
上記のアシルは、残基Ｒｙ−ＣＯ−(式中、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである)であり得る。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物においてＲ１としての炭素鎖が置換されているとき、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されているのが好ましい。炭素鎖が所望により置換されたフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されているのが好ましい。
【００２５】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されたＣ１３−２０アルキルであるもの、およびより好ましくはＲ１が所望によりハロゲンで置換されたＣ６−１４−アルキル鎖により置換されたフェニルアルキルであり、該アルキル部分が、所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１がフェニルを直線状または分枝した、好ましくは直線状Ｃ６−１４アルキル鎖で置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラに存在し得る。
好ましくはＲ２からＲ５の各々はＨである。
【００２６】
好ましい式Ｉの化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体モジュレーターはＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば：
【化１６】
に示す通りの塩酸塩の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ａと呼ぶ)である。
【００２７】
好ましい式IIの化合物は、Ｒ'２からＲ'５の各々がＨであり、そしてｍが４であるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩の２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ｂと呼ぶ)である。
【００２８】
好ましい式IIIの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ''１からＲ''３の各々がＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩の２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノール(以後化合物Ｃと呼ぶ)である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。
【００２９】
好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｃ−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである)である。
【００３０】
好ましい式VIIIの化合物は(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。
好ましい式IXの化合物は、ＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊが各々Ｈであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である化合物である。
【００３１】
好ましい式XIIの化合物は、ＸｊがＳまたはＯであり、Ｒ１ｊがベンジルオキシであり、Ｒ２ｊ、Ｒ４ｊ、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊが各々Ｈであり、Ｒ３ｊがＣｌであり、Ｒ５ｊがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルであり、そしてｎｊが２である化合物である。
好ましい式XIIIａの化合物は、例えば１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。
【００３２】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストと組み合わせる１個または複数の免疫抑制剤は、例えばカルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、トリアムシノロンアセトニド(triamcinalone acetinide)などである。
【００３３】
ここで使用する用語“カルシニューリン阻害剤”は、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンまたはＩＳＡ ｔｘ ２４７またはＦＫ５０６(タクロリムス)を含む。
【００３４】
ここで使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンまたは同じ作用機序(例えば、ｍＴＯＲ活性の阻害)を有すると考えられ、そして免疫抑制性特性を有するその誘導体を含む。適当なラパマイシン誘導体は、例えば式Ａ
【化１７】
〔式中、
Ｒ１ａａはＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２ａａはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘａａは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
但しＸａａが＝Ｏであり、そしてＲ１ａａがＣＨ３であるとき、Ｒ２ａａはＨ以外である。〕
の化合物、またはＲ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテル、例えばＲ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ(Ａｌｋは、所望により鎖を１個または２個の酸素原子で中断されているＣ１−９アルキルである)である化合物を含む。
【００３５】
式Ａの化合物は、例えば引用により本明細書に包含させるＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＵＳＰ５,３６２,７１８またはＷＯ９９／１５５３０に記載されている。それらはこれらの引用文献に記載の通りにまたは記載の方法に準じて製造できる。
【００３６】
好ましいラパマイシン誘導体は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載のＣＣＩ７７９または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはその薬学的に許容される塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載のＡＢＴ５７８または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシンを含む。ラパマイシン誘導体はまた、例えばＷＯ９８／０２４４１、ＷＯ０１／１４３８７およびＷＯ０３／６４３８３に記載の通りのいわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１を含み得る。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９の名の下に開示されているものである。
【００３７】
本発明によって、抗リンパ球抗体を、移植片許容を高めるための免疫応答の変更を誘発するために、移植レシピエントの免疫抑制性処置の種々の時点で、例えば移植後数週間後、数ヶ月後または数年後でさえ、および／または移植前および／または移植直後に投与できる。抗リンパ球抗体は、例えばポリクローナル抗体、例えば抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン(“ＡＴＧ”)、例えばウサギまたはウマ由来の何れか、ＡＴＧＡＭ(登録商標)およびThymoglobulin(登録商標)；白血球受容体、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＯＳ、ＯＸＡ４０に対する、またはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対する、例えばキメラ、ヒト化またはヒトの抗体のようなモノクローナル抗体調製物、例えばＯＫＴ３、ムロモナブ−ＣＤ３、バシリキシマブ(Simulect(登録商標)；Novartis AG, CH)およびダクリズマブ(Zenapax(登録商標)；Roche AG, CH)；またはＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４−Ｉｇ(例えば命名ＡＴＣＣ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ(ベラタセプト)を含む。特に好ましいモノクローナル抗体は、キメラ(例えば、その内容を引用により本明細書に包含させるＥＰ４４９７６９に詳しく記載された通りの)またはヒト化(例えば、その内容を引用により本明細書に包含させるＷＯ９０／０７８６１に詳しく記載された通りの)何れかの抗ＣＤ２５である。
【００３８】
一連のさらに具体的なまたは別の態様において、本発明はまた下記を提供する：
１.１. レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、例えば同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む方法。
【００３９】
好ましくは本方法は固形臓器移植片レシピエントにおける臓器移植拒絶反応の予防または処置に使用する。好ましいＳ１Ｐ受容体モジュレーターは、化合物Ａ、ＢまたはＣ、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オール、またはＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊが各々Ｈであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である式IXの化合物、または式XIIIａの化合物である。
【００４０】
本発明の方法に使用するための好ましい免疫抑制剤は、例えば
− 所望によりステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンまたはＦＫ５０６；または
− 所望によりステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムスまたはシロリムス；または
− 所望によりカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンまたはＦＫ５０６、およびステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムスまたはシロリムス；または
− 所望によりカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンまたはＦＫ５０６、およびステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたミコフェノール酸、またはその塩またはプロドラッグ；または
− 所望によりステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせた、ミコフェノール酸、またはその塩またはプロドラッグである。
【００４１】
１.２ レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む(ここで、該抗リンパ球抗体を移植前および／または移植直後に投与する)、方法。
【００４２】
抗リンパ球抗体は、いわゆる導入処置として、すなわち移植の非常に初期の相に、例えば移植直前および移植後３ヶ月までに１回または複数回投与するための短期処置として投与できる。好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターおよび好ましい免疫抑制剤は、例えば上記の通りである。
【００４３】
１.３. レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを、少なくとも移植の直前の抗ＣＤ２５化合物またはＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子の投与を含む抗リンパ球抗体誘導と組み合わせた１種以上の免疫抑制剤と組み合わせて同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む、方法。
【００４４】
２. 上記１.１から１.３の何れかに定義の通りの何れかの方法、例えばレシピエントにおける同種移植片拒絶反応の阻害において使用するための薬剤の製造における、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせた(ここで、該薬剤を同時にまたは連続的に投与する)、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの使用。
【００４５】
３. 上記１.１から１.３の何れかに定義の通りの、例えば同種移植片移植レシピエントの処置において使用するための、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体を含む、組み合わせ、例えばキット。
【００４６】
本発明の方法は、例えば固形臓器移植、例えば腎臓、心臓、肺または肝臓移植、好ましくは腎臓移植において指示される。
【００４７】
本発明の方法において用いる各組み合わせパートナーの有効量は、用いる具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。通常の技術の医師または臨床医は、必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。
【００４８】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの１非投与量は、０.５から１５mgで変化し得る。好ましい投与量は、移植直前の日を含み、１から１５mg／日、より好ましくは２から５mg／日 ｐ.ｏ.である。より好ましくはＳ１Ｐ受容体モジュレーターを移植直前の日に５mgの用量で、その後２.５mg／日の用量で経口投与する。
【００４９】
Ｃｙｓの用量は移植後の日数に依存して、および血中濃度のモニタリングをするかしないかに依存して、０.５−１０mg／kg／日 ｐ.ｏ.であり得る。
ＦＫ５０６の用量は０.０５から０.２mg／kg／日 ｐ.ｏ.であり得る。
【００５０】
抗体がバシリキシマブまたはダクリズマブであるとき、それは約２mg／kgの１回量で、または約１mg／kgの用量で４回、例えば移植前に２mg／kg、その後４回２週間間隔で１mg／kg投与し得る。Thymoglobulinまたはリンホグロブリンは１−３mg／kgの用量で投与し得る。抗リンパ球抗体の投与量は、週または月基準で、例えば必要に応じて、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間または８週間間隔で、定期的または不定期であり得る。ＬＥＡ２９Ｙは一定間隔で種々の投与量で、例えば移植前には１０mg／kg、５日目および３ヶ月まで２週間毎、そしてその後毎月、例えば７ヶ月目に５mg／kgまで減らす用量で投与できる。
【００５１】
ｍＴｏｒ阻害剤は約０.５から３０mgの１日量で、所望により分割して投与できる。ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグは、約１５０mgから３ｇの１日量で、所望により分割した形で投与できる。
【００５２】
上記に具体的に示した疾患および状態の導入のためのＳ１Ｐ受容体モジュレーター、免疫抑制剤および抗体の組み合わせの有用性は、標準的な動物または臨床試験で、例えば、下記の方法に従って証明できる。
【実施例】
【００５３】
治験：
患者を２処置群の一つに無作為化する：
グループ１：ＦＴＹ７２０ ５mg＊、その後２.５mg ＱＤ ＋ 所望の血中レベルを達成するために調節した８−１０mg／kg／日のシクロスポリンＡ ＋ コルチコステロイド＊＊
グループ２：ＦＴＹ７２０ ５mg＊、その後５mg ＱＤ ＋ 所望の血中レベルを達成するために調節した３−４mg／kg／日のシクロスポリンＡ ＋ コルチコステロイド＊＊
＊ 最初のＦＴＹ７２０を、腎臓同種移植片血行再建術の２から１２時間前に与える。０日目を治験薬の最初の用量の投与日と定義する。
＊＊ 上記処置レジメンの一つに加えて、全患者は、移植前に抗体導入(抗ＣＤ２５)を、例えば２mg／kgで受ける。患者は、さらに２週間間隔で抗ＣＤ２５ １mg／kgを４回受け得る。
【００５４】
【表１】
【表２】
【００５５】
ＦＴＹ７２０での維持処置を、０日目または１日目、最初の投与後１２および２４時間の間に行う移植片血行再建術の後に開始する。
グループ１に無作為化された患者は、目標の血中濃度を達成するように調節されたシクロスポリンＡ ８−１０mg／kg／日の２分割量の投与を始め、グループ２に無作為化された患者は、目標の血中濃度を達成するように調節されたシクロスポリンＡ ３−４mg／kg／日の投与を始める。
【００５６】
１２ヶ月の処置基期間中、患者は０日目、１日目、３日目、５日目、７日目(または７日目より前ならば退院した日)、１４および２８日目、および２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目および１２ヶ月目に来院する。
中間安全性解析を、全患者が３ヶ月の処置を終了したときに行う。安全性および効果の最終解析を、全患者が１２ヶ月の試験を終了したときに行う。
【００５７】
重要な安全性評価：
有害事象／重篤な有害事象
感染／重篤な感染
有害事象(感染を含む)または検査値異常による治験薬投薬の中断
他の評価：
急性拒絶を証明する処置生検の事象
移植片損失の事象
死亡の事象
悪性腫瘍の事象
ＨＣＶウイルス負荷
ＢＫポリオーマウイルス負荷
【００５８】
試験の投与レジメンは、標準の免疫抑制レジメンと比較して有利な効果を有する。レジメンに依存して、薬剤レベルのモニタリングの必要性が低下し、固定された投与量での処置が可能となり得る。
【００５９】
上記の臨床試験を、例えばグループ２で、異なる１日量のシクロスポリンＡを用いて、例えば３−６mg／kgを２回に分けて投与して繰り返し得る。
【００６０】
上記の臨床試験を、異なるＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば式IXの化合物または式XIIIａの化合物を使用して繰り返し得る。
上記の臨床試験を、シクロスポリンＡの代わりにエベロリムスを使用して繰り返し得る。
上記の臨床試験を、抗ＣＤ２５の代わりにＬＥＡ２９Ｙを使用して繰り返し得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に移植患者における処置中の、免疫抑制剤、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターおよび抗リンパ球抗体を組み合わせた免疫抑制性処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在の、例えば腎臓移植後の維持免疫抑制治療は、カルシニューリン阻害剤(シクロスポリンまたはタクロリムス)と、コルチコステロイド、アザチオプリン(ＡＺＡ)、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウムまたはマクロライド系免疫抑制剤(エベロリムス、シロリムス)を含む１種以上の免疫抑制剤を組み合わせる。これらの組み合わせは、急性拒絶事象の予防を最適化するため、そして副作用を最小にするかまたは避けるために開発されている。これらの努力は著しい進歩をもたらしているが、特に拒絶の割合および副作用に関する改善の必要性がまだ残っている。
【０００３】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストと、抗リンパ球抗体処置を含む１種以上の免疫抑制剤の組み合わせは、さらに予期されない利点を提供する。特に、例えば腎臓または心臓移植後の、拒絶事象が、他の薬剤の投与量を最小限に維持しながら減少し、それにより改善された耐容性をもたらす。
【発明の開示】
【０００４】
したがって、レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に投与することを含む、方法が提供される。
好ましくは本発明の方法は、腎臓移植の処置に使用できる。
【０００５】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、１種以上のスフィンゴシン１−ホスフェート受容体、例えばＳ１Ｐ１からＳ１Ｐ５を標的とする化合物である。用語調節は、Ｓ１Ｐ受容体(複数もある)のアゴナイズまたは機能的拮抗を含むことを意図する。Ｓ１Ｐ受容体に結合するモジュレーターまたはアゴニストは、該受容体(複数もある)の、例えば活性化、内在化または脱感作をもたらす。これは、Ｇタンパク質を介したＳ１Ｐ受容体(複数もある)シグナル伝達の調節、異なるＧタンパク質の会合または解離、Ｇタンパク質とＳ１Ｐ受容体(複数もある)の相互作用の変化、ＲＧＳ(Ｇタンパク質シグナル伝達のレギュレーター)タンパク質によるＧタンパク質の変化した制御、モジュレーターで満たされた受容体の増加したリン酸化、および／または下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化と関連し得る。
【０００６】
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターの個々のヒトＳ１Ｐ受容体への結合親和性は、下記アッセイにより決定できる：
化合物のＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター活性をヒトＳ１Ｐ受容体Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５で試験する。機能的受容体活性化を、適当なヒトＳ１Ｐ受容体を安定に発現するトランスフェクトしたＣＨＯまたはＲＨ７７７７細胞から調節した膜タンパク質への、化合物が誘導するＧＴＰ[γ−３５Ｓ]結合の定量により評価する。使用するアッセイ技術は、ＳＰＡ(シンチレーション近接に基づいたアッセイ)である。簡単に言うと、ＤＭＳＯに溶解した化合物を連続希釈し、ＳＰＡ−ビーズ(Amersham-Pharmacia)固定化Ｓ１Ｐ受容体発現膜タンパク質(１０−２０μg／ウェル)に、５０mM Ｈｅｐｅｓ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１０μM ＧＤＰ、０.１％無脂肪ＢＳＡおよび０.２nM ＧＴＰ[γ−３５Ｓ](１２００Ci／mmol)存在下で添加する。９６ウェルマイクロタイタープレートでＲＴで１２０分インキュベーション後、結合していないＧＴＰ[γ−３５Ｓ]を遠心分離工程により除去する。膜結合ＧＴＰ[γ−３５Ｓ]により惹起されたＳＰＡビーズの発光を、TOPcount plate reader(Packard)で定量する。ＥＣ５０を、標準曲線適合ソフトウェアを使用して計算する。このアッセイで、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストは、好ましくはＳ１Ｐ受容体に対して＜５０nMの結合親和性を有する。
【０００７】
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えばそれらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、また加速されたリンパ球帰巣特性を有する化合物、例えば全般的な免疫抑制を起こすことなく、循環から二次リンパ組織へのリンパ球の、好ましくは可逆性の再分布に由来するリンパ球減少症を惹起する化合物である。未処置細胞は隔離される；血液からのＣＤ４およびＣＤ８ Ｔ細胞およびＢ細胞は、リンパ節(ＬＮ)およびパイエル板(ＰＰ)への移動が刺激される。
【０００８】
リンパ球帰巣特性は、下記血液リンパ球枯渇アッセイにより測定できる：
Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターまたは媒体を、胃管栄養法によりラットに経口投与する。血液学的モニタリングのための尾血液を、個々の値の基準を得るために−１日目に、そして投与後２時間、６時間、２４時間、４８時間および７２時間に採る。このアッセイで、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターは、末梢血リンパ球を、例えば＜２０mg／kgで投与したとき、例えば５０％まで枯渇させる。
【０００９】
適当なＳ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストの例は、例えば：
−ＥＰ６２７４０６Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１は直線状または分枝した(Ｃ１２−２２)鎖であり
− これは、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６(ここで、Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、アシルまたは(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、およびカルボニルである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして／または
− 置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)−カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよい；または
Ｒ１は
− フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝した(Ｃ６−２０)炭素鎖である)であるか；または
− フェニルアルキル(ここで、アルキルは直線状または分枝した(Ｃ１−３０)炭素鎖である)であり、該フェニルアルキルは
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(Ｃ６−２０)炭素鎖、
− 所望によりハロゲンで置換されていてよい直線状または分枝した(Ｃ６−２０)アルコキシ鎖、
− 直線状または分枝した(Ｃ６−２０)アルケニルオキシ、
− フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ１−４アルコキシ、フェニル−Ｃ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシ−Ｃ１−４アルコキシまたはフェノキシ−Ｃ１−４アルキル、
− Ｃ６−２０アルキルで置換されたシクロアルキルアルキル、
− Ｃ６−２０アルキルで置換されたヘテロアリールアルキル、
− ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
− Ｃ２−２０アルキルで置換されたヘテロ環式アルキル
で置換されており、そして、
該アルキル部分は
− 炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニルまたはＮＲ６(ここで、Ｒ６は上記で定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして
− 置換基としてＣ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、アリールＣ１−４アルキルオキシ、アシル、Ｃ１−４アルキル−アミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、アシルアミノ、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニル、(Ｃ１−４アルコキシ)カルボニルアミノ、アシルオキシ、(Ｃ１−４アルキル)カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１０】
−ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II
【化２】
〔式中、
ｍは１から９であり、そしてＲ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１１】
−ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III
【化３】
〔式中、
ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨで置換されたフェニルであり；Ｒ''４Ｏ(ＣＨ２)ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；ＸはＨまたは、例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択される、ｐの炭素原子数を有する非置換もしくは置換された直鎖アルキルまたは(ｐ−１)の炭素原子数を有する非置換もしくは置換された直鎖アルコキシであり；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は単結合またはｑの炭素原子数を有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、独立して１から２０の整数である。ただし６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１２】
−ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ
【化４】
〔式中、
ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−(ＣＨ２)ｎａ−であり、該基は、非置換であるか、または１個から４個のハロゲンで置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、または１個から３個のハロゲンで置換された)であり；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換された)であり；各Ｒ２ａは独立してＨまたは(Ｃ１−４)アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換されており；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換された)であり；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシで置換された)またはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるか、またはハロゲンで置換された)であり；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは(Ｃ４−１４)アルキルまたは(Ｃ４−１４)アルケニルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物；
【００１３】
−ＷＯ０２／０６２６８ＡＩに記載の化合物、例えば式VII
【化５】
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄは、独立してＨまたはアミノ−保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ−保護基または式
【化６】
の残基であり；
Ｒ４ｄはＣ１−４アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−(ここで、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、アリールまたは下記に定義のグループａで置換されたアリールであり；
Ｙｄは単結合、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ１−１０アルキレン(これは、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換された)、炭素鎖の真ん中もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレンまたは炭素鎖の真ん中もしくは末端にＯもしくはＳを有するＣ１−１０アルキレン(これは、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換された)であり；
Ｒ５ｄは水素、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されたアリールまたはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されたヘテロ環式基であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は、独立してＨまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はＣ３−６シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式基であり、各々所望によりグループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただしＲ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは単結合または直鎖状Ｃ１−１０アルキレンの何れかである。〕
の化合物、またはそれらの薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１４】
−日本特許願２００２−３１６９８５に記載の化合物、例えば式VIII
【化７】
〔式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅは特許願２００２−３１６９８５に記載の通りである。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エステルもしくは水和物；
【００１５】
−ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX
【化８】
〔式中、
ＸｆはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒ１ｆはハロゲン、トリハロメチル、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェノキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、ピリジルメトキシ、シンナミルオキシ、ナフチルメトキシ、フェノキシメチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、ベンジルチオ、アセチル、ニトロまたはシアノ、またはフェニル、フェニルＣ１−４アルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルコキシ(これらの各フェニル基は所望によりハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換された)であり；
Ｒ２ｆはＨ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ３ｆはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１−４アルコキシメチルであり；
Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は、Ｈまたは式
【化９】
の残基であり、
ここで、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり；そして
ｎｆは１から４の整数である；
例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]エチル−１,３−プロパン−ジオール、２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールである。〕
の化合物、またはその薬理学的塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１６】
−ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ
【化１０】
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；mgおよびｎｇの各々は独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ(Ｃ１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｇは独立してハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１においてそれぞれＢおよびＣとして示した意味の一つを有する。〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物；
【００１７】
−ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式XI
【化１１】
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ(Ｒ５ｈ)ＯＨ(ここで、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニルから選択され、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されている)であり；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノ置換されたＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／ＯＨで置換されたＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｈは、独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)０、１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシ(ここで、アルキル部分は１−３個のハロゲンで置換されていてよい)であり；そしてＲｈおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２においてそれぞれＢおよびＣとして示した意味の一つを有する。〕
の化合物；
【００１８】
−ＷＯ０４／０２６８１７Ａに記載の、例えば式XII
【化１２】
〔式中、
Ｒ１ｊはハロゲン、トリハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキル−スルホニル、アラルキル、所望により置換されたフェノキシまたはアラルキルオキシであり、Ｒ２ｊはＨ、ハロゲン、トリハロ−メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アラルキルまたはアラルキルオキシであり、Ｒ３ｊはＨ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオまたはベンジルオキシであり、Ｒ４ｊはＨ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、所望により置換されたベンジルもしくはベンゾイル、または低級脂肪族Ｃ１−５アシルであり、Ｒ５ｊはＨ、モノハロメチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシメチル、Ｃ１−４アルキル−チオメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、フェニル、アラルキル、Ｃ２−４アルケニルまたは−アルキニルであり、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊの各々は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７ｊはまた式
【化１３】
の残基であり、
ここで、Ｒ８ｊおよびＲ９ｊの各々は、独立してＨまたは所望によりハロゲンで置換されたＣ１−４アルキルであり、
ＸｊはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてｎｊは１から４の整数である、例えば２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−メチルブタン−１−オールまたは２−アミノ−４−[４−(３−ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]−２−エチルブタン−１−オールである。〕
の化合物；
【００１９】
−ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に記載の化合物、例えば式XIIIａまたはXIIIｂ
【化１４】
〔式中、
ＡｋはＣＯＯＲ５ｋ、ＯＰＯ(ＯＲ５ｋ)２、ＰＯ(ＯＲ５ｋ)２、ＳＯ２ＯＲ５ｋ、ＰＯＲ５ｋＯＲ５ｋまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５ｋはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｗｋは結合、Ｃ１−３アルキレンまたはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｙｋは、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリール；ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシであり；
ＺｋはＷＯ０４／１０３３０６Ａに示す通りのヘテロ環式基、例えばアゼチジンであり；
Ｒ１ｋは、所望によりＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−９ヘテロアリール、Ｃ３−９ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルＣ１−４アルキルで置換されたＣ６−１０アリールまたはＣ３−９ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ１ｋの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ置換Ｃ１−６アルキルまたは−Ｃ１−６アルコキシから選択される１個から５個の基で置換されていてよく；
Ｒ２ｋはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり：そして
Ｒ３ｋまたはＲ４ｋの各々は独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシである。〕
の化合物、そのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、またはそれらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
【００２０】
本発明のさらなる態様によって、本発明において使用するＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターはまた選択的Ｓ１Ｐ１受容体、例えば３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて評価したＳ１Ｐ１受容体のＥＣ５０とＳ１Ｐ３受容体のＥＣ５０の比率により測定して、Ｓ１Ｐ３受容体よりも少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍Ｓ１Ｐ１受容体に選択性を有する化合物であってよく、該化合物は、３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにより評価して、１００nM未満のＳ１Ｐ１受容体の結合に対するＥＣ５を有する。代表的Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストまたはモジュレーターは、例えば、その内容を引用により包含させるＷＯ０３／０６１５６７に記載の化合物、例えば式XIVまたはXV
【化１５】
の化合物である。
【００２１】
式ＩからXVの化合物が、１個以上の不斉中心を有するとき、本発明は種々の光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物を包含すると理解される。式IIIまたはIVｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉であるとき、好ましくはこの炭素原子でＲ−立体配置である。
【００２２】
式ＩからXVの化合物は遊離または塩形で存在できる。式ＩからXIIIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸塩、または、適当であるとき、金属、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムとの塩、アミン、例えばトリエチルアミンとの塩および２塩基性アミノ酸、例えばリシンとの塩を含む。本発明の組み合わせの化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を含む。
【００２３】
上記のアシルは、残基Ｒｙ−ＣＯ−(式中、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである)であり得る。特記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物においてＲ１としての炭素鎖が置換されているとき、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されているのが好ましい。炭素鎖が所望により置換されたフェニレンで中断されているとき、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されているとき、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されているのが好ましい。
【００２５】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されたＣ１３−２０アルキルであるもの、およびより好ましくはＲ１が所望によりハロゲンで置換されたＣ６−１４−アルキル鎖により置換されたフェニルアルキルであり、該アルキル部分が、所望によりヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１がフェニルを直線状または分枝した、好ましくは直線状Ｃ６−１４アルキル鎖で置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルである。Ｃ６−１４アルキル鎖はオルト、メタまたはパラ、好ましくはパラに存在し得る。
好ましくはＲ２からＲ５の各々はＨである。
【００２６】
好ましい式Ｉの化合物は２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式ＩのＳ１Ｐ受容体モジュレーターはＦＴＹ７２０、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば：
【化１６】
に示す通りの塩酸塩の２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ａと呼ぶ)である。
【００２７】
好ましい式IIの化合物は、Ｒ'２からＲ'５の各々がＨであり、そしてｍが４であるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩の２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオール(以後化合物Ｂと呼ぶ)である。
【００２８】
好ましい式IIIの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ''１からＲ''３の各々がＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨであるもの、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば塩酸塩の２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノール(以後化合物Ｃと呼ぶ)である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。
【００２９】
好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｃ−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである)である。
【００３０】
好ましい式VIIIの化合物は(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。
好ましい式IXの化合物は、ＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊが各々Ｈであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である化合物である。
【００３１】
好ましい式XIIの化合物は、ＸｊがＳまたはＯであり、Ｒ１ｊがベンジルオキシであり、Ｒ２ｊ、Ｒ４ｊ、Ｒ６ｊおよびＲ７ｊが各々Ｈであり、Ｒ３ｊがＣｌであり、Ｒ５ｊがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピルであり、そしてｎｊが２である化合物である。
好ましい式XIIIａの化合物は、例えば１−｛４−[１−(４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、またはそのプロドラッグである。
【００３２】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターまたはアゴニストと組み合わせる１個または複数の免疫抑制剤は、例えばカルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウムまたはミコフェノール酸モフェチル、またはステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、トリアムシノロンアセトニド(triamcinalone acetinide)などである。
【００３３】
ここで使用する用語“カルシニューリン阻害剤”は、例えばシクロスポリン、例えばシクロスポリンまたはＩＳＡ ｔｘ ２４７またはＦＫ５０６(タクロリムス)を含む。
【００３４】
ここで使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンまたは同じ作用機序(例えば、ｍＴＯＲ活性の阻害)を有すると考えられ、そして免疫抑制性特性を有するその誘導体を含む。適当なラパマイシン誘導体は、例えば式Ａ
【化１７】
〔式中、
Ｒ１ａａはＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２ａａはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリルであり、そして
Ｘａａは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
但しＸａａが＝Ｏであり、そしてＲ１ａａがＣＨ３であるとき、Ｒ２ａａはＨ以外である。〕
の化合物、またはＲ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、そのプロドラッグ、例えば生理学的に加水分解可能なそのエーテル、例えばＲ２ａａが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ａｌｋ(Ａｌｋは、所望により鎖を１個または２個の酸素原子で中断されているＣ１−９アルキルである)である化合物を含む。
【００３５】
式Ａの化合物は、例えば引用により本明細書に包含させるＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＵＳＰ５,３６２,７１８またはＷＯ９９／１５５３０に記載されている。それらはこれらの引用文献に記載の通りにまたは記載の方法に準じて製造できる。
【００３６】
好ましいラパマイシン誘導体は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２(Ｓ)−ジヒドロ−４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシンおよび、より好ましくは、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)ラパマイシンである。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、例えばＵＳＰ５,３６２,７１８に記載のＣＣＩ７７９または４０−[３−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロパノエート]−ラパマイシンまたはその薬学的に許容される塩、例えばＷＯ９９／１５５３０に記載のＡＢＴ５７８または４０−(テトラゾリル)−ラパマイシン、特に４０−エピ−(テトラゾリル)−ラパマイシンを含む。ラパマイシン誘導体はまた、例えばＷＯ９８／０２４４１、ＷＯ０１／１４３８７およびＷＯ０３／６４３８３に記載の通りのいわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５またはＡＰ２３８４１を含み得る。ラパマイシン誘導体のさらなる例は、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９の名の下に開示されているものである。
【００３７】
本発明によって、抗リンパ球抗体を、移植片許容を高めるための免疫応答の変更を誘発するために、移植レシピエントの免疫抑制性処置の種々の時点で、例えば移植後数週間後、数ヶ月後または数年後でさえ、および／または移植前および／または移植直後に投与できる。抗リンパ球抗体は、例えばポリクローナル抗体、例えば抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン(“ＡＴＧ”)、例えばウサギまたはウマ由来の何れか、ＡＴＧＡＭ(登録商標)およびThymoglobulin(登録商標)；白血球受容体、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＯＳ、ＯＸＡ４０に対する、またはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対する、例えばキメラ、ヒト化またはヒトの抗体のようなモノクローナル抗体調製物、例えばＯＫＴ３、ムロモナブ−ＣＤ３、バシリキシマブ(Simulect(登録商標)；Novartis AG, CH)およびダクリズマブ(Zenapax(登録商標)；Roche AG, CH)；またはＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部分またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４−Ｉｇ(例えば命名ＡＴＣＣ６８６２９)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ(ベラタセプト)を含む。特に好ましいモノクローナル抗体は、キメラ(例えば、その内容を引用により本明細書に包含させるＥＰ４４９７６９に詳しく記載された通りの)またはヒト化(例えば、その内容を引用により本明細書に包含させるＷＯ９０／０７８６１に詳しく記載された通りの)何れかの抗ＣＤ２５である。
【００３８】
一連のさらに具体的なまたは別の態様において、本発明はまた下記を提供する：
１.１. レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、例えば同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む方法。
【００３９】
好ましくは本方法は固形臓器移植片レシピエントにおける臓器移植拒絶反応の予防または処置に使用する。好ましいＳ１Ｐ受容体モジュレーターは、化合物Ａ、ＢまたはＣ、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オール、またはＸｆがＳまたはＯであり、Ｒ１ｆがベンジルオキシであり、Ｒ２ｆ、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆｊが各々Ｈであり、Ｒ３ｆがＣｌであり、そしてｎｆが２である式IXの化合物、または式XIIIａの化合物である。
【００４０】
本発明の方法に使用するための好ましい免疫抑制剤は、例えば
− 所望によりステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンまたはＦＫ５０６；または
− 所望によりステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムスまたはシロリムス；または
− 所望によりカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンまたはＦＫ５０６、およびステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムスまたはシロリムス；または
− 所望によりカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンまたはＦＫ５０６、およびステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせたミコフェノール酸、またはその塩またはプロドラッグ；または
− 所望によりステロイド、例えばコルチコステロイド、例えばプレドニゾンと組み合わせた、ミコフェノール酸、またはその塩またはプロドラッグである。
【００４１】
１.２ レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む(ここで、該抗リンパ球抗体を移植前および／または移植直後に投与する)、方法。
【００４２】
抗リンパ球抗体は、いわゆる導入処置として、すなわち移植の非常に初期の相に、例えば移植直前および移植後３ヶ月までに１回または複数回投与するための短期処置として投与できる。好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーターおよび好ましい免疫抑制剤は、例えば上記の通りである。
【００４３】
１.３. レシピエントにおける同種移植片拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを、少なくとも移植の直前の抗ＣＤ２５化合物またはＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子の投与を含む抗リンパ球抗体誘導と組み合わせた１種以上の免疫抑制剤と組み合わせて同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む、方法。
【００４４】
２. 上記１.１から１.３の何れかに定義の通りの何れかの方法、例えばレシピエントにおける同種移植片拒絶反応の阻害において使用するための薬剤の製造における、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせた(ここで、該薬剤を同時にまたは連続的に投与する)、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの使用。
【００４５】
３. 上記１.１から１.３の何れかに定義の通りの、例えば同種移植片移植レシピエントの処置において使用するための、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体を含む、組み合わせ、例えばキット。
【００４６】
本発明の方法は、例えば固形臓器移植、例えば腎臓、心臓、肺または肝臓移植、好ましくは腎臓移植において指示される。
【００４７】
本発明の方法において用いる各組み合わせパートナーの有効量は、用いる具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。通常の技術の医師または臨床医は、必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。
【００４８】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの１非投与量は、０.５から１５mgで変化し得る。好ましい投与量は、移植直前の日を含み、１から１５mg／日、より好ましくは２から５mg／日 ｐ.ｏ.である。より好ましくはＳ１Ｐ受容体モジュレーターを移植直前の日に５mgの用量で、その後２.５mg／日の用量で経口投与する。
【００４９】
Ｃｙｓの用量は移植後の日数に依存して、および血中濃度のモニタリングをするかしないかに依存して、０.５−１０mg／kg／日 ｐ.ｏ.であり得る。
ＦＫ５０６の用量は０.０５から０.２mg／kg／日 ｐ.ｏ.であり得る。
【００５０】
抗体がバシリキシマブまたはダクリズマブであるとき、それは約２mg／kgの１回量で、または約１mg／kgの用量で４回、例えば移植前に２mg／kg、その後４回２週間間隔で１mg／kg投与し得る。Thymoglobulinまたはリンホグロブリンは１−３mg／kgの用量で投与し得る。抗リンパ球抗体の投与量は、週または月基準で、例えば必要に応じて、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間または８週間間隔で、定期的または不定期であり得る。ＬＥＡ２９Ｙは一定間隔で種々の投与量で、例えば移植前には１０mg／kg、５日目および３ヶ月まで２週間毎、そしてその後毎月、例えば７ヶ月目に５mg／kgまで減らす用量で投与できる。
【００５１】
ｍＴｏｒ阻害剤は約０.５から３０mgの１日量で、所望により分割して投与できる。ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグは、約１５０mgから３ｇの１日量で、所望により分割した形で投与できる。
【００５２】
上記に具体的に示した疾患および状態の導入のためのＳ１Ｐ受容体モジュレーター、免疫抑制剤および抗体の組み合わせの有用性は、標準的な動物または臨床試験で、例えば、下記の方法に従って証明できる。
【実施例】
【００５３】
治験：
患者を２処置群の一つに無作為化する：
グループ１：ＦＴＹ７２０ ５mg＊、その後２.５mg ＱＤ ＋ 所望の血中レベルを達成するために調節した８−１０mg／kg／日のシクロスポリンＡ ＋ コルチコステロイド＊＊
グループ２：ＦＴＹ７２０ ５mg＊、その後５mg ＱＤ ＋ 所望の血中レベルを達成するために調節した３−４mg／kg／日のシクロスポリンＡ ＋ コルチコステロイド＊＊
＊ 最初のＦＴＹ７２０を、腎臓同種移植片血行再建術の２から１２時間前に与える。０日目を治験薬の最初の用量の投与日と定義する。
＊＊ 上記処置レジメンの一つに加えて、全患者は、移植前に抗体導入(抗ＣＤ２５)を、例えば２mg／kgで受ける。患者は、さらに２週間間隔で抗ＣＤ２５ １mg／kgを４回受け得る。
【００５４】
【表１】
【表２】
【００５５】
ＦＴＹ７２０での維持処置を、０日目または１日目、最初の投与後１２および２４時間の間に行う移植片血行再建術の後に開始する。
グループ１に無作為化された患者は、目標の血中濃度を達成するように調節されたシクロスポリンＡ ８−１０mg／kg／日の２分割量の投与を始め、グループ２に無作為化された患者は、目標の血中濃度を達成するように調節されたシクロスポリンＡ ３−４mg／kg／日の投与を始める。
【００５６】
１２ヶ月の処置基期間中、患者は０日目、１日目、３日目、５日目、７日目(または７日目より前ならば退院した日)、１４および２８日目、および２ヶ月目、３ヶ月目、６ヶ月目、９ヶ月目および１２ヶ月目に来院する。
中間安全性解析を、全患者が３ヶ月の処置を終了したときに行う。安全性および効果の最終解析を、全患者が１２ヶ月の試験を終了したときに行う。
【００５７】
重要な安全性評価：
有害事象／重篤な有害事象
感染／重篤な感染
有害事象(感染を含む)または検査値異常による治験薬投薬の中断
他の評価：
急性拒絶を証明する処置生検の事象
移植片損失の事象
死亡の事象
悪性腫瘍の事象
ＨＣＶウイルス負荷
ＢＫポリオーマウイルス負荷
【００５８】
試験の投与レジメンは、標準の免疫抑制レジメンと比較して有利な効果を有する。レジメンに依存して、薬剤レベルのモニタリングの必要性が低下し、固定された投与量での処置が可能となり得る。
【００５９】
上記の臨床試験を、例えばグループ２で、異なる１日量のシクロスポリンＡを用いて、例えば３−６mg／kgを２回に分けて投与して繰り返し得る。
【００６０】
上記の臨床試験を、異なるＳ１Ｐ受容体アゴニストまたはモジュレーター、例えば式IXの化合物または式XIIIａの化合物を使用して繰り返し得る。
上記の臨床試験を、シクロスポリンＡの代わりにエベロリムスを使用して繰り返し得る。
上記の臨床試験を、抗ＣＤ２５の代わりにＬＥＡ２９Ｙを使用して繰り返し得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形臓器同種移植片の拒絶反応の阻害用薬剤の製造における、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせた(ここで、該薬剤を同時にまたは連続的に投与する)、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの使用。
【請求項２】
抗リンパ球抗体を移植の前および／または移植直後に投与する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
抗リンパ球抗体を移植前に投与し、該抗リンパ球抗体が抗ＣＤ２５化合物およびＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子から選択される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
固形臓器同種移植片が腎臓である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
レシピエントにおける固形臓器同種移植片の拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む、方法。
【請求項６】
レシピエントにおける固形臓器同種移植片の拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む(ここで、該抗リンパ球抗体を移植前および／または移植直後に投与する)、方法。
【請求項７】
抗リンパ球抗体を移植前に投与し、該抗リンパ球抗体が抗ＣＤ２５化合物およびＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体を含む、レシピエントにおける固形臓器同種移植片の拒絶反応の阻害用組み合わせ剤。
【請求項９】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが、明細書中に定義の遊離形または薬学的に許容される塩形の、式ＩからXVの化合物から選択される、請求項１記載の使用、請求項５または６記載の方法または請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグおよびステロイドから選択される、請求項１記載の使用、請求項５または６記載の方法または請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
抗リンパ球抗体が抗ＣＤ２５抗体、抗リンパ球グロブリンまたは抗胸腺細胞グロブリンまたはＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子である、請求項１記載の使用、請求項５または６記載の方法または請求項８記載の組成物。
【請求項１】
固形臓器同種移植片の拒絶反応の阻害用薬剤の製造における、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせた(ここで、該薬剤を同時にまたは連続的に投与する)、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの使用。
【請求項２】
抗リンパ球抗体を移植の前および／または移植直後に投与する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
抗リンパ球抗体を移植前に投与し、該抗リンパ球抗体が抗ＣＤ２５化合物およびＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子から選択される、請求項２記載の使用。
【請求項４】
固形臓器同種移植片が腎臓である、請求項１記載の使用。
【請求項５】
レシピエントにおける固形臓器同種移植片の拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む、方法。
【請求項６】
レシピエントにおける固形臓器同種移植片の拒絶反応を阻害する方法であって、治療的有効量のＳ１Ｐ受容体モジュレーターを１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体と組み合わせて、同時にまたは連続的に該レシピエントに投与することを含む(ここで、該抗リンパ球抗体を移植前および／または移植直後に投与する)、方法。
【請求項７】
抗リンパ球抗体を移植前に投与し、該抗リンパ球抗体が抗ＣＤ２５化合物およびＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、１種以上の免疫抑制剤および抗リンパ球抗体を含む、レシピエントにおける固形臓器同種移植片の拒絶反応の阻害用組み合わせ剤。
【請求項９】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターが、明細書中に定義の遊離形または薬学的に許容される塩形の、式ＩからXVの化合物から選択される、請求項１記載の使用、請求項５または６記載の方法または請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
免疫抑制剤がカルシニューリン阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグおよびステロイドから選択される、請求項１記載の使用、請求項５または６記載の方法または請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
抗リンパ球抗体が抗ＣＤ２５抗体、抗リンパ球グロブリンまたは抗胸腺細胞グロブリンまたはＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの少なくとも一部またはその変異体を有する組み換え結合分子である、請求項１記載の使用、請求項５または６記載の方法または請求項８記載の組成物。
【公表番号】特表２００８−５３００２４（Ｐ２００８−５３００２４Ａ）
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５４３１５（Ｐ２００７−５５４３１５）
【出願日】平成１８年２月６日（２００６．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００４２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８６３６１
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月７日（２００８．８．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年２月６日（２００６．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００４２３４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８６３６１
【国際公開日】平成１８年８月１７日（２００６．８．１７）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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