［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸又は薬学的に許容されるその塩を合成するための新規な方法
【課題】 ［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、又は薬学的に許容されるその塩を製造するための改良された合成法を提供し、併せて本方法で用いられる新規中間体を提供するものである。
【解決手段】 本方法は、３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）を出発原料とし、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンとの反応を経て中間体の例えばｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（新規中間体）を得、これを還元し、アトルバスタチンジケトンと縮合させ目的化合物を得るものである。
本発明の方法により製造される化合物は、高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、前立腺肥大症又はアルツハイマー病の治療に有用である。
【解決手段】 本方法は、３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）を出発原料とし、シクロペンタノンまたはシクロヘキサノンとの反応を経て中間体の例えばｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリルまたはｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（新規中間体）を得、これを還元し、アトルバスタチンジケトンと縮合させ目的化合物を得るものである。
本発明の方法により製造される化合物は、高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、前立腺肥大症又はアルツハイマー病の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、又は薬学的に許容されるその塩を製造するための改良された合成、並びに本方法で用いられる他の価値のある中間体を説明する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の、メバロナートへの転換は、コレステロールの生合成経路における初期の、そして律速の段階である。この段階は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのこの転換の触媒作用を阻害する。スタチンは、それ自体、総合的に効力のある高脂血症治療薬である。
【０００３】
アトルバスタチン及び薬学的に許容されるその塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的、拮抗的阻害剤である。アトルバスタチンカルシウムは、現在リピトール（登録商標）として販売され、その化学名は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）・三水和物であり、その式は
【化１】
である。アトルバスタチンカルシウムは、それ自体、効力のある脂質低下化合物であり、従って、脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用である。アトルバスタチンカルシウムは、又、骨粗鬆症、前立腺肥大症（ＢＰＡ）及びアルツハイマー病の治療に有用である。
【０００４】
アトルバスタチン、アトルバスタチンの処方、並びにアトルバスタチン製造のための方法及び重要中間体を記載している、数多くの特許及び国際特許出願公報が発行されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、又は薬学的に許容されるその塩を製造するための改良法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アトルバスタチン又は薬学的に許容されるその塩を製造するための方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）：
【化２】
ここで、Ｒはアルキル基であり；或いは、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；或いは、Ｒはイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；或いは、Ｒはイソプロピルであり；或いは、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである；
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩ）：
【化３】
ここで、Ｒは上記で定義した通りであり、そして、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する；
の化合物を形成し；
【０００７】
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を好適な条件下で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し；
【０００８】
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を好適な条件下で反応させて、式（ＩＶ）：
【化５】
ここで、Ｒは、Ｈ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し；そして
【０００９】
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物を好適な条件下で反応させて、２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸 （Ｖ）：
【化６】
ここで、Ｒは、Ｈ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである；
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
を含む方法を提供する。
【００１０】
上記の本発明の方法によれば、化合物（Ｉ）〜（Ｖ）のＣ−３及びＣ−５のキラル中心は、同一の又は異なるＲ若しくはＳ配位を取ることができ、又はそれぞれの製造工程は、ラセミ又はその他の混合物を用いて行うことができる。
【００１１】
本発明は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、又は薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉａ）：
【化７】
ここで、Ｒは上記の式（Ｉ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩａ）：
【化８】
ここで、Ｒは上記の式（ＩＩ）の化合物で定義した通りであり、そして、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する；
の化合物を形成し；
【００１２】
（ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式(ＩＩＩａ)：
【化９】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記式（ＩＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し；
【００１３】
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩａ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式(ＩＶａ)：
【化１０】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記式（ＩＶ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、そして
【００１４】
（ｉｖ）式（ＩＶａ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプ
タン酸（Ｖａ）：
【化１１】
ここで、Ｒは、上記式（Ｖ）の化合物で定義した通りである；
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の１つの実施態様において、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｖａ）は、薬学的に許容されるその塩、即ち、式（ＶＩ）：
【化１２】
の化合物である。式（ＶＩ）の化合物は、又、アトルバスタチンカルシウム、又は［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）・三水和物として知られている。
【００１６】
本発明は、更に、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
本発明は、更に、Ｒがイソプロピルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
本発明は、更に、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
本発明は、更に、Ｒがイソプロピルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
【００１７】
本発明は、更に、それぞれが本明細書に記載した通りである、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、及び（Ｉａ）〜（Ｖａ）の化合物を提供する。
【００１８】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｉ）：
【化１３】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００１９】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩ）：
【化１４】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００２０】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＶ）：
【化１６】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＶ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｖ）：
【化１７】
ここで、Ｒは、本明細書において式（Ｖ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＶＩ）：
【化１８】
の化合物を提供する。
【００２４】
本発明によれば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物におけるＣ−３及びＣ−５位のキラル中心は、それぞれ、同一の又は異なるＲ若しくはＳ配位を取ることができる。
【００２５】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩａ）：
【化１９】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００２６】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩＩａ）：
【化２０】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２７】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＶａ）：
【化２１】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＶ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｖａ）：
【化２２】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（Ｖ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＶＩ）：
【化２３】
の化合物を提供する。
【００３０】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）又は（Ｖａ）の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明によれば、本明細書で使用される用語「好適な反応条件」とは、本明細書に記載されたものを含めて、当業者に公知であり、述べられた反応又は転換を遂行するのに必要であると理解されている反応条件を意味する。
【００３２】
式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物は、それぞれ、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物から、当業者に公知の好適なジオール保護反応のいずれかを用いて製造することができる。１，２−又は１，３−ジオールから、環状アセタールを形成するために、１，１−ジアルコキシアルカン又はシクロアルカンを使用することは良く知られている（例えば、Corey et al, J. Amer. Chem. Soc. 123, 1877 (2001)を参照）。それ故、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、酸触媒の存在下で、適切な１，１−ジメトキシシクロアルカンを添加することにより製造することができる。
【００３３】
式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物は、それぞれ、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物から、選択的にシアノ（ＣＮ）基をアミノメチル基に還元する当業者に公知の好適な還元反応のいずれかを用いて製造することができる。シアノ基のアミノメチル基への還元は公知であり、そして、最も良く知られた触媒は、ラネーニッケル又はスポンジニッケルである。例えば、国際特許公開第８９０７５９８（Ａ２）号を参照されたい。
式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物は、それぞれ、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物から、当業者に公知の好適なPaal−Knorr反応条件のいずれかを用いて製造することができる（例えば、国際特許公開第８９／０７５９８（Ａ２）号及び国際特許公開第２００４／０４６１０５号を参照）。
【００３４】
式（Ｖ）、（Ｖａ）及び（ＶＩ）の化合物は、それぞれ、式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）の化合物から、例えば、加水分解反応条件を含む、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。本発明の方法は、先行技術の方法に対して著しい利点を提供する。本発明の方法は、本明細書に記載の通り、式（Ｉ）の化合物を最終の所望する生成物に転換するために必要な合成工程数を著しく減少させる。本発明の方法によれば、その様な転換反応は、４又は５段階の合成操作を必要とするのみであり、これに対して従来法は、同一の転換反応に対して、８工程又は９工程もの多くの合成工程から成る。合成工程の数の減少は、より経済的であるのみならず、より少ない試剤及び有機溶媒が使用されるので、より環境にやさしい方法であるという利点をもたらす。本発明の方法は、又、オペレーターが曝される有機溶媒や試薬がより少ないので、オペレーターに対して健康上の便益を提供する。本発明の方法は、又、大規模合成になじみ易い。
【００３５】
より卓越した簡便性と効率に加えて、本発明の方法により提供される別の利点は、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物のより優れた収率であり、ワンポット合成において、典型的には＞９０％の収率で得ることができる。本発明の方法によれば、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は反応混合物への溶解性が一層低いことが見出されており、式（Ｉ）又は（Ｉａ）のジオールに適切な１，１−ジメトキシシクロアルカンを加えることにより、対応する式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物が急速に沈殿又は析出した。式（Ｉ）又は（Ｉａ）のジオールは、又、それぞれ上記で説明した通り、オルトギ酸トリメチルと事前に反応させ、次いでシクロペンタノン又はシクロヘキサノンと反応させて、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の固体化合物を得ることができる。結果として、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、ジオール保護工程において、即ち、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物へ転換する工程において、より簡便な非水後処理の利点を提供する。式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の溶解性が驚く程低いことが、又、その後の工程におけるより高い収率と単離効率をもたらす。
【００３６】
定義
特に指示のない限り下記の用語は以下の通り定義する。
本明細書で用いられる冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、言及する対象の単数形及び複数形の両者を意味する。
本明細書で用いられる、用語「含む」は、「含むが、それに限定されない」ことを意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を意味し、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。アルキル基は、更に、化学反応に悪影響を与えない、如何なる置換基、例えば、ハロ、アルコキシ及びアルキル置換基によって置換されても良い。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「立体異性体」は、本発明の化合物の、幾何異性体（例えば、シス及びトランス異性体）及び／又は光学異性体（例えば、Ｒ及びＳエナンチオマー）の両者を意味する。その様な異性体のラセミ混合物、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物及びエピマー混合物、並びに個々のエナンチマー、ジアステレオマー及びエピマーも、本発明に含まれる。
【００３９】
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容される塩」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを示さずに患者の組織に接触する用途に好適であり、合理的な利便／リスク比を有して釣り合いが取れた、そして目的とする用途に対して効果的な、本発明の化合物の酸付加塩及び／又は塩基付加塩、並びに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオンの形態を意味する。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の、相対的に非毒性の、無機若しくは有機酸又は塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で製造することができ、又は別途遊離形態の精製した化合物を、好適な有機若しくは無機の酸又は塩基と反応させ、かくして生成した塩を単離することにより製造することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属、及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンを含むことができる（例えば、Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977；66：1 19を参照、この文献は、参照することにより、本明細書に取り入れられている）。遊離の塩基形態は、塩形態を塩基と接触させることにより再生できる。遊離の塩基は、塩形態と溶解性などの物理的特性に関して異なるが、塩は、本発明の目的のためには、それぞれの遊離の塩基と等価である。
【００４０】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和の形態、並びに水和物の形態を含む溶媒和の形態として存在することもできる。一般的に、水和物の形態を含む溶媒和の形態は非溶媒和の形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４１】
本発明のある種の化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有し、そして、それぞれの中心は、Ｒ又はＳ配位として存在することができる。例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）及び式（Ｉａ）〜（Ｖａ）の化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）、（３Ｓ，５Ｓ）、（３Ｓ，５Ｒ）又は（３Ｒ，５Ｒ）の配位を取ることができる。もし、本発明の化合物が、更に別のキラル中心を含む場合は、その中心は、独立にＲ又はＳ配位を取ることが可能である。本発明は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにその適切な混合物も包含する。その様な立体異性体は、必要に応じて、例えば、キラルクロマトグラフィー用カラムによる、及びキラル合成による立体異性体の分離を含む、当業者に公知の方法により得ることができる。
【００４２】
本発明は、有機合成における当業者に良く知られた多くの方式により合成可能な化合物を包含する。以下に示す非限定の反応スキームは、本発明の化合物の製造を例示する。特に指示のない限り、反応スキームにおけるあらゆる変数及びそれに伴う考察は、上記で定義した通りである。又、全ての溶媒及び試薬は、特に指示のない限り市販されているものである。当業者は理解していると思われるが、種々の官能基に適応させるため、個々の化合物は、条件の操作を必要とすることがある。当業者に公知の種々の保護基を必要とすることがある。精製は、必要に応じて、シリカゲル・カラム上で、適切な溶媒系を用いて溶出することにより、達成することができる。又、逆相ＨＰＬＣ又は再結晶化、並びに当業者に公知のその他の従来法が採用できる。以下のスキーム１及び２において、「ジケトン」は以下の化合物：
【化２４】
である。３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。Brower, Philip L.; Butler, Donald E.; Deering, Carl F.; Le, Tung V.; Millar, Alan; Nanninga, Thomas N.; Roth, Bruce D. Parke-Davis Pharm. Res. Div., Warner Lambert Co., Holland, MI, USA, “The synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate, a key intermediate for the preparation of CI-981, a high potent, tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase”, Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2279-82を参照。
【００４３】
【化２５】
【００４４】
【化２６】
【００４５】
〔実施例１〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）の合成
方法１
【化２７】
３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、活性、０.２１８ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（９２.５５ｇ、０.８７ｍｏｌ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）（１.０５ｇ、５ｍｏｌ％）、及びｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）を、５００ｍＬの反応フラスコに投入した（所望するｐＨ＜２）。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で０〜１０℃に冷却した。シクロペンタノン（７３.３５ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を、ゆっくり、１５〜２０分掛けて加えた。シクロペンタノンを添加した後、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）が溶液から析出した。反応混合物を１〜２時間、２０〜２５℃で撹拌した。トリエチルアミン（１.１０ｇ、５ｍｏｌ％）を、ＭＳＡを中和するために反応フラスコに投入し、そして反応混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。上記反応系を加熱して頂部温度を３８〜４０℃とし、蒸留物（約１００ｍｌ）を集めた。反応系を４０〜４５℃に１時間保持し、次いで１時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。次いで、反応系を０〜５℃に冷却し、そしてこの温度に２時間保持した。生成物（１）を濾過して回収し、そしてヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥した生成物（１）の収率は、５７.１ｇ（３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルから８９％）であった。
（１）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.３１−１.９２（１７Ｈ，ｍ），２.３６−２.５５（６Ｈ，ｍ），４.０３−４.２２（２Ｈ，ｓｙｍ ｍ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.４２，２４.３２，２４.７８，２８.０６，３１.２０，３５.４６，４０.０５，４２.２８，６６.５２，６７.３０，８０.７９，１１１.１１，１１６.８３，１６９.８４。
【００４６】
方法２
シクロペンタノン（５６.５３ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸 （１.０５ｇ、８.６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの反応フラスコに投入した。得られた溶液を０℃に冷却し、オルトギ酸トリメチル（７１.３８ｇ、０.６７ｍｏｌ）を、ゆっくり、１時間かけて加えた。この添加の間、約２０℃の温度上昇が見られた。得られた反応混合物を１時間撹拌した。ヘプタン（１５０ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、０.１６８ｍｏｌ）を、反応混合物に１時間かけて加えた。この添加の終りの方になるに従って、生成物が溶液から析出した。反応混合物を常温で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０.８５ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を加えて反応をクエンチした。ヘプタン（２００ｍＬ）を加えてスラリーを流動し易くし、反応混合物を徐々に−５０℃まで冷却して１時間保持した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）を濾過して回収し、そしてヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで回収したｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）を乾燥した（４１.２ｇ、ジオールから８８％）。スペクトル特性は、上記で報告した、方法１で作成したｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）のそれと一致した。
【００４７】
〔実施例２〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）のｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）からの製造
【化２８】
ラネーニッケル（１２.５ｇ、活性）、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）（１００ｇ、０.３４ｍｏｌ；実施例１に従って製造した）、トルエン（６００ｍＬ）、メタノール（６６ｍＬ）、及びアンモニアのメタノール溶液 （７Ｎ、８１.２ｍＬ）を水素添加装置に投入した。得られた懸濁液を、約３〜４バール、３５０℃で５時間、又は水素の吸収が完了するまで水素化を行った。水素添加装置内を排気し、次いで窒素でパージした。ラネーニッケルを濾過して除去した。得られた濾液を、元の体積の約半分になるまで、そして溶液が透明になるまで、減圧下で蒸留した。トルエン溶液を２５℃に冷却した。事前に調製したブライン溶液（ＮａＣｌ＝４５ｇ／水＝１５０ｍＬ）をトルエン溶液に加え、次いで１０分間激しく撹拌した。水層と有機層を分離させた。次いで、有機トルエン層を集め、そして蒸留し、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）を油状物質として得た。残留したトルエンを含む油状のアミン（２）を直接、実施例３に例示した次の工程に投入した。
（２）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.２７−１.９６（２５Ｈ，ｍ），２.３２−２.４１（２Ｈ，ｍ），３.８７（１Ｈ，ｂｓ），４.１７（１Ｈ， ｂｓ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.４２，２４.３３，２８.０５，３１.１９，３６.６２，４０.２８，４６.１１，６７.６２，６９.３２，６６.７１，８０.４３，１１０.５６，１７０.２１。
【００４８】
〔実施例３〕
アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）のｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）からの製造
【化２９】
油状のｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）（５０.０ｇ、０.１７ｍｏｌ；実施例２に従って製造した）、アトルバスタチンジケトン（７２.２９ｇ、０.１７５ｍｏｌ、当業者に公知の手順、例えば、Baumann, Kelvin L., Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2283-4を含む、に従って製造した）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７３ｇ）、ＴＨＦ（１４６ｇ）及びトリエチルアミン（１７.０１ｇ、０.１７ｍｏｌ）を、１,０００ｍＬの二口丸底フラスコに投入し、そして内容物を５０℃に加熱した。ピバル酸（１７.１７ｇ、０.２３ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、Dean-Stark条件及び不活性雰囲気下で９６時間加熱還流した。反応溶液を＜３０℃までアルゴン雰囲気下で冷却した。反応混合物をペースト状になるまで蒸留し、生成物をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（２００ｍＬ）に取り込み、得られたスラリーを６０℃に加熱し、そしてこの温度に０.５時間保持した。スラリーを−５℃に冷却し、１時間保持した。所望の生成物、アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）を灰色を帯びた白色固体（７１ｇ、６２％）として得た。
（３）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.４３（９Ｈ，ｓ），１.４１−１.９２（１８Ｈ，ｍ），２.２６−２.３９（２Ｈ，ｍ），３.５６−３.６３（２Ｈ，ｍ），３.７９−３.８６（１Ｈ，ｍ），４.０３−４.１１（２Ｈ，ｍ），６.８７−７.２６（１４Ｈ，ＡｒＨ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２１.５８，２１.６７，２２.４２，２４.３７，２６.０６，３１.１５，３６.０２，３７.８７，４０.１８，４０.９２，４２.３，６７.６４，６７.９９，８０.６７，９８.７２，１１５.３３（ｄ），１１９.５２，１２１.７３，１２３.４７，１２６.５４，１２８.２０，１２８.２３（ｄ），１２８.７７，１３０.４８，１３３.１１（ｄ），１３３.０９，１３３.２１，１６２.３２（ｄ），１６４.７７，１７０.１７。
【００４９】
〔実施例４〕
アトルバスタチンカルシウム（４）の、アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）からの製造
【化３０】
アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）（２０.４ｇ、３０.５ｍｍｏｌ；実施例３に従って製造した）、メタノール（４５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（９１ｍｌ）を、温度計及びコンデンサーを装備した５００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。フラスコの内容物を５０℃に加熱した。次いで水（６ｍＬ）中３７％塩酸（０.６６ｇ）の溶液を投入し、フラスコの内容物を撹拌しながら還流下で加熱し、この温度に５時間保持した。５時間後、脱イオン水（ＤＩＷ）中の水酸化ナトリウム１０％溶液（１.６９ｇ）を加え、ｐＨをチェックして確実にｐＨ＞１３とした。フラスコの内容物を５０℃で、１時間加熱した。反応溶液を２５〜３５℃に冷却し、そしてｐＨをチェックして確実にｐＨ＞１０とした。相を分離させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６８ｍＬ）を底部の水相に投入し、混合物を２５〜３５℃で約１時間撹拌した。底部の水相を分離し、次いで、これをＭＴＢＥ（６８ｍＬ）で更に２回洗浄した。別のフラスコに、ＤＩＷ（８１ｍＬ）中酢酸カルシウム半水和物（２.６３ｇ）の溶液を調製した。酢酸カルシウム溶液を上記反応系に６０〜９０分かけて、４７〜５７℃で投入し、その５分後添加を止め、反応溶液にアトルバスタチンカルシウム（３００ｍｇ）を播種した。反応混合物を４７〜５７℃で０.５時間撹拌し、そして１５〜２５℃に冷却した。生成物（４）を濾過して単離し、そしてＤＩＷ（６６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いでＤＩＷ（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物をKarl Fischer滴定（ＫＦ）の結果が＜４.８％になるまで、６０〜７０℃で乾燥した。アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）に基づいて、アトルバスタチンカルシウム（４）を白色固体（１７.３ｇ、９４％）として得た。
ＨＰＬＣ分析：生成物（４）は、ＨＰＬＣにより（面積で）純度９９％であることが示された。本発明の方法により製造された生成物（４）の保持時間は、従来法で製造されたものと同等であった。
【００５０】
アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）から誘導された（４）の、代表的な粉末Ｘ線回折プロファイルの概要を以下に示す。
【表１】
【００５１】
〔実施例５〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）の合成
【化３１】
シクロヘキサノン（５９.９８、０.６１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（７.６５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を５００ｍＬの反応フラスコに投入した。オルトギ酸トリメチル（６４.８７ｇ、０.６１ｍｏｌ）をゆっくり１時間かけて加えた。この添加の間、約２０℃の温度上昇が観察された。得られた反応混合物を１時間撹拌した。３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ；０.１５３ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を常温で４時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０.７７ｇ、７.６５ｍｍｏｌ）を加えて反応をクエンチした。１，１−ジメトキシシクロヘキサン（約４２ｍＬ）及びギ酸メチルを、減圧下、８５〜９０℃で蒸留して取り除いた。ヘプタン（１００ｍＬ）を熱い溶液に加え、そして、反応混合物をゆっくり−５０℃に冷却し、１時間保持した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）を濾過して回収し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥したｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）の収率は、４７.３ｇ（９１％：３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルから）であった。
（５）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.２５−１.８０（２０Ｈ，ｍ），１.９９（１Ｈ，ｄｄ），２.３０−２.４７（２Ｈ，ｓｙｍ，ｍ），２.５２（２Ｈ，ｄ），４.１６−４.３３（２Ｈ，ｓｙｍ，ｍ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.２５，２４.９７，２５.１５，２８.０５，２８.４３，３５.６１，３８.４４，４６.０４，６４.２１，６４.８８，８０.７７，９９.５２，１１６.９３，１７０.０２。
【００５２】
〔実施例６〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）からの製造
【化３２】
ラネーニッケル（１９ｇ、活性）、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）（１４８.２ｇ、０.４８ｍｏｌ、実施例５に従って製造した）、トルエン（９００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、及びアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、１２１.８ｍＬ）を水素添加装置に投入した。得られた懸濁液を５０〜６０℃で２３時間、又は水素の吸収が完了するまで、水素化を行った。水素添加装置内を排気し、次いで窒素でパージした。ラネーニッケルを濾過して除去した。得られた濾液を、元の体積の約半分になるまで、そして溶液が透明になるまで減圧下で蒸留した。トルエン溶液を２５℃に冷却した。事前に調製したブライン溶液（ＮａＣｌ＝４５ｇ／水＝１５０ｍＬ）をトルエン溶液に加え、次いで、１０分間強力に撹拌した。水層と有機層を分離させた。有機トルエン層を蒸留し、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）を油状物質として得た。残留トルエンを含む油状のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）を、直接次の工程に投入した。
（６）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.１５−１.９０（２５Ｈ，ｍ），２.２４−２.４３（２Ｈ，ｍ），２.８２（１Ｈ，ｂｓ），３.９０−４.０２（１Ｈ，ｍ），４.２５−４.３２（１Ｈ，ｍ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.４４，２２.５８，２８.０６，２８.５３， ３６.８５，３８.７５，４２.８５，６５.３０，６６.１１，６６.７１，８０.４０，９８.６１，１７０.２３。
【００５３】
〔実施例７〕
アトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエステル（７）のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）からの製造
【化３３】
油状のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（６）（７２.０ｇ、０.２３ｍｏｌ、実施例６に従って製造された）、アトルバスタチンジケトン（９８.９ｇ、０.２４ｍｏｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；９８.０ｇ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；６３.０ｇ）及びトリエチルアミン（２３.３ｇ、０.２３ｍｏｌ）を１，０００ｍＬの二口丸底フラスコに投入し、そして内容物を５０℃に加熱した。ピバル酸（２３.３ｇ、０.２３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Dean-Stark条件及び不活性雰囲気下で、９６時間還流下で加熱した。反応溶液を＜３０℃になるまでアルゴン雰囲気下で冷却した。反応混合物をペースト状になるまで蒸留し、生成物をＩＰＡ（１４４ｍＬ）に取り込み、得られたスラリーを６０℃に加熱し、そしてこの温度に０.５時間保持した。スラリーを−５℃に冷却し、１時間保持した。アトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエステル（７）を灰色を帯びた白色固体（１１６ｇ、７３％）として得た。
（７）のＮＭＲデータ
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.４４（９Ｈ，ｓ），１.５３（８Ｈ，ｄｄ），１.６４−１.４９（４Ｈ，ｍ）２.１６−２.４１（２Ｈ，ｍ），３.５９−３.８９（３Ｈ，ｍ），４.１７−４.２９（２Ｈ，ｍ），６.８５−７.２６（１４Ｈ，ＡｒＨ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２１.５５，２１.６６，２２.４２，２５.６４，２６.０３，２８.０６，２８.４１，３６.２４，３８.１９，３８.６７，４０.９９，４２.６２，６５.０９，６５.５０，８０.６５，９８.７２，１１５.３３（ｄ），１１９.５２，１２１.７１，１２３.４６，１２６.５４，１２８.２１，１２８.２３（ｄ），１３３.１（ｄ），１２８.８１，１３０.４９，１３３.０９，１３３.２０，１６２.２５（ｄ），１６４.７７，１７０.３２。
【００５４】
〔実施例８〕
アトルバスタチンカルシウム（４）のアトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエシテル（７）からの製造
【化３４】
アトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエステル（７）（５ｇ、７.２ｍｍｏｌ、実施例７に従って製造した）及びメタノール（５０ｍＬ）を、温度計及びコンデンサーを装備した５００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。水（５ｍＬ）中３７％塩酸（０.５ｍＬ）の溶液を投入し、フラスコの内容物を撹拌しながら加熱還流し、この温度に１８時間保持した。反応溶液を常温まで冷却し、次いで、ＤＩＷ（０.４８ｍＬ）中水酸化ナトリウム（０.２４ｇ）の溶液を加えた。反応溶液をペースト状になるまで蒸留し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２３ｍＬ）及びメタノール（１０.５ｍＬ）を加え、次いで、脱イオン水（ＤＩＷ）（４８ｍＬ）中水酸化ナトリウム（０.２９ｇ）の溶液を加えた。フラスコの内容物を４７〜５２℃に加熱し、そして、この温度に少なくとも１時間保持した。反応はアルゴン雰囲気下、暗所で行った。反応溶液を２５〜３５℃に冷却し、ｐＨをチェックした（ｐＨは＞１０でなければならない）。相を分離させ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を底部の水相に投入し、混合物を２５〜３５℃で約１時間撹拌した。底部の水相を分離し、次いでこれをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で更に２回洗浄した。別のフラスコに、ＤＩＷ（２８ｍＬ）中酢酸カルシウム半水和物（０.９１ｇ）の溶液を調製した。酢酸カルシウム溶液を、上記反応系に６０〜９０分かけて４７〜５７℃で投入し、５分後、添加を止め、反応溶液にアトルバスタチンカルシウム（３００ｍｇ）を播種した。反応混合物を４７〜５７℃で０.５時間撹拌し、そして１５〜２５℃に冷却した。生成物を濾過して単離し、そしてＤＩＷ（１２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いでＤＩＷ（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物をKarl Fischer滴定（ＫＦ）の結果が＜４.８％になるまで、６０〜７０℃で乾燥した。アトルバスタチンカルシウム（４）を、白色固体（３.９０ｇ、９０％）として得た。
生成物は、ＨＰＬＣにより（面積で）純度９８％であることが示された。本発明の方法により製造された生成物の保持時間は、従来法で製造されたものと同等であった。
【００５５】
本出願に引用された付与済み特許、特許出願、及び学術論文を含むがそれらに限定されない全ての刊行物は、参照することによりそれらの全文が本明細書に取り込まれている。
【００５６】
本発明は、開示した実施態様を参照しながらこれまで説明してきたが、当業者は、具体的な詳しい実験が、単に本発明を説明するためのものであることを容易に理解するであろう。従って、本発明は以下の特許請求範囲によってのみ限定されるものである。
【技術分野】
【０００１】
［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、又は薬学的に許容されるその塩を製造するための改良された合成、並びに本方法で用いられる他の価値のある中間体を説明する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）の、メバロナートへの転換は、コレステロールの生合成経路における初期の、そして律速の段階である。この段階は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼにより触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼのこの転換の触媒作用を阻害する。スタチンは、それ自体、総合的に効力のある高脂血症治療薬である。
【０００３】
アトルバスタチン及び薬学的に許容されるその塩は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの選択的、拮抗的阻害剤である。アトルバスタチンカルシウムは、現在リピトール（登録商標）として販売され、その化学名は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）・三水和物であり、その式は
【化１】
である。アトルバスタチンカルシウムは、それ自体、効力のある脂質低下化合物であり、従って、脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用である。アトルバスタチンカルシウムは、又、骨粗鬆症、前立腺肥大症（ＢＰＡ）及びアルツハイマー病の治療に有用である。
【０００４】
アトルバスタチン、アトルバスタチンの処方、並びにアトルバスタチン製造のための方法及び重要中間体を記載している、数多くの特許及び国際特許出願公報が発行されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、又は薬学的に許容されるその塩を製造するための改良法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、アトルバスタチン又は薬学的に許容されるその塩を製造するための方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉ）：
【化２】
ここで、Ｒはアルキル基であり；或いは、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル基であり；或いは、Ｒはイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；或いは、Ｒはイソプロピルであり；或いは、Ｒはｔｅｒｔ−ブチルである；
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩ）：
【化３】
ここで、Ｒは上記で定義した通りであり、そして、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する；
の化合物を形成し；
【０００７】
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を好適な条件下で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化４】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し；
【０００８】
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を好適な条件下で反応させて、式（ＩＶ）：
【化５】
ここで、Ｒは、Ｈ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し；そして
【０００９】
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物を好適な条件下で反応させて、２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸 （Ｖ）：
【化６】
ここで、Ｒは、Ｈ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである；
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
を含む方法を提供する。
【００１０】
上記の本発明の方法によれば、化合物（Ｉ）〜（Ｖ）のＣ−３及びＣ−５のキラル中心は、同一の又は異なるＲ若しくはＳ配位を取ることができ、又はそれぞれの製造工程は、ラセミ又はその他の混合物を用いて行うことができる。
【００１１】
本発明は、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、又は薬学的に許容されるその塩の製造方法であって、以下の工程：
（ｉ）式（Ｉａ）：
【化７】
ここで、Ｒは上記の式（Ｉ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩａ）：
【化８】
ここで、Ｒは上記の式（ＩＩ）の化合物で定義した通りであり、そして、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する；
の化合物を形成し；
【００１２】
（ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式(ＩＩＩａ)：
【化９】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記式（ＩＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し；
【００１３】
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩａ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式(ＩＶａ)：
【化１０】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、上記式（ＩＶ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、そして
【００１４】
（ｉｖ）式（ＩＶａ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプ
タン酸（Ｖａ）：
【化１１】
ここで、Ｒは、上記式（Ｖ）の化合物で定義した通りである；
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明の１つの実施態様において、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｖａ）は、薬学的に許容されるその塩、即ち、式（ＶＩ）：
【化１２】
の化合物である。式（ＶＩ）の化合物は、又、アトルバスタチンカルシウム、又は［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）・三水和物として知られている。
【００１６】
本発明は、更に、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
本発明は、更に、Ｒがイソプロピルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
本発明は、更に、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
本発明は、更に、Ｒがイソプロピルであり；そして、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、上記の方法を提供する。
【００１７】
本発明は、更に、それぞれが本明細書に記載した通りである、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、及び（Ｉａ）〜（Ｖａ）の化合物を提供する。
【００１８】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｉ）：
【化１３】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００１９】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩ）：
【化１４】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００２０】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＶ）：
【化１６】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＶ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｖ）：
【化１７】
ここで、Ｒは、本明細書において式（Ｖ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＶＩ）：
【化１８】
の化合物を提供する。
【００２４】
本発明によれば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物におけるＣ−３及びＣ−５位のキラル中心は、それぞれ、同一の又は異なるＲ若しくはＳ配位を取ることができる。
【００２５】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩａ）：
【化１９】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物を提供する。
【００２６】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＩＩａ）：
【化２０】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＩＩ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２７】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＩＶａ）：
【化２１】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（ＩＶ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｖａ）：
【化２２】
ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ本明細書において式（Ｖ）の化合物で定義した通りである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（ＶＩ）：
【化２３】
の化合物を提供する。
【００３０】
本発明は、更に、本発明の方法によって、本明細書に記載したように製造される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）又は（Ｖａ）の化合物、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３１】
本発明によれば、本明細書で使用される用語「好適な反応条件」とは、本明細書に記載されたものを含めて、当業者に公知であり、述べられた反応又は転換を遂行するのに必要であると理解されている反応条件を意味する。
【００３２】
式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物は、それぞれ、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物から、当業者に公知の好適なジオール保護反応のいずれかを用いて製造することができる。１，２−又は１，３−ジオールから、環状アセタールを形成するために、１，１−ジアルコキシアルカン又はシクロアルカンを使用することは良く知られている（例えば、Corey et al, J. Amer. Chem. Soc. 123, 1877 (2001)を参照）。それ故、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、酸触媒の存在下で、適切な１，１−ジメトキシシクロアルカンを添加することにより製造することができる。
【００３３】
式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物は、それぞれ、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）の化合物から、選択的にシアノ（ＣＮ）基をアミノメチル基に還元する当業者に公知の好適な還元反応のいずれかを用いて製造することができる。シアノ基のアミノメチル基への還元は公知であり、そして、最も良く知られた触媒は、ラネーニッケル又はスポンジニッケルである。例えば、国際特許公開第８９０７５９８（Ａ２）号を参照されたい。
式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物は、それぞれ、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物から、当業者に公知の好適なPaal−Knorr反応条件のいずれかを用いて製造することができる（例えば、国際特許公開第８９／０７５９８（Ａ２）号及び国際特許公開第２００４／０４６１０５号を参照）。
【００３４】
式（Ｖ）、（Ｖａ）及び（ＶＩ）の化合物は、それぞれ、式（ＩＶ）又は式（ＩＶａ）の化合物から、例えば、加水分解反応条件を含む、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。本発明の方法は、先行技術の方法に対して著しい利点を提供する。本発明の方法は、本明細書に記載の通り、式（Ｉ）の化合物を最終の所望する生成物に転換するために必要な合成工程数を著しく減少させる。本発明の方法によれば、その様な転換反応は、４又は５段階の合成操作を必要とするのみであり、これに対して従来法は、同一の転換反応に対して、８工程又は９工程もの多くの合成工程から成る。合成工程の数の減少は、より経済的であるのみならず、より少ない試剤及び有機溶媒が使用されるので、より環境にやさしい方法であるという利点をもたらす。本発明の方法は、又、オペレーターが曝される有機溶媒や試薬がより少ないので、オペレーターに対して健康上の便益を提供する。本発明の方法は、又、大規模合成になじみ易い。
【００３５】
より卓越した簡便性と効率に加えて、本発明の方法により提供される別の利点は、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物のより優れた収率であり、ワンポット合成において、典型的には＞９０％の収率で得ることができる。本発明の方法によれば、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は反応混合物への溶解性が一層低いことが見出されており、式（Ｉ）又は（Ｉａ）のジオールに適切な１，１−ジメトキシシクロアルカンを加えることにより、対応する式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物が急速に沈殿又は析出した。式（Ｉ）又は（Ｉａ）のジオールは、又、それぞれ上記で説明した通り、オルトギ酸トリメチルと事前に反応させ、次いでシクロペンタノン又はシクロヘキサノンと反応させて、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の固体化合物を得ることができる。結果として、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、ジオール保護工程において、即ち、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物へ転換する工程において、より簡便な非水後処理の利点を提供する。式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物の溶解性が驚く程低いことが、又、その後の工程におけるより高い収率と単離効率をもたらす。
【００３６】
定義
特に指示のない限り下記の用語は以下の通り定義する。
本明細書で用いられる冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、言及する対象の単数形及び複数形の両者を意味する。
本明細書で用いられる、用語「含む」は、「含むが、それに限定されない」ことを意味する。
【００３７】
本明細書で用いられる、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素を意味し、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含する。アルキル基は、更に、化学反応に悪影響を与えない、如何なる置換基、例えば、ハロ、アルコキシ及びアルキル置換基によって置換されても良い。
【００３８】
本明細書で用いられる用語「立体異性体」は、本発明の化合物の、幾何異性体（例えば、シス及びトランス異性体）及び／又は光学異性体（例えば、Ｒ及びＳエナンチオマー）の両者を意味する。その様な異性体のラセミ混合物、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物及びエピマー混合物、並びに個々のエナンチマー、ジアステレオマー及びエピマーも、本発明に含まれる。
【００３９】
本明細書で用いられる、用語「薬学的に許容される塩」は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを示さずに患者の組織に接触する用途に好適であり、合理的な利便／リスク比を有して釣り合いが取れた、そして目的とする用途に対して効果的な、本発明の化合物の酸付加塩及び／又は塩基付加塩、並びに、可能であれば、本発明の化合物の両性イオンの形態を意味する。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の、相対的に非毒性の、無機若しくは有機酸又は塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で製造することができ、又は別途遊離形態の精製した化合物を、好適な有機若しくは無機の酸又は塩基と反応させ、かくして生成した塩を単離することにより製造することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属、及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及び、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンを含むことができる（例えば、Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977；66：1 19を参照、この文献は、参照することにより、本明細書に取り入れられている）。遊離の塩基形態は、塩形態を塩基と接触させることにより再生できる。遊離の塩基は、塩形態と溶解性などの物理的特性に関して異なるが、塩は、本発明の目的のためには、それぞれの遊離の塩基と等価である。
【００４０】
本発明のある種の化合物は、非溶媒和の形態、並びに水和物の形態を含む溶媒和の形態として存在することもできる。一般的に、水和物の形態を含む溶媒和の形態は非溶媒和の形態と等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４１】
本発明のある種の化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有し、そして、それぞれの中心は、Ｒ又はＳ配位として存在することができる。例えば、式（Ｉ）〜（ＶＩ）及び式（Ｉａ）〜（Ｖａ）の化合物は、（３Ｒ，５Ｓ）、（３Ｓ，５Ｓ）、（３Ｓ，５Ｒ）又は（３Ｒ，５Ｒ）の配位を取ることができる。もし、本発明の化合物が、更に別のキラル中心を含む場合は、その中心は、独立にＲ又はＳ配位を取ることが可能である。本発明は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにその適切な混合物も包含する。その様な立体異性体は、必要に応じて、例えば、キラルクロマトグラフィー用カラムによる、及びキラル合成による立体異性体の分離を含む、当業者に公知の方法により得ることができる。
【００４２】
本発明は、有機合成における当業者に良く知られた多くの方式により合成可能な化合物を包含する。以下に示す非限定の反応スキームは、本発明の化合物の製造を例示する。特に指示のない限り、反応スキームにおけるあらゆる変数及びそれに伴う考察は、上記で定義した通りである。又、全ての溶媒及び試薬は、特に指示のない限り市販されているものである。当業者は理解していると思われるが、種々の官能基に適応させるため、個々の化合物は、条件の操作を必要とすることがある。当業者に公知の種々の保護基を必要とすることがある。精製は、必要に応じて、シリカゲル・カラム上で、適切な溶媒系を用いて溶出することにより、達成することができる。又、逆相ＨＰＬＣ又は再結晶化、並びに当業者に公知のその他の従来法が採用できる。以下のスキーム１及び２において、「ジケトン」は以下の化合物：
【化２４】
である。３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。Brower, Philip L.; Butler, Donald E.; Deering, Carl F.; Le, Tung V.; Millar, Alan; Nanninga, Thomas N.; Roth, Bruce D. Parke-Davis Pharm. Res. Div., Warner Lambert Co., Holland, MI, USA, “The synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate, a key intermediate for the preparation of CI-981, a high potent, tissue selective inhibitor of HMG-CoA reductase”, Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2279-82を参照。
【００４３】
【化２５】
【００４４】
【化２６】
【００４５】
〔実施例１〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）の合成
方法１
【化２７】
３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、活性、０.２１８ｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（９２.５５ｇ、０.８７ｍｏｌ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）（１.０５ｇ、５ｍｏｌ％）、及びｎ−ヘキサン（５００ｍＬ）を、５００ｍＬの反応フラスコに投入した（所望するｐＨ＜２）。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下で０〜１０℃に冷却した。シクロペンタノン（７３.３５ｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を、ゆっくり、１５〜２０分掛けて加えた。シクロペンタノンを添加した後、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）が溶液から析出した。反応混合物を１〜２時間、２０〜２５℃で撹拌した。トリエチルアミン（１.１０ｇ、５ｍｏｌ％）を、ＭＳＡを中和するために反応フラスコに投入し、そして反応混合物を２０〜２５℃で３０分間撹拌した。上記反応系を加熱して頂部温度を３８〜４０℃とし、蒸留物（約１００ｍｌ）を集めた。反応系を４０〜４５℃に１時間保持し、次いで１時間かけて２０〜２５℃まで冷却した。次いで、反応系を０〜５℃に冷却し、そしてこの温度に２時間保持した。生成物（１）を濾過して回収し、そしてヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。乾燥した生成物（１）の収率は、５７.１ｇ（３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルから８９％）であった。
（１）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.３１−１.９２（１７Ｈ，ｍ），２.３６−２.５５（６Ｈ，ｍ），４.０３−４.２２（２Ｈ，ｓｙｍ ｍ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.４２，２４.３２，２４.７８，２８.０６，３１.２０，３５.４６，４０.０５，４２.２８，６６.５２，６７.３０，８０.７９，１１１.１１，１１６.８３，１６９.８４。
【００４６】
方法２
シクロペンタノン（５６.５３ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸 （１.０５ｇ、８.６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を、５００ｍＬの反応フラスコに投入した。得られた溶液を０℃に冷却し、オルトギ酸トリメチル（７１.３８ｇ、０.６７ｍｏｌ）を、ゆっくり、１時間かけて加えた。この添加の間、約２０℃の温度上昇が見られた。得られた反応混合物を１時間撹拌した。ヘプタン（１５０ｍＬ）中の３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、０.１６８ｍｏｌ）を、反応混合物に１時間かけて加えた。この添加の終りの方になるに従って、生成物が溶液から析出した。反応混合物を常温で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０.８５ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を加えて反応をクエンチした。ヘプタン（２００ｍＬ）を加えてスラリーを流動し易くし、反応混合物を徐々に−５０℃まで冷却して１時間保持した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）を濾過して回収し、そしてヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで回収したｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）を乾燥した（４１.２ｇ、ジオールから８８％）。スペクトル特性は、上記で報告した、方法１で作成したｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）のそれと一致した。
【００４７】
〔実施例２〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）のｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）からの製造
【化２８】
ラネーニッケル（１２.５ｇ、活性）、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンニトリル（１）（１００ｇ、０.３４ｍｏｌ；実施例１に従って製造した）、トルエン（６００ｍＬ）、メタノール（６６ｍＬ）、及びアンモニアのメタノール溶液 （７Ｎ、８１.２ｍＬ）を水素添加装置に投入した。得られた懸濁液を、約３〜４バール、３５０℃で５時間、又は水素の吸収が完了するまで水素化を行った。水素添加装置内を排気し、次いで窒素でパージした。ラネーニッケルを濾過して除去した。得られた濾液を、元の体積の約半分になるまで、そして溶液が透明になるまで、減圧下で蒸留した。トルエン溶液を２５℃に冷却した。事前に調製したブライン溶液（ＮａＣｌ＝４５ｇ／水＝１５０ｍＬ）をトルエン溶液に加え、次いで１０分間激しく撹拌した。水層と有機層を分離させた。次いで、有機トルエン層を集め、そして蒸留し、ｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）を油状物質として得た。残留したトルエンを含む油状のアミン（２）を直接、実施例３に例示した次の工程に投入した。
（２）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.２７−１.９６（２５Ｈ，ｍ），２.３２−２.４１（２Ｈ，ｍ），３.８７（１Ｈ，ｂｓ），４.１７（１Ｈ， ｂｓ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.４２，２４.３３，２８.０５，３１.１９，３６.６２，４０.２８，４６.１１，６７.６２，６９.３２，６６.７１，８０.４３，１１０.５６，１７０.２１。
【００４８】
〔実施例３〕
アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）のｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）からの製造
【化２９】
油状のｔｅｒｔ−ブチルシクロペンチリデンアミン（２）（５０.０ｇ、０.１７ｍｏｌ；実施例２に従って製造した）、アトルバスタチンジケトン（７２.２９ｇ、０.１７５ｍｏｌ、当業者に公知の手順、例えば、Baumann, Kelvin L., Tetrahedron Letters (1992), 33(17), 2283-4を含む、に従って製造した）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７３ｇ）、ＴＨＦ（１４６ｇ）及びトリエチルアミン（１７.０１ｇ、０.１７ｍｏｌ）を、１,０００ｍＬの二口丸底フラスコに投入し、そして内容物を５０℃に加熱した。ピバル酸（１７.１７ｇ、０.２３ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を、Dean-Stark条件及び不活性雰囲気下で９６時間加熱還流した。反応溶液を＜３０℃までアルゴン雰囲気下で冷却した。反応混合物をペースト状になるまで蒸留し、生成物をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（２００ｍＬ）に取り込み、得られたスラリーを６０℃に加熱し、そしてこの温度に０.５時間保持した。スラリーを−５℃に冷却し、１時間保持した。所望の生成物、アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）を灰色を帯びた白色固体（７１ｇ、６２％）として得た。
（３）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.４３（９Ｈ，ｓ），１.４１−１.９２（１８Ｈ，ｍ），２.２６−２.３９（２Ｈ，ｍ），３.５６−３.６３（２Ｈ，ｍ），３.７９−３.８６（１Ｈ，ｍ），４.０３−４.１１（２Ｈ，ｍ），６.８７−７.２６（１４Ｈ，ＡｒＨ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２１.５８，２１.６７，２２.４２，２４.３７，２６.０６，３１.１５，３６.０２，３７.８７，４０.１８，４０.９２，４２.３，６７.６４，６７.９９，８０.６７，９８.７２，１１５.３３（ｄ），１１９.５２，１２１.７３，１２３.４７，１２６.５４，１２８.２０，１２８.２３（ｄ），１２８.７７，１３０.４８，１３３.１１（ｄ），１３３.０９，１３３.２１，１６２.３２（ｄ），１６４.７７，１７０.１７。
【００４９】
〔実施例４〕
アトルバスタチンカルシウム（４）の、アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）からの製造
【化３０】
アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）（２０.４ｇ、３０.５ｍｍｏｌ；実施例３に従って製造した）、メタノール（４５ｍＬ）及びＭＴＢＥ（９１ｍｌ）を、温度計及びコンデンサーを装備した５００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。フラスコの内容物を５０℃に加熱した。次いで水（６ｍＬ）中３７％塩酸（０.６６ｇ）の溶液を投入し、フラスコの内容物を撹拌しながら還流下で加熱し、この温度に５時間保持した。５時間後、脱イオン水（ＤＩＷ）中の水酸化ナトリウム１０％溶液（１.６９ｇ）を加え、ｐＨをチェックして確実にｐＨ＞１３とした。フラスコの内容物を５０℃で、１時間加熱した。反応溶液を２５〜３５℃に冷却し、そしてｐＨをチェックして確実にｐＨ＞１０とした。相を分離させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（６８ｍＬ）を底部の水相に投入し、混合物を２５〜３５℃で約１時間撹拌した。底部の水相を分離し、次いで、これをＭＴＢＥ（６８ｍＬ）で更に２回洗浄した。別のフラスコに、ＤＩＷ（８１ｍＬ）中酢酸カルシウム半水和物（２.６３ｇ）の溶液を調製した。酢酸カルシウム溶液を上記反応系に６０〜９０分かけて、４７〜５７℃で投入し、その５分後添加を止め、反応溶液にアトルバスタチンカルシウム（３００ｍｇ）を播種した。反応混合物を４７〜５７℃で０.５時間撹拌し、そして１５〜２５℃に冷却した。生成物（４）を濾過して単離し、そしてＤＩＷ（６６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いでＤＩＷ（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物をKarl Fischer滴定（ＫＦ）の結果が＜４.８％になるまで、６０〜７０℃で乾燥した。アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）に基づいて、アトルバスタチンカルシウム（４）を白色固体（１７.３ｇ、９４％）として得た。
ＨＰＬＣ分析：生成物（４）は、ＨＰＬＣにより（面積で）純度９９％であることが示された。本発明の方法により製造された生成物（４）の保持時間は、従来法で製造されたものと同等であった。
【００５０】
アトルバスタチンシクロペンチリデンアセタールｔ−ブチルエステル（３）から誘導された（４）の、代表的な粉末Ｘ線回折プロファイルの概要を以下に示す。
【表１】
【００５１】
〔実施例５〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）の合成
【化３１】
シクロヘキサノン（５９.９８、０.６１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（７.６５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を５００ｍＬの反応フラスコに投入した。オルトギ酸トリメチル（６４.８７ｇ、０.６１ｍｏｌ）をゆっくり１時間かけて加えた。この添加の間、約２０℃の温度上昇が観察された。得られた反応混合物を１時間撹拌した。３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ；０.１５３ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を常温で４時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン（０.７７ｇ、７.６５ｍｍｏｌ）を加えて反応をクエンチした。１，１−ジメトキシシクロヘキサン（約４２ｍＬ）及びギ酸メチルを、減圧下、８５〜９０℃で蒸留して取り除いた。ヘプタン（１００ｍＬ）を熱い溶液に加え、そして、反応混合物をゆっくり−５０℃に冷却し、１時間保持した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）を濾過して回収し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。乾燥したｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）の収率は、４７.３ｇ（９１％：３，５−ジヒドロキシ−６−シアノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルから）であった。
（５）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.２５−１.８０（２０Ｈ，ｍ），１.９９（１Ｈ，ｄｄ），２.３０−２.４７（２Ｈ，ｓｙｍ，ｍ），２.５２（２Ｈ，ｄ），４.１６−４.３３（２Ｈ，ｓｙｍ，ｍ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.２５，２４.９７，２５.１５，２８.０５，２８.４３，３５.６１，３８.４４，４６.０４，６４.２１，６４.８８，８０.７７，９９.５２，１１６.９３，１７０.０２。
【００５２】
〔実施例６〕
ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）からの製造
【化３２】
ラネーニッケル（１９ｇ、活性）、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（５）（１４８.２ｇ、０.４８ｍｏｌ、実施例５に従って製造した）、トルエン（９００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、及びアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、１２１.８ｍＬ）を水素添加装置に投入した。得られた懸濁液を５０〜６０℃で２３時間、又は水素の吸収が完了するまで、水素化を行った。水素添加装置内を排気し、次いで窒素でパージした。ラネーニッケルを濾過して除去した。得られた濾液を、元の体積の約半分になるまで、そして溶液が透明になるまで減圧下で蒸留した。トルエン溶液を２５℃に冷却した。事前に調製したブライン溶液（ＮａＣｌ＝４５ｇ／水＝１５０ｍＬ）をトルエン溶液に加え、次いで、１０分間強力に撹拌した。水層と有機層を分離させた。有機トルエン層を蒸留し、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）を油状物質として得た。残留トルエンを含む油状のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）を、直接次の工程に投入した。
（６）のＮＭＲデータ：
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.１５−１.９０（２５Ｈ，ｍ），２.２４−２.４３（２Ｈ，ｍ），２.８２（１Ｈ，ｂｓ），３.９０−４.０２（１Ｈ，ｍ），４.２５−４.３２（１Ｈ，ｍ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２２.４４，２２.５８，２８.０６，２８.５３， ３６.８５，３８.７５，４２.８５，６５.３０，６６.１１，６６.７１，８０.４０，９８.６１，１７０.２３。
【００５３】
〔実施例７〕
アトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエステル（７）のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンアミン（６）からの製造
【化３３】
油状のｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシリデンニトリル（６）（７２.０ｇ、０.２３ｍｏｌ、実施例６に従って製造された）、アトルバスタチンジケトン（９８.９ｇ、０.２４ｍｏｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ；９８.０ｇ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；６３.０ｇ）及びトリエチルアミン（２３.３ｇ、０.２３ｍｏｌ）を１，０００ｍＬの二口丸底フラスコに投入し、そして内容物を５０℃に加熱した。ピバル酸（２３.３ｇ、０.２３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Dean-Stark条件及び不活性雰囲気下で、９６時間還流下で加熱した。反応溶液を＜３０℃になるまでアルゴン雰囲気下で冷却した。反応混合物をペースト状になるまで蒸留し、生成物をＩＰＡ（１４４ｍＬ）に取り込み、得られたスラリーを６０℃に加熱し、そしてこの温度に０.５時間保持した。スラリーを−５℃に冷却し、１時間保持した。アトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエステル（７）を灰色を帯びた白色固体（１１６ｇ、７３％）として得た。
（７）のＮＭＲデータ
1ＨＮＭＲ：δH（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）：１.４４（９Ｈ，ｓ），１.５３（８Ｈ，ｄｄ），１.６４−１.４９（４Ｈ，ｍ）２.１６−２.４１（２Ｈ，ｍ），３.５９−３.８９（３Ｈ，ｍ），４.１７−４.２９（２Ｈ，ｍ），６.８５−７.２６（１４Ｈ，ＡｒＨ）。
13ＣＮＭＲ：δC（ｐｐｍ）：２１.５５，２１.６６，２２.４２，２５.６４，２６.０３，２８.０６，２８.４１，３６.２４，３８.１９，３８.６７，４０.９９，４２.６２，６５.０９，６５.５０，８０.６５，９８.７２，１１５.３３（ｄ），１１９.５２，１２１.７１，１２３.４６，１２６.５４，１２８.２１，１２８.２３（ｄ），１３３.１（ｄ），１２８.８１，１３０.４９，１３３.０９，１３３.２０，１６２.２５（ｄ），１６４.７７，１７０.３２。
【００５４】
〔実施例８〕
アトルバスタチンカルシウム（４）のアトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエシテル（７）からの製造
【化３４】
アトルバスタチンシクロヘキシリデンアセタールｔ−ブチルエステル（７）（５ｇ、７.２ｍｍｏｌ、実施例７に従って製造した）及びメタノール（５０ｍＬ）を、温度計及びコンデンサーを装備した５００ｍＬの三口丸底フラスコに加えた。水（５ｍＬ）中３７％塩酸（０.５ｍＬ）の溶液を投入し、フラスコの内容物を撹拌しながら加熱還流し、この温度に１８時間保持した。反応溶液を常温まで冷却し、次いで、ＤＩＷ（０.４８ｍＬ）中水酸化ナトリウム（０.２４ｇ）の溶液を加えた。反応溶液をペースト状になるまで蒸留し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２３ｍＬ）及びメタノール（１０.５ｍＬ）を加え、次いで、脱イオン水（ＤＩＷ）（４８ｍＬ）中水酸化ナトリウム（０.２９ｇ）の溶液を加えた。フラスコの内容物を４７〜５２℃に加熱し、そして、この温度に少なくとも１時間保持した。反応はアルゴン雰囲気下、暗所で行った。反応溶液を２５〜３５℃に冷却し、ｐＨをチェックした（ｐＨは＞１０でなければならない）。相を分離させ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を底部の水相に投入し、混合物を２５〜３５℃で約１時間撹拌した。底部の水相を分離し、次いでこれをＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で更に２回洗浄した。別のフラスコに、ＤＩＷ（２８ｍＬ）中酢酸カルシウム半水和物（０.９１ｇ）の溶液を調製した。酢酸カルシウム溶液を、上記反応系に６０〜９０分かけて４７〜５７℃で投入し、５分後、添加を止め、反応溶液にアトルバスタチンカルシウム（３００ｍｇ）を播種した。反応混合物を４７〜５７℃で０.５時間撹拌し、そして１５〜２５℃に冷却した。生成物を濾過して単離し、そしてＤＩＷ（１２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（９ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いでＤＩＷ（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物をKarl Fischer滴定（ＫＦ）の結果が＜４.８％になるまで、６０〜７０℃で乾燥した。アトルバスタチンカルシウム（４）を、白色固体（３.９０ｇ、９０％）として得た。
生成物は、ＨＰＬＣにより（面積で）純度９８％であることが示された。本発明の方法により製造された生成物の保持時間は、従来法で製造されたものと同等であった。
【００５５】
本出願に引用された付与済み特許、特許出願、及び学術論文を含むがそれらに限定されない全ての刊行物は、参照することによりそれらの全文が本明細書に取り込まれている。
【００５６】
本発明は、開示した実施態様を参照しながらこれまで説明してきたが、当業者は、具体的な詳しい実験が、単に本発明を説明するためのものであることを容易に理解するであろう。従って、本発明は以下の特許請求範囲によってのみ限定されるものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、Ｒはアルキル基である）
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩ）：
【化２】
（ここで、Ｒは上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する）
の化合物を形成し、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、そして
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（
フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｖ）：
【化５】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りである）
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
工程を含む方法。
【請求項２】
ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒがイソプロピルである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）式（Ｉａ）：
【化６】
（ここで、Ｒはアルキル基である）
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩａ）：
【化７】
（ここで、Ｒは上記で定義した通りであり、そしてＲ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する）
の化合物を形成し；
（ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩＩａ）：
【化８】
（ここで、Ｒ，Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩａ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＶａ）：
【化９】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、そして
（ｉｖ）式（ＩＶａ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｖａ）：
【化１０】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りである）
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
工程を含む方法。
【請求項１１】
ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒがイソプロピルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｖａ）の化合物が、式（ＶＩ）：
【化１１】
の化合物、又は［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）・三水和物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化１２】
（ここで、Ｒはアルキル基であり、そしてＲ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する）
の化合物。
【請求項２１】
ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒがイソプロピルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項１】
（ｉ）式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、Ｒはアルキル基である）
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩ）：
【化２】
（ここで、Ｒは上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する）
の化合物を形成し、
（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ここで、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、そして
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（
フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｖ）：
【化５】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りである）
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
工程を含む方法。
【請求項２】
ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
Ｒがイソプロピルである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
（ｉ）式（Ｉａ）：
【化６】
（ここで、Ｒはアルキル基である）
の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩａ）：
【化７】
（ここで、Ｒは上記で定義した通りであり、そしてＲ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する）
の化合物を形成し；
（ｉｉ）式（ＩＩａ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＩＩａ）：
【化８】
（ここで、Ｒ，Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、
（ｉｉｉ）式（ＩＩＩａ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、式（ＩＶａ）：
【化９】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りであり、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記で定義した通りである）
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を形成し、そして
（ｉｖ）式（ＩＶａ）の化合物を好適な反応条件下で反応させて、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸（Ｖａ）：
【化１０】
（ここで、ＲはＨ又は上記で定義した通りである）
又は薬学的に許容されるその塩を形成する；
工程を含む方法。
【請求項１１】
ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒがイソプロピルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｖａ）の化合物が、式（ＶＩ）：
【化１１】
の化合物、又は［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）・三水和物である、請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化１２】
（ここで、Ｒはアルキル基であり、そしてＲ1及びＲ2は、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン又はシクロヘキシリデン基を形成する）
の化合物。
【請求項２１】
ＲがＣ1−Ｃ4アルキル基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒがイソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒがｔｅｒｔ−ブチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロヘキシリデン基を形成する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒがイソプロピルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している原子と一緒になってシクロペンチリデン基を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【公開番号】特開２００８−１５０３７６（Ｐ２００８−１５０３７６Ａ）
【公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００７−３２５５００（Ｐ２００７−３２５５００）
【出願日】平成１９年１２月１８日（２００７．１２．１８）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３２５５００（Ｐ２００７−３２５５００）
【出願日】平成１９年１２月１８日（２００７．１２．１８）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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