ｉｎ−ｖｉｖｏにおける効力が延長された成長ホルモン
本発明は、プロファイルが引き延ばされた成長ホルモン化合物に関する。この作用は、アルブミン結合残基を、親水性スペーサーを介して成長ホルモン変異体に連結することによって得られる。そのような化合物の調製方法および使用方法がさらに記載されている。これらの成長ホルモン化合物は、治療において特に有用であると思われる変更されたプロファイルに基づく。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)単一cys変異、
b)追加的なジスルフィド架橋、または
c)単一cys変異および追加的なジスルフィド架橋、
を有する成長ホルモン化合物(GH)を含み、
アルブミン結合残基が親水性スペーサーを介して前記GHに連結している成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(I):
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは、成長ホルモン化合物を表し、
Bは親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する、請求項1に記載の成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
親水性スペーサーが、
a)成長ホルモン化合物のN末端もしくはGln40もしくはGln141、または
b)hGH(配列番号1)のT3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、K38C、E39C、Y42C、S43C、D47C、P48C、S55C、S57C、P59C、S62、E65C、Q69C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122C、G126C、E129C、D130C、G131C、P133C、T135C、G136C、T142C、D147C、N149C、D154C、A155C、L156C、R178C、E186C、G187CおよびG190Cのいずれか1つ、例えば、T3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122CおよびG126Cの任意の1つから選択される、成長ホルモン化合物中に存在する単一cys変異の硫黄残基に連結している、請求項1および2のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
GHが、hGH(配列番号1)のR16C/L117C、A17C/E174C、H21C/M170C、D26C/V102C、D26C/Y103C、N47C/T50C、Q49C/G161C、F54C/Y143C、F54C/S144C、F54C/F146C、S55C/Y143C、S57C/Y143C、I58C/Q141C、I58C/Y143C、I58C/S144C、P59C/Q137C、P61C/E66C、P61C/T67C、S71C/S132C、L73C/S132C、L73C/F139C、R77C/I138C、R77C/F139C、L81C/Q141C、L81C/Y143C、Q84C/Y143C、Q84C/S144C、S85C/Y143C、S85C/S144C、P89C/F146C、F92C/F146C、F92C/T148C、R94C/D107C、V102C/A105C、L156C/F146C、L156C/T148Cおよび/またはV185C/S188Cに対応する位置にあるアミノ酸対のうちの少なくとも1つの間の追加的なジスルフィド架橋を有する、請求項1から3までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Aが、
【化１】
(式中、*は、Wを介したBへの付着を示す)
から選択される、請求項2から4までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Wが、式:
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、請求項2から5までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
Bが式:
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16、例えば0〜6から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10、例えば0〜6からから選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25、例えば、0〜10から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16、例えば、0〜10から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、請求項2から6までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
D1およびD2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
E1およびE2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7または8に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
W1からW8までが、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキルまたは-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合からなる群から選択され;アルキル基が、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)がCHの炭素原子からX4への付着点を示す、請求項2から9までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
R1、R2、R3、R4およびR5が、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルから選択され;アルキル基が、場合によって、-C(O)OH、-C(O)NH2または-S(O)2OHで置換されている、請求項7から10までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
X4が、原子価結合であり、W6がピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHのいずれかから選択され、(*)が、CHの炭素原子からGHへの付着点を示す、請求項7から11までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Bが
【化２】
【化３】
から選択される、請求項2から12までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記化合物が
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
式(III):
A-W-B1-U (III)
(式中、
Aはアルブミン結合残基を示し、
B1は、親水性スペーサーを表し、
Wは、AとB1を連結する化学基であり、Uは、コンジュゲート部分を示し、
コンジュゲート部分Uは、
a)アリール、ヘテロアリール、置換されたマレイミドまたは-NHC(O)CH2CH2-ピロリジン-2.5-ジオンなどのピロリジン-2,5-ジオンを含む、またはそれからなる、
b)D1-(CH2)l6-D2を含み、D1およびD2が、独立に、-O-、-N(R6)-、-NC(O)R7-または原子価結合から選択され;R6およびR7が、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示す、
c)Cl、Br、I、-OH、-OS(O)2Me、-OS(O)2CF3、-OTsなどの脱離基を含む、またはそれからなる、
d)-C(O)NHCH2-CH=CH2などのアリルアミン(H2C=CH-CH2-NH2)を含む、またはそれからなる、または
e)-NH2などのアミンを含む、またはそれからなる)
の化合物。
【請求項１】
a)単一cys変異、
b)追加的なジスルフィド架橋、または
c)単一cys変異および追加的なジスルフィド架橋、
を有する成長ホルモン化合物(GH)を含み、
アルブミン結合残基が親水性スペーサーを介して前記GHに連結している成長ホルモンコンジュゲート、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(I):
A-W-B-GH (I)
(式中、
GHは、成長ホルモン化合物を表し、
Bは親水性スペーサーを表し、
Wは、AとBを連結する化学基であり、
Aはアルブミン結合残基を表す)
を有する、請求項1に記載の成長ホルモンコンジュゲート、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
親水性スペーサーが、
a)成長ホルモン化合物のN末端もしくはGln40もしくはGln141、または
b)hGH(配列番号1)のT3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、K38C、E39C、Y42C、S43C、D47C、P48C、S55C、S57C、P59C、S62、E65C、Q69C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122C、G126C、E129C、D130C、G131C、P133C、T135C、G136C、T142C、D147C、N149C、D154C、A155C、L156C、R178C、E186C、G187CおよびG190Cのいずれか1つ、例えば、T3C、P5C、S7C、D11C、H18C、Q29C、E30C、E33C、A34C、Y35C、E88C、Q91C、S95C、A98C、N99C、S100C、L101C、V102C、Y103C、D107C、S108C、D112C、Q122CおよびG126Cの任意の1つから選択される、成長ホルモン化合物中に存在する単一cys変異の硫黄残基に連結している、請求項1および2のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
GHが、hGH(配列番号1)のR16C/L117C、A17C/E174C、H21C/M170C、D26C/V102C、D26C/Y103C、N47C/T50C、Q49C/G161C、F54C/Y143C、F54C/S144C、F54C/F146C、S55C/Y143C、S57C/Y143C、I58C/Q141C、I58C/Y143C、I58C/S144C、P59C/Q137C、P61C/E66C、P61C/T67C、S71C/S132C、L73C/S132C、L73C/F139C、R77C/I138C、R77C/F139C、L81C/Q141C、L81C/Y143C、Q84C/Y143C、Q84C/S144C、S85C/Y143C、S85C/S144C、P89C/F146C、F92C/F146C、F92C/T148C、R94C/D107C、V102C/A105C、L156C/F146C、L156C/T148Cおよび/またはV185C/S188Cに対応する位置にあるアミノ酸対のうちの少なくとも1つの間の追加的なジスルフィド架橋を有する、請求項1から3までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Aが、
【化１】
(式中、*は、Wを介したBへの付着を示す)
から選択される、請求項2から4までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Wが、式:
-W7-Y-
(式中、
Yは(CH2)I7-C3〜10-シクロアルキル-W8-または原子価結合であり、
I7は0〜6であり、
W7は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s3は0または1であり、
W8は-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s4-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s4は0または1である)
を有する、請求項2から5までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
Bが式:
-X1-X2-X3-X4-
(式中、
X1は-W1-[(CHR1)l1-W2]m1-{[(CH2)n1E1]m2-[(CHR2)l2-W3]m3}n2-であり
X2は-[(CHR3)l3-W4]m4-{[(CH2)n3E2]m5-[(CHR4)l4-W5]m6}n4-であり、
X3は-[(CHR5)l5-W6]m7-であり、
X4はF-D1-(CH2)l6-D2-であり、
l1、l2、l3、l4、l5およびl6は、独立に、0〜16、例えば0〜6から選択され、
m1、m3、m4、m6およびm7は、独立に、0〜10、例えば0〜6からから選択され、
m2およびm5は、独立に、0〜25、例えば、0〜10から選択され、
n1、n2、n3およびn4は、独立に、0〜16、例えば、0〜10から選択され、
Fはアリール、ヘタリール、ピロリジン-2,5-ジオンまたは原子価結合であり、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-CN、-OH、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルで置換されており、
R1、R2、R3、R4およびR5は、独立に、水素、-C(O)OH,-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-NH-C(=NH)-NH2、C1〜6-アルキル、アリールまたはヘタリールから選択され;アルキル基、アリール基およびヘタリール基は、場合によってハロゲン、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)OH、-S(O)2OH、-CNまたは-OHで置換されており、
D1、D2、E1およびE2は、独立に、-O-、-N(R6)-、-N(C(O)R7)-または原子価結合から選択され;R6およびR7は、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示し、
W1〜W5は、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、または原子価結合から選択され;s2は0または1であり、
W6は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NHCH2-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-C(O)CH2-、-CH2C(O)-、-C(O)CH=CH-、-CH=CHC(O)-、-(CH2)s1-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキル、-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合から選択され;s1は0または1であり、C1〜6-アルキル基は、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)はCHの炭素原子からX4への付着点を示す)
を有する、請求項2から6までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
D1およびD2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
E1およびE2が、独立に、-O-または-N(R6)-または原子価結合から選択される、請求項7または8に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
W1からW8までが、独立に、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2NHC(O)-、-C(O)NHS(O)2-、-S(O)2NHC(O)-、-NHC(O)C1〜6-アルキルまたは-C(O)NHC1〜6-アルキルまたは原子価結合からなる群から選択され;アルキル基が、場合によって、オキソ、ピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHで置換されており;(*)がCHの炭素原子からX4への付着点を示す、請求項2から9までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
R1、R2、R3、R4およびR5が、独立に、水素、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2OHまたはC1〜6-アルキルから選択され;アルキル基が、場合によって、-C(O)OH、-C(O)NH2または-S(O)2OHで置換されている、請求項7から10までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
X4が、原子価結合であり、W6がピロリジン-2,5-ジオン、-NHC(O)CH*CH2COOHまたは-NHC(O)CH2CH*COOHのいずれかから選択され、(*)が、CHの炭素原子からGHへの付着点を示す、請求項7から11までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Bが
【化２】
【化３】
から選択される、請求項2から12までのいずれか一項に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記化合物が
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
式(III):
A-W-B1-U (III)
(式中、
Aはアルブミン結合残基を示し、
B1は、親水性スペーサーを表し、
Wは、AとB1を連結する化学基であり、Uは、コンジュゲート部分を示し、
コンジュゲート部分Uは、
a)アリール、ヘテロアリール、置換されたマレイミドまたは-NHC(O)CH2CH2-ピロリジン-2.5-ジオンなどのピロリジン-2,5-ジオンを含む、またはそれからなる、
b)D1-(CH2)l6-D2を含み、D1およびD2が、独立に、-O-、-N(R6)-、-NC(O)R7-または原子価結合から選択され;R6およびR7が、独立に、水素またはC1〜6-アルキルを示す、
c)Cl、Br、I、-OH、-OS(O)2Me、-OS(O)2CF3、-OTsなどの脱離基を含む、またはそれからなる、
d)-C(O)NHCH2-CH=CH2などのアリルアミン(H2C=CH-CH2-NH2)を含む、またはそれからなる、または
e)-NH2などのアミンを含む、またはそれからなる)
の化合物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１３−５１８０３８（Ｐ２０１３−５１８０３８Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４９３７７（Ｐ２０１２−５４９３７７）
【出願日】平成２３年１月２４日（２０１１．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０９２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８９２５５
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５１１０３１７５５）ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２４日（２０１１．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５０９２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８９２５５
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５１１０３１７５５）ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー (11)
【Ｆターム（参考）】
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