α−アミノオキシケトン／α−アミノオキシアルデヒド及びα−ヒドロキシケトン／α−ヒドロキシアルデヒド化合物の製造方法並びに環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質からの反応生成物の製造方法
本発明は、α−アミノオキシケトン及びアルファ−ヒドロキシケトン化合物を製造する方法を対象とする。合成経路は通常、式（IV）：
［上式中、Ｘ１〜Ｘ３は独立に、窒素、炭素、酸素又はイオウを表し、Ｚは、置換基を伴うか伴わない４〜１０員環を表す］の触媒の存在下に、アルデヒド又はケトン基質とニトロソ基質とを反応させるステップ及び場合によって、生じたα−アミノオキシケトン化合物をαヒドロキシケトン化合物に変換させるさらなるステップを必要とする。本発明は、α−アミノオキシケトン及びアルファ−ヒドロキシケトン化合物を高いエナンチオ選択性及び高純度で生じさせる。本発明はさらに、触媒による不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応を対象とする。この反応の基質は通常、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質である。この方法論は通常、プロリンベースの触媒の存在下に環式α，β−不飽和ケトン基質とニトロソ基質とを反応させて、複素環式生成物を得ることを含む。
［上式中、Ｘ１〜Ｘ３は独立に、窒素、炭素、酸素又はイオウを表し、Ｚは、置換基を伴うか伴わない４〜１０員環を表す］の触媒の存在下に、アルデヒド又はケトン基質とニトロソ基質とを反応させるステップ及び場合によって、生じたα−アミノオキシケトン化合物をαヒドロキシケトン化合物に変換させるさらなるステップを必要とする。本発明は、α−アミノオキシケトン及びアルファ−ヒドロキシケトン化合物を高いエナンチオ選択性及び高純度で生じさせる。本発明はさらに、触媒による不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応を対象とする。この反応の基質は通常、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質である。この方法論は通常、プロリンベースの触媒の存在下に環式α，β−不飽和ケトン基質とニトロソ基質とを反応させて、複素環式生成物を得ることを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年２月２０日に出願された日本特許出願第 号明細書及び２００４年４月２０日に提出された米国仮出願第６０／５６４０４８号明細書の権益を主張する。
【０００２】
前記の出願並びにその出願明細書又はその審査の間に挙げられたすべての文献（「出願引用文献」）及び出願引用文献に挙げられているか参照されているすべての文献及びさらにその文献に挙げられているか参照されているすべての文献（「引用−引用文献（herein cited documents) 」）及び引用−引用文献に挙げられているか参照されているすべての文献は、そこで挙げられているか、参照により援用される何らかの文献に挙げられている製品に関する製造者指示、記載、製品明細及び製品シートと共に、参照により本明細書に援用され、本発明を実施する際に使用することができる。
【０００３】
本出願の主題は一部、米国国立衛生研究所により資金供給を受けた（ＧＭ０６８４３３−０１）。本発明に対して、政府は一定の権利を有しうる。
【０００４】
本発明は、高いエナンチオ選択性及び高い純度でα−アミノキシケトン又はα−ヒドロキシケトンを製造する方法に関し、さらに、α−アミノキシケトン又はα−ヒドロキシケトンの製造方法に関する触媒方法を記載している。さらに本発明は、触媒による不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応を対象としている。この反応の基質は通常、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロ基質である。この方法は通常、環式α，β−不飽和ケトン基質とニトロソ化合物とをプロリンベースの触媒の存在下に反応させて、複素環式生成物を産生することを含む。
【背景技術】
【０００５】
α−ヒドロキシケトン化合物は、天然産物及び医薬化合物の分子骨格に見られる。これらは、アルドース化合物、例えば、ペントース及びヘキソースの合成等価体であり、様々な生理活性物質、医薬品及び液晶材料の合成における中間体になりうる非常に重要な合成ビルディングブロックである。
【０００６】
α−ヒドロキシケトンは、カルボニル化合物の不斉酸化により高純度で容易に得ることができる。しかしながら、従来の方法でのカルボニル基のα位の不斉酸化は、２段階プロセスを必要とする。初めに、エノラートを調製及び単離し、次いで、比較的高価な酸素導入試薬を使用するが、これは、原子効率が低いという問題を伴う。
【０００７】
エノラートを単離することなく、キラルα−ヒドロキシケトンを直接的に調製する他の方法が報告されている。
【０００８】
触媒としてアミノ酸プロリン及び酸素導入試薬としてニトロソベンゼンを使用して、α−アミノオキシケトンを調製する方法が、既に開示されている（例えば、Brown, S. P., Brochu, M. P., Sinz, C. J. & MacMillan, D. W. C. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 10808-10809; Zhong, G. (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42, 4247-4250; Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Hibino, K. &Shoji, M. (2003) Tetrahedron Lett. 44, 8293-8296参照）。しかしながら、この方法では、触媒効率の不足（１０から２０モル％の触媒が必要である）及び一貫した結果を再現することができないことを含む、多くの問題が未解決のままである。さらに、第２のニトロソベンゼン当量との副反応を介して、第２の望ましくない酸素原子が導入されうることが知られている。
【０００９】
また、ルイス酸触媒としてアルキルシリルトリフレートを用いるとアルキルシリルエーテル及びニトロソベンゼンから（例えば、Momiyama, N., Yamamoto, H. (2002) Angew. Chem. Int. Ed. 41, 2986-2987参照）、さらに、触媒としてＡｇ−ＢＩＮＡＰを用いるとアルキルスズエノレート及びニトロソベンゼンから（例えば、Momiyama, N., Yamamoto, H. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 6038-6039）、高収率でα−アミノオキシケトンを得ることができると報告されている。
【００１０】
加えて、（１）液体ＣＯ２又は超臨界ＣＯ２を溶媒として用いてエーテル又はアルコールユニットを分子内に有する基質を使用するか（例えば、特開２００２―２８４７２９号明細書）；（２）ホウ素酸又は相転移触媒又はブレンステッド酸を使用して、水中で反応を実施するか（例えば、特開２００２―２７５１２０号明細書参照）；（３）キラルなクラウンエーテルと共にランタニドトリフレートを使用することにより（例えば、特開２００２―２００４２８号明細書参照）、カルボニル化合物の縮合反応から、アルドール生成物を製造する他の方法も開示されている。
【特許文献１】特開２００２―２８４７２９号明細書
【特許文献２】特開２００２―２７５１２０号明細書
【特許文献３】特開２００２―２００４２８号明細書
【非特許文献１】Brown, S. P., Brochu, M. P., Sinz, C. J. & MacMillan, D. W. C. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 10808-10809
【非特許文献２】Zhong, G. (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42, 4247-4250
【非特許文献３】Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Hibino, K. &Shoji, M. (2003) Tetrahedron Lett. 44, 8293-8296
【非特許文献４】Momiyama, N., Yamamoto, H. (2002) Angew. Chem. Int. Ed. 41, 2986-2987
【非特許文献５】Momiyama, N., Yamamoto, H. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 6038-6039
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
α−アミノオキシケトン又はα−ヒドロキシケトン化合物を合成するためのこれら多くの方法にもかかわらず、十分なエナンチオ選択性、純度及び／又は結果の再現性を伴ってα−アミノオキシケトン又はα−ヒドロキシケトン化合物を製造して、合成ビルディングブロック又は合成プロセスにおける中間体として使用するためにこれらの化合物が適しているようにする方法が、当技術分野では未だに必要とされている。
【００１２】
現在化学合成において最も熱心に研究されている分野の１つが、新規の触媒を用いる高エナンチオ選択的なプロセスの開発である。特に、ヘテロディールスアルダー反応は今日、最も強力な合成構成法の１つである。プロリンベースの触媒を使用することにより、我々は、α，β−不飽和環式ケトンとニトロソ化合物とを反応させて、窒素及び酸素ヘテロ原子を含有するビシクロケトンを触媒により不斉合成する方法をもたらす反応プロセスを発見したが、この生成物の位置化学は、通常のニトロソディールスアルダー反応の逆である。
【００１３】
本出願での文献の列挙又は同定はいずれも、このような文献が本発明に対する先行技術として利用することができることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は一部では、高エナンチオ選択性及び高純度でα−アミノキシケトン又はα−ヒドロキシケトンを製造する方法並びにα，β−不飽和環式ケトンとニトロソ化合物とを反応させて、窒素及び酸素ヘテロ原子を含有するビシクロケトンを調製する方法を出願人が開発したこと基づいており、この生成物の位置化学は、通常のニトロソディールスアルダー反応の逆である。
【００１５】
本発明の目的は、α−アミノオキシケトン（α−ヒドロキシケトンの前駆体である）を調製し、糖関連化合物を製造するか、化合物をグリコシル化する新規合成経路、特に抗癌効果又は抗ＨＩＶ効果を有する化合物を開発する方法を提供する。
【００１６】
本発明の目的は、α−アミノオキシケトン（α−ヒドロキシケトンの前駆体である）を調製する方法を提供し、糖関連化合物を製造するか、化合物をグリコシル化する新規合成経路、特に抗癌効果又は抗ＨＩＶ効果を有する化合物を開発することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、α，β−不飽和環式ケトンとニトロソ化合物とを反応させて、窒素及び酸素ヘテロ原子を含有するビシクロケトンを調製する方法を提供することであり、この生成物の位置化学は、通常のニトロソディールスアルダー反応の逆である。
【００１８】
本開示、特に、請求項及び／又はパラグラフでは、「含む」、「含まれる」、「含まれている」などの用語は、米国特許法に基づく意味を有してよく；例えば、これらは、「包含する」、「包含される」、「包含されている」などの意味を有してよく；「から本質的になる」及び「から本質的になっている」などの用語は、米国特許法に基づく意味を有してよく；例えば、これらは、明白に挙げられていない要素を考慮に入れるが、先行技術に認められるか、本発明の基礎的又は新規な特性に影響を及ぼしうる要素は除外することを特記する。
【００１９】
これらの実施形態及び他の実施形態は開示されているか、次の詳細な説明から明らかであり、それらに包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、α−アミノオキシケトン（α−ヒドロキシケトンの前駆体である）を調製する方法を提供するが、この方法は、式（Ｉ）のアルデヒド又は式（II）のケトンと
【化１】
式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とを
【化２】
溶媒及び（式IV）の触媒の存在下に反応させるステップを含む。
【化３】
［上式中、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素；置換又は非置換のアルキル基；置換又は非置換のアルコキシ基；置換又は非置換のアルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表すか；或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に、シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されてよく；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ４は、置換又は非置換のアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し；
Ｚは、さらに３個までのヘテロ原子を含有してもよい置換又は非置換の４員〜１０員環を表す］
【００２１】
本発明の他の実施形態では、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が独立に、水素；置換又は非置換のＣ１−８アルキル基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシ基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されているか；或いは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；ここで、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択されていてもよく；
Ｒ４が、置換又は非置換のＣ１−８アルキルであり、置換されている場合には、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されており；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されてよく；
ｎが、０〜３の整数であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選択される基により置換されており；
Ｚが、置換又は非置換のＣ４−Ｃ10員の環を表し、該環は、酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含有し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシにより置換されている。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２のための有利なアルキル基には、１〜３０個の炭素を含む直鎖又は環式アルキル基が含まれ、これには、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルが含まれる。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のための有利なアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及びアリール基は、これらに限られないがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェニルオキシが含まれる１〜３０個の炭素を含むアルコキシ基；これらに限られないがメトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ブトキシ−カルボニル、ペンチルオキシ−カルボニルが含まれる１〜３０個の炭素を含むアルコキシカルボニル基；及びこれらに限られないがフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、ベンジル又はフェニルが含まれる６〜３０個の炭素原子を有するアリール基である。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のための有利なアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ−カルボニル基及びアリール基は、これらに限られないが、アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり；アリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、１−フェナントリル、ベンジルであり；有利な置換基には、これらに限られないが、ハロゲン基としてＦ、Ｃｌ又はＢｒ；アルコキシ基としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ；ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、チオ又はニトロ基が含まれる。
【００２５】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２のための有利な環系には、これらに限られないが、アルキル基としてはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン；又は芳香族としてはベンゼン、ナフタレン、アントラセン；又は複素芳香族としてはピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フラン、ピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランが含まれる。
【００２６】
本発明の他の実施形態では、有利な式（Ｉ）のアルデヒドには、これらに限られないが、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、カプロアルデヒド、ヘプトアルデヒド、カプリル酸アルデヒド、カプリル酸アルデヒド、ウンデシルアルデヒド、ラウルアルデヒド、トリデシルアルデヒド、ペンタデシルアルデヒド、パルミチン酸アルデヒド、ステアリン酸アルデヒド、スクエア酸アルデヒドが含まれる。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、有利な式（II）のケトンには、これらに限られないが、アセトン、エチルメチルケトン、プロピルメチルケトン、イソプロピルメチルケトン、ブチルメチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、２−ウンデカノン、フルオロアセトン、クロロアセトン、２，４−ペンタジオン、シクロブタノン、シクロペンタノン、２−メチルシクロヘキサノン、シクロデカノン、２−ノルボルナノン、２−アダマンタノン、テトラヒドロピラン−４−オン、スピロ［４，５］−１，４−ジオキシ−デカン−８−オン、１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、１−インダノン、２−インダノン、α−テトラロン、β−テトラロン、７−メトキシ−２−テトラロン、アセトフェノン、プロピオフェノン、ベンジルフェノン、ジベンジルケトン、３，４−ジメチルアセトフェノン、２−アセトフェノン、２−クロロアセトフェノンが含まれる。
【００２８】
本発明の有利な実施形態では、アルデヒド（式（Ｉ））又はケトン（式（II））は、次からなる群から選択される：
【化４】
【００２９】
本発明の他の実施形態では、式（III）の有利なニトロソ化合物には、これらに限られないが、ニトロソ置換が３級炭素に位置するアルキルニトロソ化合物、例えば、２−ニトロソ−イソブタン、２−ニトロソ−２−メチルペンタンが含まれる。有利な置換アリールニトロソ化合物には、これらに限られないが、置換ニトロソベンゼン又は２−ニトロソナフタレンが含まれる。アルキルニトロソ触媒のための有利な置換基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどのアルコキシ基又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンが含まれる。ニトロベンゼンのための有利な置換には、これらに限られないが、ｏ−ニトロソトルエン、ｍ−ニトロソトルエン、ｐ−ニトロソトルエン、３，５−ジメチルニトロソベンゼン、ｏ−ニトロソエチルベンゼン、ｏ−ニトロソスチレン、ｏ−ニトロソアニソール、ｐ−ニトロソアニソール、ｏ−ニトロソフェノール、ｍ−ニトロソフェノール、ｏ−フルオロニトロソベンゼン、ｍ−フルオロニトロソベンゼン、ｐ−フルオロニトロソベンゼン、ｏ−クロロニトロソベンゼン、ｍ−クロロニトロソベンゼン、ｐ−クロロニトロソベンゼン、ｏ−ブロモニトロソベンゼン、ｍ−ブロモニトロソベンゼン、ｐ−ブロモニトロソベンゼンが含まれる。
【００３０】
本発明の有利な実施形態では、ニトロソ化合物は、Ｐｈ−Ｎ＝Ｏである。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、式（IV）の触媒は、Ｎ−Ｈ酸−Ｎ−Ｈ塩基の組合せ触媒であり、ここで、複素環の位置にあるＮＨ基は、酸として作用し、アルキル複素環化合物の位置にあるＮＨ基は、塩基として作用する。５員環複素環（酸として作用する）には、これらに限られないが、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、チオトリアゾリン、オキサトリアゾリンが含まれる。有利には、５員環は、下記の式（IVa）で開示されるようなテトラゾールである。
【化５】
５〜１０員の複素環（塩基として作用する）には、これらに限られないが、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、オキサゾリン、オキサゾールが含まれ、これらの複素環のための置換基には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルなどのアルキル基又はメトキシ又はエトキシなどのアルコキシ基が含まれる。嵩だかなものは、方法の収率を下げるので、小さい置換基が有利である。
【００３２】
有利には、式（IV）の触媒には、これらに限られないが、５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（４Ｈ，５Ｈ−２’−オキサゾリル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（２’−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−ベンゾ［ｃ］−２’−ピペリジニル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、５−２’−ピロリジニル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−１，２，３，４−チオトリアゾリン、５−２’ピロリジニル−４Ｈ，５Ｈ−ピラゾリンが含まれる。構造（IVb）で示される５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールが、さらに有利である。
【化６】
【００３３】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びα−アミノオキシアルデヒド化合物のエナンチオ選択性は、約９０％ｅｅより高い。有利には、エナンチオ選択性は、約９５％ｅｅより高い。さらに有利には、エナンチオ選択性は、９９％ｅｅより高い。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びアルファ−アミノオキシアルデヒドの純度は、約９０％より高い。有利には、純度は、約９５％より高い。さらに有利には、純度は、９９％より高い。
【００３５】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びα−アミノオキシアルデヒド化合物の生成物収率は、約８０％より高い。有利には、生成物収率は、約８５％より高い。さらに有利には、生成物収率は、９０％より高い。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で使用される式（IV）の触媒の量は、約１０モル％未満であるが、０モル％より多い。有利には、式（IV）の触媒の量は、約２モル％から約５モル％の範囲である。さらに有利には、式（IV）の触媒の量は、約５モル％である。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、アルデヒド（式（Ｉ）の化合物）又はケトン（式（II）の化合物）出発物質と式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とのモル比は、約１０：１から約１：２である。有利には、アルデヒド（式（Ｉ）の化合物）又はケトン（式（II）の化合物）出発物質と式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とのモル比は、約５：１から約１：１である。さらに有利には、アルデヒド（式（Ｉ）の化合物）又はケトン（式（II）の化合物）出発物質と式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とのモル比は、約３：１である。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で使用される溶媒は、式（IV）の触媒の存在下に、アルデヒド又はケトン出発物質とニトロソ化合物との反応を容易にする任意の溶媒であってよい。有利な例には、これらに限られないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ピリジン（Ｐｙ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が含まれる。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、公知の方法を使用して溶液中でα−アミノオキシケトン又はアルデヒドをＣｕＳＯ４で処理することにより、本発明のα−アミノオキシケトン及びアルデヒドをベースとする対応するα−ヒドロキシケトンを合成することができる。可能な溶媒には、メタノール及びエタノールなどのアルコールが含まれる。反応温度は、約０℃〜２５℃であってよく、反応時間は、約３〜１０時間であってよい。
【００４０】
α−アミノオキシケトンを合成するための本発明は、一般構造（Ｉ）で示される触媒又は好ましくはテトラゾール誘導体（III）の存在下にカルボニル化合物とニトロソ化合物とを反応させることを含む。ニトロソ化合物の量は、カルボニル化合物に対して２〜４当量の範囲内であってよく、好ましくは、２．５〜３．５当量であり、スキーム（III）に示されている触媒の量は、１〜１０モル％、好ましくは２〜２０モル％であってよい。溶媒は、水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのクロロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル又はジメチルスルホキシドであってよく、好ましくは、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルである。溶媒の量は、１５〜３０容量であるが、反応を、溶媒なしで行うこともできる。反応温度は、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃であってよいが、反応を室温で行うこともできる。反応時間は、３０分から３時間であってよく、例えば、反応を大気中で攪拌しながら１時間行うこともできる。反応は非常に穏やかであり、さらに、水は反応を阻害しないので、出発物質及び触媒を脱水する必要はなく、反応は制御が容易である。反応が完了したら、生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥させ、公知の方法で精製することができる。
【００４１】
他に記載されていない限り、下記の変数、式番号、表及び図番号は、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質から反応生成物を製造する方法のみに関する。
【００４２】
環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質から反応生成物を製造する方法（触媒による不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応とも称される）は、次のように示すことができる。
【化７】
【００４３】
この反応は、複素環式生成物VIIを触媒により不斉合成する方法を提供し、この生成物の位置化学は、下記の式VIIaにより示される通常のニトロソディールス−アルダー反応の位置化学とは逆である。
【００４４】
【化８】
【００４５】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（III）、（IV）又は（XII）により示すことができる
【化９】
［上式中、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１５、Ｘ１６及びｎは、下記と同様に定義される］。
【００４６】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（Ｉ）を有していてもよい
【化１０】
［上式中、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１はそれぞれ独立に、−ＣＲ２Ｒ３−、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒii、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ２は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒｉ及びＲiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００４７】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（Ｉ）を有していてもよく、式中、
Ｒ１はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ１はそれぞれ独立に、−ＣＲ２Ｒ３−を表してもよく；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ２は、−Ｃ−を表してもよい。
【００４８】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（II）を有してもよい
【化１１】
［上式中、
Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ３は独立に、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ５−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員環の複素環を形成してもよく；
Ｘ４はＣ又はＳを表し；
Ｒiii及びＲivはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００４９】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（II）を有していてもよく、式中、
Ｒ４はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ３はそれぞれ独立に、−ＣＲ５Ｒ６−を表してもよく；
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ４は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５０】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IIa）を有してもよい
【化１２】
［上式中、
Ｒｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５１】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IIa）を有していてもよく、式中、
Ｒｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
ｎは、０又は１である。
【００５２】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（III）を有してもよい
【化１３】
［上式中、
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲＶ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＯ２、−ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶｉ、−ＮＲＶＳ（Ｏ）２ＲＶｉ、−ＳＲＶ、−Ｓ（Ｏ）ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶＲＶｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ５はそれぞれ独立に、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ８−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ８及びＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｖ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＯ２Ｒｖ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｖＲvi、−ＮＯ２、−ＮＲｖＲvi、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲｖＣＯ２Ｒvi、−ＮＲｖＳ（Ｏ）２Ｒvi、−ＳＲｖ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲvi、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員環の複素環を形成してもよく；
Ｘ６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒｖ及びＲviはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５３】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（III）を有していてもよく、式中、
Ｒ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ５はそれぞれ独立に、−ＣＲ８Ｒ９−を表してもよく；
Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ６は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５４】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IV）を有していてもよい
【化１４】
［上式中、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲＶｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＯ２ＲＶii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＯ２、−ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲＶiiＣＯ２ＲＶiii、−ＮＲＶiiＳ（Ｏ）２ＲＶiii、−ＳＲＶii、−Ｓ（Ｏ）ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶiiＲＶiii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ７はそれぞれ独立に、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−又は−Ｎ−を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲvi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＯ２Ｒvii、−Ｃ(Ｏ）ＮＲviiＲviii、−ＮＯ２、−ＮＲviＲviii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲviiＣＯ２Ｒviii、−ＮＲviiＳ（Ｏ）２Ｒviii、−ＳＲvii、−Ｓ（Ｏ）Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲviiＲviii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員環の複素環を形成してもよく；
Ｘ８は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒvii及びＲviiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【００５５】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IV）を有していてもよく、式中、
Ｒ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ７はそれぞれ独立に、−ＣＲ１１Ｒ１２−を表してもよく；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ８は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５６】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（XII）を有していてもよい
【化１５】
［上式中、
Ｒ１８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１５はそれぞれ独立に、−ＣＲ１９Ｒ２０−、−ＮＲ１９−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ(Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ１６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒxi及びＲxiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５７】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（XII）を有していてもよく、式中、
Ｒ１８はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ１５はそれぞれ独立に、−ＣＲ１９Ｒ２０−を表してもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ１６は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５８】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトンは、次のものからなる群から選択することができる。
【化１６】
一実施形態では、ニトロソ基質は、構造（Ｖ）により表すことができる
【化１７】
［上式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＯＲix、−ＯＣ（Ｏ）Ｒix、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒix、−ＣＯ２Ｒix、−Ｃ（Ｏ）ＮＲixＲｘ、−ＮＯ２、−ＮＲixＲｘ、−ＮＲixＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲixＣＯ２Ｒｘ、−ＮＲixＳ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＳＲix、−Ｓ（Ｏ）Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲixＲｘ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１から５個の置換基を表し；
Ｒix及びＲｘはそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５９】
本発明の他の実施形態では、ニトロソ基質は、構造（Ｖ）により表すことができ、式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン及びＣ１−８アルキルからなる群から独立に選択される１から５個の置換基を表してもよい。
【００６０】
本発明の他の実施形態では、ニトロソ基質は、次のものからなる群から選択することができる。
【化１８】
【００６１】
一実施形態では、プロリンベースの触媒は、次の構造（VI）により表すことができる。
【化１９】
Ｒ１４置換基は、次のものからなる群から選択することができる。
【化２０】
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であってよい。
【００６２】
本発明の他の実施形態では、式の触媒は、Ｎ−Ｈ酸−Ｎ−Ｈ塩基の組合せ触媒であり、ここで、複素環の位置にあるＮＨ基は、酸として作用し、アルキル複素環化合物の位置にあるＮＨ基は塩基として作用する。５員環複素環（酸として作用する）には、これらに限られないが、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、チオトリアゾリン、オキサトリアゾリンが含まれる。有利には、５員環は、下式で示されるテトラゾールである。
【化２１】
５〜１０員複素環（塩基として作用する）には、これらに限られないが、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、オキサゾリン、オキサゾールが含まれ、これらの複素環のための置換基には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基などのアルキル基或いはメトキシ又はエトキシなどのアルコキシ基が含まれる。嵩高な置換基は、プロセスの収率を下げるので、より小さいものが有利である。
【００６３】
有利には、式（IV）の触媒には、これらに限られないが、５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（４Ｈ，５Ｈ−２’−オキサゾリル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（２’−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−ベンゾ［ｃ］−２’−ピペリジニル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、５−２’−ピロリジニル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−１，２，３，４−チオトリアゾリン、５−２’ピロリジニル−４Ｈ，５Ｈ−ピラゾリンが含まれる。下記の構造で示される５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールが、さらに有利である。
【化２２】
本発明の有利な実施形態では、プロリンベースの触媒は、次のものからなる群から選択することができる。
【化２３】
【００６４】
本発明のプロリンベースの触媒は、参照により援用される「α−アミノオキシケトン／α−アミノオキシアルデヒド及びアルファ−ヒドロキシケトン／α−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法の詳細な説明」及び「α−アミノオキシケトン／α−アミノオキシアルデヒド及びアルファ−ヒドロキシケトン／α−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法の例」で前記した方法及びプロセスを介して得ることができる。
【００６５】
一実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（VII）により表すことができる。
【化２４】
【００６６】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（VIII）により表すことができる。
【化２５】
【００６７】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（VIIIa）により表すことができる。
【化２６】
【００６８】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（IX）により表すことができる。
【化２７】
【００６９】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（Ｘ）により表すことができる。
【化２８】
【００７０】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びα−アミノオキシアルデヒドのエナンチオ選択性は、約９０％ｅｅより高い。有利には、エナンチオ選択性は、約９５％ｅｅより高い。さらに有利には、エナンチオ選択性は、９９％ｅｅより高い。
【００７１】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で使用されるプロリンベースの触媒の量は、約４０モル％未満であるが、０モル％より多い。有利には、プロリンベースの触媒の量は、約１０モル％から約３０モル％の範囲である。さらに有利には、プロリンベース触媒の量は、約２０モル％である。
【００７２】
本発明の他の実施形態では、ニトロソ化合物とα，β−不飽和環式ケトン（エノン）との量のモル比は、約１０：１から約０．５：１である。有利には、ニトロソ化合物とα，β−不飽和環式ケトン（エノン）との量のモル比は、約４：１から約１：１である。さらに有利には、ニトロソ化合物とα，β−不飽和環式ケトン（エノン）との量のモル比は、約２：１である。
【００７３】
本発明はさらに、本明細書に記載のα−アミノオキシケトン、α−ヒドロキシケトン及び環式α，β−不飽和ケトンを含有する薬剤組成物を包含する。有利な実施形態では、本発明は、α−アミノオキシケトン、α−ヒドロキシケトン及び環式α，β−不飽和ケトン又はこれらの誘導体を含有していてよい抗癌組成物又は抗ウイルス組成物並びにこれらを投与する方法を包含する。
【００７４】
一実施形態では、本発明のα−アミノオキシケトンは、その天然等価体の代わりになりうる。このような代替は、当技術分野の専門家には明らかであろう。他の実施形態では、本発明のα−アミノオキシケトンは、α−ヒドロキシケトン及びその等価体の代わりになりうる。このような代替は、当技術分野の専門家に明らかであろう。他の実施形態では、本発明のα−ヒドロキシケトンは、その天然アルドース等価体の代わりになりうる。このような代替は、当技術分野の専門家に明らかであろう。
【００７５】
本発明の化合物は、これらに限られないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄性単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性、（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病を含む白血病、真性赤血球増加症、これらに限られないがホジキン病、非ホジキン病を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、これらに限られないが肉腫及び癌腫を含む充実性腫瘍、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索種、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ内皮腫、滑膜腫、中皮腫、骨髄原発性肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、メラノーマ及び神経芽細胞腫網膜芽細胞腫を含む様々な癌を治療又は予防するために使用することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、これらに限られないが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ロタウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）、II型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−II）、Ｉ型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、II型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−II）、ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎ウイルスなどのＤＮＡウイルス；アデノ関連ウイルス及びサイトメガロウイルスなどのパルボウイルス；パピローマウイルス、ポリオーマウイルス及びＳＶ４０などのパポバウイルス；アデノウイルス；Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、II型単純ヘルペス（ＨＳＶ−II）及びエプスタイン−バーウイルスなどのヘルペスウイルス；痘瘡（天然痘）及び痘疹ウイルスなどのポックスウイルス；及びＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）、II型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−II）、Ｉ型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、II型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−II）、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、センダイウイルス、ポリオウイルスなどのピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、風疹ウイルス（風疹）などのトガウイルス及びセムリキ森林熱ウイルス、アルボウイルス及びＡ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスでの感染により惹起されるものを含む様々なウイルス感染を治療又は予防するために使用することができる。
【００７７】
有利な実施形態では、本発明の化合物又はその誘導体は、これらに限られないが、痘瘡、サル痘及びウシ痘などのオルソポックスウイルスに対する抗ウイルス薬として使用することができる（例えば、Chu et al., Bioorg Med Chem Lett. 2003 Jan 6; 13(1): 9-12参照）。他の有利な実施形態では、本発明の環式α，β−不飽和ケトン又はその誘導体は、抗ウイルス治療薬として使用することができるヌクレオシド、ヌクレオチド又はその誘導体を合成する際に使用することができる（例えば、Jin & Chu, Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2003 May-Aug; 22(5-8): 771-3）。
【００７８】
本発明の化合物は、これらに限られないが、湿疹、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、虚血／再灌流障害、潰瘍性大腸炎及び急性呼吸窮迫症を含むいくつかのタイプの炎症を治療又は予防するために使用することができる。有利な実施形態では、本発明の化合物又はその誘導体を、インターロイキン−１生合成の阻害剤として使用することもできる（例えば、Batt et al., J Med Chem. 1993 May 14; 36(10): 1434-42参照）。
【００７９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、潰瘍を治療又は予防するために使用することができる。例えば、ウレアーゼ阻害剤は最近、有望な新規の抗潰瘍薬としてかなり注目を集めている（例えば、Amtul et al., Curr Med Chem. 2002 Jul; 9(14): 1323-48参照）。したがって、本発明の化合物は、ウレアーゼ活性の阻害剤として使用することもできる（例えば、Tanaka et al., Bioorg Med Chem. 2004 Jan 15; 12(2): 501-5参照）。
【００８０】
他の実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病を治療又は予防するために使用することができる。したがって、本発明の化合物は、アミロイドベータ（Ａベータ）タンパク質産生の阻害剤として、したがってアルツハイマー病の有望な治療として使用することができる（例えば、Wallace et al., Bioorg Med Chem Lett. 2003 Mar 24; 13(6): 1203-6参照）。
【００８１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、鎮痛薬として使用することもできる。例えば、複素環ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンは、カッパオピオイド受容体に対して高い親和性を有することが判明している（例えば、Brandt et al., Arch Pharm (Weinheim). 1996 Jun; 329(6): 311-23参照）。他の例では、２，４−ジ−２−ピリジル−置換７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン−１，５−ジエステルは、適度なカッパアゴニスト活性を有することが判明している（例えば、Holzgrabe & Erciyas, Arch Pharm (Weinheim). 1992 Oct; 325(10): 657-63参照。
【００８２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、これらに限られないが、高血圧、心不全、肺高血圧症及び腎疾患などの心臓血管疾患を予防又は治療する際に使用することができる。例えば、エンドセリン受容体アンタゴニストであるボセンタンは、食品薬品局（ＦＤＡ）により肺動脈高血圧で使用するための認可を受けている（例えば、Vatter et al., Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2004 May; 26(4): 277-86参照）。本発明の化合物又はその誘導体は、エンドセリン受容体アンタゴニストとして使用することもできる（例えば、Niiyama et al., Bioorg Med Chem. 2002 Nov; 10(11): 3437-44参照）。
【００８３】
その活性により、本発明の化合物は、獣医学及びヒト医学において有利に使用することができる。
【００８４】
患者に投与する場合には、本発明の化合物を好ましくは、薬学的に許容される媒体を場合によって含有する組成物の成分として投与する。本発明の化合物を含有する本発明の組成物を好ましくは、経口投与する。本発明の組成物はさらに、他の慣用の経路により、例えば、注入又はボーラス注射により、上皮又は粘膜皮膚の内側（例えば、経口粘膜、直腸及び胃腸粘膜など）を介して吸収させることを介して投与することもでき、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は、全身的でも局所的でもあってよい。様々な輸送システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル封入が知られており、本発明の化合物を投与するために使用することができる。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、１種又は複数の本発明の化合物を含有してもよい。
【００８６】
投与方法には、これらに限られないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、大脳内、膣内、経皮、直腸で、吸入により、又は、特に耳、鼻、目又は皮膚への局所が含まれる。投与方法は、担当医の裁量に任される。例えば、投与により、本発明の化合物を血流中に放出させる。
【００８７】
具体的な実施形態では、局所による本発明の化合物が望ましい。これは例えば、これらに限られないが、手術中の局所注入、例えば、手術後に創傷被覆材と組み合わせる局所投与により、注射により、カテーテルを用いて、座薬を用いて、又はインプラントを用いて達成することができるが、前記のインプラントは、多孔性か、非多孔性か、サイラスティック膜などの膜又は繊維を含むゼラチン様材料であってよい。
【００８８】
一定の実施形態では、脳室内、くも膜下及び硬膜外注射を含む適切な経路により、本発明の化合物を中枢神経系に導入することが望ましい。例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに備えられている脳室内カテーテルにより、脳室内注射は容易になる。
【００８９】
例えば、吸入器又はネブライザー並びにエアロゾル化剤を伴う処方物を使用することにより、又はフルオロカーボン又は合成肺界面活性物質中での灌流を介して、肺投与を使用することもできる。一定の実施形態では、本発明の化合物は、慣用の結合剤及びトリグリセリドなどの媒体を含む座薬として処方することもできる。
【００９０】
他の実施形態では、本発明の化合物を、ベシクル、特にリポソーム中で輸送することができる（Langer, 1990. Science 249: 1527-1533; Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, N. Y., pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 同書, pp. 317-327参照；通常は、同書参照）。
【００９１】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、制御放出システム中で輸送することができる（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 参照）。Langer（1990, Science 249: 1527-1533）による概観で検討されている他の制御放出システムを使用することもできる。一実施形態では、ポンプを使用することもできる（上記のLanger; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照）。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, N. Y. (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; see also Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105参照）。さらに他の実施形態では、制御放出システムを、本発明の化合物のターゲットに隣接して置くことができるが、そうすると、全身用量の一部のみが必要になる。
【００９２】
本発明の組成物は場合によって、患者に正確に投与するための形態が得られるように、適切な量の薬学的に許容できる媒体を含有してもよい。
【００９３】
具体的な実施形態では、「薬学的に許容できる」との用語は、動物、ほ乳類、さらに特にはヒトに使用するために連邦政府又は州政府の規定機関により認められているか、米国薬局方又は他の通常認められる薬局方に列記されていることを意味する。「媒体（vehicle）」との用語は、本発明の化合物をそれと共に投与する希釈剤、補助剤、賦形剤又は担持剤を指している。このような薬剤媒体は、水並びに石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含むオイルなどの液体であってよい。薬剤媒体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑剤及び着色剤を使用することもできる。患者に投与する場合、薬学的に許容できる媒体は好ましくは、無菌である。本発明の化合物を静脈内投与する場合には、水が好ましい媒体である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液を、液体媒体、特に、注射可能な溶液として使用することもできる。適切な薬剤媒体にはさらに、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。必要に応じて、本発明の組成物は、少量の湿潤又は乳化剤或いは緩衝剤を含有してもよい。
【００９４】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出処方物、座薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液又は使用に適した他の形態を取ってよい。一実施形態では、薬学的に許容できる媒体は、カプセルである（例えば、米国特許第５６９８１５５号明細書参照）。適切な薬剤媒体の他の例は、参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences（Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., 19th ed., 1995, pp. 1447-1676）に記載されている。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を一般的な手順に従い、ヒトに経口投与するために適した薬剤組成物として処方する。経口輸送用の組成物は例えば、錠剤、ロゼンジ（lozenge）、水性又は油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態であってよい。経口投与される組成物は、薬学的に嗜好性のある製剤を提供するために、１種又は複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント又はウィンターグリーン又はサクラの油などの香料；着色剤；及び防腐剤を含有してもよい。さらに、錠剤又は丸薬の形態では、組成物をコーティングして、胃腸管での分解及び吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を提供することもできる。浸透活性な駆動化合物を囲む選択透過膜も、経口投与組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの液体が、駆動化合物に吸収されると、この駆動化合物は、膨潤して、空孔を介して薬剤又は薬剤組成物を放出する。これらの輸送プラットフォームは、即時放出処方物のスパイク状プロファイルとは逆に、実質的にゼロ次輸送プロファイルをもたらしうる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な媒体を含有してもよい。このような媒体は好ましくは、薬剤レベルである。通常、静脈内投与するための組成物は、無菌等張性水性緩衝剤を含有する。必要な場合には、組成物は、可溶化剤を含有してもよい。
【００９６】
他の実施形態では、本発明の化合物を、静脈内投与のために処方することもできる。静脈内投与するための組成物は場合によって、注射部位での痛みを低減するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含有してもよい。通常、成分を別々に、又は混合して一緒に、単位剤形で、例えば、乾燥凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、活性剤の量が明示されているアンプル又はサッシェなどの密閉シーリングされている容器に供給する。本発明の化合物を注入により投与すべき場合には、これらを例えば、無菌の薬学的レベルの水又は生理食塩粋を含有する注入ボトルを用いて分取することができる。本発明の化合物を注射により投与する場合には、注射用の無菌水又は生理食塩水のアンプルを用意して、投与前に、成分を混合することができるようにする。
【００９７】
本明細書に開示されている特定の疾患又は状態を治療する際に有効であろう本発明の化合物の量は、疾患又は状態の性質によって異なり、通常の臨床技術により決定することができる。加えて、場合によっては、最適な用量範囲の同定を助けるために、インビトロ又はインビボアッセイを使用することもできる。使用すべき正確な用量は、投与経路並びに疾患又は障害の重度によって異なり、担当医及びそれぞれの患者の周囲の判断に従い決定すべきである。しかしながら、経口投与の適切な用量範囲は通常、１日当たり体重１ｋｇ当たり、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の具体的な好ましい実施形態では、経口用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、さらに好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラムから約７５ミリグラム、さらに好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．５ミリグラムから約５ミリグラムである。本明細書に記載の用量は、投与される全量を指しており、即ち、１種を超える本発明の化合物を投与する場合、又は本発明の化合物を治療薬と共に投与する場合には、好ましい用量は、投与される全量に相当する。経口組成物は好ましくは活性成分、約１０重量％から約９５重量％を含有する。
【００９８】
静脈内（i. v.）投与での適切な用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラムから約３５ミリグラム、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ミリグラムから約１０ミリグラムである。鼻内投与での適切な用量範囲は通常、１日当たり約０．０１ｐｇ／体重ｋｇから１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇである。座薬は通常、１日当たり体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．０１ミリグラムから約５０ミリグラムを含有し、活性成分を約０．５重量％から約１０重量％の範囲内で含有する。
【００９９】
皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与又は吸入による投与での推奨される用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムであり、局所投与のための適切な用量は、投与面積に応じて、約０．００１ミリグラムから約１ミリグラムの範囲である。インビトロ又は動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から、有効用量を推定することができる。このような動物モデル及び系は、当技術分野でよく知られている。
【０１００】
さらに本発明は、１種又は複数の本発明の化合物を含有する１つ又は複数の容器を備えた薬剤パック又はキットを提供する。場合によって、このような容器は、薬剤又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形態の注意書きを伴ってもよく、その際、この注意書きは、ヒトに投与するための製造、使用又は販売に関する機関による承認を示す。一定の実施形態では、キットは、１種より高い本発明の化合物を含有する。他の実施形態では、キットは、治療剤及び本発明の化合物を含有する。
【０１０１】
本発明の化合物を好ましくは、ヒトで使用する前に、所望の治療又は予防活性に関してインビトロ及びインビボでアッセイする。例えば、インビトロアッセイを使用して、本発明の化合物を単独で、又は本発明の他の化合物及び／又は治療薬と組み合わせて投与することが好ましいかどうかを決定することができる。動物モデル系を使用して、安全性及び有効性を決定することもできる。
【０１０２】
他の方法も、当業者には知られており、本発明の範囲内である。
【０１０３】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療薬との併用療法で使用することができる。本発明の化合物と治療薬は相加的に、さらに好ましくは相乗的に作用しうる。好ましい実施形態では、同じ組成物の一部であってよいか、本発明の化合物を含有する組成物とは別の組成物中にあってよい他の治療薬の投与と同時に、本発明の化合物を含有する組成物を投与する。他の実施形態では、本発明の化合物を含有する組成物を、他の治療薬を投与する前に、又はそれに続いて投与する。本発明の化合物がその治療に役立つ多くの障害は慢性であるので、一実施形態では、併用療法は、本発明の化合物を含有する組成物と他の治療薬を含有する組成物を交互に投与して、例えば、特定の薬物に関連する毒性を最小限にすることを必要とする。本発明の化合物又は治療薬の投与期間は例えば、１カ月、３カ月、６カ月、１年又はさらに長い期間であってよい。一定の実施形態では、これらに限られないが毒性を含む有害な副作用をもたらすかもしれない他の治療薬と同時に、本発明の化合物を投与する場合には、その治療薬を有利には、副作用が誘発される閾値未満である用量で投与することができる。
【０１０４】
治療薬は、抗癌剤であってよい。有効な抗癌剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、カンパテシン（campathecin）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル及びドセタキセル、γ放射線、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）などのニトロソウレア、ブスルファン及びトレオスルファンなどのアルキルスルホネート、ダカルバジンなどのトリアゼンを含むアルキル化剤、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金含有化合物、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（vinorelbine）を含む植物アルカロイド、パクリタクセル及びドセタキソール（docetaxol）を含むタキソイド（taxoid）、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン及びクリスナトールなどのエピポドフィリンを含むＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、マイトマイシンＣ及びマイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ＤＨＦＲ阻害剤、メトトレキセート及びトリメトトレキセートなどの抗葉酸薬を含む代謝拮抗物質、マイコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含むＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ヒドロキシウレア、デフェロキサミンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ウラシル類似体、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン及びラチトレキセド（ratitrexed）を含むピリミジン類似体、シタラビン（ara C）、シトシンアラビノシド及びフルダラビンなどのシトシン類似体、メルカプトプリンなどのプリン類似体、チオグアニン、受容体アンタゴニスト、抗エストロゲンタモキシフェン、ラロキシフェン及びメゲストロールを含むホルモン治療、ゴスクルクリン（goscrclin）及び酢酸ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、フルタミド及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン、レチノイド／デルトイド（deltoid）、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３及びＫＨ１０６０を含むビタミンＤ３類似体、ベルトポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリン（hypocrellin）Ａ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）を含む光動力治療、インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子を含むサイトカイン、さらに、ロバスタチンなどのイソプレニル化阻害剤、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオンなどのドーパミン作動性神経毒、スタウロスポリンなどの細胞周期阻害剤、アクチノマイシンＤ及びダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２及びペプロマイシンなどのブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン（Zorubicin）及びマイトキサントロンなどのアンスラサイクリン、ベラパミルなどのＭＤＲ阻害剤並びにサプシガルギンなどのＣａ２＋ＡＴＰアーゼを含む抗腫瘍活性を有する他の化合物が含まれる。
【０１０５】
治療薬は、抗ウイルス薬であってもよい。有効な抗ウイルス薬には、これらに限られないが、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（gangcyclovir）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリンなどのヌクレオシド類似体、さらに、フォスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル及びアルファ−インターフェロンが含まれる。
【０１０６】
治療薬は、抗炎症薬であってもよい。有効な抗炎症薬には、これらに限られないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、ナブメトム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリドなどの非ステロイド系抗炎症薬；これらに限られないが、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸ナトリウム金及びアウラノフィンを含むロイコトリエンアンタゴニスト；並びにこれらに限られないがコルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含む他の抗炎症薬が含まれる。
【０１０７】
次の非限定的実施例により、本発明をさらに詳述する。
[実施例］
【０１０８】
当技術分野で既に知られている方法を使用して、式（IV）の触媒を合成することができる。複素環化合物は、天然又は合成プロリンから合成することができた。式（IVa）で示されるテトラゾール誘導体は、報告されている方法により合成することができた（Tetrahedron Lett., vol. 36, 7115-7118, (1995); and J. Med. Chem., vol. 28, 1067-1071, (1985)）。例えば、アンモニアと反応させることを介して、市販のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリンをアミドに変換し、オキシ塩化リンを用いて脱水すると、ニトリルが得られる。得られたニトリルをアジ化ナトリウムで処理すると、テトラゾールが得られ、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基をＨＢｒ／ＡｃＯＨ又はＰｄ／Ｃ、Ｈ２を用いて脱保護すると、式（IVa）で示されるテトラゾール誘導体が得られる。この調製スキームの例を、下記に示す：
【０１０９】
Ｌ−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール（式（IVa）の触媒）の調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミドの調製
炭酸水素アンモニウム（１．２６当量）をカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（１当量）、ピリジン及びＢｏｃ２Ｏ（１．３０当量）からなる攪拌アセトニトリル溶液に加え、２０時間攪拌する。
【化２９】
溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミドが無色の結晶として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＨ）、５．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＨ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＯＣＨＨ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＯＣＨＨ）、４．３２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．５３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）、１．９１〜２．３３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；
【０１１０】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンニトリルの調製
【化３０】
−５〜−１０℃、Ｎ２下で、ジクロロメタン中のオキシ塩化リンを１０分掛けて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミドの無水ピリジン溶液に加えた。混合物を−５〜−１０℃で１時間攪拌し、次いで、氷に注ぎ、飽和硫酸銅溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンニトリルが淡黄色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．８０（ｔ，１Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．２０（ｍ，３Ｈ）；
【０１１１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−Ｌ−２−イル−１Ｈ−テトラゾールの調製
【化３１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミド（１当量）、アジ化ナトリウム（１．０４当量）、塩化アンモニウム（１．１当量）及び無水ＤＭＦを含む混合物をＮ２下に９０〜９５℃で６時間攪拌した。混合物を氷に注ぎ、希ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。ＣＨＣｌ３層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製物質が得られた。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋なＮ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−Ｌ−２−イル−１Ｈ−テトラゾールにした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，５Ｈ）、５．２０（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０１１２】
Ｌ−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールの調製
【化３２】
酢酸／水（９：１）中のＮ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−Ｌ−２−イル−１Ｈ−テトラゾール及び炭素に担持されている１０％パラジウムをＨ２下に室温で４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させると、粗製のＬ−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールが得られ、これを、酢酸及びジエチルエーテルから再結晶させた。［α］Ｄ２５＋１４．１°（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．４１（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１５９．６、５６．２、４６．６、３１．１、２４．８。
【０１１３】
式（IV）のテトラゾール誘導体は、Organic Letters, 2001, Vol. 3, No. 25, 4091-4094; Organic Letters, 2002, Vol. 4 No. 15, 2525〜2527に報告されている方法に従い調製することもできる。
[実施例１]
【０１１４】
Ｌ−ピロリジンベースのテトラゾール触媒（式IVa）を使用して、ケトンをＯ−ニトロソアルドール反応させてニトロソベンゼンにするための一般的な手順
ピロリジンベースのテトラゾール触媒（５モル％）及びケトン（１．５ｍｍｏｌ、３当量）の室温ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ニトロソベンゼン（０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１時間掛けて滴加した。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により測定して、ニトロソベンゼンが完全に消費されるまで（１時間）、生じた混合物をこの温度で攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、Florisil（登録商標）（上層）及びシリカゲル（下層）を充填されている２層カラムで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
[実施例２]
【０１１５】
Ｌ−ピロリジンベースのテトラゾール触媒（式IVa）を使用して、アルデヒドをＯ−ニトロソアルドール反応させてニトロソベンゼンにするための一般的な手順
ピロリジンベースのテトラゾール触媒（１０モル％）の室温アセトニトリル（１ｍｌ）溶液に、ニトロソベンゼン（１当量、０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、この緑色の不均一溶液に、アルデヒド（３当量、１．５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により測定して、ニトロソベンゼンが完全に消費されるまで（１５〜３０分）、生じた混合物をこの温度で攪拌した。次いで、反応を、ＮａＢＨ４のメタノール懸濁液に０℃で移した。２０分後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。水性層をジエチルエーテル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルを充填されているカラムで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
[実施例３]
【０１１６】
α−ヒドロキシシクロヘキサノンを合成するための一般的な手順
ピロリジンベースのテトラゾール触媒（５モル％）及びシクロヘキサノン（３当量、１．５ｍｍｏｌ）の室温ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ニトロソベンゼン（１当量、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１時間掛けて滴加した。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により測定して、ニトロソベンゼンが完全に消費されるまで（１時間）、生じた混合物をこの温度で攪拌した。０℃まで冷却した後に、ＣｕＳＯ４（０．３当量）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、０℃で１０時間攪拌した。冷却ブライン（２０ｍｌ）により反応混合物をクエンチし、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
[実施例４]
【０１１７】
１，２−シクロヘキサンジオールを合成するための一般的な手順
α−ヒドロキシシクロヘキサノン８ａ（１当量、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を０℃で、ＮａＢＨ４のメタノール懸濁液に加え、この温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、水性層をジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルを充填されたカラムで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
【０１１８】
３−フェニル−プロパン−１，２−ジオール、９ｆを合成するための一般的な手順。２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−３−フェニルプロパン−１−オール８ｆ（１当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、ＣｕＳＯ４（０．３当量）のメタノール懸濁液に０℃で加え、この温度で３時間攪拌した。冷却ブライン（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
【０１１９】
他のケトン及びアルデヒドを使用して、その他のＯ−ニトロソアルドール反応をさらに調べた（下記の図１及び実施例５ａから１２ａ）。ニトロソベンゼンと過剰のシクロヘキサノンとの反応において、Ｌ−ピロリジン−テトラゾール（式（IVa））５モル％を用いると、最適な結果が得られた（実施例５ａ；９４％、＞９９％ｅｅ）。他の置換シクロヘキサノン（実施例６ａ、６ｂ及び６ｃ）も、式（IVa）の触媒（５モル％）の存在下に順調に反応して、収率８７〜９７％及び＞９９％ｅｅでＯ−付加生成物をもたらした。非環式ケトン（実施例９ａ及び９ｂ）及びアルデヒド（実施例１０ａ〜１２ａ）を使用した場合も、エナンチオ選択性は、優れたレベルで維持されたが、Ｏ−ニトロソアルドール生成物の収率は、Ｎ−付加生成物（実施例９ｂ参照）及びアゾキシダイマー副産物（下記の表３の化合物５ｃ参照）が生じることにより、中程度であった。しかしながら、触媒１０〜２０モル％を使用すると、収率６７〜７５％が得られた。
【０１２０】
[実施例５ａ]
【０１２１】
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロヘキサン
【化３３】
ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった粉末として得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２７＋１２２．０°（ｃ＝２．８３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０２１、２９５１、２８７２、１７２２、１６０３、１４９５、１１３２、１１００、１０７３、１０２８、９２８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ）、２．３４〜２．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．００〜２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７１〜１．７９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ２０９．９、１４８．０、１２８．８（２Ｃ）、１２２．０、１１４．３（２Ｃ）、８６．２、４０．８、３２．５、２７．２、２３．７；元素分析：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２の計算値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８２。実測値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．４２；Ｎ，６．９１。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（４０：１のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝３４．３分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２８．１分。
[実施例６ａ]
【０１２２】
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化３４】
ヘキサン：酢酸エチル（５：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかった粉末が得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．０７９（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２７＋６３．０°（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３２６２、２９９０、２８８６、１７０８、１６５９、１５８７、１４７８、１２７３、１１２５、１０８１、９８８、９６８、８６０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４８〜４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．４０〜４．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）４．１６〜４．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６６〜３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６６〜２．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１４．３ ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０５．４、１４７．７、１２８．９（２Ｃ）、１２２．５、１１４．７（２Ｃ）、８３．５、７０．０、６８．１、４２．３；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２０８．１。実測値：２０８．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１９．８分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２６．５分。
[実施例７ａ]
【０１２３】
７−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン
【化３５】
ヘキサン：酢酸エチル（７：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかった粉末が得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２７＋４０．６°（ｃ＝２．３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３１６４、２９８９、１８５５、１７６４、１５８０、１３８２、８６１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ）、４．０５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２）、２．６５〜２．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．４２〜２．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．９９〜２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２１０．３、１４７．９、１２８．８（２Ｃ）、１２２．０、１１４．３（２Ｃ）、１０７．５、８２．６、６４．６、６４．５、３９．６、３５．９、３４．３；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２６４．０。実測値：２６４．１０。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２０．２分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２３．２分。
[実施例８ａ]
【０１２４】
１−フェニルアセチル−３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ピペリジン−４−オン
【化３６】
（５ｄ、エントリー４、表２）。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ３０＋２５．７°（ｃ＝０．７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３２６９、３０３３、２９５４、１７１０、１６４９、１５４７、１４８０、１４１１、１３６５、１２７７、１１１０、９８６、９１０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２５〜７．３７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．３６（ｂ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５５（ｑ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．３７〜３．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．５５（ｂ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．４１（ｂ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０５．４、１５５．１、１３６．４、１２８．８（３Ｃ）、１２８．４、１２８．２、１２７．９（２Ｃ）、１２２．３、１１４．５（２Ｃ）、８２．９、６７．９、６４．５、４７．０、４３．７、４２．９、４０．８；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）＋の正確な質量計算値：３２３．１。実測値：３２３．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝３６．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２６．０分。
[実施例９ａ]
【０１２５】
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ブタン−２−オン
【化３７】
ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２５＋５７．４°（ｃ＝３．８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３５７２、１８１５、１７６５、１７１１、１５８２、１４８４、１３８２、８３７、７８０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４３（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０９．６、１４８．２、１２９．３（２Ｃ）、１２２．７、１１４．８（２Ｃ）、８４．８、２５．９、１５．８；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２（Ｍ）の正確な質量計算値：１７９。実測値：１７９。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（４０：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝４５．２分、少量鏡像異性体ｔｒ＝４７．６分。
[実施例９ｂ]
【０１２６】
３−（Ｎ−フェニルヒドロキシアミノ）ブタン−２−オン
【化３８】
ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２５−６．３°（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３６２３、３１４１、１８５５、１６５９、１５８０、１４６８、１２９１、１１６１、８５２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＯＨ）、４．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ）、２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０９．４、１５０．７、１２９．３（２Ｃ）、１２２．３、１１６．５（２Ｃ）、６９．９８、２７．４、１０．８；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２（Ｍ）の正確な質量計算値：１７９。実測値：１７９。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（４０：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２８．９分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２５．９分。
[実施例１０ａ]
【０１２７】
３−フェニル−２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−プロパノール−１−オール
【化３９】
ヘキサン：酢酸エチル（６：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（２：１のヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２０＋２６．０（ｃ＝１．０７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３３１４、２９７６、２８６２、１５９９、１４９１、１４５２、１４０２、１２５０、１１０５、１０３９、９１０．５；１Ｈ δ７．４０〜７．１２（ｍ，８Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９，６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．２、１３７．７、１２９．４、１２８．９、１２８．４、１２６．４、１２２．３、１１４．５、８４．９、６４．１、３６．３；ＨＲＭＳ：（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２）の正確な質量計算値としてｍ／ｚ ２４３．１２５９が必要、実測値ｍ／ｚ ２４３．１２５１。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：エタノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝４２．８分、少量鏡像異性体ｔｒ＝４０．１分。
[実施例１１ａ]
【０１２８】
３−メチル−２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−ブタン−１−オール
【化４０】
ヘキサン：酢酸エチル（４：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（２：１のヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２０＋１８．３（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３４００、３２６９、３０４７、２９６３、２８７８、１５９９、１４９１、１４６８、１４１２、１２３８、１０５１、１０２４、９７８．０、９０８．６、７７１．６、７３５．０、６９４．５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、３．９２〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．２、１２８．９、１２２．３、１１４．８、８８．５、６３．４、２８．６、１８．７、１８．５；ＨＲＭＳ：（Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２）の正確な質量計算値としてｍ／ｚ １９５．１２５９が必要、実測値ｍ／ｚ １９５．１２３９。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：エタノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１６．２分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１４．８分。
[実施例１２ａ]
【０１２９】
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−ヘキサン−１−オール
【化４１】
ヘキサン：酢酸エチル（６：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３６（２：１のヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２０＋１４．１（ｃ＝１．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３３７７、３１４４、２９５５、１６０１、１４９３、１４６４、１３７７、１２４０、１０３０、９０２．８、７６９．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．２０（ｍ，７Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．３、１２８．８、１２２．１、１１４．５、８３．８、６４．９、２９．５、２７．８、２２．７、１３．８；ＨＲＭＳ：（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２）の正確な質量計算値としてｍ／ｚ ２０９．１４１６が必要、実測値ｍ／ｚ ２０９．１４０１。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：エタノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１９．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１７．９分。
【０１３０】
＊ ＤＭＳＯ中でIVaを５モル％、ニトロソベンゼンを１．０当量及び４を３当量用いて、室温で反応を行った。
† ＤＭＳＯ中でIVaを２０モル％用いて、室温で反応を行った。
‡ ＭｅＣＮ中でIVaを１０モル％用いて、室温で反応を行った。
§ ＭｅＣＮ中でIVaを２０モル％用いて、室温で反応を行った。
¶ 単離収率。
・ 生成物を還元した後に得られた対応する１級アルコールの単離収率により決定。
＊＊ 単離された各異性体の収率により決定。
†† ＨＰＬＣにより決定（補足情報）。
§§ 対応するジオールに変換した後に決定（補足情報）。
【０１３１】
ニトロソベンゼンとピロリジンエナミンとをベンゼン中０℃で反応させると、新規の中間体１が得られ、これを、酢酸に曝すことにより、第２の中間体２に変えた。この中間体２は、通常の後処理の後に、アミノオキシケトンに変換することができた（図１）。この変換に関して、様々な溶媒と温度との組合せを調べたところ、ＤＭＳＯが、アゾキシダイマー副産物を産生することなく、アミノオキシケトンを得るために最も適した溶媒であることが判明した。ＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ ＮＭＲ試験により、ｄ４．１から４．４ｐｐｍへのエナミンオレフィンプロトンのダウンフィールドシフト、アミノオキシＮＨによるｄ８．２ｐｐｍでの１個のプロトンのブロード一重項及びｄ４．３ｐｐｍでのピロリジンａ−位での１個のプロトンの三重項（Ｊ＝４．５Ｈｚ）が判明し、これは、中間体１（３２）の形成を示している。酢酸で処理した後に、単一の新規種への完全な変換が観察される。これは、イミニウム塩２（３３、３４）とされる；δ４．３から５．３ｐｐｍへの著しいダウンフィールドシフト（イミニウム基のα−プロトン）及びδ４．４ｐｐｍ三重項の消失（３５）。後処理の後に、イミニウム塩２を加水分解して（hydrized）、α−アミノオキシケトンにすることができる。
【０１３２】
図２．中間体の考えられる構造
プロリンに触媒されるニトロソベンゼンとアルデヒドとの報告された反応と共に、この情報により、我々は、ピロリジンベースのブレンステッド酸触媒を使用して、シクロヘキサノンの起こりうるエナンチオ選択的O−ニトロソアルドール合成を試験するようになった。様々な触媒を用いた結果を、表２にまとめる。数種の置換ピロリジン−ＴＦＡ（IVb〜IVd）は、室温での１日の後ではニトロソアルドールプロセスを触媒することはできなかった。ジアミン−プロトン酸触媒（IVe）は、Ｒ配置を伴うＯ−付加生成物をもたらしたが、触媒のターンオーバーはもたらさなかった。プロリン（IVf）及びピロリジンベースのテトラゾール（IVa）は、Ｏ−ニトロソアルドール付加生成物に、有望なレベルの位置選択及びＳ配置を伴うエナンチオ選択をもたらした。特に、テトラゾール触媒は、比較的高い反応性によりさらに魅力的であることが判明した。アミノオキシケトンに関する完全なエナンチオ選択性を利用する次の比較実験により、反応性の差異が明らかに証明された。混合触媒としての３モル％のＬ−ピロリジンベースのテトラゾール及びＤ−プロリン下では、収率８１％、主にテトラゾール触媒から３２％ｅｅ（Ｓ／Ｒ＝６６：３４）で、Ｏ−ニトロソアルドール生成物が単離された。下記の図４参照。
【０１３３】
【０１３４】
＊ 触媒量のIV、ニトロソベンゼン１．０当量及びシクロヘキサノン３当量をＤＭＳＯ中、室温で用いて、反応を行った。
† 単離収率。
‡ 単離された各異性体の収率により決定。
§ ＨＰＬＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤにより決定。
¶ 対応するジオールに変換した後に決定。
【０１３５】
【０１３６】
α−アミノオキシ化合物の絶対配置を、対応するジオールに還元することにより決定したが（図５−ｅｑ９、１０）、このことにより、ケトン及びアルデヒド生成物とは逆の絶対配置が明らかになった。この観察は、出発カルボニル化合物の選択に応じた異なる遷移状態を示していた。これらの結果は、次のように説明することができる：ピロリジンエナミンの立体（及び／又は電子的）安定性により、ケトン又はアルデヒドに由来する大抵の安定なエナミン配座異性体は、図６に示されているようになる。理論に結びつけられることは望まないが、ニトロソベンゼンの反応は、酸性プロトンによるニトロソベンゼンの直接的な活性化（１０ａ、１０ｂ）によるか、アミン−ニトロソベンゼン錯化を介し、それに続く再配置による間接的な経路により（１０ａ’、１０ｂ’）、テトラゾール（又はカルボン酸）の同じ側から進みうる。
【０１３７】
【０１３８】
【０１３９】
アルデヒドだけでなく、ケトンでも、ピロリジン−テトラゾール触媒を使用して、Ｏ−ニトロソアルドール合成を展開させた。テトラゾール触媒における適切なブレンステッド酸性により、高い鏡像異性体過剰率及び反応性の両方が触媒反応で実現された。ピロリジンエナミンから得られたＯ−ニトロソアルドール付加生成物の完全で立体選択的な変換を同定することにより、キラルアミン触媒を使用して触媒によるエナンチオ選択的経路を達成するための必須情報が得られた。このＯ−ニトロソアルドール合成は、ピロリジンベースの有機触媒への新規の入口を提供し、小さいアミンとニトロソ化合部との関係に関する貴重な情報をもたらすと考えられる。
【０１４０】
本発明により得ることができるα−アミノオキシアルデヒドの例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトアルデヒド、
［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）］アミノオキシアセトアルデヒド、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトアルデヒド、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）プロパナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］プロパナール、
２−Ｎ−フェニルアミノオキシプロパナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ブタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−メチルプロパナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）２−メチルプロパナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−メチルブタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−４−メチルブタナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−メチルブタナール２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ヘキサナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシヘキサナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ヘキサナール、２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ヘプタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシヘプタナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ヘプタナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）オクタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシオクタナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）オクタナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ノナナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシノナナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ノナナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）デカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシデカナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）デカナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ウンデカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシウンデカナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ウンデカナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ドデカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシドデカナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ドデカナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）トリデカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシトリデカナール；及び
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）トリデカナール。
【０１４１】
α−アミノオキシアルデヒドとして得ることができる化合物の例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
２，３−ビス（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ブタンジアール、
２，３−ビス［Ｎ−１，１−ジメチルブチル］アミノオキシ］ブタンジアール、
２，３−ビス［Ｎ−フェニルアミノオキシ］ブタンジアール、
２−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−プロペナール、
２−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−プロペナール、
２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−２−プロペナール、
２−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−ブテナール、
２−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−ブテナール、
２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−２−ブテナール、
３−フェニル−２−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−プロペナール、
３−フェニル−２−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−プロペナール；及び
３−フェニル−２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−２−プロペナール。
【０１４２】
本発明により得ることができるα−アミノオキシケトンの例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトン、
［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］アセトン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ブタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ブタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ブタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ペンタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ペンタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ペンタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−メチルブタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−４−メチルブタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−メチルブタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ヘキサン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ヘキサン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ヘキサン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−メチルペンタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−４−メチルペンタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−メチルペンタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−ペンタン−３−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−ペンタン−３−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−ペンタン−３−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２，４−ジメチルペンタン−３−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−２，４−ジメチルペンタン−３−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２，４−ジメチルブタン−３−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ウンデカン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ウンデカン−２−オン；及び
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ウンデカン−２−オン。
【０１４３】
本発明により得ることができるα−アミノオキシケトンの例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
３−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−ブテン−２−オン、
３−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−３−ブテン−２−オン、
３−Ｎ−フェニルアミノオキシ−３−ブテン−２−オン、
３−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン、
３−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン、
３−Ｎ−フェニルアミノオキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン、
１−フルオロ−１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトン、
１−フルオロ−１−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］アセトン、
１−フルオロ−１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトン、
１−クロロ−１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトン、
１−クロロ−１−｛Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ｝アセトン、
１−クロロ−１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２，４−ペンタンジオン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２，４−ペンタンジオン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２，４ペンタンジオン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロブタノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シクロブタノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロブタノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロペンタノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シコペンタノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロペンタノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロヘキサノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シクロヘキサノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロヘキサノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−メチルシクロヘキサノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−メチルシクロヘキサノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−メチルシクロヘキサノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロデカノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シクロデカノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロデカノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−ノルボルナノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−ノルボルナノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−ノルボルナノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−アダマンタノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−アダマンタノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−アダマンタノン。
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−テトラヒドロピラノン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−４−テトラヒドロピラノン、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−テトラヒドロピラノン、
７−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−スピロ［４．５］−１，４−ジオキシ−デカン−８−オン、
７−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］スピロ［４．５］−１，４−ジオキシデカン−８−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−フェニルブタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−４−フェニルブタン−２−オン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−フェニルブタン−２−オン、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１−インダノン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−１−インダノン、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１−インダノン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−インダノン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−インダノン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−インダノン、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１−ケトテトラヒドロナフタレン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−１−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−７−メトキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−７−メトキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−７−メトキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
２’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１’−アセトフェノン、
２’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１’−アセトフェノン、
２’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１’−アセトフェノン、
２’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１’−プロピオフェノン、
２’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１’−プロピオフェノン、
２’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１’−プロピオフェノン、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルエタン−１−オン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１，２−ビスフェニルエタン−１−オン、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルエタン−１−オン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルブタン−１−オン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１，２−ビスフェニルブタン−１−オン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルブタン−１−オン、
６−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−３，４−ジメチルアセトフェノン、
６−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−３，４−ジメチルアセトフェノン、
６−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−３，４−ジメチルアセトフェノン、
３’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２’−アセトナフトン、
３’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２’−アセトナフトン、
３’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２’−アセトナフトン、
３’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２’−クロロアセトナフトン、
３’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２’−クロロアセトナフトン；及び
３’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２’−クロロアセトナフトン。
【０１４４】
他に記載のない限り、下記の変数、式番号、表及び図番号は、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質から反応生成物を製造する方法のみに関している。
【０１４５】
次の表及び実施例によりさらに、本発明の範囲を証明する。表１は、様々な環式α，β−不飽和ケトン及びニトロソ基質を用いて、本発明を行うことができることを証明している。さらに、表１に示されている結果により、非常に高いエナンチオ選択性を伴う良好な収率で、複素環式生成物が得られることが判明した。
【０１４６】
ａ触媒２０モル％、エノン１当量及びニトロソベンゼン２当量を用いて、Ｎ２雰囲気下に４０℃で１５時間反応を行った。ｂ単離収率。ｃｅｅ値は、ＨＰＬＣ（補足情報）により決定した。ｄＬ−プロリンを触媒として使用した。
［実施例]
【０１４７】
合成及び分光学的データ
一般的手順
他に記載のない限り、オーブン又は火炎乾燥させたガラス器中、無水窒素雰囲気下に、すべての非水性反応を実施した。他に記載のない限り、すべての反応を磁気攪拌し、Ｆ２５４インジケーターを備えたWhatmanプレコーティングシリカゲルフレキシブルプレート（０．２５ｍｍ）又はＦ２５４インジケーターを備えたMerckプレコーティングシリカゲルプレートを使用する分析用薄層クロマトグラフィーにより監視した。インジケーターとしての過マンガン酸カリウム及び／又はニンヒドリン及び／又はリンモリブデン酸及び／又は塩化鉄溶液と組み合わせて、ＵＶ光（２５６ｎｍ）により可視化を達成した。E. Merckにより供給されるシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して、Stillの方法に従い、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。収率は、他に記載のない限り、クロマトグラフィー及び分光写真分析的に純粋な化合物に関する。
【０１４８】
下記の記載を除いて、市販レベルの試薬及び溶媒をさらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びエチレングリコールジエチルエーテルを、無水アルゴン雰囲気下にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。２−シクロヘプテン−１−オンを、Ｐ２Ｏ５下に蒸留した。１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセ−６−エン−８−オンを報告されている方法に従い調製した(Kerr, W. J.; McLaughlin, M.; Morrison, A. J.; Pauson, P. L. Org. Lett, 2001, 3, 2945-2948)。
【０１４９】
Nicolet ２０ ＳＸＢ ＦＴＩＲを使用して、赤外スペクトルを塩化ナトリウムプレート上の薄膜として記録した。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをBruker Avance ４００（４００ＭＨｚ１Ｈ、１００ＭＨｚ １３Ｃ）、Bruker Avance ５００（５００ＭＨｚ １Ｈ、１２５ＭＨｚ １３Ｃ）で記録した。化学シフト値（ｄ）は、Ｍｅ４Ｓｉ（ｄ０．０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告する。プロトンスペクトルをｄの後に報告する（多重性、プロトン数、結合定数Ｊ）。多重性は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項）、ｈ（七重項）、ｍ（多重項）及びｂｒ（ブロード）により示す。
【０１５０】
触媒（０．４０モル）に、エノン（２．０ｍｍｏｌ）、ニトロソベンゼン（４．０ｍｍｏｌ）アセトニトリル（４．０ｍＬ）を加える。この混合物を４０℃まで加温し、同じ温度で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ディールスアルダー付加生成物が得られた。
［実施例１］
【０１５１】
８，８−ジメチル−３−フェニル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オンの合成
【化４２】
（１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率６４％、９９％ｅｅ。ＴＬＣ Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）；［ａ］Ｄ２９＋８２．３°（ｃ＝１．１０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６２、１７４３、１５９５、１４８９、１０２８、９９２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０８．１、１４９．９、１２８．９、１２２．４、１１６．６、７８．２、６８．４、３９．８、３４．９、３３．１、２８．６、２７．２；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２３２．１。実測値：２３２．１。Chiralcel ＡＤのＨカラムを備えたＨＰＬＣ（９７：３のヘキサン：２−プロパノール）により、０．８ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１１．１分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１０．６分。同じ方法を使用して、Ｄ−テトラゾール触媒を使用すると、鏡像異性体が黄色味がかったオイルとして得られた。（収率６１％、９９％ｅｅ）。［ａ］Ｄ２９−７９．７°（ｃ＝０．５６、ＣＨＣｌ３）。
［実施例２］
【０１５２】
【化４３】
（１：１９のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率６１％、９８％ｅｅ。ＴＬＣ Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１９）；［ａ］Ｄ２８−５．４°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９７９、２８９２、１７４７、１５９７、１４８９、１２２７、１０６４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０４．９、１４８．９、１２８．８、１２２．９、１１６．８、１０５．５、７７．９、６４．９、６４．８、６４．４、３８．７、６４．５；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２６２．１。実測値：２６２．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９０：１０のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２０．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１７．３分。
［実施例３］
【０１５３】
７−フェニル−６−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−９−オン
【化４４】
（１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率５１％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，１：１９）；［ａ］Ｄ２９−１８６．５°（ｃ＝１．１２，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９４６、１７３６、１５９７、１４８９、１２０４、１１０２、１０３８、７３４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）２．０７〜２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．５、１５０．０、１２９．０、１２１．０、１１４．７、８３．６、５６．９、３８．８、３０．９、２９．７、１８．９；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２１８．１。実測値：２１８．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９０：１０のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝８．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝６．９分。
［実施例４］
【０１５４】
３，８，８−トリフェニル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４５】
（１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率５６％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７（ＣＨ２Ｃｌ２）；［ａ］Ｄ３０＋２８８．４°（ｃ＝０．９７，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ３０５８、２３６１、２３３７、１７４３、１５９６、１４４９、１３９４、１０３２、９９８、９０９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）２．０７〜２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．５、１５０．０、１２９．０、１２１．０、１１４．７、８３．６、５６．９、３８．８、３０．９、２９．７、１８．９；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：３５５．２。実測値：３５５．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１０．１分、少量鏡像異性体ｔｒ＝８．８分。
［実施例５］
【０１５５】
３−フェニル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４６】
（１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率３４％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）；［ａ］Ｄ２７−２１６．９°（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６５、１７４５、１５９６、１４８８、１３０６、１２２０、１１７４、９８６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１９〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．２６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．１、１５０．３、１２９．０、１２２．２、１１６．２、７６．９、５６．１、４１．８、２２．４、２１．５；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２０４．１。実測値：２０４．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９０：１０のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２３．４分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１０．０分。
［実施例６］
【０１５６】
３−（４−ブロモ−フェニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４７】
ＣＨ２Ｃｌ２を使用する代わりに、溶媒系をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ１：１（６ｍＬ）に代えて、使用した。ＣＨ２Ｃｌ２による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率５０％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６（ＣＨ２Ｃｌ２）；［ａ］Ｄ２７＋６８．１°（ｃ＝２．１７，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６２、２８７１、１７４２、１５８７、１４８５、１４３６、１０２８、８２５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．４、１４９．１、１３１．８、１１８．２、１１４．８、７８．３、６８．３、３９．７、３５．０、３３．１、２８．６、２７．２；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：３１０．０。実測値：３１０．０。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９８：２のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１１．３分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１５．３分。
［実施例７］
【０１５７】
８，８−ジメチル−３−ｐ−トリル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４８】
（１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率４６％、９８％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５）；［ａ］Ｄ２７＋４４．４°（ｃ＝１．３２，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６１、１７４２、１５０６、１０２８、９９４、８１７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０８．３、１４７．６、１３２．０、１２９．４、１１６．８、７８．２、６８．６、３９．９、３４．７、３３．１、２８．６、２７．３、２０．６；Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６．２。実測値：２４６．１。Chiralcel ＯＤ−Ｈカラム×２を備えたＨＰＬＣ（９９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝３８．３分、少量鏡像異性体ｔｒ＝４０．７分。
［実施例８］
【０１５８】
３−（３，５−ジメチル−フェニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４９】
（１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率５２％、９８％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：５）；［ａ］Ｄ２７＋７０．８°（ｃ＝０．６７，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６１、２９２１、２８７０、１７４２、１５９５、１４７１、１０２８、１００６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ６．７０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０８．４、１５０．０、１３８．５、１２４．２、１１４．３、７８．２、６８．２、３９．９、３５．０、３３．１、２８．６、２７．３、２１．５；Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：２６０．２。実測値：２６０．２。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９７．５：２．５のヘキサン：２−プロパノール）により、０．４ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１３．７分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１２．８分。
【０１５９】
本発明の様々な実施形態を詳細に記載したが、前記のパラグラフにより定義される本発明は、前記で記載された特定の詳細に限られず、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、その多くの明白な変法が可能であることを理解されたい。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年２月２０日に出願された日本特許出願第 号明細書及び２００４年４月２０日に提出された米国仮出願第６０／５６４０４８号明細書の権益を主張する。
【０００２】
前記の出願並びにその出願明細書又はその審査の間に挙げられたすべての文献（「出願引用文献」）及び出願引用文献に挙げられているか参照されているすべての文献及びさらにその文献に挙げられているか参照されているすべての文献（「引用−引用文献（herein cited documents) 」）及び引用−引用文献に挙げられているか参照されているすべての文献は、そこで挙げられているか、参照により援用される何らかの文献に挙げられている製品に関する製造者指示、記載、製品明細及び製品シートと共に、参照により本明細書に援用され、本発明を実施する際に使用することができる。
【０００３】
本出願の主題は一部、米国国立衛生研究所により資金供給を受けた（ＧＭ０６８４３３−０１）。本発明に対して、政府は一定の権利を有しうる。
【０００４】
本発明は、高いエナンチオ選択性及び高い純度でα−アミノキシケトン又はα−ヒドロキシケトンを製造する方法に関し、さらに、α−アミノキシケトン又はα−ヒドロキシケトンの製造方法に関する触媒方法を記載している。さらに本発明は、触媒による不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応を対象としている。この反応の基質は通常、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロ基質である。この方法は通常、環式α，β−不飽和ケトン基質とニトロソ化合物とをプロリンベースの触媒の存在下に反応させて、複素環式生成物を産生することを含む。
【背景技術】
【０００５】
α−ヒドロキシケトン化合物は、天然産物及び医薬化合物の分子骨格に見られる。これらは、アルドース化合物、例えば、ペントース及びヘキソースの合成等価体であり、様々な生理活性物質、医薬品及び液晶材料の合成における中間体になりうる非常に重要な合成ビルディングブロックである。
【０００６】
α−ヒドロキシケトンは、カルボニル化合物の不斉酸化により高純度で容易に得ることができる。しかしながら、従来の方法でのカルボニル基のα位の不斉酸化は、２段階プロセスを必要とする。初めに、エノラートを調製及び単離し、次いで、比較的高価な酸素導入試薬を使用するが、これは、原子効率が低いという問題を伴う。
【０００７】
エノラートを単離することなく、キラルα−ヒドロキシケトンを直接的に調製する他の方法が報告されている。
【０００８】
触媒としてアミノ酸プロリン及び酸素導入試薬としてニトロソベンゼンを使用して、α−アミノオキシケトンを調製する方法が、既に開示されている（例えば、Brown, S. P., Brochu, M. P., Sinz, C. J. & MacMillan, D. W. C. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 10808-10809; Zhong, G. (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42, 4247-4250; Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Hibino, K. &Shoji, M. (2003) Tetrahedron Lett. 44, 8293-8296参照）。しかしながら、この方法では、触媒効率の不足（１０から２０モル％の触媒が必要である）及び一貫した結果を再現することができないことを含む、多くの問題が未解決のままである。さらに、第２のニトロソベンゼン当量との副反応を介して、第２の望ましくない酸素原子が導入されうることが知られている。
【０００９】
また、ルイス酸触媒としてアルキルシリルトリフレートを用いるとアルキルシリルエーテル及びニトロソベンゼンから（例えば、Momiyama, N., Yamamoto, H. (2002) Angew. Chem. Int. Ed. 41, 2986-2987参照）、さらに、触媒としてＡｇ−ＢＩＮＡＰを用いるとアルキルスズエノレート及びニトロソベンゼンから（例えば、Momiyama, N., Yamamoto, H. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 6038-6039）、高収率でα−アミノオキシケトンを得ることができると報告されている。
【００１０】
加えて、（１）液体ＣＯ２又は超臨界ＣＯ２を溶媒として用いてエーテル又はアルコールユニットを分子内に有する基質を使用するか（例えば、特開２００２―２８４７２９号明細書）；（２）ホウ素酸又は相転移触媒又はブレンステッド酸を使用して、水中で反応を実施するか（例えば、特開２００２―２７５１２０号明細書参照）；（３）キラルなクラウンエーテルと共にランタニドトリフレートを使用することにより（例えば、特開２００２―２００４２８号明細書参照）、カルボニル化合物の縮合反応から、アルドール生成物を製造する他の方法も開示されている。
【特許文献１】特開２００２―２８４７２９号明細書
【特許文献２】特開２００２―２７５１２０号明細書
【特許文献３】特開２００２―２００４２８号明細書
【非特許文献１】Brown, S. P., Brochu, M. P., Sinz, C. J. & MacMillan, D. W. C. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 10808-10809
【非特許文献２】Zhong, G. (2003) Angew. Chem. Int. Ed. 42, 4247-4250
【非特許文献３】Hayashi, Y., Yamaguchi, J., Hibino, K. &Shoji, M. (2003) Tetrahedron Lett. 44, 8293-8296
【非特許文献４】Momiyama, N., Yamamoto, H. (2002) Angew. Chem. Int. Ed. 41, 2986-2987
【非特許文献５】Momiyama, N., Yamamoto, H. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125, 6038-6039
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
α−アミノオキシケトン又はα−ヒドロキシケトン化合物を合成するためのこれら多くの方法にもかかわらず、十分なエナンチオ選択性、純度及び／又は結果の再現性を伴ってα−アミノオキシケトン又はα−ヒドロキシケトン化合物を製造して、合成ビルディングブロック又は合成プロセスにおける中間体として使用するためにこれらの化合物が適しているようにする方法が、当技術分野では未だに必要とされている。
【００１２】
現在化学合成において最も熱心に研究されている分野の１つが、新規の触媒を用いる高エナンチオ選択的なプロセスの開発である。特に、ヘテロディールスアルダー反応は今日、最も強力な合成構成法の１つである。プロリンベースの触媒を使用することにより、我々は、α，β−不飽和環式ケトンとニトロソ化合物とを反応させて、窒素及び酸素ヘテロ原子を含有するビシクロケトンを触媒により不斉合成する方法をもたらす反応プロセスを発見したが、この生成物の位置化学は、通常のニトロソディールスアルダー反応の逆である。
【００１３】
本出願での文献の列挙又は同定はいずれも、このような文献が本発明に対する先行技術として利用することができることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は一部では、高エナンチオ選択性及び高純度でα−アミノキシケトン又はα−ヒドロキシケトンを製造する方法並びにα，β−不飽和環式ケトンとニトロソ化合物とを反応させて、窒素及び酸素ヘテロ原子を含有するビシクロケトンを調製する方法を出願人が開発したこと基づいており、この生成物の位置化学は、通常のニトロソディールスアルダー反応の逆である。
【００１５】
本発明の目的は、α−アミノオキシケトン（α−ヒドロキシケトンの前駆体である）を調製し、糖関連化合物を製造するか、化合物をグリコシル化する新規合成経路、特に抗癌効果又は抗ＨＩＶ効果を有する化合物を開発する方法を提供する。
【００１６】
本発明の目的は、α−アミノオキシケトン（α−ヒドロキシケトンの前駆体である）を調製する方法を提供し、糖関連化合物を製造するか、化合物をグリコシル化する新規合成経路、特に抗癌効果又は抗ＨＩＶ効果を有する化合物を開発することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、α，β−不飽和環式ケトンとニトロソ化合物とを反応させて、窒素及び酸素ヘテロ原子を含有するビシクロケトンを調製する方法を提供することであり、この生成物の位置化学は、通常のニトロソディールスアルダー反応の逆である。
【００１８】
本開示、特に、請求項及び／又はパラグラフでは、「含む」、「含まれる」、「含まれている」などの用語は、米国特許法に基づく意味を有してよく；例えば、これらは、「包含する」、「包含される」、「包含されている」などの意味を有してよく；「から本質的になる」及び「から本質的になっている」などの用語は、米国特許法に基づく意味を有してよく；例えば、これらは、明白に挙げられていない要素を考慮に入れるが、先行技術に認められるか、本発明の基礎的又は新規な特性に影響を及ぼしうる要素は除外することを特記する。
【００１９】
これらの実施形態及び他の実施形態は開示されているか、次の詳細な説明から明らかであり、それらに包含される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、α−アミノオキシケトン（α−ヒドロキシケトンの前駆体である）を調製する方法を提供するが、この方法は、式（Ｉ）のアルデヒド又は式（II）のケトンと
【化１】
式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とを
【化２】
溶媒及び（式IV）の触媒の存在下に反応させるステップを含む。
【化３】
［上式中、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素；置換又は非置換のアルキル基；置換又は非置換のアルコキシ基；置換又は非置換のアルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表すか；或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に、シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されてよく；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ４は、置換又は非置換のアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し；
Ｚは、さらに３個までのヘテロ原子を含有してもよい置換又は非置換の４員〜１０員環を表す］
【００２１】
本発明の他の実施形態では、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が独立に、水素；置換又は非置換のＣ１−８アルキル基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシ基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されているか；或いは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；ここで、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択されていてもよく；
Ｒ４が、置換又は非置換のＣ１−８アルキルであり、置換されている場合には、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されており；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されてよく；
ｎが、０〜３の整数であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン及びＣ１−８アルキルから選択される基により置換されており；
Ｚが、置換又は非置換のＣ４−Ｃ10員の環を表し、該環は、酸素及び窒素からなる群から選択されるさらに１個のヘテロ原子を含有し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシにより置換されている。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２のための有利なアルキル基には、１〜３０個の炭素を含む直鎖又は環式アルキル基が含まれ、これには、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルが含まれる。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のための有利なアルコキシ基、アルコキシカルボニル基及びアリール基は、これらに限られないがメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェニルオキシが含まれる１〜３０個の炭素を含むアルコキシ基；これらに限られないがメトキシ−カルボニル、エトキシ−カルボニル、ブトキシ−カルボニル、ペンチルオキシ−カルボニルが含まれる１〜３０個の炭素を含むアルコキシカルボニル基；及びこれらに限られないがフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、ベンジル又はフェニルが含まれる６〜３０個の炭素原子を有するアリール基である。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２のための有利なアルキル基、アルコキシ基、アルコキシ−カルボニル基及びアリール基は、これらに限られないが、アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルであり；アリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、１−フェナントリル、ベンジルであり；有利な置換基には、これらに限られないが、ハロゲン基としてＦ、Ｃｌ又はＢｒ；アルコキシ基としてメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ；ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アミノ、チオ又はニトロ基が含まれる。
【００２５】
本発明の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２のための有利な環系には、これらに限られないが、アルキル基としてはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン；又は芳香族としてはベンゼン、ナフタレン、アントラセン；又は複素芳香族としてはピリジン、ピロリジン、ピペリジン、フラン、ピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランが含まれる。
【００２６】
本発明の他の実施形態では、有利な式（Ｉ）のアルデヒドには、これらに限られないが、アセトアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、カプロアルデヒド、ヘプトアルデヒド、カプリル酸アルデヒド、カプリル酸アルデヒド、ウンデシルアルデヒド、ラウルアルデヒド、トリデシルアルデヒド、ペンタデシルアルデヒド、パルミチン酸アルデヒド、ステアリン酸アルデヒド、スクエア酸アルデヒドが含まれる。
【００２７】
本発明の他の実施形態では、有利な式（II）のケトンには、これらに限られないが、アセトン、エチルメチルケトン、プロピルメチルケトン、イソプロピルメチルケトン、ブチルメチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、２−ウンデカノン、フルオロアセトン、クロロアセトン、２，４−ペンタジオン、シクロブタノン、シクロペンタノン、２−メチルシクロヘキサノン、シクロデカノン、２−ノルボルナノン、２−アダマンタノン、テトラヒドロピラン−４−オン、スピロ［４，５］−１，４−ジオキシ−デカン−８−オン、１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、１−インダノン、２−インダノン、α−テトラロン、β−テトラロン、７−メトキシ−２−テトラロン、アセトフェノン、プロピオフェノン、ベンジルフェノン、ジベンジルケトン、３，４−ジメチルアセトフェノン、２−アセトフェノン、２−クロロアセトフェノンが含まれる。
【００２８】
本発明の有利な実施形態では、アルデヒド（式（Ｉ））又はケトン（式（II））は、次からなる群から選択される：
【化４】
【００２９】
本発明の他の実施形態では、式（III）の有利なニトロソ化合物には、これらに限られないが、ニトロソ置換が３級炭素に位置するアルキルニトロソ化合物、例えば、２−ニトロソ−イソブタン、２−ニトロソ−２−メチルペンタンが含まれる。有利な置換アリールニトロソ化合物には、これらに限られないが、置換ニトロソベンゼン又は２−ニトロソナフタレンが含まれる。アルキルニトロソ触媒のための有利な置換基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどのアルコキシ基又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンが含まれる。ニトロベンゼンのための有利な置換には、これらに限られないが、ｏ−ニトロソトルエン、ｍ−ニトロソトルエン、ｐ−ニトロソトルエン、３，５−ジメチルニトロソベンゼン、ｏ−ニトロソエチルベンゼン、ｏ−ニトロソスチレン、ｏ−ニトロソアニソール、ｐ−ニトロソアニソール、ｏ−ニトロソフェノール、ｍ−ニトロソフェノール、ｏ−フルオロニトロソベンゼン、ｍ−フルオロニトロソベンゼン、ｐ−フルオロニトロソベンゼン、ｏ−クロロニトロソベンゼン、ｍ−クロロニトロソベンゼン、ｐ−クロロニトロソベンゼン、ｏ−ブロモニトロソベンゼン、ｍ−ブロモニトロソベンゼン、ｐ−ブロモニトロソベンゼンが含まれる。
【００３０】
本発明の有利な実施形態では、ニトロソ化合物は、Ｐｈ−Ｎ＝Ｏである。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、式（IV）の触媒は、Ｎ−Ｈ酸−Ｎ−Ｈ塩基の組合せ触媒であり、ここで、複素環の位置にあるＮＨ基は、酸として作用し、アルキル複素環化合物の位置にあるＮＨ基は、塩基として作用する。５員環複素環（酸として作用する）には、これらに限られないが、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、チオトリアゾリン、オキサトリアゾリンが含まれる。有利には、５員環は、下記の式（IVa）で開示されるようなテトラゾールである。
【化５】
５〜１０員の複素環（塩基として作用する）には、これらに限られないが、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、オキサゾリン、オキサゾールが含まれ、これらの複素環のための置換基には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルなどのアルキル基又はメトキシ又はエトキシなどのアルコキシ基が含まれる。嵩だかなものは、方法の収率を下げるので、小さい置換基が有利である。
【００３２】
有利には、式（IV）の触媒には、これらに限られないが、５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（４Ｈ，５Ｈ−２’−オキサゾリル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（２’−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−ベンゾ［ｃ］−２’−ピペリジニル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、５−２’−ピロリジニル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−１，２，３，４−チオトリアゾリン、５−２’ピロリジニル−４Ｈ，５Ｈ−ピラゾリンが含まれる。構造（IVb）で示される５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールが、さらに有利である。
【化６】
【００３３】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びα−アミノオキシアルデヒド化合物のエナンチオ選択性は、約９０％ｅｅより高い。有利には、エナンチオ選択性は、約９５％ｅｅより高い。さらに有利には、エナンチオ選択性は、９９％ｅｅより高い。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びアルファ−アミノオキシアルデヒドの純度は、約９０％より高い。有利には、純度は、約９５％より高い。さらに有利には、純度は、９９％より高い。
【００３５】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びα−アミノオキシアルデヒド化合物の生成物収率は、約８０％より高い。有利には、生成物収率は、約８５％より高い。さらに有利には、生成物収率は、９０％より高い。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で使用される式（IV）の触媒の量は、約１０モル％未満であるが、０モル％より多い。有利には、式（IV）の触媒の量は、約２モル％から約５モル％の範囲である。さらに有利には、式（IV）の触媒の量は、約５モル％である。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、アルデヒド（式（Ｉ）の化合物）又はケトン（式（II）の化合物）出発物質と式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とのモル比は、約１０：１から約１：２である。有利には、アルデヒド（式（Ｉ）の化合物）又はケトン（式（II）の化合物）出発物質と式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とのモル比は、約５：１から約１：１である。さらに有利には、アルデヒド（式（Ｉ）の化合物）又はケトン（式（II）の化合物）出発物質と式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とのモル比は、約３：１である。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で使用される溶媒は、式（IV）の触媒の存在下に、アルデヒド又はケトン出発物質とニトロソ化合物との反応を容易にする任意の溶媒であってよい。有利な例には、これらに限られないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ピリジン（Ｐｙ）及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が含まれる。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、公知の方法を使用して溶液中でα−アミノオキシケトン又はアルデヒドをＣｕＳＯ４で処理することにより、本発明のα−アミノオキシケトン及びアルデヒドをベースとする対応するα−ヒドロキシケトンを合成することができる。可能な溶媒には、メタノール及びエタノールなどのアルコールが含まれる。反応温度は、約０℃〜２５℃であってよく、反応時間は、約３〜１０時間であってよい。
【００４０】
α−アミノオキシケトンを合成するための本発明は、一般構造（Ｉ）で示される触媒又は好ましくはテトラゾール誘導体（III）の存在下にカルボニル化合物とニトロソ化合物とを反応させることを含む。ニトロソ化合物の量は、カルボニル化合物に対して２〜４当量の範囲内であってよく、好ましくは、２．５〜３．５当量であり、スキーム（III）に示されている触媒の量は、１〜１０モル％、好ましくは２〜２０モル％であってよい。溶媒は、水、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのクロロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素、酢酸エチルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル又はジメチルスルホキシドであってよく、好ましくは、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリルである。溶媒の量は、１５〜３０容量であるが、反応を、溶媒なしで行うこともできる。反応温度は、０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃であってよいが、反応を室温で行うこともできる。反応時間は、３０分から３時間であってよく、例えば、反応を大気中で攪拌しながら１時間行うこともできる。反応は非常に穏やかであり、さらに、水は反応を阻害しないので、出発物質及び触媒を脱水する必要はなく、反応は制御が容易である。反応が完了したら、生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥させ、公知の方法で精製することができる。
【００４１】
他に記載されていない限り、下記の変数、式番号、表及び図番号は、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質から反応生成物を製造する方法のみに関する。
【００４２】
環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質から反応生成物を製造する方法（触媒による不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応とも称される）は、次のように示すことができる。
【化７】
【００４３】
この反応は、複素環式生成物VIIを触媒により不斉合成する方法を提供し、この生成物の位置化学は、下記の式VIIaにより示される通常のニトロソディールス−アルダー反応の位置化学とは逆である。
【００４４】
【化８】
【００４５】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、式（Ｉ）、（II）、（IIa）、（III）、（IV）又は（XII）により示すことができる
【化９】
［上式中、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ１５、Ｘ１６及びｎは、下記と同様に定義される］。
【００４６】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（Ｉ）を有していてもよい
【化１０】
［上式中、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１はそれぞれ独立に、−ＣＲ２Ｒ３−、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒii、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ２は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒｉ及びＲiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００４７】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（Ｉ）を有していてもよく、式中、
Ｒ１はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ１はそれぞれ独立に、−ＣＲ２Ｒ３−を表してもよく；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ２は、−Ｃ−を表してもよい。
【００４８】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（II）を有してもよい
【化１１】
［上式中、
Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ３は独立に、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ５−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員環の複素環を形成してもよく；
Ｘ４はＣ又はＳを表し；
Ｒiii及びＲivはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００４９】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（II）を有していてもよく、式中、
Ｒ４はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ３はそれぞれ独立に、−ＣＲ５Ｒ６−を表してもよく；
Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ４は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５０】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IIa）を有してもよい
【化１２】
［上式中、
Ｒｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５１】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IIa）を有していてもよく、式中、
Ｒｂはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
ｎは、０又は１である。
【００５２】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（III）を有してもよい
【化１３】
［上式中、
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲＶ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＯ２、−ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶｉ、−ＮＲＶＳ（Ｏ）２ＲＶｉ、−ＳＲＶ、−Ｓ（Ｏ）ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶＲＶｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ５はそれぞれ独立に、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ８−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ８及びＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｖ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＯ２Ｒｖ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｖＲvi、−ＮＯ２、−ＮＲｖＲvi、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲｖＣＯ２Ｒvi、−ＮＲｖＳ（Ｏ）２Ｒvi、−ＳＲｖ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲvi、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員環の複素環を形成してもよく；
Ｘ６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒｖ及びＲviはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５３】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（III）を有していてもよく、式中、
Ｒ７はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ５はそれぞれ独立に、−ＣＲ８Ｒ９−を表してもよく；
Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ６は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５４】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IV）を有していてもよい
【化１４】
［上式中、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲＶｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＯ２ＲＶii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＯ２、−ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲＶiiＣＯ２ＲＶiii、−ＮＲＶiiＳ（Ｏ）２ＲＶiii、−ＳＲＶii、−Ｓ（Ｏ）ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶiiＲＶiii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ７はそれぞれ独立に、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−又は−Ｎ−を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲvi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＯ２Ｒvii、−Ｃ(Ｏ）ＮＲviiＲviii、−ＮＯ２、−ＮＲviＲviii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲviiＣＯ２Ｒviii、−ＮＲviiＳ（Ｏ）２Ｒviii、−ＳＲvii、−Ｓ（Ｏ）Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲviiＲviii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員環の複素環を形成してもよく；
Ｘ８は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒvii及びＲviiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【００５５】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（IV）を有していてもよく、式中、
Ｒ１０はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ７はそれぞれ独立に、−ＣＲ１１Ｒ１２−を表してもよく；
Ｒ２及びＲ３は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ８は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５６】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（XII）を有していてもよい
【化１５】
［上式中、
Ｒ１８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１５はそれぞれ独立に、−ＣＲ１９Ｒ２０−、−ＮＲ１９−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ(Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ１６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒxi及びＲxiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５７】
他の実施形態では、環式α，β−不飽和ケトン基質は、構造（XII）を有していてもよく、式中、
Ｒ１８はそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルから独立に選択される置換基を表してもよく、
Ｘ１５はそれぞれ独立に、−ＣＲ１９Ｒ２０−を表してもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６アリール及び５員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表してもよく；
Ｘ１６は、−Ｃ−を表してもよい。
【００５８】
一実施形態では、環式α，β−不飽和ケトンは、次のものからなる群から選択することができる。
【化１６】
一実施形態では、ニトロソ基質は、構造（Ｖ）により表すことができる
【化１７】
［上式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＯＲix、−ＯＣ（Ｏ）Ｒix、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒix、−ＣＯ２Ｒix、−Ｃ（Ｏ）ＮＲixＲｘ、−ＮＯ２、−ＮＲixＲｘ、−ＮＲixＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲixＣＯ２Ｒｘ、−ＮＲixＳ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＳＲix、−Ｓ（Ｏ）Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲixＲｘ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１から５個の置換基を表し；
Ｒix及びＲｘはそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択することができる］。
【００５９】
本発明の他の実施形態では、ニトロソ基質は、構造（Ｖ）により表すことができ、式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン及びＣ１−８アルキルからなる群から独立に選択される１から５個の置換基を表してもよい。
【００６０】
本発明の他の実施形態では、ニトロソ基質は、次のものからなる群から選択することができる。
【化１８】
【００６１】
一実施形態では、プロリンベースの触媒は、次の構造（VI）により表すことができる。
【化１９】
Ｒ１４置換基は、次のものからなる群から選択することができる。
【化２０】
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される置換基であってよい。
【００６２】
本発明の他の実施形態では、式の触媒は、Ｎ−Ｈ酸−Ｎ−Ｈ塩基の組合せ触媒であり、ここで、複素環の位置にあるＮＨ基は、酸として作用し、アルキル複素環化合物の位置にあるＮＨ基は塩基として作用する。５員環複素環（酸として作用する）には、これらに限られないが、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、チオトリアゾリン、オキサトリアゾリンが含まれる。有利には、５員環は、下式で示されるテトラゾールである。
【化２１】
５〜１０員複素環（塩基として作用する）には、これらに限られないが、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミン、オキサゾリン、オキサゾールが含まれ、これらの複素環のための置換基には、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基などのアルキル基或いはメトキシ又はエトキシなどのアルコキシ基が含まれる。嵩高な置換基は、プロセスの収率を下げるので、より小さいものが有利である。
【００６３】
有利には、式（IV）の触媒には、これらに限られないが、５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（４Ｈ，５Ｈ−２’−オキサゾリル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−（２’−ピペリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−ベンゾ［ｃ］−２’−ピペリジニル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、５−２’−ピロリジニル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ−イミダゾール、５−２’−ピロリジニル−１Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−１，２，３，４−チオトリアゾリン、５−２’ピロリジニル−４Ｈ，５Ｈ−ピラゾリンが含まれる。下記の構造で示される５−（２’−ピロリジニル）−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾールが、さらに有利である。
【化２２】
本発明の有利な実施形態では、プロリンベースの触媒は、次のものからなる群から選択することができる。
【化２３】
【００６４】
本発明のプロリンベースの触媒は、参照により援用される「α−アミノオキシケトン／α−アミノオキシアルデヒド及びアルファ−ヒドロキシケトン／α−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法の詳細な説明」及び「α−アミノオキシケトン／α−アミノオキシアルデヒド及びアルファ−ヒドロキシケトン／α−ヒドロキシアルデヒドを製造する方法の例」で前記した方法及びプロセスを介して得ることができる。
【００６５】
一実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（VII）により表すことができる。
【化２４】
【００６６】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（VIII）により表すことができる。
【化２５】
【００６７】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（VIIIa）により表すことができる。
【化２６】
【００６８】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（IX）により表すことができる。
【化２７】
【００６９】
他の実施形態では、複素環式生成物は、次の構造（Ｘ）により表すことができる。
【化２８】
【００７０】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法により生じたα−アミノオキシケトン及びα−アミノオキシアルデヒドのエナンチオ選択性は、約９０％ｅｅより高い。有利には、エナンチオ選択性は、約９５％ｅｅより高い。さらに有利には、エナンチオ選択性は、９９％ｅｅより高い。
【００７１】
本発明の他の実施形態では、本発明の方法で使用されるプロリンベースの触媒の量は、約４０モル％未満であるが、０モル％より多い。有利には、プロリンベースの触媒の量は、約１０モル％から約３０モル％の範囲である。さらに有利には、プロリンベース触媒の量は、約２０モル％である。
【００７２】
本発明の他の実施形態では、ニトロソ化合物とα，β−不飽和環式ケトン（エノン）との量のモル比は、約１０：１から約０．５：１である。有利には、ニトロソ化合物とα，β−不飽和環式ケトン（エノン）との量のモル比は、約４：１から約１：１である。さらに有利には、ニトロソ化合物とα，β−不飽和環式ケトン（エノン）との量のモル比は、約２：１である。
【００７３】
本発明はさらに、本明細書に記載のα−アミノオキシケトン、α−ヒドロキシケトン及び環式α，β−不飽和ケトンを含有する薬剤組成物を包含する。有利な実施形態では、本発明は、α−アミノオキシケトン、α−ヒドロキシケトン及び環式α，β−不飽和ケトン又はこれらの誘導体を含有していてよい抗癌組成物又は抗ウイルス組成物並びにこれらを投与する方法を包含する。
【００７４】
一実施形態では、本発明のα−アミノオキシケトンは、その天然等価体の代わりになりうる。このような代替は、当技術分野の専門家には明らかであろう。他の実施形態では、本発明のα−アミノオキシケトンは、α−ヒドロキシケトン及びその等価体の代わりになりうる。このような代替は、当技術分野の専門家に明らかであろう。他の実施形態では、本発明のα−ヒドロキシケトンは、その天然アルドース等価体の代わりになりうる。このような代替は、当技術分野の専門家に明らかであろう。
【００７５】
本発明の化合物は、これらに限られないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄性単球性、単球性、赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性、（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病を含む白血病、真性赤血球増加症、これらに限られないがホジキン病、非ホジキン病を含むリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、これらに限られないが肉腫及び癌腫を含む充実性腫瘍、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索種、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ内皮腫、滑膜腫、中皮腫、骨髄原発性肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、メラノーマ及び神経芽細胞腫網膜芽細胞腫を含む様々な癌を治療又は予防するために使用することができる。
【００７６】
本発明の化合物は、これらに限られないが、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ロタウイルス、Ｉ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）、II型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−II）、Ｉ型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、II型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−II）、ＡＩＤＳ、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎ウイルスなどのＤＮＡウイルス；アデノ関連ウイルス及びサイトメガロウイルスなどのパルボウイルス；パピローマウイルス、ポリオーマウイルス及びＳＶ４０などのパポバウイルス；アデノウイルス；Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、II型単純ヘルペス（ＨＳＶ−II）及びエプスタイン−バーウイルスなどのヘルペスウイルス；痘瘡（天然痘）及び痘疹ウイルスなどのポックスウイルス；及びＩ型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）、II型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−II）、Ｉ型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−Ｉ）、II型ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−II）、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、センダイウイルス、ポリオウイルスなどのピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、ライノウイルス、レオウイルス、風疹ウイルス（風疹）などのトガウイルス及びセムリキ森林熱ウイルス、アルボウイルス及びＡ型肝炎ウイルスなどのＲＮＡウイルスでの感染により惹起されるものを含む様々なウイルス感染を治療又は予防するために使用することができる。
【００７７】
有利な実施形態では、本発明の化合物又はその誘導体は、これらに限られないが、痘瘡、サル痘及びウシ痘などのオルソポックスウイルスに対する抗ウイルス薬として使用することができる（例えば、Chu et al., Bioorg Med Chem Lett. 2003 Jan 6; 13(1): 9-12参照）。他の有利な実施形態では、本発明の環式α，β−不飽和ケトン又はその誘導体は、抗ウイルス治療薬として使用することができるヌクレオシド、ヌクレオチド又はその誘導体を合成する際に使用することができる（例えば、Jin & Chu, Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2003 May-Aug; 22(5-8): 771-3）。
【００７８】
本発明の化合物は、これらに限られないが、湿疹、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、虚血／再灌流障害、潰瘍性大腸炎及び急性呼吸窮迫症を含むいくつかのタイプの炎症を治療又は予防するために使用することができる。有利な実施形態では、本発明の化合物又はその誘導体を、インターロイキン−１生合成の阻害剤として使用することもできる（例えば、Batt et al., J Med Chem. 1993 May 14; 36(10): 1434-42参照）。
【００７９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、潰瘍を治療又は予防するために使用することができる。例えば、ウレアーゼ阻害剤は最近、有望な新規の抗潰瘍薬としてかなり注目を集めている（例えば、Amtul et al., Curr Med Chem. 2002 Jul; 9(14): 1323-48参照）。したがって、本発明の化合物は、ウレアーゼ活性の阻害剤として使用することもできる（例えば、Tanaka et al., Bioorg Med Chem. 2004 Jan 15; 12(2): 501-5参照）。
【００８０】
他の実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病を治療又は予防するために使用することができる。したがって、本発明の化合物は、アミロイドベータ（Ａベータ）タンパク質産生の阻害剤として、したがってアルツハイマー病の有望な治療として使用することができる（例えば、Wallace et al., Bioorg Med Chem Lett. 2003 Mar 24; 13(6): 1203-6参照）。
【００８１】
他の実施形態では、本発明の化合物は、鎮痛薬として使用することもできる。例えば、複素環ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オンは、カッパオピオイド受容体に対して高い親和性を有することが判明している（例えば、Brandt et al., Arch Pharm (Weinheim). 1996 Jun; 329(6): 311-23参照）。他の例では、２，４−ジ−２−ピリジル−置換７−メチル−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン−１，５−ジエステルは、適度なカッパアゴニスト活性を有することが判明している（例えば、Holzgrabe & Erciyas, Arch Pharm (Weinheim). 1992 Oct; 325(10): 657-63参照。
【００８２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、これらに限られないが、高血圧、心不全、肺高血圧症及び腎疾患などの心臓血管疾患を予防又は治療する際に使用することができる。例えば、エンドセリン受容体アンタゴニストであるボセンタンは、食品薬品局（ＦＤＡ）により肺動脈高血圧で使用するための認可を受けている（例えば、Vatter et al., Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2004 May; 26(4): 277-86参照）。本発明の化合物又はその誘導体は、エンドセリン受容体アンタゴニストとして使用することもできる（例えば、Niiyama et al., Bioorg Med Chem. 2002 Nov; 10(11): 3437-44参照）。
【００８３】
その活性により、本発明の化合物は、獣医学及びヒト医学において有利に使用することができる。
【００８４】
患者に投与する場合には、本発明の化合物を好ましくは、薬学的に許容される媒体を場合によって含有する組成物の成分として投与する。本発明の化合物を含有する本発明の組成物を好ましくは、経口投与する。本発明の組成物はさらに、他の慣用の経路により、例えば、注入又はボーラス注射により、上皮又は粘膜皮膚の内側（例えば、経口粘膜、直腸及び胃腸粘膜など）を介して吸収させることを介して投与することもでき、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は、全身的でも局所的でもあってよい。様々な輸送システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへのカプセル封入が知られており、本発明の化合物を投与するために使用することができる。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、１種又は複数の本発明の化合物を含有してもよい。
【００８６】
投与方法には、これらに限られないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、鼻内、大脳内、膣内、経皮、直腸で、吸入により、又は、特に耳、鼻、目又は皮膚への局所が含まれる。投与方法は、担当医の裁量に任される。例えば、投与により、本発明の化合物を血流中に放出させる。
【００８７】
具体的な実施形態では、局所による本発明の化合物が望ましい。これは例えば、これらに限られないが、手術中の局所注入、例えば、手術後に創傷被覆材と組み合わせる局所投与により、注射により、カテーテルを用いて、座薬を用いて、又はインプラントを用いて達成することができるが、前記のインプラントは、多孔性か、非多孔性か、サイラスティック膜などの膜又は繊維を含むゼラチン様材料であってよい。
【００８８】
一定の実施形態では、脳室内、くも膜下及び硬膜外注射を含む適切な経路により、本発明の化合物を中枢神経系に導入することが望ましい。例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに備えられている脳室内カテーテルにより、脳室内注射は容易になる。
【００８９】
例えば、吸入器又はネブライザー並びにエアロゾル化剤を伴う処方物を使用することにより、又はフルオロカーボン又は合成肺界面活性物質中での灌流を介して、肺投与を使用することもできる。一定の実施形態では、本発明の化合物は、慣用の結合剤及びトリグリセリドなどの媒体を含む座薬として処方することもできる。
【００９０】
他の実施形態では、本発明の化合物を、ベシクル、特にリポソーム中で輸送することができる（Langer, 1990. Science 249: 1527-1533; Treat et al, in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, N. Y., pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein, 同書, pp. 317-327参照；通常は、同書参照）。
【００９１】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物を、制御放出システム中で輸送することができる（例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984) 参照）。Langer（1990, Science 249: 1527-1533）による概観で検討されている他の制御放出システムを使用することもできる。一実施形態では、ポンプを使用することもできる（上記のLanger; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88: 507 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321: 574参照）。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる（Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, N. Y. (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23: 61; see also Levy et al., 1985, Science 228: 190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25: 351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71: 105参照）。さらに他の実施形態では、制御放出システムを、本発明の化合物のターゲットに隣接して置くことができるが、そうすると、全身用量の一部のみが必要になる。
【００９２】
本発明の組成物は場合によって、患者に正確に投与するための形態が得られるように、適切な量の薬学的に許容できる媒体を含有してもよい。
【００９３】
具体的な実施形態では、「薬学的に許容できる」との用語は、動物、ほ乳類、さらに特にはヒトに使用するために連邦政府又は州政府の規定機関により認められているか、米国薬局方又は他の通常認められる薬局方に列記されていることを意味する。「媒体（vehicle）」との用語は、本発明の化合物をそれと共に投与する希釈剤、補助剤、賦形剤又は担持剤を指している。このような薬剤媒体は、水並びに石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含むオイルなどの液体であってよい。薬剤媒体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑剤及び着色剤を使用することもできる。患者に投与する場合、薬学的に許容できる媒体は好ましくは、無菌である。本発明の化合物を静脈内投与する場合には、水が好ましい媒体である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液を、液体媒体、特に、注射可能な溶液として使用することもできる。適切な薬剤媒体にはさらに、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。必要に応じて、本発明の組成物は、少量の湿潤又は乳化剤或いは緩衝剤を含有してもよい。
【００９４】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出処方物、座薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液又は使用に適した他の形態を取ってよい。一実施形態では、薬学的に許容できる媒体は、カプセルである（例えば、米国特許第５６９８１５５号明細書参照）。適切な薬剤媒体の他の例は、参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences（Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing Co. Easton, Pa., 19th ed., 1995, pp. 1447-1676）に記載されている。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を一般的な手順に従い、ヒトに経口投与するために適した薬剤組成物として処方する。経口輸送用の組成物は例えば、錠剤、ロゼンジ（lozenge）、水性又は油性懸濁液、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップ又はエリキシルの形態であってよい。経口投与される組成物は、薬学的に嗜好性のある製剤を提供するために、１種又は複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント又はウィンターグリーン又はサクラの油などの香料；着色剤；及び防腐剤を含有してもよい。さらに、錠剤又は丸薬の形態では、組成物をコーティングして、胃腸管での分解及び吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を提供することもできる。浸透活性な駆動化合物を囲む選択透過膜も、経口投与組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの液体が、駆動化合物に吸収されると、この駆動化合物は、膨潤して、空孔を介して薬剤又は薬剤組成物を放出する。これらの輸送プラットフォームは、即時放出処方物のスパイク状プロファイルとは逆に、実質的にゼロ次輸送プロファイルをもたらしうる。モノステアリン酸グリセロール又はステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な媒体を含有してもよい。このような媒体は好ましくは、薬剤レベルである。通常、静脈内投与するための組成物は、無菌等張性水性緩衝剤を含有する。必要な場合には、組成物は、可溶化剤を含有してもよい。
【００９６】
他の実施形態では、本発明の化合物を、静脈内投与のために処方することもできる。静脈内投与するための組成物は場合によって、注射部位での痛みを低減するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含有してもよい。通常、成分を別々に、又は混合して一緒に、単位剤形で、例えば、乾燥凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、活性剤の量が明示されているアンプル又はサッシェなどの密閉シーリングされている容器に供給する。本発明の化合物を注入により投与すべき場合には、これらを例えば、無菌の薬学的レベルの水又は生理食塩粋を含有する注入ボトルを用いて分取することができる。本発明の化合物を注射により投与する場合には、注射用の無菌水又は生理食塩水のアンプルを用意して、投与前に、成分を混合することができるようにする。
【００９７】
本明細書に開示されている特定の疾患又は状態を治療する際に有効であろう本発明の化合物の量は、疾患又は状態の性質によって異なり、通常の臨床技術により決定することができる。加えて、場合によっては、最適な用量範囲の同定を助けるために、インビトロ又はインビボアッセイを使用することもできる。使用すべき正確な用量は、投与経路並びに疾患又は障害の重度によって異なり、担当医及びそれぞれの患者の周囲の判断に従い決定すべきである。しかしながら、経口投与の適切な用量範囲は通常、１日当たり体重１ｋｇ当たり、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムである。本発明の具体的な好ましい実施形態では、経口用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、さらに好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラムから約７５ミリグラム、さらに好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．５ミリグラムから約５ミリグラムである。本明細書に記載の用量は、投与される全量を指しており、即ち、１種を超える本発明の化合物を投与する場合、又は本発明の化合物を治療薬と共に投与する場合には、好ましい用量は、投与される全量に相当する。経口組成物は好ましくは活性成分、約１０重量％から約９５重量％を含有する。
【００９８】
静脈内（i. v.）投与での適切な用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ミリグラムから約３５ミリグラム、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ミリグラムから約１０ミリグラムである。鼻内投与での適切な用量範囲は通常、１日当たり約０．０１ｐｇ／体重ｋｇから１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇである。座薬は通常、１日当たり体重１ｋｇ当たり本発明の化合物約０．０１ミリグラムから約５０ミリグラムを含有し、活性成分を約０．５重量％から約１０重量％の範囲内で含有する。
【００９９】
皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮投与又は吸入による投与での推奨される用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラムであり、局所投与のための適切な用量は、投与面積に応じて、約０．００１ミリグラムから約１ミリグラムの範囲である。インビトロ又は動物モデル試験系に由来する用量応答曲線から、有効用量を推定することができる。このような動物モデル及び系は、当技術分野でよく知られている。
【０１００】
さらに本発明は、１種又は複数の本発明の化合物を含有する１つ又は複数の容器を備えた薬剤パック又はキットを提供する。場合によって、このような容器は、薬剤又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形態の注意書きを伴ってもよく、その際、この注意書きは、ヒトに投与するための製造、使用又は販売に関する機関による承認を示す。一定の実施形態では、キットは、１種より高い本発明の化合物を含有する。他の実施形態では、キットは、治療剤及び本発明の化合物を含有する。
【０１０１】
本発明の化合物を好ましくは、ヒトで使用する前に、所望の治療又は予防活性に関してインビトロ及びインビボでアッセイする。例えば、インビトロアッセイを使用して、本発明の化合物を単独で、又は本発明の他の化合物及び／又は治療薬と組み合わせて投与することが好ましいかどうかを決定することができる。動物モデル系を使用して、安全性及び有効性を決定することもできる。
【０１０２】
他の方法も、当業者には知られており、本発明の範囲内である。
【０１０３】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物を、少なくとも１種の他の治療薬との併用療法で使用することができる。本発明の化合物と治療薬は相加的に、さらに好ましくは相乗的に作用しうる。好ましい実施形態では、同じ組成物の一部であってよいか、本発明の化合物を含有する組成物とは別の組成物中にあってよい他の治療薬の投与と同時に、本発明の化合物を含有する組成物を投与する。他の実施形態では、本発明の化合物を含有する組成物を、他の治療薬を投与する前に、又はそれに続いて投与する。本発明の化合物がその治療に役立つ多くの障害は慢性であるので、一実施形態では、併用療法は、本発明の化合物を含有する組成物と他の治療薬を含有する組成物を交互に投与して、例えば、特定の薬物に関連する毒性を最小限にすることを必要とする。本発明の化合物又は治療薬の投与期間は例えば、１カ月、３カ月、６カ月、１年又はさらに長い期間であってよい。一定の実施形態では、これらに限られないが毒性を含む有害な副作用をもたらすかもしれない他の治療薬と同時に、本発明の化合物を投与する場合には、その治療薬を有利には、副作用が誘発される閾値未満である用量で投与することができる。
【０１０４】
治療薬は、抗癌剤であってよい。有効な抗癌剤には、これらに限られないが、メトトレキセート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、エトポシド、カンパテシン（campathecin）、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタクセル及びドセタキセル、γ放射線、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）などのニトロソウレア、ブスルファン及びトレオスルファンなどのアルキルスルホネート、ダカルバジンなどのトリアゼンを含むアルキル化剤、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金含有化合物、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（vinorelbine）を含む植物アルカロイド、パクリタクセル及びドセタキソール（docetaxol）を含むタキソイド（taxoid）、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン及びクリスナトールなどのエピポドフィリンを含むＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、マイトマイシンＣ及びマイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ＤＨＦＲ阻害剤、メトトレキセート及びトリメトトレキセートなどの抗葉酸薬を含む代謝拮抗物質、マイコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲを含むＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤、ヒドロキシウレア、デフェロキサミンなどのリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ウラシル類似体、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン及びラチトレキセド（ratitrexed）を含むピリミジン類似体、シタラビン（ara C）、シトシンアラビノシド及びフルダラビンなどのシトシン類似体、メルカプトプリンなどのプリン類似体、チオグアニン、受容体アンタゴニスト、抗エストロゲンタモキシフェン、ラロキシフェン及びメゲストロールを含むホルモン治療、ゴスクルクリン（goscrclin）及び酢酸ロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニスト、フルタミド及びビカルタミドなどの抗アンドロゲン、レチノイド／デルトイド（deltoid）、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３及びＫＨ１０６０を含むビタミンＤ３類似体、ベルトポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリン（hypocrellin）Ａ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）を含む光動力治療、インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍壊死因子を含むサイトカイン、さらに、ロバスタチンなどのイソプレニル化阻害剤、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオンなどのドーパミン作動性神経毒、スタウロスポリンなどの細胞周期阻害剤、アクチノマイシンＤ及びダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２及びペプロマイシンなどのブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン（Zorubicin）及びマイトキサントロンなどのアンスラサイクリン、ベラパミルなどのＭＤＲ阻害剤並びにサプシガルギンなどのＣａ２＋ＡＴＰアーゼを含む抗腫瘍活性を有する他の化合物が含まれる。
【０１０５】
治療薬は、抗ウイルス薬であってもよい。有効な抗ウイルス薬には、これらに限られないが、ジドブジン、アシクロビル、ガングシクロビル（gangcyclovir）、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジン及びリバビリンなどのヌクレオシド類似体、さらに、フォスカルネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビル及びアルファ−インターフェロンが含まれる。
【０１０６】
治療薬は、抗炎症薬であってもよい。有効な抗炎症薬には、これらに限られないが、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アムピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、ナブメトム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリドなどの非ステロイド系抗炎症薬；これらに限られないが、ジレウトン、アウロチオグルコース、チオリンゴ酸ナトリウム金及びアウラノフィンを含むロイコトリエンアンタゴニスト；並びにこれらに限られないがコルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンを含む他の抗炎症薬が含まれる。
【０１０７】
次の非限定的実施例により、本発明をさらに詳述する。
[実施例］
【０１０８】
当技術分野で既に知られている方法を使用して、式（IV）の触媒を合成することができる。複素環化合物は、天然又は合成プロリンから合成することができた。式（IVa）で示されるテトラゾール誘導体は、報告されている方法により合成することができた（Tetrahedron Lett., vol. 36, 7115-7118, (1995); and J. Med. Chem., vol. 28, 1067-1071, (1985)）。例えば、アンモニアと反応させることを介して、市販のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリンをアミドに変換し、オキシ塩化リンを用いて脱水すると、ニトリルが得られる。得られたニトリルをアジ化ナトリウムで処理すると、テトラゾールが得られ、Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）基をＨＢｒ／ＡｃＯＨ又はＰｄ／Ｃ、Ｈ２を用いて脱保護すると、式（IVa）で示されるテトラゾール誘導体が得られる。この調製スキームの例を、下記に示す：
【０１０９】
Ｌ−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール（式（IVa）の触媒）の調製
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミドの調製
炭酸水素アンモニウム（１．２６当量）をカルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン（１当量）、ピリジン及びＢｏｃ２Ｏ（１．３０当量）からなる攪拌アセトニトリル溶液に加え、２０時間攪拌する。
【化２９】
溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミドが無色の結晶として得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＨ）、５．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＨ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＯＣＨＨ）、５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＯＣＨＨ）、４．３２（ｍ，１Ｈ，ＮＣＨ）、３．５３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）、１．９１〜２．３３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）；
【０１１０】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンニトリルの調製
【化３０】
−５〜−１０℃、Ｎ２下で、ジクロロメタン中のオキシ塩化リンを１０分掛けて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミドの無水ピリジン溶液に加えた。混合物を−５〜−１０℃で１時間攪拌し、次いで、氷に注ぎ、飽和硫酸銅溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させると、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンニトリルが淡黄色のオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．８０（ｔ，１Ｈ）、３．２８〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３４〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．２０（ｍ，３Ｈ）；
【０１１１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−Ｌ−２−イル−１Ｈ−テトラゾールの調製
【化３１】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンアミド（１当量）、アジ化ナトリウム（１．０４当量）、塩化アンモニウム（１．１当量）及び無水ＤＭＦを含む混合物をＮ２下に９０〜９５℃で６時間攪拌した。混合物を氷に注ぎ、希ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した。ＣＨＣｌ３層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製物質が得られた。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、純粋なＮ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−Ｌ−２−イル−１Ｈ−テトラゾールにした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，５Ｈ）、５．２０（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０１１２】
Ｌ−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールの調製
【化３２】
酢酸／水（９：１）中のＮ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−Ｌ−２−イル−１Ｈ−テトラゾール及び炭素に担持されている１０％パラジウムをＨ２下に室温で４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を真空蒸発させると、粗製のＬ−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールが得られ、これを、酢酸及びジエチルエーテルから再結晶させた。［α］Ｄ２５＋１４．１°（ｃ＝０．１２，ＭｅＯＨ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ４．８２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．４１（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ１５９．６、５６．２、４６．６、３１．１、２４．８。
【０１１３】
式（IV）のテトラゾール誘導体は、Organic Letters, 2001, Vol. 3, No. 25, 4091-4094; Organic Letters, 2002, Vol. 4 No. 15, 2525〜2527に報告されている方法に従い調製することもできる。
[実施例１]
【０１１４】
Ｌ−ピロリジンベースのテトラゾール触媒（式IVa）を使用して、ケトンをＯ−ニトロソアルドール反応させてニトロソベンゼンにするための一般的な手順
ピロリジンベースのテトラゾール触媒（５モル％）及びケトン（１．５ｍｍｏｌ、３当量）の室温ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ニトロソベンゼン（０．５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１時間掛けて滴加した。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により測定して、ニトロソベンゼンが完全に消費されるまで（１時間）、生じた混合物をこの温度で攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、Florisil（登録商標）（上層）及びシリカゲル（下層）を充填されている２層カラムで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
[実施例２]
【０１１５】
Ｌ−ピロリジンベースのテトラゾール触媒（式IVa）を使用して、アルデヒドをＯ−ニトロソアルドール反応させてニトロソベンゼンにするための一般的な手順
ピロリジンベースのテトラゾール触媒（１０モル％）の室温アセトニトリル（１ｍｌ）溶液に、ニトロソベンゼン（１当量、０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で１０分間攪拌した。次いで、この緑色の不均一溶液に、アルデヒド（３当量、１．５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により測定して、ニトロソベンゼンが完全に消費されるまで（１５〜３０分）、生じた混合物をこの温度で攪拌した。次いで、反応を、ＮａＢＨ４のメタノール懸濁液に０℃で移した。２０分後に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いだ。水性層をジエチルエーテル（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルを充填されているカラムで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
[実施例３]
【０１１６】
α−ヒドロキシシクロヘキサノンを合成するための一般的な手順
ピロリジンベースのテトラゾール触媒（５モル％）及びシクロヘキサノン（３当量、１．５ｍｍｏｌ）の室温ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、ニトロソベンゼン（１当量、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１時間掛けて滴加した。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により測定して、ニトロソベンゼンが完全に消費されるまで（１時間）、生じた混合物をこの温度で攪拌した。０℃まで冷却した後に、ＣｕＳＯ４（０．３当量）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、０℃で１０時間攪拌した。冷却ブライン（２０ｍｌ）により反応混合物をクエンチし、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
[実施例４]
【０１１７】
１，２−シクロヘキサンジオールを合成するための一般的な手順
α−ヒドロキシシクロヘキサノン８ａ（１当量、０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を０℃で、ＮａＢＨ４のメタノール懸濁液に加え、この温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、水性層をジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルを充填されたカラムで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
【０１１８】
３−フェニル−プロパン−１，２−ジオール、９ｆを合成するための一般的な手順。２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−３−フェニルプロパン−１−オール８ｆ（１当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を、ＣｕＳＯ４（０．３当量）のメタノール懸濁液に０℃で加え、この温度で３時間攪拌した。冷却ブライン（２０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、冷却しながらＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に減圧下に濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンからなる混合物を溶離液として使用して、シリカゲルで残留粗製生成物をクロマトグラフィー処理すると、生成物が得られた。
【０１１９】
他のケトン及びアルデヒドを使用して、その他のＯ−ニトロソアルドール反応をさらに調べた（下記の図１及び実施例５ａから１２ａ）。ニトロソベンゼンと過剰のシクロヘキサノンとの反応において、Ｌ−ピロリジン−テトラゾール（式（IVa））５モル％を用いると、最適な結果が得られた（実施例５ａ；９４％、＞９９％ｅｅ）。他の置換シクロヘキサノン（実施例６ａ、６ｂ及び６ｃ）も、式（IVa）の触媒（５モル％）の存在下に順調に反応して、収率８７〜９７％及び＞９９％ｅｅでＯ−付加生成物をもたらした。非環式ケトン（実施例９ａ及び９ｂ）及びアルデヒド（実施例１０ａ〜１２ａ）を使用した場合も、エナンチオ選択性は、優れたレベルで維持されたが、Ｏ−ニトロソアルドール生成物の収率は、Ｎ−付加生成物（実施例９ｂ参照）及びアゾキシダイマー副産物（下記の表３の化合物５ｃ参照）が生じることにより、中程度であった。しかしながら、触媒１０〜２０モル％を使用すると、収率６７〜７５％が得られた。
【０１２０】
[実施例５ａ]
【０１２１】
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロヘキサン
【化３３】
ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった粉末として得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３０（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２７＋１２２．０°（ｃ＝２．８３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３０２１、２９５１、２８７２、１７２２、１６０３、１４９５、１１３２、１１００、１０７３、１０２８、９２８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ）、２．３４〜２．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．００〜２．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７１〜１．７９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ２０９．９、１４８．０、１２８．８（２Ｃ）、１２２．０、１１４．３（２Ｃ）、８６．２、４０．８、３２．５、２７．２、２３．７；元素分析：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２の計算値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．３７；Ｎ，６．８２。実測値：Ｃ，７０．２２；Ｈ，７．４２；Ｎ，６．９１。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（４０：１のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝３４．３分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２８．１分。
[実施例６ａ]
【０１２２】
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化３４】
ヘキサン：酢酸エチル（５：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかった粉末が得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．０７９（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２７＋６３．０°（ｃ＝０．２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３２６２、２９９０、２８８６、１７０８、１６５９、１５８７、１４７８、１２７３、１１２５、１０８１、９８８、９６８、８６０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４８〜４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．４０〜４．４５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）４．１６〜４．１９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．６６〜３．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６６〜２．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．５７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１４．３ ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０５．４、１４７．７、１２８．９（２Ｃ）、１２２．５、１１４．７（２Ｃ）、８３．５、７０．０、６８．１、４２．３；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２０８．１。実測値：２０８．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１９．８分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２６．５分。
[実施例７ａ]
【０１２３】
７−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン
【化３５】
ヘキサン：酢酸エチル（７：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかった粉末が得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（３：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２７＋４０．６°（ｃ＝２．３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３１６４、２９８９、１８５５、１７６４、１５８０、１３８２、８６１ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ）、４．０５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２）、２．６５〜２．８１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．４２〜２．５０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．９９〜２．０５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２１０．３、１４７．９、１２８．８（２Ｃ）、１２２．０、１１４．３（２Ｃ）、１０７．５、８２．６、６４．６、６４．５、３９．６、３５．９、３４．３；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２６４．０。実測値：２６４．１０。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２０．２分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２３．２分。
[実施例８ａ]
【０１２４】
１−フェニルアセチル−３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ピペリジン−４−オン
【化３６】
（５ｄ、エントリー４、表２）。ヘキサン：酢酸エチル（３：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１０（２：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ３０＋２５．７°（ｃ＝０．７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３２６９、３０３３、２９５４、１７１０、１６４９、１５４７、１４８０、１４１１、１３６５、１２７７、１１１０、９８６、９１０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２５〜７．３７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．３６（ｂ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５５（ｑ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．３７〜３．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．５５（ｂ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．４１（ｂ，２Ｈ，ＣＨ２）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０５．４、１５５．１、１３６．４、１２８．８（３Ｃ）、１２８．４、１２８．２、１２７．９（２Ｃ）、１２２．３、１１４．５（２Ｃ）、８２．９、６７．９、６４．５、４７．０、４３．７、４２．９、４０．８；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３（Ｍ−Ｈ）＋の正確な質量計算値：３２３．１。実測値：３２３．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝３６．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２６．０分。
[実施例９ａ]
【０１２５】
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ブタン−２−オン
【化３７】
ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２０（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２５＋５７．４°（ｃ＝３．８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３５７２、１８１５、１７６５、１７１１、１５８２、１４８４、１３８２、８３７、７８０ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．４３（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０９．６、１４８．２、１２９．３（２Ｃ）、１２２．７、１１４．８（２Ｃ）、８４．８、２５．９、１５．８；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２（Ｍ）の正確な質量計算値：１７９。実測値：１７９。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（４０：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝４５．２分、少量鏡像異性体ｔｒ＝４７．６分。
[実施例９ｂ]
【０１２６】
３−（Ｎ−フェニルヒドロキシアミノ）ブタン−２−オン
【化３８】
ヘキサン：酢酸エチル（１０：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（５：１ ヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２５−６．３°（ｃ＝０．１２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３６２３、３１４１、１８５５、１６５９、１５８０、１４６８、１２９１、１１６１、８５２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ，Ｎ−ＯＨ）、４．２４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨ）、２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ３）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ２０９．４、１５０．７、１２９．３（２Ｃ）、１２２．３、１１６．５（２Ｃ）、６９．９８、２７．４、１０．８；ＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２（Ｍ）の正確な質量計算値：１７９。実測値：１７９。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（４０：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２８．９分、少量鏡像異性体ｔｒ＝２５．９分。
[実施例１０ａ]
【０１２７】
３−フェニル−２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−プロパノール−１−オール
【化３９】
ヘキサン：酢酸エチル（６：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２７（２：１のヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２０＋２６．０（ｃ＝１．０７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３３１４、２９７６、２８６２、１５９９、１４９１、１４５２、１４０２、１２５０、１１０５、１０３９、９１０．５；１Ｈ δ７．４０〜７．１２（ｍ，８Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９，６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．２、１３７．７、１２９．４、１２８．９、１２８．４、１２６．４、１２２．３、１１４．５、８４．９、６４．１、３６．３；ＨＲＭＳ：（Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２）の正確な質量計算値としてｍ／ｚ ２４３．１２５９が必要、実測値ｍ／ｚ ２４３．１２５１。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：エタノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝４２．８分、少量鏡像異性体ｔｒ＝４０．１分。
[実施例１１ａ]
【０１２８】
３−メチル−２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−ブタン−１−オール
【化４０】
ヘキサン：酢酸エチル（４：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２２（２：１のヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２０＋１８．３（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３４００、３２６９、３０４７、２９６３、２８７８、１５９９、１４９１、１４６８、１４１２、１２３８、１０５１、１０２４、９７８．０、９０８．６、７７１．６、７３５．０、６９４．５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）δ７．３８〜７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、３．９２〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８０〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．２、１２８．９、１２２．３、１１４．８、８８．５、６３．４、２８．６、１８．７、１８．５；ＨＲＭＳ：（Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２）の正確な質量計算値としてｍ／ｚ １９５．１２５９が必要、実測値ｍ／ｚ １９５．１２３９。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：エタノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１６．２分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１４．８分。
[実施例１２ａ]
【０１２９】
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−ヘキサン−１−オール
【化４１】
ヘキサン：酢酸エチル（６：１）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、黄色味がかったオイルが得られた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３６（２：１のヘキサン：酢酸エチル）；［α］Ｄ２０＋１４．１（ｃ＝１．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（非希釈）３３７７、３１４４、２９５５、１６０１、１４９３、１４６４、１３７７、１２４０、１０３０、９０２．８、７６９．７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２．４，６．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．２０（ｍ，７Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４８．３、１２８．８、１２２．１、１１４．５、８３．８、６４．９、２９．５、２７．８、２２．７、１３．８；ＨＲＭＳ：（Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２）の正確な質量計算値としてｍ／ｚ ２０９．１４１６が必要、実測値ｍ／ｚ ２０９．１４０１。Chiralcel ＡＤカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：エタノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１９．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１７．９分。
【０１３０】
＊ ＤＭＳＯ中でIVaを５モル％、ニトロソベンゼンを１．０当量及び４を３当量用いて、室温で反応を行った。
† ＤＭＳＯ中でIVaを２０モル％用いて、室温で反応を行った。
‡ ＭｅＣＮ中でIVaを１０モル％用いて、室温で反応を行った。
§ ＭｅＣＮ中でIVaを２０モル％用いて、室温で反応を行った。
¶ 単離収率。
・ 生成物を還元した後に得られた対応する１級アルコールの単離収率により決定。
＊＊ 単離された各異性体の収率により決定。
†† ＨＰＬＣにより決定（補足情報）。
§§ 対応するジオールに変換した後に決定（補足情報）。
【０１３１】
ニトロソベンゼンとピロリジンエナミンとをベンゼン中０℃で反応させると、新規の中間体１が得られ、これを、酢酸に曝すことにより、第２の中間体２に変えた。この中間体２は、通常の後処理の後に、アミノオキシケトンに変換することができた（図１）。この変換に関して、様々な溶媒と温度との組合せを調べたところ、ＤＭＳＯが、アゾキシダイマー副産物を産生することなく、アミノオキシケトンを得るために最も適した溶媒であることが判明した。ＤＭＳＯ−ｄ６での１Ｈ ＮＭＲ試験により、ｄ４．１から４．４ｐｐｍへのエナミンオレフィンプロトンのダウンフィールドシフト、アミノオキシＮＨによるｄ８．２ｐｐｍでの１個のプロトンのブロード一重項及びｄ４．３ｐｐｍでのピロリジンａ−位での１個のプロトンの三重項（Ｊ＝４．５Ｈｚ）が判明し、これは、中間体１（３２）の形成を示している。酢酸で処理した後に、単一の新規種への完全な変換が観察される。これは、イミニウム塩２（３３、３４）とされる；δ４．３から５．３ｐｐｍへの著しいダウンフィールドシフト（イミニウム基のα−プロトン）及びδ４．４ｐｐｍ三重項の消失（３５）。後処理の後に、イミニウム塩２を加水分解して（hydrized）、α−アミノオキシケトンにすることができる。
【０１３２】
図２．中間体の考えられる構造
プロリンに触媒されるニトロソベンゼンとアルデヒドとの報告された反応と共に、この情報により、我々は、ピロリジンベースのブレンステッド酸触媒を使用して、シクロヘキサノンの起こりうるエナンチオ選択的O−ニトロソアルドール合成を試験するようになった。様々な触媒を用いた結果を、表２にまとめる。数種の置換ピロリジン−ＴＦＡ（IVb〜IVd）は、室温での１日の後ではニトロソアルドールプロセスを触媒することはできなかった。ジアミン−プロトン酸触媒（IVe）は、Ｒ配置を伴うＯ−付加生成物をもたらしたが、触媒のターンオーバーはもたらさなかった。プロリン（IVf）及びピロリジンベースのテトラゾール（IVa）は、Ｏ−ニトロソアルドール付加生成物に、有望なレベルの位置選択及びＳ配置を伴うエナンチオ選択をもたらした。特に、テトラゾール触媒は、比較的高い反応性によりさらに魅力的であることが判明した。アミノオキシケトンに関する完全なエナンチオ選択性を利用する次の比較実験により、反応性の差異が明らかに証明された。混合触媒としての３モル％のＬ−ピロリジンベースのテトラゾール及びＤ−プロリン下では、収率８１％、主にテトラゾール触媒から３２％ｅｅ（Ｓ／Ｒ＝６６：３４）で、Ｏ−ニトロソアルドール生成物が単離された。下記の図４参照。
【０１３３】
【０１３４】
＊ 触媒量のIV、ニトロソベンゼン１．０当量及びシクロヘキサノン３当量をＤＭＳＯ中、室温で用いて、反応を行った。
† 単離収率。
‡ 単離された各異性体の収率により決定。
§ ＨＰＬＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤにより決定。
¶ 対応するジオールに変換した後に決定。
【０１３５】
【０１３６】
α−アミノオキシ化合物の絶対配置を、対応するジオールに還元することにより決定したが（図５−ｅｑ９、１０）、このことにより、ケトン及びアルデヒド生成物とは逆の絶対配置が明らかになった。この観察は、出発カルボニル化合物の選択に応じた異なる遷移状態を示していた。これらの結果は、次のように説明することができる：ピロリジンエナミンの立体（及び／又は電子的）安定性により、ケトン又はアルデヒドに由来する大抵の安定なエナミン配座異性体は、図６に示されているようになる。理論に結びつけられることは望まないが、ニトロソベンゼンの反応は、酸性プロトンによるニトロソベンゼンの直接的な活性化（１０ａ、１０ｂ）によるか、アミン−ニトロソベンゼン錯化を介し、それに続く再配置による間接的な経路により（１０ａ’、１０ｂ’）、テトラゾール（又はカルボン酸）の同じ側から進みうる。
【０１３７】
【０１３８】
【０１３９】
アルデヒドだけでなく、ケトンでも、ピロリジン−テトラゾール触媒を使用して、Ｏ−ニトロソアルドール合成を展開させた。テトラゾール触媒における適切なブレンステッド酸性により、高い鏡像異性体過剰率及び反応性の両方が触媒反応で実現された。ピロリジンエナミンから得られたＯ−ニトロソアルドール付加生成物の完全で立体選択的な変換を同定することにより、キラルアミン触媒を使用して触媒によるエナンチオ選択的経路を達成するための必須情報が得られた。このＯ−ニトロソアルドール合成は、ピロリジンベースの有機触媒への新規の入口を提供し、小さいアミンとニトロソ化合部との関係に関する貴重な情報をもたらすと考えられる。
【０１４０】
本発明により得ることができるα−アミノオキシアルデヒドの例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトアルデヒド、
［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）］アミノオキシアセトアルデヒド、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトアルデヒド、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）プロパナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］プロパナール、
２−Ｎ−フェニルアミノオキシプロパナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ブタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−メチルプロパナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）２−メチルプロパナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−メチルブタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−４−メチルブタナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−メチルブタナール２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ヘキサナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシヘキサナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ヘキサナール、２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ヘプタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシヘプタナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ヘプタナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）オクタナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシオクタナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）オクタナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ノナナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシノナナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ノナナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）デカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシデカナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）デカナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ウンデカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシウンデカナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ウンデカナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ドデカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシドデカナール、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ドデカナール、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）トリデカナール、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシトリデカナール；及び
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）トリデカナール。
【０１４１】
α−アミノオキシアルデヒドとして得ることができる化合物の例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
２，３−ビス（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ブタンジアール、
２，３−ビス［Ｎ−１，１−ジメチルブチル］アミノオキシ］ブタンジアール、
２，３−ビス［Ｎ−フェニルアミノオキシ］ブタンジアール、
２−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−プロペナール、
２−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−プロペナール、
２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−２−プロペナール、
２−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−ブテナール、
２−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−ブテナール、
２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−２−ブテナール、
３−フェニル−２−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−プロペナール、
３−フェニル−２−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−プロペナール；及び
３−フェニル−２−Ｎ−フェニルアミノオキシ−２−プロペナール。
【０１４２】
本発明により得ることができるα−アミノオキシケトンの例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトン、
［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］アセトン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ブタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ブタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ブタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ペンタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ペンタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ペンタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−メチルブタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−４−メチルブタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−メチルブタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ヘキサン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ヘキサン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ヘキサン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−メチルペンタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−４−メチルペンタン−２−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−メチルペンタン−２−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−ペンタン−３−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−ペンタン−３−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−ペンタン−３−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２，４−ジメチルペンタン−３−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］−２，４−ジメチルペンタン−３−オン、
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２，４−ジメチルブタン−３−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）ウンデカン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］ウンデカン−２−オン；及び
（Ｎ−フェニルアミノオキシ）ウンデカン−２−オン。
【０１４３】
本発明により得ることができるα−アミノオキシケトンの例には、これらに限られないが、次のものが含まれる：
３−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−２−ブテン−２−オン、
３−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−３−ブテン−２−オン、
３−Ｎ−フェニルアミノオキシ−３−ブテン−２−オン、
３−Ｎ−イソブチルアミノオキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン、
３−Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン、
３−Ｎ−フェニルアミノオキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−オン、
１−フルオロ−１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトン、
１−フルオロ−１−［Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ］アセトン、
１−フルオロ−１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトン、
１−クロロ−１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）アセトン、
１−クロロ−１−｛Ｎ−（１，１ジメチルブチル）アミノオキシ｝アセトン、
１−クロロ−１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）アセトン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２，４−ペンタンジオン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２，４−ペンタンジオン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２，４ペンタンジオン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロブタノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シクロブタノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロブタノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロペンタノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シコペンタノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロペンタノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロヘキサノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シクロヘキサノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロヘキサノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−メチルシクロヘキサノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−メチルシクロヘキサノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−メチルシクロヘキサノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）シクロデカノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］シクロデカノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）シクロデカノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−ノルボルナノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−ノルボルナノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−ノルボルナノン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−アダマンタノン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２−アダマンタノン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−アダマンタノン。
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−テトラヒドロピラノン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−４−テトラヒドロピラノン、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−テトラヒドロピラノン、
７−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−スピロ［４．５］−１，４−ジオキシ−デカン−８−オン、
７−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］スピロ［４．５］−１，４−ジオキシデカン−８−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１−ベンジルカルボニルピペリジン−４−オン、
３−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−４−フェニルブタン−２−オン、
３−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−４−フェニルブタン−２−オン、
３−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−４−フェニルブタン−２−オン、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１−インダノン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−１−インダノン、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１−インダノン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−インダノン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−インダノン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−インダノン、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１−ケトテトラヒドロナフタレン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−１−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−７−メトキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ−７−メトキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−７−メトキシ−２−ケトテトラヒドロナフタレン、
２’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１’−アセトフェノン、
２’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１’−アセトフェノン、
２’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１’−アセトフェノン、
２’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１’−プロピオフェノン、
２’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１’−プロピオフェノン、
２’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１’−プロピオフェノン、
２−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルエタン−１−オン、
２−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１，２−ビスフェニルエタン−１−オン、
２−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルエタン−１−オン、
１−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルブタン−１−オン、
１−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−１，２−ビスフェニルブタン−１−オン、
１−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−１，２−ビスフェニルブタン−１−オン、
６−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−３，４−ジメチルアセトフェノン、
６−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−３，４−ジメチルアセトフェノン、
６−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−３，４−ジメチルアセトフェノン、
３’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２’−アセトナフトン、
３’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２’−アセトナフトン、
３’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２’−アセトナフトン、
３’−（Ｎ−イソブチルアミノオキシ）−２’−クロロアセトナフトン、
３’−［Ｎ−（１，１−ジメチルブチル）アミノオキシ］−２’−クロロアセトナフトン；及び
３’−（Ｎ−フェニルアミノオキシ）−２’−クロロアセトナフトン。
【０１４４】
他に記載のない限り、下記の変数、式番号、表及び図番号は、環式α，β−不飽和ケトン基質及びニトロソ基質から反応生成物を製造する方法のみに関している。
【０１４５】
次の表及び実施例によりさらに、本発明の範囲を証明する。表１は、様々な環式α，β−不飽和ケトン及びニトロソ基質を用いて、本発明を行うことができることを証明している。さらに、表１に示されている結果により、非常に高いエナンチオ選択性を伴う良好な収率で、複素環式生成物が得られることが判明した。
【０１４６】
ａ触媒２０モル％、エノン１当量及びニトロソベンゼン２当量を用いて、Ｎ２雰囲気下に４０℃で１５時間反応を行った。ｂ単離収率。ｃｅｅ値は、ＨＰＬＣ（補足情報）により決定した。ｄＬ−プロリンを触媒として使用した。
［実施例]
【０１４７】
合成及び分光学的データ
一般的手順
他に記載のない限り、オーブン又は火炎乾燥させたガラス器中、無水窒素雰囲気下に、すべての非水性反応を実施した。他に記載のない限り、すべての反応を磁気攪拌し、Ｆ２５４インジケーターを備えたWhatmanプレコーティングシリカゲルフレキシブルプレート（０．２５ｍｍ）又はＦ２５４インジケーターを備えたMerckプレコーティングシリカゲルプレートを使用する分析用薄層クロマトグラフィーにより監視した。インジケーターとしての過マンガン酸カリウム及び／又はニンヒドリン及び／又はリンモリブデン酸及び／又は塩化鉄溶液と組み合わせて、ＵＶ光（２５６ｎｍ）により可視化を達成した。E. Merckにより供給されるシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を使用して、Stillの方法に従い、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。収率は、他に記載のない限り、クロマトグラフィー及び分光写真分析的に純粋な化合物に関する。
【０１４８】
下記の記載を除いて、市販レベルの試薬及び溶媒をさらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びエチレングリコールジエチルエーテルを、無水アルゴン雰囲気下にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留した。２−シクロヘプテン−１−オンを、Ｐ２Ｏ５下に蒸留した。１，４−ジオキサスピロ［４，５］デセ−６−エン−８−オンを報告されている方法に従い調製した(Kerr, W. J.; McLaughlin, M.; Morrison, A. J.; Pauson, P. L. Org. Lett, 2001, 3, 2945-2948)。
【０１４９】
Nicolet ２０ ＳＸＢ ＦＴＩＲを使用して、赤外スペクトルを塩化ナトリウムプレート上の薄膜として記録した。１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをBruker Avance ４００（４００ＭＨｚ１Ｈ、１００ＭＨｚ １３Ｃ）、Bruker Avance ５００（５００ＭＨｚ １Ｈ、１２５ＭＨｚ １３Ｃ）で記録した。化学シフト値（ｄ）は、Ｍｅ４Ｓｉ（ｄ０．０ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告する。プロトンスペクトルをｄの後に報告する（多重性、プロトン数、結合定数Ｊ）。多重性は、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項）、ｈ（七重項）、ｍ（多重項）及びｂｒ（ブロード）により示す。
【０１５０】
触媒（０．４０モル）に、エノン（２．０ｍｍｏｌ）、ニトロソベンゼン（４．０ｍｍｏｌ）アセトニトリル（４．０ｍＬ）を加える。この混合物を４０℃まで加温し、同じ温度で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ディールスアルダー付加生成物が得られた。
［実施例１］
【０１５１】
８，８−ジメチル−３−フェニル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オンの合成
【化４２】
（１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率６４％、９９％ｅｅ。ＴＬＣ Ｒｆ０．７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）；［ａ］Ｄ２９＋８２．３°（ｃ＝１．１０，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６２、１７４３、１５９５、１４８９、１０２８、９９２ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０８．１、１４９．９、１２８．９、１２２．４、１１６．６、７８．２、６８．４、３９．８、３４．９、３３．１、２８．６、２７．２；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２３２．１。実測値：２３２．１。Chiralcel ＡＤのＨカラムを備えたＨＰＬＣ（９７：３のヘキサン：２−プロパノール）により、０．８ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１１．１分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１０．６分。同じ方法を使用して、Ｄ−テトラゾール触媒を使用すると、鏡像異性体が黄色味がかったオイルとして得られた。（収率６１％、９９％ｅｅ）。［ａ］Ｄ２９−７９．７°（ｃ＝０．５６、ＣＨＣｌ３）。
［実施例２］
【０１５２】
【化４３】
（１：１９のＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率６１％、９８％ｅｅ。ＴＬＣ Ｒｆ０．６（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１９）；［ａ］Ｄ２８−５．４°（ｃ＝１．０３，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９７９、２８９２、１７４７、１５９７、１４８９、１２２７、１０６４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９７〜４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０４．９、１４８．９、１２８．８、１２２．９、１１６．８、１０５．５、７７．９、６４．９、６４．８、６４．４、３８．７、６４．５；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２６２．１。実測値：２６２．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９０：１０のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２０．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１７．３分。
［実施例３］
【０１５３】
７−フェニル−６−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−９−オン
【化４４】
（１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率５１％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２，１：１９）；［ａ］Ｄ２９−１８６．５°（ｃ＝１．１２，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９４６、１７３６、１５９７、１４８９、１２０４、１１０２、１０３８、７３４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）２．０７〜２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．５、１５０．０、１２９．０、１２１．０、１１４．７、８３．６、５６．９、３８．８、３０．９、２９．７、１８．９；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２１８．１。実測値：２１８．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９０：１０のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝８．５分、少量鏡像異性体ｔｒ＝６．９分。
［実施例４］
【０１５４】
３，８，８−トリフェニル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４５】
（１：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率５６％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．７（ＣＨ２Ｃｌ２）；［ａ］Ｄ３０＋２８８．４°（ｃ＝０．９７，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ３０５８、２３６１、２３３７、１７４３、１５９６、１４４９、１３９４、１０３２、９９８、９０９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）２．０７〜２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．８６〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．５、１５０．０、１２９．０、１２１．０、１１４．７、８３．６、５６．９、３８．８、３０．９、２９．７、１８．９；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：３５５．２。実測値：３５５．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９５：５のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１０．１分、少量鏡像異性体ｔｒ＝８．８分。
［実施例５］
【０１５５】
３−フェニル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４６】
（１：４のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかったオイルとして得られた（収率３４％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）；［ａ］Ｄ２７−２１６．９°（ｃ＝０．６，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６５、１７４５、１５９６、１４８８、１３０６、１２２０、１１７４、９８６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１９〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．２６〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９１〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６１〜１．６８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．１、１５０．３、１２９．０、１２２．２、１１６．２、７６．９、５６．１、４１．８、２２．４、２１．５；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：２０４．１。実測値：２０４．１。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９０：１０のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝２３．４分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１０．０分。
［実施例６］
【０１５６】
３−（４−ブロモ−フェニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４７】
ＣＨ２Ｃｌ２を使用する代わりに、溶媒系をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ１：１（６ｍＬ）に代えて、使用した。ＣＨ２Ｃｌ２による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率５０％、９９％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ ０．６（ＣＨ２Ｃｌ２）；［ａ］Ｄ２７＋６８．１°（ｃ＝２．１７，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６２、２８７１、１７４２、１５８７、１４８５、１４３６、１０２８、８２５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０〜４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０７．４、１４９．１、１３１．８、１１８．２、１１４．８、７８．３、６８．３、３９．７、３５．０、３３．１、２８．６、２７．２；ＭＳ（ＣＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋の正確な質量計算値：３１０．０。実測値：３１０．０。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９８：２のヘキサン：２−プロパノール）により、１．０ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１１．３分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１５．３分。
［実施例７］
【０１５７】
８，８−ジメチル−３−ｐ−トリル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４８】
（１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率４６％、９８％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５）；［ａ］Ｄ２７＋４４．４°（ｃ＝１．３２，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６１、１７４２、１５０６、１０２８、９９４、８１７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０８．３、１４７．６、１３２．０、１２９．４、１１６．８、７８．２、６８．６、３９．９、３４．７、３３．１、２８．６、２７．３、２０．６；Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６．２。実測値：２４６．１。Chiralcel ＯＤ−Ｈカラム×２を備えたＨＰＬＣ（９９：１のヘキサン：２−プロパノール）により、０．５ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝３８．３分、少量鏡像異性体ｔｒ＝４０．７分。
［実施例８］
【０１５８】
３−（３，５−ジメチル−フェニル）−８，８−ジメチル−２−オキサ−３−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オン
【化４９】
（１：９のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による溶離を伴うフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、黄色味がかった結晶として得られた（収率５２％、９８％ｅｅ）；ＴＬＣ Ｒｆ０．５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：５）；［ａ］Ｄ２７＋７０．８°（ｃ＝０．６７，ＣＨＣｌ３）；ＦＴＩＲ（ＣＤ３Ｃｌ）υｍａｘ ２９６１、２９２１、２８７０、１７４２、１５９５、１４７１、１０２８、１００６ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ６．７０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．１４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）ｄ２０８．４、１５０．０、１３８．５、１２４．２、１１４．３、７８．２、６８．２、３９．９、３５．０、３３．１、２８．６、２７．３、２１．５；Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋：２６０．２。実測値：２６０．２。Chiralcel ＡＤ−Ｈカラムを備えたＨＰＬＣ（９７．５：２．５のヘキサン：２−プロパノール）により、０．４ｍｌ／分で鏡像異性体過剰率を決定した：主要鏡像異性体ｔｒ＝１３．７分、少量鏡像異性体ｔｒ＝１２．８分。
【０１５９】
本発明の様々な実施形態を詳細に記載したが、前記のパラグラフにより定義される本発明は、前記で記載された特定の詳細に限られず、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、その多くの明白な変法が可能であることを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒的不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応を行う方法であって、
プロリンベースの触媒の存在下に、環式α，β−不飽和ケトン基質とニトロソ基質とを反応させて、複素環式生成物を産生するステップを含む方法。
【請求項２】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（Ｉ）を有する、請求項１に記載の方法
【化１】
［上式中、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１はそれぞれ独立に、−ＣＲ２Ｒ３−、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒii、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ２は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒｉ及びＲiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項３】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（II）を有する、請求項１に記載の方法
【化２】
［上式中、
Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ３はそれぞれ独立に、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ５−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ４はＣ又はＳを表し；
Ｒiii及びＲivはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項４】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（IIa）を有する、請求項１に記載の方法
【化３】
［上式中、
Ｒｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項５】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（III）を有する、請求項１に記載の方法
【化４】
［上式中、
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲＶ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＯ２、−ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶｉ、−ＮＲＶＳ（Ｏ）２ＲＶｉ、−ＳＲＶ、−Ｓ（Ｏ）ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶＲＶｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ５はそれぞれ独立に、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ８−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ８及びＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｖ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＯ２Ｒｖ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｖＲvi、−ＮＯ２、−ＮＲｖＲvi、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲｖＣＯ２Ｒvi、−ＮＲｖＳ（Ｏ）２Ｒvi、−ＳＲｖ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲvi、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒｖ及びＲviはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項６】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（IV）を有する、請求項１に記載の方法
【化５】
［上式中、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲＶｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＯ２ＲＶii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＯ２、−ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲＶiiＣＯ２ＲＶiii、−ＮＲＶiiＳ（Ｏ）２ＲＶiii、−ＳＲＶii、−Ｓ（Ｏ）ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶiiＲＶiii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ７はそれぞれ独立に、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−又は−Ｎ−を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲvi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＯ２Ｒvii、−Ｃ(Ｏ）ＮＲviiＲviii、−ＮＯ２、−ＮＲviＲviii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲviiＣＯ２Ｒviii、−ＮＲviiＳ（Ｏ）２Ｒviii、−ＳＲvii、−Ｓ（Ｏ）Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲviiＲviii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ８は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒvii及びＲviiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項７】
環式α，β−不飽和ケトン基質が、
【化６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ニトロソ基質が構造（Ｖ）を有する、請求項１に記載の方法
【化７】
［上式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＯＲix、−ＯＣ（Ｏ）Ｒix、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒix、−ＣＯ２Ｒix、−Ｃ（Ｏ）ＮＲixＲｘ、−ＮＯ２、−ＮＲixＲｘ、−ＮＲixＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲixＣＯ２Ｒｘ、−ＮＲixＳ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＳＲix、−Ｓ（Ｏ）Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲixＲｘ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の置換基を表し；
Ｒix及びＲｘはそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項９】
ニトロソ基質が、
【化８】
からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
プロリンベースの触媒が構造（VI）を有する、請求項１に記載の方法
【化９】
［上式中、
Ｒ１４は、
【化１０】
からなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される置換基である］。
【請求項１１】
プロリンベースの触媒が、
【化１１】
からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
複素環式生成物が式（VII）を有する、請求項２に記載の方法。
【化１２】
【請求項１３】
複素環式生成物が式（VIII）を有する、請求項３に記載の方法。
【化１３】
【請求項１４】
複素環式生成物が式（VIIIa）を有する、請求項４に記載の方法。
【化１４】
【請求項１５】
複素環式生成物が式（IX）を有する、請求項５に記載の方法。
【化１５】
【請求項１６】
複素環式生成物が式（Ｘ）を有する、請求項６に記載の方法。
【化１６】
【請求項１７】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（II）を有する、請求項１に記載の方法。
【化１７】
［上式中、
Ｒ１８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１５はそれぞれ独立に、−ＣＲ１９Ｒ２０−、−ＮＲ１９−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ(Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ１６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒxi及びＲxiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項１８】
α−アミノオキシケトン又はα−アミノオキシアルデヒドを製造する方法であって、
式（Ｉ）のアルデヒド又は式（II）のケトンと
【化１８】
式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とを
【化１９】
溶媒及び式IVの触媒の存在下に反応させるステップを含む方法。
【化２０】
［上式中、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素；置換又は非置換のアルキル基；置換又は非置換のアルコキシ基；置換又は非置換のアルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表すか；或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に、シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択されていてもよく；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ４は、置換又は非置換のアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し；
Ｚは、さらに３個までのヘテロ原子を含有していてもよい置換又は非置換の４〜１０員の環を表す］
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が独立に、水素；置換又は非置換のＣ１−８アルキル基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシ基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されているか；或いは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、Ｃ３−Ｃ8シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されていてもよく；
Ｒ４が、置換又は非置換のＣ１−８アルキルであり、置換されている場合には、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されており；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されていてもよく；
ｎが、０〜３の整数であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン及びＣ１−８アルキルからなる群から選択される基により置換されており；
Ｚが、置換又は非置換のＣ４−Ｃ10員環を表し、該環は、さらに酸素及び窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される基により置換されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
エナンチオ選択性が９９％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）より高い、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項１】
触媒的不斉Ｏ−ニトロソアルドール／マイケル反応を行う方法であって、
プロリンベースの触媒の存在下に、環式α，β−不飽和ケトン基質とニトロソ基質とを反応させて、複素環式生成物を産生するステップを含む方法。
【請求項２】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（Ｉ）を有する、請求項１に記載の方法
【化１】
［上式中、
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１はそれぞれ独立に、−ＣＲ２Ｒ３−、−ＮＲ２−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ２及びＲ３は、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯ２Ｒｉ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｉＲii、−ＮＯ２、−ＮＲｉＲii、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒii、−ＮＲｉＣＯ２Ｒii、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒii、−ＳＲｉ、−Ｓ（Ｏ）Ｒii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ２は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒｉ及びＲiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項３】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（II）を有する、請求項１に記載の方法
【化２】
［上式中、
Ｒ４はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ３はそれぞれ独立に、−ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＲ５−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ５及びＲ６は、水素、ハロゲン、−ＯＲiii、−ＯＣ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒiii、−ＣＯ２Ｒiii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲiiiＲiv、−ＮＯ２、−ＮＲiiiＲiv、−ＮＲiiiＣ（Ｏ）Ｒiv、−ＮＲiiiＣＯ２Ｒiv、−ＮＲiiiＳ（Ｏ）２Ｒiv、−ＳＲiii、−Ｓ（Ｏ）Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒiii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲiiiＲiv、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ４はＣ又はＳを表し；
Ｒiii及びＲivはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項４】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（IIa）を有する、請求項１に記載の方法
【化３】
［上式中、
Ｒｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−ＣＯ２Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＯ２、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒｄ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項５】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（III）を有する、請求項１に記載の方法
【化４】
［上式中、
Ｒ７はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲＶ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶ、−ＣＯ２ＲＶ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＯ２、−ＮＲＶＲＶｉ、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲＶＣＯ２ＲＶｉ、−ＮＲＶＳ（Ｏ）２ＲＶｉ、−ＳＲＶ、−Ｓ（Ｏ）ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶＲＶｉ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ５はそれぞれ独立に、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ８−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ８及びＲ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｖ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−ＣＯ２Ｒｖ、−Ｃ(Ｏ）ＮＲｖＲvi、−ＮＯ２、−ＮＲｖＲvi、−ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒvi、−ＮＲｖＣＯ２Ｒvi、−ＮＲｖＳ（Ｏ）２Ｒvi、−ＳＲｖ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲvi、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒｖ及びＲviはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項６】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（IV）を有する、請求項１に記載の方法
【化５】
［上式中、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲＶｉ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＲＶii、−ＣＯ２ＲＶii、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＯ２、−ＮＲＶiiＲＶiii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲＶiiＣＯ２ＲＶiii、−ＮＲＶiiＳ（Ｏ）２ＲＶiii、−ＳＲＶii、−Ｓ（Ｏ）ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＲＶii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＶiiＲＶiii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ７はそれぞれ独立に、−ＣＲ１１Ｒ１２−、−ＮＲ１３−、−Ｏ−又は−Ｎ−を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＯＲvi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒvii、−ＣＯ２Ｒvii、−Ｃ(Ｏ）ＮＲviiＲviii、−ＮＯ２、−ＮＲviＲviii、−ＮＲviiＣ（Ｏ）Ｒviii、−ＮＲviiＣＯ２Ｒviii、−ＮＲviiＳ（Ｏ）２Ｒviii、−ＳＲvii、−Ｓ（Ｏ）Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２Ｒvii、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲviiＲviii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ８は、−Ｃ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒvii及びＲviiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項７】
環式α，β−不飽和ケトン基質が、
【化６】
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ニトロソ基質が構造（Ｖ）を有する、請求項１に記載の方法
【化７】
［上式中、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、−ＯＲix、−ＯＣ（Ｏ）Ｒix、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒix、−ＣＯ２Ｒix、−Ｃ（Ｏ）ＮＲixＲｘ、−ＮＯ２、−ＮＲixＲｘ、−ＮＲixＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲixＣＯ２Ｒｘ、−ＮＲixＳ（Ｏ）２Ｒｘ、−ＳＲix、−Ｓ（Ｏ）Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２Ｒix、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲixＲｘ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜５個の置換基を表し；
Ｒix及びＲｘはそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項９】
ニトロソ基質が、
【化８】
からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
プロリンベースの触媒が構造（VI）を有する、請求項１に記載の方法
【化９】
［上式中、
Ｒ１４は、
【化１０】
からなる群から選択され、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される置換基である］。
【請求項１１】
プロリンベースの触媒が、
【化１１】
からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
複素環式生成物が式（VII）を有する、請求項２に記載の方法。
【化１２】
【請求項１３】
複素環式生成物が式（VIII）を有する、請求項３に記載の方法。
【化１３】
【請求項１４】
複素環式生成物が式（VIIIa）を有する、請求項４に記載の方法。
【化１４】
【請求項１５】
複素環式生成物が式（IX）を有する、請求項５に記載の方法。
【化１５】
【請求項１６】
複素環式生成物が式（Ｘ）を有する、請求項６に記載の方法。
【化１６】
【請求項１７】
環式α，β−不飽和ケトン基質が構造（II）を有する、請求項１に記載の方法。
【化１７】
［上式中、
Ｒ１８はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ（Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｘ１５はそれぞれ独立に、−ＣＲ１９Ｒ２０−、−ＮＲ１９−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、ハロゲン、−ＯＲxi、−ＯＣ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒxi、−ＣＯ２Ｒxi、−Ｃ(Ｏ）ＮＲxiＲxii、−ＮＯ２、−ＮＲxiＲxii、−ＮＲxiＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲxiＣＯ２Ｒxii、−ＮＲxiＳ（Ｏ）２Ｒxii、−ＳＲxi、−Ｓ（Ｏ）Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２Ｒxi、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲxiＲxii、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される置換基を表し；
Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ、それらが結合している原子と一緒になって、５員、６員又は７員の複素環を形成してもよく；
Ｘ１６は、Ｃ又はＳを表し；
Ｒxi及びＲxiiはそれぞれ、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項１８】
α−アミノオキシケトン又はα−アミノオキシアルデヒドを製造する方法であって、
式（Ｉ）のアルデヒド又は式（II）のケトンと
【化１８】
式（IIIa）又は（IIIb）のニトロソ化合物とを
【化１９】
溶媒及び式IVの触媒の存在下に反応させるステップを含む方法。
【化２０】
［上式中、
Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素；置換又は非置換のアルキル基；置換又は非置換のアルコキシ基；置換又は非置換のアルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表すか；或いは
Ｒ１及びＲ２は一緒に、シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３はそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択されていてもよく；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｒ４は、置換又は非置換のアルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し；
Ｚは、さらに３個までのヘテロ原子を含有していてもよい置換又は非置換の４〜１０員の環を表す］
【請求項１９】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が独立に、水素；置換又は非置換のＣ１−８アルキル基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシ基；置換又は非置換のＣ１−８アルコキシカルボニル基；置換又は非置換のアリール基を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されているか；或いは
Ｒ１及びＲ２が一緒に、Ｃ３−Ｃ8シクロアルキル環を形成し；
Ｒ３がそれぞれ、水素、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されていてもよく；
Ｒ４が、置換又は非置換のＣ１−８アルキルであり、置換されている場合には、ハロゲン、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から選択される基により置換されており；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員環のヘテロアリール及び３〜１０員環のヘテロシクリルからなる群から独立に選択されていてもよく；
ｎが、０〜３の整数であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が独立に、酸素；イオウ；置換又は非置換の窒素；或いは置換又は非置換の炭素を表し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン及びＣ１−８アルキルからなる群から選択される基により置換されており；
Ｚが、置換又は非置換のＣ４−Ｃ10員環を表し、該環は、さらに酸素及び窒素からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有し、基が置換されている場合には、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル及びＣ１−８アルコキシからなる群から選択される基により置換されている、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
エナンチオ選択性が９９％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）より高い、請求項１８又は１９に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５３３６５８（Ｐ２００７−５３３６５８Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５５４２６８（Ｐ２００６−５５４２６８）
【出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０２９４
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月１８日（２００５．２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００５４２６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０２９４
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
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