α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
本発明は、α５β１に対する標的結合剤およびかかる薬剤の使用に関する。より具体的には、本発明は、α５β１に向けられた完全ヒトモノクローナル抗体に関する。説明される標的結合剤は、α５β１の活性および／または過剰産生に関連する疾患の治療に有用であり、かつ診断法として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１００ピコモル濃度未満のＫｄで、α５β１インテグリンに特異的に結合する、標的結合剤。
【請求項２】
前記標的結合剤が、４０ピコモル濃度未満のＫｄで、α５β１インテグリンに結合する、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項３】
前記標的結合剤が、フィブロネクチン、フィブリン、接着分子Ｌ１−ＣＡＭ、Ｔｉｅ−２および／またはＦｌｔ１リガンドの、α５β１インテグリンへの結合を阻害する、請求項１または２に記載の標的結合剤。
【請求項４】
前記標的結合剤が、表１２および表１３に記載の重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項５】
前記標的結合剤が、ＭＡｂ．３Ｃ５または５Ｂ１１である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項６】
前記標的結合剤が、配列番号２２の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項７】
前記標的結合剤が、配列番号２４の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項８】
前記標的結合剤が、配列番号４８の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項９】
前記標的結合剤が、配列番号５０の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項１０】
α５β１インテグリンへの結合をめぐり、請求項１〜請求項９の標的結合剤のうちのいずれか１つと競合する、標的結合剤。
【請求項１１】
ａ）表１２または表１３に示されるＣＤＲ３配列か、
ｂ）表１２に示されるＣＤＲ３配列および表１３に示されるＣＤＲ３配列か、
ｃ）表１２に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列か、または
ｄ）表１３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列か、または
ｅ）表１２に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列か、または
ｆ）表１２に示される、ＭｃＡｂ．３Ｃ５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１３に示されるＭｃＡｂ．３Ｃ５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｇ）表１２に示される、ＭｃＡｂ．５Ｂ１１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１３に示されるＭｃＡｂ．５Ｂ１１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含むアミノ酸配列を含む、標的結合剤。
【請求項１２】
α５β１インテグリンに特異的に結合し、一連のＣＤＲ：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含む標的結合剤であって、前記一連のＣＤＲは：
ＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号２５であり、
ＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号２６であり、
ＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号２７であり、
ＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号２８であり、
ＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号２９であり、および
ＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号３０である一連のＣＤＲからの１０個以下のアミノ酸置換を有する、標的結合剤。
【請求項１３】
α５β１インテグリンに特異的に結合する標的結合剤であって、一連のＣＤＲ：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含み、前記一連のＣＤＲは：
ＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号５１であり、
ＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号５２であり、
ＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号５３であり、
ＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号５４であり、
ＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号５５であり、および
ＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号５６である一連のＣＤＲからの１０個以下のアミノ酸置換を有する、標的結合剤。
【請求項１４】
前記標的結合剤が、モノクローナル抗体である、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項１５】
前記標的結合剤が、モノクローナル抗体のフラグメントである、請求項１４に記載の標的結合剤。
【請求項１６】
結合フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、ＳｃＦｖＦｃ、またはｄＡｂからなる群から選択される、請求項１５に記載の結合フラグメント。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤をコードする核酸。
【請求項１８】
請求項１７に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１９】
請求項１８に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２０】
抗体を産生する方法であって、請求項１９に記載の宿主細胞を培養することと、細胞培養物から前記抗体を回収することと、を含む、方法。
【請求項２１】
哺乳動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、
腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択することと、治療的有効用量の請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤を、前記動物に投与することと、を含む、方法。
【請求項２２】
前記腫瘍性疾患が：黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽腫、子宮体癌、腎臓癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頚部癌、中皮腫、肉腫、胆管癌、小腸腺癌、小児悪性腫瘍、類表皮癌、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物における非腫瘍性疾患を治療する方法であって、
非腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択することと、治療的有効用量の請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤を、前記動物に投与することと、を含む、方法。
【請求項２４】
前記非腫瘍性疾患が：眼疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および敗血症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【請求項２６】
非腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【請求項２７】
癌の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【請求項２８】
薬学的に許容される担体を伴う、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項２９】
血管内皮成長因子のアンタゴニストと組み合わせた、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【請求項１】
１００ピコモル濃度未満のＫｄで、α５β１インテグリンに特異的に結合する、標的結合剤。
【請求項２】
前記標的結合剤が、４０ピコモル濃度未満のＫｄで、α５β１インテグリンに結合する、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項３】
前記標的結合剤が、フィブロネクチン、フィブリン、接着分子Ｌ１−ＣＡＭ、Ｔｉｅ−２および／またはＦｌｔ１リガンドの、α５β１インテグリンへの結合を阻害する、請求項１または２に記載の標的結合剤。
【請求項４】
前記標的結合剤が、表１２および表１３に記載の重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項５】
前記標的結合剤が、ＭＡｂ．３Ｃ５または５Ｂ１１である、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項６】
前記標的結合剤が、配列番号２２の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項７】
前記標的結合剤が、配列番号２４の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項８】
前記標的結合剤が、配列番号４８の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項９】
前記標的結合剤が、配列番号５０の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１に記載の標的結合剤。
【請求項１０】
α５β１インテグリンへの結合をめぐり、請求項１〜請求項９の標的結合剤のうちのいずれか１つと競合する、標的結合剤。
【請求項１１】
ａ）表１２または表１３に示されるＣＤＲ３配列か、
ｂ）表１２に示されるＣＤＲ３配列および表１３に示されるＣＤＲ３配列か、
ｃ）表１２に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列か、または
ｄ）表１３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列か、または
ｅ）表１２に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１３に示されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列か、または
ｆ）表１２に示される、ＭｃＡｂ．３Ｃ５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１３に示されるＭｃＡｂ．３Ｃ５のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、または
ｇ）表１２に示される、ＭｃＡｂ．５Ｂ１１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびに表１３に示されるＭｃＡｂ．５Ｂ１１のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含むアミノ酸配列を含む、標的結合剤。
【請求項１２】
α５β１インテグリンに特異的に結合し、一連のＣＤＲ：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含む標的結合剤であって、前記一連のＣＤＲは：
ＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号２５であり、
ＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号２６であり、
ＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号２７であり、
ＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号２８であり、
ＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号２９であり、および
ＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号３０である一連のＣＤＲからの１０個以下のアミノ酸置換を有する、標的結合剤。
【請求項１３】
α５β１インテグリンに特異的に結合する標的結合剤であって、一連のＣＤＲ：ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３を含み、前記一連のＣＤＲは：
ＨＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号５１であり、
ＨＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号５２であり、
ＨＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号５３であり、
ＬＣＤＲ１が、アミノ酸配列番号５４であり、
ＬＣＤＲ２が、アミノ酸配列番号５５であり、および
ＬＣＤＲ３が、アミノ酸配列番号５６である一連のＣＤＲからの１０個以下のアミノ酸置換を有する、標的結合剤。
【請求項１４】
前記標的結合剤が、モノクローナル抗体である、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項１５】
前記標的結合剤が、モノクローナル抗体のフラグメントである、請求項１４に記載の標的結合剤。
【請求項１６】
結合フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、ＳｃＦｖＦｃ、またはｄＡｂからなる群から選択される、請求項１５に記載の結合フラグメント。
【請求項１７】
請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤をコードする核酸。
【請求項１８】
請求項１７に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１９】
請求項１８に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項２０】
抗体を産生する方法であって、請求項１９に記載の宿主細胞を培養することと、細胞培養物から前記抗体を回収することと、を含む、方法。
【請求項２１】
哺乳動物における腫瘍性疾患を治療する方法であって、
腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択することと、治療的有効用量の請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤を、前記動物に投与することと、を含む、方法。
【請求項２２】
前記腫瘍性疾患が：黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽腫、子宮体癌、腎臓癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頚部癌、中皮腫、肉腫、胆管癌、小腸腺癌、小児悪性腫瘍、類表皮癌、および消化管間質腫瘍からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物における非腫瘍性疾患を治療する方法であって、
非腫瘍性疾患のための治療を必要とする動物を選択することと、治療的有効用量の請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤を、前記動物に投与することと、を含む、方法。
【請求項２４】
前記非腫瘍性疾患が：眼疾患、炎症性疾患、心血管疾患、および敗血症からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【請求項２６】
非腫瘍性疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【請求項２７】
癌の治療のための薬剤の調製における、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【請求項２８】
薬学的に許容される担体を伴う、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤。
【請求項２９】
血管内皮成長因子のアンタゴニストと組み合わせた、請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載の標的結合剤の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５１３１９４（Ｐ２０１２−５１３１９４Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１５０７（Ｐ２０１１−５４１５０７）
【出願日】平成２１年１２月２１日（２００９．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７７０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２７４０
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２１日（２００９．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７７０６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２７４０
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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