γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的合成
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶＩＩＩを有するγ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体を調製するための、パラジウム触媒によるエナンチオ選択的な方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体、ならびにγ−アミノ酸誘導体の調製のためのパラジウム触媒によるエナンチオ選択的な方法（enantioselective, palladium catalyzed method）を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
パラジウム触媒によるアリル位アミノ化（palladium catalyzed allylic amination）を使用するγ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体およびそれらのラセミ形およびそれらのα−置換類似体が、Ｔａｎｉｋａｇａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３８６〜３８７ページ（１９８７）に記載されている。Ｔａｎｉｋａｇａらにより開示された方法には、ラセミ生成物を生じさせるクロロアセテートおよびカーボネートなどの典型的脱離基を有する基質が関与する。
【０００３】
Ｍｅｌｌｅｇａａｒｄ−Ｗａｅｔｚｉｇら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２７５９〜２７６２ページ（２００５）は、カルバメート脱離基によるアリルの置換を記載しており、その場合、カルバメート脱離基もアミン供給源である。しかし、本発明より前に、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化について知られた手順はない。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
本発明によれば、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化の方法が提供される。本発明の一態様において、該方法は、構造式Ｉ：
【化１】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化２】
（式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、またはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基または水素であり；ＸＲ３はエトキシ基、アミド、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である）
を有するエナンチオマーに富む（enantiometrically enriched）α，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む。式ＩＩにおいて、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミド置換基を形成していてもよい。
【０００５】
本発明の他の態様において、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化の方法が提供され、前記方法は式ＶＩ：
【化３】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化４】
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、上記において、式ＶＩおよびＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基またはＰＭＰ（ＰＭＰ＝４−メトキシ−フェニル）である。好ましくは、Ｒ２はエチルまたはメチル基である。
【０００６】
アリル−アミン生成物と未反応カルバメートとを分離して純粋な化合物を得ることができる。
【０００７】
α，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合の還元については文献に多くの方法が存在する。それ故、本発明の生成物は、二重結合の還元により対応するγ−アミノ酸誘導体に容易に転化することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明によれば、アミン供給源でもあるカルバメート脱離基を有する基質が関与する、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化は、スキームＩに示すように、生成物のエナンチオマー過剰（excess）が増大する結果をもたらす。
【０００９】
したがって、本発明は、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体、ならびにγ−アミノ酸誘導体の調製のためのエナンチオ選択的な方法を提供する。
【化５】
【００１０】
未反応出発物質は約５０％の転化（conversion）で同様なエナンチオマー過剰を示し、それ故速度論的分割プロセスを示すことは注目に値する。転化＞９０％で実施されて、殆どラセミ生成物を得た実験が速度論的分割の存在を確証する。
【００１１】
本発明の開発に際して、クロロアセテートおよびカーボネートなどの典型的脱離基を含む基質によるアリル位アミノ化の実験は、控えめなエナンチオマー過剰率を有する生成物を生じさせる。カーボネート脱離基の場合には、スキーム２に示すように副生物として対応するカルバメートの形成が観察される。カルバメート副生物は、生成物／副生物／出発物質混合物中で最高のエナンチオマー過剰率を示す。
【化６】
【００１２】
本発明によれば、スキーム３および表Ｉに示すように、改善されたエナンチオ選択性が、脱離基としてカルバメートを用いて達成される。表１に示したエナンチオ選択性は、反応混合物中の単一のエナンチオマーの比（ＨＰＬＣ）から計算される。
【化７】
【表１】
【００１３】
最高のエナンチオ選択性は、ｒａｃ−６を基質としておよびベンジル−アミンまたはフタルイミドカリウム（ＫＰｈＴｈ）を求核剤として使用して得られる。これらの求核剤は、ｉｎ−ｓｉｔｕで発生したジベンジル−アミンよりはるかに速く反応して、両方の場合（スキーム４、表２）とも、少量（＜４％）のジベンジルアミン置換副生物１２が形成されただけであった。
【化８】
【表２】
【００１４】
カルバメートの転化は、パラジウム触媒の組成に大きく依存する。［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２を用いると、カルバメート中間体のエナンチオマーのうちの１つは、好ましくは対応するアリル−アミンに直接転化するが、他のエナンチオマーは大部分変化しないままである。カルバメート部分は、この場合、脱離基およびアミン供給源の両方として作用して、アリル−アミンと対応する未反応カルバメートとの混合物が得られる（スキーム３）。しかし、パラジウム供給源として［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］・ＣＨＣｌ３を用いると、カルバメートのアミンへの転化は起こらない。カーボネートが脱離基としてこの触媒供給源およびキラルリガンドＬ１とともに使用されたとき、基質の好ましくは一方のエナンチオマーの対応するカルバメートへの転化が観察されるが、基質の他方のエナンチオマーは大部分変化しないままであった（スキーム５）。化合物１および３の絶対配置は、エナンチオマーとして純粋な化合物との比較により決定される。
【化９】
【００１５】
これらの結果は、アリル−カーボネートの対応するアリル−カルバメートへの第１のパラジウム触媒によるエナンチオ選択的転化を表す。
【００１６】
α−メチル置換基の導入は基質の反応性を低下させた。アセテート、カーボネートおよびカルバメートなどの脱離基は反応が起こらない。所望の置換生成物はより反応性のホスフェート脱離基によってのみ得られる（スキーム６）。
【化１０】
【表３】
【００１７】
本発明によれば、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体のエナンチオマー過剰は、スキーム３に概略を示した反応および表１のリストに挙げた基質に従って達成される。
【００１８】
本発明の方法を実行するのに適した基質の例として、例えば、表１の欄１に基質３〜７としてそれぞれリストに挙げた、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、およびｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエートが挙げられる。好ましくは、ｒａｃ−６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）が基質として使用される。
【００１９】
やはり、本発明によれば、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体のエナンチオマー富化は、スキーム６に示された基質が任意のα−アルキル置換カルボン酸であってよいことを念頭に置いて、スキーム６に概略を示した反応に従って表３のリストに挙げた基質を使用して達成される。本明細書中で使用される、アルキルにより、特に断らない限り、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどが意味される。好ましくは、アルキル置換基はメチルまたはエチルである。
【００２０】
「エナンチオマーに富む（enantiomeric enriched）」により、そのカルボン酸誘導体の単一のエナンチオマーの少なくとも約４０％から少なくとも約９６％の範囲内のどこかにあるカルボン酸誘導体が意味される。例えば、エナンチオマーに富むは、そのカルボン酸誘導体の単一のエナンチオマーの、少なくとも約４０％、少なくとも約４３％、少なくとも約４５％、少なくとも約４８％、少なくとも約５０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７２％、少なくとも約７４％、少なくとも約７６％、少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％である、特定の誘導体の単一のエナンチオマーを意味することができる。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「エナンチオ選択的（enantioselective）」は、他方のエナンチオマーに対して一方のエナンチオマーを優先的に生じさせる、例えば、所望のエナンチオマーが生成物中で少なくとも約４０％から少なくとも約９６％になる生成物を生じさせる化学反応を指す。例えば、エナンチオ選択的は、生成物中で所望のエナンチオマーが少なくとも約４０％、少なくとも約４３％、少なくとも約４５％、少なくとも約４８％、少なくとも約５０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７２％、少なくとも約７４％、少なくとも約７６％、少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％になる生成物を生じさせる反応を意味することができる。
【００２２】
本発明の方法を実行するのに適した求核剤の例として、例えば、ベンジル−アミン、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシル−アミン、ジベンジルアミン、およびフタルイミドカリウムが挙げられる。好ましくは、ベンジル−アミンまたはフタルイミドカリウムが求核剤として使用される。好ましい求核剤は、ｉｎ−ｓｉｔｕで発生したジベンジル−アミンよりもはるかに速くｒａｃ−６と反応し、スキームＩＶおよび表ＩＩに示した両方の場合とも、少量（＜４％）のジベンジルアミン置換副生物１２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル４−アミノペンタ−２−エノエート）が形成されるだけである。
【００２３】
本発明の方法を実行するのに適したキラルリガンドの例として、パラジウム触媒によるアリルの置換反応についての文献で使用された任意のキラルリガンドが挙げられる。好ましくは、構造式：
【化１１】
を有するキラルリガンドＬ１または構造式：
【化１２】
を有するキラルリガンドＬ２が本発明の方法において使用される。
【００２４】
本発明により使用することができるパラジウム触媒の例として、例えば、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］・ＣＨＣｌ３が挙げられる。好ましくは、パラジウム触媒は［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である。例えば、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２を使用して、カルバメート中間体の一方のエナンチオマーは、対応するアリル−アミンに好ましく直接転化されるが、他方のエナンチオマーは大部分変化しないままである。カルバメート部分は、この場合には脱離基およびアミン供給源の両方として作用して、スキーム３に示すように、アリル−アミンと対応する未反応カルバメートとの混合物が得られる。アリル−アミン生成物と未反応カルバメートとはシリカゲルでのクロマトグラフィーにより容易に分離され、純粋な化合物が得られる。
【００２５】
本発明の方法を実行するのに適した温度範囲内の例として、約２５℃〜約４０℃が挙げられる。好ましくは、３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応のための反応温度は２５℃である。４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応のための反応温度は好ましくは２５℃である。好ましくは、５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応の温度は４０℃である。６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応は好ましくは２５℃で実施される。７（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応の温度は、好ましくは２５℃である。
【００２６】
以下は限定にはならない例による説明である。
【実施例】
【００２７】
［実施例１］
スキームＩＩＩおよび表Ｉに示した基質３〜５および７〜９を含む基質を合成するための一般的手順は、対応するアルコール（例えば（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）、化合物２１）およびイソシアネートをトルエンに溶解して、還流下にアルコールの完全な転化が達成されるまで反応混合物を撹拌することを含む。次に、反応混合物を減圧下約４０℃で蒸発させて、例えば、フラッシュクロマトグラフィーまたは再結晶によりさらに精製する。
【００２８】
［実施例２］
スキームＩＩＩおよび表Ｉに示したラセミアリル位アミノ化生成物２および１０〜１５を含むラセミアリル位アミノ化生成物の合成のための一般的手順は、脱気した溶媒に［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］・ＣＨＣｌ３とＰＰｈ３とを約１：４〜１：５の比で溶解して、反応混合物を表１に示した反応温度で約１０〜３０分間撹拌することを含む。次に、基質およびアミンを加えて、反応混合物を出発物質が完全に転化するまで撹拌する。次に、反応混合物を、好ましくはｔＢｕＯＭｅを用いてＳｉＯ２で濾過し、クロマトグラフィーにより精製する。
【００２９】
［実施例３］
スキームＩＩＩおよび表１に示した（Ｒ）−２、（Ｒ）−１０〜１３および化合物１４、１５、１８、１９の合成のための一般的手順
特に断らない限り、シュレンクチューブなどの容器に［Ｐｄ］（８ｍｏｌ％）およびリガンド（１２ｍｏｌ％）を充填する。次に、装置（ａｐｐａｒａｔｕｒｅ）をアルゴンなどの不活性ガスで不活性雰囲気にする（真空／アルゴン３サイクル）。触媒をＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍｌ）中に撹拌により溶解する（少なくとも１０分）。次に、マイクロリットル注射器（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｇａｓｔｉｇｈｔ、空気は除去して）を用いて、内部標準（略号：ＩＳ、フェニルヘキサンｎＨｅｘＰｈ 約１５μｌまたは（oder）ジフェニルエーテルＰｈ２Ｏ 約１１μｌ）および基質（０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、試料を採取する。ビフェニル（ＰｈＰｈ）をＩＳ（約１４ｍｇ）および固体のまたは粘稠な基質として、それらをプレ触媒およびリガンドと一緒に加える。アミン／求核剤の添加後、さらに試料を採取することもできる。
【００３０】
試料調製：
ＳＰ１ 反応混合物の試料（２０μＬ）を、ＳｉＯ２（０．１ｇ、１ｍｌのｎ−ヘキサンで条件付けして）でｔＢｕＯＭｅ（１ｍｌ）を用いて濾過する。転化を決定するために、濾液（filtrat）をＨＰＬＣ（ＬＣ）で分析する。エナンチオマー過剰を決定するために、溶媒をＮ２ストリーム下に蒸発させて、対応するＨＰＬＣの方法（ＣＬＣ）の溶離剤中に溶解する。
ＳＰ２ ＳＰ１の変形：ＳｉＯ２は、２５μｌのＥｔ３Ｎおよび１ｍＬのｎ−ヘキサンで条件付けする。
ＳＰ３ ＳＰ１の変形：ＴＨＦで濾過（１ｍｌ、安定剤無添加、Ａｌ２Ｏ３での濾過により過酸化物除去）
ＳＰ４ ＳＰ３の変形：ＳｉＯ２は２５μｌのＥｔ３Ｎおよび１ｍＬのｎ−ヘキサンで条件付けする。
【００３１】
ＨＰＬＣの方法：
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＭＯＳ−２ ３μｍ、１００×４．６ｍｍ。流量：１．５ｍＬ分−１。カラム温度：４０℃。検出波長：２１０ｎｍ。
ＬＣ１ 溶離液：０．０１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＭｅＣＮ；３０％→８０％（１６分）、８０％→３０％（１分）、３０％（２分）
ＬＣ２ 溶離液：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、ＭｅＣＮ；３０％→８０％（１６分）、８０％→３０％（１分）、３０％（２分）
保持時間ｔは分で表す。ＬＣ１およびＬＣ２についてのＩＳの保持時間は：ｔ（ＰｈＰｈ）＝８．６、ｔ（Ｐｈ２Ｏ）＝８．７、ｔ（ｎＨｅｘＰｈ）＝１２．８
キラル分離のためのＨＰＬＣの方法：
溶離剤組成は体積比で表す。グラジエント溶離のための比は、有機溶媒に応じる。保持時間ｔは分で表す。
ＣＬＣ１ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ ９７．５：２．５
ＣＬＣ２ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ ９９：０．５：０．５
ＣＬＣ３ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ ９８．７５：０．７５：０．５
ＣＬＣ４ ｎ−ヘキサン：ｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ ９３：５：２：０．０１
ＣＬＣ５ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ ９９．５：０．５
ＣＬＣ６ ３０℃；溶離液：０．０１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４をＨ３ＰＯ４でｐＨ６．５に調節、ＭｅＯＨ；６０％→８４％（３０分）、８４％（５分）、８４％→６０％（５分）、６０％（１０分）
ＣＬＣ７ ４０℃；溶離液：０．０１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４をＨ３ＰＯ４でｐＨ６．５に調節、ＭｅＯＨ；６０％→８８％（３５分）、８８％（１０分）、８８％→６０％（５分）、６０％（１０分）
ＣＬＣ１〜５： カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、プレカラム４．６×１０ｍｍ付き。流量：１．０ｍｌ分−１。カラム温度：３０℃。検出波長：２１０ｎｍ。
ＣＬＣ６／７： カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ、４．６×１５０ｍｍ。流量：０．５ｍｌ分−１。検出波長：２１０ｎｍ。
【００３２】
［実施例４］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（１）の調製
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート（２１）（１０．０９ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７１ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解する。溶液を１℃に冷却する。次に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチルクロロホルメート（１６．１ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を１℃で撹拌しながら３時間かけて滴下により加える。２時間後、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のメチルクロロホルメート（１９９ｍｌ、２．５０ｍｏｌ）を４分割して滴下により加える。各分割添加後に、反応混合物を１℃で５時間撹拌する。反応混合物に１０％ＨＣｌ（０．５ｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（１．５および０．５ｌ）で抽出する。有機相を、１０％ＨＣｌ（０．５ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（０．３ｌ）およびブライン（２×０．２ｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 １５：８５〜２５：７５）により精製すると、１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（８．６４ｇ、６１％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ４０：６０）＝０．４０。
【数１】
【００３３】
［実施例５］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−１］の調製
ＤＭＡＰ（１４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解する。３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズトリアゾール−３−イウム−１−オレート［Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１４８３ページ（２００３）］（１．７４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（８６５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液を室温で２．５時間にわたって撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、ｔＢｕＯＭｅ（１５０および５０ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０〜３０：７０）により精製すると１（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（０．９７ｇ、７９％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３４。
ＨＰＬＣ：９８．４％ｅｅ（ＣＬＣ１、ｔ（Ｓ）−１＝８．２、ｔ（Ｒ）−１＝１３．２）。
【数２】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００３４】
［実施例６］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート（２）の調製
実施例２に記載した一般的手順による、３０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（９８３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（９４３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）中６ｍｏｌ％［Ｐｄ］との４０℃における反応。フラッシュクロマトグラフィー（１．１％Ｅｔ３Ｎを用いて不活性化したＳｉＯ２、ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０〜３０：７０）により２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（７６０ｍｇ、８１％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．１４。
【数３】
【００３５】
［実施例７］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−２］およびエチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−１２］の調製
実施例４４で得た（Ｓ）−３７（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−アンモニウムペンタ−２−エノエートトリフレート）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。ＢｎＢｒ（８９１μＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。生じた懸濁液を０℃で１４時間および室温で３３時間かけて撹拌する。次に、冷却した反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０および２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下３０℃で蒸発させる。残渣を３回の（threefold）フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 ５０：５０、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 １：４９．５：４９．５〜５：４７．５：４７．５、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０．２５：９９．７５〜２：９８）により精製すると、（Ｓ）−２（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（３７８ｍｇ、３２％）および（Ｓ）−１２（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（６８４ｍｇ、４２％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ［（Ｓ）−２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 １０：４５：４５］＝０．３４
Ｒｆ［（Ｓ）−１２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 １０：４５：４５］＝０．６９
（Ｓ）−２：ＨＰＬＣ ＣＬＣ１：８２％ｅｅ、ｔ（Ｓ）−２＝１３．２、ｔ（Ｒ）−２＝８．７
（Ｓ）−１２：ＨＰＬＣ ＣＬＣ７：７８％ｅｅ、ｔ（Ｓ）−１２＝５．９、ｔ（Ｒ）−１２＝４．７
【数４】
両生成物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物のものと一致する。
【００３６】
［実施例８］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（３）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ２５：７５）により精製すると、３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２．４９ｇ、９０％）が固体として（as a with solid）得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３５：６５）＝０．２６。
【数５】
【００３７】
［実施例９］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３］の調製
（Ｓ）−２１（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ３０：７０）により精製すると、（Ｓ）−３（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１．５０ｇ、９０％）が固体として（as a with solid）得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ５０：５０）＝０．３７
ＨＰＬＣ：９８．５％ｅｅ（ＣＬＣ１、ｔ（Ｓ）−３＝９０、ｔ（Ｒ）−３＝４３）
【数６】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００３８】
［実施例１０］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（４）の調製
実施例１に準じた、２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルイソシアネート（１．４６ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 １５：８５〜２５：７５）により精製すると、４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２．３１ｇ、９５％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．２６。
【数７】
【００３９】
［実施例１１］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（５）の調製
実施例１に準じた、２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルイソシアネート（２．５３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 １５：８５〜２５：７５）により精製すると、５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２．２９ｇ、８５％）が黄色を帯びた固体として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３０。
【数８】
【００４０】
［実施例１２］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（６）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート（４．０４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）に溶解する。生じた溶液を室温で５時間撹拌する。次に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のＢｎ２ＮＨ（２．３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を１５分かけて加える。さらに２．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサン：ｔＢｕＯＭｅ ９０：１０（４×２５ｍｌ）で温浸して（digest）、温浸物を減圧下４０℃で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０）により６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（３．００ｇ、８２％）が無色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３２。
【数９】
【００４１】
［実施例１３］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（７）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍｌ）中における、実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）により精製すると、８（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１．６５ｇ、９０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画２５：７５）＝０．２９。
【数１０】
【００４２】
［実施例１４］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド（８）の調製
２５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（５９１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（７８９μＬ、６．４ｍｍｏｌ）とのトルエン（３．５ｍｌ）中の、実施例１に準じた反応。
トルエンから再結晶により精製すると８（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）（６３７ｍｇ、５７％）が灰色を帯びた固体として得られる。
ｍｐ＝１４９〜１５０℃。
【数１１】
【００４３】
［実施例１５］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド（９）の調製
２７（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（８４７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（８０１μＬ、６．５ｍｍｏｌ）とのトルエン（４ｍｌ）中の、実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、９（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１．４０ｇ、９２％）が粘稠な淡黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６０：４０）＝０．２２。
【数１２】
【００４４】
［実施例１６］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１０）の調製
３１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とｎＢｕＮＨ２（１９８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中８ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における、実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０〜５５：４５）により、１０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（１３０ｍｇ、６５％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６０：４０）＝０．１５。
【数１３】
【００４５】
［実施例１７］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１１）の調製
３１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＣｙＮＨ２（２２８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（１．４％ＮＨ３を用いて不活性化したＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）により１１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（１６９ｍｇ、７５％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０）＝０．１６。
【数１４】
【００４６】
［実施例１８］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１２）の調製
３０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＢｎ２ＮＨ（３８３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中８ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における、実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５：９５）により、１２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（２２７ｍｇ、７０％）が無色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画２０：８０）＝０．４７。
【数１５】
【００４７】
［実施例１９］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１３）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（１６４μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中８ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２５：７５）により、１３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（１５７ｍｇ、８０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．１６。
【数１６】
【００４８】
［実施例２０］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド（１４）の調製
３３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（９２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中４ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。反応液は酸性および塩基性の抽出（ＨＣｌ／ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により後処理する（worked up）。分取ＴＬＣ（濃ＮＨ３：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０．５：５：１０：８４．５およびｉＰｒＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ １５：８５）により１４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）（９８．８ｍｇ、５３％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（濃ＮＨ３：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０．５：５：１０：８４．５）＝０．４４。
【数１７】
【００４９】
［実施例２１］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド（１５）の調製
３４（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（１２３μＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中４ｍｏｌ％［Ｐｄ］との、室温における実施例２に準じた反応。反応液を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）により後処理する。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：ｔＢｕＯＭｅ ５：９５〜７．５：９２．５）および分取ＴＬＣ（ｉＰｒＯＨ：ｔＢｕＯＭｅ １５：８５）により、１５（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）（１４２ｍｇ、７３％）が黄色の油状物として得られる。
【数１８】
【００５０】
［実施例２２］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−フタルイミドペンタ−２−エノエート（１６）の調製
１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とフタルイミド（１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２５：７５）により、１６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−フタルイミドペンタ−２−エノエート）（１２４ｍｇ、９０％）が黄色を帯びた固体として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３５：６５）＝０．２６。
【数１９】
【００５１】
［実施例２３］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート（１７）の調製
２９（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（０．９９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ジエチルクロロホスフェート（１．１ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２０分かけて≦３℃で加える。さらに０℃で４．５時間撹拌した後、反応混合物に１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）を加えてクエンチさせ、引続きｔＢｕＯＭｅ（３００ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、１７（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１．５６ｇ、８８％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ７０：３０）＝０．１６。
【数２０】
【００５２】
［実施例２４］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート（１８）の調製
１７（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（１３１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における反応。ＭＰＬＣ（ＮＨ３で不活性化したＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２０：８０）および分取ＴＬＣ（ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０）により、１８（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（９８．７ｍｇ、６７％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（１８、ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２０：８０）＝０．１８。
【数２１】
【００５３】
［実施例２５］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート（１９）の調製
１７（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とｐ−アニシジン（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 １５：８５〜２０：８０）により１９（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１４４ｍｇ、９１）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０）＝０．３７。
【数２２】
【００５４】
［実施例２６］
ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート（２０）の調製
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７４．１６ｇ、０．５２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解して−４５℃に冷却する。ｎＢｕＬｉを加え（ヘキサン中０．０２２ｍｏｌｇ−１、２２８．３ｇ、０．５００ｍｏｌ）、−１０℃に温める。反応混合物を−７０℃に冷却する。次に、エチルプロピオレート（４９．０５ｇ、０．５００ｍｏｌ）を≦−６６℃で２５分かけて滴下により加える。さらに７０分間−７２℃で撹拌した後、冷ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアセトアルデヒド（２３．３５ｇ、０．５３０ｍｏｌ）を≦−６７℃で滴下により３０分で加える。−７２℃で１時間撹拌した後、反応混合物に２Ｍ ＨＣｌ（７００ｍｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（６５０および４００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）およびブライン（３×１２５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画（０．５ｌ）およびｔＢｕＯＭｅ（０．２ｌ）を用いてＳｉＯ２（１５０ｇ）で濾過すると、粗２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（６７．４４ｇ、９０％、ＨＰＬＣ：約９０面積％）が褐色の油状物として得られる。粗生成物は、さらなる精製なしに次のステップで使用される。１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣによる分析は、塩基としてＬＤＡを用いる２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）の類似の合成と一致する。
【数２３】
【００５５】
［実施例２７］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート（２１）の調製
ＮａＡｌＨ２［Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ］２（６８．６％ｍ／ｍ、８２．２ｇ、０．２７０ｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍｌ）に溶解して−７０℃に冷却する。ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（粗、ＨＰＬＣ：約９０面積％、２１．３３ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を、１．２５時間かけて≦−６５℃で滴下により加える。≦−６８℃で２時間撹拌した後、反応混合物に２Ｍ ＨＣｌ（５４０ｍｌ）を加えてクエンチさせる。次に、水（２５０ｍｌ）を加えて混合物をｔＢｕＯＭｅ（１．５および１ｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２０：８０〜４０：６０）により精製すると、２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１５．５６ｇ、８０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ４０：６０）＝０．１９。
【数２４】
【００５６】
［実施例２８］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−２１］調製
ＡｌＣｌ３（５．３３ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）中に懸濁して−２０℃に冷却する。（Ｓ）−３５（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（４．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をｍ−キシレン（２０ｍｌ）中に加えて生じた黄色の溶液を−２０℃で１．５時間にわたって撹拌する。次に、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（５００および２００ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）により精製すると、（Ｓ）−２１（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（２．６５ｇ、９２％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３５：６５）＝０．１６
ＨＰＬＣ：９８．５％ｅｅ（ＣＬＣ１、ｔ（Ｓ）−エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート＝２２、ｔ（Ｒ）−エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート＝２０）。
【数２５】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００５７】
［実施例２９］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート（２２）の調製
２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）の合成のための手順に従って、粗２２（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（５．７７ｇ、９０％、ＨＰＬＣ：約９４面積％）がｔｅｒｔ−ブチルプロピオレート（４．６０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２．３９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）とから褐色の油状物として得られる。粗生成物はさらなる精製なしに使用される。分析のために、一部をフラッシュクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ：ヘプタン分画 ７．５：９２．５）により精製する。
Ｒｆ（ｉＰｒＯＨ：ヘプタン分画 ７．５：９２．５）＝０．１７。
【数２６】
【００５８】
［実施例３０］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート（２３）調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）の合成のための手順に従って、２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（３．８５ｇ、８０％）が２２（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（粗、ＨＰＬＣ：約９４面積％、５．０１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）による精製後に、淡黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．２０。
【数２７】
【００５９】
［実施例３１］
エチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド（２４）の調製
（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エン酸（９．４１ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、４０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中に溶解する。溶液を０℃に冷却する。次に、ＤＭＡＰ（１．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５．３４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加える。生じた懸濁液を０℃で１７時間撹拌する。次に、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注いでＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｌ）で抽出する。有機相を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。２４（エチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（５．７４ｇ、５１％）が褐色の固体として得られる。
ｍｐ＝６９〜７０℃。
【数２８】
【００６０】
［実施例３２］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（２５）の調製
２４（エチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（５．１８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５４ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ＮａＢＨ４は生じた溶液（４２６ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）に分割して１５分かけて加える。０℃でさらに３０分撹拌した後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１．１５ｍｌ）で酸性化してＡｃＯｉＰｒ（２×１ｌ）で抽出する。有機相をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ５：９５〜７．５：９２．５）により精製すると、２５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（４．６０ｇ、８８％）が粘稠な褐色の油状物として得られる。
【数２９】
【００６１】
［実施例３３］
ジエチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド（２６）の調製
（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エン酸（７．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．７ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に溶解する。溶液を０℃に冷却する。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｉＢｕＯＣＯＣｌ（８．８ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を≦４℃で１０分かけて滴下により加える。生じた懸濁液を０℃で２５分間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＥｔ２ＮＨ（７．５ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を≦４℃で１０分かけて滴下により加える。０℃で１．５時間撹拌した後、追加のＥｔ２ＮＨ（７３．８ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を加えて撹拌を３時間継続する。次に、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注いでＴＢＭＥ（７５０ｍｌおよび２×２５０ｍｌ）で抽出する。有機相を、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００および５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、２６（ジエチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（７．１６ｇ、７１％）が淡橙色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６０：４０）＝０．１８
【数３０】
【００６２】
［実施例３４］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（２７）の調製
２６（ジエチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（５．９２ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５６ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。生じた溶液にＮａＢＨ４（０．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を分割して５分かけて加える。０℃でさらに１５分撹拌した後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で酸性化してＡｃＯＥｔ（１ｌおよび２×０．７５ｌ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。２７（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（５．６６ｇ、９４％）が淡黄色の油状物として得られる。
【数３１】
【００６３】
［実施例３５］
エチル（２Ｅ）−２−メチル−４−オキソペンタ−２−エノエート（２８）の調製
エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（７４．４０ｇ、０．１９３ｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２（１９０．７ｇ、１．９３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｌ）中に溶解／懸濁する。ヒドロキシアセトン（１０．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を撹拌および冷却しながら加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にセルロース（７５ｇ）を通して濾過する。このセルロースをＥｔ２Ｏ（１ｌ）で洗浄して、濾液を３００ｍｂａｒおよび４０℃で濃縮する。ｎ−ペンタン（２５０ｍｌ）を加えて生じた懸濁液を濾過する。２００ｍｂａｒおよび４０℃で蒸発させると、２８（エチル（２Ｅ）−２−メチル−４−オキソペンタ−２−エノエート）（５７％、Ｅ：Ｚ＝９７：３）を含有する黄色の油状物（２４．７４ｇ）が得られ、それは、さらなる精製なしに使用される。分析のために、粗生成物の一部をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ８：９２〜５０：５０）により精製する。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３８。
【数３２】
【００６４】
［実施例３６］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−２−エノエート（２９）の調製
２８（エチル（２Ｅ）−２−メチル−４−オキソペンタ−２−エノエート）（ＨＰＬＣ：約８４面積％、１６．７３ｇ、９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。生じた溶液にＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を分割して３０分かけて加える。０℃でさらに３時間撹拌した後、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ（１２ｍｌ）で５に調節する。反応混合物を減圧下に室温で濃縮する。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加える。２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した後、続いてｔＢｕＯＭｅ（１および０．５ｌ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ２０：８０〜４０：６０）により精製すると、２９（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１１．２６ｇ、７９％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２５：７５）＝０．１４。
【数３３】
【００６５】
［実施例３７］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート（３０）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（粗、ＨＰＬＣ：約９４面積％、９．２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．７ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（９．６ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を、≦２℃で１０分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で４０分撹拌する。次に、生じた懸濁液をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（１ｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄する。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をＨＰＬＣ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘキサン分画 ５：９５）により精製すると、３０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（９．８１ｇ、７４％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
【数３４】
【００６６】
［実施例３８］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（３１）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（２．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ジエチルクロロホスフェート（２．７ｍｌ、１８．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２０分かけて加える。０℃でさらに６時間撹拌した後、反応混合物に１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（３００ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、３１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（３．６５ｇ、８７％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６５：３５）＝０．２０。
【数３５】
【００６７】
［実施例３９］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート（３２）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（５１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７３ｍｌ、９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（０．４８ｍｌ、６．０ｍｏｌ）を≦４℃で１５分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で４５分撹拌する。次に、生じた懸濁液をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（１５０および７５ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）およびブライン（２×１５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０）により精製すると、３２（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（６８０ｍｇ、９１％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２５：７５）＝０．３８。
【数３６】
【００６８】
［実施例４０］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド（３３）の調製
２５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（８８６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９６９μｌ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。トルエン（４ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（９５４μｌ、１２ｍｏｌ）を≦２℃で１５分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌する。生じた懸濁液を次に２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（２５０および１５０ｍｌ）で抽出する。有機相を２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させると、３３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１．２６ｇ、９５％）がベージュの固体として得られる。
【数３７】
【００６９】
［実施例４１］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド（３４）の調製
２７（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（１．０５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９６９μｌ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。トルエン（４ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（９５４μｌ、１２ｍｏｌ）を、≦２℃で１５分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌する。生じた懸濁液を、次にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（１５０および７５ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｔＢｕＯＭｅ（５０ｍｌ）およびｔＢｕＯＭｅ：ＡｃＯＥｔ ５０：５０（３００ｍｌ）を用いてＳｉＯ２（１５ｇ）で濾過すると、３４（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１．４６ｇ、９８％）が黄色の油状物として得られる。
【数３８】
【００７０】
［実施例４２］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３５］の調製
ＫＯＨ（０．２６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解する。この溶液を０℃に冷却して、次に、メチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート（５．２０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓから市販）を加える。反応混合物を１．５時間にわたって０℃で撹拌し、氷水（１００ｍｌ）に注ぐ。水相をｔＢｕＯＭｅ（５００ｍｌ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥する。有機相を減圧下４０℃で蒸発させ、全手順を繰り返して転化を完結させる。（Ｓ）−３５（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（５．２６ｇ、９５％）が黄色の油状物として得られ、さらなる精製なしに使用される。
【数３９】
【００７１】
［実施例４３］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３６］の調製［Ｒｅｅｔｚら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６０５ページ（１９９５）］
（Ｓ）−Ｂｏｃ−アラニンアルデヒド（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍから市販）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解して約１０℃に冷却する。次に（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（３．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温に温める。生じた黄色の溶液を室温で２時間にわたり撹拌し、減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）中に懸濁して５℃で一晩保存する。固体を濾過により除去して、濾液を減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｔＢｕＯＭｅ：ｎ−ヘキサン ５０：５０（２００ｍＬ）を用いてＳｉＯ２（３０ｇ）で濾過し、減圧下に４０℃で溶媒を蒸発させると、（Ｓ）−３５（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ−２−エノエート）（２．２５ｇ、９３％）が無色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ｎ−ヘキサン ５０：５０）＝０．４０。
【数４０】
【数４１】
【００７２】
［実施例４４］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−アンモニウムペンタ−２−エノエートトリフレート［（Ｓ）−３７］の調製［Ｗ．Ｖ．Ｍｕｒｒａｙ、Ｐ．Ｋ．Ｍｉｓｈｒａ、Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ、Ｄ．Ｓａｗｉｃｋａ、Ａ．Ｍａｄｅｎ、Ｓ．Ｓｕｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３年、５９巻、８９５５ページ］
（Ｓ）−３６（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ−２−エノエート）（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。ＴＦＡ（１１．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、反応混合物を室温に温める。反応混合物を３０分にわたり室温で撹拌し、溶媒を減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解して再び蒸発させる（６×）。（Ｓ）−３７（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−アンモニウムペンタ−２−エノエートトリフレート）が黄色の油状物として得られ、さらなる精製なしに使用される。
【数４２】
【００７３】
［実施例４５］
スキームＩＩＩ、表Ｉ
（（Ｒ）−２、（Ｒ）−１０〜１３および化合物１４、１５、１８、１９の合成の一般的手順については、実施例３を参照されたい）
３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の（Ｒ）−２（エチル（２Ｅ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＰｈＰｈがＩＳとして使用される。試料は、ＳＰ１に従って調製し、ＨＰＬＣ法ＬＣ１（ｔ２＝５．５、ｔ３＝５．９）およびＣＬＣ１で分析する（ｔｍａｊｏｒ、（Ｒ）−２＝８．７、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｓ）−２＝１３．２、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｒ）−３＝４３、ｔｍａｊｏｒ、（Ｓ）−３＝９０）。
４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１０（エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝ｎＨｅｘＰｈ、ＳＰ２、ＬＣ１（ｔ１０＝４．１、ｔ４＝６．０）、ＣＬＣ６（ｔｍｉｎｏｒ、１０＝１３．１、ｔｍａｊｏｒ、１０＝１７．５、ｔｍａｊｏｒ、４＝２０、ｔｍｉｎｏｒ、４＝２９）。
５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１１（エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝Ｐｈ２Ｏ、ＳＰ２、ＬＣ１（ｔ１１＝５．０、ｔ５＝７．４）、ＣＬＣ７（ｔｍｉｎｏｒ、１１＝１６．０、ｔｍａｊｏｒ、１１＝１９．７、ｔｍａｊｏｒ、５＝２２、ｔｍｉｎｏｒ、５＝３２）。
６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の（Ｒ）−１２（エチル（２Ｅ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ１、ＬＣ１（ｔ６＝１１．２、ｔ１２＝１３．４）、ＣＬＣ２（ｔｍａｊｏｒ、（Ｒ）−１２＝４．７、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｓ）−１２＝５．９、ｔｍｉｎｏｒ、６＝３３、ｔｍａｊｏｒ、６＝４０）。
７（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１３（Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝ｎＨｅｘＰｈ、ＳＰ１、ＬＣ２（ｔ１３＝４．２、ｔ７＝８．５）、ＣＬＣ１（ｔｍａｊｏｒ、１３＝５．２、ｔｍｉｎｏｒ、１３＝５．９、ｔｍｉｎｏｒ、７＝２３、ｔｍａｊｏｒ、７＝４６）。
８（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）の１４（エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）への反応：４ｍｏｌ％の［Ｐｄ］および６ｍｏｌ％のリガンドを使用した。ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ３、ＬＣ１（ｔ１４＝２．１、ｔ８＝２．７）、ＣＬＣ４（ｔｍｉｎｏｒ、１４＝１２．８、ｔｍａｊｏｒ、１４＝１４．１、ｔｍｉｎｏｒ、８＝４０、ｔｍａｊｏｒ、８＝９２）。
９（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）の１５（ジエチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）への反応：ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ３、ＬＣ１（ｔ９＝４．３、ｔ１５＝３．９）、ＣＬＣ４（ｔｍｉｎｏｒ、１５＝１１．４、ｔｍａｊｏｒ、１５＝１２．６。
【００７４】
［実施例４６］
スキームＩＶ、表ＩＩ
６から２への反応：
ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ１、ＬＣ１（ｔ２＝５．５、ｔ６＝１１．２、ｔ１２＝１３．４）、ＣＬＣ３（ｔｍａｊｏｒ、（Ｒ）−２＝１０．５、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｓ）−２＝１２．１、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）
６から１６への反応：
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（１．８ｍｇ、５μｍｏｌ）、Ｌ１（１０．４ｍｇ、１５μｍｏｌ）、ＰｈＰｈ（１４ｍｇ）およびフタルイミドカリウム（２３．２ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を充填してアルゴンで不活性雰囲気にする（真空／アルゴン３サイクル）。触媒をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍｌ）に、撹拌しながら（少なくとも１０分）溶解する。６（４５．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えて試料を採取する。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１８−クラウン−６エーテル（１６．５ｍｇ、６２．５μｍｏｌ）溶液を加えて、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。
ＳＰ１、ＬＣ１（ｔ１６＝５．７、ｔ６＝１１．２、ｔ１２＝１３．４）、ＣＬＣ３（ｔｍｉｎｏｒ、１６＝５９、ｔｍａｊｏｒ、１６＝７５、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）。
【００７５】
［実施例４７］
エチル（２Ｅ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート［（Ｒ）−２］およびエチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３］
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２２．０ｍｇ、６０μｍｏｌ）、キラルリガンドＬ１（１２４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−３（４２４．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンで不活性雰囲気にした後（真空／アルゴン３サイクル）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に室温で溶解する。ベンジルアミン（３３μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌を１時間継続する。ＨＰＬＣは６１％の転化を示した。反応混合物に１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（７５および５０ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ２５：７５〜３５：６５）により精製すると、（Ｓ）−３（１１２．１ｍｇ、２７％）が黄色を帯びた油状物として得られた。合わせたＨＣｌ抽出物に濃ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加える。生じた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）により精製すると、（Ｒ）−２（１４８．２ｍｇ、４２％）が黄色の油状物として得られた。
Ｒｆ［２、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．１６
Ｒｆ［３、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ５０：５０］＝０．４３
（Ｒ）−２ ６４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ１、ｔｍｉｎｏｒ、２＝１３．２、ｔｍａｊｏｒ、２＝８．７）
（Ｓ）−３ ＞９５％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ１、ｔｍｉｎｏｒ、３＝４３、ｔｍａｊｏｒ、３＝９０）
単離された基質および生成物の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００７６】
［実施例４８］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（（Ｓ）−６）およびエチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−フタルイミド（phthalimido）−ペンタ−２−エノエート［（Ｒ）−１６］
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２９．３ｍｇ、８０μｍｏｌ）、キラルリガンドＬ１（１６５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（２６４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−６（７４２．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（３７０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンで不活性雰囲気にした後（真空／アルゴン３サイクル）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１４．４ｍｌ）に室温で溶解／懸濁する。Ｈ２Ｏ（１．６ｍｌ）を加えて、撹拌を室温で２．２５時間継続する。次に反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中に注ぎｔＢｕＯＭｅ（４００ｍｌ）で抽出する。有機相を１５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）および分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ５ Ｃ１８ ＡＢ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ６０：４０から２０：８０）により精製する。（Ｓ）−６（２３４．３ｍｇ、３２％）が黄色を帯びた油状物として得られ、（Ｒ）−１６（２００．７ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られる。粗基質と生成物との混合物の１Ｈ−ＮＭＲにより決定して、転化率（conversion）＝５５％。
Ｒｆ［６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．４９
Ｒｆ［１６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．３７
（Ｓ）−６： ９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）；［α］Ｄ２０＝＋４１．８（ｃ＝１．０１０、ＣＨＣｌ３）
（Ｒ）−１６： ８９％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、１６＝５９、ｔｍａｊｏｒ、１６＝７５）［α］Ｄ２０＝＋５．９（ｃ＝１．００１、ＣＨＣｌ３）
絶対配置は３から２の反応および１２から２の反応に類似の機構を推定することにより割り当てられる。単離された基質および生成物の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体、ならびにγ−アミノ酸誘導体の調製のためのパラジウム触媒によるエナンチオ選択的な方法（enantioselective, palladium catalyzed method）を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
パラジウム触媒によるアリル位アミノ化（palladium catalyzed allylic amination）を使用するγ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体およびそれらのラセミ形およびそれらのα−置換類似体が、Ｔａｎｉｋａｇａら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．３８６〜３８７ページ（１９８７）に記載されている。Ｔａｎｉｋａｇａらにより開示された方法には、ラセミ生成物を生じさせるクロロアセテートおよびカーボネートなどの典型的脱離基を有する基質が関与する。
【０００３】
Ｍｅｌｌｅｇａａｒｄ−Ｗａｅｔｚｉｇら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２７５９〜２７６２ページ（２００５）は、カルバメート脱離基によるアリルの置換を記載しており、その場合、カルバメート脱離基もアミン供給源である。しかし、本発明より前に、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化について知られた手順はない。
【発明の概要】
【０００４】
発明の要旨
本発明によれば、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化の方法が提供される。本発明の一態様において、該方法は、構造式Ｉ：
【化１】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化２】
（式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、またはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基または水素であり；ＸＲ３はエトキシ基、アミド、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である）
を有するエナンチオマーに富む（enantiometrically enriched）α，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む。式ＩＩにおいて、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミド置換基を形成していてもよい。
【０００５】
本発明の他の態様において、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化の方法が提供され、前記方法は式ＶＩ：
【化３】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化４】
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、上記において、式ＶＩおよびＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基またはＰＭＰ（ＰＭＰ＝４−メトキシ−フェニル）である。好ましくは、Ｒ２はエチルまたはメチル基である。
【０００６】
アリル−アミン生成物と未反応カルバメートとを分離して純粋な化合物を得ることができる。
【０００７】
α，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合の還元については文献に多くの方法が存在する。それ故、本発明の生成物は、二重結合の還元により対応するγ−アミノ酸誘導体に容易に転化することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明によれば、アミン供給源でもあるカルバメート脱離基を有する基質が関与する、パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化は、スキームＩに示すように、生成物のエナンチオマー過剰（excess）が増大する結果をもたらす。
【０００９】
したがって、本発明は、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体、ならびにγ−アミノ酸誘導体の調製のためのエナンチオ選択的な方法を提供する。
【化５】
【００１０】
未反応出発物質は約５０％の転化（conversion）で同様なエナンチオマー過剰を示し、それ故速度論的分割プロセスを示すことは注目に値する。転化＞９０％で実施されて、殆どラセミ生成物を得た実験が速度論的分割の存在を確証する。
【００１１】
本発明の開発に際して、クロロアセテートおよびカーボネートなどの典型的脱離基を含む基質によるアリル位アミノ化の実験は、控えめなエナンチオマー過剰率を有する生成物を生じさせる。カーボネート脱離基の場合には、スキーム２に示すように副生物として対応するカルバメートの形成が観察される。カルバメート副生物は、生成物／副生物／出発物質混合物中で最高のエナンチオマー過剰率を示す。
【化６】
【００１２】
本発明によれば、スキーム３および表Ｉに示すように、改善されたエナンチオ選択性が、脱離基としてカルバメートを用いて達成される。表１に示したエナンチオ選択性は、反応混合物中の単一のエナンチオマーの比（ＨＰＬＣ）から計算される。
【化７】
【表１】
【００１３】
最高のエナンチオ選択性は、ｒａｃ−６を基質としておよびベンジル−アミンまたはフタルイミドカリウム（ＫＰｈＴｈ）を求核剤として使用して得られる。これらの求核剤は、ｉｎ−ｓｉｔｕで発生したジベンジル−アミンよりはるかに速く反応して、両方の場合（スキーム４、表２）とも、少量（＜４％）のジベンジルアミン置換副生物１２が形成されただけであった。
【化８】
【表２】
【００１４】
カルバメートの転化は、パラジウム触媒の組成に大きく依存する。［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２を用いると、カルバメート中間体のエナンチオマーのうちの１つは、好ましくは対応するアリル−アミンに直接転化するが、他のエナンチオマーは大部分変化しないままである。カルバメート部分は、この場合、脱離基およびアミン供給源の両方として作用して、アリル−アミンと対応する未反応カルバメートとの混合物が得られる（スキーム３）。しかし、パラジウム供給源として［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］・ＣＨＣｌ３を用いると、カルバメートのアミンへの転化は起こらない。カーボネートが脱離基としてこの触媒供給源およびキラルリガンドＬ１とともに使用されたとき、基質の好ましくは一方のエナンチオマーの対応するカルバメートへの転化が観察されるが、基質の他方のエナンチオマーは大部分変化しないままであった（スキーム５）。化合物１および３の絶対配置は、エナンチオマーとして純粋な化合物との比較により決定される。
【化９】
【００１５】
これらの結果は、アリル−カーボネートの対応するアリル−カルバメートへの第１のパラジウム触媒によるエナンチオ選択的転化を表す。
【００１６】
α−メチル置換基の導入は基質の反応性を低下させた。アセテート、カーボネートおよびカルバメートなどの脱離基は反応が起こらない。所望の置換生成物はより反応性のホスフェート脱離基によってのみ得られる（スキーム６）。
【化１０】
【表３】
【００１７】
本発明によれば、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体のエナンチオマー過剰は、スキーム３に概略を示した反応および表１のリストに挙げた基質に従って達成される。
【００１８】
本発明の方法を実行するのに適した基質の例として、例えば、表１の欄１に基質３〜７としてそれぞれリストに挙げた、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート、およびｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエートが挙げられる。好ましくは、ｒａｃ−６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）が基質として使用される。
【００１９】
やはり、本発明によれば、γ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸誘導体および中間体のエナンチオマー富化は、スキーム６に示された基質が任意のα−アルキル置換カルボン酸であってよいことを念頭に置いて、スキーム６に概略を示した反応に従って表３のリストに挙げた基質を使用して達成される。本明細書中で使用される、アルキルにより、特に断らない限り、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどが意味される。好ましくは、アルキル置換基はメチルまたはエチルである。
【００２０】
「エナンチオマーに富む（enantiomeric enriched）」により、そのカルボン酸誘導体の単一のエナンチオマーの少なくとも約４０％から少なくとも約９６％の範囲内のどこかにあるカルボン酸誘導体が意味される。例えば、エナンチオマーに富むは、そのカルボン酸誘導体の単一のエナンチオマーの、少なくとも約４０％、少なくとも約４３％、少なくとも約４５％、少なくとも約４８％、少なくとも約５０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７２％、少なくとも約７４％、少なくとも約７６％、少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％である、特定の誘導体の単一のエナンチオマーを意味することができる。
【００２１】
本明細書中で使用される用語「エナンチオ選択的（enantioselective）」は、他方のエナンチオマーに対して一方のエナンチオマーを優先的に生じさせる、例えば、所望のエナンチオマーが生成物中で少なくとも約４０％から少なくとも約９６％になる生成物を生じさせる化学反応を指す。例えば、エナンチオ選択的は、生成物中で所望のエナンチオマーが少なくとも約４０％、少なくとも約４３％、少なくとも約４５％、少なくとも約４８％、少なくとも約５０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７２％、少なくとも約７４％、少なくとも約７６％、少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８４％、少なくとも約８５％、少なくとも約８９％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９３％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９６％になる生成物を生じさせる反応を意味することができる。
【００２２】
本発明の方法を実行するのに適した求核剤の例として、例えば、ベンジル−アミン、ｎ−ブチルアミン、シクロヘキシル−アミン、ジベンジルアミン、およびフタルイミドカリウムが挙げられる。好ましくは、ベンジル−アミンまたはフタルイミドカリウムが求核剤として使用される。好ましい求核剤は、ｉｎ−ｓｉｔｕで発生したジベンジル−アミンよりもはるかに速くｒａｃ−６と反応し、スキームＩＶおよび表ＩＩに示した両方の場合とも、少量（＜４％）のジベンジルアミン置換副生物１２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル４−アミノペンタ−２−エノエート）が形成されるだけである。
【００２３】
本発明の方法を実行するのに適したキラルリガンドの例として、パラジウム触媒によるアリルの置換反応についての文献で使用された任意のキラルリガンドが挙げられる。好ましくは、構造式：
【化１１】
を有するキラルリガンドＬ１または構造式：
【化１２】
を有するキラルリガンドＬ２が本発明の方法において使用される。
【００２４】
本発明により使用することができるパラジウム触媒の例として、例えば、［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］・ＣＨＣｌ３が挙げられる。好ましくは、パラジウム触媒は［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である。例えば、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２を使用して、カルバメート中間体の一方のエナンチオマーは、対応するアリル−アミンに好ましく直接転化されるが、他方のエナンチオマーは大部分変化しないままである。カルバメート部分は、この場合には脱離基およびアミン供給源の両方として作用して、スキーム３に示すように、アリル−アミンと対応する未反応カルバメートとの混合物が得られる。アリル−アミン生成物と未反応カルバメートとはシリカゲルでのクロマトグラフィーにより容易に分離され、純粋な化合物が得られる。
【００２５】
本発明の方法を実行するのに適した温度範囲内の例として、約２５℃〜約４０℃が挙げられる。好ましくは、３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応のための反応温度は２５℃である。４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応のための反応温度は好ましくは２５℃である。好ましくは、５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応の温度は４０℃である。６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応は好ましくは２５℃で実施される。７（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応の温度は、好ましくは２５℃である。
【００２６】
以下は限定にはならない例による説明である。
【実施例】
【００２７】
［実施例１］
スキームＩＩＩおよび表Ｉに示した基質３〜５および７〜９を含む基質を合成するための一般的手順は、対応するアルコール（例えば（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）、化合物２１）およびイソシアネートをトルエンに溶解して、還流下にアルコールの完全な転化が達成されるまで反応混合物を撹拌することを含む。次に、反応混合物を減圧下約４０℃で蒸発させて、例えば、フラッシュクロマトグラフィーまたは再結晶によりさらに精製する。
【００２８】
［実施例２］
スキームＩＩＩおよび表Ｉに示したラセミアリル位アミノ化生成物２および１０〜１５を含むラセミアリル位アミノ化生成物の合成のための一般的手順は、脱気した溶媒に［Ｐｄ２（ｄｂａ）３］・ＣＨＣｌ３とＰＰｈ３とを約１：４〜１：５の比で溶解して、反応混合物を表１に示した反応温度で約１０〜３０分間撹拌することを含む。次に、基質およびアミンを加えて、反応混合物を出発物質が完全に転化するまで撹拌する。次に、反応混合物を、好ましくはｔＢｕＯＭｅを用いてＳｉＯ２で濾過し、クロマトグラフィーにより精製する。
【００２９】
［実施例３］
スキームＩＩＩおよび表１に示した（Ｒ）−２、（Ｒ）−１０〜１３および化合物１４、１５、１８、１９の合成のための一般的手順
特に断らない限り、シュレンクチューブなどの容器に［Ｐｄ］（８ｍｏｌ％）およびリガンド（１２ｍｏｌ％）を充填する。次に、装置（ａｐｐａｒａｔｕｒｅ）をアルゴンなどの不活性ガスで不活性雰囲気にする（真空／アルゴン３サイクル）。触媒をＣＨ２Ｃｌ２（１．２５ｍｌ）中に撹拌により溶解する（少なくとも１０分）。次に、マイクロリットル注射器（Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｇａｓｔｉｇｈｔ、空気は除去して）を用いて、内部標準（略号：ＩＳ、フェニルヘキサンｎＨｅｘＰｈ 約１５μｌまたは（oder）ジフェニルエーテルＰｈ２Ｏ 約１１μｌ）および基質（０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、試料を採取する。ビフェニル（ＰｈＰｈ）をＩＳ（約１４ｍｇ）および固体のまたは粘稠な基質として、それらをプレ触媒およびリガンドと一緒に加える。アミン／求核剤の添加後、さらに試料を採取することもできる。
【００３０】
試料調製：
ＳＰ１ 反応混合物の試料（２０μＬ）を、ＳｉＯ２（０．１ｇ、１ｍｌのｎ−ヘキサンで条件付けして）でｔＢｕＯＭｅ（１ｍｌ）を用いて濾過する。転化を決定するために、濾液（filtrat）をＨＰＬＣ（ＬＣ）で分析する。エナンチオマー過剰を決定するために、溶媒をＮ２ストリーム下に蒸発させて、対応するＨＰＬＣの方法（ＣＬＣ）の溶離剤中に溶解する。
ＳＰ２ ＳＰ１の変形：ＳｉＯ２は、２５μｌのＥｔ３Ｎおよび１ｍＬのｎ−ヘキサンで条件付けする。
ＳＰ３ ＳＰ１の変形：ＴＨＦで濾過（１ｍｌ、安定剤無添加、Ａｌ２Ｏ３での濾過により過酸化物除去）
ＳＰ４ ＳＰ３の変形：ＳｉＯ２は２５μｌのＥｔ３Ｎおよび１ｍＬのｎ−ヘキサンで条件付けする。
【００３１】
ＨＰＬＣの方法：
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＭＯＳ−２ ３μｍ、１００×４．６ｍｍ。流量：１．５ｍＬ分−１。カラム温度：４０℃。検出波長：２１０ｎｍ。
ＬＣ１ 溶離液：０．０１Ｍ （ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ＭｅＣＮ；３０％→８０％（１６分）、８０％→３０％（１分）、３０％（２分）
ＬＣ２ 溶離液：０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４、ＭｅＣＮ；３０％→８０％（１６分）、８０％→３０％（１分）、３０％（２分）
保持時間ｔは分で表す。ＬＣ１およびＬＣ２についてのＩＳの保持時間は：ｔ（ＰｈＰｈ）＝８．６、ｔ（Ｐｈ２Ｏ）＝８．７、ｔ（ｎＨｅｘＰｈ）＝１２．８
キラル分離のためのＨＰＬＣの方法：
溶離剤組成は体積比で表す。グラジエント溶離のための比は、有機溶媒に応じる。保持時間ｔは分で表す。
ＣＬＣ１ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ ９７．５：２．５
ＣＬＣ２ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ ９９：０．５：０．５
ＣＬＣ３ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ ９８．７５：０．７５：０．５
ＣＬＣ４ ｎ−ヘキサン：ｉＰｒＯＨ：ＭｅＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ ９３：５：２：０．０１
ＣＬＣ５ ｎ−ヘキサン：ＭｅＯＨ ９９．５：０．５
ＣＬＣ６ ３０℃；溶離液：０．０１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４をＨ３ＰＯ４でｐＨ６．５に調節、ＭｅＯＨ；６０％→８４％（３０分）、８４％（５分）、８４％→６０％（５分）、６０％（１０分）
ＣＬＣ７ ４０℃；溶離液：０．０１Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４をＨ３ＰＯ４でｐＨ６．５に調節、ＭｅＯＨ；６０％→８８％（３５分）、８８％（１０分）、８８％→６０％（５分）、６０％（１０分）
ＣＬＣ１〜５： カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、プレカラム４．６×１０ｍｍ付き。流量：１．０ｍｌ分−１。カラム温度：３０℃。検出波長：２１０ｎｍ。
ＣＬＣ６／７： カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ、４．６×１５０ｍｍ。流量：０．５ｍｌ分−１。検出波長：２１０ｎｍ。
【００３２】
［実施例４］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（１）の調製
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート（２１）（１０．０９ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７１ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解する。溶液を１℃に冷却する。次に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチルクロロホルメート（１６．１ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を１℃で撹拌しながら３時間かけて滴下により加える。２時間後、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のメチルクロロホルメート（１９９ｍｌ、２．５０ｍｏｌ）を４分割して滴下により加える。各分割添加後に、反応混合物を１℃で５時間撹拌する。反応混合物に１０％ＨＣｌ（０．５ｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（１．５および０．５ｌ）で抽出する。有機相を、１０％ＨＣｌ（０．５ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（０．３ｌ）およびブライン（２×０．２ｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 １５：８５〜２５：７５）により精製すると、１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（８．６４ｇ、６１％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ４０：６０）＝０．４０。
【数１】
【００３３】
［実施例５］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−１］の調製
ＤＭＡＰ（１４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）に溶解する。３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンズトリアゾール−３−イウム−１−オレート［Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１４８３ページ（２００３）］（１．７４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（８６５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて、生じた懸濁液を室温で２．５時間にわたって撹拌する。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、ｔＢｕＯＭｅ（１５０および５０ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０〜３０：７０）により精製すると１（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（０．９７ｇ、７９％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３４。
ＨＰＬＣ：９８．４％ｅｅ（ＣＬＣ１、ｔ（Ｓ）−１＝８．２、ｔ（Ｒ）−１＝１３．２）。
【数２】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００３４】
［実施例６］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート（２）の調製
実施例２に記載した一般的手順による、３０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（９８３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（９４３ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）中６ｍｏｌ％［Ｐｄ］との４０℃における反応。フラッシュクロマトグラフィー（１．１％Ｅｔ３Ｎを用いて不活性化したＳｉＯ２、ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０〜３０：７０）により２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（７６０ｍｇ、８１％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．１４。
【数３】
【００３５】
［実施例７］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−２］およびエチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−１２］の調製
実施例４４で得た（Ｓ）−３７（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−アンモニウムペンタ−２−エノエートトリフレート）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。ＢｎＢｒ（８９１μＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加える。生じた懸濁液を０℃で１４時間および室温で３３時間かけて撹拌する。次に、冷却した反応混合物を氷水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０および２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下３０℃で蒸発させる。残渣を３回の（threefold）フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 ５０：５０、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 １：４９．５：４９．５〜５：４７．５：４７．５、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０．２５：９９．７５〜２：９８）により精製すると、（Ｓ）−２（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（３７８ｍｇ、３２％）および（Ｓ）−１２（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（６８４ｍｇ、４２％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ［（Ｓ）−２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 １０：４５：４５］＝０．３４
Ｒｆ［（Ｓ）−１２、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン分画 １０：４５：４５］＝０．６９
（Ｓ）−２：ＨＰＬＣ ＣＬＣ１：８２％ｅｅ、ｔ（Ｓ）−２＝１３．２、ｔ（Ｒ）−２＝８．７
（Ｓ）−１２：ＨＰＬＣ ＣＬＣ７：７８％ｅｅ、ｔ（Ｓ）−１２＝５．９、ｔ（Ｒ）−１２＝４．７
【数４】
両生成物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物のものと一致する。
【００３６】
［実施例８］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（３）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ２５：７５）により精製すると、３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２．４９ｇ、９０％）が固体として（as a with solid）得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３５：６５）＝０．２６。
【数５】
【００３７】
［実施例９］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３］の調製
（Ｓ）−２１（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ３０：７０）により精製すると、（Ｓ）−３（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１．５０ｇ、９０％）が固体として（as a with solid）得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ５０：５０）＝０．３７
ＨＰＬＣ：９８．５％ｅｅ（ＣＬＣ１、ｔ（Ｓ）−３＝９０、ｔ（Ｒ）−３＝４３）
【数６】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００３８】
［実施例１０］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（４）の調製
実施例１に準じた、２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルイソシアネート（１．４６ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 １５：８５〜２５：７５）により精製すると、４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２．３１ｇ、９５％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．２６。
【数７】
【００３９】
［実施例１１］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（５）の調製
実施例１に準じた、２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルイソシアネート（２．５３ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）とのトルエン（８ｍｌ）中における反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 １５：８５〜２５：７５）により精製すると、５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２．２９ｇ、８５％）が黄色を帯びた固体として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３０。
【数８】
【００４０】
［実施例１２］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（６）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート（４．０４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）に溶解する。生じた溶液を室温で５時間撹拌する。次に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のＢｎ２ＮＨ（２．３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を１５分かけて加える。さらに２．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサン：ｔＢｕＯＭｅ ９０：１０（４×２５ｍｌ）で温浸して（digest）、温浸物を減圧下４０℃で蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０）により６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（３．００ｇ、８２％）が無色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３２。
【数９】
【００４１】
［実施例１３］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（７）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍｌ）中における、実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）により精製すると、８（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１．６５ｇ、９０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画２５：７５）＝０．２９。
【数１０】
【００４２】
［実施例１４］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド（８）の調製
２５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（５９１ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（７８９μＬ、６．４ｍｍｏｌ）とのトルエン（３．５ｍｌ）中の、実施例１に準じた反応。
トルエンから再結晶により精製すると８（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）（６３７ｍｇ、５７％）が灰色を帯びた固体として得られる。
ｍｐ＝１４９〜１５０℃。
【数１１】
【００４３】
［実施例１５］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド（９）の調製
２７（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（８４７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（８０１μＬ、６．５ｍｍｏｌ）とのトルエン（４ｍｌ）中の、実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、９（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１．４０ｇ、９２％）が粘稠な淡黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６０：４０）＝０．２２。
【数１２】
【００４４】
［実施例１６］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１０）の調製
３１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とｎＢｕＮＨ２（１９８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中８ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における、実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０〜５５：４５）により、１０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（１３０ｍｇ、６５％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６０：４０）＝０．１５。
【数１３】
【００４５】
［実施例１７］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１１）の調製
３１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＣｙＮＨ２（２２８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（１．４％ＮＨ３を用いて不活性化したＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）により１１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（１６９ｍｇ、７５％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０）＝０．１６。
【数１４】
【００４６】
［実施例１８］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１２）の調製
３０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＢｎ２ＮＨ（３８３μＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中８ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における、実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５：９５）により、１２（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（２２７ｍｇ、７０％）が無色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画２０：８０）＝０．４７。
【数１５】
【００４７】
［実施例１９］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート（１３）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（１６４μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍｌ）中８ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２５：７５）により、１３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）（１５７ｍｇ、８０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．１６。
【数１６】
【００４８】
［実施例２０］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド（１４）の調製
３３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１７９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（９２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中４ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。反応液は酸性および塩基性の抽出（ＨＣｌ／ＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により後処理する（worked up）。分取ＴＬＣ（濃ＮＨ３：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０．５：５：１０：８４．５およびｉＰｒＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ １５：８５）により１４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）（９８．８ｍｇ、５３％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（濃ＮＨ３：ＭｅＯＨ：ｉＰｒＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ０．５：５：１０：８４．５）＝０．４４。
【数１７】
【００４９】
［実施例２１］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド（１５）の調製
３４（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（１２３μＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中４ｍｏｌ％［Ｐｄ］との、室温における実施例２に準じた反応。反応液を抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）により後処理する。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：ｔＢｕＯＭｅ ５：９５〜７．５：９２．５）および分取ＴＬＣ（ｉＰｒＯＨ：ｔＢｕＯＭｅ １５：８５）により、１５（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）（１４２ｍｇ、７３％）が黄色の油状物として得られる。
【数１８】
【００５０】
［実施例２２］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−フタルイミドペンタ−２−エノエート（１６）の調製
１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（メトキシカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とフタルイミド（１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における実施例２に準じた反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２５：７５）により、１６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−フタルイミドペンタ−２−エノエート）（１２４ｍｇ、９０％）が黄色を帯びた固体として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３５：６５）＝０．２６。
【数１９】
【００５１】
［実施例２３］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート（１７）の調製
２９（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（０．９９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ジエチルクロロホスフェート（１．１ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２０分かけて≦３℃で加える。さらに０℃で４．５時間撹拌した後、反応混合物に１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）を加えてクエンチさせ、引続きｔＢｕＯＭｅ（３００ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、１７（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１．５６ｇ、８８％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ７０：３０）＝０．１６。
【数２０】
【００５２】
［実施例２４］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート（１８）の調製
１７（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＢｎＮＨ２（１３１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における反応。ＭＰＬＣ（ＮＨ３で不活性化したＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２０：８０）および分取ＴＬＣ（ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０）により、１８（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（９８．７ｍｇ、６７％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（１８、ＮＨ３で条件付けして、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２０：８０）＝０．１８。
【数２１】
【００５３】
［実施例２５］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート（１９）の調製
１７（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とｐ−アニシジン（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍｌ）中５ｍｏｌ％［Ｐｄ］との室温における反応。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 １５：８５〜２０：８０）により１９（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−アミノ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１４４ｍｇ、９１）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０）＝０．３７。
【数２２】
【００５４】
［実施例２６］
ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート（２０）の調製
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（７４．１６ｇ、０．５２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解して−４５℃に冷却する。ｎＢｕＬｉを加え（ヘキサン中０．０２２ｍｏｌｇ−１、２２８．３ｇ、０．５００ｍｏｌ）、−１０℃に温める。反応混合物を−７０℃に冷却する。次に、エチルプロピオレート（４９．０５ｇ、０．５００ｍｏｌ）を≦−６６℃で２５分かけて滴下により加える。さらに７０分間−７２℃で撹拌した後、冷ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のアセトアルデヒド（２３．３５ｇ、０．５３０ｍｏｌ）を≦−６７℃で滴下により３０分で加える。−７２℃で１時間撹拌した後、反応混合物に２Ｍ ＨＣｌ（７００ｍｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（６５０および４００ｍｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）およびブライン（３×１２５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画（０．５ｌ）およびｔＢｕＯＭｅ（０．２ｌ）を用いてＳｉＯ２（１５０ｇ）で濾過すると、粗２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（６７．４４ｇ、９０％、ＨＰＬＣ：約９０面積％）が褐色の油状物として得られる。粗生成物は、さらなる精製なしに次のステップで使用される。１Ｈ−ＮＭＲおよびＧＣによる分析は、塩基としてＬＤＡを用いる２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）の類似の合成と一致する。
【数２３】
【００５５】
［実施例２７］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート（２１）の調製
ＮａＡｌＨ２［Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ］２（６８．６％ｍ／ｍ、８２．２ｇ、０．２７０ｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍｌ）に溶解して−７０℃に冷却する。ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（粗、ＨＰＬＣ：約９０面積％、２１．３３ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を、１．２５時間かけて≦−６５℃で滴下により加える。≦−６８℃で２時間撹拌した後、反応混合物に２Ｍ ＨＣｌ（５４０ｍｌ）を加えてクエンチさせる。次に、水（２５０ｍｌ）を加えて混合物をｔＢｕＯＭｅ（１．５および１ｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２０：８０〜４０：６０）により精製すると、２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１５．５６ｇ、８０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ４０：６０）＝０．１９。
【数２４】
【００５６】
［実施例２８］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−２１］調製
ＡｌＣｌ３（５．３３ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）中に懸濁して−２０℃に冷却する。（Ｓ）−３５（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（４．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をｍ−キシレン（２０ｍｌ）中に加えて生じた黄色の溶液を−２０℃で１．５時間にわたって撹拌する。次に、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（５００および２００ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（２×５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）により精製すると、（Ｓ）−２１（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（２．６５ｇ、９２％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３５：６５）＝０．１６
ＨＰＬＣ：９８．５％ｅｅ（ＣＬＣ１、ｔ（Ｓ）−エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート＝２２、ｔ（Ｒ）−エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート＝２０）。
【数２５】
１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００５７】
［実施例２９］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート（２２）の調製
２０（ｒａｃ−エチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）の合成のための手順に従って、粗２２（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（５．７７ｇ、９０％、ＨＰＬＣ：約９４面積％）がｔｅｒｔ−ブチルプロピオレート（４．６０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２．３９ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）とから褐色の油状物として得られる。粗生成物はさらなる精製なしに使用される。分析のために、一部をフラッシュクロマトグラフィー（ｉＰｒＯＨ：ヘプタン分画 ７．５：９２．５）により精製する。
Ｒｆ（ｉＰｒＯＨ：ヘプタン分画 ７．５：９２．５）＝０．１７。
【数２６】
【００５８】
［実施例３０］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート（２３）調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）の合成のための手順に従って、２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（３．８５ｇ、８０％）が２２（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート）（粗、ＨＰＬＣ：約９４面積％、５．０１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）から、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）による精製後に、淡黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．２０。
【数２７】
【００５９】
［実施例３１］
エチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド（２４）の調製
（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エン酸（９．４１ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、４０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中に溶解する。溶液を０℃に冷却する。次に、ＤＭＡＰ（１．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１５．３４ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加える。生じた懸濁液を０℃で１７時間撹拌する。次に、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注いでＣＨ２Ｃｌ２（２×１ｌ）で抽出する。有機相を２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。２４（エチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（５．７４ｇ、５１％）が褐色の固体として得られる。
ｍｐ＝６９〜７０℃。
【数２８】
【００６０】
［実施例３２］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（２５）の調製
２４（エチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（５．１８ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５４ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ＮａＢＨ４は生じた溶液（４２６ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）に分割して１５分かけて加える。０℃でさらに３０分撹拌した後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１．１５ｍｌ）で酸性化してＡｃＯｉＰｒ（２×１ｌ）で抽出する。有機相をブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ５：９５〜７．５：９２．５）により精製すると、２５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（４．６０ｇ、８８％）が粘稠な褐色の油状物として得られる。
【数２９】
【００６１】
［実施例３３］
ジエチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド（２６）の調製
（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エン酸（７．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．７ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中に溶解する。溶液を０℃に冷却する。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のｉＢｕＯＣＯＣｌ（８．８ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を≦４℃で１０分かけて滴下により加える。生じた懸濁液を０℃で２５分間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＥｔ２ＮＨ（７．５ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を≦４℃で１０分かけて滴下により加える。０℃で１．５時間撹拌した後、追加のＥｔ２ＮＨ（７３．８ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を加えて撹拌を３時間継続する。次に、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に注いでＴＢＭＥ（７５０ｍｌおよび２×２５０ｍｌ）で抽出する。有機相を、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００および５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、２６（ジエチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（７．１６ｇ、７１％）が淡橙色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６０：４０）＝０．１８
【数３０】
【００６２】
［実施例３４］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド（２７）の調製
２６（ジエチル（２Ｅ）−４−オキソペンタ−２−エンアミド）（５．９２ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５６ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。生じた溶液にＮａＢＨ４（０．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を分割して５分かけて加える。０℃でさらに１５分撹拌した後、反応混合物を２Ｍ ＨＣｌ（３０ｍｌ）で酸性化してＡｃＯＥｔ（１ｌおよび２×０．７５ｌ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。２７（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（５．６６ｇ、９４％）が淡黄色の油状物として得られる。
【数３１】
【００６３】
［実施例３５］
エチル（２Ｅ）−２−メチル−４−オキソペンタ−２−エノエート（２８）の調製
エチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（７４．４０ｇ、０．１９３ｍｏｌ）および活性化ＭｎＯ２（１９０．７ｇ、１．９３ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｌ）中に溶解／懸濁する。ヒドロキシアセトン（１０．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を撹拌および冷却しながら加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次にセルロース（７５ｇ）を通して濾過する。このセルロースをＥｔ２Ｏ（１ｌ）で洗浄して、濾液を３００ｍｂａｒおよび４０℃で濃縮する。ｎ−ペンタン（２５０ｍｌ）を加えて生じた懸濁液を濾過する。２００ｍｂａｒおよび４０℃で蒸発させると、２８（エチル（２Ｅ）−２−メチル−４−オキソペンタ−２−エノエート）（５７％、Ｅ：Ｚ＝９７：３）を含有する黄色の油状物（２４．７４ｇ）が得られ、それは、さらなる精製なしに使用される。分析のために、粗生成物の一部をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ８：９２〜５０：５０）により精製する。
Ｒｆ（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ３０：７０）＝０．３８。
【数３２】
【００６４】
［実施例３６］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−２−エノエート（２９）の調製
２８（エチル（２Ｅ）−２−メチル−４−オキソペンタ−２−エノエート）（ＨＰＬＣ：約８４面積％、１６．７３ｇ、９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。生じた溶液にＮａＢＨ４（１．０４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を分割して３０分かけて加える。０℃でさらに３時間撹拌した後、ｐＨを２Ｍ ＨＣｌ（１２ｍｌ）で５に調節する。反応混合物を減圧下に室温で濃縮する。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加える。２Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した後、続いてｔＢｕＯＭｅ（１および０．５ｌ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ２０：８０〜４０：６０）により精製すると、２９（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−２−エノエート）（１１．２６ｇ、７９％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ２５：７５）＝０．１４。
【数３３】
【００６５】
［実施例３７］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート（３０）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（粗、ＨＰＬＣ：約９４面積％、９．２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９．７ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４７ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（９．６ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を、≦２℃で１０分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で４０分撹拌する。次に、生じた懸濁液をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（１ｌ）で抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で順次洗浄する。この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をＨＰＬＣ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘキサン分画 ５：９５）により精製すると、３０（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（９．８１ｇ、７４％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
【数３４】
【００６６】
［実施例３８］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（３１）の調製
２１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（２．１６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ジエチルクロロホスフェート（２．７ｍｌ、１８．７５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら２０分かけて加える。０℃でさらに６時間撹拌した後、反応混合物に１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（３００ｍｌ）で抽出する。有機相をブライン（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ５０：５０〜６０：４０）により精製すると、３１（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジエトキシホスフィニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（３．６５ｇ、８７％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ６５：３５）＝０．２０。
【数３５】
【００６７】
［実施例３９］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート（３２）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（５１７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７３ｍｌ、９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７３．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍｌ）に溶解して０℃に冷却する。ＴＨＦ（２ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（０．４８ｍｌ、６．０ｍｏｌ）を≦４℃で１５分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で４５分撹拌する。次に、生じた懸濁液をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（１５０および７５ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）およびブライン（２×１５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２０：８０）により精製すると、３２（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エノエート）（６８０ｍｇ、９１％）が黄色を帯びた油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ヘプタン分画 ２５：７５）＝０．３８。
【数３６】
【００６８】
［実施例４０］
ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド（３３）の調製
２５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（８８６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９６９μｌ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。トルエン（４ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（９５４μｌ、１２ｍｏｌ）を≦２℃で１５分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌する。生じた懸濁液を次に２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（２５０および１５０ｍｌ）で抽出する。有機相を２Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させると、３３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１．２６ｇ、９５％）がベージュの固体として得られる。
【数３７】
【００６９】
［実施例４１］
ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド（３４）の調製
２７（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エンアミド）（１．０５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（９６９μｌ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。トルエン（４ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（９５４μｌ、１２ｍｏｌ）を、≦２℃で１５分かけて滴下により撹拌しながら加える。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌する。生じた懸濁液を、次にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に注いでｔＢｕＯＭｅ（１５０および７５ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で順次洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｔＢｕＯＭｅ（５０ｍｌ）およびｔＢｕＯＭｅ：ＡｃＯＥｔ ５０：５０（３００ｍｌ）を用いてＳｉＯ２（１５ｇ）で濾過すると、３４（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（クロロアセトキシ）ペンタ−２−エンアミド）（１．４６ｇ、９８％）が黄色の油状物として得られる。
【数３８】
【００７０】
［実施例４２］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３５］の調製
ＫＯＨ（０．２６ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に溶解する。この溶液を０℃に冷却して、次に、メチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート（５．２０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓから市販）を加える。反応混合物を１．５時間にわたって０℃で撹拌し、氷水（１００ｍｌ）に注ぐ。水相をｔＢｕＯＭｅ（５００ｍｌ）で抽出する。有機相をＨ２Ｏ（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥する。有機相を減圧下４０℃で蒸発させ、全手順を繰り返して転化を完結させる。（Ｓ）−３５（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（５．２６ｇ、９５％）が黄色の油状物として得られ、さらなる精製なしに使用される。
【数３９】
【００７１】
［実施例４３］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３６］の調製［Ｒｅｅｔｚら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１６０５ページ（１９９５）］
（Ｓ）−Ｂｏｃ−アラニンアルデヒド（１．７３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、Ｂａｃｈｅｍから市販）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解して約１０℃に冷却する。次に（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（３．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温に温める。生じた黄色の溶液を室温で２時間にわたり撹拌し、減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）中に懸濁して５℃で一晩保存する。固体を濾過により除去して、濾液を減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をｔＢｕＯＭｅ：ｎ−ヘキサン ５０：５０（２００ｍＬ）を用いてＳｉＯ２（３０ｇ）で濾過し、減圧下に４０℃で溶媒を蒸発させると、（Ｓ）−３５（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ−２−エノエート）（２．２５ｇ、９３％）が無色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ｔＢｕＯＭｅ：ｎ−ヘキサン ５０：５０）＝０．４０。
【数４０】
【数４１】
【００７２】
［実施例４４］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−アンモニウムペンタ−２−エノエートトリフレート［（Ｓ）−３７］の調製［Ｗ．Ｖ．Ｍｕｒｒａｙ、Ｐ．Ｋ．Ｍｉｓｈｒａ、Ｉ．Ｊ．Ｔｕｒｃｈｉ、Ｄ．Ｓａｗｉｃｋａ、Ａ．Ｍａｄｅｎ、Ｓ．Ｓｕｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３年、５９巻、８９５５ページ］
（Ｓ）−３６（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタ−２−エノエート）（１．２２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｍＬ）に溶解して０℃に冷却する。ＴＦＡ（１１．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を２分かけて加え、反応混合物を室温に温める。反応混合物を３０分にわたり室温で撹拌し、溶媒を減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解して再び蒸発させる（６×）。（Ｓ）−３７（エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−アンモニウムペンタ−２−エノエートトリフレート）が黄色の油状物として得られ、さらなる精製なしに使用される。
【数４２】
【００７３】
［実施例４５］
スキームＩＩＩ、表Ｉ
（（Ｒ）−２、（Ｒ）−１０〜１３および化合物１４、１５、１８、１９の合成の一般的手順については、実施例３を参照されたい）
３（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の（Ｒ）−２（エチル（２Ｅ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＰｈＰｈがＩＳとして使用される。試料は、ＳＰ１に従って調製し、ＨＰＬＣ法ＬＣ１（ｔ２＝５．５、ｔ３＝５．９）およびＣＬＣ１で分析する（ｔｍａｊｏｒ、（Ｒ）−２＝８．７、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｓ）−２＝１３．２、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｒ）−３＝４３、ｔｍａｊｏｒ、（Ｓ）−３＝９０）。
４（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ブチルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１０（エチル（２Ｅ）−Ｎ−ブチル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝ｎＨｅｘＰｈ、ＳＰ２、ＬＣ１（ｔ１０＝４．１、ｔ４＝６．０）、ＣＬＣ６（ｔｍｉｎｏｒ、１０＝１３．１、ｔｍａｊｏｒ、１０＝１７．５、ｔｍａｊｏｒ、４＝２０、ｔｍｉｎｏｒ、４＝２９）。
５（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（シクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１１（エチル（２Ｅ）−Ｎ−シクロヘキシル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝Ｐｈ２Ｏ、ＳＰ２、ＬＣ１（ｔ１１＝５．０、ｔ５＝７．４）、ＣＬＣ７（ｔｍｉｎｏｒ、１１＝１６．０、ｔｍａｊｏｒ、１１＝１９．７、ｔｍａｊｏｒ、５＝２２、ｔｍｉｎｏｒ、５＝３２）。
６（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の（Ｒ）−１２（エチル（２Ｅ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ１、ＬＣ１（ｔ６＝１１．２、ｔ１２＝１３．４）、ＣＬＣ２（ｔｍａｊｏｒ、（Ｒ）−１２＝４．７、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｓ）−１２＝５．９、ｔｍｉｎｏｒ、６＝３３、ｔｍａｊｏｒ、６＝４０）。
７（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）の１３（Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート）への反応：ＩＳ＝ｎＨｅｘＰｈ、ＳＰ１、ＬＣ２（ｔ１３＝４．２、ｔ７＝８．５）、ＣＬＣ１（ｔｍａｊｏｒ、１３＝５．２、ｔｍｉｎｏｒ、１３＝５．９、ｔｍｉｎｏｒ、７＝２３、ｔｍａｊｏｒ、７＝４６）。
８（ｒａｃ−エチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）の１４（エチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）への反応：４ｍｏｌ％の［Ｐｄ］および６ｍｏｌ％のリガンドを使用した。ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ３、ＬＣ１（ｔ１４＝２．１、ｔ８＝２．７）、ＣＬＣ４（ｔｍｉｎｏｒ、１４＝１２．８、ｔｍａｊｏｒ、１４＝１４．１、ｔｍｉｎｏｒ、８＝４０、ｔｍａｊｏｒ、８＝９２）。
９（ｒａｃ−ジエチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エンアミド）の１５（ジエチル（２Ｅ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エンアミド）への反応：ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ３、ＬＣ１（ｔ９＝４．３、ｔ１５＝３．９）、ＣＬＣ４（ｔｍｉｎｏｒ、１５＝１１．４、ｔｍａｊｏｒ、１５＝１２．６。
【００７４】
［実施例４６］
スキームＩＶ、表ＩＩ
６から２への反応：
ＩＳ＝ＰｈＰｈ、ＳＰ１、ＬＣ１（ｔ２＝５．５、ｔ６＝１１．２、ｔ１２＝１３．４）、ＣＬＣ３（ｔｍａｊｏｒ、（Ｒ）−２＝１０．５、ｔｍｉｎｏｒ、（Ｓ）−２＝１２．１、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）
６から１６への反応：
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（１．８ｍｇ、５μｍｏｌ）、Ｌ１（１０．４ｍｇ、１５μｍｏｌ）、ＰｈＰｈ（１４ｍｇ）およびフタルイミドカリウム（２３．２ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を充填してアルゴンで不活性雰囲気にする（真空／アルゴン３サイクル）。触媒をＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍｌ）に、撹拌しながら（少なくとも１０分）溶解する。６（４５．９ｍｇ、１２５μｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えて試料を採取する。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中の１８−クラウン−６エーテル（１６．５ｍｇ、６２．５μｍｏｌ）溶液を加えて、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。
ＳＰ１、ＬＣ１（ｔ１６＝５．７、ｔ６＝１１．２、ｔ１２＝１３．４）、ＣＬＣ３（ｔｍｉｎｏｒ、１６＝５９、ｔｍａｊｏｒ、１６＝７５、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）。
【００７５】
［実施例４７］
エチル（２Ｅ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−４−アミノペンタ−２−エノエート［（Ｒ）−２］およびエチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート［（Ｓ）−３］
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２２．０ｍｇ、６０μｍｏｌ）、キラルリガンドＬ１（１２４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−３（４２４．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンで不活性雰囲気にした後（真空／アルゴン３サイクル）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に室温で溶解する。ベンジルアミン（３３μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌を１時間継続する。ＨＰＬＣは６１％の転化を示した。反応混合物に１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせ、ｔＢｕＯＭｅ（７５および５０ｍｌ）で抽出する。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ２５：７５〜３５：６５）により精製すると、（Ｓ）−３（１１２．１ｍｇ、２７％）が黄色を帯びた油状物として得られた。合わせたＨＣｌ抽出物に濃ＮａＯＨ（４ｍｌ）を加える。生じた水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ３０：７０）により精製すると、（Ｒ）−２（１４８．２ｍｇ、４２％）が黄色の油状物として得られた。
Ｒｆ［２、ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．１６
Ｒｆ［３、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ５０：５０］＝０．４３
（Ｒ）−２ ６４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ１、ｔｍｉｎｏｒ、２＝１３．２、ｔｍａｊｏｒ、２＝８．７）
（Ｓ）−３ ＞９５％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ１、ｔｍｉｎｏｒ、３＝４３、ｔｍａｊｏｒ、３＝９０）
単離された基質および生成物の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【００７６】
［実施例４８］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（（Ｓ）−６）およびエチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−フタルイミド（phthalimido）−ペンタ−２−エノエート［（Ｒ）−１６］
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２９．３ｍｇ、８０μｍｏｌ）、キラルリガンドＬ１（１６５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（２６４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−６（７４２．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（３７０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンで不活性雰囲気にした後（真空／アルゴン３サイクル）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１４．４ｍｌ）に室温で溶解／懸濁する。Ｈ２Ｏ（１．６ｍｌ）を加えて、撹拌を室温で２．２５時間継続する。次に反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中に注ぎｔＢｕＯＭｅ（４００ｍｌ）で抽出する。有機相を１５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）および分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ５ Ｃ１８ ＡＢ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ６０：４０から２０：８０）により精製する。（Ｓ）−６（２３４．３ｍｇ、３２％）が黄色を帯びた油状物として得られ、（Ｒ）−１６（２００．７ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られる。粗基質と生成物との混合物の１Ｈ−ＮＭＲにより決定して、転化率（conversion）＝５５％。
Ｒｆ［６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．４９
Ｒｆ［１６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．３７
（Ｓ）−６： ９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）；［α］Ｄ２０＝＋４１．８（ｃ＝１．０１０、ＣＨＣｌ３）
（Ｒ）−１６： ８９％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、１６＝５９、ｔｍａｊｏｒ、１６＝７５）［α］Ｄ２０＝＋５．９（ｃ＝１．００１、ＣＨＣｌ３）
絶対配置は３から２の反応および１２から２の反応に類似の機構を推定することにより割り当てられる。単離された基質および生成物の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
構造式Ｉ：
【化１３】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化１４】
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中において、Ｒ１は、ベンジル基、ｎ−ブチル基、もしくはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基もしくは水素であり；ＸＲ３は、エトキシ基、アミド、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるか；または式ＩおよびＩＩＩは上に挙げた通りであり、式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基である、前記方法。
【請求項２】
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化１５】
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化１６】
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
式ＶＩ：
【化１７】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化１８】
（式ＶＩおよびＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基またはＰＭＰである）
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む、前記方法。
【請求項９】
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化１９】
を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化２０】
を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基または水素からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２がエチルまたはメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
エナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を含む組成物であって、前記α，β−不飽和カルボン酸誘導体は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化２１】
（式ＩＩおよびＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素から選択され；ＸＲ３はエトキシ基、アミド、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択されるか、または式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基であり；式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基もしくはＰＭＰである）
を有する、前記組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の富化されたα，β−不飽和カルボン酸誘導体に対応するγ−アミノ酸誘導体。
【請求項１】
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
構造式Ｉ：
【化１３】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
【化１４】
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中において、Ｒ１は、ベンジル基、ｎ−ブチル基、もしくはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基もしくは水素であり；ＸＲ３は、エトキシ基、アミド、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるか；または式ＩおよびＩＩＩは上に挙げた通りであり、式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基である、前記方法。
【請求項２】
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化１５】
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化１６】
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
式ＶＩ：
【化１７】
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
【化１８】
（式ＶＩおよびＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基またはＰＭＰである）
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む、前記方法。
【請求項９】
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
【化１９】
を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
【化２０】
を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基または水素からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２がエチルまたはメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
エナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を含む組成物であって、前記α，β−不飽和カルボン酸誘導体は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
【化２１】
（式ＩＩおよびＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素から選択され；ＸＲ３はエトキシ基、アミド、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択されるか、または式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基であり；式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基もしくはＰＭＰである）
を有する、前記組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の富化されたα，β−不飽和カルボン酸誘導体に対応するγ−アミノ酸誘導体。
【公表番号】特表２０１２−５０８７８０（Ｐ２０１２−５０８７８０Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４３７６０（Ｐ２０１１−５４３７６０）
【出願日】平成２１年１１月１６日（２００９．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６５２４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５５１６２
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１６日（２００９．１１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６５２４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５５１６２
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]