アスパルテームとアスパルテーム誘導体の混晶およびその製造方法
【課題】Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの溶解性の改善。
【解決手段】Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶とすることによりＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの溶解性が著しく改善される 。
【解決手段】Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶とすることによりＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの溶解性が著しく改善される 。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は甘味物質として知られるアスパルテーム（以下ＡＰＭと略称することがある）とＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下ＨＭＰ-ＡＰＭと略称することがある）の混晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスパルテームは安全性および甘味の質に優れる低カロリー甘味料として知られ、現在広汎に使用されている。また近年、アスパルテームよりも甘味度に優れるアスパルテームの誘導体化合物が複数見出され報告されている（特許文献１〜３参照）。特にＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、甘味度が質量比でショ糖の約２０，０００倍と報告されており、優れた甘味料として期待される化合物である。
【０００３】
【０００４】
しかしながら、ＨＭＰ-ＡＰＭは水溶液に対する溶解度が著しく低いため、飲料や液状の食品への使用は不利である。通常、甘味料を飲料や液状の食品に用いる場合、まず甘味料の高濃度溶液を調製し、これを飲料や液状食品に添加することで所望の濃度に調整して最終製品を製造するため、該ＨＭＰ-ＡＰＭの溶解度の低さは重大な問題となる。従って、ＨＭＰ-ＡＰＭの溶解度を改善する方法の開発が求められていた。特許文献４には、ＨＭＰ-ＡＰＭのような溶解度の低いアスパルテーム誘導体をシクロデキストリンと混合して用いることにより溶解度を改善する方法が開示されている。しかしながらシクロデキストリンは甘味度がないため、ＨＭＰ-ＡＰＭをシクロデキストリンと混合して用いた場合、甘味度の低下は免れない。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９４／１１３９１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９９／５２９３７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ００／００５０８号パンフレット
【特許文献４】特開２００４−１２１２２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ＨＭＰ-ＡＰＭの水溶液に対する溶解性を改善することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、該ＨＭＰ-ＡＰＭをＡＰＭとの混晶とすることにより、該ＨＭＰ−ＡＰＭの水溶液に対する溶解性が著しく向上することを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は以下の内容を含むものである。
【０００８】
［１］ Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶 。
［２］ Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
［３］ Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
［４］ 混晶中に含まれる、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアスパルテームに対する比率が、質量比で０．０２／１００〜１５／１００である請求項１〜３記載の混晶。
［５］ Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの混晶を製造するに当たり、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混合溶液を晶析後、析出した混晶を分離することを特徴とするＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶の製造方法。
［６］ アスパルテームとＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとの初期濃度（質量％）の比が、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／アスパルテーム＝０．０５／１００〜３５／１００である請求項５記載の製造方法。
［７］ 溶媒が、水、エチルアルコール、メチルアルコール、およびこれらの任意の混合溶媒から選択される請求項５または６記載の製造方法。
［８］ 冷却後に析出するアスパルテームが、溶媒１リットルに対して10グラム以上となるように初期濃度を設定し、溶液を見かけ上氷菓（シャーベット）状の疑似固相となるように、機械的攪拌等の強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却し、疑似固相を生成させることを特徴とする請求項５〜７記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ＨＭＰ−ＡＰＭの水溶液に対する溶解性が著しく改善された、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶、およびその製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶は、ＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭを含む溶液を晶析し、析出した結晶を分離することにより得ることできる。ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭが単なる混合物であれば、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、双方のＸ線回折ピークが現れるが、本発明においてＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭを含む溶液を晶析することにより得られた結晶は、高速液体クロマトグラフィーの分析で双方が結晶中に含まれるにもかかわらず、粉末Ｘ線回折図においては、ＡＰＭと同一の回折パターンを示すか、ＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭ双方と異なる回折パターンを示し、両者の混晶であることが示される。本発明における混晶はＣｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°付近に回折角２θの特徴的ピークを有するものと、６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°付近に回折角２θの特徴的ピークを有するものとが存在する。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）の値は、±０．２度程度の測定誤差を有し得るものであり、このような誤差が結晶形の同一性を否定するものでないことは明らかである。
【００１１】
混晶中に含まれるＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの比率は、質量比で好ましくはＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．０２／１００〜１５／１００、より好ましくは０．０２／１００〜６／１００の範囲である。
【００１２】
晶析に用いる溶媒としては水、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができるが、水が最も好ましい。
【００１３】
晶析において、ＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭは粉末のものを溶媒に溶解しまたはスラリー状態とし該溶液またはスラリーを晶析に用いることができる。またＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭの各製造過程で得られた溶解液またはスラリーを混合して晶析に用いてもよい。またＨＭＰ−ＡＰＭを製造する過程で得られるＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭを含む溶解液またはスラリーを晶析に用いてもよい。
【００１４】
晶析は、冷却晶析、濃縮晶析、中和晶析等の何れの晶析方法を使用してもよいが、好ましくは冷却晶析を採用することができる。またＡＰＭが多量に存在する系では、攪拌を行うと微細な結晶が生成することが知られており、静置晶析を行うか、静置晶析を行った後に、必要に応じて攪拌晶析をすることが望ましい。静置晶析は、特公平０３−０２５４３８に記載されているように、冷却後に析出するアスパルテームが、溶媒１リットルに対して約１０グラム以上となるように初期濃度を設定し、溶液を見かけ上氷菓（シャーベット）状の疑似固相となるように、機械的攪拌等の強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却し、疑似固相を生成させる方法を採用することができる。
【００１５】
晶析を行う溶液のＡＰＭの初濃度は、好ましくは２〜１０質量％、より好ましくは３〜１０質量％である。ＨＭＰ−ＡＰＭの初濃度は、ＡＰＭの濃度（質量％）に対するＨＭＰ−ＡＰＭの濃度（質量％）の比率（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ）が０．０５／１００〜３５／１００の範囲となるよう設定するのが好ましく、０．２／１００〜１２／１００の範囲に設定するのがさらに好ましい。ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭの値が３５／１００を超える場合、完全な混晶が形成されない傾向にある。
【００１６】
晶析により得られたシャーベットまたはスラリーは、固液分離および乾燥、更に必要があれば造粒を行うことにより最終製品とすることができる。
【００１７】
固液分離の方法としては、濾過や遠心分離などが挙げられる。得られた湿結晶は、真空乾燥、流動層乾燥、凍結乾燥、スプレードライヤー、ミクロンドライヤーなどの公知の手段を用いて乾燥することができる。造粒方法としては乾式および湿式造粒などがあげられる。
【００１８】
本発明の混晶は、甘味料として好適に使用され、さらに糖類（ショ糖、転化糖、異性化糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、麦芽糖等）、糖アルコール類（マルチトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール等）、オリゴ糖類、食物繊維、サッカリン、アセスルフェームＫ、スクラロース等の他の甘味料や、担体、増量剤、添加剤、香料等の他の任意の成分を配合して甘味料組成物とすることができる。
【００１９】
本発明の混晶およびそれを含有する甘味料組成物は各種飲食物に配合して用いることができる。特にＨＭＰ−ＡＰＭよりも遙かに溶解度が高いため容易に高濃度溶液を調製することができ、飲料、ゲル状食品、氷菓、アイスクリーム、アイスキャンディー等の液体から調製される食品の製造に好ましく用いることができる。飲料としては、珈琲飲料、野菜汁飲料、日本茶、中国茶、紅茶、乳飲料、スープ飲料、炭酸飲料、甘味飲料、果汁飲料、アルコール飲料等を挙げることができる。これらの他、粉末ジュース、粉末ココア、インスタント珈琲、チョコレート、チューインガム、健康食品、パン、ケーキ等の各種食品にも用いることができる。
【００２０】
以下に、実施例を示して、本発明をより具体的に説明する。なおＣｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折の測定は、スペクトリス株式会社製Ｘ線回折装置ＰＷ３０５０を用い、管球：Ｃｕ、管電流：３０ｍＡ、管電圧：４０ｋＶ、サンプリング幅：０．０２０°、走査速度：３°／ｍｉｎ、波長：１．５４０５６Å、測定回折角範囲(２θ)：３〜３０°の条件で測定した。また混晶中のＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの含有量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で得られるピーク面積を既知濃度のＡＰＭおよびＨＭＰ−ＡＰＭのピーク面積と比較することにより、質量％で算出した。また混晶中のＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの比率（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ）は、ＨＰＬＣ分析により算出された濃度（質量％）の比により算出した。
【００２１】
＜参考例１＞
ＡＰＭ６．１６ｇに２００ｍｌの水を加え、撹拌して６５℃で溶解した。その後、１０℃まで静置晶析し、結晶を濾別した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、ＡＰＭのＩＢ型結晶を得た。アスパルテームのＩＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す（特徴的ピークは２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に存在）。
【００２２】
＜参考例２＞
ＡＰＭ９．００ｇに２００ｍｌの水を加え、撹拌して６５℃で溶解した。その後３０℃まで撹拌晶析し、結晶を濾別した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、ＡＰＭのIII型結晶を得た。アスパルテームのIII型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示す（特徴的ピークは２θ＝４．４°、５．６°、６．７°、１０．５°、１１．１°および１８．３°に存在）。
【００２３】
＜参考例３＞
国際公開第ＷＯ０１／４７９４９号パンフレットに記載の方法に準じてＨＭＰ−ＡＰＭの結晶を得た。ＨＭＰ−ＡＰＭ結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示す（２θ＝８．２°、１４．７°、１９．１°、１９．８°、２０．５°および２２．３°に存在）。
【実施例１】
【００２４】
１３．０５ｇ（４４．３４ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．４３ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに３００ｍｌの水を加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃の恒温水層にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、１０℃にて静置した後、撹拌してスラリー化し、分離、乾燥することによって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１０．６４ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝６．６３／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例２】
【００２５】
９．６３ｇ（３２．７２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．５０ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２７０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（６．７４ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝９．５２／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ結晶およびＨＭＰ−ＡＰＭ結晶と異なるパターンを示した。図４に実施例２で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例３】
【００２６】
８．３６ｇ（２８．３９ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．５３ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１９０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（７．５２ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝３．４０／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。図５に実施例３で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例４】
【００２７】
実施例３で得られた混晶を、４０℃の乾燥機で２時間放置後、粉末Ｘ線スペクトルを測定したところ、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ結晶およびＨＭＰ−ＡＰＭ結晶と異なるパターンを示した。図６に実施例４で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例５】
【００２８】
４．８３ｇ（１６．４２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１１５ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（４．０７ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝２．０５／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例６】
【００２９】
２．７７ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．０６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと６６ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（２．４３ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．１１／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例７】
【００３０】
９．５５ｇ（３２．４５ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２２０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（８．３０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．６７／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例８】
【００３１】
９．８０ｇ（３３．３１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．０６２ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２２０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（８．２６ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．３８／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例９】
【００３２】
８．８２ｇ（２９．９５ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．００７ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２２０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（８．１６ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．２１／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１０】
【００３３】
６．４２ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．２０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに１８０ｍｌの水を加え、６０℃で溶解させた。その後、５℃の恒温水槽にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、５℃にて静置した後、分離、乾燥することによって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（５．２０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．７８／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１１】
【００３４】
６．４２ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１８０ｍｌの水を用いる他は、実施例１０と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（５．３０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．００／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１２】
【００３５】
１５．４１ｇ（５２．３６ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１７２ｍｌの６０％メタノール水溶液を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１４．７０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．３６／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１３】
【００３６】
１３．５５ｇ（４６．０５ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．３９ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに３００ｍｌの水を加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃／時間の割合で１０℃まで冷却しながら撹拌晶析を行った。得られたスラリーを分離、乾燥することによって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１０．０４ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝５．３０／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１４】
【００３７】
８．８６ｇ（３０．１１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．５２ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１９０ｍｌの水を用いる他は、実施例１３と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（６．４５ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝２．５７／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１５】
【００３８】
４．９７ｇ（１６．８７ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１８ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１１２ｍｌの水を用いる他は、実施例１３と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（３．７８ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．５３／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１６】
【００３９】
１５０．１５ｇ（５１０．１８ｍｍｏｌ）のアスパルテームと９．４５ｇ（２０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに２９２０ｍｌのＨ２Ｏを加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃の恒温水層にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、１０℃にて静置した後、撹拌してスラリー化し、分離、乾燥することによってＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶を得た。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。得られた結晶を、スクリーンフィルター（２５０μｌ）を用いて粉砕し、２１２、１０６、５３、３８、１０μｍのふるいで篩分した。それぞれの画分につき３つの試料を用意し、ＨＰＬＣにて混晶中のＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの含有割合を分析した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１から、各画分のアスパルテームおよびＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルの組成比が一定であり、均一に混合されていることがわかる。
【００４２】
＜比較例１＞
８７．３４ｇ（２９．６８ｍｍｏｌ）のアスパルテームと２．７０ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルを１Ｌの蓋付き容器に入れ、卓上ボールミルを用いて３０分間混合し、ＡＰＭとＨＭＰ−ＡＰＭの混合物を得た。得られた混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルは、ＡＰＭ結晶（ＩＢ型結晶）とＨＭＰ−ＡＰＭ結晶のそれぞれに由来するピークが観察された。
【実施例１７】
【００４３】
１３．０５ｇ（４４．３３ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．４３ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに３００ｍｌの水を加え、６８℃で溶解させた。その後、１０℃の恒温水層にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、１０℃にて静置した後、撹拌してスラリー化し、分離、乾燥することによってＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１０．８２ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝６．２９／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭおよびＨＭＰ−ＡＰＭと異なるパターンを示した。
【００４４】
＜比較例２＞
２．８９ｇ（９．８２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．５０ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに６２．５ｍｌの水と１２．５ｍｌのメタノールを加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃／時間で１０℃まで冷却しながら撹拌晶析を行った。得られたスラリーを分離、乾燥することによって、３．５１ｇの結晶を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝６１．３５／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝４．３°、５．６°、６．７°、８．２°、１０．５°、１１．２°、１４．７°、１８．３°および１９．８°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（III型結晶）とＨＭＰ−ＡＰＭ結晶のそれぞれに由来するピークが観察された。図７に比較例４で得られた混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例１８】
【００４５】
２６．０９ｇ（８８．６６ｍｍｏｌ）のアスパルテームと２．８５ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと３００ｍｌの６０％メタノール水溶液を用いるほかは、実施例１７と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（２４．８０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝３．６７／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭおよびＨＭＰ−ＡＰＭと異なるパターンを示した。
【実施例１９】
【００４６】
実施例２で得られた混晶および実施例１６で得られた混晶および比較例１で得られた混合物および比較例２で得られた混合物を用いて、下記条件に従って溶解速度を測定し、ＡＰＭ結晶（ＩＢ型結晶）およびＨＭＰ−ＡＰＭ結晶と比較した。結果を表２に示す。
＜日局１３ 一般試験法 溶出試験法 パドル法＞
緩衝液 ：９００ｍｌ／水
温度 ：２５℃
撹拌回転数：１００ｒｐｍ
サンプル量：ショ糖１０％の溶液と同等の甘味度を示す濃度に調製。
（実施例２の混晶＝７．３ｍｇ／ｄｌ、実施例１６の混晶＝１２．５ｍｇ／ｄｌ、比較例１の混合物＝１２．５ｍｇ／ｄｌ、比較例２の混合物＝１．３ｍｇ／ｄｌ、ＡＰＭ結晶（ＩＢ型結晶）＝５０ｍｇ／ｄｌ、ＨＭＰ−ＡＰＭ結晶＝０．５ｍｇ／ｄｌ）
【００４７】
【表２】
【００４８】
表１から、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶によりＨＭＰ−ＡＰＭの溶解性が著しく改善されていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図２】ＡＰＭ（III型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図３】ＨＭＰ−ＡＰＭ結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図４】実施例２で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図５】実施例３で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図６】実施例４で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図７】比較例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は甘味物質として知られるアスパルテーム（以下ＡＰＭと略称することがある）とＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下ＨＭＰ-ＡＰＭと略称することがある）の混晶およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスパルテームは安全性および甘味の質に優れる低カロリー甘味料として知られ、現在広汎に使用されている。また近年、アスパルテームよりも甘味度に優れるアスパルテームの誘導体化合物が複数見出され報告されている（特許文献１〜３参照）。特にＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルは、甘味度が質量比でショ糖の約２０，０００倍と報告されており、優れた甘味料として期待される化合物である。
【０００３】
【０００４】
しかしながら、ＨＭＰ-ＡＰＭは水溶液に対する溶解度が著しく低いため、飲料や液状の食品への使用は不利である。通常、甘味料を飲料や液状の食品に用いる場合、まず甘味料の高濃度溶液を調製し、これを飲料や液状食品に添加することで所望の濃度に調整して最終製品を製造するため、該ＨＭＰ-ＡＰＭの溶解度の低さは重大な問題となる。従って、ＨＭＰ-ＡＰＭの溶解度を改善する方法の開発が求められていた。特許文献４には、ＨＭＰ-ＡＰＭのような溶解度の低いアスパルテーム誘導体をシクロデキストリンと混合して用いることにより溶解度を改善する方法が開示されている。しかしながらシクロデキストリンは甘味度がないため、ＨＭＰ-ＡＰＭをシクロデキストリンと混合して用いた場合、甘味度の低下は免れない。
【０００５】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ９４／１１３９１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ９９／５２９３７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ００／００５０８号パンフレット
【特許文献４】特開２００４−１２１２２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、ＨＭＰ-ＡＰＭの水溶液に対する溶解性を改善することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、該ＨＭＰ-ＡＰＭをＡＰＭとの混晶とすることにより、該ＨＭＰ−ＡＰＭの水溶液に対する溶解性が著しく向上することを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は以下の内容を含むものである。
【０００８】
［１］ Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶 。
［２］ Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
［３］ Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
［４］ 混晶中に含まれる、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアスパルテームに対する比率が、質量比で０．０２／１００〜１５／１００である請求項１〜３記載の混晶。
［５］ Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの混晶を製造するに当たり、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混合溶液を晶析後、析出した混晶を分離することを特徴とするＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶の製造方法。
［６］ アスパルテームとＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとの初期濃度（質量％）の比が、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／アスパルテーム＝０．０５／１００〜３５／１００である請求項５記載の製造方法。
［７］ 溶媒が、水、エチルアルコール、メチルアルコール、およびこれらの任意の混合溶媒から選択される請求項５または６記載の製造方法。
［８］ 冷却後に析出するアスパルテームが、溶媒１リットルに対して10グラム以上となるように初期濃度を設定し、溶液を見かけ上氷菓（シャーベット）状の疑似固相となるように、機械的攪拌等の強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却し、疑似固相を生成させることを特徴とする請求項５〜７記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ＨＭＰ−ＡＰＭの水溶液に対する溶解性が著しく改善された、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶、およびその製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶は、ＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭを含む溶液を晶析し、析出した結晶を分離することにより得ることできる。ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭが単なる混合物であれば、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、双方のＸ線回折ピークが現れるが、本発明においてＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭを含む溶液を晶析することにより得られた結晶は、高速液体クロマトグラフィーの分析で双方が結晶中に含まれるにもかかわらず、粉末Ｘ線回折図においては、ＡＰＭと同一の回折パターンを示すか、ＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭ双方と異なる回折パターンを示し、両者の混晶であることが示される。本発明における混晶はＣｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°付近に回折角２θの特徴的ピークを有するものと、６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°付近に回折角２θの特徴的ピークを有するものとが存在する。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角（２θ）の値は、±０．２度程度の測定誤差を有し得るものであり、このような誤差が結晶形の同一性を否定するものでないことは明らかである。
【００１１】
混晶中に含まれるＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの比率は、質量比で好ましくはＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．０２／１００〜１５／１００、より好ましくは０．０２／１００〜６／１００の範囲である。
【００１２】
晶析に用いる溶媒としては水、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルアルコール、エチルアルコール、メチルアルコール、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができるが、水が最も好ましい。
【００１３】
晶析において、ＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭは粉末のものを溶媒に溶解しまたはスラリー状態とし該溶液またはスラリーを晶析に用いることができる。またＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭの各製造過程で得られた溶解液またはスラリーを混合して晶析に用いてもよい。またＨＭＰ−ＡＰＭを製造する過程で得られるＨＭＰ−ＡＰＭおよびＡＰＭを含む溶解液またはスラリーを晶析に用いてもよい。
【００１４】
晶析は、冷却晶析、濃縮晶析、中和晶析等の何れの晶析方法を使用してもよいが、好ましくは冷却晶析を採用することができる。またＡＰＭが多量に存在する系では、攪拌を行うと微細な結晶が生成することが知られており、静置晶析を行うか、静置晶析を行った後に、必要に応じて攪拌晶析をすることが望ましい。静置晶析は、特公平０３−０２５４３８に記載されているように、冷却後に析出するアスパルテームが、溶媒１リットルに対して約１０グラム以上となるように初期濃度を設定し、溶液を見かけ上氷菓（シャーベット）状の疑似固相となるように、機械的攪拌等の強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却し、疑似固相を生成させる方法を採用することができる。
【００１５】
晶析を行う溶液のＡＰＭの初濃度は、好ましくは２〜１０質量％、より好ましくは３〜１０質量％である。ＨＭＰ−ＡＰＭの初濃度は、ＡＰＭの濃度（質量％）に対するＨＭＰ−ＡＰＭの濃度（質量％）の比率（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ）が０．０５／１００〜３５／１００の範囲となるよう設定するのが好ましく、０．２／１００〜１２／１００の範囲に設定するのがさらに好ましい。ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭの値が３５／１００を超える場合、完全な混晶が形成されない傾向にある。
【００１６】
晶析により得られたシャーベットまたはスラリーは、固液分離および乾燥、更に必要があれば造粒を行うことにより最終製品とすることができる。
【００１７】
固液分離の方法としては、濾過や遠心分離などが挙げられる。得られた湿結晶は、真空乾燥、流動層乾燥、凍結乾燥、スプレードライヤー、ミクロンドライヤーなどの公知の手段を用いて乾燥することができる。造粒方法としては乾式および湿式造粒などがあげられる。
【００１８】
本発明の混晶は、甘味料として好適に使用され、さらに糖類（ショ糖、転化糖、異性化糖、ブドウ糖、果糖、乳糖、麦芽糖等）、糖アルコール類（マルチトール、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール等）、オリゴ糖類、食物繊維、サッカリン、アセスルフェームＫ、スクラロース等の他の甘味料や、担体、増量剤、添加剤、香料等の他の任意の成分を配合して甘味料組成物とすることができる。
【００１９】
本発明の混晶およびそれを含有する甘味料組成物は各種飲食物に配合して用いることができる。特にＨＭＰ−ＡＰＭよりも遙かに溶解度が高いため容易に高濃度溶液を調製することができ、飲料、ゲル状食品、氷菓、アイスクリーム、アイスキャンディー等の液体から調製される食品の製造に好ましく用いることができる。飲料としては、珈琲飲料、野菜汁飲料、日本茶、中国茶、紅茶、乳飲料、スープ飲料、炭酸飲料、甘味飲料、果汁飲料、アルコール飲料等を挙げることができる。これらの他、粉末ジュース、粉末ココア、インスタント珈琲、チョコレート、チューインガム、健康食品、パン、ケーキ等の各種食品にも用いることができる。
【００２０】
以下に、実施例を示して、本発明をより具体的に説明する。なおＣｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折の測定は、スペクトリス株式会社製Ｘ線回折装置ＰＷ３０５０を用い、管球：Ｃｕ、管電流：３０ｍＡ、管電圧：４０ｋＶ、サンプリング幅：０．０２０°、走査速度：３°／ｍｉｎ、波長：１．５４０５６Å、測定回折角範囲(２θ)：３〜３０°の条件で測定した。また混晶中のＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの含有量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で得られるピーク面積を既知濃度のＡＰＭおよびＨＭＰ−ＡＰＭのピーク面積と比較することにより、質量％で算出した。また混晶中のＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの比率（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ）は、ＨＰＬＣ分析により算出された濃度（質量％）の比により算出した。
【００２１】
＜参考例１＞
ＡＰＭ６．１６ｇに２００ｍｌの水を加え、撹拌して６５℃で溶解した。その後、１０℃まで静置晶析し、結晶を濾別した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、ＡＰＭのＩＢ型結晶を得た。アスパルテームのＩＢ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示す（特徴的ピークは２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に存在）。
【００２２】
＜参考例２＞
ＡＰＭ９．００ｇに２００ｍｌの水を加え、撹拌して６５℃で溶解した。その後３０℃まで撹拌晶析し、結晶を濾別した。得られた結晶を減圧乾燥することによって、ＡＰＭのIII型結晶を得た。アスパルテームのIII型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示す（特徴的ピークは２θ＝４．４°、５．６°、６．７°、１０．５°、１１．１°および１８．３°に存在）。
【００２３】
＜参考例３＞
国際公開第ＷＯ０１／４７９４９号パンフレットに記載の方法に準じてＨＭＰ−ＡＰＭの結晶を得た。ＨＭＰ−ＡＰＭ結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示す（２θ＝８．２°、１４．７°、１９．１°、１９．８°、２０．５°および２２．３°に存在）。
【実施例１】
【００２４】
１３．０５ｇ（４４．３４ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．４３ｇ（３．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに３００ｍｌの水を加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃の恒温水層にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、１０℃にて静置した後、撹拌してスラリー化し、分離、乾燥することによって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１０．６４ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝６．６３／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例２】
【００２５】
９．６３ｇ（３２．７２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．５０ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２７０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（６．７４ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝９．５２／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ結晶およびＨＭＰ−ＡＰＭ結晶と異なるパターンを示した。図４に実施例２で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例３】
【００２６】
８．３６ｇ（２８．３９ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．５３ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１９０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（７．５２ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝３．４０／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。図５に実施例３で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例４】
【００２７】
実施例３で得られた混晶を、４０℃の乾燥機で２時間放置後、粉末Ｘ線スペクトルを測定したところ、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ結晶およびＨＭＰ−ＡＰＭ結晶と異なるパターンを示した。図６に実施例４で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例５】
【００２８】
４．８３ｇ（１６．４２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１９ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１１５ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（４．０７ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝２．０５／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例６】
【００２９】
２．７７ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．０６ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと６６ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（２．４３ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．１１／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例７】
【００３０】
９．５５ｇ（３２．４５ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２２０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（８．３０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．６７／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例８】
【００３１】
９．８０ｇ（３３．３１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．０６２ｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２２０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（８．２６ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．３８／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例９】
【００３２】
８．８２ｇ（２９．９５ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．００７ｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと２２０ｍｌの水を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（８．１６ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．２１／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１０】
【００３３】
６．４２ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．２０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに１８０ｍｌの水を加え、６０℃で溶解させた。その後、５℃の恒温水槽にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、５℃にて静置した後、分離、乾燥することによって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（５．２０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．７８／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１１】
【００３４】
６．４２ｇ（２１．８１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１８０ｍｌの水を用いる他は、実施例１０と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（５．３０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．００／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１２】
【００３５】
１５．４１ｇ（５２．３６ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１５ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１７２ｍｌの６０％メタノール水溶液を用いる他は、実施例１と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１４．７０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝０．３６／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１３】
【００３６】
１３．５５ｇ（４６．０５ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．３９ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに３００ｍｌの水を加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃／時間の割合で１０℃まで冷却しながら撹拌晶析を行った。得られたスラリーを分離、乾燥することによって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１０．０４ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝５．３０／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１４】
【００３７】
８．８６ｇ（３０．１１ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．５２ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１９０ｍｌの水を用いる他は、実施例１３と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（６．４５ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝２．５７／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１５】
【００３８】
４．９７ｇ（１６．８７ｍｍｏｌ）のアスパルテームと０．１８ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと１１２ｍｌの水を用いる他は、実施例１３と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（３．７８ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝１．５３／１００）。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。
【実施例１６】
【００３９】
１５０．１５ｇ（５１０．１８ｍｍｏｌ）のアスパルテームと９．４５ｇ（２０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに２９２０ｍｌのＨ２Ｏを加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃の恒温水層にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、１０℃にて静置した後、撹拌してスラリー化し、分離、乾燥することによってＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶を得た。得られた混晶の粉末Ｘ線回折ピークは、２θ＝４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）と同一のパターンを示した。得られた結晶を、スクリーンフィルター（２５０μｌ）を用いて粉砕し、２１２、１０６、５３、３８、１０μｍのふるいで篩分した。それぞれの画分につき３つの試料を用意し、ＨＰＬＣにて混晶中のＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの含有割合を分析した。結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】
表１から、各画分のアスパルテームおよびＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルの組成比が一定であり、均一に混合されていることがわかる。
【００４２】
＜比較例１＞
８７．３４ｇ（２９．６８ｍｍｏｌ）のアスパルテームと２．７０ｇ（５．８９ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルを１Ｌの蓋付き容器に入れ、卓上ボールミルを用いて３０分間混合し、ＡＰＭとＨＭＰ−ＡＰＭの混合物を得た。得られた混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルは、ＡＰＭ結晶（ＩＢ型結晶）とＨＭＰ−ＡＰＭ結晶のそれぞれに由来するピークが観察された。
【実施例１７】
【００４３】
１３．０５ｇ（４４．３３ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．４３ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに３００ｍｌの水を加え、６８℃で溶解させた。その後、１０℃の恒温水層にて急冷し、静置晶析を行った。一晩、１０℃にて静置した後、撹拌してスラリー化し、分離、乾燥することによってＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（１０．８２ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝６．２９／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭおよびＨＭＰ−ＡＰＭと異なるパターンを示した。
【００４４】
＜比較例２＞
２．８９ｇ（９．８２ｍｍｏｌ）のアスパルテームと１．５０ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルに６２．５ｍｌの水と１２．５ｍｌのメタノールを加え、６５℃で溶解させた。その後、１０℃／時間で１０℃まで冷却しながら撹拌晶析を行った。得られたスラリーを分離、乾燥することによって、３．５１ｇの結晶を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝６１．３５／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝４．３°、５．６°、６．７°、８．２°、１０．５°、１１．２°、１４．７°、１８．３°および１９．８°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭ（III型結晶）とＨＭＰ−ＡＰＭ結晶のそれぞれに由来するピークが観察された。図７に比較例４で得られた混合物の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【実施例１８】
【００４５】
２６．０９ｇ（８８．６６ｍｍｏｌ）のアスパルテームと２．８５ｇ（６．２２ｍｍｏｌ）のＮ−［Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニン−１−メチルエステルと３００ｍｌの６０％メタノール水溶液を用いるほかは、実施例１７と同様の操作によって、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶（２４．８０ｇ）を得た（ＨＭＰ−ＡＰＭ／ＡＰＭ＝３．６７／１００）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ＝６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に特徴的ピークが存在し、ＡＰＭおよびＨＭＰ−ＡＰＭと異なるパターンを示した。
【実施例１９】
【００４６】
実施例２で得られた混晶および実施例１６で得られた混晶および比較例１で得られた混合物および比較例２で得られた混合物を用いて、下記条件に従って溶解速度を測定し、ＡＰＭ結晶（ＩＢ型結晶）およびＨＭＰ−ＡＰＭ結晶と比較した。結果を表２に示す。
＜日局１３ 一般試験法 溶出試験法 パドル法＞
緩衝液 ：９００ｍｌ／水
温度 ：２５℃
撹拌回転数：１００ｒｐｍ
サンプル量：ショ糖１０％の溶液と同等の甘味度を示す濃度に調製。
（実施例２の混晶＝７．３ｍｇ／ｄｌ、実施例１６の混晶＝１２．５ｍｇ／ｄｌ、比較例１の混合物＝１２．５ｍｇ／ｄｌ、比較例２の混合物＝１．３ｍｇ／ｄｌ、ＡＰＭ結晶（ＩＢ型結晶）＝５０ｍｇ／ｄｌ、ＨＭＰ−ＡＰＭ結晶＝０．５ｍｇ／ｄｌ）
【００４７】
【表２】
【００４８】
表１から、ＨＭＰ−ＡＰＭとＡＰＭの混晶によりＨＭＰ−ＡＰＭの溶解性が著しく改善されていることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】ＡＰＭ（ＩＢ型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図２】ＡＰＭ（III型結晶）の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図３】ＨＭＰ−ＡＰＭ結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図４】実施例２で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図５】実施例３で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図６】実施例４で得られた混晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図７】比較例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶 。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
【請求項４】
混晶中に含まれる、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアスパルテームに対する比率が、質量比で０．０２／１００〜１５／１００である請求項１〜３記載の混晶。
【請求項５】
Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの混晶を製造するに当たり、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混合溶液を晶析後、析出した混晶を分離することを特徴とするＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶の製造方法。
【請求項６】
アスパルテームとＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとの初期濃度（質量％）の比が、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／アスパルテーム＝０．０５／１００〜３５／１００である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
溶媒が、水、エチルアルコール、メチルアルコール、およびこれらの任意の混合溶媒から選択される請求項５または６記載の製造方法。
【請求項８】
冷却後に析出するアスパルテームが、溶媒１リットルに対して10グラム以上となるように初期濃度を設定し、溶液を見かけ上氷菓（シャーベット）状の疑似固相となるように、機械的攪拌等の強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却し、疑似固相を生成させることを特徴とする請求項５〜７記載の製造方法。
【請求項１】
Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶 。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、４．４°、７．４°、１１．８°、１４．９°、１５．８°、１６．３°、１８．３°および２１．２°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折で得られるＸ線回折パターンにおいて、６．９°、１０．６°、１１．５°、１６．３°および１７．５°に回折角２θの特徴的ピークを有する、請求項１記載の混晶。
【請求項４】
混晶中に含まれる、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルのアスパルテームに対する比率が、質量比で０．０２／１００〜１５／１００である請求項１〜３記載の混晶。
【請求項５】
Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの混晶を製造するに当たり、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混合溶液を晶析後、析出した混晶を分離することを特徴とするＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとアスパルテームの混晶の製造方法。
【請求項６】
アスパルテームとＮ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとの初期濃度（質量％）の比が、Ｎ−［Ｎ−［３−（ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピル］−Ｌ−α−アスパルチル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル／アスパルテーム＝０．０５／１００〜３５／１００である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
溶媒が、水、エチルアルコール、メチルアルコール、およびこれらの任意の混合溶媒から選択される請求項５または６記載の製造方法。
【請求項８】
冷却後に析出するアスパルテームが、溶媒１リットルに対して10グラム以上となるように初期濃度を設定し、溶液を見かけ上氷菓（シャーベット）状の疑似固相となるように、機械的攪拌等の強制流動を与えることなく、伝導伝熱により冷却し、疑似固相を生成させることを特徴とする請求項５〜７記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００６−９６７２６（Ｐ２００６−９６７２６Ａ）
【公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２８７５８４（Ｐ２００４−２８７５８４）
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月３０日（２００４．９．３０）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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