アミロイドーシス関連疾患の治療のための医療品又は食料品の製造における、ＤＨＡを含有する脂肪酸組成物の使用
本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品又は食料品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。本発明は、また、ＩｇＡ腎症などのアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防の方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は幾つかの態様を含む。本発明の第１の態様によると、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための新規医療品の使用が開示される。本発明の第２の態様によると、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の使用が開示される。更に、本発明の第３の態様によると、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防方法が開示される。最後に、本発明の第４の態様によると、アルツハイマー病の治療及び／又は予防方法が開示される。上記の態様は、次の特徴のうちの少なくとも１つに基づいている：少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物、又は（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）と（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせを含む脂肪酸組成物。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の生物学的機能は、タンパク質フォールディングの過程中のそのアミノ酸配列により決定される、三次元構造に左右される。細胞がうまく機能するには、したがって健康維持において重要なのは、正常なフォールディングが必要とされる。タンパク質のミスフォールディング及び構造変化が疾患の発生及び進行の主な原因であることが、何種類かの疾患によって見出されている（非特許文献１）。
【０００３】
タンパク質のミスフォールディングは、いわゆる原線維の形成をもたらす場合がある。タンパク質又はタンパク質フラグメントは、正常な可溶性形態から不溶性原線維又はプラークに変換され、多様な臓器に蓄積する。これらの凝集体の最終形態は、多くの場合、アミロイドとして知られている良好に画定された病理解剖学的外観を有する。
【０００４】
独自で特徴的な天然のフォールドを持つタンパク質の範囲にもかかわらず、疾患状態で見出されるアミロイドの原線維は、その全体の外観が極めて類似している。前駆体タンパク質と呼ばれる、ヒトにおいて原線維構造の傾向を有するとして知られているタンパク質は、２１個の指数のリストを構成し（非特許文献３）、その数は増加している。通常、原線維中のタンパク質は、タンパク質ではなくポリペプチドの範疇において、平均およそ２０乃至６０群の少数のアミノ酸から構成される。
【０００５】
タンパク質は、通常、αヘリックスとβシートから構成される。しかしアミロイド原線維は、通常、βシート材料しか含有せず、それにより、分子の物理的特性は親タンパク質と相違する。正常なタンパク質は、タンパク質分解により連続的な分解過程に付されるが、原線維の一つの非常に重要な特徴は、いったん形成されると、生理学的条件下では実質的に破壊されないという能力である。アミロイド原線維は、正常なタンパク質の構造を決定する側鎖の特定の相互作用によるのではなく、アミドとカルボニル基の主鎖との間の水素結合によって占められている。凝集状態からポリペプチド鎖を救出するためには分裂しなければならない、βシートの多数の水素結合により誘導されるこの異常結合は、分解及び堆積組織からの適切な除去に対して高い抵抗性をもたらす。
【０００６】
αヘリックスにおいて、水素結合は、同じストランド内の側鎖基の間に存在するが、βシートでは、結合は互いのストランドの間に存在する。第２のβ鎖が、同じタンパク質の異なる領域から又は異なる分子から来ることができるので、βシートの形成は、通常、タンパク質オリゴマー化又は凝集により安定化される。この方法では、ミスフォールディングしたタンパク質は、自己会合し、組織損傷及び臓器不全を含む、多種多様な臓器中のアミロイド凝集体に堆積する。堆積過程における重要な部分は、原線維形成が起こる前に、前駆体タンパク質の臨界濃度が存在する必要があることである（非特許文献４）。また、アミロイド核が作り出されると直ぐに、アミロイド材料の凝集及び堆積過程が加速すると思われる。
【０００７】
多くの前駆体タンパク質が、原線維変形を直接起こす傾向があるわけではない。しかし、前駆体タンパク質のペプチドフラグメントが親分子から分離する場合、そのようなペプチドは、凝集から保護するための安定した球状フォールドを有していない。タンパク質のフォールディングは、鎖のアミノ酸配列に固有の物理的特性の機能である。これらのいわゆる非共有相互作用は結合力が弱いが、タンパク質内の多数の個別の接触が合わさって、正常なタンパク質フォールディングに有利な大きいエネルギー要因になる。最も重要な力は、疎水性相互作用であるが、上述した水素結合でさえも極めて重要である。さらに弱い力の例は、静電相互作用及びファンデルワールス力である。非共有相互作用数は、ある程度、タンパク質鎖長の機能であり、これは、ペプチドに対するタンパク質のセクションのスプライシングが、非共有相互作用数の低下により、ペプチドの安定性が少なくすることを意味する。正常なフォールディング力はより弱いものであり、原線維の形成にとって好都合でありうる。
【０００８】
正常なフォールディングにとって、また、安定した三次元構造の維持にとって、あまり知られていないが、かなり重要なことは、脂肪酸の共有結合によるタンパク質のアシル化である（非特許文献５）。タンパク質アルブミンが脂肪酸の幾つかの分子と結合できることは、十分に確立されている。ステアリン酸、パルミチン酸及びミリスチン酸などの飽和脂肪酸が、真核生物細胞のタンパク質に結合する主な脂肪酸である（非特許文献６）。放射標識脂肪酸を使用した研究によって、発明者たちは、それぞれの脂肪酸が、リシン、グリシン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸と相互作用する脂肪酸を有するタンパク質の異なるサブ集団を標識することを承知している。脂肪酸のカルボキシル基は、塩基性アミノ酸側鎖と塩架橋又は水素結合を形成する。全ての部位は、飽和脂肪酸を強制的にほぼ線状形態とみなす、異なる形状の円柱状疎水性チャンネルを有する。しかし、結合ポケットは、オレイン酸及びアラキドン酸などの不飽和脂肪酸を収容するのに十分な大きさである（非特許文献７）。
【０００９】
興味深いことに、確立したアミロイドは、特定の量の脂肪酸も含有する。トランスチレチンから誘導されるアミロイドのメタノール抽出によって、約１０％の乾燥質量が可溶性であり、脂質画分の存在を示している（非特許文献８）。ガスクロマトグラフィーは、上述したもののような飽和脂肪酸と、また、パルミトオレイン酸、リノール酸、αリノール酸及びアラキドン酸のような多価不飽和脂肪酸との混合物の存在を明らかにした。この形態の脂肪酸は、乳製品から及び種由来油と一緒の肉からの飽和脂肪に深く根差している近代的な西洋風の食事に典型的である。脂肪酸が、タンパク質の正常なフォールディングにおける機能を有することは、極めて明確である。脂肪酸がアミロイドにおいて見出される理由は不明であるが、興味深いことに、見出される脂肪酸は、我々の食事の脂肪と一致する。一つの仮説は、ポリペプチド又はタンパク質に結合している一部の脂肪酸がより弱い親和性を有し、そのことが鎖の安定性を乏しくし、したがって、原線維変形を起こり易くするという想定に基づいている。
【００１０】
アミロイド形成タンパク質の合成を遮断すると、アミロイド堆積を再吸収することができ、臓器機能を逆転することができる。アミロイドが形成される速度とその排除の速度との間に、微妙なバランスがあると思われる。したがって、前駆体（ＡＡ）を排除する必要はなく、臨界閾値より低いレベルにアミロイド形成タンパク質の濃度を低減することによって、アミロイドの再吸収を促進する可能性がありうる。正常な可溶性前駆体タンパク質からアミロイド原線維へ変換する機構の研究は、移行が研究室条件下で再現できるという事実によって有益である。インビトロ実験は、天然かつ完全にフォールディングしたタンパク質の、高度にアミロイド形成的な部分的にフォールディングした構造異性体への変換は、天然タンパク質を特定のリガンドで安定化することによって阻止できることを実証した（非特許文献９）。タウタンパク質（非特許文献１０）及び島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）（非特許文献１１）などの天然前駆体タンパク質を使用する他の実験は、原線維及びアミロイドのアセンブリーに対する特定の脂肪酸の刺激作用を示した。試験した全ての長鎖脂肪酸は、アセンブリーをある程度増強したが、より大きな刺激は不飽和形態に付随した。両論文は、アラキドン酸、オレイン酸及びリノール酸などの多価不飽和脂肪酸、また、ミリスチン酸も、原線維及びアミロイド形成に対して顕著な効果を発揮したと結論づけた。したがって、我々の食事で一般的な不飽和脂肪酸は、原線維及びアミロイド形成を刺激することができ、同時に、アルツハイマー型認知症、２型糖尿病及び腎不全のような身体に障害を及ぼす疾患を誘発する危険性を増大すると思われた。
【非特許文献１】Zerovnik A. Eur J Biochem 2002 ; 269 :3362-3371
【非特許文献２】Merlini G and Belotti V. NEJM 2003 ; 349 : 583-596
【非特許文献３】Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Amyloid 2002 ; 9 : 197-200
【非特許文献４】McLaurin J, Yang D, Yip CM, et al. J Struct Biol 2000 ; 130 : 259-270
【非特許文献５】Schmidt MFG. Biochim. Biophys. Acta 1989; 988 : 411-426
【非特許文献６】Mclhinney RAJ, Cdadwixk JK, and Pelly SJ. Biochim. 1987 ; 244 : 109-115
【非特許文献７】Bhattacharya AA. J MoI Biol 2000; 303 : 721-732
【非特許文献８】Hermansen LF, Bergman T, J[delta]rnvall H, et al. Eur J Biochim 1995; 227 : 772-779
【非特許文献９】Miroy GJ, Lai Z, Lashuel HA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93 : 15051-15056
【非特許文献１０】Wilson DM and Binder LI. Am J Pathol 1997 ; 150 : 2181- 2195)
【非特許文献１１】Ma Z and Westermark GT. Medical Dissertation No. 655, Linkoping, Sweden 2001
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に基づいて、幾つかの態様が添付の請求項において表されている。これらの態様は、以下の通りである。
１．アルツハイマー病、ＩｇＡ腎症及びＩＩ型糖尿病などのアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、新規医療品の使用。
２．アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、食料品又は栄養補助食品の使用。
３．アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための方法。
４．好ましくは、アミロイドとして知られている、原線維形成の防止及び／又は堆積原線維若しくはプラークの低減に起因する、アルツハイマー病の特定の治療方法。
【００１２】
上記の態様は、以下の特徴のうちの少なくとも１つに基づいている。
・少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物。
・少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）との組み合わせを含む脂肪酸組成物。
【００１３】
本発明の第１の態様によると、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。本発明をもたらす研究から、驚くべきことに、本発明に従う脂肪酸組成物は、アミロイドとして知られている、いわゆる原線維又はプラークの形成を防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラークを低減することが見出された。更に、主にＤＨＡを含有する本発明に従う脂肪酸組成物は、原線維の形成を最も効果的に防止及び／又は遅延すると思われ、ここでＤＨＡはアンタゴニストとして作用しうる。同時に、少なくとも、２つの脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含有する脂肪酸組成物は、また、原線維形成に対して予防効果を示す。
【００１４】
更に、本発明に従う治療は、原線維形成の傾向を予防的に低減することができ、また、確立したアミロイドの場合には治療的であることができる。
【００１５】
更に、不都合な条件下では、タンパク質又はタンパク質フラグメントは、それらの正常な可溶性形態から、不溶性の原線維又はプラークに変換され、それらは、肝臓、腎臓、脾臓、脳、及び膵臓のβ細胞のような内部分泌腺を含む多様な臓器に蓄積して、細胞及び組織に対して毒性作用を誘発する。これらの凝集体の最終形態は、多くの場合、アミロイドとして知られている良好に画定された病理解剖学的外観を有する。これが、アミロイドの堆積が関連する多くの臨床状態を記載するために、アミロイドーシスという用語を使用する理由である。したがって、本明細書で使用されるとき、用語「アミロイドーシス関連」疾患は、例えばアルツハイマー型認知症、ＩＩ型糖尿病、ＩｇＡ腎症、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びパーキンソン病などの、好ましくは原線維形成の結果としてのアミロイドの堆積が関連する臨床状態又は疾患を意味する。
【００１６】
好適な実施態様において、本発明に従う脂肪酸組成物は、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む。これは、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物を意味する。本明細書のより好適な実施態様において、本発明は、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、脂肪酸組成物の使用に関する。Ｘは整数又は非整数のうちの１つであることに留意すべきである。
【００１７】
更に、前述したように、本発明の好適な効果は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物によって達成される。本明細書における用語「豊富」は、大体、ＤＨＡ（非ＥＰＡ）を主に含有する脂肪酸組成物及びＤＨＡの量がＥＰＡ以上である脂肪酸組成物を包含する。更に、本明細書における用語「量」は、脂肪酸組成物の重量又は容量に関連する。
【００１８】
更に、所望の薬理学的及び／又は治療効果を、本発明に従う脂肪酸組成物によって達成することができる。
【００１９】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ及びＤＨＡは、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する。より好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡ比は、約１：１乃至１：６である。本発明の更なる実施態様において、脂肪酸組成物はＤＨＡ生成物である。
【００２０】
更に、別の実施態様において、本発明に従う組成物中の脂肪酸は、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する。好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。
【００２１】
別の実施態様において、少なくともＤＨＡは、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。更に、更なる実施態様において、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物では、ＤＨＡとＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。したがって医療品又は医薬品には、例えば、ＤＨＡ含有微生物油及び微生物由来ＤＨＡ含有油と海洋生物由来ＥＰＡ含有油との混合物のうちの少なくとも１つを含む脂肪酸組成物が含まれる。更に、本発明に従う脂肪酸組成物は、追加的に、アラキドン酸（ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸及びオクタデカテントラエン酸、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含むこともできる。適切であれば、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分は、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される。更に、医療品の別の実施態様において、脂肪酸組成物は、魚油などの海洋生物油から生成される。
【００２２】
本発明の特定の実施態様において、脂肪酸組成物は、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、脂肪酸組成物は、ヒト又は動物に好ましくは経口で投与されることが、指摘されるべきである。しかし、本発明に従う医療品は、任意の他の経路を介する投与のために生成することもでき、活性成分は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、直腸内、膣内又は局所的に効果的に吸収され、利用されうる。
【００２３】
別の実施態様において、前記脂肪酸組成物は、１ｇ乃至１５ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される。好適な実施態様において、１日あたり２乃至１０ｇの前記脂肪酸組成物が投与され、より好適な実施態様では、２乃至８ｇの前記脂肪酸組成物が投与される。本発明の医療品又は医薬組成物又は医薬調合剤は、当業者に周知である、不活性ビヒクル又は薬学的に許容されるアジュバント、担体、防腐剤などのような他の物質を含むこともできる。しかし、医療品は、ペット又はウマのような動物に投与することもできる。更に、医療品は、アミロイド防止剤又はアミロイド堆積減少剤のうちの少なくとも１つでありうることが、指摘されるべきである。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の生成のための、ヒト又は動物への投与がタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。
【００２５】
更に、本発明の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、アルツハイマー型認知症である。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、ＩｇＡ腎症である。本発明の特定の実施態様において、少なくともＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防に使用される。更に、本発明は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防のための医療品の製造のための、ヒト又は動物への投与がタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくともＤＨＡ又はＥＰＡ若しくはＤＨＡの組み合わせの有効量を含む脂肪酸組成物の使用も包含する。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、本発明は、疾患がＩＩ型糖尿病である、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、ＩＩ型糖尿病の治療のために、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含み、すなわち、少なくとも、ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物である。更に、特定の実施態様において、ＤＨＡの量は、ＥＰＡの量以上である。
【００２８】
更に、本発明の別の実施態様において、アミロイドーシス関連疾患は、アミロイドーシス、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症、嚢胞性線維症、炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及び腎アミロイドーシス、並びに心筋層及び神経組織におけるアミロイド堆積のうちの少なくとも１つである。
【００２９】
本発明の第２の態様によると、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。本発明をもたらす研究から、驚くべきことに、本発明に従う脂肪酸組成物は、アミロイドとして知られている、いわゆる原線維又はプラークの形成を防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラークを低減することが見出された。本発明の最も好適な効果が、少なくともＤＨＡの使用又はＤＨＡが豊富な脂肪酸組成物の使用によって、ここでも達成される。ＤＨＡは、原線維の形成を最も効果的に防止及び／又は遅延すると思われた。同時に、少なくとも、２つの脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含有する脂肪酸組成物は、また、原線維形成に対して予防効果を示す。更に、上記に従った使用は、前述したものと同じ利点及び可能性をもたらす。本発明に従う治療は、原線維形成の傾向を予防的に低減することができ、また、確立したアミロイドの場合には治療的であることができる。「アミロイドーシス関連」疾患に関する定義は、本発明の食料品又は栄養補助食品に関する特許権の状態のためにも含まれる。
【００３０】
アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のために食料品を製造及び販売する一つの利点は、そのような食料品が人々により容易に入手できることである。予防的な目的で、人々は、好ましくは、製品又は栄養補助食品を健康食品店及び／又はスーパーマーケットで購入し、医者の診察を受ける必要がない。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及び（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。
【００３２】
本発明のより好適な実施態様において、本発明は、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、脂肪酸組成物の使用に関する。Ｘは整数又は非整数のうちの１つであることに留意すべきである。更に、重量低減に関する本発明の好適な効果は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物によって達成される。本明細書における用語「豊富」は、大体、ＤＨＡ（非ＥＰＨ）を主に含有する脂肪酸組成物及びＤＨＡの量がＥＰＡ以上である脂肪酸組成物を包含する。更に、本明細書における用語「量」は、脂肪酸組成物の重量又は容量に関する。
【００３３】
更に、所望の薬理学的及び／又は治療効果は、本発明に従う脂肪酸組成物によって達成することができる。
【００３４】
本発明の別の好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ及びＤＨＡは、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する。より好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡ比は、約１：１乃至１：６である。本発明の特定の実施態様において、脂肪酸組成物はＤＨＡ生成物である。
【００３５】
更に、別の実施態様において、本発明に従う組成物中の脂肪酸は、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する。好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。
【００３６】
更に、別の実施態様において、少なくともＤＨＡは、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。好適な実施態様において、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物では、ＤＨＡとＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。したがって食料品又は栄養補助食品には、例えば、ＤＨＡ含有微生物油及び微生物由来ＤＨＡ含有油と海洋生物由来ＥＰＡ含有油との混合物のうちの少なくとも１つを含む脂肪酸組成物が含まれる。更に、本発明に従う脂肪酸組成物は、追加的に、アラキドン酸（ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸及びオクタデカテントラエン酸、若しくはこれらの誘導体、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含むこともできる。適切であれば、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分は、海洋生物油、好ましくは魚油から製造される。更に、食料品又は栄養補助食品の別の実施態様において、脂肪酸組成物は、魚油などの海洋生物油から生成される。
【００３７】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、脂肪酸組成物は、ヒト又は動物に好ましくは経口で投与されることが、指摘されるべきである。しかし、本発明に従う食料品又は栄養補助食品は、前述したように、他の任意の経路を介した投与のために製造することもできる。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、食料品又は栄養補助食品は、カプセルの形態である。好ましくは、カプセルは風味付けされている。より好ましくは、カプセルは、風味付けされたゼラチンカプセルである。この実施態様は、カプセルと封入された脂肪酸組成物の両方が風味付けされているカプセルも包含する。上述したようにカプセルの風味付けによって、カプセルはユーザーに対しより魅力的になる。
【００３９】
別の好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、１ｇ乃至１５ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される。より好適な実施態様において、１日あたり２乃至１０ｇの前記脂肪酸組成物が投与され、最も好適な実施態様では、２乃至８ｇの前記脂肪酸組成物が投与される。本発明に従う食料品又は栄養補助食品は、当業者に周知である、不活性ビヒクル又は薬学的に許容されるアジュバント、担体、防腐剤などのような他の物質を含むこともできる。また、食料品又は栄養補助食品でさえも、ペット又はウマなどの動物に投与することができる。更に、食料品又は栄養補助食品は、アミロイド防止剤又はアミロイド堆積減少剤のうちの少なくとも１つでありうることが、指摘されるべきである。
【００４０】
特定の実施態様において、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の生成における、ヒト又は動物への投与がタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。更に、別の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、アルツハイマー型認知症又はアルツハイマー病である。アルツハイマーという用語には、アルツハイマー病の危険性のある又はその症状を示す人も含まれる。
【００４１】
更に、好ましくはアルツハイマー病又はパーキンソン病を予防するために食料品を販売する一つの利点は、食料品が、人々が将来これらの疾患を発症しないように助ける可能性があることである。
【００４２】
また、本発明の別の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、ＩｇＡ腎症である。本発明の好適な実施態様において、少なくともＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防に使用される。更に、本発明は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、ヒト又は動物への投与が好ましくはタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくともＤＨＡの、又はＥＰＡ若しくはＤＨＡの組み合わせの有効量を含む脂肪酸組成物の使用も包含する。
【００４３】
本発明の他の実施態様において、本発明は、疾患がＩＩ型糖尿病である、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、ＩＩ型糖尿病の治療のために、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含み、すなわち、少なくとも、ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物である。更に、特定の実施態様において、ＤＨＡの量はＥＰＡ以上である。
【００４４】
更に、本発明の別の実施態様において、アミロイドーシス関連疾患は、アミロイドーシス、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症、嚢胞性線維症、炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス、腎アミロイドーシス、並びに心筋層及び神経組織におけるアミロイド堆積のうちの少なくとも１つである。
【００４５】
本発明の第３の態様によると、本発明は、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の有効量をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。本明細書において、「有効量」は、脂肪酸組成物の治療上又は薬学的に活性な量も包含する。この表現は、所望の薬理学及び／又は治療効果をもたらす前記脂肪酸組成物の用量に関する。上記に記載された所望の薬理学及び／又は治療効果は、本発明に従う脂肪酸組成物によって達成することができる。本発明をもたらす研究から、驚くべきことに、本発明に従う脂肪酸組成物は、アミロイドとして知られている、いわゆる原線維又はプラークの形成を防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラークを低減することが見出された。
【００４６】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む。より好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は１：Ｘであり、ここでＸは１以上である。本発明の最も好適な効果が、少なくともＤＨＡの使用又はＤＨＡが豊富な脂肪酸組成物の使用によって、ここでも達成される。同時に、少なくとも、２つの脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含有する脂肪酸組成物は、また、原線維形成に対して予防効果を示す。更に、この方法は、前述したものと同じ利点及び可能性をもたらす。したがって、上記に記載された実施態様も、アルツハイマー病、ＩｇＡ腎症、ＩＩ型糖尿病、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病などのアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防に関する本発明の方法に含まれる。
【００４７】
本発明の第４の態様によると、本発明は、少なくとも（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）と（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせを含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アルツハイマー病の治療及び／又は予防のための方法に関する。好ましくは、患者への投与は、タンパク質原線維の凝集体の形成を防止する又はタンパク質若しくはフラグメントのミスフォールディングを防止する、及び／又はアミロイドの堆積を減少させる。
【００４８】
本発明に従うアルツハイマー病の好適な治療方法において、疾患は、アミロイドの堆積によって引き起こされる。本発明の特定の実施態様において、アルツハイマー病を治療する方法は、疾患に罹患しているヒトに、アミロイド堆積減少剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することに関する。好ましくは、アミロイド堆積減少剤は、脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを少なくとも１つ含む脂肪酸組成物である。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、この実施態様は、好ましくはアミロイドーシスにより引き起こされるアルツハイマー病の治療及び／又は予防のための薬剤又は栄養補助食品の製造のための、ヒト又は動物への投与がアミロイドの堆積の防止又は低減をもたらす、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物の使用に関する。本発明の特定の実施態様では、脂肪酸のＤＨＡとＥＰＡが、約１：２乃至２：１の重量比で存在する、少なくとも７０％の不飽和ω３脂肪酸を含む脂肪酸組成物である。更に、本発明のより好適な実施態様において、本発明は、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸは１以上である、脂肪酸組成物の使用に関する。Ｘは整数又は非整数のうちの１つであることに留意すべきである。更に、本発明の好適な効果は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物によって達成される。本明細書における用語「豊富」は、大体、ＤＨＡ（非ＥＰＨ）を主に含有する脂肪酸組成物及びＤＨＡの量がＥＰＡ以上である脂肪酸組成物を包含する。更に、本明細書における用語「量」は、脂肪酸組成物の重量又は容量に関する。更に、所望の薬理学及び／又は治療効果を、本発明の脂肪酸組成物によって達成することができる。
【００５０】
別の実施態様において、本発明に従う組成物中の脂肪酸は、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する。好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、更なる実施態様において、ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つは、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。したがって医療品又は医薬品には、例えば、ＤＨＡ含有微生物油及び微生物由来ＤＨＡ含有油と海洋生物由来ＥＰＡ含有油との混合物のうちの少なくとも１つを含む脂肪酸組成物が含まれる。更に、本発明に従う脂肪酸組成物は、追加的に、アラキドン酸（ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸及びオクタデカテントラエン酸、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含むこともできる。適切であれば、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分は、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される。適切であれば、脂肪酸組成物は、魚油などの海洋生物油から生成される。
【００５１】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、脂肪酸組成物は、ヒト又は動物に好ましくは経口で投与されることが、指摘されるべきである。しかし、本発明に従う脂肪酸組成物は、任意の他の経路を介する投与のために製造することもでき、活性成分は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、直腸内、膣内又は局所で効率的に吸収され、利用されうる。
【００５２】
別の好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、１ｇ乃至１５ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される。より好適な実施態様において、１日あたり２乃至１０ｇの前記脂肪酸組成物が投与され、最も好適な実施態様では、２乃至８ｇの前記脂肪酸組成物が投与される。また、本発明に従う調合剤は、当業者に周知である、不活性ビヒクル又は薬学的に許容されるアジュバント、担体、防腐剤などのような他の物質を含むこともできる。更に、脂肪酸混合物又は組成物は、アミロイド防止剤及び／又はアミロイド堆積減少剤のうちの少なくとも１つでありうることが、指摘されるべきである。また、本発明は、いわゆる原線維若しくはプラークの形成をもたらす場合があるタンパク質若しくはフラグメントのミスフォールディングの防止による、及び／又はアミロイドの堆積を減少することによる、アルツハイマー病の治療方法にも関連し、ここで本発明の脂肪酸組成物は、ヒトに投与される。
【００５３】
最後に、本発明の第５の態様によると、本発明は、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシスの予防及び／又は治療のための方法に関する。
【００５４】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む。更に、本発明の特定の実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は１：Ｘであり、ここでＸは１以上である。本発明をもたらす研究から、原線維凝集体の形成の阻害又は防止に関して最も好適な効果は、少なくともＤＨＡを含有する脂肪酸組成物によって達成されることが見出された。更に、ＤＨＡの量がＥＰＡ以上である、少なくともＤＨＡ及びＥＰＡを含む脂肪酸組成物も、原線維形成に対して予防効果を示す。したがって、この方法は、前述したものと同じ利点をもたらす。更に、前記に記載された実施態様は、アミロイドーシスの治療方法も包含する。最後に、本発明は、また、原線維、プラーク又はアミロイド凝集を防止するために、少なくともＤＨＡを、好ましくは、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物の使用も包含する。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、アミロイドーシス関連状態又は疾患には、少なくとも、アルツハイマー病又は認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症、嚢胞性線維症、ＩＩ型糖尿病、腎アミロイドーシス、ＩｇＡ腎症、並びに心筋層及び神経組織におけるアミロイド堆積が含まれる。これらの疾患は、散発性であるか、遺伝的であるか、又はさらには感染性であることができ、遺伝性の形態がもっと早期に現れる場合でさえも、多くの場合、晩年期にしか発生しない。それぞれの疾患は、特定のタンパク質に関連し、これらのタンパク質の凝集体は、疾患に関連する病理状態の直接の起点であると思われる。更に、本発明の脂肪酸組成物を投与することによる治療及び／又は予防には、アミロイド凝集体の低減による治療、いわゆる原線維若しくはプラークの形成をもたらす場合があるタンパク質のミスフォールディングの防止、Ａβタンパク質（アミロイドβタンパク質）の産生の減少による治療、並びにタンパク質原線維、凝集体若しくはプラークの形成を阻害する又は遅くすることによる予防及び／又は治療のうちの少なくとも１つを挙げることもできる。更に、本発明は、本発明に従う脂肪酸組成物を投与することによる、原線維の蓄積又は形成の防止も包含する。
【００５６】
また、本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、治癒又は緩和目的を有する治療と、アミロイドーシス関連疾患の治療が急性的又は慢性的に行えることの両方を意味する。慢性的治療とは、数週間又は数年間続く治療を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
研究及び実施例において、添付の図面が参照され、ここで図はインビトロ、またインビボで実施された研究に関する。研究は、少なくともＤＨＡを含む脂肪酸組成物による処置が、原線維及びアミロイド形成を防止することを実証するために実施した。本明細書において添付の図面が参照される。
【００５８】
本発明の幾つかの好適な実施態様を、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物がアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防に効果的であること実証するために、実施した。
【００５９】
原線維形成は、前駆体タンパク質のミスフォールディングの結果である。正常な三次元構造を形成するこの異常な挙動の理由は、完全に解明されていない。背景技術において考察したように、心血管疾患及び癌を予防するために栄養士によって頻繁に推奨されている一般的な多価不飽和脂肪酸が、実際は前駆体タンパク質のミスフォールディングの傾向を増加し、それによって、アミロイドの堆積を誘発していると思われていた。しかし、本発明は、別の海洋生物長鎖多価不飽和脂肪酸、すなわちドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、驚くべきことに、ＩＡＰＰの自発的な原線維形成の時間を延長することによりアミロイド形成に対して予防効果を示すと思われることを示す結果を開示する。
【００６０】
本発明は、１つの合成前駆体タンパク質、合成ＩＡＰＰ、自発形成原線維による実験、並びにヒトＩＡＰＰを産生するトランスジェニック動物からの膵島による半ビボ実験の結果を開示する。本発明は、また、臓器アミロイドが炎症促進性化合物、すなわち硝酸銀の注入により誘発される、動物におけるインビボ実験の結果も開示する。このペプチドを、海洋生物由来の遊離脂肪酸と共にインキュベートし、アミロイド原線維の形成を刺激することが知られているオレイン酸及びリノール酸のような脂肪酸と、原線維形成に対する効果を比較した。更に、本発明は、ヒトＩＡＰＰを産生し、かつβ細胞アミロイドを自発形成するトランスジェニックマウスから膵島を用意し、オレイン酸及びドコサヘキサエン酸と共にインキュベートした、半ビボモデルにおける実験の結果も開示する。
【００６１】
炎症性疾患が、続発性アミロイドと呼ばれる状態である、異なる臓器においてアミロイドが発生する高い危険性を作り出すことは、十分に確立されている。硝酸銀をマウスに毎週注入して、極度炎症の状態を作り出した。異なる動物群を、ＥＰＡＸ１０５０（高ＤＨＡω３油）、純粋ＤＨＡ（濃度９７％）又はオリーブ油（オレイン酸約８０％含有）で処置した。対照群には、標準固形飼料を与えた。
【００６２】
第１の好適な実施態様では、異なるω３調合剤の原線維形成に対する効果を研究した。
【００６３】
第２の実施態様では、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物、ＥＰＡＸ２０５０（高ω３油）、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせ（Ｋ８５：およそ４６０ｍｇのＥＰＡと３７５ｍｇのＤＨＡ）を含む油、及びオリーブ油の、膵島中のアミロイド原線維の堆積に対する効果を研究した。
【００６４】
第３の実施態様では、硝酸銀の皮下注入により誘発された続発性アミロイドを有する動物における、ＥＰＡＸ１０５０、ＤＨＡ又はオレイン酸による治療の効果を研究した。アミロイドの堆積を、通常の固形飼料を与えた動物でモニタリングした。硝酸銀注入の２５週間後、有意なアミロイドの堆積が、対照動物の臓器で確立された。次に実験を中止し、全ての動物を殺処理し、脾臓をアミロイド堆積のために検査した。
【００６５】
実施例
原線維形成に対するインビトロ実験
第１の研究では、異なるω３調合剤の原線維形成に対する効果を研究した。インビトロ原線維形成実験を、小型ガラス試験管で実施した。脂肪酸を１００％エタノールに１０ｍＭの濃度で溶解することによって、エタノール中の溶解脂肪酸の保存溶液を調製した。同じ量の濃ＮａＯＨと混合した後、エタノールの最終濃度は３％であった。下表の脂肪酸又は脂肪酸組成物を試験した。
【００６６】
【表１】
【００６７】
合成前駆体タンパク質、合成ＩＡＰＰ自発形成原線維を、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。２５μＭを、蒸留水中の濃度１２５μＭの各脂肪酸と、共にインキュベートした。５０％エタノール中の２％酢酸ウラニルで陰性造影した後、それぞれの試料の１μlのアリコートを、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０及び２４０分後に電子顕微鏡で分析した。原線維の形成を、電子顕微鏡分析で観察し、３０分実験で０乃至５、２４０分試験で１乃至２のスコアを任意に記録した。図１は、３０分実験の間のω３調合剤の原線維形成を示す。主にＤＨＡ、ＥＰＡＸ２０５０を含有するω３濃縮物は、原線維の自発形成を最も効果的に防止又は遅延すると思われる。更に、図２は、原線維防止ＤＨＡ濃縮ＥＰＡＸ２０５０と比較した、最も顕著な原線維誘発効果を有する脂肪酸調合剤、オリーブ油及びダイズ油の間の原線維形成を示す。また、原線維誘発は、ＤＨＡ濃縮物の原線維予防効果を定量化するために、２４０分でも追跡した。図３は、異なるω３調合剤と比較して、原線維形成に対する予防効果は、実験において最大１５０分まで明白であったことを示す。同様の防止を、オリーブ油及びダイズ油と比較した、ＤＨＡ濃縮による実験で得た（図４参照）。
【００６８】
したがって、この研究は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物が原線維又はプラーク形成の防止をもたらすことを示す。更に、ＤＨＡは、原線維阻害剤として作用すると思われる。同時に、本発明は、好ましくはＤＨＡの量がＥＰＡ以上である、少なくともＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む生成物の原線維形成に対する予防効果も示す。この結果は、ダイズ油及びオリーブ油と比較して、海洋生物由来ω３生成物の、原線維形成に対する特定の予防効果も示唆している。
【００６９】
膵島におけるアミロイド形成についてのインビトロ実験
第２の研究では、オリーブ油、高ＤＨＡω３油、及びＥＰＡの量がＤＨＡ以上である、少なくともＤＨＡとＥＰＡを含む組成物の、アミロイド堆積に対する予防効果を研究した。
【００７０】
ヒトＩＡＰＰ遺伝子を担持する遺伝子導入マウスを使用して、膵島におけるアミロイド原線維の堆積を研究することができる（１１）。したがって、トランスジェニックマウスから単一の膵島を単離し、培養した。膵臓を無菌状態で取り出し、ハンクス平衡塩類溶液中に入れ、細かく切断した。組織の小切片を、３７℃の水浴中でコラゲナーゼにより１０分間酵素的に消化した。島は、顕微鏡下で個別に選択した。続いて、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１．１ｍｇ／ｍｌ）及び２２．０ｍＭグルコースを補充したＲＰＭＩ１６４０培地を含有する２４ウエル細胞クラスターにより、３７℃で５％一酸化炭素を含有する加湿空気中で一晩培養した。
【００７１】
５００μＭのオリーブ油、高ＤＨＡω３油（ＥＰＡＸ２０５０）及びＫ８５油、並びに１％脂肪酸無含有アルブミンをウエルに加え、島をＲＰＭＩ１６４０培地で２週間培養した。それぞれのウエルに約６０個の島が存在した。保存溶液からのコンゴーレッドをウエルに加え、光学顕微鏡を使用して島を検査した。アミロイドの堆積をコンゴーレッドで染色し、一方、他の細胞材料は染色しなかった。
【００７２】
異なる島群間で生存に関して差は観察されなかった（下表）。
【００７３】
【表２】
【００７４】
この研究の結果は、オリーブ油溶液中でインキュベートした細胞島の４乃至５％がコンゴーレッドで染色されたことを示し、細胞内アミロイド堆積を示している。驚くべきことに、高ＤＨＡと共に、またＫ８５濃縮物と共にインキュベートした島の細胞の１％しかコンゴーレッドで染色されず、アミロイド堆積に対する予防効果を示している。しかし、ＤＨＡが豊富な生成物、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧは、Ｋ８５（ＥＰＡ≧ＤＨＡ）と比較してより強力な効果を示した。加えて、この研究の結果は、少なくともＤＨＡを含む脂肪酸組成物の影響を受けたアミロイドーシス関連疾患の予防及び治療を支持する効果を確認する。
【００７５】
硝酸銀注入により誘発された動物における続発性アミロイドーシス
続発性アミロイドーシスは、硝酸銀などの炎症性攻撃誘発を与えた、マウスにおいて誘発することができる。このことを以下で研究した。
【００７６】
雌ＮＭＲＩマウスに、０．３ｍｌの１％硝酸銀溶液を１週間に１回、２５週間皮下注入した。動物には、毎日の総カロリーの５５％の脂肪含有量を有する主にヒマワリ油を含有する高脂肪食餌を与えた。それぞれ６匹からなる３群には、異なるω３脂肪酸濃縮物（介入群）又は約７８％のオレイン酸を含有する標準オリーブ油（オレイン酸群）を与えた。介入群では、１５％の脂肪含有量が、９７％のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ群）、又は１０％のＥＰＡ及び５０％のＤＨＡを含有するＥＰＡＸ１０５０ＴＧ（ＥＰＡＸ群）に変換した。
【００７７】
【表３】
【００７８】
研究が完了した後、マウスを殺処理し、脾臓を収集した。アミロイドを示すために、それぞれの脾臓の半分を２枚のガラススライドの間でつぶし、両方のスライドに均一に塗り、室温で一晩風乾し、一方、脾臓の別の半分を１０％緩衝中性ホルマリン溶液で固定し、パラフィン中に包埋した。
【００７９】
風乾塗沫材料及びホルマリン固定化材料からの１０μｍ厚切片を、アミロイドのために、特定の染料アルカリコンゴーレッドにより染色した。スライドを、アミロイドに特異性のある、鮮緑色複屈折の交差偏光で検査した。材料の評価をコード化されたスライドで実施した。
【００８０】
アミロイドは、オレイン酸を与えたマウス５匹のうち３匹、ＤＨＡを与えたマウス６匹のうち１匹、ＥＰＡＸを与えたマウス５匹のうち１匹における脾臓に現れた（下表）。２匹の動物が研究中に死亡した。
【００８１】
【表４】
【００８２】
続発性アミロイドーシスは、ＤＨＡ又はＥＰＡＸを与えたマウスと比較すると、オレイン酸食餌を与えたマウスにおいて高度に発生したことが、明白に見ることができる。
【００８３】
しかし、それぞれの研究で残っている動物の数が少ないので、ＤＨＡとＥＰＡＸ群間で最終的な結果を出すことができなかった。
【００８４】
考察
上記に表した研究において、合成前駆体タンパク質ＩＡＰＰ自発形成原線維を、ω３シリーズ、並びにω６及びω９の一連の脂肪酸と共にインビトロでインキュベートした。主にＤＨＡを含有するω３濃縮物は、原線維の自発形成を防止又は遅延すると思われ、一方、ω６（ダイズ油）及びω９（オリーブ油）脂肪酸は、原線維形成を引き起こすと思われた。後者のパターンは、前の実験（１０、１１）から知られている。しかしＤＨＡの予防効果は、予測されない知見である。他のω３脂肪酸は、ω６及び９油と比較して、いくらかの予防効果が観察されたとしても、ＤＨＡと同じ効果を有することはなかった。更に、トランスジェニックＩＡＰＰ産生マウスからの島のインビトロモデルにおけるアミロイドでは、ＤＨＡ、また別の高ω濃縮物Ｋ８５も、ω９オリーブ油と比較して、有意に少ない程度でアミロイド堆積を誘発した。
【００８５】
同時に、本発明は、好ましくはＤＨＡの量がＥＰＡ以上である、少なくともＤＨＡとＤＰＡの組み合わせを含む生成物の原線維形成に対する予防効果も示す。
【００８６】
アミロイド堆積の予防効果は、硝酸銀誘導続発性アミロイドーシスを有する動物に、異なる脂肪酸又は脂肪酸組成物を与えることによって、インビボで示すこともできる。２５週間の治療後、ＥＰＡＸ１０５０又はほぼ純粋なＤＨＡを与えた動物では、オレイン酸を与えた動物と同程度のアミロイドは発生しなかった。事実、オレイン酸群の３匹の動物と比較して、硝酸銀注入後、ＤＨＡ群（ＥＰＡＸ１０５０及び純粋なＤＨＡ）では１匹の動物でしかアミロイドは発生しなかった。使用した動物の数が統計的評価には少なすぎるとしても、ＤＨＡ又は高ＤＨＡ濃縮物は、アミロイドの発生を防止すると思われるという意味において、傾向はかなり明白である。インビトロ誘導データとインビボデータの一致度は著しく、疾患などに対する新規治療様式を示す。
【００８７】
本発明の知見は、アミロイド堆積により引き起こされる疾患の新規治療様式を示す。治療は、原線維形成の傾向を予防的に低減することができ、また、確立したアミロイドの場合には治療的であることができる。
【００８８】
最後に、この結果は、例えばアルツハイマー病、ＩｇＡ腎症及びＩＩ型糖尿病などのアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、少なくともＤＨＡを含む脂肪酸組成物を含む、医療品、医薬組成物、食料品又は栄養補助食品の使用を強力に支持する。
【００８９】
本発明は、示された実施態様及び実施例に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】３０分間のω３調合剤の原線維形成を示す。
【図２】原線維防止ＤＨＡ濃縮ＥＰＡＸ２０５０（およそ２０％のＥＰＡと５０％のＤＨＡを含む）と比較した、ダイズ油及びオリーブ油の間の最も顕著な原線維誘発効果を有する脂肪酸調合剤の原線維形成を示す。
【図３】異なるω３調合剤と比較した、少なくとも最大１５０分の、原線維形成に対する予防効果を示す。
【図４】オリーブ油及びダイズ油と比較した、ＤＨＡ濃縮物による原線維形成に対する効果を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は幾つかの態様を含む。本発明の第１の態様によると、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための新規医療品の使用が開示される。本発明の第２の態様によると、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の使用が開示される。更に、本発明の第３の態様によると、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防方法が開示される。最後に、本発明の第４の態様によると、アルツハイマー病の治療及び／又は予防方法が開示される。上記の態様は、次の特徴のうちの少なくとも１つに基づいている：少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物、又は（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）と（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせを含む脂肪酸組成物。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の生物学的機能は、タンパク質フォールディングの過程中のそのアミノ酸配列により決定される、三次元構造に左右される。細胞がうまく機能するには、したがって健康維持において重要なのは、正常なフォールディングが必要とされる。タンパク質のミスフォールディング及び構造変化が疾患の発生及び進行の主な原因であることが、何種類かの疾患によって見出されている（非特許文献１）。
【０００３】
タンパク質のミスフォールディングは、いわゆる原線維の形成をもたらす場合がある。タンパク質又はタンパク質フラグメントは、正常な可溶性形態から不溶性原線維又はプラークに変換され、多様な臓器に蓄積する。これらの凝集体の最終形態は、多くの場合、アミロイドとして知られている良好に画定された病理解剖学的外観を有する。
【０００４】
独自で特徴的な天然のフォールドを持つタンパク質の範囲にもかかわらず、疾患状態で見出されるアミロイドの原線維は、その全体の外観が極めて類似している。前駆体タンパク質と呼ばれる、ヒトにおいて原線維構造の傾向を有するとして知られているタンパク質は、２１個の指数のリストを構成し（非特許文献３）、その数は増加している。通常、原線維中のタンパク質は、タンパク質ではなくポリペプチドの範疇において、平均およそ２０乃至６０群の少数のアミノ酸から構成される。
【０００５】
タンパク質は、通常、αヘリックスとβシートから構成される。しかしアミロイド原線維は、通常、βシート材料しか含有せず、それにより、分子の物理的特性は親タンパク質と相違する。正常なタンパク質は、タンパク質分解により連続的な分解過程に付されるが、原線維の一つの非常に重要な特徴は、いったん形成されると、生理学的条件下では実質的に破壊されないという能力である。アミロイド原線維は、正常なタンパク質の構造を決定する側鎖の特定の相互作用によるのではなく、アミドとカルボニル基の主鎖との間の水素結合によって占められている。凝集状態からポリペプチド鎖を救出するためには分裂しなければならない、βシートの多数の水素結合により誘導されるこの異常結合は、分解及び堆積組織からの適切な除去に対して高い抵抗性をもたらす。
【０００６】
αヘリックスにおいて、水素結合は、同じストランド内の側鎖基の間に存在するが、βシートでは、結合は互いのストランドの間に存在する。第２のβ鎖が、同じタンパク質の異なる領域から又は異なる分子から来ることができるので、βシートの形成は、通常、タンパク質オリゴマー化又は凝集により安定化される。この方法では、ミスフォールディングしたタンパク質は、自己会合し、組織損傷及び臓器不全を含む、多種多様な臓器中のアミロイド凝集体に堆積する。堆積過程における重要な部分は、原線維形成が起こる前に、前駆体タンパク質の臨界濃度が存在する必要があることである（非特許文献４）。また、アミロイド核が作り出されると直ぐに、アミロイド材料の凝集及び堆積過程が加速すると思われる。
【０００７】
多くの前駆体タンパク質が、原線維変形を直接起こす傾向があるわけではない。しかし、前駆体タンパク質のペプチドフラグメントが親分子から分離する場合、そのようなペプチドは、凝集から保護するための安定した球状フォールドを有していない。タンパク質のフォールディングは、鎖のアミノ酸配列に固有の物理的特性の機能である。これらのいわゆる非共有相互作用は結合力が弱いが、タンパク質内の多数の個別の接触が合わさって、正常なタンパク質フォールディングに有利な大きいエネルギー要因になる。最も重要な力は、疎水性相互作用であるが、上述した水素結合でさえも極めて重要である。さらに弱い力の例は、静電相互作用及びファンデルワールス力である。非共有相互作用数は、ある程度、タンパク質鎖長の機能であり、これは、ペプチドに対するタンパク質のセクションのスプライシングが、非共有相互作用数の低下により、ペプチドの安定性が少なくすることを意味する。正常なフォールディング力はより弱いものであり、原線維の形成にとって好都合でありうる。
【０００８】
正常なフォールディングにとって、また、安定した三次元構造の維持にとって、あまり知られていないが、かなり重要なことは、脂肪酸の共有結合によるタンパク質のアシル化である（非特許文献５）。タンパク質アルブミンが脂肪酸の幾つかの分子と結合できることは、十分に確立されている。ステアリン酸、パルミチン酸及びミリスチン酸などの飽和脂肪酸が、真核生物細胞のタンパク質に結合する主な脂肪酸である（非特許文献６）。放射標識脂肪酸を使用した研究によって、発明者たちは、それぞれの脂肪酸が、リシン、グリシン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸と相互作用する脂肪酸を有するタンパク質の異なるサブ集団を標識することを承知している。脂肪酸のカルボキシル基は、塩基性アミノ酸側鎖と塩架橋又は水素結合を形成する。全ての部位は、飽和脂肪酸を強制的にほぼ線状形態とみなす、異なる形状の円柱状疎水性チャンネルを有する。しかし、結合ポケットは、オレイン酸及びアラキドン酸などの不飽和脂肪酸を収容するのに十分な大きさである（非特許文献７）。
【０００９】
興味深いことに、確立したアミロイドは、特定の量の脂肪酸も含有する。トランスチレチンから誘導されるアミロイドのメタノール抽出によって、約１０％の乾燥質量が可溶性であり、脂質画分の存在を示している（非特許文献８）。ガスクロマトグラフィーは、上述したもののような飽和脂肪酸と、また、パルミトオレイン酸、リノール酸、αリノール酸及びアラキドン酸のような多価不飽和脂肪酸との混合物の存在を明らかにした。この形態の脂肪酸は、乳製品から及び種由来油と一緒の肉からの飽和脂肪に深く根差している近代的な西洋風の食事に典型的である。脂肪酸が、タンパク質の正常なフォールディングにおける機能を有することは、極めて明確である。脂肪酸がアミロイドにおいて見出される理由は不明であるが、興味深いことに、見出される脂肪酸は、我々の食事の脂肪と一致する。一つの仮説は、ポリペプチド又はタンパク質に結合している一部の脂肪酸がより弱い親和性を有し、そのことが鎖の安定性を乏しくし、したがって、原線維変形を起こり易くするという想定に基づいている。
【００１０】
アミロイド形成タンパク質の合成を遮断すると、アミロイド堆積を再吸収することができ、臓器機能を逆転することができる。アミロイドが形成される速度とその排除の速度との間に、微妙なバランスがあると思われる。したがって、前駆体（ＡＡ）を排除する必要はなく、臨界閾値より低いレベルにアミロイド形成タンパク質の濃度を低減することによって、アミロイドの再吸収を促進する可能性がありうる。正常な可溶性前駆体タンパク質からアミロイド原線維へ変換する機構の研究は、移行が研究室条件下で再現できるという事実によって有益である。インビトロ実験は、天然かつ完全にフォールディングしたタンパク質の、高度にアミロイド形成的な部分的にフォールディングした構造異性体への変換は、天然タンパク質を特定のリガンドで安定化することによって阻止できることを実証した（非特許文献９）。タウタンパク質（非特許文献１０）及び島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）（非特許文献１１）などの天然前駆体タンパク質を使用する他の実験は、原線維及びアミロイドのアセンブリーに対する特定の脂肪酸の刺激作用を示した。試験した全ての長鎖脂肪酸は、アセンブリーをある程度増強したが、より大きな刺激は不飽和形態に付随した。両論文は、アラキドン酸、オレイン酸及びリノール酸などの多価不飽和脂肪酸、また、ミリスチン酸も、原線維及びアミロイド形成に対して顕著な効果を発揮したと結論づけた。したがって、我々の食事で一般的な不飽和脂肪酸は、原線維及びアミロイド形成を刺激することができ、同時に、アルツハイマー型認知症、２型糖尿病及び腎不全のような身体に障害を及ぼす疾患を誘発する危険性を増大すると思われた。
【非特許文献１】Zerovnik A. Eur J Biochem 2002 ; 269 :3362-3371
【非特許文献２】Merlini G and Belotti V. NEJM 2003 ; 349 : 583-596
【非特許文献３】Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Amyloid 2002 ; 9 : 197-200
【非特許文献４】McLaurin J, Yang D, Yip CM, et al. J Struct Biol 2000 ; 130 : 259-270
【非特許文献５】Schmidt MFG. Biochim. Biophys. Acta 1989; 988 : 411-426
【非特許文献６】Mclhinney RAJ, Cdadwixk JK, and Pelly SJ. Biochim. 1987 ; 244 : 109-115
【非特許文献７】Bhattacharya AA. J MoI Biol 2000; 303 : 721-732
【非特許文献８】Hermansen LF, Bergman T, J[delta]rnvall H, et al. Eur J Biochim 1995; 227 : 772-779
【非特許文献９】Miroy GJ, Lai Z, Lashuel HA, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93 : 15051-15056
【非特許文献１０】Wilson DM and Binder LI. Am J Pathol 1997 ; 150 : 2181- 2195)
【非特許文献１１】Ma Z and Westermark GT. Medical Dissertation No. 655, Linkoping, Sweden 2001
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明に基づいて、幾つかの態様が添付の請求項において表されている。これらの態様は、以下の通りである。
１．アルツハイマー病、ＩｇＡ腎症及びＩＩ型糖尿病などのアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、新規医療品の使用。
２．アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、食料品又は栄養補助食品の使用。
３．アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための方法。
４．好ましくは、アミロイドとして知られている、原線維形成の防止及び／又は堆積原線維若しくはプラークの低減に起因する、アルツハイマー病の特定の治療方法。
【００１２】
上記の態様は、以下の特徴のうちの少なくとも１つに基づいている。
・少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物。
・少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）との組み合わせを含む脂肪酸組成物。
【００１３】
本発明の第１の態様によると、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。本発明をもたらす研究から、驚くべきことに、本発明に従う脂肪酸組成物は、アミロイドとして知られている、いわゆる原線維又はプラークの形成を防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラークを低減することが見出された。更に、主にＤＨＡを含有する本発明に従う脂肪酸組成物は、原線維の形成を最も効果的に防止及び／又は遅延すると思われ、ここでＤＨＡはアンタゴニストとして作用しうる。同時に、少なくとも、２つの脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含有する脂肪酸組成物は、また、原線維形成に対して予防効果を示す。
【００１４】
更に、本発明に従う治療は、原線維形成の傾向を予防的に低減することができ、また、確立したアミロイドの場合には治療的であることができる。
【００１５】
更に、不都合な条件下では、タンパク質又はタンパク質フラグメントは、それらの正常な可溶性形態から、不溶性の原線維又はプラークに変換され、それらは、肝臓、腎臓、脾臓、脳、及び膵臓のβ細胞のような内部分泌腺を含む多様な臓器に蓄積して、細胞及び組織に対して毒性作用を誘発する。これらの凝集体の最終形態は、多くの場合、アミロイドとして知られている良好に画定された病理解剖学的外観を有する。これが、アミロイドの堆積が関連する多くの臨床状態を記載するために、アミロイドーシスという用語を使用する理由である。したがって、本明細書で使用されるとき、用語「アミロイドーシス関連」疾患は、例えばアルツハイマー型認知症、ＩＩ型糖尿病、ＩｇＡ腎症、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びパーキンソン病などの、好ましくは原線維形成の結果としてのアミロイドの堆積が関連する臨床状態又は疾患を意味する。
【００１６】
好適な実施態様において、本発明に従う脂肪酸組成物は、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む。これは、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物を意味する。本明細書のより好適な実施態様において、本発明は、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、脂肪酸組成物の使用に関する。Ｘは整数又は非整数のうちの１つであることに留意すべきである。
【００１７】
更に、前述したように、本発明の好適な効果は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物によって達成される。本明細書における用語「豊富」は、大体、ＤＨＡ（非ＥＰＡ）を主に含有する脂肪酸組成物及びＤＨＡの量がＥＰＡ以上である脂肪酸組成物を包含する。更に、本明細書における用語「量」は、脂肪酸組成物の重量又は容量に関連する。
【００１８】
更に、所望の薬理学的及び／又は治療効果を、本発明に従う脂肪酸組成物によって達成することができる。
【００１９】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ及びＤＨＡは、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する。より好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡ比は、約１：１乃至１：６である。本発明の更なる実施態様において、脂肪酸組成物はＤＨＡ生成物である。
【００２０】
更に、別の実施態様において、本発明に従う組成物中の脂肪酸は、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する。好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。
【００２１】
別の実施態様において、少なくともＤＨＡは、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。更に、更なる実施態様において、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物では、ＤＨＡとＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。したがって医療品又は医薬品には、例えば、ＤＨＡ含有微生物油及び微生物由来ＤＨＡ含有油と海洋生物由来ＥＰＡ含有油との混合物のうちの少なくとも１つを含む脂肪酸組成物が含まれる。更に、本発明に従う脂肪酸組成物は、追加的に、アラキドン酸（ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸及びオクタデカテントラエン酸、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含むこともできる。適切であれば、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分は、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される。更に、医療品の別の実施態様において、脂肪酸組成物は、魚油などの海洋生物油から生成される。
【００２２】
本発明の特定の実施態様において、脂肪酸組成物は、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、脂肪酸組成物は、ヒト又は動物に好ましくは経口で投与されることが、指摘されるべきである。しかし、本発明に従う医療品は、任意の他の経路を介する投与のために生成することもでき、活性成分は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、直腸内、膣内又は局所的に効果的に吸収され、利用されうる。
【００２３】
別の実施態様において、前記脂肪酸組成物は、１ｇ乃至１５ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される。好適な実施態様において、１日あたり２乃至１０ｇの前記脂肪酸組成物が投与され、より好適な実施態様では、２乃至８ｇの前記脂肪酸組成物が投与される。本発明の医療品又は医薬組成物又は医薬調合剤は、当業者に周知である、不活性ビヒクル又は薬学的に許容されるアジュバント、担体、防腐剤などのような他の物質を含むこともできる。しかし、医療品は、ペット又はウマのような動物に投与することもできる。更に、医療品は、アミロイド防止剤又はアミロイド堆積減少剤のうちの少なくとも１つでありうることが、指摘されるべきである。
【００２４】
本発明の別の実施態様において、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の生成のための、ヒト又は動物への投与がタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。
【００２５】
更に、本発明の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、アルツハイマー型認知症である。
【００２６】
本発明の別の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、ＩｇＡ腎症である。本発明の特定の実施態様において、少なくともＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防に使用される。更に、本発明は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防のための医療品の製造のための、ヒト又は動物への投与がタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくともＤＨＡ又はＥＰＡ若しくはＤＨＡの組み合わせの有効量を含む脂肪酸組成物の使用も包含する。
【００２７】
本発明の別の実施態様において、本発明は、疾患がＩＩ型糖尿病である、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、ＩＩ型糖尿病の治療のために、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含み、すなわち、少なくとも、ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物である。更に、特定の実施態様において、ＤＨＡの量は、ＥＰＡの量以上である。
【００２８】
更に、本発明の別の実施態様において、アミロイドーシス関連疾患は、アミロイドーシス、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症、嚢胞性線維症、炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及び腎アミロイドーシス、並びに心筋層及び神経組織におけるアミロイド堆積のうちの少なくとも１つである。
【００２９】
本発明の第２の態様によると、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。本発明をもたらす研究から、驚くべきことに、本発明に従う脂肪酸組成物は、アミロイドとして知られている、いわゆる原線維又はプラークの形成を防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラークを低減することが見出された。本発明の最も好適な効果が、少なくともＤＨＡの使用又はＤＨＡが豊富な脂肪酸組成物の使用によって、ここでも達成される。ＤＨＡは、原線維の形成を最も効果的に防止及び／又は遅延すると思われた。同時に、少なくとも、２つの脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含有する脂肪酸組成物は、また、原線維形成に対して予防効果を示す。更に、上記に従った使用は、前述したものと同じ利点及び可能性をもたらす。本発明に従う治療は、原線維形成の傾向を予防的に低減することができ、また、確立したアミロイドの場合には治療的であることができる。「アミロイドーシス関連」疾患に関する定義は、本発明の食料品又は栄養補助食品に関する特許権の状態のためにも含まれる。
【００３０】
アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のために食料品を製造及び販売する一つの利点は、そのような食料品が人々により容易に入手できることである。予防的な目的で、人々は、好ましくは、製品又は栄養補助食品を健康食品店及び／又はスーパーマーケットで購入し、医者の診察を受ける必要がない。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及び（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。
【００３２】
本発明のより好適な実施態様において、本発明は、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、脂肪酸組成物の使用に関する。Ｘは整数又は非整数のうちの１つであることに留意すべきである。更に、重量低減に関する本発明の好適な効果は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物によって達成される。本明細書における用語「豊富」は、大体、ＤＨＡ（非ＥＰＨ）を主に含有する脂肪酸組成物及びＤＨＡの量がＥＰＡ以上である脂肪酸組成物を包含する。更に、本明細書における用語「量」は、脂肪酸組成物の重量又は容量に関する。
【００３３】
更に、所望の薬理学的及び／又は治療効果は、本発明に従う脂肪酸組成物によって達成することができる。
【００３４】
本発明の別の好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ及びＤＨＡは、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する。より好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡ比は、約１：１乃至１：６である。本発明の特定の実施態様において、脂肪酸組成物はＤＨＡ生成物である。
【００３５】
更に、別の実施態様において、本発明に従う組成物中の脂肪酸は、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する。好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。
【００３６】
更に、別の実施態様において、少なくともＤＨＡは、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。好適な実施態様において、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物では、ＤＨＡとＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。したがって食料品又は栄養補助食品には、例えば、ＤＨＡ含有微生物油及び微生物由来ＤＨＡ含有油と海洋生物由来ＥＰＡ含有油との混合物のうちの少なくとも１つを含む脂肪酸組成物が含まれる。更に、本発明に従う脂肪酸組成物は、追加的に、アラキドン酸（ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸及びオクタデカテントラエン酸、若しくはこれらの誘導体、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含むこともできる。適切であれば、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分は、海洋生物油、好ましくは魚油から製造される。更に、食料品又は栄養補助食品の別の実施態様において、脂肪酸組成物は、魚油などの海洋生物油から生成される。
【００３７】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、脂肪酸組成物は、ヒト又は動物に好ましくは経口で投与されることが、指摘されるべきである。しかし、本発明に従う食料品又は栄養補助食品は、前述したように、他の任意の経路を介した投与のために製造することもできる。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、食料品又は栄養補助食品は、カプセルの形態である。好ましくは、カプセルは風味付けされている。より好ましくは、カプセルは、風味付けされたゼラチンカプセルである。この実施態様は、カプセルと封入された脂肪酸組成物の両方が風味付けされているカプセルも包含する。上述したようにカプセルの風味付けによって、カプセルはユーザーに対しより魅力的になる。
【００３９】
別の好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、１ｇ乃至１５ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される。より好適な実施態様において、１日あたり２乃至１０ｇの前記脂肪酸組成物が投与され、最も好適な実施態様では、２乃至８ｇの前記脂肪酸組成物が投与される。本発明に従う食料品又は栄養補助食品は、当業者に周知である、不活性ビヒクル又は薬学的に許容されるアジュバント、担体、防腐剤などのような他の物質を含むこともできる。また、食料品又は栄養補助食品でさえも、ペット又はウマなどの動物に投与することができる。更に、食料品又は栄養補助食品は、アミロイド防止剤又はアミロイド堆積減少剤のうちの少なくとも１つでありうることが、指摘されるべきである。
【００４０】
特定の実施態様において、本発明は、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の生成における、ヒト又は動物への投与がタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。更に、別の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、アルツハイマー型認知症又はアルツハイマー病である。アルツハイマーという用語には、アルツハイマー病の危険性のある又はその症状を示す人も含まれる。
【００４１】
更に、好ましくはアルツハイマー病又はパーキンソン病を予防するために食料品を販売する一つの利点は、食料品が、人々が将来これらの疾患を発症しないように助ける可能性があることである。
【００４２】
また、本発明の別の実施態様において、前記アミロイドーシス関連疾患は、ＩｇＡ腎症である。本発明の好適な実施態様において、少なくともＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防に使用される。更に、本発明は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、ヒト又は動物への投与が好ましくはタンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する及び／又は堆積原線維を低減する、少なくともＤＨＡの、又はＥＰＡ若しくはＤＨＡの組み合わせの有効量を含む脂肪酸組成物の使用も包含する。
【００４３】
本発明の他の実施態様において、本発明は、疾患がＩＩ型糖尿病である、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用に関する。好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、ＩＩ型糖尿病の治療のために、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含み、すなわち、少なくとも、ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物である。更に、特定の実施態様において、ＤＨＡの量はＥＰＡ以上である。
【００４４】
更に、本発明の別の実施態様において、アミロイドーシス関連疾患は、アミロイドーシス、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症、嚢胞性線維症、炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス、腎アミロイドーシス、並びに心筋層及び神経組織におけるアミロイド堆積のうちの少なくとも１つである。
【００４５】
本発明の第３の態様によると、本発明は、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の有効量をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための方法に関する。本明細書において、「有効量」は、脂肪酸組成物の治療上又は薬学的に活性な量も包含する。この表現は、所望の薬理学及び／又は治療効果をもたらす前記脂肪酸組成物の用量に関する。上記に記載された所望の薬理学及び／又は治療効果は、本発明に従う脂肪酸組成物によって達成することができる。本発明をもたらす研究から、驚くべきことに、本発明に従う脂肪酸組成物は、アミロイドとして知られている、いわゆる原線維又はプラークの形成を防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラークを低減することが見出された。
【００４６】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む。より好適な実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は１：Ｘであり、ここでＸは１以上である。本発明の最も好適な効果が、少なくともＤＨＡの使用又はＤＨＡが豊富な脂肪酸組成物の使用によって、ここでも達成される。同時に、少なくとも、２つの脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含有する脂肪酸組成物は、また、原線維形成に対して予防効果を示す。更に、この方法は、前述したものと同じ利点及び可能性をもたらす。したがって、上記に記載された実施態様も、アルツハイマー病、ＩｇＡ腎症、ＩＩ型糖尿病、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病などのアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防に関する本発明の方法に含まれる。
【００４７】
本発明の第４の態様によると、本発明は、少なくとも（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）と（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせを含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アルツハイマー病の治療及び／又は予防のための方法に関する。好ましくは、患者への投与は、タンパク質原線維の凝集体の形成を防止する又はタンパク質若しくはフラグメントのミスフォールディングを防止する、及び／又はアミロイドの堆積を減少させる。
【００４８】
本発明に従うアルツハイマー病の好適な治療方法において、疾患は、アミロイドの堆積によって引き起こされる。本発明の特定の実施態様において、アルツハイマー病を治療する方法は、疾患に罹患しているヒトに、アミロイド堆積減少剤のアルツハイマー病緩和有効量を投与することに関する。好ましくは、アミロイド堆積減少剤は、脂肪酸ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを少なくとも１つ含む脂肪酸組成物である。
【００４９】
本発明の別の実施態様において、この実施態様は、好ましくはアミロイドーシスにより引き起こされるアルツハイマー病の治療及び／又は予防のための薬剤又は栄養補助食品の製造のための、ヒト又は動物への投与がアミロイドの堆積の防止又は低減をもたらす、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物の使用に関する。本発明の特定の実施態様では、脂肪酸のＤＨＡとＥＰＡが、約１：２乃至２：１の重量比で存在する、少なくとも７０％の不飽和ω３脂肪酸を含む脂肪酸組成物である。更に、本発明のより好適な実施態様において、本発明は、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸは１以上である、脂肪酸組成物の使用に関する。Ｘは整数又は非整数のうちの１つであることに留意すべきである。更に、本発明の好適な効果は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物によって達成される。本明細書における用語「豊富」は、大体、ＤＨＡ（非ＥＰＨ）を主に含有する脂肪酸組成物及びＤＨＡの量がＥＰＡ以上である脂肪酸組成物を包含する。更に、本明細書における用語「量」は、脂肪酸組成物の重量又は容量に関する。更に、所望の薬理学及び／又は治療効果を、本発明の脂肪酸組成物によって達成することができる。
【００５０】
別の実施態様において、本発明に従う組成物中の脂肪酸は、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する。好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、更なる実施態様において、ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つは、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる。したがって医療品又は医薬品には、例えば、ＤＨＡ含有微生物油及び微生物由来ＤＨＡ含有油と海洋生物由来ＥＰＡ含有油との混合物のうちの少なくとも１つを含む脂肪酸組成物が含まれる。更に、本発明に従う脂肪酸組成物は、追加的に、アラキドン酸（ＡＲＡ）、ドコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸及びオクタデカテントラエン酸、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを含むこともできる。適切であれば、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分は、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される。適切であれば、脂肪酸組成物は、魚油などの海洋生物油から生成される。
【００５１】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている。更に、脂肪酸組成物は、ヒト又は動物に好ましくは経口で投与されることが、指摘されるべきである。しかし、本発明に従う脂肪酸組成物は、任意の他の経路を介する投与のために製造することもでき、活性成分は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、鼻腔内、直腸内、膣内又は局所で効率的に吸収され、利用されうる。
【００５２】
別の好適な実施態様において、前記脂肪酸組成物は、１ｇ乃至１５ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される。より好適な実施態様において、１日あたり２乃至１０ｇの前記脂肪酸組成物が投与され、最も好適な実施態様では、２乃至８ｇの前記脂肪酸組成物が投与される。また、本発明に従う調合剤は、当業者に周知である、不活性ビヒクル又は薬学的に許容されるアジュバント、担体、防腐剤などのような他の物質を含むこともできる。更に、脂肪酸混合物又は組成物は、アミロイド防止剤及び／又はアミロイド堆積減少剤のうちの少なくとも１つでありうることが、指摘されるべきである。また、本発明は、いわゆる原線維若しくはプラークの形成をもたらす場合があるタンパク質若しくはフラグメントのミスフォールディングの防止による、及び／又はアミロイドの堆積を減少することによる、アルツハイマー病の治療方法にも関連し、ここで本発明の脂肪酸組成物は、ヒトに投与される。
【００５３】
最後に、本発明の第５の態様によると、本発明は、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシスの予防及び／又は治療のための方法に関する。
【００５４】
本発明の好適な実施態様において、脂肪酸組成物は、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む。更に、本発明の特定の実施態様において、脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比は１：Ｘであり、ここでＸは１以上である。本発明をもたらす研究から、原線維凝集体の形成の阻害又は防止に関して最も好適な効果は、少なくともＤＨＡを含有する脂肪酸組成物によって達成されることが見出された。更に、ＤＨＡの量がＥＰＡ以上である、少なくともＤＨＡ及びＥＰＡを含む脂肪酸組成物も、原線維形成に対して予防効果を示す。したがって、この方法は、前述したものと同じ利点をもたらす。更に、前記に記載された実施態様は、アミロイドーシスの治療方法も包含する。最後に、本発明は、また、原線維、プラーク又はアミロイド凝集を防止するために、少なくともＤＨＡを、好ましくは、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む脂肪酸組成物の使用も包含する。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、アミロイドーシス関連状態又は疾患には、少なくとも、アルツハイマー病又は認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト−ヤコブ病などの海綿状脳症、嚢胞性線維症、ＩＩ型糖尿病、腎アミロイドーシス、ＩｇＡ腎症、並びに心筋層及び神経組織におけるアミロイド堆積が含まれる。これらの疾患は、散発性であるか、遺伝的であるか、又はさらには感染性であることができ、遺伝性の形態がもっと早期に現れる場合でさえも、多くの場合、晩年期にしか発生しない。それぞれの疾患は、特定のタンパク質に関連し、これらのタンパク質の凝集体は、疾患に関連する病理状態の直接の起点であると思われる。更に、本発明の脂肪酸組成物を投与することによる治療及び／又は予防には、アミロイド凝集体の低減による治療、いわゆる原線維若しくはプラークの形成をもたらす場合があるタンパク質のミスフォールディングの防止、Ａβタンパク質（アミロイドβタンパク質）の産生の減少による治療、並びにタンパク質原線維、凝集体若しくはプラークの形成を阻害する又は遅くすることによる予防及び／又は治療のうちの少なくとも１つを挙げることもできる。更に、本発明は、本発明に従う脂肪酸組成物を投与することによる、原線維の蓄積又は形成の防止も包含する。
【００５６】
また、本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、治癒又は緩和目的を有する治療と、アミロイドーシス関連疾患の治療が急性的又は慢性的に行えることの両方を意味する。慢性的治療とは、数週間又は数年間続く治療を意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
研究及び実施例において、添付の図面が参照され、ここで図はインビトロ、またインビボで実施された研究に関する。研究は、少なくともＤＨＡを含む脂肪酸組成物による処置が、原線維及びアミロイド形成を防止することを実証するために実施した。本明細書において添付の図面が参照される。
【００５８】
本発明の幾つかの好適な実施態様を、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物がアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防に効果的であること実証するために、実施した。
【００５９】
原線維形成は、前駆体タンパク質のミスフォールディングの結果である。正常な三次元構造を形成するこの異常な挙動の理由は、完全に解明されていない。背景技術において考察したように、心血管疾患及び癌を予防するために栄養士によって頻繁に推奨されている一般的な多価不飽和脂肪酸が、実際は前駆体タンパク質のミスフォールディングの傾向を増加し、それによって、アミロイドの堆積を誘発していると思われていた。しかし、本発明は、別の海洋生物長鎖多価不飽和脂肪酸、すなわちドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、驚くべきことに、ＩＡＰＰの自発的な原線維形成の時間を延長することによりアミロイド形成に対して予防効果を示すと思われることを示す結果を開示する。
【００６０】
本発明は、１つの合成前駆体タンパク質、合成ＩＡＰＰ、自発形成原線維による実験、並びにヒトＩＡＰＰを産生するトランスジェニック動物からの膵島による半ビボ実験の結果を開示する。本発明は、また、臓器アミロイドが炎症促進性化合物、すなわち硝酸銀の注入により誘発される、動物におけるインビボ実験の結果も開示する。このペプチドを、海洋生物由来の遊離脂肪酸と共にインキュベートし、アミロイド原線維の形成を刺激することが知られているオレイン酸及びリノール酸のような脂肪酸と、原線維形成に対する効果を比較した。更に、本発明は、ヒトＩＡＰＰを産生し、かつβ細胞アミロイドを自発形成するトランスジェニックマウスから膵島を用意し、オレイン酸及びドコサヘキサエン酸と共にインキュベートした、半ビボモデルにおける実験の結果も開示する。
【００６１】
炎症性疾患が、続発性アミロイドと呼ばれる状態である、異なる臓器においてアミロイドが発生する高い危険性を作り出すことは、十分に確立されている。硝酸銀をマウスに毎週注入して、極度炎症の状態を作り出した。異なる動物群を、ＥＰＡＸ１０５０（高ＤＨＡω３油）、純粋ＤＨＡ（濃度９７％）又はオリーブ油（オレイン酸約８０％含有）で処置した。対照群には、標準固形飼料を与えた。
【００６２】
第１の好適な実施態様では、異なるω３調合剤の原線維形成に対する効果を研究した。
【００６３】
第２の実施態様では、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物、ＥＰＡＸ２０５０（高ω３油）、少なくとも、ＤＨＡとＥＰＡの組み合わせ（Ｋ８５：およそ４６０ｍｇのＥＰＡと３７５ｍｇのＤＨＡ）を含む油、及びオリーブ油の、膵島中のアミロイド原線維の堆積に対する効果を研究した。
【００６４】
第３の実施態様では、硝酸銀の皮下注入により誘発された続発性アミロイドを有する動物における、ＥＰＡＸ１０５０、ＤＨＡ又はオレイン酸による治療の効果を研究した。アミロイドの堆積を、通常の固形飼料を与えた動物でモニタリングした。硝酸銀注入の２５週間後、有意なアミロイドの堆積が、対照動物の臓器で確立された。次に実験を中止し、全ての動物を殺処理し、脾臓をアミロイド堆積のために検査した。
【００６５】
実施例
原線維形成に対するインビトロ実験
第１の研究では、異なるω３調合剤の原線維形成に対する効果を研究した。インビトロ原線維形成実験を、小型ガラス試験管で実施した。脂肪酸を１００％エタノールに１０ｍＭの濃度で溶解することによって、エタノール中の溶解脂肪酸の保存溶液を調製した。同じ量の濃ＮａＯＨと混合した後、エタノールの最終濃度は３％であった。下表の脂肪酸又は脂肪酸組成物を試験した。
【００６６】
【表１】
【００６７】
合成前駆体タンパク質、合成ＩＡＰＰ自発形成原線維を、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。２５μＭを、蒸留水中の濃度１２５μＭの各脂肪酸と、共にインキュベートした。５０％エタノール中の２％酢酸ウラニルで陰性造影した後、それぞれの試料の１μlのアリコートを、５、１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０及び２４０分後に電子顕微鏡で分析した。原線維の形成を、電子顕微鏡分析で観察し、３０分実験で０乃至５、２４０分試験で１乃至２のスコアを任意に記録した。図１は、３０分実験の間のω３調合剤の原線維形成を示す。主にＤＨＡ、ＥＰＡＸ２０５０を含有するω３濃縮物は、原線維の自発形成を最も効果的に防止又は遅延すると思われる。更に、図２は、原線維防止ＤＨＡ濃縮ＥＰＡＸ２０５０と比較した、最も顕著な原線維誘発効果を有する脂肪酸調合剤、オリーブ油及びダイズ油の間の原線維形成を示す。また、原線維誘発は、ＤＨＡ濃縮物の原線維予防効果を定量化するために、２４０分でも追跡した。図３は、異なるω３調合剤と比較して、原線維形成に対する予防効果は、実験において最大１５０分まで明白であったことを示す。同様の防止を、オリーブ油及びダイズ油と比較した、ＤＨＡ濃縮による実験で得た（図４参照）。
【００６８】
したがって、この研究は、ＤＨＡの豊富な脂肪酸組成物が原線維又はプラーク形成の防止をもたらすことを示す。更に、ＤＨＡは、原線維阻害剤として作用すると思われる。同時に、本発明は、好ましくはＤＨＡの量がＥＰＡ以上である、少なくともＤＨＡとＥＰＡの組み合わせを含む生成物の原線維形成に対する予防効果も示す。この結果は、ダイズ油及びオリーブ油と比較して、海洋生物由来ω３生成物の、原線維形成に対する特定の予防効果も示唆している。
【００６９】
膵島におけるアミロイド形成についてのインビトロ実験
第２の研究では、オリーブ油、高ＤＨＡω３油、及びＥＰＡの量がＤＨＡ以上である、少なくともＤＨＡとＥＰＡを含む組成物の、アミロイド堆積に対する予防効果を研究した。
【００７０】
ヒトＩＡＰＰ遺伝子を担持する遺伝子導入マウスを使用して、膵島におけるアミロイド原線維の堆積を研究することができる（１１）。したがって、トランスジェニックマウスから単一の膵島を単離し、培養した。膵臓を無菌状態で取り出し、ハンクス平衡塩類溶液中に入れ、細かく切断した。組織の小切片を、３７℃の水浴中でコラゲナーゼにより１０分間酵素的に消化した。島は、顕微鏡下で個別に選択した。続いて、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１．１ｍｇ／ｍｌ）及び２２．０ｍＭグルコースを補充したＲＰＭＩ１６４０培地を含有する２４ウエル細胞クラスターにより、３７℃で５％一酸化炭素を含有する加湿空気中で一晩培養した。
【００７１】
５００μＭのオリーブ油、高ＤＨＡω３油（ＥＰＡＸ２０５０）及びＫ８５油、並びに１％脂肪酸無含有アルブミンをウエルに加え、島をＲＰＭＩ１６４０培地で２週間培養した。それぞれのウエルに約６０個の島が存在した。保存溶液からのコンゴーレッドをウエルに加え、光学顕微鏡を使用して島を検査した。アミロイドの堆積をコンゴーレッドで染色し、一方、他の細胞材料は染色しなかった。
【００７２】
異なる島群間で生存に関して差は観察されなかった（下表）。
【００７３】
【表２】
【００７４】
この研究の結果は、オリーブ油溶液中でインキュベートした細胞島の４乃至５％がコンゴーレッドで染色されたことを示し、細胞内アミロイド堆積を示している。驚くべきことに、高ＤＨＡと共に、またＫ８５濃縮物と共にインキュベートした島の細胞の１％しかコンゴーレッドで染色されず、アミロイド堆積に対する予防効果を示している。しかし、ＤＨＡが豊富な生成物、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧは、Ｋ８５（ＥＰＡ≧ＤＨＡ）と比較してより強力な効果を示した。加えて、この研究の結果は、少なくともＤＨＡを含む脂肪酸組成物の影響を受けたアミロイドーシス関連疾患の予防及び治療を支持する効果を確認する。
【００７５】
硝酸銀注入により誘発された動物における続発性アミロイドーシス
続発性アミロイドーシスは、硝酸銀などの炎症性攻撃誘発を与えた、マウスにおいて誘発することができる。このことを以下で研究した。
【００７６】
雌ＮＭＲＩマウスに、０．３ｍｌの１％硝酸銀溶液を１週間に１回、２５週間皮下注入した。動物には、毎日の総カロリーの５５％の脂肪含有量を有する主にヒマワリ油を含有する高脂肪食餌を与えた。それぞれ６匹からなる３群には、異なるω３脂肪酸濃縮物（介入群）又は約７８％のオレイン酸を含有する標準オリーブ油（オレイン酸群）を与えた。介入群では、１５％の脂肪含有量が、９７％のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ群）、又は１０％のＥＰＡ及び５０％のＤＨＡを含有するＥＰＡＸ１０５０ＴＧ（ＥＰＡＸ群）に変換した。
【００７７】
【表３】
【００７８】
研究が完了した後、マウスを殺処理し、脾臓を収集した。アミロイドを示すために、それぞれの脾臓の半分を２枚のガラススライドの間でつぶし、両方のスライドに均一に塗り、室温で一晩風乾し、一方、脾臓の別の半分を１０％緩衝中性ホルマリン溶液で固定し、パラフィン中に包埋した。
【００７９】
風乾塗沫材料及びホルマリン固定化材料からの１０μｍ厚切片を、アミロイドのために、特定の染料アルカリコンゴーレッドにより染色した。スライドを、アミロイドに特異性のある、鮮緑色複屈折の交差偏光で検査した。材料の評価をコード化されたスライドで実施した。
【００８０】
アミロイドは、オレイン酸を与えたマウス５匹のうち３匹、ＤＨＡを与えたマウス６匹のうち１匹、ＥＰＡＸを与えたマウス５匹のうち１匹における脾臓に現れた（下表）。２匹の動物が研究中に死亡した。
【００８１】
【表４】
【００８２】
続発性アミロイドーシスは、ＤＨＡ又はＥＰＡＸを与えたマウスと比較すると、オレイン酸食餌を与えたマウスにおいて高度に発生したことが、明白に見ることができる。
【００８３】
しかし、それぞれの研究で残っている動物の数が少ないので、ＤＨＡとＥＰＡＸ群間で最終的な結果を出すことができなかった。
【００８４】
考察
上記に表した研究において、合成前駆体タンパク質ＩＡＰＰ自発形成原線維を、ω３シリーズ、並びにω６及びω９の一連の脂肪酸と共にインビトロでインキュベートした。主にＤＨＡを含有するω３濃縮物は、原線維の自発形成を防止又は遅延すると思われ、一方、ω６（ダイズ油）及びω９（オリーブ油）脂肪酸は、原線維形成を引き起こすと思われた。後者のパターンは、前の実験（１０、１１）から知られている。しかしＤＨＡの予防効果は、予測されない知見である。他のω３脂肪酸は、ω６及び９油と比較して、いくらかの予防効果が観察されたとしても、ＤＨＡと同じ効果を有することはなかった。更に、トランスジェニックＩＡＰＰ産生マウスからの島のインビトロモデルにおけるアミロイドでは、ＤＨＡ、また別の高ω濃縮物Ｋ８５も、ω９オリーブ油と比較して、有意に少ない程度でアミロイド堆積を誘発した。
【００８５】
同時に、本発明は、好ましくはＤＨＡの量がＥＰＡ以上である、少なくともＤＨＡとＤＰＡの組み合わせを含む生成物の原線維形成に対する予防効果も示す。
【００８６】
アミロイド堆積の予防効果は、硝酸銀誘導続発性アミロイドーシスを有する動物に、異なる脂肪酸又は脂肪酸組成物を与えることによって、インビボで示すこともできる。２５週間の治療後、ＥＰＡＸ１０５０又はほぼ純粋なＤＨＡを与えた動物では、オレイン酸を与えた動物と同程度のアミロイドは発生しなかった。事実、オレイン酸群の３匹の動物と比較して、硝酸銀注入後、ＤＨＡ群（ＥＰＡＸ１０５０及び純粋なＤＨＡ）では１匹の動物でしかアミロイドは発生しなかった。使用した動物の数が統計的評価には少なすぎるとしても、ＤＨＡ又は高ＤＨＡ濃縮物は、アミロイドの発生を防止すると思われるという意味において、傾向はかなり明白である。インビトロ誘導データとインビボデータの一致度は著しく、疾患などに対する新規治療様式を示す。
【００８７】
本発明の知見は、アミロイド堆積により引き起こされる疾患の新規治療様式を示す。治療は、原線維形成の傾向を予防的に低減することができ、また、確立したアミロイドの場合には治療的であることができる。
【００８８】
最後に、この結果は、例えばアルツハイマー病、ＩｇＡ腎症及びＩＩ型糖尿病などのアミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための、少なくともＤＨＡを含む脂肪酸組成物を含む、医療品、医薬組成物、食料品又は栄養補助食品の使用を強力に支持する。
【００８９】
本発明は、示された実施態様及び実施例に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】３０分間のω３調合剤の原線維形成を示す。
【図２】原線維防止ＤＨＡ濃縮ＥＰＡＸ２０５０（およそ２０％のＥＰＡと５０％のＤＨＡを含む）と比較した、ダイズ油及びオリーブ油の間の最も顕著な原線維誘発効果を有する脂肪酸調合剤の原線維形成を示す。
【図３】異なるω３調合剤と比較した、少なくとも最大１５０分の、原線維形成に対する予防効果を示す。
【図４】オリーブ油及びダイズ油と比較した、ＤＨＡ濃縮物による原線維形成に対する効果を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の生成における、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用。
【請求項２】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸは１以上である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
少なくともＤＨＡが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項２に記載の使用。
【請求項９】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
脂肪酸組成物が、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
医療品が、アミロイド防止剤及び／又はアミロイド減少剤のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
疾患が、アルツハイマー病又は認知症である、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
疾患がＩｇＡ腎症である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
疾患が、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病のうちの少なくとも１つである、請求項１乃至１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する、及び／又は堆積原線維を低減する、請求項１１〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用。
【請求項２０】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
少なくともＤＨＡが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項１〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
脂肪酸組成物が、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項１〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
食料品又は栄養補助食品が、カプセル、好ましくは風味付けされたゼラチンカプセルの形態である、請求項１９に記載の使用。
【請求項３１】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項１９記載の使用。
【請求項３２】
疾患が、アルツハイマー型認知症である、請求項１〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
疾患がＩｇＡ腎症である、請求項１９乃至３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項１９乃至３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
疾患が、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病のうちの少なくとも１つである、請求項１９乃至３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する、及び／又は堆積原線維を低減する、請求項２９〜３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項３８】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
少なくともＤＨＡが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
脂肪酸組成物が、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
疾患が、アルツハイマー病である、請求項３７〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
疾患がＩｇＡ腎症である、請求項３７乃至４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項３７乃至４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
疾患が、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病のうちの少なくとも１つである、請求項３７乃至４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する、及び／又は堆積原線維を低減する、請求項４７〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）と（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせを含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アルツハイマー病の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項５５】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：２乃至２：１．５５のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
脂肪酸組成物が、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項６３】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６５】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークのミスフォールディングを防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラーク、すなわちアミロイドを低減する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシスの予防及び／又は治療のための方法。
【請求項６７】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項６６に記載の方法。
【請求項１】
アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための医療品の生成における、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用。
【請求項２】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸは１以上である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
少なくともＤＨＡが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項２に記載の使用。
【請求項８】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項２に記載の使用。
【請求項９】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
脂肪酸組成物が、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項２に記載の使用。
【請求項１１】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
医療品が、アミロイド防止剤及び／又はアミロイド減少剤のうちの少なくとも１つである、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
疾患が、アルツハイマー病又は認知症である、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
疾患がＩｇＡ腎症である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
疾患が、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病のうちの少なくとも１つである、請求項１乃至１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１８】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する、及び／又は堆積原線維を低減する、請求項１１〜１７のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための食料品又は栄養補助食品の製造のための、少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物の使用。
【請求項２０】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
少なくともＤＨＡが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項１〜２６のいずれかに記載の使用。
【請求項２８】
脂肪酸組成物が、少なくとも、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項１〜２８のいずれかに記載の使用。
【請求項３０】
食料品又は栄養補助食品が、カプセル、好ましくは風味付けされたゼラチンカプセルの形態である、請求項１９に記載の使用。
【請求項３１】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項１９記載の使用。
【請求項３２】
疾患が、アルツハイマー型認知症である、請求項１〜３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３３】
疾患がＩｇＡ腎症である、請求項１９乃至３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３４】
疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項１９乃至３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３５】
疾患が、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病のうちの少なくとも１つである、請求項１９乃至３１のいずれかに記載の使用。
【請求項３６】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する、及び／又は堆積原線維を低減する、請求項２９〜３５のいずれかに記載の使用。
【請求項３７】
少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシス関連疾患の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項３８】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
少なくともＤＨＡが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
脂肪酸組成物が、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
疾患が、アルツハイマー病である、請求項３７〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
疾患がＩｇＡ腎症である、請求項３７乃至４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
疾患がＩＩ型糖尿病である、請求項３７乃至４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
疾患が、アミロイドーシス、パーキンソン病、慢性炎症性疾患続発性腎臓アミロイドーシス及びクロイツフェルト−ヤコブ病のうちの少なくとも１つである、請求項３７乃至４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５３】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークの凝集体の形成を防止する、及び／又は堆積原線維を低減する、請求項４７〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）と（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の組み合わせを含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アルツハイマー病の治療及び／又は予防のための方法。
【請求項５５】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：２乃至２：１．５５のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
ＥＰＡとＤＨＡの組み合わせが、組成物において、１：１乃至１：８のＥＰＡ：ＤＨＡ比、好ましくは１：１乃至１：６のＥＰＡ：ＤＨＡ比で存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５８】
組成物中の脂肪酸が、エステル化形態、エチルエステル形態、塩形態及び遊離酸形態、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つで存在する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
ＤＨＡ及びＥＰＡのうちの少なくとも１つが、植物、微生物及び動物由来、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つから得られる、請求項５４に記載の方法。
【請求項６０】
ＥＰＡ及び／又はＤＨＡのうちの少なくとも１部分が、海洋生物油、好ましくは魚油から生成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６１】
脂肪酸組成物が海洋生物油から生成される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６２】
脂肪酸組成物が、トリグリセリド形態のＥＰＡとＤＨＡの組み合わせから構成されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項６３】
脂肪酸組成物が、ヒト又は動物に経口投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
前記脂肪酸組成物が、１ｇ乃至１５ｇ、好ましくは２乃至６ｇの前記脂肪酸組成物の１日投与量をヒトに提供する量で投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項６５】
ヒトへの投与が、タンパク質原線維若しくはプラークのミスフォールディングを防止する、及び／又は堆積原線維若しくはプラーク、すなわちアミロイドを低減する、請求項５４に記載の方法。
【請求項６６】
少なくとも（全Ｚω３）−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む脂肪酸組成物をヒト又は動物に投与する、アミロイドーシスの予防及び／又は治療のための方法。
【請求項６７】
脂肪酸組成物が、（全Ｚω３）−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を更に含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
脂肪酸組成物中のＥＰＡ：ＤＨＡの重量比が１：Ｘであり、ここでＸが１以上である、請求項６６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５２８４７５（Ｐ２００８−５２８４７５Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５１７６５（Ｐ２００７−５５１７６５）
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０００１０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７７４９５
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５０６２０９７９８）プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２４日（２００６．１．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０００１０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７７４９５
【国際公開日】平成１８年７月２７日（２００６．７．２７）
【出願人】（５０６２０９７９８）プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ アクティーゼルスカブ (4)
【Ｆターム（参考）】
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