アルキル置換された２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−リボフラノシルピリミジン類及びプリン類及びそれらの誘導体の調製
【課題】予め生成された、好ましくは自然に生じたヌクレオシドから２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドを含む抗ＨＣＶヌクレオシドを製造する方法の提供。
【解決手段】塩基が保護されたヌクレオシド中間体をフッ素化してフッ素化中間体とし、三ハロゲン化ホウ素で処理することによってヒドロキシル化中間体を得、脱保護と鹸化させる工程を含む、２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドを製造する方法。
【解決手段】塩基が保護されたヌクレオシド中間体をフッ素化してフッ素化中間体とし、三ハロゲン化ホウ素で処理することによってヒドロキシル化中間体を得、脱保護と鹸化させる工程を含む、２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
この出願は、合衆国を除く全指定国に対する出願人として、合衆国法人ファーマセット社名義で、指定国合衆国のみに対する出願人としては、中国国民Pieyang Wang、ポーランド国民Wojciech Stec、合衆国国民Jeremy Clark、大韓民国国民Byoung-Kown Chun、中国国民Junxing Shi、合衆国国民Jinfa Du名義で、ＰＣＴ国際特許出願として２００５年７月２１日に出願されたものであり、２００４年７月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／５８９８６６号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、(ｉ)２-デオキシ-２-フルオロ-２-メチル-Ｄ-リボノラクトン誘導体の製造方法、(ｉｉ)強力な抗ＨＣＶ活性を有するヌクレオシド、及びその類似体へのラクトンの転換、及び(ｉｉｉ)予め生成された、好ましくは自然に生じたヌクレオシドからの２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドを含む抗ＨＣＶヌクレオシドの製造方法を提供する。
【０００３】
(発明の分野)
ＨＣＶ感染が世界的規模の流行レベルに達しているという事実に鑑みると、感染した患者には悲劇的な影響がある。現在、この感染に対する普遍的に有効な治療法はなく、慢性Ｃ型肝炎の治療に有用な唯一の薬剤は、単独で又はリバビリンと併用される種々の形態のアルファインターフェロン(ＩＦＮ-α)である。しかしながら、これらの治療法の治癒的価値は、副作用のために大きく低下しており、治療のためのさらなる選択肢の開発が必要であることは明らかである。
ＨＣＶは、ヌクレオカプシド内に約９．６ｋｂのポジティブ一本鎖ＲＮＡゲノムを有するフラビウイルス科の小さなエンベロープウイルスである。ゲノムは、３０００強のアミノ酸のポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)を含み、切断されて、成熟した構造的及び非構造的ウイルスタンパク質を生じる。ＯＲＦは数百のヌクレオチド長の５'及び３'非翻訳領域(ＮＴＲ)に隣接しており、ＲＮＡの翻訳及び複製に重要なものである。翻訳されたポリタンパク質はＮ末端に構造的コア部(Ｃ)とエンベロープタンパク質(Ｅ１、Ｅ２、ｐ７)を含み、非構造的タンパク質(ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ)がこれに続く。成熟した構造的タンパク質は宿主のシグナルペプチダーゼによる切断を介して生じる。ＮＳ２とＮＳ３の間の接合部は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼにより自己触媒的に切断されるが、残りの４つの接合部は、ＮＳ４Ａと複合したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼドメインにより切断される。またＮＳ３タンパク質は、複製中に二本鎖ＲＮＡをほどくＮＴＰ依存性ヘリカーゼ活性も含む。ＮＳ５Ｂは、ウイルス複製に必須であるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ(ＲＤＲＰ)活性を有する。ＨＢＶ又はＨＩＶとは異なり、ＤＮＡはＨＣＶの複製に関与していないことを、ここで強調する。
【０００４】
米国特許出願(出願番号１０／８２８７５３)には、１-(２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)シトシン(１４)が強力で選択的な抗ＨＣＶ剤であることが開示されている。独自の合成手順(スキーム１-３)は、全収率が４％以下とかなり非能率的で、大規模には不向きである。
【化１】
ＨＣＶに対する活性を有する２-Ｃ-アルキル-２-デオキシ-２-置換-Ｄ-リボピラノシルヌクレオシドを合成するための新規でコスト的にも有効な方法が必要とされている。
【０００５】
(本発明の要約)
本発明は、次の一般式[Ｉ]及び[ＩＩ]：
【化２】
[上式中
Ｘはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ)であり、
ＹはＮ又はＣＨであり、
Ｚはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'又はＲ'であり、
Ｒ２'はエチニル、ビニル、Ｃ１-Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ３'及びＲ５'は同一又は異なっており、Ｈ、アルキル、アラルキル、アシル、環状のアセタール、例えば２',３'-Ｏ-イソプロピリジン又は２',３-Ｏ-ベンジリデン、又は２',３'-環状カルボナートであってよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ１-Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、例えばＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨ２、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨＣｌ、ＣＨ=ＣＨＢｒ及びＣＨ=ＣＨＩ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルキニル、例えばＣ≡ＣＨ、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキニル、Ｃ１-Ｃ６のヒドロキシ低級アルキル、例えばＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６の低級アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒであり；
Ｒ'は、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル(特にアルキルがアミノ酸残基である場合)、シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６の低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである]
の化合物と該化合物の合成方法に関する。
【０００６】
他の側面では、本発明は、(ｉ)一般的構造Ｖの３,５-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン中間体の合成、(ｉｉ)一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのプリン及びピリミジンヌクレオシドへのＶの転換、及び(ｉｉｉ)予め形成された、好ましくは天然のヌクレオシドからの一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのヌクレオシドの調製を通して、次の式ＩＩＩ及びＩＶ：
【化３】
の一般的構造を有する２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシドを調製するための方法を提供する。
【化４】
上述のＩＩＩ、ＩＶ及びＶに関し、Ｒ４及びＲ５は上述したものであり、Ｒ３及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｍｅ、アシル(例えばＡｃ、Ｂｚ、置換したＢｚ)、ベンジル、置換したベンジル、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭであってよく、又はＲ３及びＲ５は-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-を介して結合しており、ここでＲは低級アルキル基、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎ-Ｐｒ又はｉ-Ｐｒである。
【０００７】
本発明のさらなる他の側面は、以下に詳述するような前駆体エステル中間体を含む、式Ｖの新規なラクトン中間体と、以下に詳細に記載するラクトン中間体の製造方法にある。
【０００８】
(詳細な説明)
現在、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、テング熱ウイルス(ＤＥＮＶ)、ウエストナイルウイルス(ＷＮＶ)又は黄熱病ウイルス(ＹＦＶ)を含む、フラビウイルス感染に対する予防手段は存在しない。唯一の承認された治療法は、アルファインターフェロンを、単独で又はヌクレオシドリバビリンと組合せて用いるＨＣＶ感染の治療のためのものであるが、これらの治療法の治癒的価値は副作用のために大きく低下している。近年、２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチルシチジン(１４)を含むヌクレオシドの群が、レプリコン系におけるＨＣＶの複製に対して強力で選択的な活性を示すことが見出された。しかしながら、これと類似ヌクレオシドの化学合成の困難性が、フラビウイルス感染の治療のための臨床薬の開発に不可欠なさらなる生物物理学的、生化学的、薬理学的評価の妨げとなっている。
【０００９】
本発明は、(ｉ)一般的構造Ｖの３,５-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン中間体の合成、(ｉｉ)一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのプリン及びピリミジンヌクレオシドへのＶの転換、及び(ｉｉｉ)予め生成された、好ましくは天然のヌクレオシドからの一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのヌクレオシドの調製を通しての、式ＩＩＩ及びＩＶの２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシドの効果的な製造法を提供する。
【００１０】
(定義)
ここで使用される場合、「独立して」なる用語は、独立して適用される可変部分が、用途に応じて独立して変化することを示す。例えば、ＲａＸＹＲａ等の化合物において、Ｒａが「独立して炭素又は窒素」である場合、Ｒａは双方とも炭素であってもよいし、またＲａは双方とも窒素であってもよく、又はＲａの一方が炭素で、他方のＲａが窒素であってもよい。
ここで使用される場合、「エナンチオマー的に純粋な」又は「エナンチオマー的にリッチな」なる用語は、少なくとも約９５％、好ましくは約９７％、９８％、９９％又は１００％のヌクレオシドの単一のエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。
ここで使用される場合、「実質的に含まない」又は「実質的に不在」なる用語は、少なくとも８５又は９０重量％、好ましくは９５重量％〜９８重量％、さらに好ましくは９９重量％〜１００重量％の、ヌクレオシドの標記エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。好ましい実施態様では、この発明の方法及び化合物では、本化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
【００１１】
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、別の定義がなされない限り、典型的にはＣ１ないしＣ１０の飽和した直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、及び２,３-ジメチルブチル等が含まれる。本用語には、置換及び未置換双方のアルキル基が含まれる。アルキル基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はホスホナートからなる群から選択される一又は複数の部分で置換されていてもよい。アルキル上の炭素原子に結合する一又は複数の水素原子は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル等、一又は複数のハロゲン原子、例えばフッ素又は塩素又は双方で置き換えられてもよい。また炭化水素鎖には、ヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳが挿入されていてもよい。
【００１２】
ここで使用される場合、「低級アルキル」なる用語は、別の定義がなされない限り、上述した置換及び未置換双方の形態を含むＣ１ないしＣ４の飽和した直鎖状又は分枝状アルキル基を意味する。この出願において別の定義がなされない限りは、アルキルが適切な部分である場合、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキル又は低級アルキルが適切な部分である場合、未置換のアルキル又は低級アルキルが好ましい。
ここで使用される場合「シクロアルキル」なる用語は、別の定義がなされない限り、３−８の炭素原子、好ましくは３−６の炭素原子を有する飽和炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。シクロアルキル基は、シクロプロピルメチル等、アルキル基が環上に置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」等の用語は、それぞれ一又は二のアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を意味する。
【００１３】
ここで使用される場合、「保護(された)」なる用語は、別の定義がなされない限り、さらなる反応を防止するために、又は他の目的のために、酸素、窒素又はリン原子に付加される基を意味する。多種多様な酸素及び窒素保護基が、有機合成の分野の当業者に知られている。非限定的例には、Ｃ(Ｏ)-アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｐｈ、Ｃ(Ｏ)アリール、ＣＨ３、ＣＨ２-アルキル、ＣＨ２-アルケニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２-アリール、ＣＨ２Ｏ-アルキル、ＣＨ２Ｏ-アリール、ＳＯ２-アルキル、ＳＯ２-アリール、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、及び１,３-(１,１,３,３-テトライソプロピルジシロキサニリデン)が含まれる。
【００１４】
ここで使用される場合、「アリール」なる用語は、別の定義がなされない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。本用語には置換及び未置換の部分の双方が含まれる。アリール基は、限定されるものではないが、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はホスホナートを含む一又は複数の置換基で置換されていてもよく、また必要に応じて、例えばT.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons, 1999に教示されているように、当業者に知られているようにして保護されていても、又は非保護であってもよい。
【００１５】
「アルカリル」又は「アルキルアリール」なる用語は、アリール置換基を有するアルキル基を意味する。「アラルキル」又は「アリールアルキル」なる用語は、例えばベンジル等、アルキル置換基を有するアリール基を意味する。
ここで使用される場合「ハロ」なる用語には、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロが含まれる。
【００１６】
「アシルエステル」又は「Ｏ結合エステル」なる用語は、式Ｃ(Ｏ)Ｒ'のカルボン酸エステルを意味し、ここで、エステル基の非カルボニル部分、Ｒ'は、ジフェニルメチルシリル、トリアルキルシリル(例えばジメチル-ｔ-ブチルシリル)、ベンジルで置換されたもの、モノメトキシトリチル、トリチル、モノ、ジ又はトリホスファートエステル、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニル等のスルホナートエステル、Ｃ１ないしＣ４アルコキシ又はＣ１ないしＣ４アルキル、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)で置換されていてもよいフェニルを含むアリール、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、直鎖状又は分枝状のアルキル、シクロアルキル、又は低級アルキルである。エステル中のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。
【００１７】
「アシル」なる用語は、式Ｒ''Ｃ(Ｏ)-の基を意味し、ここでＲ''は、直鎖状又は分枝状のアルキル、又はシクロアルキル、アミノ酸、フェニルを含むアリール、アルキルアリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル；又は置換アルキル(低級アルキルを含む)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１ないしＣ４アルキル又はＣ１ないしＣ４アルコキシで置換されていてもよいフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニル等のスルホナートエステル、モノ、ジ又はトリホスファートエステル、トリチル又はモノメトキシ-トリチル、置換ベンジル、アルカリル(alkaryl)、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルである。エステル中のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。特にアシル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、２-アセトキシ-２-フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、２-ニトロ-ベンゼンアセチル、４-クロロ-ベンゼンアセチル、２-クロロ-２,２-ジフェニルアセチル、２-クロロ-２-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２-チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３-メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ-ドデカフルオロヘプタノイル、ペルフルオロ-ヘプタノイル、７Ｈ-ドデカ-フルオロヘプタノイル、７-クロロドデカフルオロヘプタノイル、７-クロロ-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、７Ｈ-ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ-ドデカ-フルオロヘプタノイル、ノナ-フルオロ-３,６-ジオキサ-ヘプタノイル、ノナフルオロ-３,６-ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル-３-アミノ-５-フェニルチオフェン-２-カルボキシル、３,６-ジクロロ-２-メトキシ-ベンゾイル、４-(１,１,２,２-テトラフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル、２-ブロモ-プロピオニル、オメガ-アミノカプリル、デカノイル、ｎ-ペンタデカノイル、ステアリル、３-シクロペンチル-プロピオニル、１-ベンゼン-カルボキシル、Ｏ-アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、２,６-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４-メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-カルボニル、２-プロペニル、イソバレリル、１-ピロリジンカルボニル、４-フェニルベンゾイルが含まれる。アシルなる用語が使用される場合、それは、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ｃｔ-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、４-クロロ-ベンゼンアセチル、２-クロロ-２,２-ジフェニルアセチル、２-クロロ-２-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、２-チオフェンアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、メトキシベンゾイル、２-ブロモ-プロピオニル、デカノイル、ｎ-ペンタデカノイル、ステアリル、３-シクロペンチル-プロピオニル、１-ベンゼン-カルボキシル、ピバロイルアセチル、１-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、２,６-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、４-メチルベンゾイル、クロトニル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-カルボニル、２-プロペニル、イソバレリル、４-フェニルベンゾイルの特定の独立した開示を意味する。
「低級アシル」とは、上述したＲ''が低級アルキルであるアシル基を意味する。
【００１８】
「プリン」又は「ピリミジン」塩基なる用語には、限定されるものではないが、アデニン、Ｎ６-アルキルプリン類、Ｎ６-アシルプリン類(アシルはＣ(Ｏ)(アルキル、アリール、アルキルアリール又はアリールアルキルである)、Ｎ６-ベンジルプリン、Ｎ６-ハロプリン、Ｎ６-ビニルプリン、Ｎ６-アセチレンプリン、Ｎ６-アシルプリン、Ｎ６-ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６-アルシル(allcyl)アミノプリン、Ｎ６-チオアルシルプリン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、チミン、シトシン、５-フルオロシトシン、５-メチルシトシン、６-アザピリミジン、６-アザシトシン、２-及び／又は４-メルカプトピリミジン、ウラシル、５-フルオロウラシルを含む５-ハロウラシル、Ｃ５-アルキルピリミジン類、Ｃ５-ベンジルピリミジン類、Ｃ５-ハロピリミジン類、Ｃ５-ビニルピリミジン類、Ｃ５-アセチレンピリミジン、Ｃ５-アシルピリミジン、Ｃ５-ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５-アミノピリミジン、Ｃ５-シアノピリミジン、Ｃ５-ヨードピリミジン、Ｃ６-ヨードピリミジン、Ｃ５-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ６-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ５-ニトロピリミジン、Ｃ５-アミノピリミジン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、５-アザシチジニル(azacytidinyl)、５-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれる。プリン塩基には、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２,６-ジアミノプリン、及び６-クロロプリンが含まれる。塩基上の官能酸素及び窒素基は、必要に応じて、又は所望されるならば保護することができる。適切な保護基は当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、及びｔ-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、及びアシル基、例えばアセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル、及びｐ-トルエンスルホニルが含まれる。
【００１９】
「アミノ酸」なる用語には、自然に生じた及び合成のα、β、γ又はδアミノ酸が含まれ、限定されるものではないが、タンパク質に見出されるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。好ましい実施態様では、アミノ酸はＬ-立体配置である。また、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニニル、又はβ-ヒスチジニルの誘導体であってもよい。アミノ酸なる用語が使用される場合、それは、Ｄ及びＬ-立体配置におけるα、β、γ又はδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンのエステルの特定の独立した開示であると考えられる。
【００２０】
「製薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ」なる用語は、患者への投与時に活性化合物をもたらす化合物の任意の製薬的に許容可能な形態(例えばエステル、リン酸エステル、エステル又は関連する基の塩)を記述するために本明細書において使用される。製薬的に許容可能な塩には、製薬的に許容可能な無機又は有機の塩基及び酸から誘導されるものが含まれる。適切な塩には、アルカリ金属、例えばカリウム及びナトリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムと、製薬の分野でよく知られている多くの他の酸とから誘導されるものが含まれる。製薬的に許容可能な塩は、窒素原子で形成される場合、酸付加塩であってもよい。このような塩は、製薬的に許容可能な無機又は有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等から誘導される。製薬的に許容可能なプロドラッグは、宿主内で、例えば加水分解又は酸化のように代謝されて、本発明の化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグの典型例には、活性化合物の官能部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。またプロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、脱ホスホリル化されて、活性化合物を生じることのできる化合物が含まれる。
【００２１】
化合物の調製
(ｉ)３,５-ジ-Ｏ-保護-Ｄ-リボノ-γ-ラクトンの合成
商業的に入手可能な４０との２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド３９(スキーム４)のウィティッヒ反応により、主生成物として(Ｅ)-生成物４１が得られる。ジヒドロキシル化試薬としてＡＤ-ｍｉｘ-βを使用するシャープレス・ジヒドロキシル化(J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771)により、非常高い収率で所望の生成物４２のみが得られる。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ処理により、４２の２-Ｃ-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４６)への高収率でのラクトン化が達成される。第１級及び第２級ＯＨ基の選択的Ｏ-ベンゾイル化により、高収率で３,５-ジ-Ｏ-ベンゾール誘導体４７が生じる。種々の条件下で、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、[ビス(２-メトキシメチル)アミノ]硫黄三フッ化物で４７を処理することにより、微量の所望される２'-フルオロ-リボノ-γ-ラクトン４９が得られるが、ほとんどは混合物が得られ、それから非フッ化リボノラクトン(４８)が分離される。しかしながら、過剰の、好ましくは３(３)当量の第３級アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、及び過剰の、好ましくは５(５)当量のＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで４７を処理すると、約５０％の収率で４９が得られる。また、ベンゾイル保護の代わりに３,５-Ｏ-ＭＯＭを使用すると、４８の収率が９０％に近づくことも見出された。よって、トリフルオロメチルスルホン酸等の強酸の存在下で、ジメトキシメタンを用いて４６を処理すると、５０が得られ、これが塩基の存在下でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒと反応すると、８７％の分離収率で４９が得られた。
【００２２】
また、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを用いた４２の選択的ベンゾイル化で容易に得ることのできる開鎖モノベンゾアート４３を処理すると円滑なフッ化が生じることがまた見出され、所望のエチル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-３-Ｏ-ベンゾイル-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-リボナート４４を生じる。４４のラクトン化はγ-ラクトン４５のみを生成する。さらに４５をベンゾイル化すると、ジベンゾアート４９が得られる。
【化５】
【００２３】
本発明の一実施態様では、５４を得るためにジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒(又は２つの溶媒の混合物)中、活性化亜鉛の存在下、５３等の２-ブロモプロピオン酸アルキル(スキーム５)との３９のレフォルマツキー縮合による中間体４９の合成方法が提供され、これは酸化により５５に転換される。可能な酸化剤は、活性化ジメチルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸又無水酢酸(Ｓｗｅｒｎ／Ｍｏｆｆａｔ酸化)の混合物；三酸化クロム又は他のクロメート剤；デス・マーチン・ペルヨージナン；又はテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(ＴＰＡＰ)で、モレキュラーシーブを伴うか又は伴わないものである。Ｃ-３ケトンを得るためのこの酸化は、好ましくはＣ-４の立体化学に影響を与えることなく進行する。
【００２４】
５５のフッ化は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エタノール、tert-ブタノール、又はジエチルエーテル、又は当業者に知られているこれらの溶媒の任意の組合せにおいて、求電子フッ化(「Ｆ＋」)を使用し、２位にて実施され(Rozenら, J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468；Jun-An Ma and Dominique Cahard, Journal of Fluorine Chemistry, 2004,印刷中, 及びそこに引用される文献)、５６が得られる。求電子フッ化試薬の非限定的例のいくつかは、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｕｒ(登録商標)、Ｎ-フルオロスルホンイミド(ＮＦＳＩ)、及びＡｃＯＦである。立体選択的フッ化は、触媒、例えばSodeokaらにより教示されている不斉遷移金属錯体触媒(ＪＰ２００４０１０５５５)、又は他の触媒を使用することにより達成可能である。また出発β-ケトエステル５５は、フッ化に先立ち、まずケトンシリルアセタールに転換されうる(Rozenら, J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468)。
【００２５】
ＡｌＣｌ３等のルイス酸の存在下、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸の存在下でトリフェニルシランを使用するＣ-３ケトン５６の選択的還元(Kitazumeら, J. Org. Chem., 1987, 52, 3218-3223)により、２つの２,３-抗産物５７及び５８が得られる。しかしながら、選択的還元と組合せて立体選択的フッ化を利用すると、５８の良好な収率(高ジアステレオマーが過剰)を達成することができる。５８のベンゾイル化により、先に記載したように、ラクトン４５に転換される４４が得られる。
【化６】
【００２６】
(ｉｉ)縮合による２-デオキシ-２-フルオロ-３-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシドの調製
４９等のラクトンは、ＤＩＢＡＬ-Ｈを用いて、対応する糖に還元することができる。アノマーヒドロキシル基のアセチル化の後、５９(スキーム１２)が高収率で得られる。シリル化塩基(例えばVorbruggen条件下でシリル化したＮ４-ベンゾイルシトシン)を用いて５９を縮合することにより、保護アノマーヌクレオシド６０及び６０-ａの混合物が得られる。アノマーの分離後、所望のβ-ヌクレオシド１４が、アルコール、好ましくはＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、又はメタノール性アンモニア中、金属アルコラートを用いた脱保護により調製される。
【化７】
【００２７】
化合物５９は、ナトリウム-Ｎ６-ベンゾイルアデニン等のプリンのナトリウム塩で縮合されるブロモ糖６１(スキーム７)に転換され、対応する保護プリンヌクレオシド６２が得られる。所望される遊離のヌクレオシド６３は鹸化により容易に得ることができる。
【化８】
【００２８】
(ｉｉｉ)予め生成されたヌクレオシドからの合成
所望の２'-Ｃ-アルキル-２'-デオキシ-２'-フルオロ-β-Ｄ-リボヌクレオシドを調製するための出発物質として、予め生成されたヌクレオシドを使用すると、アノマーの生成及びその後の分離を回避することができ、結果として目的のヌクレオシドが高収率で得られるという利点がある。
ヌクレオシド出発物質から所望のヌクレオシド１４を調製するための２つの手順を開示した(スキーム２及び３)。しかしながら、先に記載したように、これらの手順では、所望されない２種の生成物２２及び２３も生じ、後者は、スキーム８に示されるように隣接基の関与により生じる。混合物からの所望のヌクレオシド１４の分離はかなり煩雑である。よって、この発明では、３'-ＯＨ基にて、非関与(non-participating)保護基、例えばＴＨＰ、メチル、エチル、ベンジル、ｐ-メトキシベンジル-、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メシル、トシル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルを使用して、２３の生成を防止する。
【化９】
【００２９】
一例をスキーム１７に示す。Ｎλ,５'-Ｏ-ジベンゾイル-３'-Ｏ-メシル-２'-デオキシ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-アラビノフラノシルシトシン(６４)は、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで処理され、３９％の収率のオレフィン６６と共に、５４％の収率で所望するフッ化生成物６５が得られる。予想通りに、フッ化していないシチジン誘導体６７が検出可能な量で生成される。６５を１４に脱保護するにはいくつかの方法がある。一例を、３'-配置の二重反転を必要とするスキーム９に示す。
【化１０】
３'-Ｏ-置換基が非関与及び非離脱基、例えばメトキシメチル(ＭＯＭ)、メチル、ベンジル、メトキシベンジル又はテトラヒドロピラニルである場合、中間体は６４よりも効果的にフッ化される。
次の実施例は本発明の例証のために提供されるが、それに限定されるものではない。
実験：２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９)は、商業的に入手可能な保護されたＤ-マンニトールから出発し、文献の手順(Organic Synthesis, Annual Volume 72, 6頁；J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058)により調製される。４０及びＡＤ-ｍｉｘ-βを含む他の試薬は、商業的供給源からのものである。
【実施例】
【００３０】
実施例１
エチル-trans-２,３-ジデオキシ-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-Ｃ-メチル-Ｄ-グリセロ-ペンテ-２-エノナート(４１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(６５ｍＬ)に(カルボエトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(４０、２５ｇ、６９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９、９．４１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で滴下して加える。混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、反応混合物を濃縮乾燥し、軽ガソリンエーテル(３００ｍＬ)で希釈し、室温で２時間保持する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過により除去し、アリコートを真空で濃縮する。ヘキサンに０−１．５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として４１(１０．４ｇ、７１％)が得られる(Carbohydrate Res., 115, 250-253(1983))。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１．３０(ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、-ＯＣＨ２ＣＨ３)、１．４１(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．４５(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．８９(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ、２-ＣＨ３)、３．６３(ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-５)、４．１４-４．２３(ｍ、３Ｈ、Ｈ-５'及び-ＯＣＨ２ＣＨ３)、４．８６(ｄｄ、Ｊ＝７．６及び１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-４)、６．６９(ｄｄ、Ｊ＝１．６及び８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)。
【００３１】
実施例２
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチルプロピオン酸エチルエステル(４２)
磁気式攪拌機を具備する丸底フラスコに、２５ｍＬのｔ-ＢｕＯＨ、２５ｍＬの水、及び７．０ｇのＡＤ-ｍｉｘ-βを入れる。室温で攪拌したところ、透明な２つの層が生じた；低水相は鮮やかな黄色である。メタンスルホンアミド(４７５ｍｇ)をこの時点で添加する。混合物を０℃まで冷却し、溶解していた塩がいくらか沈殿すると、直ぐに１．０７ｇ(５ｍｍｏｌ)の４１を添加し、均質なスラリーを０℃で２４時間激しく攪拌する。この時以降、混合物を０℃で攪拌しつつ、固体状の亜硫酸ナトリウム(７．５ｇ)を添加し、混合物を室温まで温め、３０−６０分攪拌する。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を反応混合物に添加し、相分離後、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固する。ヘキサンに２０％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として４２(１．１３ｇ、９１％)が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１．１８(ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、-ＯＣＨ２ＣＨ３)、１．２４(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．２５(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．２８(ｓ、３Ｈ、２-ＣＨ３)、３．６７(ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．８５、４．０６及び４．１２(ｍ、４Ｈ)、４．９６(ｓ、１Ｈ、２-ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)、５．１４(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２-ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)。分析値、Ｃ１１Ｈ２０Ｏ６とした理論値：Ｃ、５３．２２；Ｈ、８．１２；実測値：Ｃ、５３．３２；Ｈ、８．１８。
【００３２】
実施例３
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-３-ベンゾイルオキシ-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピオン酸エチルエステル(４３)
乾燥ピリジン(３ｍＬ)に化合物４２(２４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ピリジン(１ｍＬ)にＢｚＣｌ(３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下して加える。混合物を室温で２時間攪拌した後、反応をＨ２Ｏ(１ｍＬ)で停止させる。混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。有機相を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して濃縮する。ヘキサンに５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として４３(２４７ｍｇ、７１％)が得られる。分析値、Ｃ１８Ｈ２４Ｏ７とした理論値：Ｃ、６１．３５；Ｈ、６．８６；実測値：Ｃ、６０．９５；Ｈ、６．７３。
【００３３】
実施例４
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-３-ベンゾイルオキシ-２-フルオロ-２-メチルプロピオン酸エチルエステル(４４)
無水ＴＨＦ(１．５ｍＬ)に化合物４３(３６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、アルゴン下、０℃でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．０８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで０℃まで冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２ｍＬ)で注意深く処理する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固する。ヘキサンに１-３％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、シロップとして４４(２４．６ｍｇ、６８％)が得られる。ＨＲ-ＦＡＢ ＭＳ；観察：ｍ／ｚ３６１．１６２１。Ｃ１８Ｈ２３Ｏ６ＦＬｉとして算出。ｍ／ｚ ３６１．１６３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００３４】
実施例５
３-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-２-デオキシ-２-フルオロ-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４５)
化合物４４(３０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ)、ＭｅＣＮ(２０ｍＬ)、水(１ｍＬ)及びＣＦ３ＣＯ２Ｈ(０．１７ｍＬ)の混合物を、８０−８５℃で３時間還流する。開鎖中間体は単離されないが、Dean-Stark水分離器を使用する共沸蒸留により、直接４５に転換される。除去されたＭｅＣＮを乾燥トルエンと置き換え、油浴の温度が１３０℃に達するまで、共沸蒸留を続ける。１３０℃で一晩攪拌し続ける。ついで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去すると、シロップが得られ、これをヘキサンに１０−１５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、溶媒の蒸発後に固形物４５(１３６ｍｇ、５８．３％)が得られる。
【００３５】
実施例６
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-２-デオキシ-２-フルオロ-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４９)
ＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)に４５(６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ピリジン(１００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ)と４-ジメチルアミノピリジン(２．７ｍｇ)を添加する。混合物を６０℃まで温め、ＥｔＯＡｃ(０．４ｍＬ)にＢｚＣｌ(１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ)が入ったものを滴下して加える。３時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、ピリジンのＨＣｌ塩を濾過する。濾液をＥｔＯＨで希釈し、混合物を所定の乾燥度になるまで蒸発させる。ヘキサンに３−６％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、溶媒の蒸発後に固形物４９(７５ｍｇ、９１％)が得られる。
【００３６】
実施例７
２-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４６)
１．５ｍＬのＥｔＯＨに化合物４２(２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０．３ｍＬの濃ＨＣｌで処理する。反応混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を真空で除去する(浴温＜４５℃)。残渣をトルエン(３×１０ｍＬ)と共に共蒸発させると、残渣が得られ、これをヘキサンに７０％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させたところ、油性の４６(１７０ｍｇ、１０５％)が得られる。分析値、Ｃ６Ｈ１０Ｏ５として算出：Ｃ、４１．２４；Ｈ、６．２２；実測値：Ｃ、４１．００；Ｈ、６．７４。
【００３７】
実施例８
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４７)
乾燥ピリジン(８０ｍＬ)に化合物４６(８８０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、乾燥ピリジン(４５ｍＬ)にＢｚＣｌ(１．７３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ)が入った溶液を、７５分以上かけて、室温で滴下して加える。混合物をさらに９０分攪拌し、ついでＭｅＯＨ(５ｍＬ)で処理し、濃縮乾固する。ヘキサンに１２−２０％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として４７(１．１ｇ、５５％)が得られる。
【００３８】
実施例９
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノラクトン(４９)
無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ)に４７(４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．４８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ)を、アルゴン下、室温で添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで０℃まで冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５ｍＬ)で注意深く処理する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)と水(２０ｍＬ)の間で分配する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮乾固する。ヘキサンに３−６％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として４９(２２０ｍｇ、５１％)が得られる。
【００３９】
実施例１０
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-Ｄ-リボノ-ラクトン(４８)
無水ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)に４７(１６０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、アルゴン下、０−５℃でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１時間、０−５℃、ついで室温で攪拌する。２４時間後に、主要な極性の低い生成物がＴＬＣに表れない場合は、反応はまだうまくいっていない。反応混合物を０℃まで冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をプロトンＮＭＲで調べる。主要生成物は、基準試料と同一の３,５-ジベンゾイル-２-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４８)であることが示された。４９の痕跡量がスペクトルで検出される。
【００４０】
実施例１１
３,５-ジ-Ｏ-メトキシメチル-２-Ｃ-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(５０)
ＣＨ２(ＯＭｅ)２(３０ｍＬ)とＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に２-メチルアラビノラクトン(４６)(３２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ(５０μＬ)を添加し、アルゴン下、溶液を室温で１４時間攪拌する。２８％のＮＨ４ＯＨ(０．１ｍＬ)を添加することにより反応を急冷し、Ｎａ２ＳＯ４を添加することにより混合物を乾燥させる。蒸発により溶媒を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９５：５〜９：１)を用いて溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、淡黄色の油として、４５０ｍｇの生成物(９０％)が得られる。１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：６．１０(ｓ、ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)、４．７０(ｑ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．６２(ｄ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．３０(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、４．２０(ｄ、１Ｈ、Ｈ-３)、３．８０−３．６５(ｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、３．３０、３．２８(２ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３)、１．２６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)。
【００４１】
実施例１２
３,５-ジ-Ｏ-メトキシメチル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(５１)
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)とピリジン(０．５ｍＬ)に５０(１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を−７８℃で１５分間攪拌する。ついで、溶液を室温まで温め、室温で２時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水(０．５ｍＬ)と氷冷水(０．５ｍＬ)、続いてＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)と飽和ＮａＨＣＯ３水(１０ｍＬ)を添加することにより、反応体を急冷する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、組合せた有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると、褐色がかった黄色の油として５１(８８ｍｇ、８７％)が得られる。１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：４．７４(ｑ、Ｊ＝６．９及び１８．１Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．６３(ｄ、Ｊ＝０．７７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．５４(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、４．１８(ｄｄ、Ｊ＝７．８及び２０．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)、３．８６−３．７１(ｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、３．３４、３．２８(２ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３)、１．５９(ｄ、Ｊ＝２４．２６Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３)。
【００４２】
実施例１３
４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３,４,５-トリヒドロキシ-２-メチル吉草酸エチル(５４)
活性化亜鉛(６．５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ)に、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)、５３(１３．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ)、３９(１３．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ)を含有する約２０ｍＬの溶液を添加する。添加後、Ｉ２の結晶を一つ添加すると、溶液に還流を引き起こす発熱が生じる。ゆっくりとした還流の保持するため、残存溶液を０．７５時間以上かけて添加する。混合物を徐々に加熱し、最後の添加後、さらに１時間還流する。混合物を室温まで冷却し、氷(２００ｍＬ)及び１ＮのＨＣｌ(２００ｍＬ)に注ぎ、ほとんどの氷が溶解するまで(約０．５時間)攪拌する。有機相を分離させ、水相をジエチルエーテル(２×７５ｍＬ)で抽出する。組合せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(１×１５０ｍＬ)、ブライン(１×１５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、所定の乾燥度になるまで真空で濃縮する。真空でさらに乾燥させることにより、ジアステレオマーの混合物として５４(１５．１ｇ、６５．１％)が提供される。この化合物は、さらなる精製をすることなく使用される。
【００４３】
実施例１４
４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-オキソ-２-メチル吉草酸エチル(５５)
化合物５４(９．８５ｇ、０．０４２ｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解させる。無水ＤＭＳＯ(１６．０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を−２０℃〜−１５℃に冷却する。無水トリフルオロ酢酸(９．８ｍＬ、０．６９ｍｏｌ)を１５分以上かけて滴下し、溶液を−２０℃〜−１５℃で２時間攪拌し、その後無水ＮＥｔ３(２４．０ｍＬ、０．１７ｍｏｌ)を２０分以上かけて添加する。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(３×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の油として化合物５５(８．１ｇ、８２．０％)が得られる。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：δ１．２４−１．３８(ｍ、２６Ｈ)、３．８１(ｑ、１．３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ)、３．８９(ｑ、１．０Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ)、３．９９−４．０４(ｍ、３Ｈ)、４．１０−４．２０(ｍ、７Ｈ)、４．２１−４．２９(ｍ、３Ｈ)、４．５１(ｄｄ、１．０Ｈ、Ｊ＝８．１、６．２Ｈｚ)、４．５８(ｄｄ、１．３Ｈ、Ｊ＝７．７、５．０Ｈｚ)。
【００４４】
実施例１５
４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-フルオロ-３-ケト-２-メチル吉草酸エチル(５６)
化合物５５(７．３６ｇ、０．０４２ｍｏｌ)を無水ＤＭＦ(５．０ｍＬ)に溶解させ、ＤＭＦ(４５．０ｍＬ)にSelectfluor(５５．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ)が入ったスラリーで処理する。混合物を、４５-５０℃に保持された油浴に置き、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌しつつ、懸濁液を保持する。真空で、溶液を所定の乾燥度近傍まで濃縮し、ジエチルエーテル(〜２５ｍＬ)で処理し、水(３×１００ｍＬ)で洗浄する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮したところ、黄色の油として化合物５６(５．６５ｇ、７１．２％)が得られ、これは１９Ｆ ＮＭＲにより判断して、２Ｒ：２Ｓフッ化化合物の約１：１混合物である。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：δ１．２０−１．４６(ｍ、１６Ｈ)、１．７０(２ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ)、４．０５−４．１０(ｍ、２Ｈ、)、４．１２−４．３２(ｍ、２Ｈ、)、４．９０−９７(ｍ、１Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６外部標準)：δ４．３０(ｑ)、４．０１(ｑ)。
【００４５】
実施例１６
３,５-Ｏ-ジピバロイル-２-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４７Ｂ)
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)に４２(４ｍｍｏｌ、８９７ｍｇ)が入った溶液に、濃ＨＣｌ(２．０ｍＬ)を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣をＴＨＦ(１０ｍＬ)と共に共蒸発させ、ピリジン(６ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２(１４ｍＬ)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却した。溶液に塩化ピバロイル(８ｍｍｏｌ、０．９８ｍＬ)を添加し、溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液に付加的な塩化ピバロイル(４ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ)を添加し、溶液を室温で５時間攪拌した。溶液に４-ジメチルアミノピリジン(１００ｍｇ)を添加し、溶液を室温で２０時間攪拌した。Ｈ２Ｏ(５ｍＬ)を添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を添加した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ-ヘキサンから再結晶化させたところ、微細結晶(６２５ｍｇ、４７％)が得られた。Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ５．１８(ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)、４．４５、４．２２(ｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、４．４１(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、３．３２(ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)、１．４３(ｓ、１Ｈ、Ｍｅ)、１．２５、１．２２[ｓｓ、１８Ｈ、Ｃ(Ｍｅ)３]。
【００４６】
実施例１７
２-デオキシ-３,５-Ｏ-ジピバロイル-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４９Ｂ)
ＴＨＦ(５ｍＬ)に４７Ｂ(１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＥｔＮＰｒ２(２ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ)及びDeoxo-Fluor(０．１８ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を室温で４時間攪拌した。溶液にさらなるＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．１８ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を室温で１６時間攪拌し、さらに１時間還流した。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を添加した。溶液をＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を除去し、残渣をカラム(ヘキサンに１０％のＥｔＯＡｃが入ったもの)により精製したところ、固形物として生成物(６５ｍｇ、６５％)が得られた。Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ５．１２(ｍ、１Ｈ、Ｈ-３)、４．６８(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、４．４１、４．１８(ｍｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、１．６３(ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｍｅ)、１．２５、１．２０[ｓｓ、１８Ｈ、Ｃ(Ｍｅ)３]。
【発明の開示】
【０００１】
この出願は、合衆国を除く全指定国に対する出願人として、合衆国法人ファーマセット社名義で、指定国合衆国のみに対する出願人としては、中国国民Pieyang Wang、ポーランド国民Wojciech Stec、合衆国国民Jeremy Clark、大韓民国国民Byoung-Kown Chun、中国国民Junxing Shi、合衆国国民Jinfa Du名義で、ＰＣＴ国際特許出願として２００５年７月２１日に出願されたものであり、２００４年７月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／５８９８６６号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、(ｉ)２-デオキシ-２-フルオロ-２-メチル-Ｄ-リボノラクトン誘導体の製造方法、(ｉｉ)強力な抗ＨＣＶ活性を有するヌクレオシド、及びその類似体へのラクトンの転換、及び(ｉｉｉ)予め生成された、好ましくは自然に生じたヌクレオシドからの２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドを含む抗ＨＣＶヌクレオシドの製造方法を提供する。
【０００３】
(発明の分野)
ＨＣＶ感染が世界的規模の流行レベルに達しているという事実に鑑みると、感染した患者には悲劇的な影響がある。現在、この感染に対する普遍的に有効な治療法はなく、慢性Ｃ型肝炎の治療に有用な唯一の薬剤は、単独で又はリバビリンと併用される種々の形態のアルファインターフェロン(ＩＦＮ-α)である。しかしながら、これらの治療法の治癒的価値は、副作用のために大きく低下しており、治療のためのさらなる選択肢の開発が必要であることは明らかである。
ＨＣＶは、ヌクレオカプシド内に約９．６ｋｂのポジティブ一本鎖ＲＮＡゲノムを有するフラビウイルス科の小さなエンベロープウイルスである。ゲノムは、３０００強のアミノ酸のポリタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)を含み、切断されて、成熟した構造的及び非構造的ウイルスタンパク質を生じる。ＯＲＦは数百のヌクレオチド長の５'及び３'非翻訳領域(ＮＴＲ)に隣接しており、ＲＮＡの翻訳及び複製に重要なものである。翻訳されたポリタンパク質はＮ末端に構造的コア部(Ｃ)とエンベロープタンパク質(Ｅ１、Ｅ２、ｐ７)を含み、非構造的タンパク質(ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ)がこれに続く。成熟した構造的タンパク質は宿主のシグナルペプチダーゼによる切断を介して生じる。ＮＳ２とＮＳ３の間の接合部は、ＮＳ２／ＮＳ３プロテアーゼにより自己触媒的に切断されるが、残りの４つの接合部は、ＮＳ４Ａと複合したＮＳ３のＮ末端セリンプロテアーゼドメインにより切断される。またＮＳ３タンパク質は、複製中に二本鎖ＲＮＡをほどくＮＴＰ依存性ヘリカーゼ活性も含む。ＮＳ５Ｂは、ウイルス複製に必須であるＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ(ＲＤＲＰ)活性を有する。ＨＢＶ又はＨＩＶとは異なり、ＤＮＡはＨＣＶの複製に関与していないことを、ここで強調する。
【０００４】
米国特許出願(出願番号１０／８２８７５３)には、１-(２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)シトシン(１４)が強力で選択的な抗ＨＣＶ剤であることが開示されている。独自の合成手順(スキーム１-３)は、全収率が４％以下とかなり非能率的で、大規模には不向きである。
【化１】
ＨＣＶに対する活性を有する２-Ｃ-アルキル-２-デオキシ-２-置換-Ｄ-リボピラノシルヌクレオシドを合成するための新規でコスト的にも有効な方法が必要とされている。
【０００５】
(本発明の要約)
本発明は、次の一般式[Ｉ]及び[ＩＩ]：
【化２】
[上式中
Ｘはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ)であり、
ＹはＮ又はＣＨであり、
Ｚはハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'又はＲ'であり、
Ｒ２'はエチニル、ビニル、Ｃ１-Ｃ３のアルキルであり；
Ｒ３'及びＲ５'は同一又は異なっており、Ｈ、アルキル、アラルキル、アシル、環状のアセタール、例えば２',３'-Ｏ-イソプロピリジン又は２',３-Ｏ-ベンジリデン、又は２',３'-環状カルボナートであってよく；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲ'、Ｃ１-Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、例えばＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨ２、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルケニル、例えばＣＨ=ＣＨＣｌ、ＣＨ=ＣＨＢｒ及びＣＨ=ＣＨＩ、Ｃ２-Ｃ６の低級アルキニル、例えばＣ≡ＣＨ、Ｃ２-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキニル、Ｃ１-Ｃ６のヒドロキシ低級アルキル、例えばＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１-Ｃ６のハロゲン化(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)された低級アルキル、Ｃ１-Ｃ６の低級アルコキシ、例えばメトキシ及びエトキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ=ＣＨＣＯ２Ｒであり；
Ｒ'は、置換されていてもよいＣ１-Ｃ１２アルキル(特にアルキルがアミノ酸残基である場合)、シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６アルキニル、置換されていてもよいＣ２-Ｃ６の低級アルケニル、又は置換されていてもよいアシルである]
の化合物と該化合物の合成方法に関する。
【０００６】
他の側面では、本発明は、(ｉ)一般的構造Ｖの３,５-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン中間体の合成、(ｉｉ)一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのプリン及びピリミジンヌクレオシドへのＶの転換、及び(ｉｉｉ)予め形成された、好ましくは天然のヌクレオシドからの一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのヌクレオシドの調製を通して、次の式ＩＩＩ及びＩＶ：
【化３】
の一般的構造を有する２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシドを調製するための方法を提供する。
【化４】
上述のＩＩＩ、ＩＶ及びＶに関し、Ｒ４及びＲ５は上述したものであり、Ｒ３及びＲ５は独立して、Ｈ、Ｍｅ、アシル(例えばＡｃ、Ｂｚ、置換したＢｚ)、ベンジル、置換したベンジル、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、ＭＥＭであってよく、又はＲ３及びＲ５は-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-を介して結合しており、ここでＲは低級アルキル基、例えばＭｅ、Ｅｔ、ｎ-Ｐｒ又はｉ-Ｐｒである。
【０００７】
本発明のさらなる他の側面は、以下に詳述するような前駆体エステル中間体を含む、式Ｖの新規なラクトン中間体と、以下に詳細に記載するラクトン中間体の製造方法にある。
【０００８】
(詳細な説明)
現在、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、テング熱ウイルス(ＤＥＮＶ)、ウエストナイルウイルス(ＷＮＶ)又は黄熱病ウイルス(ＹＦＶ)を含む、フラビウイルス感染に対する予防手段は存在しない。唯一の承認された治療法は、アルファインターフェロンを、単独で又はヌクレオシドリバビリンと組合せて用いるＨＣＶ感染の治療のためのものであるが、これらの治療法の治癒的価値は副作用のために大きく低下している。近年、２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチルシチジン(１４)を含むヌクレオシドの群が、レプリコン系におけるＨＣＶの複製に対して強力で選択的な活性を示すことが見出された。しかしながら、これと類似ヌクレオシドの化学合成の困難性が、フラビウイルス感染の治療のための臨床薬の開発に不可欠なさらなる生物物理学的、生化学的、薬理学的評価の妨げとなっている。
【０００９】
本発明は、(ｉ)一般的構造Ｖの３,５-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン中間体の合成、(ｉｉ)一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのプリン及びピリミジンヌクレオシドへのＶの転換、及び(ｉｉｉ)予め生成された、好ましくは天然のヌクレオシドからの一般的構造ＩＩＩ及びＩＶのヌクレオシドの調製を通しての、式ＩＩＩ及びＩＶの２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシドの効果的な製造法を提供する。
【００１０】
(定義)
ここで使用される場合、「独立して」なる用語は、独立して適用される可変部分が、用途に応じて独立して変化することを示す。例えば、ＲａＸＹＲａ等の化合物において、Ｒａが「独立して炭素又は窒素」である場合、Ｒａは双方とも炭素であってもよいし、またＲａは双方とも窒素であってもよく、又はＲａの一方が炭素で、他方のＲａが窒素であってもよい。
ここで使用される場合、「エナンチオマー的に純粋な」又は「エナンチオマー的にリッチな」なる用語は、少なくとも約９５％、好ましくは約９７％、９８％、９９％又は１００％のヌクレオシドの単一のエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。
ここで使用される場合、「実質的に含まない」又は「実質的に不在」なる用語は、少なくとも８５又は９０重量％、好ましくは９５重量％〜９８重量％、さらに好ましくは９９重量％〜１００重量％の、ヌクレオシドの標記エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を意味する。好ましい実施態様では、この発明の方法及び化合物では、本化合物はエナンチオマーを実質的に含まない。
【００１１】
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、別の定義がなされない限り、典型的にはＣ１ないしＣ１０の飽和した直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味し、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３-メチルペンチル、２,２-ジメチルブチル、及び２,３-ジメチルブチル等が含まれる。本用語には、置換及び未置換双方のアルキル基が含まれる。アルキル基は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はホスホナートからなる群から選択される一又は複数の部分で置換されていてもよい。アルキル上の炭素原子に結合する一又は複数の水素原子は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロクロロメチル等、一又は複数のハロゲン原子、例えばフッ素又は塩素又は双方で置き換えられてもよい。また炭化水素鎖には、ヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ又はＳが挿入されていてもよい。
【００１２】
ここで使用される場合、「低級アルキル」なる用語は、別の定義がなされない限り、上述した置換及び未置換双方の形態を含むＣ１ないしＣ４の飽和した直鎖状又は分枝状アルキル基を意味する。この出願において別の定義がなされない限りは、アルキルが適切な部分である場合、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキル又は低級アルキルが適切な部分である場合、未置換のアルキル又は低級アルキルが好ましい。
ここで使用される場合「シクロアルキル」なる用語は、別の定義がなされない限り、３−８の炭素原子、好ましくは３−６の炭素原子を有する飽和炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。シクロアルキル基は、シクロプロピルメチル等、アルキル基が環上に置換されていてもよい。
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」等の用語は、それぞれ一又は二のアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を意味する。
【００１３】
ここで使用される場合、「保護(された)」なる用語は、別の定義がなされない限り、さらなる反応を防止するために、又は他の目的のために、酸素、窒素又はリン原子に付加される基を意味する。多種多様な酸素及び窒素保護基が、有機合成の分野の当業者に知られている。非限定的例には、Ｃ(Ｏ)-アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｐｈ、Ｃ(Ｏ)アリール、ＣＨ３、ＣＨ２-アルキル、ＣＨ２-アルケニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２-アリール、ＣＨ２Ｏ-アルキル、ＣＨ２Ｏ-アリール、ＳＯ２-アルキル、ＳＯ２-アリール、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、及び１,３-(１,１,３,３-テトライソプロピルジシロキサニリデン)が含まれる。
【００１４】
ここで使用される場合、「アリール」なる用語は、別の定義がなされない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチル、好ましくはフェニルを意味する。本用語には置換及び未置換の部分の双方が含まれる。アリール基は、限定されるものではないが、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート、又はホスホナートを含む一又は複数の置換基で置換されていてもよく、また必要に応じて、例えばT.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons, 1999に教示されているように、当業者に知られているようにして保護されていても、又は非保護であってもよい。
【００１５】
「アルカリル」又は「アルキルアリール」なる用語は、アリール置換基を有するアルキル基を意味する。「アラルキル」又は「アリールアルキル」なる用語は、例えばベンジル等、アルキル置換基を有するアリール基を意味する。
ここで使用される場合「ハロ」なる用語には、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロが含まれる。
【００１６】
「アシルエステル」又は「Ｏ結合エステル」なる用語は、式Ｃ(Ｏ)Ｒ'のカルボン酸エステルを意味し、ここで、エステル基の非カルボニル部分、Ｒ'は、ジフェニルメチルシリル、トリアルキルシリル(例えばジメチル-ｔ-ブチルシリル)、ベンジルで置換されたもの、モノメトキシトリチル、トリチル、モノ、ジ又はトリホスファートエステル、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニル等のスルホナートエステル、Ｃ１ないしＣ４アルコキシ又はＣ１ないしＣ４アルキル、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)で置換されていてもよいフェニルを含むアリール、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、直鎖状又は分枝状のアルキル、シクロアルキル、又は低級アルキルである。エステル中のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。
【００１７】
「アシル」なる用語は、式Ｒ''Ｃ(Ｏ)-の基を意味し、ここでＲ''は、直鎖状又は分枝状のアルキル、又はシクロアルキル、アミノ酸、フェニルを含むアリール、アルキルアリール、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル；又は置換アルキル(低級アルキルを含む)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、Ｃ１ないしＣ４アルキル又はＣ１ないしＣ４アルコキシで置換されていてもよいフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含むアルキル又はアラルキルスルホニル等のスルホナートエステル、モノ、ジ又はトリホスファートエステル、トリチル又はモノメトキシ-トリチル、置換ベンジル、アルカリル(alkaryl)、ベンジルを含むアラルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキルである。エステル中のアリール基は、最適にはフェニル基を含む。特にアシル基には、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、シクロプロピルカルボキシ、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、２-アセトキシ-２-フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、２-ニトロ-ベンゼンアセチル、４-クロロ-ベンゼンアセチル、２-クロロ-２,２-ジフェニルアセチル、２-クロロ-２-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、２-チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、３-メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、７Ｈ-ドデカフルオロヘプタノイル、ペルフルオロ-ヘプタノイル、７Ｈ-ドデカ-フルオロヘプタノイル、７-クロロドデカフルオロヘプタノイル、７-クロロ-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、７Ｈ-ドデカフルオロヘプタノイル、７Ｈ-ドデカ-フルオロヘプタノイル、ノナ-フルオロ-３,６-ジオキサ-ヘプタノイル、ノナフルオロ-３,６-ジオキサヘプタノイル、ペルフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、メチル-３-アミノ-５-フェニルチオフェン-２-カルボキシル、３,６-ジクロロ-２-メトキシ-ベンゾイル、４-(１,１,２,２-テトラフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル、２-ブロモ-プロピオニル、オメガ-アミノカプリル、デカノイル、ｎ-ペンタデカノイル、ステアリル、３-シクロペンチル-プロピオニル、１-ベンゼン-カルボキシル、Ｏ-アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、１-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、２,６-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、４-メチルベンゾイル、クロロメチルイソオキサゾリルカルボニル、ペルフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-カルボニル、２-プロペニル、イソバレリル、１-ピロリジンカルボニル、４-フェニルベンゾイルが含まれる。アシルなる用語が使用される場合、それは、アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、ｃｔ-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、４-クロロ-ベンゼンアセチル、２-クロロ-２,２-ジフェニルアセチル、２-クロロ-２-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、ペルフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、２-チオフェンアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、メトキシベンゾイル、２-ブロモ-プロピオニル、デカノイル、ｎ-ペンタデカノイル、ステアリル、３-シクロペンチル-プロピオニル、１-ベンゼン-カルボキシル、ピバロイルアセチル、１-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、２,６-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、４-メチルベンゾイル、クロトニル、１-メチル-１Ｈ-インダゾール-３-カルボニル、２-プロペニル、イソバレリル、４-フェニルベンゾイルの特定の独立した開示を意味する。
「低級アシル」とは、上述したＲ''が低級アルキルであるアシル基を意味する。
【００１８】
「プリン」又は「ピリミジン」塩基なる用語には、限定されるものではないが、アデニン、Ｎ６-アルキルプリン類、Ｎ６-アシルプリン類(アシルはＣ(Ｏ)(アルキル、アリール、アルキルアリール又はアリールアルキルである)、Ｎ６-ベンジルプリン、Ｎ６-ハロプリン、Ｎ６-ビニルプリン、Ｎ６-アセチレンプリン、Ｎ６-アシルプリン、Ｎ６-ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６-アルシル(allcyl)アミノプリン、Ｎ６-チオアルシルプリン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、チミン、シトシン、５-フルオロシトシン、５-メチルシトシン、６-アザピリミジン、６-アザシトシン、２-及び／又は４-メルカプトピリミジン、ウラシル、５-フルオロウラシルを含む５-ハロウラシル、Ｃ５-アルキルピリミジン類、Ｃ５-ベンジルピリミジン類、Ｃ５-ハロピリミジン類、Ｃ５-ビニルピリミジン類、Ｃ５-アセチレンピリミジン、Ｃ５-アシルピリミジン、Ｃ５-ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５-アミノピリミジン、Ｃ５-シアノピリミジン、Ｃ５-ヨードピリミジン、Ｃ６-ヨードピリミジン、Ｃ５-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ６-Ｂｒ-ビニルピリミジン、Ｃ５-ニトロピリミジン、Ｃ５-アミノピリミジン、Ｎ２-アルキルプリン類、Ｎ２-アルキル-６-チオプリン類、５-アザシチジニル(azacytidinyl)、５-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルが含まれる。プリン塩基には、限定されるものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２,６-ジアミノプリン、及び６-クロロプリンが含まれる。塩基上の官能酸素及び窒素基は、必要に応じて、又は所望されるならば保護することができる。適切な保護基は当業者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル、及びｔ-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、及びアシル基、例えばアセチル及びプロピオニル、メタンスルホニル、及びｐ-トルエンスルホニルが含まれる。
【００１９】
「アミノ酸」なる用語には、自然に生じた及び合成のα、β、γ又はδアミノ酸が含まれ、限定されるものではないが、タンパク質に見出されるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。好ましい実施態様では、アミノ酸はＬ-立体配置である。また、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニニル、又はβ-ヒスチジニルの誘導体であってもよい。アミノ酸なる用語が使用される場合、それは、Ｄ及びＬ-立体配置におけるα、β、γ又はδグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン及びヒスチジンのエステルの特定の独立した開示であると考えられる。
【００２０】
「製薬的に許容可能な塩又はプロドラッグ」なる用語は、患者への投与時に活性化合物をもたらす化合物の任意の製薬的に許容可能な形態(例えばエステル、リン酸エステル、エステル又は関連する基の塩)を記述するために本明細書において使用される。製薬的に許容可能な塩には、製薬的に許容可能な無機又は有機の塩基及び酸から誘導されるものが含まれる。適切な塩には、アルカリ金属、例えばカリウム及びナトリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムと、製薬の分野でよく知られている多くの他の酸とから誘導されるものが含まれる。製薬的に許容可能な塩は、窒素原子で形成される場合、酸付加塩であってもよい。このような塩は、製薬的に許容可能な無機又は有機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等から誘導される。製薬的に許容可能なプロドラッグは、宿主内で、例えば加水分解又は酸化のように代謝されて、本発明の化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグの典型例には、活性化合物の官能部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。またプロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解(dehydrolyzed)、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、ホスホリル化、脱ホスホリル化されて、活性化合物を生じることのできる化合物が含まれる。
【００２１】
化合物の調製
(ｉ)３,５-ジ-Ｏ-保護-Ｄ-リボノ-γ-ラクトンの合成
商業的に入手可能な４０との２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド３９(スキーム４)のウィティッヒ反応により、主生成物として(Ｅ)-生成物４１が得られる。ジヒドロキシル化試薬としてＡＤ-ｍｉｘ-βを使用するシャープレス・ジヒドロキシル化(J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771)により、非常高い収率で所望の生成物４２のみが得られる。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ処理により、４２の２-Ｃ-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４６)への高収率でのラクトン化が達成される。第１級及び第２級ＯＨ基の選択的Ｏ-ベンゾイル化により、高収率で３,５-ジ-Ｏ-ベンゾール誘導体４７が生じる。種々の条件下で、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ、[ビス(２-メトキシメチル)アミノ]硫黄三フッ化物で４７を処理することにより、微量の所望される２'-フルオロ-リボノ-γ-ラクトン４９が得られるが、ほとんどは混合物が得られ、それから非フッ化リボノラクトン(４８)が分離される。しかしながら、過剰の、好ましくは３(３)当量の第３級アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、及び過剰の、好ましくは５(５)当量のＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで４７を処理すると、約５０％の収率で４９が得られる。また、ベンゾイル保護の代わりに３,５-Ｏ-ＭＯＭを使用すると、４８の収率が９０％に近づくことも見出された。よって、トリフルオロメチルスルホン酸等の強酸の存在下で、ジメトキシメタンを用いて４６を処理すると、５０が得られ、これが塩基の存在下でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒと反応すると、８７％の分離収率で４９が得られた。
【００２２】
また、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒを用いた４２の選択的ベンゾイル化で容易に得ることのできる開鎖モノベンゾアート４３を処理すると円滑なフッ化が生じることがまた見出され、所望のエチル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-３-Ｏ-ベンゾイル-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-リボナート４４を生じる。４４のラクトン化はγ-ラクトン４５のみを生成する。さらに４５をベンゾイル化すると、ジベンゾアート４９が得られる。
【化５】
【００２３】
本発明の一実施態様では、５４を得るためにジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒(又は２つの溶媒の混合物)中、活性化亜鉛の存在下、５３等の２-ブロモプロピオン酸アルキル(スキーム５)との３９のレフォルマツキー縮合による中間体４９の合成方法が提供され、これは酸化により５５に転換される。可能な酸化剤は、活性化ジメチルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸又無水酢酸(Ｓｗｅｒｎ／Ｍｏｆｆａｔ酸化)の混合物；三酸化クロム又は他のクロメート剤；デス・マーチン・ペルヨージナン；又はテトラプロピルアンモニウムペルルテナート(ＴＰＡＰ)で、モレキュラーシーブを伴うか又は伴わないものである。Ｃ-３ケトンを得るためのこの酸化は、好ましくはＣ-４の立体化学に影響を与えることなく進行する。
【００２４】
５５のフッ化は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エタノール、tert-ブタノール、又はジエチルエーテル、又は当業者に知られているこれらの溶媒の任意の組合せにおいて、求電子フッ化(「Ｆ＋」)を使用し、２位にて実施され(Rozenら, J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468；Jun-An Ma and Dominique Cahard, Journal of Fluorine Chemistry, 2004,印刷中, 及びそこに引用される文献)、５６が得られる。求電子フッ化試薬の非限定的例のいくつかは、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｕｒ(登録商標)、Ｎ-フルオロスルホンイミド(ＮＦＳＩ)、及びＡｃＯＦである。立体選択的フッ化は、触媒、例えばSodeokaらにより教示されている不斉遷移金属錯体触媒(ＪＰ２００４０１０５５５)、又は他の触媒を使用することにより達成可能である。また出発β-ケトエステル５５は、フッ化に先立ち、まずケトンシリルアセタールに転換されうる(Rozenら, J. Org. Chem., 2001, 66, 7646-7468)。
【００２５】
ＡｌＣｌ３等のルイス酸の存在下、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸の存在下でトリフェニルシランを使用するＣ-３ケトン５６の選択的還元(Kitazumeら, J. Org. Chem., 1987, 52, 3218-3223)により、２つの２,３-抗産物５７及び５８が得られる。しかしながら、選択的還元と組合せて立体選択的フッ化を利用すると、５８の良好な収率(高ジアステレオマーが過剰)を達成することができる。５８のベンゾイル化により、先に記載したように、ラクトン４５に転換される４４が得られる。
【化６】
【００２６】
(ｉｉ)縮合による２-デオキシ-２-フルオロ-３-メチル-Ｄ-リボフラノシル部分を含むヌクレオシドの調製
４９等のラクトンは、ＤＩＢＡＬ-Ｈを用いて、対応する糖に還元することができる。アノマーヒドロキシル基のアセチル化の後、５９(スキーム１２)が高収率で得られる。シリル化塩基(例えばVorbruggen条件下でシリル化したＮ４-ベンゾイルシトシン)を用いて５９を縮合することにより、保護アノマーヌクレオシド６０及び６０-ａの混合物が得られる。アノマーの分離後、所望のβ-ヌクレオシド１４が、アルコール、好ましくはＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ、又はメタノール性アンモニア中、金属アルコラートを用いた脱保護により調製される。
【化７】
【００２７】
化合物５９は、ナトリウム-Ｎ６-ベンゾイルアデニン等のプリンのナトリウム塩で縮合されるブロモ糖６１(スキーム７)に転換され、対応する保護プリンヌクレオシド６２が得られる。所望される遊離のヌクレオシド６３は鹸化により容易に得ることができる。
【化８】
【００２８】
(ｉｉｉ)予め生成されたヌクレオシドからの合成
所望の２'-Ｃ-アルキル-２'-デオキシ-２'-フルオロ-β-Ｄ-リボヌクレオシドを調製するための出発物質として、予め生成されたヌクレオシドを使用すると、アノマーの生成及びその後の分離を回避することができ、結果として目的のヌクレオシドが高収率で得られるという利点がある。
ヌクレオシド出発物質から所望のヌクレオシド１４を調製するための２つの手順を開示した(スキーム２及び３)。しかしながら、先に記載したように、これらの手順では、所望されない２種の生成物２２及び２３も生じ、後者は、スキーム８に示されるように隣接基の関与により生じる。混合物からの所望のヌクレオシド１４の分離はかなり煩雑である。よって、この発明では、３'-ＯＨ基にて、非関与(non-participating)保護基、例えばＴＨＰ、メチル、エチル、ベンジル、ｐ-メトキシベンジル-、ベンジルオキシメチル、フェノキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メシル、トシル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチルを使用して、２３の生成を防止する。
【化９】
【００２９】
一例をスキーム１７に示す。Ｎλ,５'-Ｏ-ジベンゾイル-３'-Ｏ-メシル-２'-デオキシ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-アラビノフラノシルシトシン(６４)は、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで処理され、３９％の収率のオレフィン６６と共に、５４％の収率で所望するフッ化生成物６５が得られる。予想通りに、フッ化していないシチジン誘導体６７が検出可能な量で生成される。６５を１４に脱保護するにはいくつかの方法がある。一例を、３'-配置の二重反転を必要とするスキーム９に示す。
【化１０】
３'-Ｏ-置換基が非関与及び非離脱基、例えばメトキシメチル(ＭＯＭ)、メチル、ベンジル、メトキシベンジル又はテトラヒドロピラニルである場合、中間体は６４よりも効果的にフッ化される。
次の実施例は本発明の例証のために提供されるが、それに限定されるものではない。
実験：２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９)は、商業的に入手可能な保護されたＤ-マンニトールから出発し、文献の手順(Organic Synthesis, Annual Volume 72, 6頁；J. Org. Chem. 1991, 56, 4056-4058)により調製される。４０及びＡＤ-ｍｉｘ-βを含む他の試薬は、商業的供給源からのものである。
【実施例】
【００３０】
実施例１
エチル-trans-２,３-ジデオキシ-４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-Ｃ-メチル-Ｄ-グリセロ-ペンテ-２-エノナート(４１)
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(６５ｍＬ)に(カルボエトキシエチリデン)トリフェニルホスホラン(４０、２５ｇ、６９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に２,３-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリセルアルデヒド(３９、９．４１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ)が入った溶液を、室温で滴下して加える。混合物を室温で一晩攪拌する。ついで、反応混合物を濃縮乾燥し、軽ガソリンエーテル(３００ｍＬ)で希釈し、室温で２時間保持する。沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過により除去し、アリコートを真空で濃縮する。ヘキサンに０−１．５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として４１(１０．４ｇ、７１％)が得られる(Carbohydrate Res., 115, 250-253(1983))。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１．３０(ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、-ＯＣＨ２ＣＨ３)、１．４１(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．４５(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．８９(ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ、２-ＣＨ３)、３．６３(ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-５)、４．１４-４．２３(ｍ、３Ｈ、Ｈ-５'及び-ＯＣＨ２ＣＨ３)、４．８６(ｄｄ、Ｊ＝７．６及び１３．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-４)、６．６９(ｄｄ、Ｊ＝１．６及び８．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)。
【００３１】
実施例２
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-２,３-ジヒドロキシ-２-メチルプロピオン酸エチルエステル(４２)
磁気式攪拌機を具備する丸底フラスコに、２５ｍＬのｔ-ＢｕＯＨ、２５ｍＬの水、及び７．０ｇのＡＤ-ｍｉｘ-βを入れる。室温で攪拌したところ、透明な２つの層が生じた；低水相は鮮やかな黄色である。メタンスルホンアミド(４７５ｍｇ)をこの時点で添加する。混合物を０℃まで冷却し、溶解していた塩がいくらか沈殿すると、直ぐに１．０７ｇ(５ｍｍｏｌ)の４１を添加し、均質なスラリーを０℃で２４時間激しく攪拌する。この時以降、混合物を０℃で攪拌しつつ、固体状の亜硫酸ナトリウム(７．５ｇ)を添加し、混合物を室温まで温め、３０−６０分攪拌する。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を反応混合物に添加し、相分離後、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固する。ヘキサンに２０％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として４２(１．１３ｇ、９１％)が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)δ１．１８(ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ、-ＯＣＨ２ＣＨ３)、１．２４(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．２５(、ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)、１．２８(ｓ、３Ｈ、２-ＣＨ３)、３．６７(ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ)、３．８５、４．０６及び４．１２(ｍ、４Ｈ)、４．９６(ｓ、１Ｈ、２-ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)、５．１４(ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２-ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)。分析値、Ｃ１１Ｈ２０Ｏ６とした理論値：Ｃ、５３．２２；Ｈ、８．１２；実測値：Ｃ、５３．３２；Ｈ、８．１８。
【００３２】
実施例３
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-３-ベンゾイルオキシ-２-ヒドロキシ-２-メチルプロピオン酸エチルエステル(４３)
乾燥ピリジン(３ｍＬ)に化合物４２(２４５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ピリジン(１ｍＬ)にＢｚＣｌ(３００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ)が入った溶液を滴下して加える。混合物を室温で２時間攪拌した後、反応をＨ２Ｏ(１ｍＬ)で停止させる。混合物を濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配する。有機相を乾燥させ(無水Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して濃縮する。ヘキサンに５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として４３(２４７ｍｇ、７１％)が得られる。分析値、Ｃ１８Ｈ２４Ｏ７とした理論値：Ｃ、６１．３５；Ｈ、６．８６；実測値：Ｃ、６０．９５；Ｈ、６．７３。
【００３３】
実施例４
(２Ｓ,３Ｒ)-３-[(４Ｒ)-２,２-ジメチル-[１,３]ジオキソラン-４-イル]-３-ベンゾイルオキシ-２-フルオロ-２-メチルプロピオン酸エチルエステル(４４)
無水ＴＨＦ(１．５ｍＬ)に化合物４３(３６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、アルゴン下、０℃でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．０８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで０℃まで冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２ｍＬ)で注意深く処理する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固する。ヘキサンに１-３％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、シロップとして４４(２４．６ｍｇ、６８％)が得られる。ＨＲ-ＦＡＢ ＭＳ；観察：ｍ／ｚ３６１．１６２１。Ｃ１８Ｈ２３Ｏ６ＦＬｉとして算出。ｍ／ｚ ３６１．１６３９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００３４】
実施例５
３-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-２-デオキシ-２-フルオロ-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４５)
化合物４４(３０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ)、ＭｅＣＮ(２０ｍＬ)、水(１ｍＬ)及びＣＦ３ＣＯ２Ｈ(０．１７ｍＬ)の混合物を、８０−８５℃で３時間還流する。開鎖中間体は単離されないが、Dean-Stark水分離器を使用する共沸蒸留により、直接４５に転換される。除去されたＭｅＣＮを乾燥トルエンと置き換え、油浴の温度が１３０℃に達するまで、共沸蒸留を続ける。１３０℃で一晩攪拌し続ける。ついで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去すると、シロップが得られ、これをヘキサンに１０−１５％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、溶媒の蒸発後に固形物４５(１３６ｍｇ、５８．３％)が得られる。
【００３５】
実施例６
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-２-デオキシ-２-フルオロ-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４９)
ＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)に４５(６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ピリジン(１００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ)と４-ジメチルアミノピリジン(２．７ｍｇ)を添加する。混合物を６０℃まで温め、ＥｔＯＡｃ(０．４ｍＬ)にＢｚＣｌ(１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ)が入ったものを滴下して加える。３時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、ピリジンのＨＣｌ塩を濾過する。濾液をＥｔＯＨで希釈し、混合物を所定の乾燥度になるまで蒸発させる。ヘキサンに３−６％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、溶媒の蒸発後に固形物４９(７５ｍｇ、９１％)が得られる。
【００３６】
実施例７
２-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４６)
１．５ｍＬのＥｔＯＨに化合物４２(２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)が入った溶液を、０．３ｍＬの濃ＨＣｌで処理する。反応混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を真空で除去する(浴温＜４５℃)。残渣をトルエン(３×１０ｍＬ)と共に共蒸発させると、残渣が得られ、これをヘキサンに７０％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発させたところ、油性の４６(１７０ｍｇ、１０５％)が得られる。分析値、Ｃ６Ｈ１０Ｏ５として算出：Ｃ、４１．２４；Ｈ、６．２２；実測値：Ｃ、４１．００；Ｈ、６．７４。
【００３７】
実施例８
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４７)
乾燥ピリジン(８０ｍＬ)に化合物４６(８８０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、乾燥ピリジン(４５ｍＬ)にＢｚＣｌ(１．７３ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ)が入った溶液を、７５分以上かけて、室温で滴下して加える。混合物をさらに９０分攪拌し、ついでＭｅＯＨ(５ｍＬ)で処理し、濃縮乾固する。ヘキサンに１２−２０％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、油として４７(１．１ｇ、５５％)が得られる。
【００３８】
実施例９
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノラクトン(４９)
無水ＴＨＦ(２０ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ)に４７(４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．４８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ)を、アルゴン下、室温で添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、ついで０℃まで冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５ｍＬ)で注意深く処理する。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)と水(２０ｍＬ)の間で分配する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮乾固する。ヘキサンに３−６％のＥｔＯＡｃが入ったものを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、固形物として４９(２２０ｍｇ、５１％)が得られる。
【００３９】
実施例１０
３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-２-メチル-Ｄ-リボノ-ラクトン(４８)
無水ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)に４７(１６０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、アルゴン下、０−５℃でＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．１５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ)を添加する。反応混合物を１時間、０−５℃、ついで室温で攪拌する。２４時間後に、主要な極性の低い生成物がＴＬＣに表れない場合は、反応はまだうまくいっていない。反応混合物を０℃まで冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く処理する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をプロトンＮＭＲで調べる。主要生成物は、基準試料と同一の３,５-ジベンゾイル-２-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４８)であることが示された。４９の痕跡量がスペクトルで検出される。
【００４０】
実施例１１
３,５-ジ-Ｏ-メトキシメチル-２-Ｃ-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(５０)
ＣＨ２(ＯＭｅ)２(３０ｍＬ)とＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に２-メチルアラビノラクトン(４６)(３２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ(５０μＬ)を添加し、アルゴン下、溶液を室温で１４時間攪拌する。２８％のＮＨ４ＯＨ(０．１ｍＬ)を添加することにより反応を急冷し、Ｎａ２ＳＯ４を添加することにより混合物を乾燥させる。蒸発により溶媒を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９５：５〜９：１)を用いて溶出させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製したところ、淡黄色の油として、４５０ｍｇの生成物(９０％)が得られる。１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：６．１０(ｓ、ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)、４．７０(ｑ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．６２(ｄ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．３０(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、４．２０(ｄ、１Ｈ、Ｈ-３)、３．８０−３．６５(ｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、３．３０、３．２８(２ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３)、１．２６(ｓ、３Ｈ、ＣＨ３)。
【００４１】
実施例１２
３,５-ジ-Ｏ-メトキシメチル-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(５１)
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)とピリジン(０．５ｍＬ)に５０(１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ)が入った溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を−７８℃で１５分間攪拌する。ついで、溶液を室温まで温め、室温で２時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水(０．５ｍＬ)と氷冷水(０．５ｍＬ)、続いてＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)と飽和ＮａＨＣＯ３水(１０ｍＬ)を添加することにより、反応体を急冷する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、組合せた有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると、褐色がかった黄色の油として５１(８８ｍｇ、８７％)が得られる。１Ｈ-ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６)：４．７４(ｑ、Ｊ＝６．９及び１８．１Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．６３(ｄ、Ｊ＝０．７７Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２)、４．５４(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、４．１８(ｄｄ、Ｊ＝７．８及び２０．０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)、３．８６−３．７１(ｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、３．３４、３．２８(２ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３)、１．５９(ｄ、Ｊ＝２４．２６Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３)。
【００４２】
実施例１３
４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３,４,５-トリヒドロキシ-２-メチル吉草酸エチル(５４)
活性化亜鉛(６．５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ)に、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)、ＴＨＦ(５０ｍＬ)、５３(１３．０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ)、３９(１３．０ｇ、０．１ｍｍｏｌ)を含有する約２０ｍＬの溶液を添加する。添加後、Ｉ２の結晶を一つ添加すると、溶液に還流を引き起こす発熱が生じる。ゆっくりとした還流の保持するため、残存溶液を０．７５時間以上かけて添加する。混合物を徐々に加熱し、最後の添加後、さらに１時間還流する。混合物を室温まで冷却し、氷(２００ｍＬ)及び１ＮのＨＣｌ(２００ｍＬ)に注ぎ、ほとんどの氷が溶解するまで(約０．５時間)攪拌する。有機相を分離させ、水相をジエチルエーテル(２×７５ｍＬ)で抽出する。組合せた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３(１×１５０ｍＬ)、ブライン(１×１５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、所定の乾燥度になるまで真空で濃縮する。真空でさらに乾燥させることにより、ジアステレオマーの混合物として５４(１５．１ｇ、６５．１％)が提供される。この化合物は、さらなる精製をすることなく使用される。
【００４３】
実施例１４
４,５-Ｏ-イソプロピリデン-３-オキソ-２-メチル吉草酸エチル(５５)
化合物５４(９．８５ｇ、０．０４２ｍｏｌ)を乾燥ＴＨＦ(５０ｍＬ)に溶解させる。無水ＤＭＳＯ(１６．０ｍＬ、０．２２ｍｏｌ)を添加し、得られた溶液を−２０℃〜−１５℃に冷却する。無水トリフルオロ酢酸(９．８ｍＬ、０．６９ｍｏｌ)を１５分以上かけて滴下し、溶液を−２０℃〜−１５℃で２時間攪拌し、その後無水ＮＥｔ３(２４．０ｍＬ、０．１７ｍｏｌ)を２０分以上かけて添加する。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、ジエチルエーテル(５０ｍＬ)で希釈し、Ｈ２Ｏ(３×１００ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮したところ、さらなる精製をすることなく使用される黄色の油として化合物５５(８．１ｇ、８２．０％)が得られる。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：δ１．２４−１．３８(ｍ、２６Ｈ)、３．８１(ｑ、１．３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ)、３．８９(ｑ、１．０Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ)、３．９９−４．０４(ｍ、３Ｈ)、４．１０−４．２０(ｍ、７Ｈ)、４．２１−４．２９(ｍ、３Ｈ)、４．５１(ｄｄ、１．０Ｈ、Ｊ＝８．１、６．２Ｈｚ)、４．５８(ｄｄ、１．３Ｈ、Ｊ＝７．７、５．０Ｈｚ)。
【００４４】
実施例１５
４,５-Ｏ-イソプロピリデン-２-フルオロ-３-ケト-２-メチル吉草酸エチル(５６)
化合物５５(７．３６ｇ、０．０４２ｍｏｌ)を無水ＤＭＦ(５．０ｍＬ)に溶解させ、ＤＭＦ(４５．０ｍＬ)にSelectfluor(５５．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ)が入ったスラリーで処理する。混合物を、４５-５０℃に保持された油浴に置き、アルゴン雰囲気下、室温で一晩攪拌しつつ、懸濁液を保持する。真空で、溶液を所定の乾燥度近傍まで濃縮し、ジエチルエーテル(〜２５ｍＬ)で処理し、水(３×１００ｍＬ)で洗浄する。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮したところ、黄色の油として化合物５６(５．６５ｇ、７１．２％)が得られ、これは１９Ｆ ＮＭＲにより判断して、２Ｒ：２Ｓフッ化化合物の約１：１混合物である。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)：δ１．２０−１．４６(ｍ、１６Ｈ)、１．７０(２ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ)、４．０５−４．１０(ｍ、２Ｈ、)、４．１２−４．３２(ｍ、２Ｈ、)、４．９０−９７(ｍ、１Ｈ)。１９Ｆ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、３７６ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６外部標準)：δ４．３０(ｑ)、４．０１(ｑ)。
【００４５】
実施例１６
３,５-Ｏ-ジピバロイル-２-メチル-Ｄ-アラビノ-γ-ラクトン(４７Ｂ)
ＥｔＯＨ(２０ｍＬ)に４２(４ｍｍｏｌ、８９７ｍｇ)が入った溶液に、濃ＨＣｌ(２．０ｍＬ)を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、残渣をＴＨＦ(１０ｍＬ)と共に共蒸発させ、ピリジン(６ｍＬ)及びＣＨ２Ｃｌ２(１４ｍＬ)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却した。溶液に塩化ピバロイル(８ｍｍｏｌ、０．９８ｍＬ)を添加し、溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液に付加的な塩化ピバロイル(４ｍｍｏｌ、０．４９ｍＬ)を添加し、溶液を室温で５時間攪拌した。溶液に４-ジメチルアミノピリジン(１００ｍｇ)を添加し、溶液を室温で２０時間攪拌した。Ｈ２Ｏ(５ｍＬ)を添加し、混合物を室温で２０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を添加した。混合物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ-ヘキサンから再結晶化させたところ、微細結晶(６２５ｍｇ、４７％)が得られた。Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ５．１８(ｄ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ-３)、４．４５、４．２２(ｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、４．４１(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、３．３２(ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＯＨ、Ｄ２Ｏ交換可能)、１．４３(ｓ、１Ｈ、Ｍｅ)、１．２５、１．２２[ｓｓ、１８Ｈ、Ｃ(Ｍｅ)３]。
【００４６】
実施例１７
２-デオキシ-３,５-Ｏ-ジピバロイル-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン(４９Ｂ)
ＴＨＦ(５ｍＬ)に４７Ｂ(１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＥｔＮＰｒ２(２ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ)及びDeoxo-Fluor(０．１８ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を室温で４時間攪拌した。溶液にさらなるＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ(０．１８ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を室温で１６時間攪拌し、さらに１時間還流した。ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)を添加した。溶液をＮａＨＣＯ３水、ブラインで洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶媒を除去し、残渣をカラム(ヘキサンに１０％のＥｔＯＡｃが入ったもの)により精製したところ、固形物として生成物(６５ｍｇ、６５％)が得られた。Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：δ５．１２(ｍ、１Ｈ、Ｈ-３)、４．６８(ｍ、１Ｈ、Ｈ-４)、４．４１、４．１８(ｍｍ、２Ｈ、Ｈ-５)、１．６３(ｄ、Ｊ＝２３．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｍｅ)、１．２５、１．２０[ｓｓ、１８Ｈ、Ｃ(Ｍｅ)３]。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式：
【化１】
[上式中、Ｒ３及びＲ５は独立して、Ｈ、ＣＨ３、又はアシルとすることができ；
あるいはＲ３'及びＲ５'は-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-を介して結合しており、ここでＲは低級アルキル、例えばＣＨ３、エチル、及びｎ-Ｐｒ又はＩ-Ｐｒである]
の３,５-ジ-Ｏ-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、４-ニトロベンゾイル、３-ニトロベンゾイル、２-ニトロベンゾイル、４-クロロベンゾイル、３-クロロベンゾイル、２-クロロベンゾイル、４-メチルベンゾイル、３-メチルベンゾイル、２-メチルベンゾイル、４-フェニルベンゾイル、ベンジル、４-メトキシベンジル、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、又はＭＥＭである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の工程：
(ａ)適切な溶媒中、活性化亜鉛の存在下、アルキル-２-ブロモプロピオナートと、次の式：
【化２】
の化合物３９を反応させ；
(ｂ)酸化剤を添加してケトンを提供し；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物をフッ化して、フッ化ケトンを生成させ；
(ｄ)工程(ｃ)のフッ化ケトンを還元し；
(ｅ)工程(ｄ)の生成物をベンジル化させて所望のラクトンを生じせしめる；
ことを含む、請求項１に記載のラクトンの製造方法。
【請求項４】
工程(ａ)の溶媒が、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程(ｂ)の酸化剤が、活性化ジメチルスルホキシド、クロメート剤、デス・マーチン・ペルヨージオン、及びテトラプロピルアンモニウムペルルテナートからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
濃無機酸で次の式：
【化３】
の化合物４２を処理する工程を含む、次の式：
【化４】
のラクトン中間体４６の製造方法。
【請求項７】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化５】
のラクトン４９を、ＬｉＡｌ(ｔ-ＯＢｕ)３Ｈ、Ｒｅｄ-Ａｌ、又は他のアルミニウム水素化物試薬を用いて、対応する糖に還元し、続いて酸無水物／ピリジン又はアシルハロゲン化物を用いてアセチル化して次の式：
【化６】
の化合物５９を生じせしめ；
(ｂ)シリル化塩基と工程(ａ)の生成物５９を縮合させ、保護ヌクレオシド６０及び６０-αの混合物を生成させ；
【化７】
(ｃ)工程(ｂ)のアノマー６０及び６０-αを分離し；
(ｄ)工程(ｃ)のヌクレオシド８６を脱保護して所望のヌクレオシドを生成させる；
ことを含む、次の式：
【化８】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドの製造方法。
【請求項８】
工程(ｂ)のシリル化塩基が、シリル化したＮ４-ベンゾイルシトシンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程(ｂ)のヌクレオシド８６の脱保護が、アルコール中、金属アルコラートを用いて脱保護される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
アルコール中の金属アルコラートが、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ又はメタノール性アンモニアである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化９】
の化合物５９を、次の式：
【化１０】
のブロモ糖６１に転換させ；
(ｂ)工程(ａ)の生成物６１をプリンのナトリウム塩と縮合させて、次の式：
【化１１】
の対応する保護されたプリンヌクレオシド６２を得；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物６２を鹸化させて所望の遊離のヌクレオシド６３を生成せしめる；
ことを含む、次の式：
【化１２】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシド６３の製造方法。
【請求項１２】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化１３】
のＮ４,５'-Ｏ-ジベンゾイル-３'-Ｏ-メシル-２'-ジオキシ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-アラビノフラノシルシトシン６４を、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで処理し、次の式：
【化１４】
のフッ化生成物６５とオレフィン６６を生成させ；
(ｂ)工程(ａ)の生成物を脱保護して所望のヌクレオシド１４を生じせしめる；
ことを含む、次の式：
【化１５】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシド１４の製造方法。
【請求項１３】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化１６】
[上式中、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立して、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２Ｐｈ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＥＯＭ、ｐ-メトキシベンジル、トリチル、Ｃ１-Ｃ６のアシル、アロイル、ピバロイル、アルキル又はアリールスルホナートである]
の化合物６４Ｂのヌクレオシド中間体を、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒと反応させ、次の式：
【化１７】
のフッ化中間体６５Ｂを生じせしめ；
(ｂ)三ハロゲン化ホウ素で処理することにより、工程(ａ)の生成物６５ＢのＯ-保護基を除去して、次の式：
【化１８】
の中間体６５Ｃを生じせしめ；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物６５Ｃを鹸化させて、所望のヌクレオシド１４を生じせしめる；
ことを含む、次の式：
【化１９】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシド１４の製造方法。
【請求項１４】
次の工程：
(ａ)適切な溶媒中、ウィティッヒ条件下で、(１-アルコキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホランと、次の式：
【化２０】
の化合物３９とを反応させ；
(ｂ)ウィティッヒ反応の生成物４１を不斉ジヒドロキシル化させて、次の式：
【化２１】
のジオール４２を得；
(ｃ)エタノール中、濃ＨＣｌで化合物４２を処理し；
(ｄ)第１級及び第２級ＯＨ基を選択的にＯ-保護して、次の式：
【化２２】
の３,５-ジ-Ｏ-保護誘導体４７を生じせしめ；
(ｅ)化合物４７をフッ化して所望のラクトン４９を得る；
ことを含む、請求項１に記載のラクトンの製造方法。
【請求項１５】
次の工程：
(ａ)化合物４２の第２級ＯＨ基を選択的にＯ-保護して、次の式；
【化２３】
のモノ-Ｏ-保護誘導体４３を生じせしめ；
(ｂ)化合物４３をフッ化して、次の式：
【化２４】
のフッ化生成物４４を提供し；
(ｃ)酸を用いて４４をラクトン化させて、次の式：
【化２５】
のγラクトン４５を付与し；
(ｄ)第１級ＯＨを保護して、所望のラクトン４９を得る；
ことを含む、請求項１に記載のラクトンの製造方法。
【請求項１６】
次の一般式：
【化２６】
[上式中、Ｒ'、Ｒ''はイソプロピリデンであり；Ｒ'及びＲ''は独立して、Ｈ、又はアシル、ベンジル、置換されたベンジル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル(dialkylsyl)、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、又はＭＥＭとすることができる]
の２-アルキル-４,５-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステル。
【請求項１７】
アシルが、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、２,３,４-ニトロ、クロロ、又はメチルベンゾイル、又は４-フェニルベンゾイルである、請求項１６に記載のエステル。
【請求項１８】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化２７】
の化合物３９又はその類似体を、次の式：
【化２８】
の化合物４０又はその類似体と、適切な溶媒中、ウィティッヒ条件下で反応させ；
(ｂ)次の式：
【化２９】
のウィティッヒ反応の生成物４１を不斉ジヒドロキシル化させてジオール４２を得る：
ことを含む、次の式：
【化３０】
のジオールの製造方法。
【請求項１】
次の一般式：
【化１】
[上式中、Ｒ３及びＲ５は独立して、Ｈ、ＣＨ３、又はアシルとすることができ；
あるいはＲ３'及びＲ５'は-ＳｉＲ２-Ｏ-ＳｉＲ２-又は-ＳｉＲ２-を介して結合しており、ここでＲは低級アルキル、例えばＣＨ３、エチル、及びｎ-Ｐｒ又はＩ-Ｐｒである]
の３,５-ジ-Ｏ-保護-２-デオキシ-２-フルオロ-２-Ｃ-メチル-Ｄ-リボノ-γ-ラクトン。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、４-ニトロベンゾイル、３-ニトロベンゾイル、２-ニトロベンゾイル、４-クロロベンゾイル、３-クロロベンゾイル、２-クロロベンゾイル、４-メチルベンゾイル、３-メチルベンゾイル、２-メチルベンゾイル、４-フェニルベンゾイル、ベンジル、４-メトキシベンジル、トリチル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシリル、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、又はＭＥＭである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の工程：
(ａ)適切な溶媒中、活性化亜鉛の存在下、アルキル-２-ブロモプロピオナートと、次の式：
【化２】
の化合物３９を反応させ；
(ｂ)酸化剤を添加してケトンを提供し；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物をフッ化して、フッ化ケトンを生成させ；
(ｄ)工程(ｃ)のフッ化ケトンを還元し；
(ｅ)工程(ｄ)の生成物をベンジル化させて所望のラクトンを生じせしめる；
ことを含む、請求項１に記載のラクトンの製造方法。
【請求項４】
工程(ａ)の溶媒が、ジエチルエーテルとテトラヒドロフランからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程(ｂ)の酸化剤が、活性化ジメチルスルホキシド、クロメート剤、デス・マーチン・ペルヨージオン、及びテトラプロピルアンモニウムペルルテナートからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
濃無機酸で次の式：
【化３】
の化合物４２を処理する工程を含む、次の式：
【化４】
のラクトン中間体４６の製造方法。
【請求項７】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化５】
のラクトン４９を、ＬｉＡｌ(ｔ-ＯＢｕ)３Ｈ、Ｒｅｄ-Ａｌ、又は他のアルミニウム水素化物試薬を用いて、対応する糖に還元し、続いて酸無水物／ピリジン又はアシルハロゲン化物を用いてアセチル化して次の式：
【化６】
の化合物５９を生じせしめ；
(ｂ)シリル化塩基と工程(ａ)の生成物５９を縮合させ、保護ヌクレオシド６０及び６０-αの混合物を生成させ；
【化７】
(ｃ)工程(ｂ)のアノマー６０及び６０-αを分離し；
(ｄ)工程(ｃ)のヌクレオシド８６を脱保護して所望のヌクレオシドを生成させる；
ことを含む、次の式：
【化８】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシドの製造方法。
【請求項８】
工程(ｂ)のシリル化塩基が、シリル化したＮ４-ベンゾイルシトシンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程(ｂ)のヌクレオシド８６の脱保護が、アルコール中、金属アルコラートを用いて脱保護される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
アルコール中の金属アルコラートが、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ又はメタノール性アンモニアである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化９】
の化合物５９を、次の式：
【化１０】
のブロモ糖６１に転換させ；
(ｂ)工程(ａ)の生成物６１をプリンのナトリウム塩と縮合させて、次の式：
【化１１】
の対応する保護されたプリンヌクレオシド６２を得；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物６２を鹸化させて所望の遊離のヌクレオシド６３を生成せしめる；
ことを含む、次の式：
【化１２】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシド６３の製造方法。
【請求項１２】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化１３】
のＮ４,５'-Ｏ-ジベンゾイル-３'-Ｏ-メシル-２'-ジオキシ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-アラビノフラノシルシトシン６４を、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒで処理し、次の式：
【化１４】
のフッ化生成物６５とオレフィン６６を生成させ；
(ｂ)工程(ａ)の生成物を脱保護して所望のヌクレオシド１４を生じせしめる；
ことを含む、次の式：
【化１５】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシド１４の製造方法。
【請求項１３】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化１６】
[上式中、Ｒ３及びＲ５はそれぞれ独立して、ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２Ｐｈ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＥＯＭ、ｐ-メトキシベンジル、トリチル、Ｃ１-Ｃ６のアシル、アロイル、ピバロイル、アルキル又はアリールスルホナートである]
の化合物６４Ｂのヌクレオシド中間体を、ＤＡＳＴ又はＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒと反応させ、次の式：
【化１７】
のフッ化中間体６５Ｂを生じせしめ；
(ｂ)三ハロゲン化ホウ素で処理することにより、工程(ａ)の生成物６５ＢのＯ-保護基を除去して、次の式：
【化１８】
の中間体６５Ｃを生じせしめ；
(ｃ)工程(ｂ)の生成物６５Ｃを鹸化させて、所望のヌクレオシド１４を生じせしめる；
ことを含む、次の式：
【化１９】
の２'-デオキシ-２'-フルオロ-２'-Ｃ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシルヌクレオシド１４の製造方法。
【請求項１４】
次の工程：
(ａ)適切な溶媒中、ウィティッヒ条件下で、(１-アルコキシカルボニルエチリデン)トリフェニルホスホランと、次の式：
【化２０】
の化合物３９とを反応させ；
(ｂ)ウィティッヒ反応の生成物４１を不斉ジヒドロキシル化させて、次の式：
【化２１】
のジオール４２を得；
(ｃ)エタノール中、濃ＨＣｌで化合物４２を処理し；
(ｄ)第１級及び第２級ＯＨ基を選択的にＯ-保護して、次の式：
【化２２】
の３,５-ジ-Ｏ-保護誘導体４７を生じせしめ；
(ｅ)化合物４７をフッ化して所望のラクトン４９を得る；
ことを含む、請求項１に記載のラクトンの製造方法。
【請求項１５】
次の工程：
(ａ)化合物４２の第２級ＯＨ基を選択的にＯ-保護して、次の式；
【化２３】
のモノ-Ｏ-保護誘導体４３を生じせしめ；
(ｂ)化合物４３をフッ化して、次の式：
【化２４】
のフッ化生成物４４を提供し；
(ｃ)酸を用いて４４をラクトン化させて、次の式：
【化２５】
のγラクトン４５を付与し；
(ｄ)第１級ＯＨを保護して、所望のラクトン４９を得る；
ことを含む、請求項１に記載のラクトンの製造方法。
【請求項１６】
次の一般式：
【化２６】
[上式中、Ｒ'、Ｒ''はイソプロピリデンであり；Ｒ'及びＲ''は独立して、Ｈ、又はアシル、ベンジル、置換されたベンジル、トリアルキルシリル、ｔ-ブチル-ジアルキルシル(dialkylsyl)、ｔ-ブチルジフェニルシリル、ＴＩＰＤＳ、ＴＨＰ、ＭＯＭ、又はＭＥＭとすることができる]
の２-アルキル-４,５-ジ-Ｏ-保護-２,３-ジヒドロキシ-ペンタン酸エステル。
【請求項１７】
アシルが、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、２,３,４-ニトロ、クロロ、又はメチルベンゾイル、又は４-フェニルベンゾイルである、請求項１６に記載のエステル。
【請求項１８】
次の工程：
(ａ)次の式：
【化２７】
の化合物３９又はその類似体を、次の式：
【化２８】
の化合物４０又はその類似体と、適切な溶媒中、ウィティッヒ条件下で反応させ；
(ｂ)次の式：
【化２９】
のウィティッヒ反応の生成物４１を不斉ジヒドロキシル化させてジオール４２を得る：
ことを含む、次の式：
【化３０】
のジオールの製造方法。
【公開番号】特開２０１１−１４８８１７（Ｐ２０１１−１４８８１７Ａ）
【公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−６１９２６（Ｐ２０１１−６１９２６）
【出願日】平成２３年３月２２日（２０１１．３．２２）
【分割の表示】特願２００７−５２２７６３（Ｐ２００７−５２２７６３）の分割
【原出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５０７０２１６７６）ファーマセット， インク． (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−６１９２６（Ｐ２０１１−６１９２６）
【出願日】平成２３年３月２２日（２０１１．３．２２）
【分割の表示】特願２００７−５２２７６３（Ｐ２００７−５２２７６３）の分割
【原出願日】平成１７年７月２１日（２００５．７．２１）
【出願人】（５０７０２１６７６）ファーマセット， インク． (2)
【Ｆターム（参考）】
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