アレルギー状態および炎症状態の処置のためのデスロラタジンの使用
【課題】ヒトにおけるアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用を提供すること。
【解決手段】２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
【解決手段】２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおけるアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ロラタジンは、ヒトを含む動物におけるアレルギー反応の処置に有用な非鎮静化抗ヒスタミン剤として特許文献１において開示される。クラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）という商標のロラタジンもまた参照のこと。製品の情報シート（１９９９年１月の日付）。デスロラタジンは、非鎮静化抗ヒスタミン剤として特許文献２において開示される。デスロラタジンの活性代謝産物（３−ヒドロキシデスロラタジン）は、特許文献３において開示される。
【０００３】
デスロラタジンの臨床開発のために、その代謝産物の薬物動態を特徴付けてデスロラタジンおよびその作用部位において適切な濃度を提供するために必要とされる用量を決定することが必要であった。投与されるデスロラタジン用量およびその作用部位において達成される適切な濃度は、薬物の吸収、分布、組織における結合、生体内変化（代謝）および排泄の速度および程度に依存する。デスロラタジンの吸収、分布、生体内変化および排泄はすべて、細胞膜を越えたその輸送を含む。
【０００４】
理想的に、薬物は、線形の薬物動態を示すべきであり、このことによって薬物の血漿濃度および活性な薬物代謝産物（ある場合）は、薬物用量に比例して増加する。どの薬物が線形の薬物動態を示すかは、予測できない。この非予測性は、薬物およびその活性代謝産物のタンパク質結合の飽和、肝臓代謝または活性な腎輸送に起因して生じ得る。
【０００５】
分子サイズ、吸収部位における溶解性、イオン化の程度ならびに薬物のイオン化形態および非イオン化形態の相対的な脂質の溶解性は、細胞膜を越える輸送に影響をあたえる重要な特徴である。これらの重要な特徴は、デスロラタジン（二級アミン）およびその活性代謝産物である３−ヒドロキシデスロラタジン（ヒドロキシ置換二級アミン）およびロラタジン（三級アミン）について異なり、故に細胞膜を越える輸送および薬物動態学的プロフィールは、それぞれについて異なり得る。
【０００６】
非線形薬物動態を有する薬物は、薬物用量と薬物血漿濃度との間の比例関係を欠き、このことは、治療量未満または毒性でさえある血漿レベルの有意な期間を避けながら、標的とされる治療的に有効な血漿濃度を達成するために、医師および患者のわずらわしいモニタリングへと導く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，２８２，２３３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６５９，７１６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８０４，６６６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ヒトにおける皮膚および気道のアレルギーおよび炎症のような状態を処置または予防するためのデスロラタジンの使用についての臨床的に有効な治療が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態のこのような処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用を提供する。
【００１０】
本発明は、１．５０ｎｇ／ｍＬ〜２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または１．６０ｎｇ／ｍＬ〜２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態のこのような処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用を提供する。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する：
（項目１） ２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
（項目２） Ｔｍａｘの相乗平均が１．６０〜２．５０時間の範囲である、項目１に記載の使用。
（項目３） Ｔｍａｘの相乗平均が２．００時間であり、そして前記定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均が、３．６３ｎｇ／ｍＬである、項目１に記載の使用。（項目４） Ｔｍａｘの相加平均が２．５４〜３．９６時間の範囲である、項目１に記載の使用。
（項目５） Ｔｍａｘの相加平均が３．２時間であり、そして前記定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均が、４．０ｎｇ／ｍＬである、項目１に記載の使用。
（項目６） デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相乗平均が、３９．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜６１．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そして好ましくは、４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目１に記載の使用。
（項目７） デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相加平均が、４５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜７１．１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そして好ましくは、５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目１に記載の使用。
（項目８） １．５０ｎｇ／ｍＬ〜２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または１．６０ｎｇ／ｍＬ〜２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジン最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
（項目９） Ｔｍａｘの相乗平均が４．００〜６．２５時間の範囲である、項目８に記載の使用。
（項目１０） Ｔｍａｘの相乗平均が５．００時間であり、そして前記定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均が、１．８７ｎｇ／ｍＬである、項目８に記載の使用。
（項目１１） Ｔｍａｘの相加平均が３．８０〜５．９５時間の範囲である、項目８に記載の使用。
（項目１２） Ｔｍａｘの相加平均が４．７６時間であり、そして前記定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均が、１．９９ｎｇ／ｍＬである、項目８に記載の方法。
（項目１３） 前記デスロラタジンの量が約５．０ｍｇ／日であり、そしてここで、該デスロラタジンが少なくとも１０日間の期間にわたって投与される、項目１〜１２のいずれかに記載の使用。
（項目１４） ３−ＯＨ−デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相乗平均が、２４．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜３８．０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であって、そして好ましくは、３２．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目８に記載の使用。
（項目１５） 前記３−ＯＨ−デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相加平均が、２５．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜４０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そして好ましくは、３０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目８に記載の使用。
（項目１６） 前記アレルギー状態および炎症状態が、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、好ましくは慢性特発性じんま疹、またはアレルギー性ぜん息である、項目１〜１５のいずれかに記載の使用。
【００１１】
（図面の簡単な説明）
（図１）
図１は、健康な成人被験者への５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数用量の経口投与後、１０日目の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ
デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の線形：線形のグラフ表示である。
（図２）
図２は、健康な成人被験者への５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数用量の経口投与後、１０日目の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の対数：線形のグラフ表示である。
（図３）
図３は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回用量の経口投与後の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の線形：線形のグラフ表示である。
（図４）
図４は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回の用量の経口投与後の時間（０〜１６８時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の対数：線形のグラフ表示である。
（図５）
図５は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回用量の経口投与後の、デスロラタジンの相乗最大血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）と用量との間の直線関係の線形：線形のグラフ表示である。
（図６）
図６は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回用量の経口投与後の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジンの血漿濃度の曲線下面積の相乗平均（ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ血漿）と用量との間の直線関係の線形：線形のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
デスロラタジンは、単回用量５ｍｇ〜２０ｍｇの経口投与後、用量比例性および線形の予測可能な薬物動態（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を示す。複数回の１日５ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投薬後、男性に比較した女性への投薬にも、白人に比較した黒人への投薬にも、より若い患者（１２歳より上かつ６５歳未満）に比較した老人患者（６５歳以上）への投薬における臨床的に関連した相違はない。したがって、デスロラタジンの経口投与は、単純で標準的なレジメン（例えば、２．５ｍｇを１日２回または５ｍｇを１日１回）が目標血清濃度のデスロラタジンおよびその活性な代謝物を生じ、そして毒性を伴わずに所望の治療効果を生じるという確信を患者および意思に与える。
【００１３】
デスロラタジンは、インビボにおいて３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ−ＤＬ」）（これは、引き続いて３−ＯＨ−デスロラタジングルクロニドへ大規模に変換される）へ代謝される。デスロラタジンおよび３−ＯＨ−デスロラタジンは、（ロラタジンと比較して）それぞれＨ１レセプターアンタゴニスト効力が上昇した、非鎮静性で、長時間作用性の抗ヒスタミン剤である。レセプター結合データは、２〜３ｎｇ／ｍＬ（約７ｎＭ）のデスロラタジン濃度において、デスロラタジンがヒトヒスタミンＨ１レセプターと顕著な相互作用を示すことを示す。デスロラタジンは、５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投与後に胃腸管から迅速に吸収された（研究番号３）。全ての用量についてのＣｍａｘは、投与約４時間後に観察され、このことは、吸収速度において用量に関連した相違がないことを示した。ＣｍａｘおよびＡＵＣｔｆ（０時間から最終濃度の時点（ｔｆ）までの曲線下の面積）は、５〜２０ｍｇの用量範囲にわたって用量に比例する様式で増大した（表４を参照）。予測された臨床的用量は、５ｍｇ／日であったが、２０ｍｇ／日（すなわち推奨される臨床的用量５ｍｇ／日の４倍）という高いデスロラタジン単回用量は、安全でありかつよく耐えられた。５〜２０ｍｇの用量についてのＣｍａｘおよびＡＵＣｔｆは、用量に比例する様式で増大し、このことはデスロラタジンが予測可能な線形の薬物動態を有することを示した。表４を参照。
【００１４】
正常で健康な被験者へと１０日間にわたって毎日１回５ｍｇ投与されたデスロラタジンの経口投与後、定常状態の最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）の相加平均は、１０日目の投与約３時間後に生じ、そして定常状態の血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）の相加平均は、約４．０ｎｇ／ｍＬであり、濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）は、５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであり；定常状態の最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）の相乗平均は、１０日目の投与約２．００時間後に生じ、そして定常状態の血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、約３．６３ｎｇ／ｍＬであり、濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）は、４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。表２を参照。
【００１５】
句「皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態」は、皮膚上ならびに鼻から肺までの上気道および下気道において見出されるアレルギー状態およびアレルギー症状および炎症状態および炎症症状を意味する。皮膚または上気道および下気道の代表的なアレルギー状態および炎症状態は、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、アレルギー性および非アレルギー性の喘息を含む喘息、副鼻腔炎、感冒（ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェンまたはＡＰＡＰ）および／またはうっ血除去剤（例えば、プソイドエフェドリン）との組み合わせにおいて）、皮膚炎（特にアレルギー性およびアトピー性皮膚炎）、ならびにじんま疹、および症候性の皮膚描記症（特に慢性特発性じんま疹）、ならびに網膜症、ならびに小血管疾患（糖尿病に関連する）が挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「１２歳以上のヒト」は、１２歳以上でかつ１８歳未満の男または女の小児被験者および１８歳以上の成人を意味する。
【００１７】
皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置または予防するために有効なデスロラタジンの量は、患者の体重ならびにアレルギー状態および炎症状態の重症度によって変動する。代表的には、１２歳以上の成人におけるこのようなアレルギー状態および炎症状態を処置または予防するために有効なデスロラタジンの量は、約２．５ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、好ましくは、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、または約５．０ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、または約５．０ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、さらに好ましくは約５．０ｍｇ／日〜約７．５ｍｇ／日、そして最も好ましくは単回用量または分けられた用量（例えば、２．５ｍｇを１日２回（すなわち２×２．５ｍｇ／日）、または単回用量の５．０ｍｇ／日）において約５．０ｍｇ／日の範囲にある。
【００１８】
本発明において、約２．９０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲における定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均を生じるか、または約３．２ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬの範囲における定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な期間にわたって、デスロラタジンのある量（例えば、２×２．５ｍｇまたは５．０ｍｇ／日）を投与することによる皮膚または上気道および下気道のアレルギー状態および炎症状態（例えば、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎（特に季節性および通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状））の安全かつ有効な処置および／または予防および／または１２歳を越えるヒトにおける慢性特発性じんま疹の処置）が提供される。
【００１９】
デスロラタジンは、強力な選択的末梢Ｈ１レセプターアンタゴニスト活性を有する非鎮静性で長時間作用性のヒスタミンアンタゴニストである。経口投与後、ロラタジンは、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）またはデスロラタジン（薬理学的に活性な代謝産物）へと迅速に代謝される。インビトロおよびインビボにおける動物の薬理学研究は、デスロラタジンおよびロラタジンの様々な薬力学的な影響を評価するため行われている。マウスにおける抗ヒスタミン活性を評価（ＥＤ５０値の比較）する際に、デスロラタジンは、挙動、神経機能または自律神経機能に変化を生じることが、相対的になかった。デスロラタジンまたはロラタジンが脳のＨ１レセプターを占める可能性は、腹腔内投与後のモルモットにおいて評価された。そして結果は、デスロラタジンまたはロラタジンについての中枢のヒスタミンレセプターの貧しい接近を示唆する。
【００２０】
インビボ研究はまた、アレルギー性気管支痙攣およびアレルギー性の咳におけるデスロラタジンの阻害効果がまた、予想され得ることを示唆する。
【００２１】
デスロラタジンの臨床的効力および安全性は、３，２００人強の季節性アレルギー性鼻炎患者において、ニ重盲検によるランダム化した４つの臨床試験において実証された。これらの臨床研究の結果は、季節性鼻炎を有する成人および青年の患者の処置におけるデスロラタジンの効力を実証した。
【００２２】
全ての研究において、効力の終点は、効力試験における症状の評点の合計、鼻の症状の評点の合計、鼻以外の症状の評点の合計、および生活の健康の質（ＨＱＯＬ）分析であった。デスロラタジン（毎日１回５ｍｇ）は、全体の症状の評点の合計（鼻漏、くしゃみ、うっ血／鼻づまり（ｓｔｕｆｆｉｎｅｓｓ）、鼻のかゆみ、かゆく／ひりひりする眼、流涙、眼の赤み、およびかゆい耳／口蓋についての個々の評点の合計）を有意に減少した。デスロラタジン（５ｍｇ）は、鼻の症状を減ずることにおいてプラセボより有意に（ｐ＜０．０１）有効であった。デスロラタジン研究において分析される重要な効力の終点は、ＡＭ ＮＯＷ症状評点合計である。このパラメータは、２４時間後で翌日の用量を服用する前の患者よる症状の軽減の合計を測定する。統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少は、５ｍｇ〜２０ｍｇの投薬量範囲の全体にわたって、２４時間の投与間隔全体について維持された。
【００２３】
性別、年齢、または人種によって規定される患者の亜群にまたがって、デスロラタジン（５ｍｇ〜２０ｍｇの投与量範囲全体にわたる）の有効性における有意差はなかった。デスロラタジンは、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎（鼻のうっ血を含む）の鼻の症状（鼻づまり／うっ血、鼻漏、鼻のかゆみ、くしゃみ）および鼻以外（かゆく／ひりひりする眼、流涙／なみだ眼、眼の赤み、耳／口蓋のかゆみ）の症状の処置および予防のために、このような処置および／または予防の必要のある患者において、特に有用である。
【００２４】
デスロラタジンはまた、慢性特発性じんま疹の処置に有用である。デスロラタジンの経口投与は、かゆみの重症度、じんま疹の数および最も大きいじんま疹のサイズ、症状の評点の合計、睡眠障害、および日常活動の障害を有意に減少させた。慢性特発性じんま疹の症状は、５ｍｇデスロラタジン錠剤の最初の用量後に減少し、そして２４時間の投与間隔全体にわたって維持された。
【００２５】
デスロラタジンは、この薬物またはそのいずれかの成分に過敏である患者において禁忌である。
【００２６】
（研究番号１についての臨床研究設計）
（研究目的）
本研究の薬物動態学的目標は、季節性アレルギー性鼻炎のフェーズＩＩＩの臨床効力かつ安全性計画において研究された集団を代表する集団への５ｍｇのデスロラタジンの複数回用量の経口投与後のデスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けることであった。
【００２７】
（研究計画）
（全体の研究の設計および計画：説明）
１１４人の健康な成人被験者のうち合計１１３人（５７人の男性および５６人の女性）が登録され、そして１１２人がこのオープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ）複数回用量研究を首尾よく完了した。
【００２８】
被験者を投薬の３週間以内にスクリーニングし、そして参加基準にあった被験者を処置前の２４時間以内に調査センターに拘束した（第−１日目）。各被験者は、５ｍｇのデスロラタジン錠剤を経口で服用した（毎日午前８時に一回、１０日間）。
【００２９】
各用量を室温の非炭酸水の１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠剤は、咀嚼したり砕いたりされず、全体が嚥下された。投薬の後、口腔を検査して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。
【００３０】
全ての被験者を、１２０時間の研究関連手順が得られるまで研究現場に拘束した。激しい身体活動は許されず、そして被験者は、研究現場に拘束されている間は訪問者が許されなかった。
【００３１】
安全性および薬物動態学的評価のため、前もって指示された時間に生命徴候および心電図を実施し、そして血液サンプルを採取した。有害な事象のあり得る出現について、被験者を研究の間中絶えず観察し、そして質問した。被験者はまた、どのような異常な経験または不快感でも報告するように指示された。
【００３２】
（研究集団／選択（Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）基準／除外基準）
（選択基準：）
・両親が共に、それぞれ白人またはアフリカ系アメリカ人である、白人またはアフリカ系アメリカ人の被験者。
【００３３】
・被験者は、１８歳以上７０歳以下の健康な成人男性または成人女性であり、１９〜２７の間のボディマス指数（ＢＭＩ）を有した（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ２））。
【００３４】
・臨床検査室試験（ＣＢＣ、血液化学、尿検査）が正常範囲内であるか、または調査員／主催者に臨床的に受容可能であった。
【００３５】
・乱用される可能性が高い薬物についての薬物スクリーニングが、スクリーニング時および研究現場への入場時において陰性であった。
【００３６】
・被験者は、医師の患者管理が必要とされる、および／または研究評価、研究手順もしくは研究参加を妨害し得る臨床的に重大ないかなる疾患も有さなかった。
【００３７】
・被験者は、書面のインフォームドコンセントを（いかなる研究関連手順の実施にも先だって）与え、そして制限および実験スケジュールを快く固守した。
【００３８】
・被験者は、正常なまたは臨床的に受容可能な身体検査およびＥＣＧを有した。
【００３９】
（排除基準：）
・最初の処置投与前の４週間以内に、局部性または全身性の何らかの感染症歴を有した被験者。
【００４０】
・研究前１４日以内のロラタジン（または７２時間以内の店頭販売される薬物（パラセタモールとも呼ばれるアセトアミノフェンを除く））を含めていかなる処方薬物も、そしてまた研究薬物投与前の７２時間以内のアルコールまたはキサンチン含有物質も用いるべきでないとする要求に従わなかった被験者。
【００４１】
・薬物投与（第１日目）前３ヶ月以内にアステミゾール（または半減期の長い他の薬物）を服用した被験者。
【００４２】
・研究の開始前３０日以内に肝臓のシトクロムＰ４５０酵素を誘導することが知られる何らかの薬物（例えば、リファンピン）を服用した被験者。
【００４３】
・研究の開始前３０日以内に肝臓のシトクロムＰ４５０酵素を阻害することが知られる何らかの薬物（例えば、ケトコナゾール）を服用した被験者。
【００４４】
・研究の開始（第１日目）前３０日以内に何らかの調査薬物を服用した被験者。
【００４５】
・以前に麻薬常習者またはアルコール依存者であったか、あるいは以前に麻薬常習者またはアルコール依存症であることが既知であった被験者。
【００４６】
・Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体が陽性であった被験者。
【００４７】
・ＨＩＶ抗体陽性であった被験者。
【００４８】
・臨床的に重大な食物アレルギー歴または薬物アレルギー歴を有した被験者。
【００４９】
・ロラタジンを含む抗ヒスタミン剤に対し既知のアレルギーまたは不耐性を有した被験者。
【００５０】
・スクリーニング時または研究現場への入場時に、血清／尿の妊娠試験が陽性であった女性。
【００５１】
・授乳中の女性または、精子の通過阻止による適切な避妊法を使用／実施する意思のない女性。
【００５２】
・薬物投与（第−１日目）の３０日以内にデスロラタジンまたはクラリチン（ロラタジンの商標）を事前に服用した被験者。
【００５３】
（研究の処置）
被験者は、処置の少なくとも１２時間前（第−１日目）から１２０時間の血液サンプル生命徴候および検査結果を第１５日目に得るまで研究現場に拘束された。第１日目から第１０日目の朝において各被験者は、５ｍｇのデスロラタジンの錠剤を１個服用した。各用量を室温の非炭酸水１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠剤は、咀嚼したりまたは砕いたりされず全体が嚥下された。投与後に、口腔を検査して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。終夜の絶食は、１０日目の投与の前にのみ必要とされた。４時間の血液サンプルが採取されるまで絶食が続けられた。絶食の間中、食物も流体（水を除く）もとることを禁止した。投薬後４時間の間、被験者は、直立／歩行しつづけた。
【００５４】
デスロラタジンの錠剤は、米国特許第６，１００，２７４号の実施例１１に従って製造され、そしてＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．Ａ．によって包装され、そして調査員に供給された。
【００５５】
（処置の割当て方法）
調査センターで拘束され、そして全ての研究参加必要条件を満たした後に、被験者は、連続的に被験者番号を割り当てられた。
【００５６】
研究から退くかまたは除かれた被験者は、主催者の裁量のもとに置きかえられた。
【００５７】
（先立つ治療および付随する治療）
医療的な緊急事態でない限り、主たる調査員または主催者から事前の承認なくしては、処置の開始１４日以内または研究過程の間、アセトアミノフェン（７２時間以内）を除く如何なる他の薬物（調査薬、処方薬またはＯＴＣ）も、被験者に摂取されなかった。有害な事象を処置するために用いられたかもしれない鎮痛剤および店頭販売される薬を含む何らの薬物の使用は、症例記録様式の適切な頁に記録された。
【００５８】
（薬物動態）
デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの血漿薬物動態プロフィールを決定するため血液サンプルを収集した。第１０日目の薬物投与の直前（０時間）および投与後から０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間および１２０時間の時点において、５ｍＬの血液を収集した。定常状態が得られたか否かを決定するために、第１日目、第７日目、第８日目および第９日目の投与直前（０時間）に、さらなる血液サンプルを得た。全ての血液サンプルを、特定の時点においてヘパリン含有チューブ中へ収集した。血液サンプルを、収集３０分以内に、約４℃および約１５００ｇで１５分間遠心分離した。血漿を分離して適切に標示した別々の２本のチューブに入れ、少なくとも−２０℃において凍結し、そしてデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジン含量についてのアッセイを行うまで凍結状態で維持した。
【００５９】
５ｍｇのデスロラタジン投与後のデスロラタジンの血漿中濃度のデータを用いて、以下の薬物動態学的パラメータを推定した。
【００６０】
Ｃｍａｘ−観測される最大血漿中濃度
Ｔｍａｘ−観測される最大血漿中濃度の時間
ＡＵＣ（ｔｆ）−血漿中濃度対時間の曲線下の０時間から最終の測定可能サンプル採取時間（ｔｆ）までの面積
ＡＵＣ（０〜２４）−時間に対する血漿中濃度の曲線下の０時間から２４時間までの面積
Ｃｍｉｎ−第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の投薬前レベルの観測される最小血漿中濃度
薬物動態学的の変数の主たる目的の物は、血漿ＡＵＣ（０〜２４）およびＣｍａｘであった。タンデム質量分析検出器を備えた認証済み（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ」）法（ヒトの血漿中の各分析物についての定量の下限（「ＬＯＱ］）が０．０２５ｎｇ／ｍＬおよび線形範囲が０．０２５ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬ）を用いてデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの血漿中濃度を決定した。個々の血漿中濃度−時間のデータを用いて、モデルとは独立した方法を用いた薬物動態学的パラメーターを決定した。最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）は、観測された値であった。最終過程の速度定数（Ｋ）を、線形回帰を用いて血漿中濃度−時間曲線のｌｏｇ−直線末端部分の傾きの負の値として計算した。最終過程の半減期（ｔ１／２）を０．６９３／Ｋとして計算した。
【００６１】
時間０から最終の定量可能なサンプルの時点までの血漿中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）［ＡＵＣ（ｔｆ）］および時間０から２４時間までのＡＵＣ［ＡＵＣ（０〜２４時間）］を台形の方法（ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて計算した。
【００６２】
（統計解析）
各サンプル採取時間における濃度データおよび導出された薬物動態学的パラメーターについてのまとめの統計を各分析物（デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジン）について計算した。
【００６３】
（評価された安全性測定）
安全性評価のために、身体検査、生命徴候、心電図および臨床検査室試験をスクリーニング時および研究の終りに実施した。さらに、処置投与前および両方の処置期間の間毎日、生命徴候をモニターした。有害な事象の評価、重症度および処置に対する関連を評価した。
【００６４】
（要約した結論：）
（結果：）
研究を計画通り実施した。
【００６５】
第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の血漿中デスロラタジン濃度の最小値（Ｃｍｉｎ）または谷部分の平均を表１に示す。第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の血漿中のデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの谷部分の濃度平均は、互いに１０％の範囲であり、このことは、５ｍｇのデスロラタジンの投与後７日目に定常状態が得られることを示唆した。
【００６６】
【表１】
５ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投与後にデスロラタジンは、すばやく吸収された。健常な成人被験者への５ｍｇデスロラタジン錠剤の複数回用量の経口投与後、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、１０日目の投与後約２時間で達せられた（相乗平均またはＴｍａｘ値のメジアン）。３−ＯＨデスロラタジンのＴｍａｘ値のメジアンは、５時間である。デスロラタジンの投与後のＤＬのｔ１／２値の相加平均および調和平均は、それぞれ２６．８時間および２４．２時間であった（表２を参照。図１および２も参照）。
【００６７】
【表２】
（結論：）
（生命徴候、身体的所見および安全性に関する他の知見）
血圧、脈拍数、心電図および口腔体温の評価は、一貫した臨床的に関連した変化を示さず、健常な成人の被験者について観測される範囲内に維持された。
【００６８】
（議論および全体の結論）
臨床的な季節性のアレルギー性鼻炎プログラム中で試験されものを代表する集団における、５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数回用量投与後のデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けるためにこの研究を実施した。この用量において、定常状態の最大濃度の相乗平均は、投薬後２時間（Ｔｍａｘのメジアン）で達せられ、そして２６．８時間の平均半減期（相加平均）でゆっくりと除去された；半減期の相乗平均またはメジアンは２４．２時間であった。年齢とデスロラタジン処置に関連する評価は、より若い被験者と比較して６５歳以上の高齢の被験者におけるｔ１／２に３０％の増加が見られることを示した。これらの年齢に関連した相違は、臨床的に関連したものでなく、そしてこの高齢者群における投薬量の改変は必要でない。
【００６９】
（結論）
・１０日間にわたって、毎日１回投与された５ｍｇのデスロラタジンは、安全かつ十分に耐容性であった。
・５ｍｇのデスロラタジンの複数回用量の経口投与の後に、デスロラタジンについて、全ての被験者についての定常状態のＣｍａｘ値およびＡＵＣ値の相加平均はそれぞれ３．９８ｎｇ／ｍＬおよび５６．９ｎｇ−ｈｒ／ｍＬであった。
・デスロラタジンは、２時間というＴｍａｘの相乗平均またはメジアン、および約３時間というＴｍａｘの相加平均または平均値で吸収された。
・デスロラタジンは、２６．８時間というｔ１／２の相加平均で除去された。
・高齢の被験者において投薬量の改変は、保証されなかった。
【００７０】
（研究番号２）
（薬物動態学的目的）
本研究の薬物動態学的目的は、人種および性別において異なる成人被験者への７．５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数回用量の経口投与後の、このような被験者におけるデスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けることである。
【００７１】
デスロラタジンのこのオープンラベルの、並行群の、複数回用量研究を、１２人の黒人男性（１９〜３８歳）、１２人の白人男性（１９〜３９歳）、１２人の黒人女性（２４〜４１歳）、および１２人の白人女性（２８〜４５歳）において実施した。各成人被験者は、７．５ｍｇのデスロラタジンの単回経口用量が投薬され、３日後から１４日間にわたって１日１回投薬された。デスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラタジン（「３−ＯＨ−ＤＬ」）の血漿中濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析法によって決定した（ＬＯＱ＝０．０２５ｎｇ／ｍＬ）。表３に示す、１４日間の投薬後のデスロラタジンおよび３−ＯＨ−ＤＬについての以下の変動係数％（％ＣＶ）の平均の薬物動態学的パラメーターによって、定常状態を特徴付けた。
【００７２】
【表３】
（議論）
ｌｏｇ変換されたＡＵＣ値およびＣｍａｘ値の統計学的評価は、男性被験者に比べて女性被験者がそれぞれ３％および１０％高いデスロラタジン値を有したことを示す。デスロラタジンについてのＡＵＣ値およびＣｍａｘ値は、白人被験者に比べて黒人被験者において３２％および１８％高かった。これらの相違は、臨床的に関連するものでなく、したがって人種についても性別についても用量を調整する必要はない。デスロラタジンの蓄積［複数回用量のＡＵＣ（０〜２４）：単回用量ＡＵＣ（０〜２４）の比］は、そのｔ１／２および投与頻度に一致した。頭痛は、基も頻繁に報告された有害事象であり、そして両方の人種の女性においてもっぱら生じた。
【００７３】
（結論）
・１４日間毎日１回経口投与されたデスロラタジン（７．５ｍｇ）は、安全かつ十分に耐容性であった。
・ＡＵＣ値およびＣｍａｘ値の相違は、人種および性別の違う被験者において臨床的に有意でなかった。
・人種または性別の相違による、デスロラタジンの用量の調整は必要ない。
・毎日１回５．０ｍｇのデスロラタジンをまたは毎日２回２．５ｍｇのデスロラタジンが好ましい用量である。
【００７４】
（研究番号３）
（研究目的）
用量と薬物動態学的挙動との間の関連は、潜在的な臨床的関連のため、薬物開発において重要である。したがって、デスロラタジンの単回用量の用量比例性（線形性）を評価するため、２０人の健常な被験者における、このオープンラベルの、４通りの交差試験を設計した。デスロラタジンの単回用量（５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇ）を４つの処置期間のそれぞれにおいて、絶食状態下で投薬した。
【００７５】
（研究目的）
本研究の目的は、４つの用量レベル（５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇ）におけるデスロラタジンの単回経口用量後のデスロラタジンの用量比例性、線形性、および薬物動態学的プロフィールを評価することであった。
【００７６】
（調査計画）
（全体の研究設計および計画：説明）
全体で２０人の健常な被験者が登録され、そしてこのランダム化された、オープンラベルされた、単回用量の４通りの交差試験を首尾よく完了した。
【００７７】
被験者を投薬の３週間以内にスクリーニングし、そして参加基準を満たす被験者を各処置前の１２時間以内（−１日目）に研究センターに拘束した。拘束された後、被験者は、安全性の検査室試験および心電図を繰りかえし実施された。翌朝、最短で１０時間の絶食の後に、被験者は、彼／彼女らの被験者番号および研究期間に基づいて以下の４つの処置のうちの１つを受けた：
処置Ａ：５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｂ：７．５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｃ：１０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｄ：１０ｍｇデスロラタジン錠剤２つ（計２０ｍｇ）。
【００７８】
１６８時間の研究に関する手順が得られるまで、全ての被験者は、研究現場に拘束された。激しい身体活動は許されず、そして被験者は、研究現場に拘束されている間は訪問者が許されなかった。医師は、全ての薬物投与に立会い、そして投薬後の少なくとも４時間は研究現場にとどまった。少なくとも１４日間の洗い出し期間によって、この研究における各処置期間の用量投与の各々は隔てられた。
【００７９】
生命徴候およびＥＣＧを実施し、そして安全性および薬物動態学的評価のため、あらかじめ決められた時間に血液サンプルを収集した。被験者は、頻繁に観測され、そして生じ得る有害な事象の出現について、研究の間を通して質問された。被験者はまた、どのような異常な経験または不快感でも現場職員に報告するように指示された。
【００８０】
（全体の研究設計：議論）
本研究を実施して、オープンラベルの、ランダム化された、４通りの交差設計における４つの異なる投薬強度において、単回用量として投与されたデスロラタジンの用量比例性、線形性、および薬物動態学的プロフィール（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を決定した。研究番号１の選択基準および排除基準を用いた。
【００８１】
（研究処置）
各処置投与の少なくとも１２時間前に、被験者を研究現場に拘束した。１０時間の夜通しの絶食の後に１日目の朝に、各被験者は、彼／彼女らの被験者番号および研究期間に基づいて以下の処置のうちの１つを受けた。処置投与の順番は、主催者によって研究者に供給されるコンピューターによって作製されたランダムコードに従って決定された。
【００８２】
処置Ａ：１０時間の絶食後に投与される５．０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｂ：１０時間の絶食後に投与される７．５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｃ：１０時間の絶食後に投与される１０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｄ：１０時間の絶食後に投与される１０ｍｇデスロラタジン錠剤２つ（計２０ｍｇ）
各用量を室温の非炭酸水１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠剤は、咀嚼したりまたは砕いたりされず丸ごと嚥下された。投与後に、口腔を検査して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。被験者は、４時間の研究手順が完了する（この時点で昼食が提供された）まで絶食を続けた。絶食の期間を通じて水は許可された。投薬後４時間の間、被験者は、覚醒しそして直立して着席／歩行しつづけた。被験者は、研究現場における拘束の間、医学的管理のもとにあった。各処置投与は、少なくとも１４日目の洗い流し期間までに分けられた。デスロラタジン錠剤は、米国特許第６，１００，２７４号に記載される実施例１１に従って調製され、米国特許第６，１００，２７４号に記載される実施例１１のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡによって、調査者らにパッケージされそして供給される。
【００８３】
デスロラタジンの薬物動態学的パラメーターの相加平均（％ＣＶ）および相乗平均および調和平均を表４に要約する。
【００８４】
【表４】
血漿中デスロラタジン濃度のピーク（Ｃｍａｘ）は、５ｍｇから２０ｍｇの用量範囲にわたって、投薬後約４時間で観察され、このことは、デスロラタジンの吸収速度に、用量に関連した変化がないことを示唆していた。変動係数％（％ＣＶ）として表されるＣｍａｘの被験者間の変動（ｉｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）は、全ての用量群について３５％未満であった。
【００８５】
２人の被験者において外挿面積が２５％を越えるＡＵＣ（ｔｆ）であったため、個々のＡＵＣ（ｌ）値の代りに個々のＡＵＣ（ｔｆ）値をデスロラタジンの線形性の主な評価に用いた。
【００８６】
図３および図４は、健常な成人男性被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇの用量のデスロラタジンの単回の経口投与後の平均血漿デスロラタジンと時間の関係の線形：線形および対数：線形の関係を示す。図５および図６は、薬物動態学的パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の相乗平均と用量との間の関連を示す。ｌｏｇ用量およびｌｏｇ変換されたＡＵＣ（ｔｆ）およびＣｍａｘの線形回帰分析は、どの傾きも統計的に有意に１と異ならないことを示し、そして傾きの２０％の相違を検出する能力が９２％以上であることを示した。全ての被験者について、用量を（１ｍｇに）調整しｌｏｇ変換された全ての被験者からのＣｍａｘおよびＡＵＣデータの変数の分散分析の結果は、５ｍｇから２０ｍｇの用量範囲にわたるＰＫパラメーターに統計的に有意差がないことを示し、このことは、用量について比例性および線形性の薬物動態を支持する。
【００８７】
（議論および全体の結論）
薬物の用量と薬物動態学的挙動との間の関連は、薬物開発における主な関心事である。薬物の処分を調節するプロセスが、薬物濃度に依存しない場合、用量について基準化したとき、全ての濃度−時間曲線が重ね合わされ得る。薬物動態学的パラメーターと用量との間の関連について何の仮説も立てない、回帰分析および変数分析を用いることによって、デスロラタジンが５ｍｇ〜２０ｍｇの用量範囲にわたって線形性の薬物動態を示すことが実証される。このことは、デスロラタジンの薬物動態における予測可能性および線形性を示す。すなわち、用量の倍加は、濃度の倍加を生じる（用量比例性）。
【００８８】
（結論）
・健常な男性ボランティアへのデスロラタジン５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの単回経口用量の投与は、安全かつ十分に耐容性であった。
・デスロラタジン５ｍｇ〜２０ｍｇの用量範囲にわたり、用量比例性の様式でＣｍａｘおよびＡＵＣ（ｔｆ）値は増加した。
・デスロラタジンは、予測可能な、線形性薬物動態プロフィールを有する。
【００８９】
米国特許第４，６５９，７１６号は、デスロラタジンの作製法、デスロラタジンを含む薬学的組成物ならびに哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するためのデスロラタジンおよびデスロラタジンを含む薬学的組成物の使用の方法を開示する。
【００９０】
米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを含んだ薬学的組成物ならびに様々な疾患状態（例えば、アレルギー性鼻炎）を処置および予防するためのデスロラタジンの使用方法を開示する。
【００９１】
米国特許第４，８０４，６６６号は、デスロラタジンを含む３−ＯＨ デスロラタジンの薬学的組成物、および哺乳動物におけるアレルギーのための使用方法を開示する。
【００９２】
デスロラタジン、３−ＯＨ デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジングルクロニドは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能である。
【００９３】
デスロラタジンの薬学的組成物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、皮下投与（「ＳＣ」）、筋肉内投与（「ＩＭ」）、および腹腔内投与（「ＩＰ」）、局所投与もしくは膣内投与または吸入（経口的もしくは鼻腔内）による投与のいずれかの形態に適応され得る。好ましくは、デスロラタジンは経口投与される。
【００９４】
このような薬学的組成物は、デスロラタジンまたは当量の薬学的に受容可能なそれらの塩を、固体または液体のいずれかであり得る、適切で不活性な薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と合わせて、処方し得る。当量の薬学的に受容可能な酸をデスロラタジンと混合して、デスロラタジンを薬学的に受容可能な酸化塩へ変換し得る。典型的に適切な薬学的に受容可能な酸は、無機酸（例えば、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルクロン酸およびクエン酸が含まれるが、これらに限定されない）、ならびにアルキル酸またはアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはメタンスルホン酸）を含む。好ましい薬学的に受容可能な塩は、トリフルオロ酢酸、トシレート、メシレートおよび塩化物である。デスロラタジンは、酸化塩としてよりも遊離塩基として安定であり、そして本発明の薬学的組成物におけるデスロラタジン遊離塩基の使用がより好ましい。
【００９５】
固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅ）、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤を経口投与に適切な固体投与形態として用い得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび様々な組成物の生産方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。好ましい錠剤処方物は、米国特許第６，１００，２７４号の手順に従って作製される。
【００９６】
非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液の例が述べられるように、液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。固体形態の調製物は、経口または投与のいずれかの使用の直前に、液体調製物へ変換され得る。静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与するための非経口形態は、通常無菌溶液の形態であり、そして等張化因子（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇａｎｔ）（塩またはグルコース）および緩衝剤を含み得る。乳白剤を経口溶液、経口懸濁物および経口乳濁液に含み得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含む。
【００９７】
吸入に適切なエアゾール調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み、これらは、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせ得る。
【００９８】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。
【００９９】
本発明の化合物もまた、経皮的に送達可能である。経皮性組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態を取り得、そして目的のために、当該分野で慣用のマトリックス型または貯蔵槽型の経皮性パッチに含み得る。
【０１００】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬の形態であり得る。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、必要とするこの目的を達するために有効な量）を含む、適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１０１】
さらに、デスロラタジンは、シロップ剤、錠剤、速やかに崩壊する錠剤、もしくはレジタブ（ｒｅｄｉｔａｂ）（例えば、舌上に置かれた数秒以内には、口の中で崩壊するもの）、またはデスロラタジンの延長した放出処方物として上気道のうっ血除去剤（フェニルエフェドリンおよびプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含むが、これらに限定されない）の治療有効量（１２時間または２４時間）に関連して、当該分野で公知のものおよびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｎｃｅに記載される用量レベルにしたがって投与され得る。塩酸プソイドエフェドリンまたは硫酸プソイドエフェドリンの使用が好ましい。
【０１０２】
本発明は、皮膚（例えば、じんま疹）のアレルギー状態および／または炎症状態、ならびに鼻のうっ血を含む、季節性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状を含む、上気道および下気道のアレルギー状態および／または炎症状態の処置を必要とする患者におけるこのような処置に有用である方法および薬学的組成物を提供する。正確な投薬量および投薬レジメンは、患者の必要要件（例えば、患者の体重、ならびに処置されるアレルギー状態および／または炎症状態の重症度）に依存し、本明細書における教示を考慮して、主治医によって変更され得る。特定の患者についての適切な投薬量および投薬レジメンの決定は、主治医の技量の範囲内である。任意の適切な薬学的組成物によって送達され得るデスロラタジンの好ましい量は、約５ｍｇ／日、または２．５ｍｇ／１日２回である。本発明によると、約５．０ｍｇのデスロラタジンを１日１回、約１０日間、１２歳以上のヒト（例えば、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状、ならびに／または慢性特発性じんま疹の症状を有する）へ投与して、約３．２ｎｇ／ｍｌ〜約５．０ｎｇ／ｍｌの範囲、好ましくは約４ｎｇ／ｍＬの、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相加平均を生じ、最大血漿濃度までの相加平均時間（Ｔｍａｘ）の（または平均時間）は、投薬後約２．５４〜約３．９６時間の範囲であり、好ましく投薬後約３．２時間であり、そして濃度−時間曲線下の面積は、約４５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約７１．１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのデスロラタジンであり；生成される定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、約２．９０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約３．６３ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）の相乗平均（または時間のメジアン）は投薬後約１．６０〜約２．５０時間の範囲であり、好ましくは、約２．００時間、そして濃度−時間曲線下の面積が約３９．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約６１．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのデスロラタジンである。本発明によると、約５．０ｍｇのデスロラタジンを１日１回、約１０日間、上記の１２歳以上のヒトへ投与した場合、生成される定常状態の３−ＯＨ デスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相加平均は、約１．６０ｎｇ／ｍＬ〜約２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約２．００ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）の相加平均（または平均時間）が投薬後約３．８０〜約５．９５時間の範囲であり、好ましくは、約４．７６時間であり、そしてデスロラタジン濃度−時間曲線下の面積は約２５．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約４０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約３２．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであり；生成される定常状態の３−ＯＨ デスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、約１．５０ｎｇ／ｍＬ〜約２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約１．８７ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）の相乗平均（または時間のメジアン）は、投薬後約４．００〜約６．２５時間の範囲であり、好ましくは、約５．００時間、そしてデスロラタジン濃度−時間曲線下の面積は約２４．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約３８．０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約３０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。
【０１０３】
出願人は、実施例によって、本発明の多数の好ましい実施形態を本明細書中に示したが、本発明の範囲は、添付される特許請求の範囲によって規定されるべきであることが明らかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおけるアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ロラタジンは、ヒトを含む動物におけるアレルギー反応の処置に有用な非鎮静化抗ヒスタミン剤として特許文献１において開示される。クラリチン（Ｃｌａｒｉｔｉｎ）という商標のロラタジンもまた参照のこと。製品の情報シート（１９９９年１月の日付）。デスロラタジンは、非鎮静化抗ヒスタミン剤として特許文献２において開示される。デスロラタジンの活性代謝産物（３−ヒドロキシデスロラタジン）は、特許文献３において開示される。
【０００３】
デスロラタジンの臨床開発のために、その代謝産物の薬物動態を特徴付けてデスロラタジンおよびその作用部位において適切な濃度を提供するために必要とされる用量を決定することが必要であった。投与されるデスロラタジン用量およびその作用部位において達成される適切な濃度は、薬物の吸収、分布、組織における結合、生体内変化（代謝）および排泄の速度および程度に依存する。デスロラタジンの吸収、分布、生体内変化および排泄はすべて、細胞膜を越えたその輸送を含む。
【０００４】
理想的に、薬物は、線形の薬物動態を示すべきであり、このことによって薬物の血漿濃度および活性な薬物代謝産物（ある場合）は、薬物用量に比例して増加する。どの薬物が線形の薬物動態を示すかは、予測できない。この非予測性は、薬物およびその活性代謝産物のタンパク質結合の飽和、肝臓代謝または活性な腎輸送に起因して生じ得る。
【０００５】
分子サイズ、吸収部位における溶解性、イオン化の程度ならびに薬物のイオン化形態および非イオン化形態の相対的な脂質の溶解性は、細胞膜を越える輸送に影響をあたえる重要な特徴である。これらの重要な特徴は、デスロラタジン（二級アミン）およびその活性代謝産物である３−ヒドロキシデスロラタジン（ヒドロキシ置換二級アミン）およびロラタジン（三級アミン）について異なり、故に細胞膜を越える輸送および薬物動態学的プロフィールは、それぞれについて異なり得る。
【０００６】
非線形薬物動態を有する薬物は、薬物用量と薬物血漿濃度との間の比例関係を欠き、このことは、治療量未満または毒性でさえある血漿レベルの有意な期間を避けながら、標的とされる治療的に有効な血漿濃度を達成するために、医師および患者のわずらわしいモニタリングへと導く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，２８２，２３３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６５９，７１６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８０４，６６６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ヒトにおける皮膚および気道のアレルギーおよび炎症のような状態を処置または予防するためのデスロラタジンの使用についての臨床的に有効な治療が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態のこのような処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用を提供する。
【００１０】
本発明は、１．５０ｎｇ／ｍＬ〜２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または１．６０ｎｇ／ｍＬ〜２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態のこのような処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用を提供する。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、以下の手段を提供する：
（項目１） ２．９０ｎｇ／ｍＬ〜４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または３．２ｎｇ／ｍＬ〜５．０ｎｇ／ｍＬの範囲において、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
（項目２） Ｔｍａｘの相乗平均が１．６０〜２．５０時間の範囲である、項目１に記載の使用。
（項目３） Ｔｍａｘの相乗平均が２．００時間であり、そして前記定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均が、３．６３ｎｇ／ｍＬである、項目１に記載の使用。（項目４） Ｔｍａｘの相加平均が２．５４〜３．９６時間の範囲である、項目１に記載の使用。
（項目５） Ｔｍａｘの相加平均が３．２時間であり、そして前記定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均が、４．０ｎｇ／ｍＬである、項目１に記載の使用。
（項目６） デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相乗平均が、３９．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜６１．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そして好ましくは、４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目１に記載の使用。
（項目７） デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相加平均が、４５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜７１．１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そして好ましくは、５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目１に記載の使用。
（項目８） １．５０ｎｇ／ｍＬ〜２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均、または１．６０ｎｇ／ｍＬ〜２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲の定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジン最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な量のデスロラタジンの投与による皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防が必要である１２歳以上のヒトにおける皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置および／または予防のための薬物の調製のためのデスロラタジンの使用。
（項目９） Ｔｍａｘの相乗平均が４．００〜６．２５時間の範囲である、項目８に記載の使用。
（項目１０） Ｔｍａｘの相乗平均が５．００時間であり、そして前記定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均が、１．８７ｎｇ／ｍＬである、項目８に記載の使用。
（項目１１） Ｔｍａｘの相加平均が３．８０〜５．９５時間の範囲である、項目８に記載の使用。
（項目１２） Ｔｍａｘの相加平均が４．７６時間であり、そして前記定常状態の３−ＯＨ−デスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均が、１．９９ｎｇ／ｍＬである、項目８に記載の方法。
（項目１３） 前記デスロラタジンの量が約５．０ｍｇ／日であり、そしてここで、該デスロラタジンが少なくとも１０日間の期間にわたって投与される、項目１〜１２のいずれかに記載の使用。
（項目１４） ３−ＯＨ−デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相乗平均が、２４．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜３８．０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であって、そして好ましくは、３２．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目８に記載の使用。
（項目１５） 前記３−ＯＨ−デスロラタジンについてのＡＵＣ（０〜２４時間）の相加平均が、２５．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜４０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、そして好ましくは、３０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである、項目８に記載の使用。
（項目１６） 前記アレルギー状態および炎症状態が、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、好ましくは慢性特発性じんま疹、またはアレルギー性ぜん息である、項目１〜１５のいずれかに記載の使用。
【００１１】
（図面の簡単な説明）
（図１）
図１は、健康な成人被験者への５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数用量の経口投与後、１０日目の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ
デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の線形：線形のグラフ表示である。
（図２）
図２は、健康な成人被験者への５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数用量の経口投与後、１０日目の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の対数：線形のグラフ表示である。
（図３）
図３は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回用量の経口投与後の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の線形：線形のグラフ表示である。
（図４）
図４は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回の用量の経口投与後の時間（０〜１６８時間）に対する、デスロラタジン（「ＤＬ」）および３−ＯＨ デスロラタジン（「３−ＯＨ ＤＬ」）の平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）の対数：線形のグラフ表示である。
（図５）
図５は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回用量の経口投与後の、デスロラタジンの相乗最大血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ血漿）と用量との間の直線関係の線形：線形のグラフ表示である。
（図６）
図６は、健康な成人被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の単回用量の経口投与後の時間（０〜２４時間）に対する、デスロラタジンの血漿濃度の曲線下面積の相乗平均（ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ血漿）と用量との間の直線関係の線形：線形のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
デスロラタジンは、単回用量５ｍｇ〜２０ｍｇの経口投与後、用量比例性および線形の予測可能な薬物動態（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を示す。複数回の１日５ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投薬後、男性に比較した女性への投薬にも、白人に比較した黒人への投薬にも、より若い患者（１２歳より上かつ６５歳未満）に比較した老人患者（６５歳以上）への投薬における臨床的に関連した相違はない。したがって、デスロラタジンの経口投与は、単純で標準的なレジメン（例えば、２．５ｍｇを１日２回または５ｍｇを１日１回）が目標血清濃度のデスロラタジンおよびその活性な代謝物を生じ、そして毒性を伴わずに所望の治療効果を生じるという確信を患者および意思に与える。
【００１３】
デスロラタジンは、インビボにおいて３−ＯＨ−デスロラタジン（「３−ＯＨ−ＤＬ」）（これは、引き続いて３−ＯＨ−デスロラタジングルクロニドへ大規模に変換される）へ代謝される。デスロラタジンおよび３−ＯＨ−デスロラタジンは、（ロラタジンと比較して）それぞれＨ１レセプターアンタゴニスト効力が上昇した、非鎮静性で、長時間作用性の抗ヒスタミン剤である。レセプター結合データは、２〜３ｎｇ／ｍＬ（約７ｎＭ）のデスロラタジン濃度において、デスロラタジンがヒトヒスタミンＨ１レセプターと顕著な相互作用を示すことを示す。デスロラタジンは、５、７．５、１０または２０ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投与後に胃腸管から迅速に吸収された（研究番号３）。全ての用量についてのＣｍａｘは、投与約４時間後に観察され、このことは、吸収速度において用量に関連した相違がないことを示した。ＣｍａｘおよびＡＵＣｔｆ（０時間から最終濃度の時点（ｔｆ）までの曲線下の面積）は、５〜２０ｍｇの用量範囲にわたって用量に比例する様式で増大した（表４を参照）。予測された臨床的用量は、５ｍｇ／日であったが、２０ｍｇ／日（すなわち推奨される臨床的用量５ｍｇ／日の４倍）という高いデスロラタジン単回用量は、安全でありかつよく耐えられた。５〜２０ｍｇの用量についてのＣｍａｘおよびＡＵＣｔｆは、用量に比例する様式で増大し、このことはデスロラタジンが予測可能な線形の薬物動態を有することを示した。表４を参照。
【００１４】
正常で健康な被験者へと１０日間にわたって毎日１回５ｍｇ投与されたデスロラタジンの経口投与後、定常状態の最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）の相加平均は、１０日目の投与約３時間後に生じ、そして定常状態の血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）の相加平均は、約４．０ｎｇ／ｍＬであり、濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）は、５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであり；定常状態の最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）の相乗平均は、１０日目の投与約２．００時間後に生じ、そして定常状態の血漿濃度ピーク（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、約３．６３ｎｇ／ｍＬであり、濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）は、４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。表２を参照。
【００１５】
句「皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態」は、皮膚上ならびに鼻から肺までの上気道および下気道において見出されるアレルギー状態およびアレルギー症状および炎症状態および炎症症状を意味する。皮膚または上気道および下気道の代表的なアレルギー状態および炎症状態は、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、アレルギー性および非アレルギー性の喘息を含む喘息、副鼻腔炎、感冒（ＮＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェンまたはＡＰＡＰ）および／またはうっ血除去剤（例えば、プソイドエフェドリン）との組み合わせにおいて）、皮膚炎（特にアレルギー性およびアトピー性皮膚炎）、ならびにじんま疹、および症候性の皮膚描記症（特に慢性特発性じんま疹）、ならびに網膜症、ならびに小血管疾患（糖尿病に関連する）が挙げられる。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「１２歳以上のヒト」は、１２歳以上でかつ１８歳未満の男または女の小児被験者および１８歳以上の成人を意味する。
【００１７】
皮膚または気道のアレルギー状態および炎症状態の処置または予防するために有効なデスロラタジンの量は、患者の体重ならびにアレルギー状態および炎症状態の重症度によって変動する。代表的には、１２歳以上の成人におけるこのようなアレルギー状態および炎症状態を処置または予防するために有効なデスロラタジンの量は、約２．５ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日、好ましくは、約２．５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日、または約５．０ｍｇ／日〜約１５ｍｇ／日、または約５．０ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、さらに好ましくは約５．０ｍｇ／日〜約７．５ｍｇ／日、そして最も好ましくは単回用量または分けられた用量（例えば、２．５ｍｇを１日２回（すなわち２×２．５ｍｇ／日）、または単回用量の５．０ｍｇ／日）において約５．０ｍｇ／日の範囲にある。
【００１８】
本発明において、約２．９０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲における定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相乗平均を生じるか、または約３．２ｎｇ／ｍＬ〜約５．０ｎｇ／ｍＬの範囲における定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度の相加平均を生じるために十分な期間にわたって、デスロラタジンのある量（例えば、２×２．５ｍｇまたは５．０ｍｇ／日）を投与することによる皮膚または上気道および下気道のアレルギー状態および炎症状態（例えば、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎（特に季節性および通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状））の安全かつ有効な処置および／または予防および／または１２歳を越えるヒトにおける慢性特発性じんま疹の処置）が提供される。
【００１９】
デスロラタジンは、強力な選択的末梢Ｈ１レセプターアンタゴニスト活性を有する非鎮静性で長時間作用性のヒスタミンアンタゴニストである。経口投与後、ロラタジンは、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）またはデスロラタジン（薬理学的に活性な代謝産物）へと迅速に代謝される。インビトロおよびインビボにおける動物の薬理学研究は、デスロラタジンおよびロラタジンの様々な薬力学的な影響を評価するため行われている。マウスにおける抗ヒスタミン活性を評価（ＥＤ５０値の比較）する際に、デスロラタジンは、挙動、神経機能または自律神経機能に変化を生じることが、相対的になかった。デスロラタジンまたはロラタジンが脳のＨ１レセプターを占める可能性は、腹腔内投与後のモルモットにおいて評価された。そして結果は、デスロラタジンまたはロラタジンについての中枢のヒスタミンレセプターの貧しい接近を示唆する。
【００２０】
インビボ研究はまた、アレルギー性気管支痙攣およびアレルギー性の咳におけるデスロラタジンの阻害効果がまた、予想され得ることを示唆する。
【００２１】
デスロラタジンの臨床的効力および安全性は、３，２００人強の季節性アレルギー性鼻炎患者において、ニ重盲検によるランダム化した４つの臨床試験において実証された。これらの臨床研究の結果は、季節性鼻炎を有する成人および青年の患者の処置におけるデスロラタジンの効力を実証した。
【００２２】
全ての研究において、効力の終点は、効力試験における症状の評点の合計、鼻の症状の評点の合計、鼻以外の症状の評点の合計、および生活の健康の質（ＨＱＯＬ）分析であった。デスロラタジン（毎日１回５ｍｇ）は、全体の症状の評点の合計（鼻漏、くしゃみ、うっ血／鼻づまり（ｓｔｕｆｆｉｎｅｓｓ）、鼻のかゆみ、かゆく／ひりひりする眼、流涙、眼の赤み、およびかゆい耳／口蓋についての個々の評点の合計）を有意に減少した。デスロラタジン（５ｍｇ）は、鼻の症状を減ずることにおいてプラセボより有意に（ｐ＜０．０１）有効であった。デスロラタジン研究において分析される重要な効力の終点は、ＡＭ ＮＯＷ症状評点合計である。このパラメータは、２４時間後で翌日の用量を服用する前の患者よる症状の軽減の合計を測定する。統計的に有意な（ｐ＜０．０５）減少は、５ｍｇ〜２０ｍｇの投薬量範囲の全体にわたって、２４時間の投与間隔全体について維持された。
【００２３】
性別、年齢、または人種によって規定される患者の亜群にまたがって、デスロラタジン（５ｍｇ〜２０ｍｇの投与量範囲全体にわたる）の有効性における有意差はなかった。デスロラタジンは、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎（鼻のうっ血を含む）の鼻の症状（鼻づまり／うっ血、鼻漏、鼻のかゆみ、くしゃみ）および鼻以外（かゆく／ひりひりする眼、流涙／なみだ眼、眼の赤み、耳／口蓋のかゆみ）の症状の処置および予防のために、このような処置および／または予防の必要のある患者において、特に有用である。
【００２４】
デスロラタジンはまた、慢性特発性じんま疹の処置に有用である。デスロラタジンの経口投与は、かゆみの重症度、じんま疹の数および最も大きいじんま疹のサイズ、症状の評点の合計、睡眠障害、および日常活動の障害を有意に減少させた。慢性特発性じんま疹の症状は、５ｍｇデスロラタジン錠剤の最初の用量後に減少し、そして２４時間の投与間隔全体にわたって維持された。
【００２５】
デスロラタジンは、この薬物またはそのいずれかの成分に過敏である患者において禁忌である。
【００２６】
（研究番号１についての臨床研究設計）
（研究目的）
本研究の薬物動態学的目標は、季節性アレルギー性鼻炎のフェーズＩＩＩの臨床効力かつ安全性計画において研究された集団を代表する集団への５ｍｇのデスロラタジンの複数回用量の経口投与後のデスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けることであった。
【００２７】
（研究計画）
（全体の研究の設計および計画：説明）
１１４人の健康な成人被験者のうち合計１１３人（５７人の男性および５６人の女性）が登録され、そして１１２人がこのオープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ）複数回用量研究を首尾よく完了した。
【００２８】
被験者を投薬の３週間以内にスクリーニングし、そして参加基準にあった被験者を処置前の２４時間以内に調査センターに拘束した（第−１日目）。各被験者は、５ｍｇのデスロラタジン錠剤を経口で服用した（毎日午前８時に一回、１０日間）。
【００２９】
各用量を室温の非炭酸水の１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠剤は、咀嚼したり砕いたりされず、全体が嚥下された。投薬の後、口腔を検査して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。
【００３０】
全ての被験者を、１２０時間の研究関連手順が得られるまで研究現場に拘束した。激しい身体活動は許されず、そして被験者は、研究現場に拘束されている間は訪問者が許されなかった。
【００３１】
安全性および薬物動態学的評価のため、前もって指示された時間に生命徴候および心電図を実施し、そして血液サンプルを採取した。有害な事象のあり得る出現について、被験者を研究の間中絶えず観察し、そして質問した。被験者はまた、どのような異常な経験または不快感でも報告するように指示された。
【００３２】
（研究集団／選択（Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）基準／除外基準）
（選択基準：）
・両親が共に、それぞれ白人またはアフリカ系アメリカ人である、白人またはアフリカ系アメリカ人の被験者。
【００３３】
・被験者は、１８歳以上７０歳以下の健康な成人男性または成人女性であり、１９〜２７の間のボディマス指数（ＢＭＩ）を有した（ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ２））。
【００３４】
・臨床検査室試験（ＣＢＣ、血液化学、尿検査）が正常範囲内であるか、または調査員／主催者に臨床的に受容可能であった。
【００３５】
・乱用される可能性が高い薬物についての薬物スクリーニングが、スクリーニング時および研究現場への入場時において陰性であった。
【００３６】
・被験者は、医師の患者管理が必要とされる、および／または研究評価、研究手順もしくは研究参加を妨害し得る臨床的に重大ないかなる疾患も有さなかった。
【００３７】
・被験者は、書面のインフォームドコンセントを（いかなる研究関連手順の実施にも先だって）与え、そして制限および実験スケジュールを快く固守した。
【００３８】
・被験者は、正常なまたは臨床的に受容可能な身体検査およびＥＣＧを有した。
【００３９】
（排除基準：）
・最初の処置投与前の４週間以内に、局部性または全身性の何らかの感染症歴を有した被験者。
【００４０】
・研究前１４日以内のロラタジン（または７２時間以内の店頭販売される薬物（パラセタモールとも呼ばれるアセトアミノフェンを除く））を含めていかなる処方薬物も、そしてまた研究薬物投与前の７２時間以内のアルコールまたはキサンチン含有物質も用いるべきでないとする要求に従わなかった被験者。
【００４１】
・薬物投与（第１日目）前３ヶ月以内にアステミゾール（または半減期の長い他の薬物）を服用した被験者。
【００４２】
・研究の開始前３０日以内に肝臓のシトクロムＰ４５０酵素を誘導することが知られる何らかの薬物（例えば、リファンピン）を服用した被験者。
【００４３】
・研究の開始前３０日以内に肝臓のシトクロムＰ４５０酵素を阻害することが知られる何らかの薬物（例えば、ケトコナゾール）を服用した被験者。
【００４４】
・研究の開始（第１日目）前３０日以内に何らかの調査薬物を服用した被験者。
【００４５】
・以前に麻薬常習者またはアルコール依存者であったか、あるいは以前に麻薬常習者またはアルコール依存症であることが既知であった被験者。
【００４６】
・Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体が陽性であった被験者。
【００４７】
・ＨＩＶ抗体陽性であった被験者。
【００４８】
・臨床的に重大な食物アレルギー歴または薬物アレルギー歴を有した被験者。
【００４９】
・ロラタジンを含む抗ヒスタミン剤に対し既知のアレルギーまたは不耐性を有した被験者。
【００５０】
・スクリーニング時または研究現場への入場時に、血清／尿の妊娠試験が陽性であった女性。
【００５１】
・授乳中の女性または、精子の通過阻止による適切な避妊法を使用／実施する意思のない女性。
【００５２】
・薬物投与（第−１日目）の３０日以内にデスロラタジンまたはクラリチン（ロラタジンの商標）を事前に服用した被験者。
【００５３】
（研究の処置）
被験者は、処置の少なくとも１２時間前（第−１日目）から１２０時間の血液サンプル生命徴候および検査結果を第１５日目に得るまで研究現場に拘束された。第１日目から第１０日目の朝において各被験者は、５ｍｇのデスロラタジンの錠剤を１個服用した。各用量を室温の非炭酸水１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠剤は、咀嚼したりまたは砕いたりされず全体が嚥下された。投与後に、口腔を検査して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。終夜の絶食は、１０日目の投与の前にのみ必要とされた。４時間の血液サンプルが採取されるまで絶食が続けられた。絶食の間中、食物も流体（水を除く）もとることを禁止した。投薬後４時間の間、被験者は、直立／歩行しつづけた。
【００５４】
デスロラタジンの錠剤は、米国特許第６，１００，２７４号の実施例１１に従って製造され、そしてＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，Ｕ．Ｓ．Ａ．によって包装され、そして調査員に供給された。
【００５５】
（処置の割当て方法）
調査センターで拘束され、そして全ての研究参加必要条件を満たした後に、被験者は、連続的に被験者番号を割り当てられた。
【００５６】
研究から退くかまたは除かれた被験者は、主催者の裁量のもとに置きかえられた。
【００５７】
（先立つ治療および付随する治療）
医療的な緊急事態でない限り、主たる調査員または主催者から事前の承認なくしては、処置の開始１４日以内または研究過程の間、アセトアミノフェン（７２時間以内）を除く如何なる他の薬物（調査薬、処方薬またはＯＴＣ）も、被験者に摂取されなかった。有害な事象を処置するために用いられたかもしれない鎮痛剤および店頭販売される薬を含む何らの薬物の使用は、症例記録様式の適切な頁に記録された。
【００５８】
（薬物動態）
デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの血漿薬物動態プロフィールを決定するため血液サンプルを収集した。第１０日目の薬物投与の直前（０時間）および投与後から０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間および１２０時間の時点において、５ｍＬの血液を収集した。定常状態が得られたか否かを決定するために、第１日目、第７日目、第８日目および第９日目の投与直前（０時間）に、さらなる血液サンプルを得た。全ての血液サンプルを、特定の時点においてヘパリン含有チューブ中へ収集した。血液サンプルを、収集３０分以内に、約４℃および約１５００ｇで１５分間遠心分離した。血漿を分離して適切に標示した別々の２本のチューブに入れ、少なくとも−２０℃において凍結し、そしてデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジン含量についてのアッセイを行うまで凍結状態で維持した。
【００５９】
５ｍｇのデスロラタジン投与後のデスロラタジンの血漿中濃度のデータを用いて、以下の薬物動態学的パラメータを推定した。
【００６０】
Ｃｍａｘ−観測される最大血漿中濃度
Ｔｍａｘ−観測される最大血漿中濃度の時間
ＡＵＣ（ｔｆ）−血漿中濃度対時間の曲線下の０時間から最終の測定可能サンプル採取時間（ｔｆ）までの面積
ＡＵＣ（０〜２４）−時間に対する血漿中濃度の曲線下の０時間から２４時間までの面積
Ｃｍｉｎ−第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の投薬前レベルの観測される最小血漿中濃度
薬物動態学的の変数の主たる目的の物は、血漿ＡＵＣ（０〜２４）およびＣｍａｘであった。タンデム質量分析検出器を備えた認証済み（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）液体クロマトグラフィー（「ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ」）法（ヒトの血漿中の各分析物についての定量の下限（「ＬＯＱ］）が０．０２５ｎｇ／ｍＬおよび線形範囲が０．０２５ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬ）を用いてデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの血漿中濃度を決定した。個々の血漿中濃度−時間のデータを用いて、モデルとは独立した方法を用いた薬物動態学的パラメーターを決定した。最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）および最大血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）は、観測された値であった。最終過程の速度定数（Ｋ）を、線形回帰を用いて血漿中濃度−時間曲線のｌｏｇ−直線末端部分の傾きの負の値として計算した。最終過程の半減期（ｔ１／２）を０．６９３／Ｋとして計算した。
【００６１】
時間０から最終の定量可能なサンプルの時点までの血漿中濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）［ＡＵＣ（ｔｆ）］および時間０から２４時間までのＡＵＣ［ＡＵＣ（０〜２４時間）］を台形の方法（ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて計算した。
【００６２】
（統計解析）
各サンプル採取時間における濃度データおよび導出された薬物動態学的パラメーターについてのまとめの統計を各分析物（デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジン）について計算した。
【００６３】
（評価された安全性測定）
安全性評価のために、身体検査、生命徴候、心電図および臨床検査室試験をスクリーニング時および研究の終りに実施した。さらに、処置投与前および両方の処置期間の間毎日、生命徴候をモニターした。有害な事象の評価、重症度および処置に対する関連を評価した。
【００６４】
（要約した結論：）
（結果：）
研究を計画通り実施した。
【００６５】
第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の血漿中デスロラタジン濃度の最小値（Ｃｍｉｎ）または谷部分の平均を表１に示す。第７日目、第８日目、第９日目および第１０日目の血漿中のデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの谷部分の濃度平均は、互いに１０％の範囲であり、このことは、５ｍｇのデスロラタジンの投与後７日目に定常状態が得られることを示唆した。
【００６６】
【表１】
５ｍｇのデスロラタジン錠剤の経口投与後にデスロラタジンは、すばやく吸収された。健常な成人被験者への５ｍｇデスロラタジン錠剤の複数回用量の経口投与後、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、１０日目の投与後約２時間で達せられた（相乗平均またはＴｍａｘ値のメジアン）。３−ＯＨデスロラタジンのＴｍａｘ値のメジアンは、５時間である。デスロラタジンの投与後のＤＬのｔ１／２値の相加平均および調和平均は、それぞれ２６．８時間および２４．２時間であった（表２を参照。図１および２も参照）。
【００６７】
【表２】
（結論：）
（生命徴候、身体的所見および安全性に関する他の知見）
血圧、脈拍数、心電図および口腔体温の評価は、一貫した臨床的に関連した変化を示さず、健常な成人の被験者について観測される範囲内に維持された。
【００６８】
（議論および全体の結論）
臨床的な季節性のアレルギー性鼻炎プログラム中で試験されものを代表する集団における、５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数回用量投与後のデスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けるためにこの研究を実施した。この用量において、定常状態の最大濃度の相乗平均は、投薬後２時間（Ｔｍａｘのメジアン）で達せられ、そして２６．８時間の平均半減期（相加平均）でゆっくりと除去された；半減期の相乗平均またはメジアンは２４．２時間であった。年齢とデスロラタジン処置に関連する評価は、より若い被験者と比較して６５歳以上の高齢の被験者におけるｔ１／２に３０％の増加が見られることを示した。これらの年齢に関連した相違は、臨床的に関連したものでなく、そしてこの高齢者群における投薬量の改変は必要でない。
【００６９】
（結論）
・１０日間にわたって、毎日１回投与された５ｍｇのデスロラタジンは、安全かつ十分に耐容性であった。
・５ｍｇのデスロラタジンの複数回用量の経口投与の後に、デスロラタジンについて、全ての被験者についての定常状態のＣｍａｘ値およびＡＵＣ値の相加平均はそれぞれ３．９８ｎｇ／ｍＬおよび５６．９ｎｇ−ｈｒ／ｍＬであった。
・デスロラタジンは、２時間というＴｍａｘの相乗平均またはメジアン、および約３時間というＴｍａｘの相加平均または平均値で吸収された。
・デスロラタジンは、２６．８時間というｔ１／２の相加平均で除去された。
・高齢の被験者において投薬量の改変は、保証されなかった。
【００７０】
（研究番号２）
（薬物動態学的目的）
本研究の薬物動態学的目的は、人種および性別において異なる成人被験者への７．５ｍｇのデスロラタジン錠剤の複数回用量の経口投与後の、このような被験者におけるデスロラタジンの薬物動態学的プロフィールを特徴付けることである。
【００７１】
デスロラタジンのこのオープンラベルの、並行群の、複数回用量研究を、１２人の黒人男性（１９〜３８歳）、１２人の白人男性（１９〜３９歳）、１２人の黒人女性（２４〜４１歳）、および１２人の白人女性（２８〜４５歳）において実施した。各成人被験者は、７．５ｍｇのデスロラタジンの単回経口用量が投薬され、３日後から１４日間にわたって１日１回投薬された。デスロラタジンおよび３−ＯＨデスロラタジン（「３−ＯＨ−ＤＬ」）の血漿中濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析法によって決定した（ＬＯＱ＝０．０２５ｎｇ／ｍＬ）。表３に示す、１４日間の投薬後のデスロラタジンおよび３−ＯＨ−ＤＬについての以下の変動係数％（％ＣＶ）の平均の薬物動態学的パラメーターによって、定常状態を特徴付けた。
【００７２】
【表３】
（議論）
ｌｏｇ変換されたＡＵＣ値およびＣｍａｘ値の統計学的評価は、男性被験者に比べて女性被験者がそれぞれ３％および１０％高いデスロラタジン値を有したことを示す。デスロラタジンについてのＡＵＣ値およびＣｍａｘ値は、白人被験者に比べて黒人被験者において３２％および１８％高かった。これらの相違は、臨床的に関連するものでなく、したがって人種についても性別についても用量を調整する必要はない。デスロラタジンの蓄積［複数回用量のＡＵＣ（０〜２４）：単回用量ＡＵＣ（０〜２４）の比］は、そのｔ１／２および投与頻度に一致した。頭痛は、基も頻繁に報告された有害事象であり、そして両方の人種の女性においてもっぱら生じた。
【００７３】
（結論）
・１４日間毎日１回経口投与されたデスロラタジン（７．５ｍｇ）は、安全かつ十分に耐容性であった。
・ＡＵＣ値およびＣｍａｘ値の相違は、人種および性別の違う被験者において臨床的に有意でなかった。
・人種または性別の相違による、デスロラタジンの用量の調整は必要ない。
・毎日１回５．０ｍｇのデスロラタジンをまたは毎日２回２．５ｍｇのデスロラタジンが好ましい用量である。
【００７４】
（研究番号３）
（研究目的）
用量と薬物動態学的挙動との間の関連は、潜在的な臨床的関連のため、薬物開発において重要である。したがって、デスロラタジンの単回用量の用量比例性（線形性）を評価するため、２０人の健常な被験者における、このオープンラベルの、４通りの交差試験を設計した。デスロラタジンの単回用量（５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇ）を４つの処置期間のそれぞれにおいて、絶食状態下で投薬した。
【００７５】
（研究目的）
本研究の目的は、４つの用量レベル（５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇ）におけるデスロラタジンの単回経口用量後のデスロラタジンの用量比例性、線形性、および薬物動態学的プロフィールを評価することであった。
【００７６】
（調査計画）
（全体の研究設計および計画：説明）
全体で２０人の健常な被験者が登録され、そしてこのランダム化された、オープンラベルされた、単回用量の４通りの交差試験を首尾よく完了した。
【００７７】
被験者を投薬の３週間以内にスクリーニングし、そして参加基準を満たす被験者を各処置前の１２時間以内（−１日目）に研究センターに拘束した。拘束された後、被験者は、安全性の検査室試験および心電図を繰りかえし実施された。翌朝、最短で１０時間の絶食の後に、被験者は、彼／彼女らの被験者番号および研究期間に基づいて以下の４つの処置のうちの１つを受けた：
処置Ａ：５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｂ：７．５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｃ：１０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｄ：１０ｍｇデスロラタジン錠剤２つ（計２０ｍｇ）。
【００７８】
１６８時間の研究に関する手順が得られるまで、全ての被験者は、研究現場に拘束された。激しい身体活動は許されず、そして被験者は、研究現場に拘束されている間は訪問者が許されなかった。医師は、全ての薬物投与に立会い、そして投薬後の少なくとも４時間は研究現場にとどまった。少なくとも１４日間の洗い出し期間によって、この研究における各処置期間の用量投与の各々は隔てられた。
【００７９】
生命徴候およびＥＣＧを実施し、そして安全性および薬物動態学的評価のため、あらかじめ決められた時間に血液サンプルを収集した。被験者は、頻繁に観測され、そして生じ得る有害な事象の出現について、研究の間を通して質問された。被験者はまた、どのような異常な経験または不快感でも現場職員に報告するように指示された。
【００８０】
（全体の研究設計：議論）
本研究を実施して、オープンラベルの、ランダム化された、４通りの交差設計における４つの異なる投薬強度において、単回用量として投与されたデスロラタジンの用量比例性、線形性、および薬物動態学的プロフィール（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）を決定した。研究番号１の選択基準および排除基準を用いた。
【００８１】
（研究処置）
各処置投与の少なくとも１２時間前に、被験者を研究現場に拘束した。１０時間の夜通しの絶食の後に１日目の朝に、各被験者は、彼／彼女らの被験者番号および研究期間に基づいて以下の処置のうちの１つを受けた。処置投与の順番は、主催者によって研究者に供給されるコンピューターによって作製されたランダムコードに従って決定された。
【００８２】
処置Ａ：１０時間の絶食後に投与される５．０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｂ：１０時間の絶食後に投与される７．５ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｃ：１０時間の絶食後に投与される１０ｍｇデスロラタジン錠剤１つ
処置Ｄ：１０時間の絶食後に投与される１０ｍｇデスロラタジン錠剤２つ（計２０ｍｇ）
各用量を室温の非炭酸水１８０ｍＬ（６液量オンス）を用いて投与した。錠剤は、咀嚼したりまたは砕いたりされず丸ごと嚥下された。投与後に、口腔を検査して、被験者が錠剤を嚥下したことを確認した。被験者は、４時間の研究手順が完了する（この時点で昼食が提供された）まで絶食を続けた。絶食の期間を通じて水は許可された。投薬後４時間の間、被験者は、覚醒しそして直立して着席／歩行しつづけた。被験者は、研究現場における拘束の間、医学的管理のもとにあった。各処置投与は、少なくとも１４日目の洗い流し期間までに分けられた。デスロラタジン錠剤は、米国特許第６，１００，２７４号に記載される実施例１１に従って調製され、米国特許第６，１００，２７４号に記載される実施例１１のＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ，ＵＳＡによって、調査者らにパッケージされそして供給される。
【００８３】
デスロラタジンの薬物動態学的パラメーターの相加平均（％ＣＶ）および相乗平均および調和平均を表４に要約する。
【００８４】
【表４】
血漿中デスロラタジン濃度のピーク（Ｃｍａｘ）は、５ｍｇから２０ｍｇの用量範囲にわたって、投薬後約４時間で観察され、このことは、デスロラタジンの吸収速度に、用量に関連した変化がないことを示唆していた。変動係数％（％ＣＶ）として表されるＣｍａｘの被験者間の変動（ｉｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）は、全ての用量群について３５％未満であった。
【００８５】
２人の被験者において外挿面積が２５％を越えるＡＵＣ（ｔｆ）であったため、個々のＡＵＣ（ｌ）値の代りに個々のＡＵＣ（ｔｆ）値をデスロラタジンの線形性の主な評価に用いた。
【００８６】
図３および図４は、健常な成人男性被験者への５、７．５、１０または２０ｍｇの用量のデスロラタジンの単回の経口投与後の平均血漿デスロラタジンと時間の関係の線形：線形および対数：線形の関係を示す。図５および図６は、薬物動態学的パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の相乗平均と用量との間の関連を示す。ｌｏｇ用量およびｌｏｇ変換されたＡＵＣ（ｔｆ）およびＣｍａｘの線形回帰分析は、どの傾きも統計的に有意に１と異ならないことを示し、そして傾きの２０％の相違を検出する能力が９２％以上であることを示した。全ての被験者について、用量を（１ｍｇに）調整しｌｏｇ変換された全ての被験者からのＣｍａｘおよびＡＵＣデータの変数の分散分析の結果は、５ｍｇから２０ｍｇの用量範囲にわたるＰＫパラメーターに統計的に有意差がないことを示し、このことは、用量について比例性および線形性の薬物動態を支持する。
【００８７】
（議論および全体の結論）
薬物の用量と薬物動態学的挙動との間の関連は、薬物開発における主な関心事である。薬物の処分を調節するプロセスが、薬物濃度に依存しない場合、用量について基準化したとき、全ての濃度−時間曲線が重ね合わされ得る。薬物動態学的パラメーターと用量との間の関連について何の仮説も立てない、回帰分析および変数分析を用いることによって、デスロラタジンが５ｍｇ〜２０ｍｇの用量範囲にわたって線形性の薬物動態を示すことが実証される。このことは、デスロラタジンの薬物動態における予測可能性および線形性を示す。すなわち、用量の倍加は、濃度の倍加を生じる（用量比例性）。
【００８８】
（結論）
・健常な男性ボランティアへのデスロラタジン５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇの単回経口用量の投与は、安全かつ十分に耐容性であった。
・デスロラタジン５ｍｇ〜２０ｍｇの用量範囲にわたり、用量比例性の様式でＣｍａｘおよびＡＵＣ（ｔｆ）値は増加した。
・デスロラタジンは、予測可能な、線形性薬物動態プロフィールを有する。
【００８９】
米国特許第４，６５９，７１６号は、デスロラタジンの作製法、デスロラタジンを含む薬学的組成物ならびに哺乳動物におけるアレルギー反応を処置するためのデスロラタジンおよびデスロラタジンを含む薬学的組成物の使用の方法を開示する。
【００９０】
米国特許第５，５９５，９９７号は、デスロラタジンを含んだ薬学的組成物ならびに様々な疾患状態（例えば、アレルギー性鼻炎）を処置および予防するためのデスロラタジンの使用方法を開示する。
【００９１】
米国特許第４，８０４，６６６号は、デスロラタジンを含む３−ＯＨ デスロラタジンの薬学的組成物、および哺乳動物におけるアレルギーのための使用方法を開示する。
【００９２】
デスロラタジン、３−ＯＨ デスロラタジンおよび３−ＯＨ デスロラタジングルクロニドは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能である。
【００９３】
デスロラタジンの薬学的組成物は、例えば、経口投与、非経口投与（例えば、皮下投与（「ＳＣ」）、筋肉内投与（「ＩＭ」）、および腹腔内投与（「ＩＰ」）、局所投与もしくは膣内投与または吸入（経口的もしくは鼻腔内）による投与のいずれかの形態に適応され得る。好ましくは、デスロラタジンは経口投与される。
【００９４】
このような薬学的組成物は、デスロラタジンまたは当量の薬学的に受容可能なそれらの塩を、固体または液体のいずれかであり得る、適切で不活性な薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と合わせて、処方し得る。当量の薬学的に受容可能な酸をデスロラタジンと混合して、デスロラタジンを薬学的に受容可能な酸化塩へ変換し得る。典型的に適切な薬学的に受容可能な酸は、無機酸（例えば、ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、グルクロン酸およびクエン酸が含まれるが、これらに限定されない）、ならびにアルキル酸またはアリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸またはメタンスルホン酸）を含む。好ましい薬学的に受容可能な塩は、トリフルオロ酢酸、トシレート、メシレートおよび塩化物である。デスロラタジンは、酸化塩としてよりも遊離塩基として安定であり、そして本発明の薬学的組成物におけるデスロラタジン遊離塩基の使用がより好ましい。
【００９５】
固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅ）、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤を経口投与に適切な固体投与形態として用い得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび様々な組成物の生産方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて見出され得る。好ましい錠剤処方物は、米国特許第６，１００，２７４号の手順に従って作製される。
【００９６】
非経口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液の例が述べられるように、液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。固体形態の調製物は、経口または投与のいずれかの使用の直前に、液体調製物へ変換され得る。静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与するための非経口形態は、通常無菌溶液の形態であり、そして等張化因子（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇａｎｔ）（塩またはグルコース）および緩衝剤を含み得る。乳白剤を経口溶液、経口懸濁物および経口乳濁液に含み得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含む。
【００９７】
吸入に適切なエアゾール調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み、これらは、薬学的に受容可能なキャリアー（例えば、不活性圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせ得る。
【００９８】
経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。
【００９９】
本発明の化合物もまた、経皮的に送達可能である。経皮性組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤および／または乳剤の形態を取り得、そして目的のために、当該分野で慣用のマトリックス型または貯蔵槽型の経皮性パッチに含み得る。
【０１００】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬の形態であり得る。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、必要とするこの目的を達するために有効な量）を含む、適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１０１】
さらに、デスロラタジンは、シロップ剤、錠剤、速やかに崩壊する錠剤、もしくはレジタブ（ｒｅｄｉｔａｂ）（例えば、舌上に置かれた数秒以内には、口の中で崩壊するもの）、またはデスロラタジンの延長した放出処方物として上気道のうっ血除去剤（フェニルエフェドリンおよびプソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミンまたはそれらの薬学的に受容可能な塩を含むが、これらに限定されない）の治療有効量（１２時間または２４時間）に関連して、当該分野で公知のものおよびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ
Ｒｅｆｅｒｎｃｅに記載される用量レベルにしたがって投与され得る。塩酸プソイドエフェドリンまたは硫酸プソイドエフェドリンの使用が好ましい。
【０１０２】
本発明は、皮膚（例えば、じんま疹）のアレルギー状態および／または炎症状態、ならびに鼻のうっ血を含む、季節性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状を含む、上気道および下気道のアレルギー状態および／または炎症状態の処置を必要とする患者におけるこのような処置に有用である方法および薬学的組成物を提供する。正確な投薬量および投薬レジメンは、患者の必要要件（例えば、患者の体重、ならびに処置されるアレルギー状態および／または炎症状態の重症度）に依存し、本明細書における教示を考慮して、主治医によって変更され得る。特定の患者についての適切な投薬量および投薬レジメンの決定は、主治医の技量の範囲内である。任意の適切な薬学的組成物によって送達され得るデスロラタジンの好ましい量は、約５ｍｇ／日、または２．５ｍｇ／１日２回である。本発明によると、約５．０ｍｇのデスロラタジンを１日１回、約１０日間、１２歳以上のヒト（例えば、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎の鼻の症状および鼻以外の症状、ならびに／または慢性特発性じんま疹の症状を有する）へ投与して、約３．２ｎｇ／ｍｌ〜約５．０ｎｇ／ｍｌの範囲、好ましくは約４ｎｇ／ｍＬの、定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相加平均を生じ、最大血漿濃度までの相加平均時間（Ｔｍａｘ）の（または平均時間）は、投薬後約２．５４〜約３．９６時間の範囲であり、好ましく投薬後約３．２時間であり、そして濃度−時間曲線下の面積は、約４５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約７１．１ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約５６．９ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのデスロラタジンであり；生成される定常状態のデスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、約２．９０ｎｇ／ｍＬ〜約４．５４ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約３．６３ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）の相乗平均（または時間のメジアン）は投薬後約１．６０〜約２．５０時間の範囲であり、好ましくは、約２．００時間、そして濃度−時間曲線下の面積が約３９．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約６１．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約４９．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬのデスロラタジンである。本発明によると、約５．０ｍｇのデスロラタジンを１日１回、約１０日間、上記の１２歳以上のヒトへ投与した場合、生成される定常状態の３−ＯＨ デスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相加平均は、約１．６０ｎｇ／ｍＬ〜約２．５０ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約２．００ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）の相加平均（または平均時間）が投薬後約３．８０〜約５．９５時間の範囲であり、好ましくは、約４．７６時間であり、そしてデスロラタジン濃度−時間曲線下の面積は約２５．８ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約４０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約３２．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであり；生成される定常状態の３−ＯＨ デスロラタジンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）の相乗平均は、約１．５０ｎｇ／ｍＬ〜約２．３４ｎｇ／ｍＬの範囲、好ましくは約１．８７ｎｇ／ｍＬであり、最大血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）の相乗平均（または時間のメジアン）は、投薬後約４．００〜約６．２５時間の範囲であり、好ましくは、約５．００時間、そしてデスロラタジン濃度−時間曲線下の面積は約２４．３ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ〜約３８．０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの範囲であり、好ましくは約３０．４ｎｇ．ｈｒ／ｍＬである。
【０１０３】
出願人は、実施例によって、本発明の多数の好ましい実施形態を本明細書中に示したが、本発明の範囲は、添付される特許請求の範囲によって規定されるべきであることが明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載された発明。
【請求項１】
本明細書に記載された発明。
【公開番号】特開２０１２−１３１８２８（Ｐ２０１２−１３１８２８Ａ）
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−８０３２５（Ｐ２０１２−８０３２５）
【出願日】平成２４年３月３０日（２０１２．３．３０）
【分割の表示】特願２００８−１３１６７（Ｐ２００８−１３１６７）の分割
【原出願日】平成１３年２月１日（２００１．２．１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月３０日（２０１２．３．３０）
【分割の表示】特願２００８−１３１６７（Ｐ２００８−１３１６７）の分割
【原出願日】平成１３年２月１日（２００１．２．１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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