アンモニア捕捉薬を使用する処置方法
本発明は、フェニルアセチルグルタミンの尿排泄および／または総尿窒素の測定によって、窒素貯留容態またはアンモニア蓄積障害を処置するために使用されるＰＢＡプロドラッグの用量およびスケジュールを決定し、ならびにＰＢＡプロドラッグの用量を調整する方法を提供する。本発明は、患者の食事性タンパク質摂取量または患者に施した以前の処置に基づいて、ＰＢＡプロドラッグの適切な投薬量を選択する方法を提供する。本方法は、経口投与用アンモニア捕捉薬を投与される被験体に対する投与レジメンの選択または修正に適用可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００８年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／０９３，２３４号に対する優先権の利益を主張し、この仮特許出願は、本明細書においてその全体が参照として援用される。本出願はまた、２００８年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／０４８，８３０号（発明の名称：「Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｓｐｅｃｉａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、発明者：Ｓｈａｒｒｏｎ Ｇａｒｇｏｓｋｙ）に関連する。
【０００２】
技術分野
本発明は、身体からの廃棄窒素の排泄（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を補助する化合物を投与する、窒素貯留容態（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）（特に尿素回路障害（ＵＣＤ）および肝性脳症（ＨＥ）の併発で悪化した肝硬変症）を有する患者の処置に関する。化合物を小分子薬物として経口投与することができ、そして本発明は、患者にかかる化合物を送達させ、適切な投薬量を選択する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
薬物投与は、通常、処置反応の臨床的評価と併せて、血中活性薬物種レベルの測定に基づく。しかし、本発明は、フェニル酢酸（ＰＡＡ）の一定のプロドラッグについて、プロドラッグ（例えば、ＰＢＡ）またはプロドラッグから形成されたＰＡＡの血中レベルの測定が信頼できないという証拠に基づく。さらに、血中アンモニアレベルの測定による処置効果の評価も都合が悪い、なぜなら慎重に管理された条件下で複数の血液サンプルを採取することが必要であるからである。血中アンモニアレベルは、食事性タンパク質を含む種々の要因によって影響を受けるので、血中アンモニアレベルは、また薬物が排泄のために動員されるアンモニア量の直接的な測定を提供することができない。本発明は、ＰＢＡレベルの測定がその有効性の評価において信頼できないという点で、フェニル酪酸（ＰＢＡ）のプロドラッグがＰＢＡナトリウムと同様に挙動することを証明している。本発明は、窒素貯留容態を有する患者（特に、肝疾患および肝性脳症の臨床症状を有する患者ならびにＵＣＤ患者）における新規の投与方法を提供する。本発明は、特に、遊離するか代謝されてフェニル酢酸を形成するプロドラッグ（すなわち、ＰＡＡのプロドラッグ）および代謝されてＰＢＡを形成するプロドラッグに適用可能である。
【０００４】
肝性脳症は、肝硬変症または一定の他の肝疾患型を有する患者で頻繁に起こる神経学的徴候スペクトラムをいう。
【０００５】
尿素回路障害は、アンモニアからの尿素の合成に必要な酵素または輸送体のいくつかの遺伝性欠損症を含む。尿素回路を図１に示す。図１は、どのようにして一定のアンモニア捕捉薬が過剰なアンモニアの排泄を補助するように作用するのかについても示す。これらの酵素委員会（ＥＣ）番号および遺伝型を含む酵素には、以下が含まれる。
・カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ；ＥＣ番号６．３．４．１６；常染色体劣性）、
・オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ；ＥＣ番号２．１．３．３；Ｘ連鎖した）、
・アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ；ＥＣ番号６．３．４．５；常染色体劣性）、
・アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ；ＥＣ番号４．３．２．１；常染色体劣性）、
・アルギナーゼ（ＡＲＧ；ＥＣ番号３．５．３．１；常染色体劣性）、および
・Ｎ−アセチルグルタミンシンテターゼ（ＮＡＧＳ１；ＥＣ番号２．３．１．１；常染色体劣性）
尿素回路酵素欠損症の多数の特徴を模倣するミトコンドリア輸送体欠損容態（ｓｔａｔｅ）には、以下が含まれる。
・オルニチントランスロカーゼ欠損症（高オルニチン血症、高アンモニア血症、ホモシトルリン尿症、またはＨＨＨ症候群）
・シトリン（アスパルテート・グルタメート輸送体）欠損症
本発明の方法によって処置可能にするＵＣＤおよび肝性脳症の共通の特徴は、体内の過剰な廃棄窒素の蓄積および高アンモニア血症である。正常な個体では、身体の固有の廃棄窒素排泄能力が身体の廃棄窒素産生よりも高いので、廃棄窒素は蓄積されず、アンモニアは有害レベルまで増加しない。窒素貯留容態（ＵＣＤまたはＨＥなど）を有する患者については、相当量のタンパク質を含む通常の食事に基づいた身体の固有の廃棄窒素排泄能力は身体の廃棄窒素産生よりも低い。結果として、窒素貯留障害（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を有する患者の体内に窒素が増加し、および、通常は血中アンモニアが過剰になる。これは種々の有毒作用を有し、過剰アンモニアの排泄を補助する薬物は、かかる障害の総括的管理ストラテジーの重要な部分である。
【０００６】
窒素貯留容態を有する患者におけるアンモニアの有毒レベルへの増加を回避するために、タンパク質の食事性摂取（外因性廃棄窒素の主な供給源）を患者の過剰なアンモニアを排泄させる能力と釣り合わせなければならない。食事性タンパク質を制限することができるが、健康な食事には、特に成長中の小児にとって、有意な量のタンパク質が必要である。したがって、食事性タンパク質摂取量の調節に加えて、窒素の排泄に役立つ薬物を使用してアンモニア増加（高アンモニア血症）を軽減する。処置される患者における過剰なアンモニアを排泄させる能力を、患者の内因性窒素排泄能力（いくらかでもある場合）および窒素捕捉薬によって得られるさらなる窒素排泄能力の量の和と見なすことができる。本発明の方法は、容易に排泄される形態（フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）など）への変換によって過剰な廃棄窒素およびアンモニアを軽減する種々の異なる薬物を使用する。いくつかの実施形態では、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＡＡを形成し、ＰＡＡがＰＡＧＮに変換され、次いで、尿中に排泄されて過剰な窒素の排泄を補助する経口薬の投薬量を決定または調整する方法に関する。
【０００７】
８０〜９０％の窒素捕捉剤であるフェニル酪酸ナトリウムがＰＡＧＮとして尿中に排泄されることを報告した各ＵＣＤ患者における以前の研究（例えば、非特許文献１；非特許文献２）に基づいて、現在の処置ガイドラインは、典型的には、フェニル酪酸ナトリウムまたは他のＰＡＡプロドラッグのＰＡＧＮへの完全な変換（例えば、非特許文献３）を想定しているか、投与（ｄｏｓｉｎｇ）についての不完全な変換の関連について注釈していない（例えば、非特許文献４）。
【０００８】
現在の処置ガイドラインは、ＰＢＡナトリウムの形態で投与した場合にＰＢＡが腸から急速に吸収されて短い血中半減期を示すという事実に基づいて、ＰＢＡを使用した１日４回の投与を推奨している（Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｇｒｏｕｐ ‘Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ’ ２００１）。
【０００９】
フェニル酪酸ナトリウム投与は、現在、投薬量は６００ｍｇ／ｋｇ（体重２０ｋｇまでの患者について）を超えるべきでないか、どのような場合でも合計で２０グラムを超えるべきでないと推奨されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．２９，１４７−５０（１９９１）
【非特許文献２】Ｂｒｕｓｉｌｏｗ ａｎｄ Ｆｉｎｋｅｌｓｔｉｅｎ，Ｊ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｖｏｌ．４２，１３３６−３９（１９９３）
【非特許文献３】Ｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ｖｏｌ．１３８，Ｓ５６−Ｓ６１（２００１）
【非特許文献４】Ｓｉｎｇｈ，Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｇｒｏｕｐ ‘Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ａ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ’，Ｓｕｐｐｌ ｔｏ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ｖｏｌ．１３８（１），Ｓ１−Ｓ５（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の実施形態の開示
本発明は、薬物代謝産物であるフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の尿排泄および／または総尿中窒素に基づいて経口投与される窒素捕捉薬（フェニル酪酸ナトリウムおよびグリセリルトリ−［４−フェニルブチラート］（ＨＰＮ−１００）が含まれる）の計画および用量を決定および調整するための新規のアプローチを提供する。本発明は、その一部が、薬物自体またはこれらの薬物からｉｎ ｖｉｖｏで産生された活性種の全身血液レベルに基づいて慣習的に評価されたこれらの薬物の生物学的利用能では、以下に定義の健康なヒトボランティア、肝疾患を有する成人、またはアンモニア捕捉薬を投与されたＵＣＤ患者における廃棄窒素の除去または血漿アンモニアの減少を正確に予想されず、そして、経口投与されたフェニル酪酸ナトリウム（ＮａＰＢＡまたはＰＢＡナトリウム）のＰＡＧＮへ、さらに尿中ＰＡＧＮへの変換は、不完全であり、典型的には、約６０〜７５％であるという発見に基づく。フェニルブチラートのプロドラッグ（ＰＢＡ、ブフェニル（登録商標）中の有効成分（フェニル酪酸ナトリウム）であり、少量の不活性成分を含むＰＢＡのナトリウム塩である）はそれ自体がフェニル酢酸（ＰＡＡ）のプロドラッグであり、特に本明細書中に記載の影響を受けやすい。
【００１２】
【化１】
本明細書中で使用する場合、「アンモニア捕捉薬」は、フェニルアセタートを含むかこれに代謝されるクラスの全ての経口投与薬が含まれると定義する。したがって、本用語には、少なくとも、フェニルブチラート、ブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）、アンモナプス（登録商標）、ブチロイルオキシメチル−４−フェニルブチラート、グリセリルトリ−［４−フェニルブチラート］（ＨＰＮ−１００）、そのエステル、エーテル、および許容可能な塩、酸、および誘導体が含まれる。これらの薬物は、効率的に代謝されてフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）を形成するフェニル酢酸をｉｎ ｖｉｖｏで提供することによって高レベルの内因性アンモニアを減少させる。ＰＡＧＮは尿中に効率的に排泄され、１モルのＰＡＡあたり２当量の窒素が除去されてＰＡＧＮに変換される。本明細書中の用語フェニル酪酸ナトリウムには、医薬品ブフェニル（登録商標）への言及が含まれると理解され、ブフェニル（登録商標）を、試験被験体がフェニル酪酸ナトリウムで処置される場合に本明細書中の実施例のために使用した。したがって、それらの実施例で使用されるＰＢＡナトリウムの投薬量は、一般に、ブフェニル（登録商標）の投薬量をいい、実施例中のフェニル酪酸ナトリウム量を適宜に解釈すべきである。用語「アンモニア捕捉剤」および「窒素捕捉剤」を本発明で交換可能に使用し、本明細書中に記載の薬物がＰＡＧＮの形態の廃棄窒素の排泄によって血中アンモニアを低下させるという事実を反映することに留意のこと。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、体内でＰＡＡに変換することができるプロドラッグを使用する。フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡナトリウム）はかかる薬物の１つであり、体内でのＰＡＡへの酸化機構によって変換される。ＨＰＮ−１００はかかる薬物の別のものである。これは、加水分解されてＰＢＡを放出することができ、次いで、酸化されてＰＡＡを形成することができる。したがって、ＨＰＮ−１００はＰＢＡのプロドラッグであり、ＰＡＡのプロドラッグでもある。臨床的証拠により、体内で予想通りにＨＰＮ−１００がＰＡＡに変換され、次いで、ＰＡＡがグルタミン１分子と結合してＰＡＧＮに変換され、予測通りに尿中で排泄されることが証明されている。この過程を以下のようにまとめることができる。
【００１４】
【化２】
ＰＡＧＮは主に被験体の尿中に排泄され、排泄されるＰＡＧＮ１分子あたり２分子のアンモニアを除去する。各ＨＰＮ−１００分子は３個のＰＡＡ分子を形成するので、各ＨＰＮ−１００分子は６個のアンモニア分子の排泄を促進することができる。臨床的結果により、ＨＰＮ−１００のＰＢＡおよびＰＡＡへの変換が有効であり、かなり速いことが示唆されているが、目ざましいことに、ＨＰＮ−１００（またはＰＢＡまたはＰＢＡ由来のＰＡＡ）が体循環に入る前にＨＰＮのＰＡＧＮへの変換が起こり得ることが示唆される。結果として、ＰＡＡまたはＰＢＡの全身レベルは、アンモニア捕捉剤としてのＨＰＮ−１００の有効性と確実に相関しない。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＢＡのプロドラッグ（ＨＰＮ−１００およびフェニルブチラートの他のエステルが含まれる）を使用する。したがって、ＰＢＡプロドラッグはプロドラッグのプロドラッグである。何故なら、ＰＢＡがアンモニアを捕捉するように作用し、その後にＰＡＡに変換されるので、ＰＡＡのプロドラッグと見なされるからである。いくつかの実施形態では、ＰＢＡプロドラッグはフェニルブチラートのエステル（下記のものなど）であり、本発明で用いる好ましいＰＢＡプロドラッグはＨＰＮ−１００である。これらの化合物を、米国特許第５，９６８，９７９号（これらの化合物およびその投与方法の説明について、本明細書中で参考として援用される）に開示の方法によって作製および使用することができる。
【００１６】
第２の薬物の「等モル（ｅｑｕａｌ ｍｏｌａｒ）」または「等モル（ｅｑｕｉｍｏｌａｒ）」量を一定量の第１の薬物と共にかその代わりに使用する場合、各薬物の量は、モルベースで計算し、第２の薬物の等モル量はｉｎ ｖｉｖｏで等モル量の活性薬物が生成される量となる。薬物の１つがプロドラッグである場合、プロドラッグの量は、典型的には、プロドラッグから形成された活性種のモル量をいう。この活性種は、通常、本明細書中に記載のプロドラッグについてはＰＡＡであり、プロドラッグのモル量は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＡＡへの完全な変換が生じると仮定した場合のそのプロドラッグ量から体内に形成されると考えられるＰＡＡの量に相当する。したがって、例えば、１分子のＨＰＮ−１００は、エステル加水分解およびその後の酸化によって代謝されて３分子のＰＡＡを形成することができるので、１モルのＨＰＮ−１００は３分子のＰＡＡと等モルであると見なされるであろう。同様に、ＨＰＮ−１００が加水分解されて３分子のＰＢＡ（および１分子のグリセリン）を形成するので、等モル量のＨＰＮ−１００はＰＢＡの１／３のモル量であろう。
【００１７】
以下の表は、等モル量の一定の関連用量のブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）に相当するＨＰＮ−１００の量を記載する。ＰＢＡナトリウムの用量のＨＰＮ−１００の用量への変換がその異なる化学的形態に対する補正（すなわち、ＨＰＮ−１００がエステル結合によって３分子のＰＢＡを含むグリセロールからなり、ナトリウムを含まない（ＰＢＡナトリウム［ｇ］×０．９５＝ＨＰＮ−１００［ｇ］））およびＨＰＮ−１００の比重（１．１ｇ／ｍＬである）の補正を含むことに留意のこと。
【００１８】
【表１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、
【００２０】
【化４】
であり、
ｎは０または偶数であり、ｍは偶数であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１はＨではない）のプロドラッグを使用することができる。各Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３について、ｎまたはｍは独立して選択され、従って、式Ｉの化合物中のＲ１基、Ｒ２基、およびＲ３基は同一である必要はない。好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がどれもＨではなく、頻繁に、特定の実施形態の各ｎまたはｍが同一である（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が全て同一である）化合物である。投薬量の減少についてはかかるトリエステルを有する方が先行技術より有利であり、３つ全てのアシル基が同一であることは異性体混合物に関する問題を軽減する。さらに、エステルの加水分解によって遊離したトリオール骨格はグリセロール（非毒性である通常の食事性トリグリセリド構成成分）である。
【００２１】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００２２】
【化５】
（式中、
ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ４は、
【００２３】
【化６】
であり、
ｎは０または偶数であり、ｍは偶数である）のフェニルブチラートプロドラッグおよびフェニルアセタートプロドラッグを使用する。
【００２４】
式ＩＩでは、Ｒは、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルなどであり得る。
【００２５】
本発明の化合物は、アルカン酸部分中に偶数の炭素原子を有するフェニルアルカン酸およびフェニルアルケン酸の同類物のエステル（効率の良いβ酸化過程によって体内でフェニル酢酸に変換することができるフェニル酢酸エステルおよびフェニル酪酸のエステルなどが含まれる）である。したがって、本発明の化合物は、フェニル酢酸のプロドラッグである。ｎが２または４である場合、エステルはフェニル酪酸のプロドラッグでもある。好ましくは、アルキレンカルボキシラート基またはアルケニレンカルボキシラート基は、２４個以下の炭素原子を含むので、ｎまたはｍは２４個未満である。いくつかの実施形態では、ｎおよびｍは０、２、４、または６であり、いくつかの好ましい実施形態では、ｎまたはｍは２である。
【００２６】
本発明の一定の好ましい実施形態は、ＨＰＮ−１００（式ＩＩＩ）：
【００２７】
【化７】
を使用する。
【００２８】
ＰＢＡナトリウムのようなプロドラッグの総１日投薬量を、しばしば、適量の活性種を得るのに必要な量（この量が公知であるか、決定することができる場合）にしたがって選択することができる。ＰＢＡはＰＡＡのプロドラッグである。したがって、ＰＡＡの有効投薬量が公知である場合、ＰＡＡに変換され、最終的にＰＡＧＮに変換されるＰＢＡの割合を考慮して、ＰＢＡの初期用量を選択することができる。被験体がＰＡＡまたは体内でＰＡＡを形成するプロドラッグで処置された場合、有効であった以前の薬物使用量により、新規のＰＡＡのプロドラッグの投薬量の選択のための可能な出発点が得られる。この同じ患者では、ＰＡＡと等価と予想される用量で新規のプロドラッグを投与した後、被験体内のＰＡＡレベルをモニタリングし、以前の処置を使用して有効であったＰＡＡの血漿レベルと同じレベルが達成されるまで、プロドラッグの用量を調整することができる。しかし、本発明は、血漿中のＰＡＡレベルおよびＰＢＡレベルが投与されたＰＢＡプロドラッグの用量またはアンモニア排泄と十分に相関せず、ＰＢＡプロドラッグの投与レベルのモニタリングのために、プロドラッグの有効性を評価するためのこれらのパラメーターは信頼すべきではないという所見に一部基づく。根底にある理論に拘束されないが、本明細書中でこの効果（すなわち、アンモニア捕捉と血中ＰＢＡおよび／またはＰＡＡレベルとの間の一致しない関係）について説明する。
【００２９】
以下の表は、３つの臨床試験群由来のデータを提供する。これらのデータは、以下に詳述するように、全群がＰＡＧＮの尿排泄に基づいた類似のアンモニア捕捉活性を示したという事実にも関わらず、健康なボランティア、肝硬変症患者、およびＵＣＤ患者の間で血漿ＰＡＡレベルと血漿ＰＢＡレベルとの間に矛盾した関係を示している。全体として、このことは、尿中ＰＡＧＮが、投与される薬物によって誘導されるアンモニア排除をモニタリングする便利な方法を提供し、この方法は、抜き出した（drawing）血液を必要とせず、血漿アンモニアレベルに影響を及ぼし得る多くの他の要因による影響を受けることなく、投与される窒素捕捉薬によって提供される実際の窒素排除に直接関連する。
【００３０】
【表２】
Ｃｍａｘ＝最高血漿濃度；Ｔｍａｘ＝最高血漿濃度到達時間；ＡＵＣ２４＝０〜２４時間のＡＵＣ；ＮＣ＝計算せず。
１研究にはフェニル酪酸ナトリウム比較集団（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ ａｒｍ）を含まなかった。値はＨＰＮ−１００投薬のみを示す。ＡＵＣ値は時間０から最後の測定可能な血漿濃度までのＡＵＣを示す。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、ＵＣＤを有する患者におけるアンモニア捕捉薬の用量の決定および／または調整方法である。それにより、用量は、患者が消費する食事性タンパク質の量、薬物のＰＡＧＮへの予想される変換率、および患者の残存する尿素合成能力（もし幾つかあれば）に基づくであろう。必要に応じて、用量の調整は、認められたＰＡＧＮの尿排泄および／または総尿窒素（ＴＵＮ）（２者間の差は患者の内因性の廃棄窒素排泄能力を反映する）に基づくであろう。この内因性能力は、先天性代謝欠損に起因する生得的尿素回路障害を有する一定の患者には存在することができないが、遅発性窒素蓄積障害を有する患者は、一般に、時折その残存尿素合成能力と呼ばれるいくつかの内因性能力を有する。Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，ＰＲＯＧＲＥＳＳ ＩＮ ＬＩＶＥＲ ＤＩＳＥＡＳＥＳ，Ｃｈ．１２，ｐｐ．２９３−３０９（１９９５）を参照のこと。被験体の血漿アンモニアレベルも決定することができる。このレベルは、処置プログラム全体の有効性の追跡のための重要なパラメーターであるが、種々の要因（食事性タンパク質および生理学的ストレスなど）および窒素排泄を促進するために使用した薬物の影響を反映する。
【００３２】
ＰＡＧＮ排出量と総窒素排出量との間の差、またはアンモニア捕捉薬の非存在下での総尿窒素排出量のいずれかとして、一旦患者の残存する内因性の廃棄窒素排泄能力が決定されると、この患者についての食事性タンパク質の許容量を、投与されるアンモニア捕捉薬の投薬量にしたがって計算することができるか、評価されたタンパク質摂取量を相殺するためのアンモニア捕捉薬の投薬量を調整または計算することができる。
【００３３】
別の実施形態は、肝疾患（肝性脳症が含まれる）を有する患者に投与されるべきアンモニア捕捉薬の用量を決定および調整する方法である。それにより、出発用量は、患者が消費する食事性タンパク質の量、薬物のＰＡＧＮへの予想される変換率、および患者の残存する尿素合成能力（もし幾つかあれば）に基づくであろう。肝疾患患者における尿素合成能力は一般にＵＣＤ患者よりも高いと考えられる一方で、患者の肝疾患の重症度および患者の遺伝性酵素欠損の重症度にそれぞれ応じて、両群において患者間で相当な変動が予想されるであろう。認められたＰＡＧＮの尿排泄および総廃棄窒素に基づいた用量を、これらの各患者の特徴に応じて調整するであろう。
【００３４】
別の実施形態は、経口ＰＡＡ形成アンモニア捕捉薬で処置されるＵＣＤまたは肝性脳症患者の食事における許容可能な食事性タンパク質を決定または調整する方法である。それにより、許容可能なタンパク質量を、尿中のＰＡＧＮ量および総窒素量によって決定するであろう。尿中の総廃棄窒素とＰＡＧＮの排泄量との間の差は、患者の内因性廃棄窒素処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）能力を示す。一旦患者の内因性窒素処理能力がわかると、患者の内因性窒素処理能力を使用して、固定された投薬量のアンモニア捕捉薬を投与しながら食事性タンパク質摂取量を調整することができるか、アンモニア捕捉薬の投薬量を、患者の食事性タンパク質からの廃棄窒素の排泄を促進するために必要な量にしたがって決定することができる。食事性タンパク質摂取量を、投与されるＰＡＡ形成アンモニア捕捉薬に起因する、ＰＡＧＮとして排泄される量を超えて被験体が排泄することができる窒素量にしたがって、決定または調整すべきである。これらの計算または調整を行う場合、タンパク質中の約４７％の窒素が尿中に排泄される必要のある廃棄窒素となると仮定し（この量は、身体の発育を補助するためにより多くの摂取窒素部分を保持する成長中の患者にはより少ないかもしれない）、そして平均して約１６％のタンパク質が窒素であると仮定することが適切である（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ １９９１を参照のこと）。
【００３５】
かかる決定については、一般に、プロドラッグを、排泄に向けて効率１００％でＰＡＧＮに変換すると仮定されており（例えば、図１が１００％変換を仮定しているＢｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １３８（１），Ｓ５６−Ｓ６１（２００１）を参照のこと）；ある報告では、約８０〜９０％のＰＡＡまたはＰＢＡが特定の個体からＰＡＧＮとして排泄されることが見出された（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９（２），１４７−１５０（１９９１））。平均して全変換効率の約６０％〜約７５％でＨＰＮ−１００およびフェニルブチラートが共に尿中ＰＡＧＮに変換されることが現在見出されている（例えば、約６０％の変換効率がＵＣＤ患者で認められ、約７５％の変換が肝硬変症患者で認められた）。従って、この効率係数（ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｆａｃｔｏｒ）を使用して、これらの薬物の初期投与レベルまたはこれらの薬物を使用する患者に許容可能な食事性タンパク質レベルをより正確に計算または決定することができる。この変換率を考慮すると、１ｇのＨＰＮ−１００は、１日あたり約１グラム（約１．３グラム）の食事性タンパク質からの廃棄窒素の排泄を容易にすることができる。ＰＡＧＮは１分子のＰＡＧＮあたり２分子のアンモニアを運び去ることに留意のこと。これらのパラメーターに基づいた計算例を、本明細書中の実施例９および１０に示す。
【００３６】
１つの態様では、本発明は、患者におけるフェニルアセタートまたはフェニルブチラートからＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のエステルもしくはプロドラッグへの移行（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）方法を提供する。本方法は、患者のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートの現在の投薬量に基づいて選択され、プロドラッグを投与された場合に得られるＰＡＧＮの排泄レベルに従って調整される初期投薬量のプロドラッグの投与を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、フェニルブチラートからの移行（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）は単一工程を超える工程で開始され得、ＰＡＧＮの尿排泄および総窒素によって移行中に捕捉されるアンモニアのモニタリングが可能になるであろう（例えば、頻繁に高アンモニア血症を生じる傾向のある臨床的に「脆弱な」（ｆｒａｇｉｌｅ）患者について）。臨床的に賢明であると判断された場合、本方法は、２工程、３工程、４工程、５工程、または５工程超を使用することができる。各工程では、移行のために使用した工程数に相当するフェニルブチラートの初期投薬量の一部を適切な量（すなわち、等モル量のＰＢＡを送達させるのに必要な量）のＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のプロドラッグに置換する（例えば、移行が３工程で行われる場合、約１／３のフェニルブチラートが各工程でプロドラッグに置換されるであろう）。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、グリセリルトリエステルまたは他のプロドラッグの形態でのＰＢＡの送達が投与計画をより柔軟にする徐放性を付与するという所見に基づく。フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡナトリウム）を、例えば、典型的には、適切な血漿ＰＡＡレベルを維持するために、４〜８時間毎またはさらにより頻繁に投与する。このレジメンは、胃腸管からのフェニルブチラートの迅速な吸収およびＰＡＡへの迅速な代謝的変換を反映する。対照的に、フェニルブチラートのグリセリルトリエステルであるＨＰＮ−１００は、ＰＢＡナトリウムのわずか４０％の速度でしか吸収されず、食事などと共に１日３回、さらに１日２回（朝晩など）投与することが可能であることが見出されている。この投与柔軟性は、ＨＰＮ−１００の薬物動態学的（ＰＫ）性質および薬力学的（ＰＤ）性質が摂食状態または絶食状態で識別不可能であるという事実によってさらに増強される。したがって、エステル形態のＰＢＡプロドラッグを使用して投与頻度を厳格に維持することは重要でなく、便宜上１日あたりの投与数を減少させることができ、投薬量はＰＢＡナトリウムについてのラベル中に推奨されるように食事計画に関連させる必要はない。実際、絶食１日後にＨＰＮ−１００を食物と共にまたは食物と別に摂取した場合に、ＨＰＮ−１００利用についての薬物動態が非常に類似していたので、ＨＰＮ−１００を食物と共にまたは食物と別に摂取することができる。これにより、フェニルブチラートまたはフェニルアセタートの代わりにＨＰＮ−１００を用いた際に、より都合の良い処置プロトコールが得られ、且つ患者の服薬遵守が潜在的により高くなる。目ざましいことに、ＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムが共にＰＡＡのプロドラッグであるにもかかわらず、ＰＢＡナトリウムよりも低い頻度で投与した場合にＨＰＮ−１００は有効である。典型的には、安定な血漿アンモニアレベルを維持するために、より少ない用量のＰＢＡナトリウムを１日あたり３〜６回投与する必要がある一方で、１日あたり２〜３用量のみのＨＰＮ−１００投与で類似の結果を達成することができる。以下により詳細に考察したいくつかの実施形態では、ＨＰＮ−１００を１日２回（ＢＩＤ）投与し、いくつかの実施形態では、１日３回（ＴＩＤ）投与する。
【００３９】
ＨＰＮ−１００の徐放性のために、ＨＰＮ−１００を摂取する患者は、ＰＢＡナトリウム自体を摂取する患者よりも、より持続性ならびにしばしばより低い血漿ＰＢＡおよびＰＡＡレベルを有する。このことは、本出願の他の場所でより詳細に考察されている投与（ｄｏｓｉｎｇ）における、より高い柔軟性（ＨＰＮ−１００の投与後よりもＰＢＡナトリウムの投与後に血漿ＰＢＡレベルがより迅速に上下すること）と一致すると考えられる。
【００４０】
本発明の他の態様は、身体がＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００を尿中ＰＡＧＮに変換する能力を、現在推奨されているＰＢＡナトリウムの最大用量以下の数分の１の用量範囲（ｓｅｖｅｒａｌ−ｆｏｌｄ ｄｏｓｅ ｒａｎｇｅ）にわたってしか満たしていないらしいという所見に関する。これにより、患者は、患者のＰＢＡの投薬量と比較して等モル量よりも高い用量のＨＰＮ−１００を摂取することができるはずである。これにより、現在推奨されているＰＢＡナトリウムの投薬量よりも高い投薬量のＨＰＮ−１００を患者に投与することができることが示唆され、これは最も高い表示投薬量のＰＢＡナトリウムによってアンモニアレベルが適切に調節されなかった患者に特に有用である。かかる患者は、以前に推奨されていたＰＢＡナトリウム投薬量よりも高い用量のＨＰＮ−１００を摂取することができる。
【００４１】
本発明の他の態様は、以下の詳細な説明および本明細書中に提供した実施例から明らかである。
【００４２】
便宜上、本明細書中で考察される被験体へのＰＡＡ（フェニル酢酸）、ＰＢＡ（フェニル酪酸）、またはＨＰＮ−１００の投与量は、総１日投薬量をいう。これらの化合物が比較的大量の１日量で使用されるので、総１日投薬量を、１日に２回、３回、４回、５回、または６回、または６回を超えて投与することができ、異なる薬物を異なるスケジュールで投与することができる。したがって、総１日投薬量により、関連薬物での処置と比較したある薬物での処置レジメンが的確に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、尿素回路を介し、ＰＡＧＮに関与する副経路による廃棄窒素の処分を示す。
【図２】図２は、フェニルブチラートの場合に、ＰＢＡおよびＰＡＡが活性になるため（すなわち、ＰＡＧＮに変換してアンモニア捕捉をもたらすため）に体循環に到達しなければならないと仮定する、プロドラッグの薬物動態学的（ＰＫ）挙動を説明するための従来のモデルを示す。
【図３】図３は、ＨＰＮ−１００の代謝によってＰＡＡおよびＰＢＡの血漿レベルがより低くなる一方で、等価な薬理学的効果が得られるということを示す本明細書中に記載の所見によって特徴づけられる、ＰＢＡナトリウムまたは、ＰＢＡおよびＰＡＡに変換することができる他の薬物（ＨＰＮ−１００など）のＰＫ挙動の説明に適合したモデルを示す。従来のモデルと異なり、本モデルはＰＢＡ／ＰＡＡのＰＡＧＮへの「全身前」（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）変換が可能であり、これらの代謝産物の血中レベルと廃棄窒素のＰＡＧＮ媒介排泄との間の矛盾した関係を説明している。
【図４】図４は、ＰＢＡまたはＨＰＮ−１００のいずれかの単回用量投与後の経時的なＰＡＡ、ＰＢＡ、およびＰＡＧＮの血漿レベルの変化を示す。図は、ＰＢＡプロドラッグ（ＨＰＮ−１００）を使用した場合にＰＡＡのピークレベルがより低く、該プロドラッグを使用した投与２４時間後のＰＡＡレベルはより高いことを示す。したがって、プロドラッグは、血漿ＰＡＡレベルをより維持させる。
【図５】図５は、実施例３の試験からのアンモニアレベルのデータを示す。
【図６】図６は、体循環に到達する前にプロドラッグ（ＰＢＡ）をＰＡＧＮに変換することができるという所見の解剖学的説明を示す（図３に示すモデルに対応する）。
【図７】図７は、健康な成人において投与後にＰＢＡレベルが比較的迅速に変動する一方で、ＰＡＡレベルおよびＰＡＧＮレベルはフェニル酪酸ナトリウムでの処置から数日後に極めて安定状態に到達することを示す。
【図８】図８は、健康な成人においてＰＢＡ、ＰＡＡ、およびＰＡＧＮレベルが異なる時間に定常状態に到達すること、および肝硬変症患者においてＰＡＡが定常状態レベルに到達するのにより多くの時間を要することを示す。
【図９ａ】図９ａ、９ｂ、および９ｃは、ＨＰＮ−１００で処置した被験体において、被験体におけるＨＰＮ−１００の用量とＰＢＡまたはＰＡＡいずれかの血漿レベルとの間に相関はほとんどないか全くないことを示す。しかし、図は、ＰＡＧＮの尿排泄がＨＰＮ−１００の投薬量と十分に相関することも示す。
【図９ｂ】図９ａ、９ｂ、および９ｃは、ＨＰＮ−１００で処置した被験体において、被験体におけるＨＰＮ−１００の用量とＰＢＡまたはＰＡＡいずれかの血漿レベルとの間に相関はほとんどないか全くないことを示す。しかし、図は、ＰＡＧＮの尿排泄がＨＰＮ−１００の投薬量と十分に相関することも示す。
【図９ｃ】図９ａ、９ｂ、および９ｃは、ＨＰＮ−１００で処置した被験体において、被験体におけるＨＰＮ−１００の用量とＰＢＡまたはＰＡＡいずれかの血漿レベルとの間に相関はほとんどないか全くないことを示す。しかし、図は、ＰＡＧＮの尿排泄がＨＰＮ−１００の投薬量と十分に相関することも示す。
【図１０】図１０は、ＰＢＡナトリウムまたは等モル投薬量のＨＰＮ−１００のいずれかで７日間処置した１０人のＵＣＤ患者についての日夜の血漿アンモニアレベル（時間正規化曲線下面積（すなわち、ＴＮ−ＡＵＣ）または曲線下面積（ＡＵＣ））を示し、ＨＰＮ−１００がＰＢＡよりも良好にアンモニアレベルを調節したことを示す：ＡＵＣ（曲線下面積）（総アンモニア曝露の指標である）およびＣｍａｘ（アンモニアのピーク濃度を測定する）は共に、等モル投薬量のＰＢＡを投与された被験体よりもＨＰＮ−１００を投与された被験体で低かった。
【図１１】図１１は、一晩の血漿窒素レベルの管理においてＨＰＮ−１００がＰＢＡよりも良好に作用したことを示す。
【図１２】図１２は、そのアンモニアレベルがＰＢＡナトリウムについて十分に調節された患者においてＨＰＮ−１００が調節（ｃｏｎｔｒｏｌ）を維持したことを証明している。対照的に、ＰＢＡナトリウムでの処置にもかかわらず、そのアンモニアレベルが上昇した患者においてＨＰＮ−１００由来のアンモニア調節の改善によって最も利益のあることが示された。
【図１３】図１３は、図１２のデータをまとめており、ＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００による患者のアンモニアレベルの統計的比較を示す。図は、各患者組についての正常範囲も示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明実施の形態
１つの態様では、本発明は、窒素貯留容態（尿素回路障害および肝性脳症による肝疾患が含まれる）の処置に必要な用量、投与計画、および用量の調整の決定における実務を軽減する。出発用量および計画は、理論的考察（薬物のＰＡＧＮへの変換率、患者の食事性タンパク質に起因する廃棄窒素、および変換されてＰＡＧＮとして排泄される薬物の比率の評価が含まれる）に基づくであろう。処置開始後、必要に応じて、尿中ＰＡＧＮ排出量の実際の測定または総尿中アンモニアもしくはＰＡＧＮのクレアチニンに対する比率のような十分に相関するパラメーターについてさらに用量を調整するであろう。
【００４５】
別の態様では、本発明は、患者におけるフェニルブチラートもしくはフェニルアセタートからフェニルブチラート（ＰＡＡのプロドラッグである）のプロドラッグ（ＨＰＮ−１００など）または他のエステルもしくはプロドラッグ（本明細書中に示した式ＩおよびＩＩの化合物など）への移行方法を提供する。いくつかの理由のために、ＨＰＮ−１００は、アンモニアレベルが高く、且つアンモニア捕捉薬での処置を必要とする多数の患者でＰＢＡナトリウムよりも望ましい薬物であると見なされる。特に、ＨＰＮ−１００は、ＰＢＡナトリウムに関連する不快な味が回避され、潜在的に有害なナトリウム摂取が軽減される。大多数の患者（実施例３に記載の臨床試験に参加した１０人のＵＣＤ患者のうちの９人）において、臨床試験においてＰＢＡナトリウムよりもＨＰＮ−１００が好ましかった。したがって、アンモニア捕捉薬としてフェニルブチラートで処置されている多数の患者は、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００に移行することが望ましいかもしれない。
【００４６】
患者に以前に投与したフェニルブチラートの投薬量に相当するＰＢＡ量が得られると考えられるプロドラッグ量を計算することによって、フェニルブチラートからフェニルブチラートのプロドラッグに患者を移行することが医師において論理的であるようにみえる。これにより、ほぼ同一の有効成分（ＰＢＡ）の血漿レベルが得られると予想されるであろう。次いで、プロドラッグでの新規の処置の有効性を、血中フェニルブチラートレベルのモニタリングによって評価して、ＰＢＡを投与した場合に達成されるレベルと同一のレベルを確立することができる。しかし、以下に考察するように、驚いたことに血漿ＰＢＡレベルがＨＰＮ−１００の投薬量やＨＰＮ−１００またはＰＢＡナトリウムの用量の有効性と十分に相関しないので、このアプローチは適切ではない（ＰＢＡナトリウムはフェニルブチラートの酸形態であり、薬剤ブフェニル（登録商標）の一般名であり、典型的にはＰＢＡのナトリウム塩であるブフェニル（登録商標）として投与されることに留意のこと。本明細書中のＰＢＡでの処置という言及には、フェニルブチラートの中性化合物またはフェニルブチラートの塩の投与を含む。典型的には、本明細書中の全実施例において、ＰＢＡをブフェニル（登録商標）として投与する）。
【００４７】
あるいは、ＰＢＡがＰＡＡのプロドラッグであるので、フェニルブチラートプロドラッグの投薬量を、理論的なＰＡＡの形成量にしたがって計算することができる。１分子のＰＢＡが１分子のＰＡＡを生じると予想されるので、この形成量は、ＰＢＡの投薬量から計算されると考えられる量と同じ量のはずである。ＰＢＡナトリウム（登録薬の形態のＰＢＡ（ＰＢＡのナトリウム塩））の分子量は１８６であり、ＨＰＮ−１００の分子量は５３０であり、勿論、ＨＰＮ−１００から１分子あたり３当量のＰＢＡが得られるので、ＰＢＡまたはＰＡＡの１モル量を置換するために１／３のモル量のＨＰＮ−１００しか必要としないであろう。したがって、１ｇのＰＢＡナトリウムを０．９５グラムのＨＰＮ−１００に置換することができる。ＨＰＮ−１００が密度１．１ｇ／ｍＬの液体であるので、ＨＰＮ−１００を非希釈液体として使用すると仮定すると、１ｇのＰＢＡナトリウムは０．８７ｍＬのＨＰＮ−１００に置換されるであろう。これを使用して、ＰＢＡナトリウムからＨＰＮ−１００に移行する患者のためのＨＰＮ−１００の出発投薬量を選択することができる。あるいは、依然としてブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）を投与していない患者におけるＨＰＮ−１００の出発用量は、ＨＰＮ−１００として投与した場合の、ＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの変換は不完全であり、平均値が約６０〜７５％であることが以下により詳細に記載されている、目ざましい所見（実施例２および３を参照のこと）を考慮する必要があるであろう。
【００４８】
あるいは、医師は、有効量のＰＢＡを投与した被験体におけるＰＢＡまたはＰＡＡのいずれかの血漿レベルを測定し、ＰＢＡまたはＰＡＡと同一の血漿レベルを得るのに十分なプロドラッグの投与によって、ＰＢＡプロドラッグの投薬量を決定することができる。次いで、医師は、血中のＰＢＡまたはＰＡＡのいずれかの量をモニタリングして、適量の活性薬物が体内で生じることを確実にすることができる。フェニルブチラートのプロドラッグではフェニルブチラートよりもＰＡＡまたはＰＢＡの血漿濃度がわずかに低くなり、したがって、窒素捕捉効果はより低いと予想され得る。これは、プロドラッグの活性薬物への変換効率が１００％未満であり得るからである。したがって、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルをモニタリングし、フェニルブチラートの投与によって得られるレベルまでのレベルにプロドラッグ投薬量を増加させることにより、フェニルブチラート投薬量と同一の生理学的効果が得られると予想され得る。しかし、同一のアンモニア捕捉効果を達成するために、フェニルブチラートのプロドラッグの投与の際に認められるＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを、有効量のフェニルブチラートによって得られるレベルに適合させる必要はないことが見出された。むしろ、プロドラッグＨＰＮ−１００の有効性は、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルではなく尿中ＰＡＧＮレベルに相関する。
【００４９】
どのようにしてアンモニア捕捉薬またはプロドラッグがｉｎ ｖｉｖｏでの予測される挙動を説明するためのモデルが開発されている。図２に示した１つのモデルは、ＰＡＡまたはＰＢＡの血中レベルに基づいてＨＰＮ−１００に適用した場合の薬物有効性を評価するための従来のアプローチを反映する。臨床試験により、ＨＰＮ−１００ではこのモデルから予想され得るＰＡＡおよびＰＢＡの血漿レベルが得られないことが見出された。それにもかかわらず、血中アンモニアレベルの調節および尿を介したＰＡＧＮとしてのアンモニアの排泄について、ＨＰＮ−１００は、等モルベースでのＰＢＡと少なくとも同等に有効である。したがって、従来のモデルは、ＰＢＡとＨＰＮ−１００との間のいくつかの重要な代謝の差を説明できない。ＰＢＡナトリウムと比較した場合、より高い比率のＨＰＮ−１００由来のＰＢＡが体循環に入る前に排泄のためのＰＡＧＮに変換される（またはＰＡＡもしくはそれに由来するＰＢＡ）（図２中の「中心画分（ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）」）との仮説を立てた。この重要性および予想されない差の認識は、本発明の一定の態様の基礎をなす。
【００５０】
本明細書中に記載の所見に基づき、且つ本開示で概説した改良された作業モデルを図３に示す。このモデルは、体循環に入ることなくＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウム由来のＰＢＡをＰＡＧＮに変換することができるとの結論を支持する。恐らく、ＨＰＮ−１００またはその初期代謝産物（例えば、Ｒ１〜Ｒ３のうちの１つまたは２つがフェニルブチリル基を示し、Ｒ１〜Ｒ３のうちの残りの１つまたは２つがＨを示す式Ｉの化合物−ＨＰＮ−１００の予想される部分加水分解産物）が肝臓に到達し、体循環に到達する前に肝臓でＰＡＧＮに変換され得る。さらに、ＨＰＮ−１００由来のＰＢＡの部分的変換が、ＰＢＡを塩として投与した場合に、吸収されるＰＢＡよりも多い（等価であるか潜在的により優れたアンモニア捕捉活性にもかかわらず、ＰＢＡナトリウムと比較して、ＨＰＮ−１００投与後に血中ＰＢＡレベルがより低いことを説明する所見）。この所見により、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルが、ＨＰＮ−１００のようなＰＢＡプロドラッグの有効性の信頼できる指標ではなく、かかるＰＢＡプロドラッグ化合物の投薬量の設定または調整を行うために信頼すべきではないと認識される。本明細書中に示したデータ（例えば、図９にまとめた）はこの影響を証明している。ＨＰＮ−１００で処置した被験体の代替のモニタリング方法が必要であり、これを本明細書中に提供している。
【００５１】
さらに、ＰＫ／ＰＤモデリング（考察が反映され、図３および図６に示される）は、経口投与した場合にＨＰＮ−１００がＰＢＡのわずか約４０％しか急速に吸収されないことを証明している。結果として、ＨＰＮ−１００から徐放送達効果が得られるにもかかわらず、一旦吸収されると急速にＰＢＡに代謝されるようである。これにより、投与においてかなりの柔軟性が提供され、例えば、４回以上のＰＢＡ投与を必要とする場合と同様の安定なアンモニアレベルを得るために、何故ＨＰＮ−１００の投与が例えば、１日に３回、さらに１日に２回でさえよいのかが説明される。
【００５２】
予想外の薬物動態学的挙動のこれらの所見を考慮して、血漿ＰＡＡおよびＰＢＡのは、ＨＰＮ−１００またはＰＢＡナトリウムでの被験体の処置の評価やモニタリングのために使用すべきではない。ＨＰＮ−１００で処置した被験体の代替のモニタリング方法が必要であり、これを本明細書中に提供している。一例として、ＨＰＮ−１００の５０％と８５％との間、典型的には、約６０〜約７５％のＨＰＮ−１００が尿中ＰＡＧＮに変換されることが見出されている。ＵＣＤ患者におけるＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムのこの変換効率は、ＰＢＡナトリウムの変換効率が約１００％であると一般に仮定されている以前の文献を考慮すると、驚くべきことである。尿中ＰＡＧＮは、血中の廃棄窒素（例えば、アンモニア）レベルと逆相関することが示されており、従ってＨＰＮ−１００の有効性が、尿中ＰＡＧＮを測定することによって評価することができる。ＨＰＮ−１００がクレアチニンレベルにほとんどまたは全く影響を及ぼさないことが見出されている。さらに、健康な成人および窒素貯留容態患者におけるクレアチニンレベルは、典型的にはむしろ安定しているので、経時的な尿中のＰＡＧＮ排出量の測定、またはＰＡＧＮのクレアチニンに対する濃度比の測定（スポット試験で都合良く行うことができる）のいずれかにより、ＨＰＮ−１００の有効性をモニタリングする方法が得られる。したがって、１つの態様では、本発明は、「スポット尿」試験においてＰＡＧＮのクレアチニンに対する比を決定する工程を含む、ＨＰＮ−１００での処置の有効性を評価する方法を提供する。臨床試験は、ＰＡＧＮの尿排泄および尿中のＰＡＧＮのクレアチニンに対する比が血中アンモニアレベルと十分に相関し、ＰＡＧＮの増加またはＰＡＧＮ／クレアチニン比の増加が血漿アンモニアレベルの減少と相関することを示す。したがって、１つの方法では、ＨＰＮ−１００処置した患者を、尿中ＰＡＧＮ排出量の測定、またはスポット尿試験におけるＰＡＧＮのクレアチニンに対する比の測定によってモニタリングする。本方法を使用して、未処置患者、ＰＢＡからＨＰＮ−１００に移行した患者、またはＨＰＮ−１００で処置した患者の処置をモニタリングすることができる。尿中ＰＡＧＮ排出量レベルの増加、またはスポット試験におけるＰＡＧＮのクレアチニンに対する比の増加により、ＨＰＮ−１００または別のＰＢＡプロドラッグを使用する投与レジメンが、過剰なアンモニアの排泄に有望であるかどうかを決定し、２つの処置方法を比較してどちらが特定の被験体により有効であるかを決定する。
【００５３】
血漿アンモニアレベルがＵＣＤ患者における疾患調節を評価するためにしばしば使用されている一方で、臨床実践場面の外側でＨＰＮ−１００の投与を最適化するための血漿アンモニアレベルに依存することは、しばしば不便である。さらに、血漿アンモニアレベルは、多数の要因に影響を受け、薬物での処置がいかによく作用するかどうかと無関係に上昇し得る。このことは、食事および他の要因、ならびに使用される薬物用量の適切さを反映する。血漿アンモニアは、食事のタイミング、薬物のタイミング、および種々の他の要因に基づいて、比較的よく制御された場合でさえ、多く変化する。したがって、薬物の影響を有意義に反映させるために、採血の繰り返しによって経時的に血漿アンモニアレベルをモニタリングする必要があり、これは、ある患者の日常的なモニタリングに実用的ではなく、且つアンモニア捕捉薬が作用するかどうかについての情報は直接得られない。他方では、尿中ＰＡＧＮの測定を日常的なモニタリング法としてより都合良く行うことができる。何故なら、この測定は試験用サンプルを採取するための医学的扶助が必要ないからである。さらに、尿中ＰＡＧＮが捕捉剤によって得られる廃棄窒素クリアランスを特異的に測定する一方で、アンモニアレベルに影響を及ぼす多数の他の要因によって、窒素捕捉薬の実際の効果に関して誤りに導くようなアンモニア調節を引き起こし得る。したがって、ＨＰＮ−１００の投薬量の有効性を評価するために理論的にはいくつかの異なるパラメーターを測定することができるにもかかわらず、尿中ＰＡＧＮに基づいた測定のみが窒素捕捉薬の効果の直接的な測定として都合が良く且つ信頼できる。
【００５４】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、患者の尿中ＰＡＧＮ排泄をモニタリングする工程および必要に応じて血漿アンモニアレベルをチェックする工程から本質的になる、ＨＰＮ−１００でのＵＣＤ患者の処置の有効性をモニタリングする方法を提供する。以前のＰＢＡ投与レジメンを使用して達成された尿中ＰＡＧＮレベルに匹敵する尿中ＰＡＧＮレベルにより、ＨＰＮ−１００処置が、それを置き換えたたＰＢＡ処置と同等に有効であったという証拠と見なされるであろう。あるいは、約４０μｍｏｌ／Ｌ未満または高くて３５μｍｏｌ／Ｌの血漿アンモニアレベルは、処置が有効であったことを示すであろう。いくつかの実施形態では、経時的に尿中ＰＡＧＮ排出量を測定するよりもむしろ、スポット試験における尿中のＰＡＧＮのクレアチニンに対する比を使用することができる。
【００５５】
別の態様では、本発明は、約６０％〜約７５％のＨＰＮ−１００またはＰＢＡナトリウムの利用効率係数を提供する。この因子を使用して、いずれかの薬物の出発用量をより正確に決定し、そして／または食事性タンパク質摂取量を予測される尿中ＰＡＧＮと相関させることができる。
【００５６】
１つの態様では、本発明は、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のエステルもしくはプロドラッグに患者を移行する方法を提供する。本方法は、患者の現在のフェニルブチラートの投薬量に基づいて選択される初期投薬量のプロドラッグを投与する工程を含む。例えば、等モル量のＰＢＡを得るためのＨＰＮ−１００の必要量を計算し（等モル量）、この等モル量を患者に投与するであろう。ＰＡＧＮの尿排泄または血漿アンモニアレベルをモニタリングし、以前に使用した有効量のフェニルブチラートまたは別の窒素捕捉薬によって得られるＰＡＧＮ排泄レベルとほぼ同一のＰＡＧＮ排泄レベルを確立するために、必要に応じてＨＰＮの投薬量を増減させるであろう。典型的には、ＰＡＡまたは別のＰＡＡプロドラッグから本方法で使用するＨＰＮ−１００に移行する被験体を、移行の前後に尿中ＰＡＧＮ排出量について試験し、以前のＰＡＡプロドラッグ処置が有効であると見なされたと仮定して、以前のＰＡＡ薬またはプロドラッグで処置した場合のこの患者由来の尿中ＰＡＧＮ排出量に適合させるために、必要に応じてＨＰＮ−１００の投薬量を調整するであろう。これにより、等モル量の新規薬物のｉｎ ｖｉｖｏ効果をモニタリングすることなしにその量の使用に依存する方法よりも、安全且つ有効に新規のプロドラッグに移行される。これにより、ＰＡＡまたはＰＢＡをモニタリングし、ＰＡＡまたはＰＢＡレベルをフェニル酪酸ナトリウム自体の投与によって得られる相当するレベルに適合させるためにプロドラッグ（すなわち、ＨＰＮ−１００）の投薬量を調整するように試みた場合に得られる可能性のある不正確な投与および潜在的な過剰処置のリスクも回避される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、フェニルブチラートからの移行を、１つを超える工程で行なうことができ、ＰＡＧＮの尿排泄および総窒素によって移行中のアンモニア捕捉をモニタリングすることが可能であろう。いくつかの実施形態では、初期投薬量のフェニルブチラートを投与した患者を、複数の工程でフェニルブチラートからフェニルブチラートのプロドラッグに移行する。本方法は、２工程、３工程、４工程、５工程、または５工程超を使用することができる。各工程では、移行のために使用した工程数に相当するフェニルブチラートの初期投薬量の一部を適切な量のＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のプロドラッグに置換する。各工程のための適量は、およそ、プロドラッグが定量的にＰＢＡに変換されると仮定する場合に、等モル量のＰＢＡを得るのに十分な量であり得る。ブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）が約６％の不活性成分を含むので、処方薬の重量よりもむしろ薬物のＰＢＡ含有量に基づいた計算に適切であることにも留意のこと。次いで、患者をモニタリングして、アンモニア捕捉効果が得られた量を決定する。次いで、ＨＰＮ−１００（またはプロドラッグ）の量を調整して、患者が十分に調節された場合に、フェニルブチラートの初期投薬量によって達成された排泄ＰＡＧＮの形態でのほぼ同一のアンモニア排泄量を得ることができる。
【００５８】
ＰＢＡからＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの別のエステルに患者を切り換える医師は、有効量のＨＰＮ−１００によって、フェニル酪酸ナトリウムを投与した場合に認められるＰＡＡまたはＰＢＡレベルほどにはＰＡＡまたはＰＢＡレベルが必ずしも得られないことを承知しているはずである。ＰＡＡは、血漿濃度が高い場合にいくらか有毒であると報告されている。Ｔｈｉｂａｕｌｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５４（７）：１６９０−９４（１９９４）およびＣａｎｃｅｒ，７５（１２）：２９３２−３８（１００５）。このことおよび上記のＨＰＮ−１００の固有の性質を考慮すると、医師はＨＰＮ−１００の効果を測定するために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないことが特に重要である。フェニルブチラートの投与によって得られる血漿ＰＢＡまたはＰＡＡレベルに適合するのに十分な量でＨＰＮ−１００を投与する場合、例えば、ＨＰＮ−１００の用量は不必要に高いかもしれない。
【００５９】
未処置患者は、窒素レベルの管理のためにアンモニア捕捉薬による処置をその時点で受けていない患者である。多くの場合に窒素捕捉薬には推奨投薬量レベルが存在し、未処置患者のための正確な投薬量はその範囲よりも狭い可能性がある（例えば、一般により低い）一方で、この投薬量はＰＢＡナトリウムについて推奨される投薬量と比較した場合に等モル量を超え得る。ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグの初期投薬量を、患者が比較的正常な肝機能を有すると仮定して、患者の、食事によるタンパク質摂取量が知られた時点で、当該分野で公知の方法によって計算することができる。Ｓａｕｌ Ｗ Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，“Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍａｙ ｒｅｐｌａｃｅ ｕｒｅａ ａｓ ａ ｖｅｈｉｃｌｅ ｆｏｒ ｗａｓｔｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ，” Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９：１４７−１５０，（１９９１）。尿中の総窒素排泄量を測定する方法も公知であり、ＰＡＡの供給によって作用する薬物を摂取した被験体の場合、総廃棄窒素は排泄ＰＡＧＮを含むことになる。
【００６０】
消費タンパク質中の約４７％の窒素が廃棄窒素に変換され、平均して約１６％のタンパク質が窒素であると見積もられている。これらの数量（ｆｉｇｕｒｅ）を使用し、且つＨＰＮ−１００が効率よくＰＡＧＮに変換されると仮定して、１日投薬量が約１９ｇのＨＰＮ−１００により、約４３ｇの食事性タンパク質由来の廃棄窒素を排泄するための媒介物を提供するであろう。したがって、１ｇのＨＰＮ−１００は約２ｇの食事性タンパク質由来の廃棄窒素を除去することができるであろう。さらに、種々の個別の患者でＨＰＮ−１００の利用効率が約５０％と８５％との間であることが評価される場合（本明細書中に開示のように、試験したＵＣＤ患者で平均約６０〜７５％のＨＰＮ−１００が尿中ＰＡＧＮに変換されることが見出された）（現在までの臨床的所見と一致する）、これらの要因を使用して所与の被験体について食事性タンパク質摂取量とＨＰＮ−１００の投与レベルとの間の関係をさらに改良することができる。この改良を使用して、１ｇのＨＰＮ−１００は約１グラム（約１．３グラム）の食事性タンパク質の廃棄窒素の除去を補助するであろう。この係数を使用して、食事性タンパク質摂取量が知られるか調節される場合にＨＰＮ−１００の適切な投薬量を計算することができ、ＨＰＮ−１００を投与された被験体についての許容食事性タンパク質摂取量を計算することができる。
【００６１】
本方法を使用して、患者の内因性窒素排泄能力の決定、この内因性能力によって患者が窒素捕捉薬の補助なしに処理することができる食事性タンパク質量の計算、および患者が自力で処理することができる食事性タンパク質量（特定の投薬量のＰＢＡまたはＨＰＮ−１００のようなＰＢＡプロドラッグを使用した場合に患者が処理できると考えられるタンパク質量）への添加によって患者の推奨１日食事性タンパク質摂取量を確立することもできる。一例としてＨＰＮ−１００を使用して、評価された有効性６０％で使用した約１９グラムのＨＰＮ−１００の最大１日投薬量により、処置された患者は約４０ｇの食事性タンパク質に相当する廃棄窒素を排泄することができるであろう。したがって、本発明は、患者の内因性窒素排泄能力で対処できる量にこのタンパク質量を添加することによって尿素回路障害またはＨＥを有する患者に適切な食事性タンパク質レベルを確立する方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグが作用する場合に総排泄廃棄窒素のいくらかを占めるＰＡＧＮ排泄を測定するのにも有用である。総排泄廃棄窒素からＰＡＧＮ排泄量を引いたものは尿素回路または他の機構を介した患者の窒素廃棄物の内因性排泄能力を示し、これは、所与の投薬量で患者が管理することができるタンパク質摂取量の決定で役立ち、患者が非常に綿密なモニタリングを必要とするかどうかの理解にも役立つ。窒素廃棄物を排泄する内因性能力は非常に患者に特異的である。次いで、ＨＰＮ−１００の投薬量を、廃棄窒素を排泄させる被験体の内因性能力の決定、被験体の内因性窒素排泄能力に相当する食事性タンパク質量を差し引くこと、および被験体の食事性タンパク質摂取量に基づいて被験体が廃棄窒素のバランスを対処するのに十分なＨＰＮ−１００の投薬量を得ることによって確立することができる。
【００６３】
尿中ＰＡＧＮの測定に加えて、特定の患者についての全薬物の有効性および食事療法を評価するために、アンモニアの血漿レベルまたは血中レベルを、場合により決定する。アンモニア調節が不適切である場合、実施可能である場合に窒素捕捉薬の投薬量を増加させる必要があり得るか、実効可能である場合に患者の食事性タンパク質摂取量を減少させることができる。
【００６４】
いくつかの例では、１モルのＨＰＮ−１００が３モルのフェニルブチラートを産生することができるという事実によって調整して、ＨＰＮ−１００の投薬量をフェニルブチラートの推奨投与レベルを超えない投薬量に制限することができる。ＵＣＤの長期処置のためのＰＢＡナトリウム使用についてのラベルには、１日投薬量が２０ｇを超えないことを推奨している；被験体のサイズに応じて、体重が２０ｋｇを超える被験体については９．９〜１３．０ｇ／ｍ２の範囲の１日投薬量が設定され、２０ｋｇ以下の体重の被験体については４５０〜６００ｍｇ／ｋｇの範囲内の投薬量が示されている。より低い用量のＨＰＮ−１００によってモル当量ベースでＰＢＡに匹敵するアンモニア捕捉を得ることができる一方で、一定の被験体が適切なアンモニア調節を達成するためにより高い投薬量のＨＰＮ−１００を選択することが適切であり得る。典型的には、この用量は所与の適応症のためのフェニルブチラートの推奨投薬量範囲を超えない。したがって、上記のモル量のフェニルブチラートに相当するＨＰＮ−１００量を超えない１日投薬量（ＨＰＮ−１００から３分子のＰＢＡを得ることができるという事実のために補正する）でＨＰＮ−１００を投与することが適切であり得る。体重が２０ｋｇを超える被験体については、ＨＰＮ−１００の投薬量範囲は８．６ｍＬ／ｍ２と１１．２ｍＬ／ｍ２との間であろう。体重が２０ｋｇ未満の被験体については、ＨＰＮ−１００の推奨用量と比較した等モル量の使用に基づいて、約３９０〜５２０μＬ／ｋｇ／日の投薬量範囲のＨＰＮ−１００が適切であろう。等モル量のＰＢＡナトリウム由来の比率を超える比率でＨＰＮ−１００が有害作用を生じることが示唆される証拠は存在しないので、２０ｇ／日のＰＢＡナトリウムの推奨される１日の上限により、ＰＢＡナトリウムの推奨量に基づいたＨＰＮ−１００の１日用量の限度は等モル量のＨＰＮ−１００（約１９ｇまたは１７．４ｍＬ）に相当すると示唆される。
【００６５】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、患者の尿中ＰＡＧＮ排泄および／または血漿アンモニアレベルをモニタリングする工程からなるか、モニタリングする工程から本質的になるＨＰＮ−１００でのＵＣＤ患者の処置の有効性をモニタリングする方法を提供する。以前のＰＢＡ投与レジメンを使用して達成された尿中ＰＡＧＮレベルに匹敵する尿中ＰＡＧＮレベルは、ＨＰＮ−１００処置は、それが置き換えたＰＢＡ処置と有効性が等しいという証拠と見なされるであろう。あるいは、正常（例えば、約４０μｍｏｌ／Ｌ未満のレベルまたは多くて３５μｍｏｌ／Ｌ）であった血漿アンモニアレベルは、処置が有効であったことを示すであろう。いくつかの実施形態では、経時的に測定した尿中ＰＡＧＮ排出量の使用よりもむしろ、スポット試験における尿中のＰＡＧＮのクレアチニンに対する比を使用することができる。
【００６６】
しかし、２０ｇ／日の承認されたＰＢＡ投薬量と比較した場合にＨＰＮ−１００が等モル用量で毒性を示さず、ＰＢＡの２０グラムに等価な用量の２〜３倍の投与によってＡＥをもたらす血中ＰＡＡレベルになる可能性が低いことも見出されている。さらに、ＨＰＮ−１００摂取からの許容性はＰＢＡよりもはるかに高く、ＨＰＮ−１００用量とＰＡＧＮ排出量との間には用量１７．４ｍＬまで直線関係が認められている。いくつかの患者または臨床実践場面では、例えば、最大用量のＰＢＡナトリウムにもかかわらず再発性高アンモニア血症を示すＵＣＤ患者、身体の要求を支持するために食事性タンパク質の増加が必要なＵＣＤ患者、または他の窒素貯留状態を有する患者において、承認されたＰＢＡ投薬量を十分に上回るＨＰＮ−１００用量が有利であると予想される。
【００６７】
したがって、別の実施形態では、本発明は、等モル量の推奨される最も高いＰＢＡ用量の１００％と３００％との間に相当するＨＰＮ−１００の投薬量を使用してＨＥまたはＵＣＤを有する被験体を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、適切な投薬量は、推奨される最も高いＰＢＡ用量の約１２０％と１８０％との間である。他の実施形態では、推奨される最も高いＰＢＡ投薬量の等モル量の１２０〜１４０％、１４０〜１６０％、または１６０〜１８０％である。この態様にしたがって、ＨＰＮ−１００の１日投薬量は、５７ｇもの投薬量、約３８ｇまで、約３３ｇまで、約３０ｇまで、または約２５ｇまでの投薬量であり得る。
【００６８】
１つの態様では、本発明は、未処置患者の管理のために使用されるＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグ（ＨＰＮ−１００が含まれる）を含む窒素捕捉薬の出発用量または用量範囲を同定し、出発用量または用量範囲を個別に調整する方法であって、
ａ）予想されるＰＡＧＮへの変換効率を考量して、患者の食事性タンパク質負荷にしたがって評価した薬物の初期投薬量を投与する工程、
ｂ）ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを含む窒素捕捉薬の投与後に総廃棄窒素排泄量を測定する工程、
ｃ）血中アンモニアを測定して、総廃棄窒素の尿排泄の増加が血中アンモニアレベルの調節に十分であるかどうかを決定する工程、および
ｄ）初期投薬量を調整して、アンモニア調節、食事性タンパク質、および患者による総廃棄窒素排泄量、または廃棄ＰＡＧＮの排泄量に基づいて、ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを含む窒素捕捉薬の調整投薬量を得る工程を含む、方法を提供する。これらのパラメーターのいずれかまたはそれぞれをモニタリングして、投与されるＨＰＮ−１００または他の窒素捕捉薬の投薬量を評価することができる。場合により、本方法はまた、ＨＰＮ−１００の初期用量の決定をさらに補助するための、被験体の内因性窒素排泄能力（残存する尿素合成能力）の決定を含む。
【００６９】
未処置患者のためのＨＰＮ−１００の初期投薬量を、患者の食事性タンパク質摂取量に基づいて、排泄される必要がある廃棄窒素量として計算することができる。本明細書中に記載のように測定することができる、患者の内因性廃棄窒素排泄能力を使用して、患者が排泄することができる廃棄窒素に等価な量によってこの量を減少させることができる。ＨＰＮ−１００の適切な出発用量を、窒素捕捉薬を介して管理するのに必要な食事性タンパク質摂取量を評価することによって、そして投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮して、患者の内因性窒素排泄能力で対処することができる量を超える、１〜２グラムの食事性タンパク質あたり約１ｇのＨＰＮ−１００に等しい薬物用量を提供することによって、計算することができる。本方法は、場合により、尿中ＰＡＧＮ排出量が、予想される廃棄窒素量を占めるかどうかを調査するために、尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程をさらに含み、そして場合により、許容可能なアンモニアレベルが達成されたことを確実にするために被験体の血漿アンモニアレベルを測定する工程を含むことができる。患者の血漿アンモニアレベルのチェックにより、全処置プログラム（食事および薬物投与が含まれる）の有効性の尺度を提供する。
【００７０】
以下の表は、推奨ＰＢＡナトリウム投薬量に相当する用量未満（用量１）、用量内（用量２）、用量超（用量３）のＨＰＮ−１００用量が「対象とする（ｃｏｖｅｒ）」（すなわち、得られた廃棄窒素排泄を媒介する）と予想される食事性タンパク質量をまとめている。これは、以下の仮定を考慮している：ＰＡＧＮに完全に変換される場合に１グラムのＰＡＡは約０．１８グラムの廃棄窒素の排泄を媒介すること；ＨＰＮ−１００から放出されたＰＢＡプロドラッグとして送達された６０％のＰＡＡがＰＡＧＮに変換されること；４７％の食事性タンパク質が廃棄窒素として排泄されること；および１６％の食事性タンパク質が窒素からなること（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ １９９１；Ｃａｌｌｏｗａｙ １９７１）。食事性タンパク質摂取量、投薬、および廃棄窒素排泄に関連する場合、これらの因子を本発明の目的のために使用することができる。
【００７１】
【表３】
本明細書中で使用する場合、血漿アンモニアレベルは、被験体に正常と見なされるレベルまたはレベル未満である場合に許容され、一般に、これは血漿アンモニアレベルが約４０μｍｏｌ／Ｌ未満であることを意味するであろう。本明細書中に記載の一定の臨床試験では、被験体の正常上限は、２６μｍｏｌ／Ｌと３５μｍｏｌ／Ｌとの間であった。これは、当該分野では、正常アンモニアレベルがどのように測定されるかに厳密に依存して変化すると認識されている。したがって、本明細書中でアンモニアレベルを説明するために使用する場合、「約」は近似値を意味し、典型的には、表示数値の±１０％以内である。
【００７２】
他の態様では、本発明は、ＵＣＤまたはＨＥ患者の適切な出発用量または用量範囲を同定し、以前に窒素捕捉薬で既に処置した患者の管理のために使用される新規の窒素捕捉薬の出発用量または用量範囲を個別に調整する方法であって、
ａ）新規窒素捕捉薬の初期投薬量（患者の食事性タンパク質負荷および／または以前に使用した窒素捕捉薬と同一の尿中ＰＡＧＮ排泄量が得られると予想される新規薬物の用量にしたがって評価することができる）を投与する工程、
ｂ）新規の薬物の投与後に排泄される総廃棄窒素および／またはＰＡＧＮの量を測定する工程、
ｃ）場合により、血中アンモニアを測定して初期投薬量が血中アンモニアレベルを調節するのに十分であるかまたは適切な平均アンモニアレベルを確立するのに十分であるかどうかを決定する工程、および
ｄ）必要に応じて新規の薬物の初期投薬量を調整して、アンモニア調節、食事性タンパク質、および患者によって排泄された総廃棄窒素の量に基づいて、調整投薬量を提供する工程を含む、方法を提供する。ＰＡＡ、ＰＢＡ、またはＰＡＧＮの血漿レベルに依存せず、好ましくは、血漿アンモニアレベルに依存せずに尿中ＰＡＧＮ量に基づいて初期投薬量を調整する。
【００７３】
患者を以前にＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグで処置していた場合、担当医は、同一患者に投与すべき新規のＰＡＡプロドラッグまたはＰＢＡプロドラッグの投薬量を設定するために、以前の処置に全てまたは一部依存し得る。以前の薬物が患者の容態の管理に合理的に有効であった場合、医師は、各プロドラッグがＰＡＡに完全に変換されると仮定すると、ＰＡＡと同一の投薬量が得られる投薬量で新規の薬物が患者に投与されるように、以前の薬物を参照して新規のＰＡＡまたはＰＢＡプロドラッグの投薬量を設定することができる。
【００７４】
また、上記で考察するように、排泄された総廃棄窒素に加えて、排泄されたＰＡＧＮを測定することが時折望ましい。総排泄廃棄窒素からＰＡＧＮ排泄量を差し引くことは尿素回路または他の機構を介した患者の窒素廃棄物の内因性排泄能力を示し、これは、所与の投薬量で患者が管理することができるタンパク質摂取量の決定で役立ち、患者が非常に綿密なモニタリングを必要とするかどうかの理解にも役立つ。窒素廃棄物を排泄するための内因性能力は患者に非常に特異的である。
【００７５】
別の態様では、本発明は、窒素蓄積障害（肝性脳症およびＵＣＤが含まれる）を有する被験体（この患者はＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを含むアンモニア捕捉薬を摂取している）によって安全に摂取され得る食事性タンパク質量を同定する方法であって、
ａ）薬物投与後の総廃棄窒素排泄量を測定する工程、
ｂ）尿中廃棄窒素以下の廃棄窒素量が得られるように計算した食事性タンパク質量を決定する工程、および
ｃ）血中アンモニアおよび総廃棄窒素排泄量の測定に基づいて適切に食事性タンパク質および／または薬物投薬量を調整する工程
を含む方法を提供する。
【００７６】
被験体が窒素捕捉薬での処置を受ける場合、患者の食事性タンパク質摂取量を定期的に再評価する必要があり得る。これは、多数の因子が、窒素摂取と、窒素排泄と、窒素捕捉薬の投薬量との間のバランスに影響を及ぼすからである。本発明は、患者の窒素排泄レベルの測定に基づいて患者が対処することができる食事性タンパク質量を決定する方法を提供する。本発明は、さらに、尿素回路または他の機構を介した患者の窒素廃棄物の内因性排泄能力の決定を補助するための上記で考察した患者のＰＡＧＮレベルの測定に有用であり得る。
【００７７】
上記方法では、患者は、尿素回路障害または他の窒素蓄積障害を有する患者であり得る。多数の実施形態では、本方法は、尿素回路障害を有するが、肝機能が比較的正常な患者に適用可能である。
【００７８】
上記方法を、ＰＡＡまたはＰＢＡの種々のプロドラッグを使用して実施することができる。いくつかの実施形態では、ＨＰＮ−１００は、これらの方法に一般的に好まれるＰＢＡプロドラッグである。
【００７９】
別の態様では、本発明は、初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートを用いた処置から最終量のＰＢＡプロドラッグを用いた処置に患者を移行する方法であって、
ａ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するための置換量のＰＢＡプロドラッグを決定する工程、
ｂ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの一部の代わりに置換量のプロドラッグを用いる工程、および
ｃ）患者によるＰＡＧＮの排泄量をモニタリングして、置換量のプロドラッグの有効性を評価する工程
を含む方法を提供する。
【００８０】
場合により、本方法は、プロドラッグ量を調整する工程および調整した量のプロドラッグを投与する工程、次いで、ＰＡＧＮ排泄をさらにモニタリングして、調整した量のプロドラッグの有効性を評価する工程を含む。ＰＢＡプロドラッグの置換量は、置換されるＰＢＡの量とほぼ等モル量であり得る。
【００８１】
本明細書中で広範に考察した理由のために、患者をＰＡＡまたはＰＢＡのプロドラッグ（または新規のプロドラッグ）に移行する場合に、ＰＡＡレベルに依存することは誤りに導き得る。必ずしも全身系に入ることなしにＰＡＧＮへのプロドラッグの急速な変換の肝臓ベースの機構を利用できることによって、ＰＡＡおよびＰＢＡの血漿レベルが効力の予測因子として不十分になるので、患者に投与すべきＰＡＡまたはＰＢＡプロドラッグでの処置の評価およびモニタリングのために、本方法は排泄ＰＡＧＮに依存する。
【００８２】
多くの場合、漸増工程よりもむしろ単一の段階で、例えば、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００または別のＰＢＡプロドラッグに直接患者を移行することが可能である。したがって、全ての以前に使用したＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを適切な置換量の新規の薬物（ＰＢＡプロドラッグ）で置換することができる。しかし、いくつかの状況では（例えば、「脆弱な患者」、ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグの推奨限度または推奨限度付近の投薬量を摂取した患者、および非常に制限された内因性の窒素廃棄物の排泄能力を有する患者、または患者が薬物を代謝または排泄する能力が不確かな状況）、２つ以上の段階または工程で初期薬物からＨＰＮ−１００のような新規のＰＢＡプロドラッグに移行することが好ましいかもしれない。したがって、２工程、３工程、４工程、または５工程で移行することができ、各工程で、元の薬物の一部（例えば、２工程移行については約半分、３工程移行については約１／３など）を、投与すべき新規のＰＢＡプロドラッグに置換する。このアプローチは、窒素排泄を促進する処置を受けているか窒素排泄を促進する大量の薬物を摂取している間に、高アンモニア血症のエピソードの繰り返しに感受性を示すことが公知の「脆弱な」ＵＣＤ患者に適切かもしれない。
【００８３】
したがって、別の態様では、本発明は、初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートを用いた処置から最終量のＰＢＡプロドラッグを用いた処置にＵＣＤ患者を移行する方法であって、
ａ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するためのＰＢＡプロドラッグの置換量を決定する工程、
ｂ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの代わりに置換量のプロドラッグを用いる工程、および
ｃ）患者における血漿アンモニアレベルをモニタリングして、置換量のプロドラッグの有効性を評価する工程を含む方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの置換量は、置換されるＰＢＡの量と比較して等モル量である。
【００８５】
モニタリング工程中に、患者をフェニルアセタートまたはフェニルブチラートと新規のプロドラッグとの混合物で処置する。比率は、どの移行工程に患者が存在するかに依存する。医師はまた、その後の工程で用いる置換量のプロドラッグの設定における第１の工程の影響に関する情報を使用することができる。したがって、置換量として使用した評価量を第１の工程で投与した場合に予想されるよりもプロドラッグが著しく効果がある場合、次の移行工程で使用される置換量を比例的に減少させることができる。
【００８６】
別の態様では、本発明は、「脆弱な患者」（頻繁な症候性高アンモニア血症の病歴を有するＵＣＤ患者および／またはおそらく尿素合成能力を持たない新生児発症疾患の病歴を有するＵＣＤ患者、またはその薬物代謝能力が不確かであり得る肝機能に重度に障害がある患者）に適切であり得るように、段階的様式でのフェニルアセタート、フェニルブチラート、またはＰＢＡプロドラッグでの処置を開始する方法を提供する。プロドラッグは活性化されて機能する肝機能に依存するので、この過程はより複雑であり得る。したがって、本方法は、好ましくは、以下：
ａ）患者の食事性窒素摂取量を評価または測定する工程、および／または
ｂ）患者の尿中廃棄窒素排泄の必要性を評価する工程、次いで、
ｃ）ＰＡＧＮ排泄として必要な廃棄窒素クリアランスの一部が得られるように評価された出発用量の薬物を投与する工程、および
ｄ）適切に薬物の用量を増加させ、上記工程を繰り返して維持用量の薬物に到達させる工程
によって例示される段階的様式で行う。
【００８７】
本方法はまた、場合により、薬物投与の少なくとも３日後に（その時点で定常状態が達成される）総尿窒素および尿中ＰＡＧＮを測定する工程を含む。本方法はまた、ＰＡＧＮに変換される薬物量（少なくとも５０％であると予想されるであろう）を計算して、薬物が所望の効果を有するかどうかを決定する工程を含むことができる。薬物の適切な投薬量を、ＰＡＧＮの排泄量がタンパク質の食事性摂取量から予想される廃棄窒素量をクリアランスするのに十分である投薬量として同定するであろう。この投薬量を患者の内因性窒素排泄能力を考慮して（ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ）、調整することができる。
【００８８】
単一工程でクリアランスすべき窒素廃棄物の一部を、患者の容態（窒素蓄積障害）の重症度に関して選択することができる。いくつかの実施形態では、クリアランスの補助が必要な廃棄窒素の約５０％の除去を目標とすることが適切である。いくつかの実施形態では、本方法は、廃棄窒素の約１００％除去を目的とする。
【００８９】
別の態様では、本発明は、初期１日投薬量のフェニルブチラートを摂取した患者において、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００に移行する方法であって、
ａ）初期１日投薬量のフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するのに適切なＨＰＮ−１００の量を決定する工程、
ｂ）適切なＨＰＮ−１００の量を、初期１日投薬量のフェニルブチラートから前記ＨＰＮ−１００によって置換された一部に相当する量を差し引いた量に相当する量のフェニルブチラートと共に被験体に投与する工程、
ｃ）被験体のＰＡＧＮの排泄レベルを決定して、排泄レベルが減少していないことを確認する工程、および
ｄ）全てのフェニルブチラートがＨＰＮ−１００に置換されるまで工程ａ〜ｃを繰り返す工程
を含む方法を提供する。
【００９０】
ＰＡＧＮの排泄量が減少することが見出された場合、さらなるＨＰＮ−１００またはさらなるＰＢＡを投与して、患者に適切なＰＡＧＮ排泄レベルを再確立し、次いで、全ＰＢＡがＨＰＮ−１００に置換されるまで置換工程を継続するであろう。
【００９１】
ここで再び、最初の工程で置換されるべきフェニルブチラートの一部は、１００％、約１／２、約１／３、または約１／４、またはこれらの間のいくつかの値であり得る。段階的過程の間に、全部未満のフェニルブチラートが第１の工程で置換される場合、患者にＨＰＮ−１００およびフェニルブチラートの両方を投与する。本明細書中で証明されるように、適切な用量のＨＰＮ−１００を決定するための適切な方法は、経口送達されるＰＢＡプロドラッグの評価のための信頼性の低い基準のみに基づくよりもむしろ、排泄されたＰＡＧＮを考慮する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのフェニルブチラートプロドラッグの投与後に被験体のＰＡＧＮ排泄率を決定する工程およびＰＡＧＮ排泄率に基づいて用量投与計画を選択または調整する工程を含む、フェニルブチラートプロドラッグを患者に投与する方法を提供する。化合物は、上記の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり得る。有利には、本明細書中でＰＢＡのプロドラッグとして使用される化合物は、ＰＢＡに匹敵する窒素捕捉が達成されるが、処置される被験体でより安定なアンモニアレベルが得られる徐放性の動態学的プロフィールを示す。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＰＢＡによって達成されるアンモニアレベルの調節に匹敵するアンモニアレベルの調節が得られるが、全身性ＰＢＡへの被験体の曝露が非常に低い投薬量で被験体に本明細書中に記載のプロドラッグを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、正常な投与範囲内のＰＢＡの投薬量での処置によって得られる血漿アンモニアレベルに匹敵するかそれを超える血漿アンモニアレベルを維持しながら、ＰＢＡへのより低い曝露を証明するＰＢＡの薬物動態学的パラメーター（ＰＢＡについてのより低いＡＵＣおよびＣｍａｘを含む）を経験する。ＨＰＮ−１００およびＰＢＡを等モル投薬量でＵＣＤ患者に投与した場合、ＨＰＮ−１００を投与した患者は、全体的にみて血漿アンモニアレベルがより低く、ＰＢＡ曝露もより低かった。
【００９３】
【表４】
統計的有意性を証明するために、より大きなデータセットが必要である一方で、これらの容態の希少性に一部起因して、利用可能なデータ量は限られる。にもかかわらず、データは、ＰＢＡ処置ではアンモニアレベルの調節にあまり有効でなく、且つＰＢＡへの曝露もより大きかった一方で、ＰＢＡプロドラッグであるＨＰＮ−１００は、等モル量の投与によってより良好にアンモニアレベルを調節し、且つＰＢＡ曝露レベルもより低かったことを示す。したがって、１つの態様では、本発明は、ＰＢＡプロドラッグでＵＣＤ患者を処置する方法を提供する。ここで、ＰＢＡについてのＡＵＣおよびＣｍａｘによって判断したところ、等モル量のＰＢＡでの処置と比較した場合、このプロドラッグによって患者のＰＢＡへの曝露を増加させることなくＰＢＡよりも良好にアンモニアレベルが調節される。いくつかの実施形態では、処置は、プロドラッグとしてＨＰＮ−１００を使用し、いくつかの実施形態では、ＰＢＡ曝露についてのＡＵＣは、ＰＢＡを使用するよりもプロドラッグを使用すると少なくとも約２０％低いか、プロドラッグでの処置の際のＰＢＡへの曝露は、ＰＢＡでの処置と比較して少なくとも約３０％低いか、これらの条件の両方はＰＢＡ曝露の減少を証明するのに対応している。いくつかの実施形態では、プロドラッグを投与した場合、ＰＢＡについてのＡＵＣは約６００未満であり、ＰＢＡについてのＣｍａｘは約１００未満である。好ましくは、プロドラッグにより、平均すると約４０μｍｏｌ／Ｌ未満、または多くて３５μｍｏｌ／Ｌになる血漿アンモニアレベルが得られる。
【００９４】
本明細書中でＰＢＡのプロドラッグとして使用した化合物の有利な徐放動態学的プロフィールにより、ＰＢＡナトリウムと比較して選択した患者において頻度がより低く、且つ柔軟性がより高い投与が可能である。ＵＣＤを有し、且つアンモニアレベルが高い傾向のある全ての患者が原則としてＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉活性から恩恵を受けることができるはずである一方で、尿素合成能力が実質的に残存するＵＣＤ患者（例えば、その最初の徴候が数年以上の年齢で起こるＵＣＤ、すなわち、新生児期に発症しない患者）は、ＰＢＡプロドラッグ（ＨＰＮ−１００など）での１日３回またはさらに１日２回の投与の最良の候補であろう。重症肝疾患患者でさえも尿素合成能力が顕著に残存しているので、肝硬変症患者およびＨＥ患者はまた、頻度の低い投与の候補であろう（Ｒｕｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９７３）。
【００９５】
本発明の特定の実施形態には、以下が含まれる。
【００９６】
Ａ．ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程を含む、窒素貯留障害の処置が必要な患者のためのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、その影響のモニタリングが患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量を決定することから本質的になる、方法。
【００９７】
この方法では、未処置患者の初期用量は、投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮するであろう。そして、クレアチニン（その１日排泄量が所与の個体で一定である傾向がある）を、尿体積の変化を補正しながら尿パラメーターの測定値を正規化するための基準として使用することができることが他者によって証明されているので、尿中ＰＡＧＮ排出量を尿中ＰＡＧＮの尿中クレアチニンに対する比として決定することができる。これらの方法では、窒素貯留障害は、慢性肝性脳症または尿素回路障害であり得る。血漿アンモニアレベルをモニタリングして、処置プログラム全体および食事性タンパク質摂取量を調整することもできるが、上記で考察するように、尿中ＰＡＧＮにより、薬物の廃棄窒素排泄の役割を評価するための好ましい方法が得られる。
【００９８】
Ｂ．ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程を含む、窒素貯留障害の処置を必要とする患者についてのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、未処置患者についての初期用量が、投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮し、ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程が、患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量および／または総尿窒素を決定することから本質的になる、方法。これらの方法では、有効投薬量のＨＰＮ−１００の患者への投与により、好ましくは、患者の血漿アンモニアレベルが正常になる。これは、約３５または約４０μｍｏｌ／Ｌのレベルであり得る。
【００９９】
Ｃ．約６０％〜約７５％の利用効率に基づいてＨＰＮ−１００の投薬量を計算する工程を含む、窒素貯留障害を有する患者についてのＨＰＮ−１００の出発投薬量を決定する方法。かかる方法では、ＨＰＮ−１００の投薬量を、患者の食事性タンパク質摂取量から計算することができるか、患者の体重および近似成長率から評価することができる。かかる方法では、時折、患者の内因性窒素排泄能力を考慮して必要なアンモニア捕捉量が反映されるようにＨＰＮ−１００量を調整することによって、患者の残存尿素合成能力を明らかにしてＨＰＮ−１００の投薬量を減少させる。
【０１００】
Ｄ．窒素貯留障害を有する患者のためのＰＡＡプロドラッグの投薬量を決定する方法であって、
ａ）患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から患者の目標尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）ＰＡＡプロドラッグの尿中ＰＡＧＮへの約６０％〜約７５％変換に基づいて目標量の尿中ＰＡＧＮを動員するために必要なＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程
を含む、方法。
【０１０１】
これらの方法では、ＰＡＡプロドラッグはフェニル酪酸（ＰＢＡ）またはその薬学的に許容可能な塩であり得るか、または、それはＨＰＮ−１００であり得る。
【０１０２】
Ｅ．適切な投薬量のＰＡＡプロドラッグを使用してアンモニア貯留障害を有する患者を処置する方法であって、
ａ）患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から患者の目標尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）ＰＡＡプロドラッグの尿中ＰＡＧＮへの約６０％〜約７５％変換に基づいて目標量の尿中ＰＡＧＮを動員するために必要なＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程、および
ｅ）適切な投薬量のＰＡＡプロドラッグを患者に投与する工程
を含む、方法。
【０１０３】
これらの方法では、ＰＡＡプロドラッグは、しばしば、フェニルブチラートまたはその薬学的に許容可能な塩であるか、またはＨＰＮ−１００である。
【０１０４】
Ｇ．初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートから最終量のＨＰＮ−１００を使用して患者に対する処置を移行する方法であって、
ａ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するためのＨＰＮ−１００の置換量を決定する工程、
ｂ）置換量のＨＰＮ−１００をフェニルアセタートまたはフェニルブチラートの代わりに使用する工程、および
ｃ）患者によって排泄された尿中ＰＡＧＮ量をモニタリングして、置換量のＨＰＮ−１００の有効性を評価する工程
を含む、方法。
【０１０５】
これらの方法では、尿中ＰＡＧＮ量の増加はＨＰＮ−１００量を減少させることができることを示し得る。尿中ＰＡＧＮの減少はＨＰＮ−１００量を増加させる必要があることを示し得る。
【０１０６】
Ｈ．初期１日投薬量のフェニルブチラートを摂取した患者に対してフェニルブチラートからＨＰＮ−１００に移行する方法であって、
ａ）初期１日投薬量のフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するのに適切なＨＰＮ−１００の量を決定する工程、
ｂ）適切なＨＰＮ−１００の量を、初期１日投薬量のフェニルブチラートから前記ＨＰＮ−１００によって置換された一部に相当する量を差し引いた量に相当する量のフェニルブチラートと共に被験体に投与する工程、
ｃ）被験体についての尿中ＰＡＧＮの排泄レベルを決定する工程、および
ｄ）全てのフェニルブチラートがＨＰＮ−１００に置換されるまで、工程ａ〜ｃを繰り返す工程
を含む、方法。
【０１０７】
Ｉ．段階的様式でフェニルアセタート、フェニルブチラート、またはＨＰＮ−１００を使用した処置を開始する方法であって、
ａ）患者についての食事性窒素摂取量を評価または測定する工程、および／または
ｂ）食事および尿素合成能力に基づいて患者に必要な尿中廃棄窒素排泄を評価する工程、次いで
ｃ）投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮して、尿中ＰＡＧＮとして、必要な廃棄窒素クリアランスの一部を提供するために評価した薬物の出発用量を投与する工程、および
ｄ）適当に薬物の用量を増加させ、薬物の維持用量に到達させるために、上記工程を繰り返す工程、
を含む、方法。
【０１０８】
Ｊ．ＰＢＡプロドラッグを使用してＵＣＤ患者を処置する方法であって、患者にＰＢＡプロドラッグを投与した場合のＰＢＡについてのＡＵＣおよびＣｍａｘによって判定したときに、患者に等モル量のＰＢＡを投与した場合に認められたＡＵＣおよびＣｍａｘと比較した場合、プロドラッグによって、患者のＰＢＡへの曝露を増加させることなく、ＰＢＡと比較して当量以上のアンモニアレベルの調節が得られる、方法。
【０１０９】
これらの方法において、上記ＰＢＡプロドラッグは、しばしばＨＰＮ−１００である。
【０１１０】
本方法は、ＰＢＡプロドラッグＨＰＮ−１００を使用して窒素貯留障害を有する患者を処置する方法であって、ＰＢＡ曝露についてのＡＵＣは、ＰＢＡを使用する処置と比較して、該プロドラッグを使用した場合の方が、ＰＢＡを使用する場合よりも少なくとも約２０％または少なくとも約３０％低い可能性がある、方法を含む。これは、ＨＰＮ−１００の緩徐な吸収または取り込み特性に関連すると考えられ、この特性は、フェニル酪酸ナトリウムと比較した場合に、より安定なＰＢＡ曝露レベルが得られ、且つより低い頻度の投与で有効であるというＨＰＮ−１００の予想外の利点が得られる。
【０１１１】
Ｋ．窒素貯留障害を有する患者についての適切な食事性タンパク質レベルを決定する方法であって、
ａ）患者の内因性窒素排泄能力を決定する工程、
ｂ）内因性窒素排泄能力から、窒素捕捉薬の助けなしに患者が処理することができる食事性タンパク質量を計算する工程、
ｃ）次いで、健康および身体の成長に必要なタンパク質量を考慮して、選択された投薬量の窒素捕捉薬の助けで患者が処理することが可能であるはずのタンパク質量を添加して、選択された投薬量の窒素捕捉薬で処置している間に患者が有することができる食事性タンパク質の量に到達させる工程、
を含む、方法。
【０１１２】
この方法では、窒素捕捉薬はＨＰＮ−１００であり得る。一般に、ＨＰＮ−１００の選択された投薬量は多くて約１９グラム／日であり、このＨＰＮ−１００量の助けで患者が処理できるはずである食事性タンパク質量は、１ｇのＨＰＮ−１００あたり約１グラム（約１．３ｇ）のタンパク質である。
【０１１３】
Ｌ．１９ｇ超／日の１日用量のＨＰＮ−１００を、ＨＥまたはＵＣＤを有する被験体に投与する工程を含む、ＰＢＡプロドラッグを使用して患者を処置する方法。場合により、ＨＰＮ−１００の１日用量は約２０ｇと約５７ｇとの間である。
【０１１４】
Ｍ．実質的に残存する尿素合成能力を保持している患者（肝硬変症およびＨＥを有するほとんどの患者または一生のうちの最初の２年以内に症状を示さないほとんどのＵＣＤ患者に当てはまると考えられる）のＰＢＡプロドラッグの投与計画を決定する方法。
【０１１５】
ＨＰＮ−１００を使用する上記方法では、プロドラッグＨＰＮ−１００での処置の際のＰＢＡへの曝露は、ＰＢＡでの処置と比較して少なくとも約３０％低い。また、一般に、プロドラッグを投与した場合、ＰＢＡについてのＡＵＣは約６００未満であり、ＰＢＡについてのＣｍａｘは約１００未満である。また、上記方法では、被験体をプロドラッグ（ＨＰＮ−１００であり得る）で処置する場合、被験体は、典型的には、正常血漿アンモニアレベルを達成し、これを維持する。
【０１１６】
例証のために以下の実施例を示すが、これらは本発明を制限しない。
【０１１７】
３つのヒト研究および１つの前臨床研究に由来する以下のデータは、血中レベルの測定による従来の薬物の曝露および影響の評価アプローチが、ＰＡＧＮの尿排泄または血漿アンモニアの減少によって評価される窒素捕捉と相関しないことを例証する。これらのデータは、目ざましいことに、有効量のプロドラッグを使用して認められるＰＢＡまたはＰＡＡの血漿レベルが、類似の有効量のフェニルブチラートを使用して認められたＰＢＡまたはＰＡＡの血漿レベルより遥かに低い可能性があることを証明している。さらに、これらのデータは、出発投薬量の選択におけるＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００のＰＡＧＮへの不完全な変換、塩よりもむしろトリグリセリドとしてのＰＢＡ送達の投与計画のための徐放挙動および関連性、ならびにＰＢＡナトリウムについて現在推奨されている用量を超える用量のＨＰＮ−１００投与を可能にするために必要であることを証明している。これらの後に所見についての生物学的説明が続く。
【実施例】
【０１１８】
実施例１
健康な成人における単回用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）の安全性およびＰＫ
その薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）プロフィールを評価するために、ＨＰＮ−１００を２４人の健康な成人に単回用量として投与した。薬物動態学的サンプルを、投与前、投与１５分後および３０分後、ならびに投与１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、および４８時間後に採取した。以下に考察するように、主要なＨＰＮ−１００代謝産物であるＰＢＡ、ＰＡＡ、およびＰＡＧＮの血漿レベルは、ＰＢＡナトリウム投与後よりもＨＰＮ−１００投与後に非常に低かった。対照的に、ＰＡＧＮの尿排泄は、２群間で類似しており（ＰＢＡナトリウム後に４９０５＋／−１４１４ｍｇおよびＨＰＮ−１００後に４１３０＋／−９２５ｍｇ）、認められた差は、２４時間で尿回収を中断したことに起因する不完全な回収の人為的結果に拠ることが大きいと判断された（ＰＢＡナトリウム投与後のＰＡＧＮ排泄は２４時間でほぼ完全であったが、ＨＰＮ−１００の投与から２４時間を超えて持続したことに留意のこと）。したがって、血漿代謝産物濃度は、ＰＢＡナトリウムとＨＰＮ−１００とのアンモニア捕捉活性の比較を正確に反映しなかった。
【０１１９】
３人の健康な成人ボランティアを、３ｇ／ｍ２の投薬量のＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００のいずれかの単回用量を使用して処置した。ＰＡＡ、ＰＢＡ、およびＰＡＧＮの血漿レベルを、公知の方法によって１２〜２４時間定期的にモニタリングした。この結果を図４に示す。これは、各被験体についての曲線を示す（対数スケールであることに留意のこと）。
【０１２０】
各パネルでは、曲線は、３ｇ／ｍ２の投薬量のＰＢＡナトリウムまたはＰＢＡナトリウムの投薬量によって得られるＰＢＡと等モル量のＰＢＡが得られると計算された量のＨＰＮ−１００を投与した被験体におけるＰＢＡ、ＰＡＡ、またはＰＡＧＮレベルの測定値を示す。各物質についての３つの曲線は、特定の投薬量のＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００を投与した３人の被験体についての曲線である。
【０１２１】
左のパネルでは、３組の線のうちの上の曲線はＰＢＡレベルを示し、中間の曲線はＰＡＡレベルを示し、下の曲線はＰＡＧＮレベルを示す。右のパネルでは、１０〜１５時間の下から３つの曲線は全てＰＢＡについての曲線であり、１５〜２５時間の上から３つの曲線はＰＡＧＮレベルを示す。ＰＡＡレベルはおよそ１２時間後に決定されず、一般に、この時間までのＰＡＧＮ曲線に近かった。
【０１２２】
実施例２
肝疾患患者へのＨＰＮ−１００の投与
肝疾患患者におけるその薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）プロフィールを決定するために、肝硬変症（チャイルド・ピュースコアＡ、Ｂ、またはＣ）を有する肝障害被験体および正常な肝機能を有する性別および年齢が適合した健康な成人のコントロール群に、ＨＰＮ−１００を単回投与（１日目に１００ｍｇ／ｋｇ／日）として経口投与し、７日間連続して１日２回経口投与する（８〜１４日目に２００ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／投与を２回）という臨床試験を行った。１５日目に、被験体にＨＰＮ−１００（１００ｍｇ／ｋｇ）を単回投与した。ＰＫ血液サンプルを、投与前、投与１５分後および３０分後、１、８、および１５日目の投与１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間後、ならびに１および１５日目の投与４８時間後に採取した。９〜１４日目に、血液サンプルを、午前中の投与前および午前中の投与から２時間後に採取した。１、８、および１５日目の投与後０〜４、４〜８、８〜１２、および１２〜２４時間、ならびに１および１５日目の投与後２４〜４８時間に尿を回収した。
【０１２３】
ＨＰＮ−１００は、全被験体群で主な経路を介して代謝され、代替のＨＰＮ−１００代謝産物であるＰＡＧ（フェニルアセチルグリシン）、ＰＢＧ（フェニルブチリルグリシン）、およびＰＢＧＮ（フェニルブチリルグルタミン）は、全血漿サンプルの定量限界未満であった。１５日目にこれらの変数に有意差は認められなかったにもかかわらず、ＰＢＡおよびＰＡＡの全身曝露（ＡＵＣ０〜ｔ）およびＣｍａｘの範囲は共にチャイルド・ピュー群Ａまたは健康なボランティア群よりもチャイルド・ピュー群ＢまたはＣで高い傾向があった。以下に記載するように、血漿ＰＡＡレベルは、チャイルド・ピュー分類と相関した（すなわち、肝疾患がより重篤な患者ほど高かった）。しかし、ＨＰＮ−１００のＰＡＧＮへの平均変換率は約７５％であり、肝硬変症患者と正常で健康なボランティアの間で差は認められなかった。これは、肝障害が、患者がＰＢＡプロドラッグＨＰＮ−１００を活性化するかまたは過剰なアンモニアの排泄のためにこれを使用する能力に影響を及ぼさないことを証明していた。したがって、以下により詳細にまとめているように、血漿代謝産物レベルは、ＨＰＮ−１００投薬量と十分に相関せず、健康な成人についてのみ、血漿代謝産物レベルはＨＰＮ−１００の窒素捕捉効果を正確に反映しなかった。さらに、投与されたＰＡＡからＰＡＧＮへの平均変換率は、この患者集団においては平均約７５％であった。
【０１２４】
【表５】
ＡＵＣ０〜ｔ、時間０から最後の測定可能な濃度までの血漿濃度曲線下面積；ＣＩ、信頼区間；Ｃｍａｘ、最高実測血漿濃度；ＰＡＡ、フェニル酢酸；ＰＢＡ、フェニル酪酸。
【０１２５】
複数の投与の間（８〜１５日目）、チャイルド・ピュー群Ａおよび健康なボランティアと比較して、高い肝障害（チャイルド・ピューＢ型またはＣ型）を有する被験体でＰＢＡおよびＰＡＡの全身濃度がより高い傾向があった。ＰＢＡと異なり、ＰＡＡは複数日の投与の間に血漿中に有意に蓄積した。単回（８日目）投与と複数回投与（１５日目：定常状態）との間の差は、被験体の全ての組み合わせにおけるＰＡＡのＡＵＣ０〜１２およびＣｍａｘについては有意であったが（ｐ＜０．００１）、ＰＢＡでは有意でなかった。１５日目の投与後、ＰＡＡの曝露範囲は肝障害と有意に相関したが、ＰＢＡでは相関しなかった。
【０１２６】
ＨＰＮ−１００の臨床的効力は、グルタミンのＰＡＡとの結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）によってＰＡＧＮを形成する、そのアンモニア捕捉能力に依存する。毎日の投与後、ＰＡＧＮは、排泄される主な代謝産物であった：投与したＨＰＮ−１００用量の４２〜４９％が１日目にＰＡＧＮとして排泄され、２５〜４５％が８日目に排泄され、５８〜８５％が１５日目に排泄された。非常に少量のＰＢＡおよびＰＡＡが尿中に排泄された（総ＨＰＮ−１００用量の０．０５％以下）。任意のチャイルド・ピュー群と健康なボランティアとの間でＰＡＧＮの排泄量に有意差は存在しなかった。２モルのアンモニアが１モルのＰＡＡと組み合わされてＰＡＧＮを産生するので、尿中ＰＡＧＮ排泄はＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉能力も示す。本研究において、肝障害は、ＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉能力に有意な影響を及ぼさなかった。任意のチャイルド・ピュー群と健康なボランティアとの間でＰＡＧＮの排泄量に有意差は認められなかった。本研究において肝障害がＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉能力に有意に影響を及ぼさなかったが、血漿中のＰＡＡ蓄積に関連したという所見により、薬物の影響をガイドするための血中代謝産物レベルよりもむしろ尿中ＰＡＧＮ利用の重要性、当然の結果として、本発明の重要性が強調される。なぜなら、上記４つの処置群中の投与されたＰＡＡから尿中ＰＡＧＮへの平均変換率は、約７５％であったという事実があるからである。
【０１２７】
１５日目に投与後（０〜４８時間）の尿中ＰＡＧＮ排出量
【０１２８】
【表６】
ＰＢＡおよびＰＡＡの血漿レベル（健康な成人よりも肝疾患患者においてより高い血漿レベルに向かう統計的に有意でない方向の変化を示した）とＰＡＧＮの尿排泄との間に関連はなかったことに特に注目すべきである。
【０１２９】
実施例３
ＵＣＤを有する成人へのＨＰＮ−１００の投与
窒素貯留に関連する臨床状態におけるその薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）プロフィールをさらに調査するために、１０人の成人ＵＣＤ患者を、ＰＢＡナトリウムからＰＢＡ等モル用量のＨＰＮ−１００に交換した。被験体は登録前に安定なＰＢＡナトリウムの投与が必要であった。登録の際、全被験体にＰＢＡナトリウムを７日間投与し、次いで、一晩の観察、２４時間ＰＫおよびアンモニアの測定、ならびに尿回収のために研究棟（ｓｔｕｄｙ ｕｎｉｔ）に入院させた（訪問２−１）。次いで、被験体を、総ＰＢＡナトリウム用量に応じて単一工程または複数の工程のいずれかにおいてＰＢＡと等モル用量のＨＰＮ−１００に変換した。１０人の患者のうちの９人を単回工程で変換した。被験体を１００％ＨＰＮ−１００用量に１週間保持し、次いで、反復ＰＫ（訪問１１−１）、アンモニア、および尿回収のために研究棟に再入院させた。
【０１３０】
以下に詳細にまとめた本研究からの所見は、健康な成人および肝疾患患者のみに関して、血漿代謝産物レベルは、尿中ＰＡＧＮ排泄を反映し、且つ血漿アンモニアの結果によって実証されるアンモニア捕捉活性と十分に相関しないことを証明している。さらに、所見は、尿中ＰＡＧＮに変換されるＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００の両方の比率が個体間で非常に変動することを証明している。
【０１３１】
薬物動態学、アンモニア、および安全性の分析：以下の表にまとめるように、７日間のＨＰＮ−１００投与によって類似のＰＡＡレベルおよび血漿ＰＡＧＮレベルが得られたが、ＰＢＡモル当量のＰＢＡナトリウム用量と比較してＰＢＡレベルがわずかに低かった。
【０１３２】
【表７】
ＡＵＣ０〜２４：時間０（投与前）〜２４時間の濃度下面積、Ｃｍａｘｓｓ：定常状態での最高血漿濃度、Ｃｍｉｎｓｓ：定常状態での最小血漿濃度、Ａｅ：２４時間にわたる排泄量
１平均（ＳＤ）ＰＢＡナトリウム用量＝１２．６（４．１１）ｇ；平均（ＳＤ）ＨＰＮ−１００用量＝１２．３（３．９１）ｇ。
【０１３３】
血中ＰＢＡレベルが異なるにもかかわらず、以下の表にまとめているように、２つの処置についてのＰＡＧＮの全尿排泄は類似していた。重要且つ、投与した全ＰＢＡナトリウムが尿中ＰＡＧＮに変換される現在の処置ガイドラインに固有の仮定と対照的に、平均で約６０％であった投与ＰＡＡのＰＡＧＮへの変換率は個体間で非常に変動し、ＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００の両方で類似していた。さらに、ＰＢＡナトリウムで処置した患者におけるＰＡＧＮの尿中排出量が「午後」（６〜１２時の尿回収）の間に最高レベルに到達したのに対して、ＨＰＮ−１００処置患者におけるＰＡＧＮのピーク排出量は一晩（１２〜２４時間の尿回収）で起こったという点で、２４時間の排泄パターンが異なるようであった。この差は、恐らく、ＰＢＡナトリウムと比較した場合の、ＨＰＮ−１００投与後の有効血中濃度についてのＰＡＡの徐放性およびより長い持続時間を反映する。ＨＰＮ−１００は、全ての血液サンプル中で検出できないか、定量限度未満であった。
【０１３４】
平均ＰＡＧＮ排泄量（μｇ）についてのＰＢＡナトリウム（フェニル酪酸ナトリウム）対ＨＰＮ−１００の比較
【０１３５】
【表８】
以下の表にまとめているように、ＨＰＮ−１００後の静脈アンモニアの平均時間正規化曲線下面積（ＴＮ−ＡＵＣ）値は、ＰＢＡナトリウムを使用して認められた値よりも一方向に（約３１％）低かったが（２６．１対３８．４μｍｏｌ／Ｌ）、この差は統計的に有意ではなかった（図１０）。同様に、ＨＰＮ−１００後のピーク静脈アンモニア濃度は、ＰＢＡナトリウムを使用して観察された濃度よりも一方向に（約２９％；統計的に有意ではない）低かった（それぞれ、５６．３対７９．１μｍｏｌ／Ｌ）。
【０１３６】
静脈アンモニアの正常上限は、研究施設間で２６〜３５μｍｏｌ／Ｌで変動した。各患者のアンモニア値（ＴＮ−ＡＵＣ）の試験により、ＰＢＡナトリウムに対してより高いアンモニアレベルを有する患者は、ＨＰＮ−１００の投与後のアンモニア値の減少がより大きいことが証明された（図１２）。さらに、ＨＰＮ−１００後の平均アンモニア値（２６．１μｍｏｌ／Ｌ）が正常範囲内であった一方で、ＰＢＡナトリウム（フェニル酪酸ナトリウム）後の正常上限（ＵＬＮ）を超えた（３８．４μｍｏｌ／Ｌ）（図１３）。同様に、正常アンモニア値の平均百分率は、ＰＢＡナトリウム処置後の５８％からＨＰＮ−１００処置後の８３％に増加した。
【０１３７】
【表９】
以下の表および図１１にまとめているように、ＵＣＤ患者間のアンモニア曝露のこの減少は、ＨＰＮ−１００を投与した被験体の間でのより良好な一晩の調節を反映する。本研究は、ＨＰＮ−１００を使用してアンモニアについてのＡＵＣおよびＣｍａｘの両方が低下し（総アンモニア曝露の低下を示す）、特に夜において、ＨＰＮ−１００は有意により強力な効果を示した。集団の規模が小さいために統計的に有意ではないが、これは、重要な基準（尿排泄のためにアンモニアを動員する能力）に基づいて等モルベースでＨＰＮ−１００が少なくとも有効であり、外見上はＰＢＡよりもっと有効であることを証明している。予備段階の結果に基づいて、ＨＰＮ−１００によってより安定なアンモニアレベルも得られ、高アンモニア血症のリスクを軽減させる。この試験では、ＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムの両方を経験した１０人の被験体のうちの９人がＨＰＮ−１００の方を好んだ。
【０１３８】
さらに、この試験では、ＨＰＮ−１００を摂取した患者で重篤な有害作用（ＳＡＥ）は認められなかった一方で、ＰＢＡを投与した２人の被験体は症候性高アンモニア血症を経験し、ＨＰＮ−１００を摂取した被験体の間で報告された有害作用（ＡＥ）の総数（５人の被験体が全部で１５ＡＥを報告した）は、ＰＢＡを摂取した被験体間のＡＥ数（７人の被験体が２１ＡＥを報告した）より低かった。
【０１３９】
以下の表は、等モル比で投与したＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００についての全比較データをまとめている（ｎ＝１０）（さらなる詳細については、上記表および図１０〜１３を参照のこと）。
【０１４０】
【表１０】
サンプルサイズが小さいためにＰＢＡナトリウムとＨＰＮ−１００との間の差が統計的有意性に到達しなかったが、ＨＰＮ−１００は、等モル投薬量でより有効である明確な傾向を示し、アンモニアレベルの一晩の調節の改善に特に有効であった。
【０１４１】
図９ａは、血中ＰＢＡレベルが、投与されたＨＰＮ−１００投薬量と相関しないことを示す。この図は、ＰＢＡについての２４時間ＡＵＣおよびＰＢＡについてのＣｍａｘをＨＰＮ−１００投薬量（上のパネル）に対してプロットしている一方で、各患者におけるＡＵＣおよびＣｍａｘを一緒に追跡し、これらはＨＰＮ−１００用量との関連はないことを示している：高用量のＨＰＮ−１００を投与した患者で、最高および最低のＰＢＡ曝露の両方が生じた。図９ｂは、ＰＡＡのレベルが同様にＨＰＮ投薬量と相関しないことを示す。
【０１４２】
図１０は、ＨＰＮ−１００によって全体的に見て廃棄窒素がより良好に調節されたという臨床試験における傾向を示す。
【０１４３】
図１１は、ＨＰＮ−１００を使用して達成される、過剰なアンモニアの夜間の調節の改善を示す。
【０１４４】
図１２は、特にＰＢＡナトリウム（ＮａＰＢＡ）で処置した場合にアンモニアレベルがより高い患者について、ＨＰＮ−１００によってＰＢＡナトリウムより良好に調節される一方で、アンモニアレベルがより低い患者（ＰＢＡナトリウムが比較的良好に作用すると考えられる患者）では、ＨＰＮ−１００によって少なくとも類似のアンモニア調節が得られることを示す。ＰＢＡナトリウムで処置した場合にアンモニアレベルが約４０μｍｏｌ／Ｌを超える患者について、等モル投薬量のＨＰＮ−１００によってより優れたアンモニア調節が得られ、約４０μｍｏｌ／Ｌ未満までアンモニアレベルが一貫して減少したことに留意のこと。したがって、ＰＢＡナトリウムで処置した場合にそのアンモニアレベルが異常な（例えば、約４０μｍｏｌ／Ｌ超）患者について、等モル量のＨＰＮ−１００を使用してより良好なアンモニア調節を行うことができると予想される。これに基づいて、ＨＰＮ−１００の投薬量を本明細書中に記載のように決定することができる。図１３は、この試験においてＰＢＡナトリウムを使用するよりもＨＰＮ−１００によってアンモニアレベルがより良好に調節され（例えば、平均アンモニアレベルがより低い）、且つ正常上限未満である傾向があることを示す。
【０１４５】
実施例４
アンモニア調節と尿中ＰＡＧＮ排泄間の関係
上記の実施例（実施例３）に記載のＵＣＤ患者における臨床試験の一部として、血漿アンモニアレベルとＰＡＧＮの尿排泄との間の関係を試験した。アンモニアレベル（すなわち、アンモニア調節）との一貫した関係を示さなかったＰＡＡまたはＰＢＡの血中レベルと異なり、時間正規化曲線下面積として評価した血中アンモニアは、尿中ＰＡＧＮと逆の曲線性の関係を示した。すなわち、尿中ＰＡＧＮが増加するにつれて血漿アンモニアは減少した。さらに、アンモニアと尿中ＰＡＧＮ排泄との間の関係は、ＰＢＡナトリウムとＨＰＮ−１００との間で異ならなかった。これにより、この用量決定方法が生成物形成と無関係であることが示唆された。図５は、尿中ＰＡＧＮ排出量に対しての血漿アンモニアのプロット（ＴＮ−ＡＵＣ）を示す。
【０１４６】
実施例５
投与計画を使用した実験
上記実施例で認められた単回投与ＰＫ／ＰＤモデリングの結果により、ＨＰＮ−１００がＰＢＡナトリウムと比較して徐放性を示すことが示唆された。これにより、投与の柔軟性が増加する可能があり、これを上記のさらなる臨床研究でさらに調査した。これらのうちの１つにおいて、ＨＰＮ−１００を、絶食状態および摂食状態で１日２回投与した。他方では、ＨＰＮ−１００を１日３回食事と共に投与した。１日３回および１日２回の投与のいずれによっても類似の割合の尿中ＰＡＧＮ排泄が得られ、１日３回の投与は、有効なアンモニア調節に関連していることが成人ＵＣＤ患者で実証された。
【０１４７】
実施例２では、摂食時ＨＰＮ−１００投与対絶食時ＨＰＮ−１００投与および単回ＨＰＮ−１００投与対複数回ＨＰＮ−１００投与後のＰＫ変数を比較するいくつかの二次統計分析も行った。ＨＰＮ−１００を絶食後（１日目）または摂食時（８日目）に投与した場合、ＰＫやＰＤの差は認められなかった。したがって、ＨＰＮ−１００を、食事を必要とすることなく有効に投与することができると考えられるが、ＰＢＡナトリウム（ＰＢＡナトリウム）についてのラベルおよび添付文書には摂食時に摂取すべきであると記載している。絶食状態と摂食状態（８日目対１日目）との間でＰＡＡ ＰＫ変数は差がないことに加えて、以下の表は複数の投与（１５日目対８日目）を使用して生じるＰＡＡの血漿蓄積も示す。
【０１４８】
【表１１】
＊ｐ＝０．６４（グループ効果について）；†ｐ＝０．７２（グループ効果について）
‡１日目に、チャイルド・ピュー群Ｂでｎ＝２および他の全群でｎ＝０；１５日目に、群Ａでｎ＝４、群Ｂで２、群Ｃで１、および群Ｄで３
ＡＵＣ０〜１２、時間０から投与後１２時間までの血漿濃度曲線下面積；ＡＵＣ０〜ｔ、時間０から最後の測定可能な濃度までの血漿濃度曲線下面積；Ｃｍａｘ、最高実測血漿濃度；ＣＶ、変動係数；ｇｅｏ．Ｍｅａｎ、幾何平均；ｎ、被験体数；ＳＤ、標準偏差；Ｔｍａｘ、最高実測血漿濃度までの時間；ｔ１／２、半減期。
【０１４９】
実施例６
ＰＫ／ＰＤモデリングの結果
ほとんどの薬物の場合、体循環に到達する前に肝臓によって除去および代謝される経口投与された用量の一部（すなわち、初回通過効果）は生物学的に利用可能と見なされない。何故なら、この用量は体循環に入らず、したがって、その標的器官または受容体に到達することができないからである。しかし、これは、本発明に記載のアンモニア捕捉薬には当てはまらない。肝細胞およびおそらく腸細胞はＰＢＡからＰＡＡへの変換およびＰＡＡからＰＡＧＮへの変換に必要な酵素を含み、且つ、内臓および体循環中にグルタミンが存在するので、体循環に到達する前に（すなわち、「全身前」（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ））ＰＢＡをＰＡＧＮに変換することができ、このＰＢＡはアンモニア捕捉に関して十分に有効である（図６）（すなわち、十分に活性である）可能性が高い。この可能性を検証するために、上記臨床試験由来の血漿および尿代謝産物データ（５０００データポイントにわたる）（健康な成人、肝硬変症を有する被験体、およびＵＣＤ被験体を含む）に対してＮＯＮＭＥＭ ＶＩ（Ｉｃｏｎ、Ｅｌｌｉｃｏｔ Ｃｉｔｙ、ＭＤ．）を使用したＰＫ／ＰＤモデリングを行った。このＰＫ／ＰＤモデリングの結果から図３に示すモデルを確認した。さらに、モデリングによってＰＢＡナトリウムと比較して、ＨＰＮ−１００が徐放性を示すことを検証し、血中ＰＢＡ／ＰＡＡレベルとアンモニアとの間の相関性の低さが説明され、尿中ＰＡＧＮは用量の調整に重要である。ＰＫ／ＰＤモデリングに起因する重要な結論を以下に示した。
１．ＰＢＡは、ＨＰＮ−１００対ＰＢＡナトリウムの投与後に腸からよりゆっくり吸収される（約４０％の速度）（ＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムの吸収速度定数および吸収半減期は、それぞれ０．５４４ｈ−１対１．３４ｈ−１および１．２７時間対０．５２時間である）。
２．ＰＢＡナトリウムと比較してＨＰＮ−１００の投与後のより低いＰＢＡの血漿レベルは、ＮａＰＢＡよりもＨＰＮ−１００の投与後に部分的により大量のＰＢＡ（３１％対１％）が全身前に（ＰＡＡおよびＰＡＧＮに）変換されることを示す結果を反映する。
３．健康な個体、肝硬変症個体、およびＵＣＤ個体を含むデータセットでは、評価されたＨＰＮ−１００の生物学的利用能に関する共変動として診断を導入し、成人ＵＣＤ患者と比較して健康な成人で３２％のより低く評価されたＰＢＡの生物学的利用能が明らかとなった。肝硬変症患者およびＵＣＤ患者は、ＨＰＮ−１００処置後に類似のＰＢＡ生物学的利用能を有していた。
【０１５０】
実施例７
３匹のカニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｏｕｓ Ｍｏｎｋｅｙ）におけるＡＤＭＥ研究
アンモニア捕捉薬の前臨床的取り扱いを評価するために、６００ｍｇ／ｋｇの放射性標識ＰＢＡナトリウムまたは放射性標識ＨＰＮ−１００のいずれかを単回用量として３頭のカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｏｕｓ ｍｏｎｋｅｙ）に投与した。ヒトと同様に（他のほとんどの種と異なる）、これらのサルは、ＰＡＡをＰＡＧＮに代謝し、それによりＰＡＡのプロドラッグ試験に有用なモデルであるので、これらのサルを選択した。この研究により、実施例１〜３にまとめた臨床的所見を実証し、この実証には以下が含まれていた：（ａ）ＰＢＡナトリウムの経口投与またはＨＰＮ−１００の経口投与では尿中ＰＡＧＮに１００％変換されなかったこと、（ｂ）血漿ＰＢＡおよび血液ＰＡＡレベルは尿中ＰＡＧＮ排出量を反映するアンモニア捕捉活性と一貫して相関しなかったこと、および（ｃ）ＨＰＮ−１００はＰＢＡナトリウムと比較して徐放性を示したこと。
【０１５１】
放射性標識したＰＢＡおよびＰＡＡは、放射性標識したＨＰＮ−１００の投与後に、むしろゆっくり体循環に入り（ＰＢＡについてのＣｍａｘは投与から１．５時間後に達成され（５２．２μｇ／ｍＬ）、ＰＡＡについてのＣｍａｘは投与から８時間後に達成された（１１４μｇ／ｍＬ））、これによりヒトで認められた所見（ＰＫ／ＰＤモデリングが含まれる）が実証され、ＨＰＮ−１００は体循環や排泄中に本質的に出現しなかった。尿中に排泄されたＨＰＮ−１００由来の放射性物質の約９０％はＰＡＧＮであり、投与したＨＰＮ−１００の３９％を占めた。対照的に、ＰＢＡナトリウムを経口投与した場合、ＰＡＧＮは放射性標識物質の２３％しか占めず、変化していないＰＢＡがＰＢＡナトリウムの経口投与量の４８％を占めた。したがって、経口ＰＢＡナトリウムはＨＰＮ−１００よりも使用効率が低く、予想外に大量のＰＢＡが変化しないまま排泄された。
【０１５２】
実施例８
生物学的および解剖学的考察
全身の血液によって灌流する標的器官／細胞／受容体（など）に作用するほとんどの薬物と異なり、本発明で対象とされるタイプのアンモニア捕捉薬は標的器官に作用せず、むしろ、ＰＡＡがグルタミンと組み合わされてＰＡＧＮを形成することによって作用する（図６）。グルタミンが内臓および体循環中に存在し、肝臓はＨＰＮ−１００またはＰＢＡのＰＡＡへの変換およびその後のＰＡＧＮへの変換に関与する全工程を触媒することができる代謝的に活性な器官であるので、現在までに蓄積されたデータ（ＰＫ／ＰＤモデリングが含まれる）および解剖学的考慮により、ＰＢＡ／ＰＡＡが体循環に到達する前に（例えば、肝臓内で）顕著な程度にＰＢＡ／ＰＡＡからＰＡＧＮを形成するとの結論が導かれる。ＨＰＮ−１００をＰＢＡプロドラッグとして投与した場合にこれは特に当てはまる。これにより、血漿レベルとアンモニアトラッピング効果との間の相関の低さが説明され、これらのＰＢＡプロドラッグの投与および用量の調整がＰＡＧＮの尿排泄および総尿窒素に基づくべきであるという結論が導かれる。図６は、これがどのようにして起こるかを示している。
【０１５３】
一定の臨床試験、特に、ＨＰＮ−１００とＰＢＡとの比較のために、ＨＰＮ−１００を、特定の患者に適切と見なされると考えられるＰＢＡナトリウム量に等価な（等モルの）用量で投与し、次いで、本明細書中に記載の方法によって投薬量を調整することができる。例えば、ＨＰＮ−１００の用量範囲は、承認されたＰＢＡナトリウム（フェニル酪酸ナトリウム）（ＮａＰＢＡ）の用量範囲と等価なＰＢＡモルに匹敵する。ＨＰＮ−１００を、食事と共に１日３回（ＴＩＤ）投与するであろう。ＮａＰＢＡ用量のＨＰＮ−１００用量への変換にはその異なる化学的形態の補正（すなわち、ＨＰＮ−１００は３分子のＰＢＡがエステル結合したグリセロールからなり、ナトリウムを含まない）（ＮａＰＢＡ（ｇ）×０．９５＝ＨＰＮ−１００（ｇ））およびＨＰＮ−１００の比重（１．１ｇ／ｍＬである）の補正を含むことに留意のこと。
【０１５４】
【表１２】
１ ２０ｇのＰＢＡナトリウムは約１７．６ｇのフェニル酪酸を含む；１９ｇのＨＰＮ−１００は約１７．６ｇのフェニル酪酸を含む。
【０１５５】
実施例９
ＨＰＮ−１００の出発投薬量の決定および用量の調整
本明細書中に記載のアンモニア捕捉剤で現在処置されていない窒素貯留容態（例えば、遺伝性尿素回路障害、または肝硬変症）を有する患者を、かかる処置が必要であることを臨床的に決定する。この臨床的決定は、種々の因子（例えば、肝硬変症患者におけるＨＥの徴候および症状、血中アンモニアレベルの上昇）に基づくであろう。
【０１５６】
出発投薬量は、臨床的検討材料（残存尿素合成能力の評価（生後数日間に高アンモニア血症（hyperammonia）を発症したＵＣＤの乳児は重要な尿素合成能力を持たないと推定されるであろう）および適切な食事性タンパク質摂取量（すなわち、ＵＣＤの乳児は身体の成長を補助するために食事性タンパク質を増加させる必要があるが、肝硬変症患者における長期の食事性タンパク質制限は通常は無効または逆効果である）が含まれる）および本発明に概説した方法に基づく。例えば、残存尿素合成能力が制限された成人をＨＰＮ−１００の初期投薬量１９ｇ／日で処置し、１日あたり約２５ｇのタンパク質を含むタンパク質制限食を与えた。患者のＰＡＧＮの１日尿中排出量をモニタリングする。ＨＰＮ−１００の１日摂取量は、分子量約５３０で１９ｇのＨＰＮ−１００（０．０３５８ｍｏｌのＨＰＮ−１００である）になる。１モルのＨＰＮ−１００を理論的には３モルのＰＡＡに変換、従って３モルのＰＡＧＮに変換することができるので、１９ｇの１日投薬量のＨＰＮ−１００からｉｎ ｖｉｖｏで０．１０８ｍｏｌのＰＡＧＮを生成することができる。ＰＡＧＮに完全に変換される場合、全ＰＡＧＮが尿に排泄され、ＰＡＧＮの理論量は２８．４ｇ／日であろう。食事性タンパク質の１６％が窒素であり、食事性窒素の約４７％が廃棄窒素として排泄される（Ｂｒｕｓｉｌｏｗを参照のこと）と仮定すると、この量は、約４１グラムの食事性タンパク質に起因する廃棄窒素排泄を媒介するのに十分であろう。
【０１５７】
しかし、本明細書中で証明されているように、ＨＰＮ−１００は、典型的には、約６０％〜７５％の効率（典型的には、ＵＣＤ患者で約６０％変換が、肝硬変症患者で約７５％変換が見出された）で尿中ＰＡＧＮに変換されるので、医師は、ＨＰＮ−１００のこの投薬量から１日あたり約１７ｇの尿中ＰＡＧＮ排出量が認められると予想するであろう。これは、約２５グラムの食事性タンパク質に相当する−この量は処方量に類似するが、理論量（４１グラム）未満である。ＨＰＮ−１００のこの投薬量は理論的に考慮されることが予想されたかもしれない。したがって、６０〜７５％の効率の調整は処置プログラム全体に顕著に影響を及ぼし、主治医は、効率を知ることにより、この投薬量のＨＰＮ−１００で管理するための、患者には多すぎるタンパク質を含む食事を患者に提供することを回避することができる。
【０１５８】
患者をモニタリングする場合、医師が予想するよりも高い尿中ＰＡＧＮの排出量を認めた場合、ＨＰＮ−１００の投薬量を比例的に減少させる。したがって、２１ｇの尿中ＰＡＧＮ／日が認められる場合、医師はＨＰＮ−１００の投薬量を（１７／２１）×１９ｇ＝１５ｇに減少させる。同様に、尿中ＰＡＧＮ排出量が予想量よりも低い場合（１２ｇ／日など）、ＨＰＮ−１００量を増加させるであろう：１２ｇが認められ、且つ１７と予想される場合、医師は、ＨＰＮ−１００の投薬量を（１７／１２）×１９ｇ＝２７ｇ ＨＰＮ−１００／日に調整することができる（この投薬量が患者への投与が安全と見なされる範囲内である場合）。ＨＰＮ−１００の投薬量または食事性タンパク質摂取量のいずれかを調整してこの被験体のための処置計画を最適にすることができる。
【０１５９】
場合により、尿中ＰＡＧＮ排出量を、尿中ＰＡＧＮ濃度の尿中クレアチニン濃度に対する比として決定することができる。総１日尿中ＰＡＧＮを決定するよりもむしろ、医師は単一の尿サンプルの試験から総１日尿中ＰＡＧＮを評価することができるように、クレアチニンレベルは、典型的には、所与の個体が尿体積についての正規化因子を得るのに十分に安定している。
【０１６０】
医師はまた、患者の血漿アンモニアレベルおよび食事性タンパク質摂取量をモニタリングして、患者の食事性タンパク質摂取量と薬物処置との組み合わせによって適切な治療効果が得られるかどうかを確認することができる。食事性タンパク質摂取量または薬物の投薬量またはその両方を調整して、正常または所望の血漿アンモニアレベル（例えば、約４０ｕｍｏｌ／Ｌ未満のレベル）を得ることができる。しかし、本明細書中に記載の観察結果によって証明されるように、医師は、ＨＰＮ−１００の投薬量を調整するか、そうでなければ処置をガイドするために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないであろう。何故なら、これらのレベルは投与したＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉効果と十分に相関しないからである。
【０１６１】
用量１９ｇのＨＰＮ−１００が不適切であると決定されると（例えば、患者は、患者の尿素合成能力を超える廃棄窒素の排泄およびＰＡＧＮ排泄が起こると考えられる食事性タンパク質の増加を必要とする）、ＨＰＮ−１００用量を、必要な食事性タンパク質を対象とするのに十分に増加させ、尿中ＰＡＧＮ排泄に基づいた同一の用量調整方法を適用してＨＰＮ−１００の投薬量を決定するであろう。
【０１６２】
本質的に全ての尿窒素がＰＡＧＮによって説明されると考えられる尿素合成能力がほとんどないか全くない被験体では、アンモニア捕捉効果を、尿中のＰＡＧＮレベルの直接測定よりもむしろ総尿窒素（ＴＵＮ）の測定によってモニタリングすることができる。
【０１６３】
場合により、ＰＡＧＮとしての窒素の存在量を差し引くことによって、ＴＵＮを尿素合成能力基準として使用することができる。
【０１６４】
実施例１０
すでにＰＢＡナトリウムを投与した患者のためのＨＰＮ−１００の投薬量の決定
既にＰＢＡナトリウムを投与したＨＰＮ−１００に移行すべきＵＣＤ患者は、食事性タンパク質の評価および尿中ＰＡＧＮ排泄の測定を受けるであろう。
【０１６５】
患者がＰＢＡナトリウムで適切に調節されていると判断される場合、ＨＰＮ−１００の出発用量は、同量のＰＡＡを送達させるのに必要な量であろう（例えば、１９グラムのＨＰＮ−１００は２０グラムのＰＢＡナトリウムに相当するであろう）。その後の用量の調整は、尿中ＰＡＧＮ測定の繰り返しならびに食事性タンパク質およびアンモニアの評価に基づくであろう。しかし、本明細書中に記載の観察結果によって証明されるように、医師は、ＨＰＮ−１００の初期投薬量を決定するか、ＨＰＮ−１００の投薬量を調整するか、または別の方法で処置を指導するために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないであろう。何故なら、これらのレベルは投与したＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉効果と十分に相関しないからである。
【０１６６】
患者がＰＢＡナトリウムで不適切に調節されていることが決定される場合、かかるＨＰＮ−１００投薬量が別の方法では適切であるという条件で、ＨＰＮ−１００の出発用量を、ＰＢＡナトリウム用量よりも多いＰＡＡ量が送達されるように選択するであろう。その後の用量の調整は、尿中ＰＡＧＮ測定の繰り返しならびに食事性タンパク質および血漿アンモニアの評価に基づくであろう。しかし、本明細書中に記載の観察結果によって証明されるように、医師は、ＨＰＮ−１００の初期投薬量を決定するか、ＨＰＮ−１００の投薬量を調整するか、または別の方法で処置を指導するために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないであろう。何故なら、これらのレベルは投与したＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉効果と十分に相関しないからである。
【０１６７】
場合により、例えば、高アンモニア血症を繰り返し発症する病歴を有する「脆弱な」ＵＣＤ患者において、１つを超える工程でＰＢＡナトリウムをＨＰＮ−１００に変換することができ、それにより、各工程で、ＰＢＡナトリウムの用量を漸増用量のＨＰＮ−１００によって送達されるＰＡＡ量に相当する量に減少させるであろう。
【０１６８】
ＨＰＮ−１００の用量が不適切であると決定されると（例えば、患者は、患者の尿素合成能力を超える廃棄窒素の産生およびＰＡＧＮ排泄が起こると考えられる食事性タンパク質の増加を必要とする）、ＨＰＮ−１００用量を、必要な食事性タンパク質を対象とするのに十分に増加させ、尿中ＰＡＧＮ排泄に基づいた同一の用量調整方法を適用するであろう。
【０１６９】
本明細書中に記載の実施例は例示のみを目的とし、本発明を制限すると見なすべきではない。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００８年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／０９３，２３４号に対する優先権の利益を主張し、この仮特許出願は、本明細書においてその全体が参照として援用される。本出願はまた、２００８年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／０４８，８３０号（発明の名称：「Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｓｐｅｃｉａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｈａｖｉｎｇ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、発明者：Ｓｈａｒｒｏｎ Ｇａｒｇｏｓｋｙ）に関連する。
【０００２】
技術分野
本発明は、身体からの廃棄窒素の排泄（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）を補助する化合物を投与する、窒素貯留容態（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ）（特に尿素回路障害（ＵＣＤ）および肝性脳症（ＨＥ）の併発で悪化した肝硬変症）を有する患者の処置に関する。化合物を小分子薬物として経口投与することができ、そして本発明は、患者にかかる化合物を送達させ、適切な投薬量を選択する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
薬物投与は、通常、処置反応の臨床的評価と併せて、血中活性薬物種レベルの測定に基づく。しかし、本発明は、フェニル酢酸（ＰＡＡ）の一定のプロドラッグについて、プロドラッグ（例えば、ＰＢＡ）またはプロドラッグから形成されたＰＡＡの血中レベルの測定が信頼できないという証拠に基づく。さらに、血中アンモニアレベルの測定による処置効果の評価も都合が悪い、なぜなら慎重に管理された条件下で複数の血液サンプルを採取することが必要であるからである。血中アンモニアレベルは、食事性タンパク質を含む種々の要因によって影響を受けるので、血中アンモニアレベルは、また薬物が排泄のために動員されるアンモニア量の直接的な測定を提供することができない。本発明は、ＰＢＡレベルの測定がその有効性の評価において信頼できないという点で、フェニル酪酸（ＰＢＡ）のプロドラッグがＰＢＡナトリウムと同様に挙動することを証明している。本発明は、窒素貯留容態を有する患者（特に、肝疾患および肝性脳症の臨床症状を有する患者ならびにＵＣＤ患者）における新規の投与方法を提供する。本発明は、特に、遊離するか代謝されてフェニル酢酸を形成するプロドラッグ（すなわち、ＰＡＡのプロドラッグ）および代謝されてＰＢＡを形成するプロドラッグに適用可能である。
【０００４】
肝性脳症は、肝硬変症または一定の他の肝疾患型を有する患者で頻繁に起こる神経学的徴候スペクトラムをいう。
【０００５】
尿素回路障害は、アンモニアからの尿素の合成に必要な酵素または輸送体のいくつかの遺伝性欠損症を含む。尿素回路を図１に示す。図１は、どのようにして一定のアンモニア捕捉薬が過剰なアンモニアの排泄を補助するように作用するのかについても示す。これらの酵素委員会（ＥＣ）番号および遺伝型を含む酵素には、以下が含まれる。
・カルバミルリン酸シンテターゼ（ＣＰＳ；ＥＣ番号６．３．４．１６；常染色体劣性）、
・オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ；ＥＣ番号２．１．３．３；Ｘ連鎖した）、
・アルギニノコハク酸シンテターゼ（ＡＳＳ；ＥＣ番号６．３．４．５；常染色体劣性）、
・アルギニノコハク酸リアーゼ（ＡＳＬ；ＥＣ番号４．３．２．１；常染色体劣性）、
・アルギナーゼ（ＡＲＧ；ＥＣ番号３．５．３．１；常染色体劣性）、および
・Ｎ−アセチルグルタミンシンテターゼ（ＮＡＧＳ１；ＥＣ番号２．３．１．１；常染色体劣性）
尿素回路酵素欠損症の多数の特徴を模倣するミトコンドリア輸送体欠損容態（ｓｔａｔｅ）には、以下が含まれる。
・オルニチントランスロカーゼ欠損症（高オルニチン血症、高アンモニア血症、ホモシトルリン尿症、またはＨＨＨ症候群）
・シトリン（アスパルテート・グルタメート輸送体）欠損症
本発明の方法によって処置可能にするＵＣＤおよび肝性脳症の共通の特徴は、体内の過剰な廃棄窒素の蓄積および高アンモニア血症である。正常な個体では、身体の固有の廃棄窒素排泄能力が身体の廃棄窒素産生よりも高いので、廃棄窒素は蓄積されず、アンモニアは有害レベルまで増加しない。窒素貯留容態（ＵＣＤまたはＨＥなど）を有する患者については、相当量のタンパク質を含む通常の食事に基づいた身体の固有の廃棄窒素排泄能力は身体の廃棄窒素産生よりも低い。結果として、窒素貯留障害（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を有する患者の体内に窒素が増加し、および、通常は血中アンモニアが過剰になる。これは種々の有毒作用を有し、過剰アンモニアの排泄を補助する薬物は、かかる障害の総括的管理ストラテジーの重要な部分である。
【０００６】
窒素貯留容態を有する患者におけるアンモニアの有毒レベルへの増加を回避するために、タンパク質の食事性摂取（外因性廃棄窒素の主な供給源）を患者の過剰なアンモニアを排泄させる能力と釣り合わせなければならない。食事性タンパク質を制限することができるが、健康な食事には、特に成長中の小児にとって、有意な量のタンパク質が必要である。したがって、食事性タンパク質摂取量の調節に加えて、窒素の排泄に役立つ薬物を使用してアンモニア増加（高アンモニア血症）を軽減する。処置される患者における過剰なアンモニアを排泄させる能力を、患者の内因性窒素排泄能力（いくらかでもある場合）および窒素捕捉薬によって得られるさらなる窒素排泄能力の量の和と見なすことができる。本発明の方法は、容易に排泄される形態（フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）など）への変換によって過剰な廃棄窒素およびアンモニアを軽減する種々の異なる薬物を使用する。いくつかの実施形態では、本発明は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＡＡを形成し、ＰＡＡがＰＡＧＮに変換され、次いで、尿中に排泄されて過剰な窒素の排泄を補助する経口薬の投薬量を決定または調整する方法に関する。
【０００７】
８０〜９０％の窒素捕捉剤であるフェニル酪酸ナトリウムがＰＡＧＮとして尿中に排泄されることを報告した各ＵＣＤ患者における以前の研究（例えば、非特許文献１；非特許文献２）に基づいて、現在の処置ガイドラインは、典型的には、フェニル酪酸ナトリウムまたは他のＰＡＡプロドラッグのＰＡＧＮへの完全な変換（例えば、非特許文献３）を想定しているか、投与（ｄｏｓｉｎｇ）についての不完全な変換の関連について注釈していない（例えば、非特許文献４）。
【０００８】
現在の処置ガイドラインは、ＰＢＡナトリウムの形態で投与した場合にＰＢＡが腸から急速に吸収されて短い血中半減期を示すという事実に基づいて、ＰＢＡを使用した１日４回の投与を推奨している（Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｇｒｏｕｐ ‘Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ’ ２００１）。
【０００９】
フェニル酪酸ナトリウム投与は、現在、投薬量は６００ｍｇ／ｋｇ（体重２０ｋｇまでの患者について）を超えるべきでないか、どのような場合でも合計で２０グラムを超えるべきでないと推奨されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．２９，１４７−５０（１９９１）
【非特許文献２】Ｂｒｕｓｉｌｏｗ ａｎｄ Ｆｉｎｋｅｌｓｔｉｅｎ，Ｊ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｖｏｌ．４２，１３３６−３９（１９９３）
【非特許文献３】Ｂｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ｖｏｌ．１３８，Ｓ５６−Ｓ６１（２００１）
【非特許文献４】Ｓｉｎｇｈ，Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｇｒｏｕｐ ‘Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｆｒｏｍ ａ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ’，Ｓｕｐｐｌ ｔｏ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，ｖｏｌ．１３８（１），Ｓ１−Ｓ５（２００１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の実施形態の開示
本発明は、薬物代謝産物であるフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の尿排泄および／または総尿中窒素に基づいて経口投与される窒素捕捉薬（フェニル酪酸ナトリウムおよびグリセリルトリ−［４−フェニルブチラート］（ＨＰＮ−１００）が含まれる）の計画および用量を決定および調整するための新規のアプローチを提供する。本発明は、その一部が、薬物自体またはこれらの薬物からｉｎ ｖｉｖｏで産生された活性種の全身血液レベルに基づいて慣習的に評価されたこれらの薬物の生物学的利用能では、以下に定義の健康なヒトボランティア、肝疾患を有する成人、またはアンモニア捕捉薬を投与されたＵＣＤ患者における廃棄窒素の除去または血漿アンモニアの減少を正確に予想されず、そして、経口投与されたフェニル酪酸ナトリウム（ＮａＰＢＡまたはＰＢＡナトリウム）のＰＡＧＮへ、さらに尿中ＰＡＧＮへの変換は、不完全であり、典型的には、約６０〜７５％であるという発見に基づく。フェニルブチラートのプロドラッグ（ＰＢＡ、ブフェニル（登録商標）中の有効成分（フェニル酪酸ナトリウム）であり、少量の不活性成分を含むＰＢＡのナトリウム塩である）はそれ自体がフェニル酢酸（ＰＡＡ）のプロドラッグであり、特に本明細書中に記載の影響を受けやすい。
【００１２】
【化１】
本明細書中で使用する場合、「アンモニア捕捉薬」は、フェニルアセタートを含むかこれに代謝されるクラスの全ての経口投与薬が含まれると定義する。したがって、本用語には、少なくとも、フェニルブチラート、ブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）、アンモナプス（登録商標）、ブチロイルオキシメチル−４−フェニルブチラート、グリセリルトリ−［４−フェニルブチラート］（ＨＰＮ−１００）、そのエステル、エーテル、および許容可能な塩、酸、および誘導体が含まれる。これらの薬物は、効率的に代謝されてフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）を形成するフェニル酢酸をｉｎ ｖｉｖｏで提供することによって高レベルの内因性アンモニアを減少させる。ＰＡＧＮは尿中に効率的に排泄され、１モルのＰＡＡあたり２当量の窒素が除去されてＰＡＧＮに変換される。本明細書中の用語フェニル酪酸ナトリウムには、医薬品ブフェニル（登録商標）への言及が含まれると理解され、ブフェニル（登録商標）を、試験被験体がフェニル酪酸ナトリウムで処置される場合に本明細書中の実施例のために使用した。したがって、それらの実施例で使用されるＰＢＡナトリウムの投薬量は、一般に、ブフェニル（登録商標）の投薬量をいい、実施例中のフェニル酪酸ナトリウム量を適宜に解釈すべきである。用語「アンモニア捕捉剤」および「窒素捕捉剤」を本発明で交換可能に使用し、本明細書中に記載の薬物がＰＡＧＮの形態の廃棄窒素の排泄によって血中アンモニアを低下させるという事実を反映することに留意のこと。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、体内でＰＡＡに変換することができるプロドラッグを使用する。フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡナトリウム）はかかる薬物の１つであり、体内でのＰＡＡへの酸化機構によって変換される。ＨＰＮ−１００はかかる薬物の別のものである。これは、加水分解されてＰＢＡを放出することができ、次いで、酸化されてＰＡＡを形成することができる。したがって、ＨＰＮ−１００はＰＢＡのプロドラッグであり、ＰＡＡのプロドラッグでもある。臨床的証拠により、体内で予想通りにＨＰＮ−１００がＰＡＡに変換され、次いで、ＰＡＡがグルタミン１分子と結合してＰＡＧＮに変換され、予測通りに尿中で排泄されることが証明されている。この過程を以下のようにまとめることができる。
【００１４】
【化２】
ＰＡＧＮは主に被験体の尿中に排泄され、排泄されるＰＡＧＮ１分子あたり２分子のアンモニアを除去する。各ＨＰＮ−１００分子は３個のＰＡＡ分子を形成するので、各ＨＰＮ−１００分子は６個のアンモニア分子の排泄を促進することができる。臨床的結果により、ＨＰＮ−１００のＰＢＡおよびＰＡＡへの変換が有効であり、かなり速いことが示唆されているが、目ざましいことに、ＨＰＮ−１００（またはＰＢＡまたはＰＢＡ由来のＰＡＡ）が体循環に入る前にＨＰＮのＰＡＧＮへの変換が起こり得ることが示唆される。結果として、ＰＡＡまたはＰＢＡの全身レベルは、アンモニア捕捉剤としてのＨＰＮ−１００の有効性と確実に相関しない。
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＰＢＡのプロドラッグ（ＨＰＮ−１００およびフェニルブチラートの他のエステルが含まれる）を使用する。したがって、ＰＢＡプロドラッグはプロドラッグのプロドラッグである。何故なら、ＰＢＡがアンモニアを捕捉するように作用し、その後にＰＡＡに変換されるので、ＰＡＡのプロドラッグと見なされるからである。いくつかの実施形態では、ＰＢＡプロドラッグはフェニルブチラートのエステル（下記のものなど）であり、本発明で用いる好ましいＰＢＡプロドラッグはＨＰＮ−１００である。これらの化合物を、米国特許第５，９６８，９７９号（これらの化合物およびその投与方法の説明について、本明細書中で参考として援用される）に開示の方法によって作製および使用することができる。
【００１６】
第２の薬物の「等モル（ｅｑｕａｌ ｍｏｌａｒ）」または「等モル（ｅｑｕｉｍｏｌａｒ）」量を一定量の第１の薬物と共にかその代わりに使用する場合、各薬物の量は、モルベースで計算し、第２の薬物の等モル量はｉｎ ｖｉｖｏで等モル量の活性薬物が生成される量となる。薬物の１つがプロドラッグである場合、プロドラッグの量は、典型的には、プロドラッグから形成された活性種のモル量をいう。この活性種は、通常、本明細書中に記載のプロドラッグについてはＰＡＡであり、プロドラッグのモル量は、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＡＡへの完全な変換が生じると仮定した場合のそのプロドラッグ量から体内に形成されると考えられるＰＡＡの量に相当する。したがって、例えば、１分子のＨＰＮ−１００は、エステル加水分解およびその後の酸化によって代謝されて３分子のＰＡＡを形成することができるので、１モルのＨＰＮ−１００は３分子のＰＡＡと等モルであると見なされるであろう。同様に、ＨＰＮ−１００が加水分解されて３分子のＰＢＡ（および１分子のグリセリン）を形成するので、等モル量のＨＰＮ−１００はＰＢＡの１／３のモル量であろう。
【００１７】
以下の表は、等モル量の一定の関連用量のブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）に相当するＨＰＮ−１００の量を記載する。ＰＢＡナトリウムの用量のＨＰＮ−１００の用量への変換がその異なる化学的形態に対する補正（すなわち、ＨＰＮ−１００がエステル結合によって３分子のＰＢＡを含むグリセロールからなり、ナトリウムを含まない（ＰＢＡナトリウム［ｇ］×０．９５＝ＨＰＮ−１００［ｇ］））およびＨＰＮ−１００の比重（１．１ｇ／ｍＬである）の補正を含むことに留意のこと。
【００１８】
【表１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、Ｈ、
【００２０】
【化４】
であり、
ｎは０または偶数であり、ｍは偶数であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１はＨではない）のプロドラッグを使用することができる。各Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３について、ｎまたはｍは独立して選択され、従って、式Ｉの化合物中のＲ１基、Ｒ２基、およびＲ３基は同一である必要はない。好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がどれもＨではなく、頻繁に、特定の実施形態の各ｎまたはｍが同一である（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が全て同一である）化合物である。投薬量の減少についてはかかるトリエステルを有する方が先行技術より有利であり、３つ全てのアシル基が同一であることは異性体混合物に関する問題を軽減する。さらに、エステルの加水分解によって遊離したトリオール骨格はグリセロール（非毒性である通常の食事性トリグリセリド構成成分）である。
【００２１】
本発明はまた、式ＩＩ：
【００２２】
【化５】
（式中、
ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、
Ｒ４は、
【００２３】
【化６】
であり、
ｎは０または偶数であり、ｍは偶数である）のフェニルブチラートプロドラッグおよびフェニルアセタートプロドラッグを使用する。
【００２４】
式ＩＩでは、Ｒは、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルなどであり得る。
【００２５】
本発明の化合物は、アルカン酸部分中に偶数の炭素原子を有するフェニルアルカン酸およびフェニルアルケン酸の同類物のエステル（効率の良いβ酸化過程によって体内でフェニル酢酸に変換することができるフェニル酢酸エステルおよびフェニル酪酸のエステルなどが含まれる）である。したがって、本発明の化合物は、フェニル酢酸のプロドラッグである。ｎが２または４である場合、エステルはフェニル酪酸のプロドラッグでもある。好ましくは、アルキレンカルボキシラート基またはアルケニレンカルボキシラート基は、２４個以下の炭素原子を含むので、ｎまたはｍは２４個未満である。いくつかの実施形態では、ｎおよびｍは０、２、４、または６であり、いくつかの好ましい実施形態では、ｎまたはｍは２である。
【００２６】
本発明の一定の好ましい実施形態は、ＨＰＮ−１００（式ＩＩＩ）：
【００２７】
【化７】
を使用する。
【００２８】
ＰＢＡナトリウムのようなプロドラッグの総１日投薬量を、しばしば、適量の活性種を得るのに必要な量（この量が公知であるか、決定することができる場合）にしたがって選択することができる。ＰＢＡはＰＡＡのプロドラッグである。したがって、ＰＡＡの有効投薬量が公知である場合、ＰＡＡに変換され、最終的にＰＡＧＮに変換されるＰＢＡの割合を考慮して、ＰＢＡの初期用量を選択することができる。被験体がＰＡＡまたは体内でＰＡＡを形成するプロドラッグで処置された場合、有効であった以前の薬物使用量により、新規のＰＡＡのプロドラッグの投薬量の選択のための可能な出発点が得られる。この同じ患者では、ＰＡＡと等価と予想される用量で新規のプロドラッグを投与した後、被験体内のＰＡＡレベルをモニタリングし、以前の処置を使用して有効であったＰＡＡの血漿レベルと同じレベルが達成されるまで、プロドラッグの用量を調整することができる。しかし、本発明は、血漿中のＰＡＡレベルおよびＰＢＡレベルが投与されたＰＢＡプロドラッグの用量またはアンモニア排泄と十分に相関せず、ＰＢＡプロドラッグの投与レベルのモニタリングのために、プロドラッグの有効性を評価するためのこれらのパラメーターは信頼すべきではないという所見に一部基づく。根底にある理論に拘束されないが、本明細書中でこの効果（すなわち、アンモニア捕捉と血中ＰＢＡおよび／またはＰＡＡレベルとの間の一致しない関係）について説明する。
【００２９】
以下の表は、３つの臨床試験群由来のデータを提供する。これらのデータは、以下に詳述するように、全群がＰＡＧＮの尿排泄に基づいた類似のアンモニア捕捉活性を示したという事実にも関わらず、健康なボランティア、肝硬変症患者、およびＵＣＤ患者の間で血漿ＰＡＡレベルと血漿ＰＢＡレベルとの間に矛盾した関係を示している。全体として、このことは、尿中ＰＡＧＮが、投与される薬物によって誘導されるアンモニア排除をモニタリングする便利な方法を提供し、この方法は、抜き出した（drawing）血液を必要とせず、血漿アンモニアレベルに影響を及ぼし得る多くの他の要因による影響を受けることなく、投与される窒素捕捉薬によって提供される実際の窒素排除に直接関連する。
【００３０】
【表２】
Ｃｍａｘ＝最高血漿濃度；Ｔｍａｘ＝最高血漿濃度到達時間；ＡＵＣ２４＝０〜２４時間のＡＵＣ；ＮＣ＝計算せず。
１研究にはフェニル酪酸ナトリウム比較集団（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ ａｒｍ）を含まなかった。値はＨＰＮ−１００投薬のみを示す。ＡＵＣ値は時間０から最後の測定可能な血漿濃度までのＡＵＣを示す。
【００３１】
本発明の１つの実施形態は、ＵＣＤを有する患者におけるアンモニア捕捉薬の用量の決定および／または調整方法である。それにより、用量は、患者が消費する食事性タンパク質の量、薬物のＰＡＧＮへの予想される変換率、および患者の残存する尿素合成能力（もし幾つかあれば）に基づくであろう。必要に応じて、用量の調整は、認められたＰＡＧＮの尿排泄および／または総尿窒素（ＴＵＮ）（２者間の差は患者の内因性の廃棄窒素排泄能力を反映する）に基づくであろう。この内因性能力は、先天性代謝欠損に起因する生得的尿素回路障害を有する一定の患者には存在することができないが、遅発性窒素蓄積障害を有する患者は、一般に、時折その残存尿素合成能力と呼ばれるいくつかの内因性能力を有する。Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，ＰＲＯＧＲＥＳＳ ＩＮ ＬＩＶＥＲ ＤＩＳＥＡＳＥＳ，Ｃｈ．１２，ｐｐ．２９３−３０９（１９９５）を参照のこと。被験体の血漿アンモニアレベルも決定することができる。このレベルは、処置プログラム全体の有効性の追跡のための重要なパラメーターであるが、種々の要因（食事性タンパク質および生理学的ストレスなど）および窒素排泄を促進するために使用した薬物の影響を反映する。
【００３２】
ＰＡＧＮ排出量と総窒素排出量との間の差、またはアンモニア捕捉薬の非存在下での総尿窒素排出量のいずれかとして、一旦患者の残存する内因性の廃棄窒素排泄能力が決定されると、この患者についての食事性タンパク質の許容量を、投与されるアンモニア捕捉薬の投薬量にしたがって計算することができるか、評価されたタンパク質摂取量を相殺するためのアンモニア捕捉薬の投薬量を調整または計算することができる。
【００３３】
別の実施形態は、肝疾患（肝性脳症が含まれる）を有する患者に投与されるべきアンモニア捕捉薬の用量を決定および調整する方法である。それにより、出発用量は、患者が消費する食事性タンパク質の量、薬物のＰＡＧＮへの予想される変換率、および患者の残存する尿素合成能力（もし幾つかあれば）に基づくであろう。肝疾患患者における尿素合成能力は一般にＵＣＤ患者よりも高いと考えられる一方で、患者の肝疾患の重症度および患者の遺伝性酵素欠損の重症度にそれぞれ応じて、両群において患者間で相当な変動が予想されるであろう。認められたＰＡＧＮの尿排泄および総廃棄窒素に基づいた用量を、これらの各患者の特徴に応じて調整するであろう。
【００３４】
別の実施形態は、経口ＰＡＡ形成アンモニア捕捉薬で処置されるＵＣＤまたは肝性脳症患者の食事における許容可能な食事性タンパク質を決定または調整する方法である。それにより、許容可能なタンパク質量を、尿中のＰＡＧＮ量および総窒素量によって決定するであろう。尿中の総廃棄窒素とＰＡＧＮの排泄量との間の差は、患者の内因性廃棄窒素処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）能力を示す。一旦患者の内因性窒素処理能力がわかると、患者の内因性窒素処理能力を使用して、固定された投薬量のアンモニア捕捉薬を投与しながら食事性タンパク質摂取量を調整することができるか、アンモニア捕捉薬の投薬量を、患者の食事性タンパク質からの廃棄窒素の排泄を促進するために必要な量にしたがって決定することができる。食事性タンパク質摂取量を、投与されるＰＡＡ形成アンモニア捕捉薬に起因する、ＰＡＧＮとして排泄される量を超えて被験体が排泄することができる窒素量にしたがって、決定または調整すべきである。これらの計算または調整を行う場合、タンパク質中の約４７％の窒素が尿中に排泄される必要のある廃棄窒素となると仮定し（この量は、身体の発育を補助するためにより多くの摂取窒素部分を保持する成長中の患者にはより少ないかもしれない）、そして平均して約１６％のタンパク質が窒素であると仮定することが適切である（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ １９９１を参照のこと）。
【００３５】
かかる決定については、一般に、プロドラッグを、排泄に向けて効率１００％でＰＡＧＮに変換すると仮定されており（例えば、図１が１００％変換を仮定しているＢｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １３８（１），Ｓ５６−Ｓ６１（２００１）を参照のこと）；ある報告では、約８０〜９０％のＰＡＡまたはＰＢＡが特定の個体からＰＡＧＮとして排泄されることが見出された（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９（２），１４７−１５０（１９９１））。平均して全変換効率の約６０％〜約７５％でＨＰＮ−１００およびフェニルブチラートが共に尿中ＰＡＧＮに変換されることが現在見出されている（例えば、約６０％の変換効率がＵＣＤ患者で認められ、約７５％の変換が肝硬変症患者で認められた）。従って、この効率係数（ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｆａｃｔｏｒ）を使用して、これらの薬物の初期投与レベルまたはこれらの薬物を使用する患者に許容可能な食事性タンパク質レベルをより正確に計算または決定することができる。この変換率を考慮すると、１ｇのＨＰＮ−１００は、１日あたり約１グラム（約１．３グラム）の食事性タンパク質からの廃棄窒素の排泄を容易にすることができる。ＰＡＧＮは１分子のＰＡＧＮあたり２分子のアンモニアを運び去ることに留意のこと。これらのパラメーターに基づいた計算例を、本明細書中の実施例９および１０に示す。
【００３６】
１つの態様では、本発明は、患者におけるフェニルアセタートまたはフェニルブチラートからＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のエステルもしくはプロドラッグへの移行（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）方法を提供する。本方法は、患者のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートの現在の投薬量に基づいて選択され、プロドラッグを投与された場合に得られるＰＡＧＮの排泄レベルに従って調整される初期投薬量のプロドラッグの投与を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態では、フェニルブチラートからの移行（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）は単一工程を超える工程で開始され得、ＰＡＧＮの尿排泄および総窒素によって移行中に捕捉されるアンモニアのモニタリングが可能になるであろう（例えば、頻繁に高アンモニア血症を生じる傾向のある臨床的に「脆弱な」（ｆｒａｇｉｌｅ）患者について）。臨床的に賢明であると判断された場合、本方法は、２工程、３工程、４工程、５工程、または５工程超を使用することができる。各工程では、移行のために使用した工程数に相当するフェニルブチラートの初期投薬量の一部を適切な量（すなわち、等モル量のＰＢＡを送達させるのに必要な量）のＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のプロドラッグに置換する（例えば、移行が３工程で行われる場合、約１／３のフェニルブチラートが各工程でプロドラッグに置換されるであろう）。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、グリセリルトリエステルまたは他のプロドラッグの形態でのＰＢＡの送達が投与計画をより柔軟にする徐放性を付与するという所見に基づく。フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡナトリウム）を、例えば、典型的には、適切な血漿ＰＡＡレベルを維持するために、４〜８時間毎またはさらにより頻繁に投与する。このレジメンは、胃腸管からのフェニルブチラートの迅速な吸収およびＰＡＡへの迅速な代謝的変換を反映する。対照的に、フェニルブチラートのグリセリルトリエステルであるＨＰＮ−１００は、ＰＢＡナトリウムのわずか４０％の速度でしか吸収されず、食事などと共に１日３回、さらに１日２回（朝晩など）投与することが可能であることが見出されている。この投与柔軟性は、ＨＰＮ−１００の薬物動態学的（ＰＫ）性質および薬力学的（ＰＤ）性質が摂食状態または絶食状態で識別不可能であるという事実によってさらに増強される。したがって、エステル形態のＰＢＡプロドラッグを使用して投与頻度を厳格に維持することは重要でなく、便宜上１日あたりの投与数を減少させることができ、投薬量はＰＢＡナトリウムについてのラベル中に推奨されるように食事計画に関連させる必要はない。実際、絶食１日後にＨＰＮ−１００を食物と共にまたは食物と別に摂取した場合に、ＨＰＮ−１００利用についての薬物動態が非常に類似していたので、ＨＰＮ−１００を食物と共にまたは食物と別に摂取することができる。これにより、フェニルブチラートまたはフェニルアセタートの代わりにＨＰＮ−１００を用いた際に、より都合の良い処置プロトコールが得られ、且つ患者の服薬遵守が潜在的により高くなる。目ざましいことに、ＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムが共にＰＡＡのプロドラッグであるにもかかわらず、ＰＢＡナトリウムよりも低い頻度で投与した場合にＨＰＮ−１００は有効である。典型的には、安定な血漿アンモニアレベルを維持するために、より少ない用量のＰＢＡナトリウムを１日あたり３〜６回投与する必要がある一方で、１日あたり２〜３用量のみのＨＰＮ−１００投与で類似の結果を達成することができる。以下により詳細に考察したいくつかの実施形態では、ＨＰＮ−１００を１日２回（ＢＩＤ）投与し、いくつかの実施形態では、１日３回（ＴＩＤ）投与する。
【００３９】
ＨＰＮ−１００の徐放性のために、ＨＰＮ−１００を摂取する患者は、ＰＢＡナトリウム自体を摂取する患者よりも、より持続性ならびにしばしばより低い血漿ＰＢＡおよびＰＡＡレベルを有する。このことは、本出願の他の場所でより詳細に考察されている投与（ｄｏｓｉｎｇ）における、より高い柔軟性（ＨＰＮ−１００の投与後よりもＰＢＡナトリウムの投与後に血漿ＰＢＡレベルがより迅速に上下すること）と一致すると考えられる。
【００４０】
本発明の他の態様は、身体がＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００を尿中ＰＡＧＮに変換する能力を、現在推奨されているＰＢＡナトリウムの最大用量以下の数分の１の用量範囲（ｓｅｖｅｒａｌ−ｆｏｌｄ ｄｏｓｅ ｒａｎｇｅ）にわたってしか満たしていないらしいという所見に関する。これにより、患者は、患者のＰＢＡの投薬量と比較して等モル量よりも高い用量のＨＰＮ−１００を摂取することができるはずである。これにより、現在推奨されているＰＢＡナトリウムの投薬量よりも高い投薬量のＨＰＮ−１００を患者に投与することができることが示唆され、これは最も高い表示投薬量のＰＢＡナトリウムによってアンモニアレベルが適切に調節されなかった患者に特に有用である。かかる患者は、以前に推奨されていたＰＢＡナトリウム投薬量よりも高い用量のＨＰＮ−１００を摂取することができる。
【００４１】
本発明の他の態様は、以下の詳細な説明および本明細書中に提供した実施例から明らかである。
【００４２】
便宜上、本明細書中で考察される被験体へのＰＡＡ（フェニル酢酸）、ＰＢＡ（フェニル酪酸）、またはＨＰＮ−１００の投与量は、総１日投薬量をいう。これらの化合物が比較的大量の１日量で使用されるので、総１日投薬量を、１日に２回、３回、４回、５回、または６回、または６回を超えて投与することができ、異なる薬物を異なるスケジュールで投与することができる。したがって、総１日投薬量により、関連薬物での処置と比較したある薬物での処置レジメンが的確に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、尿素回路を介し、ＰＡＧＮに関与する副経路による廃棄窒素の処分を示す。
【図２】図２は、フェニルブチラートの場合に、ＰＢＡおよびＰＡＡが活性になるため（すなわち、ＰＡＧＮに変換してアンモニア捕捉をもたらすため）に体循環に到達しなければならないと仮定する、プロドラッグの薬物動態学的（ＰＫ）挙動を説明するための従来のモデルを示す。
【図３】図３は、ＨＰＮ−１００の代謝によってＰＡＡおよびＰＢＡの血漿レベルがより低くなる一方で、等価な薬理学的効果が得られるということを示す本明細書中に記載の所見によって特徴づけられる、ＰＢＡナトリウムまたは、ＰＢＡおよびＰＡＡに変換することができる他の薬物（ＨＰＮ−１００など）のＰＫ挙動の説明に適合したモデルを示す。従来のモデルと異なり、本モデルはＰＢＡ／ＰＡＡのＰＡＧＮへの「全身前」（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）変換が可能であり、これらの代謝産物の血中レベルと廃棄窒素のＰＡＧＮ媒介排泄との間の矛盾した関係を説明している。
【図４】図４は、ＰＢＡまたはＨＰＮ−１００のいずれかの単回用量投与後の経時的なＰＡＡ、ＰＢＡ、およびＰＡＧＮの血漿レベルの変化を示す。図は、ＰＢＡプロドラッグ（ＨＰＮ−１００）を使用した場合にＰＡＡのピークレベルがより低く、該プロドラッグを使用した投与２４時間後のＰＡＡレベルはより高いことを示す。したがって、プロドラッグは、血漿ＰＡＡレベルをより維持させる。
【図５】図５は、実施例３の試験からのアンモニアレベルのデータを示す。
【図６】図６は、体循環に到達する前にプロドラッグ（ＰＢＡ）をＰＡＧＮに変換することができるという所見の解剖学的説明を示す（図３に示すモデルに対応する）。
【図７】図７は、健康な成人において投与後にＰＢＡレベルが比較的迅速に変動する一方で、ＰＡＡレベルおよびＰＡＧＮレベルはフェニル酪酸ナトリウムでの処置から数日後に極めて安定状態に到達することを示す。
【図８】図８は、健康な成人においてＰＢＡ、ＰＡＡ、およびＰＡＧＮレベルが異なる時間に定常状態に到達すること、および肝硬変症患者においてＰＡＡが定常状態レベルに到達するのにより多くの時間を要することを示す。
【図９ａ】図９ａ、９ｂ、および９ｃは、ＨＰＮ−１００で処置した被験体において、被験体におけるＨＰＮ−１００の用量とＰＢＡまたはＰＡＡいずれかの血漿レベルとの間に相関はほとんどないか全くないことを示す。しかし、図は、ＰＡＧＮの尿排泄がＨＰＮ−１００の投薬量と十分に相関することも示す。
【図９ｂ】図９ａ、９ｂ、および９ｃは、ＨＰＮ−１００で処置した被験体において、被験体におけるＨＰＮ−１００の用量とＰＢＡまたはＰＡＡいずれかの血漿レベルとの間に相関はほとんどないか全くないことを示す。しかし、図は、ＰＡＧＮの尿排泄がＨＰＮ−１００の投薬量と十分に相関することも示す。
【図９ｃ】図９ａ、９ｂ、および９ｃは、ＨＰＮ−１００で処置した被験体において、被験体におけるＨＰＮ−１００の用量とＰＢＡまたはＰＡＡいずれかの血漿レベルとの間に相関はほとんどないか全くないことを示す。しかし、図は、ＰＡＧＮの尿排泄がＨＰＮ−１００の投薬量と十分に相関することも示す。
【図１０】図１０は、ＰＢＡナトリウムまたは等モル投薬量のＨＰＮ−１００のいずれかで７日間処置した１０人のＵＣＤ患者についての日夜の血漿アンモニアレベル（時間正規化曲線下面積（すなわち、ＴＮ−ＡＵＣ）または曲線下面積（ＡＵＣ））を示し、ＨＰＮ−１００がＰＢＡよりも良好にアンモニアレベルを調節したことを示す：ＡＵＣ（曲線下面積）（総アンモニア曝露の指標である）およびＣｍａｘ（アンモニアのピーク濃度を測定する）は共に、等モル投薬量のＰＢＡを投与された被験体よりもＨＰＮ−１００を投与された被験体で低かった。
【図１１】図１１は、一晩の血漿窒素レベルの管理においてＨＰＮ−１００がＰＢＡよりも良好に作用したことを示す。
【図１２】図１２は、そのアンモニアレベルがＰＢＡナトリウムについて十分に調節された患者においてＨＰＮ−１００が調節（ｃｏｎｔｒｏｌ）を維持したことを証明している。対照的に、ＰＢＡナトリウムでの処置にもかかわらず、そのアンモニアレベルが上昇した患者においてＨＰＮ−１００由来のアンモニア調節の改善によって最も利益のあることが示された。
【図１３】図１３は、図１２のデータをまとめており、ＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００による患者のアンモニアレベルの統計的比較を示す。図は、各患者組についての正常範囲も示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
発明実施の形態
１つの態様では、本発明は、窒素貯留容態（尿素回路障害および肝性脳症による肝疾患が含まれる）の処置に必要な用量、投与計画、および用量の調整の決定における実務を軽減する。出発用量および計画は、理論的考察（薬物のＰＡＧＮへの変換率、患者の食事性タンパク質に起因する廃棄窒素、および変換されてＰＡＧＮとして排泄される薬物の比率の評価が含まれる）に基づくであろう。処置開始後、必要に応じて、尿中ＰＡＧＮ排出量の実際の測定または総尿中アンモニアもしくはＰＡＧＮのクレアチニンに対する比率のような十分に相関するパラメーターについてさらに用量を調整するであろう。
【００４５】
別の態様では、本発明は、患者におけるフェニルブチラートもしくはフェニルアセタートからフェニルブチラート（ＰＡＡのプロドラッグである）のプロドラッグ（ＨＰＮ−１００など）または他のエステルもしくはプロドラッグ（本明細書中に示した式ＩおよびＩＩの化合物など）への移行方法を提供する。いくつかの理由のために、ＨＰＮ−１００は、アンモニアレベルが高く、且つアンモニア捕捉薬での処置を必要とする多数の患者でＰＢＡナトリウムよりも望ましい薬物であると見なされる。特に、ＨＰＮ−１００は、ＰＢＡナトリウムに関連する不快な味が回避され、潜在的に有害なナトリウム摂取が軽減される。大多数の患者（実施例３に記載の臨床試験に参加した１０人のＵＣＤ患者のうちの９人）において、臨床試験においてＰＢＡナトリウムよりもＨＰＮ−１００が好ましかった。したがって、アンモニア捕捉薬としてフェニルブチラートで処置されている多数の患者は、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００に移行することが望ましいかもしれない。
【００４６】
患者に以前に投与したフェニルブチラートの投薬量に相当するＰＢＡ量が得られると考えられるプロドラッグ量を計算することによって、フェニルブチラートからフェニルブチラートのプロドラッグに患者を移行することが医師において論理的であるようにみえる。これにより、ほぼ同一の有効成分（ＰＢＡ）の血漿レベルが得られると予想されるであろう。次いで、プロドラッグでの新規の処置の有効性を、血中フェニルブチラートレベルのモニタリングによって評価して、ＰＢＡを投与した場合に達成されるレベルと同一のレベルを確立することができる。しかし、以下に考察するように、驚いたことに血漿ＰＢＡレベルがＨＰＮ−１００の投薬量やＨＰＮ−１００またはＰＢＡナトリウムの用量の有効性と十分に相関しないので、このアプローチは適切ではない（ＰＢＡナトリウムはフェニルブチラートの酸形態であり、薬剤ブフェニル（登録商標）の一般名であり、典型的にはＰＢＡのナトリウム塩であるブフェニル（登録商標）として投与されることに留意のこと。本明細書中のＰＢＡでの処置という言及には、フェニルブチラートの中性化合物またはフェニルブチラートの塩の投与を含む。典型的には、本明細書中の全実施例において、ＰＢＡをブフェニル（登録商標）として投与する）。
【００４７】
あるいは、ＰＢＡがＰＡＡのプロドラッグであるので、フェニルブチラートプロドラッグの投薬量を、理論的なＰＡＡの形成量にしたがって計算することができる。１分子のＰＢＡが１分子のＰＡＡを生じると予想されるので、この形成量は、ＰＢＡの投薬量から計算されると考えられる量と同じ量のはずである。ＰＢＡナトリウム（登録薬の形態のＰＢＡ（ＰＢＡのナトリウム塩））の分子量は１８６であり、ＨＰＮ−１００の分子量は５３０であり、勿論、ＨＰＮ−１００から１分子あたり３当量のＰＢＡが得られるので、ＰＢＡまたはＰＡＡの１モル量を置換するために１／３のモル量のＨＰＮ−１００しか必要としないであろう。したがって、１ｇのＰＢＡナトリウムを０．９５グラムのＨＰＮ−１００に置換することができる。ＨＰＮ−１００が密度１．１ｇ／ｍＬの液体であるので、ＨＰＮ−１００を非希釈液体として使用すると仮定すると、１ｇのＰＢＡナトリウムは０．８７ｍＬのＨＰＮ−１００に置換されるであろう。これを使用して、ＰＢＡナトリウムからＨＰＮ−１００に移行する患者のためのＨＰＮ−１００の出発投薬量を選択することができる。あるいは、依然としてブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）を投与していない患者におけるＨＰＮ−１００の出発用量は、ＨＰＮ−１００として投与した場合の、ＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの変換は不完全であり、平均値が約６０〜７５％であることが以下により詳細に記載されている、目ざましい所見（実施例２および３を参照のこと）を考慮する必要があるであろう。
【００４８】
あるいは、医師は、有効量のＰＢＡを投与した被験体におけるＰＢＡまたはＰＡＡのいずれかの血漿レベルを測定し、ＰＢＡまたはＰＡＡと同一の血漿レベルを得るのに十分なプロドラッグの投与によって、ＰＢＡプロドラッグの投薬量を決定することができる。次いで、医師は、血中のＰＢＡまたはＰＡＡのいずれかの量をモニタリングして、適量の活性薬物が体内で生じることを確実にすることができる。フェニルブチラートのプロドラッグではフェニルブチラートよりもＰＡＡまたはＰＢＡの血漿濃度がわずかに低くなり、したがって、窒素捕捉効果はより低いと予想され得る。これは、プロドラッグの活性薬物への変換効率が１００％未満であり得るからである。したがって、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルをモニタリングし、フェニルブチラートの投与によって得られるレベルまでのレベルにプロドラッグ投薬量を増加させることにより、フェニルブチラート投薬量と同一の生理学的効果が得られると予想され得る。しかし、同一のアンモニア捕捉効果を達成するために、フェニルブチラートのプロドラッグの投与の際に認められるＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを、有効量のフェニルブチラートによって得られるレベルに適合させる必要はないことが見出された。むしろ、プロドラッグＨＰＮ−１００の有効性は、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルではなく尿中ＰＡＧＮレベルに相関する。
【００４９】
どのようにしてアンモニア捕捉薬またはプロドラッグがｉｎ ｖｉｖｏでの予測される挙動を説明するためのモデルが開発されている。図２に示した１つのモデルは、ＰＡＡまたはＰＢＡの血中レベルに基づいてＨＰＮ−１００に適用した場合の薬物有効性を評価するための従来のアプローチを反映する。臨床試験により、ＨＰＮ−１００ではこのモデルから予想され得るＰＡＡおよびＰＢＡの血漿レベルが得られないことが見出された。それにもかかわらず、血中アンモニアレベルの調節および尿を介したＰＡＧＮとしてのアンモニアの排泄について、ＨＰＮ−１００は、等モルベースでのＰＢＡと少なくとも同等に有効である。したがって、従来のモデルは、ＰＢＡとＨＰＮ−１００との間のいくつかの重要な代謝の差を説明できない。ＰＢＡナトリウムと比較した場合、より高い比率のＨＰＮ−１００由来のＰＢＡが体循環に入る前に排泄のためのＰＡＧＮに変換される（またはＰＡＡもしくはそれに由来するＰＢＡ）（図２中の「中心画分（ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）」）との仮説を立てた。この重要性および予想されない差の認識は、本発明の一定の態様の基礎をなす。
【００５０】
本明細書中に記載の所見に基づき、且つ本開示で概説した改良された作業モデルを図３に示す。このモデルは、体循環に入ることなくＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウム由来のＰＢＡをＰＡＧＮに変換することができるとの結論を支持する。恐らく、ＨＰＮ−１００またはその初期代謝産物（例えば、Ｒ１〜Ｒ３のうちの１つまたは２つがフェニルブチリル基を示し、Ｒ１〜Ｒ３のうちの残りの１つまたは２つがＨを示す式Ｉの化合物−ＨＰＮ−１００の予想される部分加水分解産物）が肝臓に到達し、体循環に到達する前に肝臓でＰＡＧＮに変換され得る。さらに、ＨＰＮ−１００由来のＰＢＡの部分的変換が、ＰＢＡを塩として投与した場合に、吸収されるＰＢＡよりも多い（等価であるか潜在的により優れたアンモニア捕捉活性にもかかわらず、ＰＢＡナトリウムと比較して、ＨＰＮ−１００投与後に血中ＰＢＡレベルがより低いことを説明する所見）。この所見により、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルが、ＨＰＮ−１００のようなＰＢＡプロドラッグの有効性の信頼できる指標ではなく、かかるＰＢＡプロドラッグ化合物の投薬量の設定または調整を行うために信頼すべきではないと認識される。本明細書中に示したデータ（例えば、図９にまとめた）はこの影響を証明している。ＨＰＮ−１００で処置した被験体の代替のモニタリング方法が必要であり、これを本明細書中に提供している。
【００５１】
さらに、ＰＫ／ＰＤモデリング（考察が反映され、図３および図６に示される）は、経口投与した場合にＨＰＮ−１００がＰＢＡのわずか約４０％しか急速に吸収されないことを証明している。結果として、ＨＰＮ−１００から徐放送達効果が得られるにもかかわらず、一旦吸収されると急速にＰＢＡに代謝されるようである。これにより、投与においてかなりの柔軟性が提供され、例えば、４回以上のＰＢＡ投与を必要とする場合と同様の安定なアンモニアレベルを得るために、何故ＨＰＮ−１００の投与が例えば、１日に３回、さらに１日に２回でさえよいのかが説明される。
【００５２】
予想外の薬物動態学的挙動のこれらの所見を考慮して、血漿ＰＡＡおよびＰＢＡのは、ＨＰＮ−１００またはＰＢＡナトリウムでの被験体の処置の評価やモニタリングのために使用すべきではない。ＨＰＮ−１００で処置した被験体の代替のモニタリング方法が必要であり、これを本明細書中に提供している。一例として、ＨＰＮ−１００の５０％と８５％との間、典型的には、約６０〜約７５％のＨＰＮ−１００が尿中ＰＡＧＮに変換されることが見出されている。ＵＣＤ患者におけるＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムのこの変換効率は、ＰＢＡナトリウムの変換効率が約１００％であると一般に仮定されている以前の文献を考慮すると、驚くべきことである。尿中ＰＡＧＮは、血中の廃棄窒素（例えば、アンモニア）レベルと逆相関することが示されており、従ってＨＰＮ−１００の有効性が、尿中ＰＡＧＮを測定することによって評価することができる。ＨＰＮ−１００がクレアチニンレベルにほとんどまたは全く影響を及ぼさないことが見出されている。さらに、健康な成人および窒素貯留容態患者におけるクレアチニンレベルは、典型的にはむしろ安定しているので、経時的な尿中のＰＡＧＮ排出量の測定、またはＰＡＧＮのクレアチニンに対する濃度比の測定（スポット試験で都合良く行うことができる）のいずれかにより、ＨＰＮ−１００の有効性をモニタリングする方法が得られる。したがって、１つの態様では、本発明は、「スポット尿」試験においてＰＡＧＮのクレアチニンに対する比を決定する工程を含む、ＨＰＮ−１００での処置の有効性を評価する方法を提供する。臨床試験は、ＰＡＧＮの尿排泄および尿中のＰＡＧＮのクレアチニンに対する比が血中アンモニアレベルと十分に相関し、ＰＡＧＮの増加またはＰＡＧＮ／クレアチニン比の増加が血漿アンモニアレベルの減少と相関することを示す。したがって、１つの方法では、ＨＰＮ−１００処置した患者を、尿中ＰＡＧＮ排出量の測定、またはスポット尿試験におけるＰＡＧＮのクレアチニンに対する比の測定によってモニタリングする。本方法を使用して、未処置患者、ＰＢＡからＨＰＮ−１００に移行した患者、またはＨＰＮ−１００で処置した患者の処置をモニタリングすることができる。尿中ＰＡＧＮ排出量レベルの増加、またはスポット試験におけるＰＡＧＮのクレアチニンに対する比の増加により、ＨＰＮ−１００または別のＰＢＡプロドラッグを使用する投与レジメンが、過剰なアンモニアの排泄に有望であるかどうかを決定し、２つの処置方法を比較してどちらが特定の被験体により有効であるかを決定する。
【００５３】
血漿アンモニアレベルがＵＣＤ患者における疾患調節を評価するためにしばしば使用されている一方で、臨床実践場面の外側でＨＰＮ−１００の投与を最適化するための血漿アンモニアレベルに依存することは、しばしば不便である。さらに、血漿アンモニアレベルは、多数の要因に影響を受け、薬物での処置がいかによく作用するかどうかと無関係に上昇し得る。このことは、食事および他の要因、ならびに使用される薬物用量の適切さを反映する。血漿アンモニアは、食事のタイミング、薬物のタイミング、および種々の他の要因に基づいて、比較的よく制御された場合でさえ、多く変化する。したがって、薬物の影響を有意義に反映させるために、採血の繰り返しによって経時的に血漿アンモニアレベルをモニタリングする必要があり、これは、ある患者の日常的なモニタリングに実用的ではなく、且つアンモニア捕捉薬が作用するかどうかについての情報は直接得られない。他方では、尿中ＰＡＧＮの測定を日常的なモニタリング法としてより都合良く行うことができる。何故なら、この測定は試験用サンプルを採取するための医学的扶助が必要ないからである。さらに、尿中ＰＡＧＮが捕捉剤によって得られる廃棄窒素クリアランスを特異的に測定する一方で、アンモニアレベルに影響を及ぼす多数の他の要因によって、窒素捕捉薬の実際の効果に関して誤りに導くようなアンモニア調節を引き起こし得る。したがって、ＨＰＮ−１００の投薬量の有効性を評価するために理論的にはいくつかの異なるパラメーターを測定することができるにもかかわらず、尿中ＰＡＧＮに基づいた測定のみが窒素捕捉薬の効果の直接的な測定として都合が良く且つ信頼できる。
【００５４】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、患者の尿中ＰＡＧＮ排泄をモニタリングする工程および必要に応じて血漿アンモニアレベルをチェックする工程から本質的になる、ＨＰＮ−１００でのＵＣＤ患者の処置の有効性をモニタリングする方法を提供する。以前のＰＢＡ投与レジメンを使用して達成された尿中ＰＡＧＮレベルに匹敵する尿中ＰＡＧＮレベルにより、ＨＰＮ−１００処置が、それを置き換えたたＰＢＡ処置と同等に有効であったという証拠と見なされるであろう。あるいは、約４０μｍｏｌ／Ｌ未満または高くて３５μｍｏｌ／Ｌの血漿アンモニアレベルは、処置が有効であったことを示すであろう。いくつかの実施形態では、経時的に尿中ＰＡＧＮ排出量を測定するよりもむしろ、スポット試験における尿中のＰＡＧＮのクレアチニンに対する比を使用することができる。
【００５５】
別の態様では、本発明は、約６０％〜約７５％のＨＰＮ−１００またはＰＢＡナトリウムの利用効率係数を提供する。この因子を使用して、いずれかの薬物の出発用量をより正確に決定し、そして／または食事性タンパク質摂取量を予測される尿中ＰＡＧＮと相関させることができる。
【００５６】
１つの態様では、本発明は、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のエステルもしくはプロドラッグに患者を移行する方法を提供する。本方法は、患者の現在のフェニルブチラートの投薬量に基づいて選択される初期投薬量のプロドラッグを投与する工程を含む。例えば、等モル量のＰＢＡを得るためのＨＰＮ−１００の必要量を計算し（等モル量）、この等モル量を患者に投与するであろう。ＰＡＧＮの尿排泄または血漿アンモニアレベルをモニタリングし、以前に使用した有効量のフェニルブチラートまたは別の窒素捕捉薬によって得られるＰＡＧＮ排泄レベルとほぼ同一のＰＡＧＮ排泄レベルを確立するために、必要に応じてＨＰＮの投薬量を増減させるであろう。典型的には、ＰＡＡまたは別のＰＡＡプロドラッグから本方法で使用するＨＰＮ−１００に移行する被験体を、移行の前後に尿中ＰＡＧＮ排出量について試験し、以前のＰＡＡプロドラッグ処置が有効であると見なされたと仮定して、以前のＰＡＡ薬またはプロドラッグで処置した場合のこの患者由来の尿中ＰＡＧＮ排出量に適合させるために、必要に応じてＨＰＮ−１００の投薬量を調整するであろう。これにより、等モル量の新規薬物のｉｎ ｖｉｖｏ効果をモニタリングすることなしにその量の使用に依存する方法よりも、安全且つ有効に新規のプロドラッグに移行される。これにより、ＰＡＡまたはＰＢＡをモニタリングし、ＰＡＡまたはＰＢＡレベルをフェニル酪酸ナトリウム自体の投与によって得られる相当するレベルに適合させるためにプロドラッグ（すなわち、ＨＰＮ−１００）の投薬量を調整するように試みた場合に得られる可能性のある不正確な投与および潜在的な過剰処置のリスクも回避される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、フェニルブチラートからの移行を、１つを超える工程で行なうことができ、ＰＡＧＮの尿排泄および総窒素によって移行中のアンモニア捕捉をモニタリングすることが可能であろう。いくつかの実施形態では、初期投薬量のフェニルブチラートを投与した患者を、複数の工程でフェニルブチラートからフェニルブチラートのプロドラッグに移行する。本方法は、２工程、３工程、４工程、５工程、または５工程超を使用することができる。各工程では、移行のために使用した工程数に相当するフェニルブチラートの初期投薬量の一部を適切な量のＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの他のプロドラッグに置換する。各工程のための適量は、およそ、プロドラッグが定量的にＰＢＡに変換されると仮定する場合に、等モル量のＰＢＡを得るのに十分な量であり得る。ブフェニル（登録商標）（フェニル酪酸ナトリウム）が約６％の不活性成分を含むので、処方薬の重量よりもむしろ薬物のＰＢＡ含有量に基づいた計算に適切であることにも留意のこと。次いで、患者をモニタリングして、アンモニア捕捉効果が得られた量を決定する。次いで、ＨＰＮ−１００（またはプロドラッグ）の量を調整して、患者が十分に調節された場合に、フェニルブチラートの初期投薬量によって達成された排泄ＰＡＧＮの形態でのほぼ同一のアンモニア排泄量を得ることができる。
【００５８】
ＰＢＡからＨＰＮ−１００またはフェニルブチラートの別のエステルに患者を切り換える医師は、有効量のＨＰＮ−１００によって、フェニル酪酸ナトリウムを投与した場合に認められるＰＡＡまたはＰＢＡレベルほどにはＰＡＡまたはＰＢＡレベルが必ずしも得られないことを承知しているはずである。ＰＡＡは、血漿濃度が高い場合にいくらか有毒であると報告されている。Ｔｈｉｂａｕｌｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５４（７）：１６９０−９４（１９９４）およびＣａｎｃｅｒ，７５（１２）：２９３２−３８（１００５）。このことおよび上記のＨＰＮ−１００の固有の性質を考慮すると、医師はＨＰＮ−１００の効果を測定するために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないことが特に重要である。フェニルブチラートの投与によって得られる血漿ＰＢＡまたはＰＡＡレベルに適合するのに十分な量でＨＰＮ−１００を投与する場合、例えば、ＨＰＮ−１００の用量は不必要に高いかもしれない。
【００５９】
未処置患者は、窒素レベルの管理のためにアンモニア捕捉薬による処置をその時点で受けていない患者である。多くの場合に窒素捕捉薬には推奨投薬量レベルが存在し、未処置患者のための正確な投薬量はその範囲よりも狭い可能性がある（例えば、一般により低い）一方で、この投薬量はＰＢＡナトリウムについて推奨される投薬量と比較した場合に等モル量を超え得る。ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグの初期投薬量を、患者が比較的正常な肝機能を有すると仮定して、患者の、食事によるタンパク質摂取量が知られた時点で、当該分野で公知の方法によって計算することができる。Ｓａｕｌ Ｗ Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，“Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｙｌｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｍａｙ ｒｅｐｌａｃｅ ｕｒｅａ ａｓ ａ ｖｅｈｉｃｌｅ ｆｏｒ ｗａｓｔｅ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ，” Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２９：１４７−１５０，（１９９１）。尿中の総窒素排泄量を測定する方法も公知であり、ＰＡＡの供給によって作用する薬物を摂取した被験体の場合、総廃棄窒素は排泄ＰＡＧＮを含むことになる。
【００６０】
消費タンパク質中の約４７％の窒素が廃棄窒素に変換され、平均して約１６％のタンパク質が窒素であると見積もられている。これらの数量（ｆｉｇｕｒｅ）を使用し、且つＨＰＮ−１００が効率よくＰＡＧＮに変換されると仮定して、１日投薬量が約１９ｇのＨＰＮ−１００により、約４３ｇの食事性タンパク質由来の廃棄窒素を排泄するための媒介物を提供するであろう。したがって、１ｇのＨＰＮ−１００は約２ｇの食事性タンパク質由来の廃棄窒素を除去することができるであろう。さらに、種々の個別の患者でＨＰＮ−１００の利用効率が約５０％と８５％との間であることが評価される場合（本明細書中に開示のように、試験したＵＣＤ患者で平均約６０〜７５％のＨＰＮ−１００が尿中ＰＡＧＮに変換されることが見出された）（現在までの臨床的所見と一致する）、これらの要因を使用して所与の被験体について食事性タンパク質摂取量とＨＰＮ−１００の投与レベルとの間の関係をさらに改良することができる。この改良を使用して、１ｇのＨＰＮ−１００は約１グラム（約１．３グラム）の食事性タンパク質の廃棄窒素の除去を補助するであろう。この係数を使用して、食事性タンパク質摂取量が知られるか調節される場合にＨＰＮ−１００の適切な投薬量を計算することができ、ＨＰＮ−１００を投与された被験体についての許容食事性タンパク質摂取量を計算することができる。
【００６１】
本方法を使用して、患者の内因性窒素排泄能力の決定、この内因性能力によって患者が窒素捕捉薬の補助なしに処理することができる食事性タンパク質量の計算、および患者が自力で処理することができる食事性タンパク質量（特定の投薬量のＰＢＡまたはＨＰＮ−１００のようなＰＢＡプロドラッグを使用した場合に患者が処理できると考えられるタンパク質量）への添加によって患者の推奨１日食事性タンパク質摂取量を確立することもできる。一例としてＨＰＮ−１００を使用して、評価された有効性６０％で使用した約１９グラムのＨＰＮ−１００の最大１日投薬量により、処置された患者は約４０ｇの食事性タンパク質に相当する廃棄窒素を排泄することができるであろう。したがって、本発明は、患者の内因性窒素排泄能力で対処できる量にこのタンパク質量を添加することによって尿素回路障害またはＨＥを有する患者に適切な食事性タンパク質レベルを確立する方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態では、ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグが作用する場合に総排泄廃棄窒素のいくらかを占めるＰＡＧＮ排泄を測定するのにも有用である。総排泄廃棄窒素からＰＡＧＮ排泄量を引いたものは尿素回路または他の機構を介した患者の窒素廃棄物の内因性排泄能力を示し、これは、所与の投薬量で患者が管理することができるタンパク質摂取量の決定で役立ち、患者が非常に綿密なモニタリングを必要とするかどうかの理解にも役立つ。窒素廃棄物を排泄する内因性能力は非常に患者に特異的である。次いで、ＨＰＮ−１００の投薬量を、廃棄窒素を排泄させる被験体の内因性能力の決定、被験体の内因性窒素排泄能力に相当する食事性タンパク質量を差し引くこと、および被験体の食事性タンパク質摂取量に基づいて被験体が廃棄窒素のバランスを対処するのに十分なＨＰＮ−１００の投薬量を得ることによって確立することができる。
【００６３】
尿中ＰＡＧＮの測定に加えて、特定の患者についての全薬物の有効性および食事療法を評価するために、アンモニアの血漿レベルまたは血中レベルを、場合により決定する。アンモニア調節が不適切である場合、実施可能である場合に窒素捕捉薬の投薬量を増加させる必要があり得るか、実効可能である場合に患者の食事性タンパク質摂取量を減少させることができる。
【００６４】
いくつかの例では、１モルのＨＰＮ−１００が３モルのフェニルブチラートを産生することができるという事実によって調整して、ＨＰＮ−１００の投薬量をフェニルブチラートの推奨投与レベルを超えない投薬量に制限することができる。ＵＣＤの長期処置のためのＰＢＡナトリウム使用についてのラベルには、１日投薬量が２０ｇを超えないことを推奨している；被験体のサイズに応じて、体重が２０ｋｇを超える被験体については９．９〜１３．０ｇ／ｍ２の範囲の１日投薬量が設定され、２０ｋｇ以下の体重の被験体については４５０〜６００ｍｇ／ｋｇの範囲内の投薬量が示されている。より低い用量のＨＰＮ−１００によってモル当量ベースでＰＢＡに匹敵するアンモニア捕捉を得ることができる一方で、一定の被験体が適切なアンモニア調節を達成するためにより高い投薬量のＨＰＮ−１００を選択することが適切であり得る。典型的には、この用量は所与の適応症のためのフェニルブチラートの推奨投薬量範囲を超えない。したがって、上記のモル量のフェニルブチラートに相当するＨＰＮ−１００量を超えない１日投薬量（ＨＰＮ−１００から３分子のＰＢＡを得ることができるという事実のために補正する）でＨＰＮ−１００を投与することが適切であり得る。体重が２０ｋｇを超える被験体については、ＨＰＮ−１００の投薬量範囲は８．６ｍＬ／ｍ２と１１．２ｍＬ／ｍ２との間であろう。体重が２０ｋｇ未満の被験体については、ＨＰＮ−１００の推奨用量と比較した等モル量の使用に基づいて、約３９０〜５２０μＬ／ｋｇ／日の投薬量範囲のＨＰＮ−１００が適切であろう。等モル量のＰＢＡナトリウム由来の比率を超える比率でＨＰＮ−１００が有害作用を生じることが示唆される証拠は存在しないので、２０ｇ／日のＰＢＡナトリウムの推奨される１日の上限により、ＰＢＡナトリウムの推奨量に基づいたＨＰＮ−１００の１日用量の限度は等モル量のＨＰＮ−１００（約１９ｇまたは１７．４ｍＬ）に相当すると示唆される。
【００６５】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、患者の尿中ＰＡＧＮ排泄および／または血漿アンモニアレベルをモニタリングする工程からなるか、モニタリングする工程から本質的になるＨＰＮ−１００でのＵＣＤ患者の処置の有効性をモニタリングする方法を提供する。以前のＰＢＡ投与レジメンを使用して達成された尿中ＰＡＧＮレベルに匹敵する尿中ＰＡＧＮレベルは、ＨＰＮ−１００処置は、それが置き換えたＰＢＡ処置と有効性が等しいという証拠と見なされるであろう。あるいは、正常（例えば、約４０μｍｏｌ／Ｌ未満のレベルまたは多くて３５μｍｏｌ／Ｌ）であった血漿アンモニアレベルは、処置が有効であったことを示すであろう。いくつかの実施形態では、経時的に測定した尿中ＰＡＧＮ排出量の使用よりもむしろ、スポット試験における尿中のＰＡＧＮのクレアチニンに対する比を使用することができる。
【００６６】
しかし、２０ｇ／日の承認されたＰＢＡ投薬量と比較した場合にＨＰＮ−１００が等モル用量で毒性を示さず、ＰＢＡの２０グラムに等価な用量の２〜３倍の投与によってＡＥをもたらす血中ＰＡＡレベルになる可能性が低いことも見出されている。さらに、ＨＰＮ−１００摂取からの許容性はＰＢＡよりもはるかに高く、ＨＰＮ−１００用量とＰＡＧＮ排出量との間には用量１７．４ｍＬまで直線関係が認められている。いくつかの患者または臨床実践場面では、例えば、最大用量のＰＢＡナトリウムにもかかわらず再発性高アンモニア血症を示すＵＣＤ患者、身体の要求を支持するために食事性タンパク質の増加が必要なＵＣＤ患者、または他の窒素貯留状態を有する患者において、承認されたＰＢＡ投薬量を十分に上回るＨＰＮ−１００用量が有利であると予想される。
【００６７】
したがって、別の実施形態では、本発明は、等モル量の推奨される最も高いＰＢＡ用量の１００％と３００％との間に相当するＨＰＮ−１００の投薬量を使用してＨＥまたはＵＣＤを有する被験体を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、適切な投薬量は、推奨される最も高いＰＢＡ用量の約１２０％と１８０％との間である。他の実施形態では、推奨される最も高いＰＢＡ投薬量の等モル量の１２０〜１４０％、１４０〜１６０％、または１６０〜１８０％である。この態様にしたがって、ＨＰＮ−１００の１日投薬量は、５７ｇもの投薬量、約３８ｇまで、約３３ｇまで、約３０ｇまで、または約２５ｇまでの投薬量であり得る。
【００６８】
１つの態様では、本発明は、未処置患者の管理のために使用されるＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグ（ＨＰＮ−１００が含まれる）を含む窒素捕捉薬の出発用量または用量範囲を同定し、出発用量または用量範囲を個別に調整する方法であって、
ａ）予想されるＰＡＧＮへの変換効率を考量して、患者の食事性タンパク質負荷にしたがって評価した薬物の初期投薬量を投与する工程、
ｂ）ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを含む窒素捕捉薬の投与後に総廃棄窒素排泄量を測定する工程、
ｃ）血中アンモニアを測定して、総廃棄窒素の尿排泄の増加が血中アンモニアレベルの調節に十分であるかどうかを決定する工程、および
ｄ）初期投薬量を調整して、アンモニア調節、食事性タンパク質、および患者による総廃棄窒素排泄量、または廃棄ＰＡＧＮの排泄量に基づいて、ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを含む窒素捕捉薬の調整投薬量を得る工程を含む、方法を提供する。これらのパラメーターのいずれかまたはそれぞれをモニタリングして、投与されるＨＰＮ−１００または他の窒素捕捉薬の投薬量を評価することができる。場合により、本方法はまた、ＨＰＮ−１００の初期用量の決定をさらに補助するための、被験体の内因性窒素排泄能力（残存する尿素合成能力）の決定を含む。
【００６９】
未処置患者のためのＨＰＮ−１００の初期投薬量を、患者の食事性タンパク質摂取量に基づいて、排泄される必要がある廃棄窒素量として計算することができる。本明細書中に記載のように測定することができる、患者の内因性廃棄窒素排泄能力を使用して、患者が排泄することができる廃棄窒素に等価な量によってこの量を減少させることができる。ＨＰＮ−１００の適切な出発用量を、窒素捕捉薬を介して管理するのに必要な食事性タンパク質摂取量を評価することによって、そして投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮して、患者の内因性窒素排泄能力で対処することができる量を超える、１〜２グラムの食事性タンパク質あたり約１ｇのＨＰＮ−１００に等しい薬物用量を提供することによって、計算することができる。本方法は、場合により、尿中ＰＡＧＮ排出量が、予想される廃棄窒素量を占めるかどうかを調査するために、尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程をさらに含み、そして場合により、許容可能なアンモニアレベルが達成されたことを確実にするために被験体の血漿アンモニアレベルを測定する工程を含むことができる。患者の血漿アンモニアレベルのチェックにより、全処置プログラム（食事および薬物投与が含まれる）の有効性の尺度を提供する。
【００７０】
以下の表は、推奨ＰＢＡナトリウム投薬量に相当する用量未満（用量１）、用量内（用量２）、用量超（用量３）のＨＰＮ−１００用量が「対象とする（ｃｏｖｅｒ）」（すなわち、得られた廃棄窒素排泄を媒介する）と予想される食事性タンパク質量をまとめている。これは、以下の仮定を考慮している：ＰＡＧＮに完全に変換される場合に１グラムのＰＡＡは約０．１８グラムの廃棄窒素の排泄を媒介すること；ＨＰＮ−１００から放出されたＰＢＡプロドラッグとして送達された６０％のＰＡＡがＰＡＧＮに変換されること；４７％の食事性タンパク質が廃棄窒素として排泄されること；および１６％の食事性タンパク質が窒素からなること（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ １９９１；Ｃａｌｌｏｗａｙ １９７１）。食事性タンパク質摂取量、投薬、および廃棄窒素排泄に関連する場合、これらの因子を本発明の目的のために使用することができる。
【００７１】
【表３】
本明細書中で使用する場合、血漿アンモニアレベルは、被験体に正常と見なされるレベルまたはレベル未満である場合に許容され、一般に、これは血漿アンモニアレベルが約４０μｍｏｌ／Ｌ未満であることを意味するであろう。本明細書中に記載の一定の臨床試験では、被験体の正常上限は、２６μｍｏｌ／Ｌと３５μｍｏｌ／Ｌとの間であった。これは、当該分野では、正常アンモニアレベルがどのように測定されるかに厳密に依存して変化すると認識されている。したがって、本明細書中でアンモニアレベルを説明するために使用する場合、「約」は近似値を意味し、典型的には、表示数値の±１０％以内である。
【００７２】
他の態様では、本発明は、ＵＣＤまたはＨＥ患者の適切な出発用量または用量範囲を同定し、以前に窒素捕捉薬で既に処置した患者の管理のために使用される新規の窒素捕捉薬の出発用量または用量範囲を個別に調整する方法であって、
ａ）新規窒素捕捉薬の初期投薬量（患者の食事性タンパク質負荷および／または以前に使用した窒素捕捉薬と同一の尿中ＰＡＧＮ排泄量が得られると予想される新規薬物の用量にしたがって評価することができる）を投与する工程、
ｂ）新規の薬物の投与後に排泄される総廃棄窒素および／またはＰＡＧＮの量を測定する工程、
ｃ）場合により、血中アンモニアを測定して初期投薬量が血中アンモニアレベルを調節するのに十分であるかまたは適切な平均アンモニアレベルを確立するのに十分であるかどうかを決定する工程、および
ｄ）必要に応じて新規の薬物の初期投薬量を調整して、アンモニア調節、食事性タンパク質、および患者によって排泄された総廃棄窒素の量に基づいて、調整投薬量を提供する工程を含む、方法を提供する。ＰＡＡ、ＰＢＡ、またはＰＡＧＮの血漿レベルに依存せず、好ましくは、血漿アンモニアレベルに依存せずに尿中ＰＡＧＮ量に基づいて初期投薬量を調整する。
【００７３】
患者を以前にＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグで処置していた場合、担当医は、同一患者に投与すべき新規のＰＡＡプロドラッグまたはＰＢＡプロドラッグの投薬量を設定するために、以前の処置に全てまたは一部依存し得る。以前の薬物が患者の容態の管理に合理的に有効であった場合、医師は、各プロドラッグがＰＡＡに完全に変換されると仮定すると、ＰＡＡと同一の投薬量が得られる投薬量で新規の薬物が患者に投与されるように、以前の薬物を参照して新規のＰＡＡまたはＰＢＡプロドラッグの投薬量を設定することができる。
【００７４】
また、上記で考察するように、排泄された総廃棄窒素に加えて、排泄されたＰＡＧＮを測定することが時折望ましい。総排泄廃棄窒素からＰＡＧＮ排泄量を差し引くことは尿素回路または他の機構を介した患者の窒素廃棄物の内因性排泄能力を示し、これは、所与の投薬量で患者が管理することができるタンパク質摂取量の決定で役立ち、患者が非常に綿密なモニタリングを必要とするかどうかの理解にも役立つ。窒素廃棄物を排泄するための内因性能力は患者に非常に特異的である。
【００７５】
別の態様では、本発明は、窒素蓄積障害（肝性脳症およびＵＣＤが含まれる）を有する被験体（この患者はＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを含むアンモニア捕捉薬を摂取している）によって安全に摂取され得る食事性タンパク質量を同定する方法であって、
ａ）薬物投与後の総廃棄窒素排泄量を測定する工程、
ｂ）尿中廃棄窒素以下の廃棄窒素量が得られるように計算した食事性タンパク質量を決定する工程、および
ｃ）血中アンモニアおよび総廃棄窒素排泄量の測定に基づいて適切に食事性タンパク質および／または薬物投薬量を調整する工程
を含む方法を提供する。
【００７６】
被験体が窒素捕捉薬での処置を受ける場合、患者の食事性タンパク質摂取量を定期的に再評価する必要があり得る。これは、多数の因子が、窒素摂取と、窒素排泄と、窒素捕捉薬の投薬量との間のバランスに影響を及ぼすからである。本発明は、患者の窒素排泄レベルの測定に基づいて患者が対処することができる食事性タンパク質量を決定する方法を提供する。本発明は、さらに、尿素回路または他の機構を介した患者の窒素廃棄物の内因性排泄能力の決定を補助するための上記で考察した患者のＰＡＧＮレベルの測定に有用であり得る。
【００７７】
上記方法では、患者は、尿素回路障害または他の窒素蓄積障害を有する患者であり得る。多数の実施形態では、本方法は、尿素回路障害を有するが、肝機能が比較的正常な患者に適用可能である。
【００７８】
上記方法を、ＰＡＡまたはＰＢＡの種々のプロドラッグを使用して実施することができる。いくつかの実施形態では、ＨＰＮ−１００は、これらの方法に一般的に好まれるＰＢＡプロドラッグである。
【００７９】
別の態様では、本発明は、初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートを用いた処置から最終量のＰＢＡプロドラッグを用いた処置に患者を移行する方法であって、
ａ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するための置換量のＰＢＡプロドラッグを決定する工程、
ｂ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの一部の代わりに置換量のプロドラッグを用いる工程、および
ｃ）患者によるＰＡＧＮの排泄量をモニタリングして、置換量のプロドラッグの有効性を評価する工程
を含む方法を提供する。
【００８０】
場合により、本方法は、プロドラッグ量を調整する工程および調整した量のプロドラッグを投与する工程、次いで、ＰＡＧＮ排泄をさらにモニタリングして、調整した量のプロドラッグの有効性を評価する工程を含む。ＰＢＡプロドラッグの置換量は、置換されるＰＢＡの量とほぼ等モル量であり得る。
【００８１】
本明細書中で広範に考察した理由のために、患者をＰＡＡまたはＰＢＡのプロドラッグ（または新規のプロドラッグ）に移行する場合に、ＰＡＡレベルに依存することは誤りに導き得る。必ずしも全身系に入ることなしにＰＡＧＮへのプロドラッグの急速な変換の肝臓ベースの機構を利用できることによって、ＰＡＡおよびＰＢＡの血漿レベルが効力の予測因子として不十分になるので、患者に投与すべきＰＡＡまたはＰＢＡプロドラッグでの処置の評価およびモニタリングのために、本方法は排泄ＰＡＧＮに依存する。
【００８２】
多くの場合、漸増工程よりもむしろ単一の段階で、例えば、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００または別のＰＢＡプロドラッグに直接患者を移行することが可能である。したがって、全ての以前に使用したＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグを適切な置換量の新規の薬物（ＰＢＡプロドラッグ）で置換することができる。しかし、いくつかの状況では（例えば、「脆弱な患者」、ＰＡＡまたはＰＡＡプロドラッグの推奨限度または推奨限度付近の投薬量を摂取した患者、および非常に制限された内因性の窒素廃棄物の排泄能力を有する患者、または患者が薬物を代謝または排泄する能力が不確かな状況）、２つ以上の段階または工程で初期薬物からＨＰＮ−１００のような新規のＰＢＡプロドラッグに移行することが好ましいかもしれない。したがって、２工程、３工程、４工程、または５工程で移行することができ、各工程で、元の薬物の一部（例えば、２工程移行については約半分、３工程移行については約１／３など）を、投与すべき新規のＰＢＡプロドラッグに置換する。このアプローチは、窒素排泄を促進する処置を受けているか窒素排泄を促進する大量の薬物を摂取している間に、高アンモニア血症のエピソードの繰り返しに感受性を示すことが公知の「脆弱な」ＵＣＤ患者に適切かもしれない。
【００８３】
したがって、別の態様では、本発明は、初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートを用いた処置から最終量のＰＢＡプロドラッグを用いた処置にＵＣＤ患者を移行する方法であって、
ａ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するためのＰＢＡプロドラッグの置換量を決定する工程、
ｂ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの代わりに置換量のプロドラッグを用いる工程、および
ｃ）患者における血漿アンモニアレベルをモニタリングして、置換量のプロドラッグの有効性を評価する工程を含む方法を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、プロドラッグの置換量は、置換されるＰＢＡの量と比較して等モル量である。
【００８５】
モニタリング工程中に、患者をフェニルアセタートまたはフェニルブチラートと新規のプロドラッグとの混合物で処置する。比率は、どの移行工程に患者が存在するかに依存する。医師はまた、その後の工程で用いる置換量のプロドラッグの設定における第１の工程の影響に関する情報を使用することができる。したがって、置換量として使用した評価量を第１の工程で投与した場合に予想されるよりもプロドラッグが著しく効果がある場合、次の移行工程で使用される置換量を比例的に減少させることができる。
【００８６】
別の態様では、本発明は、「脆弱な患者」（頻繁な症候性高アンモニア血症の病歴を有するＵＣＤ患者および／またはおそらく尿素合成能力を持たない新生児発症疾患の病歴を有するＵＣＤ患者、またはその薬物代謝能力が不確かであり得る肝機能に重度に障害がある患者）に適切であり得るように、段階的様式でのフェニルアセタート、フェニルブチラート、またはＰＢＡプロドラッグでの処置を開始する方法を提供する。プロドラッグは活性化されて機能する肝機能に依存するので、この過程はより複雑であり得る。したがって、本方法は、好ましくは、以下：
ａ）患者の食事性窒素摂取量を評価または測定する工程、および／または
ｂ）患者の尿中廃棄窒素排泄の必要性を評価する工程、次いで、
ｃ）ＰＡＧＮ排泄として必要な廃棄窒素クリアランスの一部が得られるように評価された出発用量の薬物を投与する工程、および
ｄ）適切に薬物の用量を増加させ、上記工程を繰り返して維持用量の薬物に到達させる工程
によって例示される段階的様式で行う。
【００８７】
本方法はまた、場合により、薬物投与の少なくとも３日後に（その時点で定常状態が達成される）総尿窒素および尿中ＰＡＧＮを測定する工程を含む。本方法はまた、ＰＡＧＮに変換される薬物量（少なくとも５０％であると予想されるであろう）を計算して、薬物が所望の効果を有するかどうかを決定する工程を含むことができる。薬物の適切な投薬量を、ＰＡＧＮの排泄量がタンパク質の食事性摂取量から予想される廃棄窒素量をクリアランスするのに十分である投薬量として同定するであろう。この投薬量を患者の内因性窒素排泄能力を考慮して（ａｃｃｏｕｎｔ ｆｏｒ）、調整することができる。
【００８８】
単一工程でクリアランスすべき窒素廃棄物の一部を、患者の容態（窒素蓄積障害）の重症度に関して選択することができる。いくつかの実施形態では、クリアランスの補助が必要な廃棄窒素の約５０％の除去を目標とすることが適切である。いくつかの実施形態では、本方法は、廃棄窒素の約１００％除去を目的とする。
【００８９】
別の態様では、本発明は、初期１日投薬量のフェニルブチラートを摂取した患者において、フェニルブチラートからＨＰＮ−１００に移行する方法であって、
ａ）初期１日投薬量のフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するのに適切なＨＰＮ−１００の量を決定する工程、
ｂ）適切なＨＰＮ−１００の量を、初期１日投薬量のフェニルブチラートから前記ＨＰＮ−１００によって置換された一部に相当する量を差し引いた量に相当する量のフェニルブチラートと共に被験体に投与する工程、
ｃ）被験体のＰＡＧＮの排泄レベルを決定して、排泄レベルが減少していないことを確認する工程、および
ｄ）全てのフェニルブチラートがＨＰＮ−１００に置換されるまで工程ａ〜ｃを繰り返す工程
を含む方法を提供する。
【００９０】
ＰＡＧＮの排泄量が減少することが見出された場合、さらなるＨＰＮ−１００またはさらなるＰＢＡを投与して、患者に適切なＰＡＧＮ排泄レベルを再確立し、次いで、全ＰＢＡがＨＰＮ−１００に置換されるまで置換工程を継続するであろう。
【００９１】
ここで再び、最初の工程で置換されるべきフェニルブチラートの一部は、１００％、約１／２、約１／３、または約１／４、またはこれらの間のいくつかの値であり得る。段階的過程の間に、全部未満のフェニルブチラートが第１の工程で置換される場合、患者にＨＰＮ−１００およびフェニルブチラートの両方を投与する。本明細書中で証明されるように、適切な用量のＨＰＮ−１００を決定するための適切な方法は、経口送達されるＰＢＡプロドラッグの評価のための信頼性の低い基準のみに基づくよりもむしろ、排泄されたＰＡＧＮを考慮する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つのフェニルブチラートプロドラッグの投与後に被験体のＰＡＧＮ排泄率を決定する工程およびＰＡＧＮ排泄率に基づいて用量投与計画を選択または調整する工程を含む、フェニルブチラートプロドラッグを患者に投与する方法を提供する。化合物は、上記の式Ｉ、式ＩＩ、または式ＩＩＩの化合物であり得る。有利には、本明細書中でＰＢＡのプロドラッグとして使用される化合物は、ＰＢＡに匹敵する窒素捕捉が達成されるが、処置される被験体でより安定なアンモニアレベルが得られる徐放性の動態学的プロフィールを示す。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、ＰＢＡによって達成されるアンモニアレベルの調節に匹敵するアンモニアレベルの調節が得られるが、全身性ＰＢＡへの被験体の曝露が非常に低い投薬量で被験体に本明細書中に記載のプロドラッグを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体は、正常な投与範囲内のＰＢＡの投薬量での処置によって得られる血漿アンモニアレベルに匹敵するかそれを超える血漿アンモニアレベルを維持しながら、ＰＢＡへのより低い曝露を証明するＰＢＡの薬物動態学的パラメーター（ＰＢＡについてのより低いＡＵＣおよびＣｍａｘを含む）を経験する。ＨＰＮ−１００およびＰＢＡを等モル投薬量でＵＣＤ患者に投与した場合、ＨＰＮ−１００を投与した患者は、全体的にみて血漿アンモニアレベルがより低く、ＰＢＡ曝露もより低かった。
【００９３】
【表４】
統計的有意性を証明するために、より大きなデータセットが必要である一方で、これらの容態の希少性に一部起因して、利用可能なデータ量は限られる。にもかかわらず、データは、ＰＢＡ処置ではアンモニアレベルの調節にあまり有効でなく、且つＰＢＡへの曝露もより大きかった一方で、ＰＢＡプロドラッグであるＨＰＮ−１００は、等モル量の投与によってより良好にアンモニアレベルを調節し、且つＰＢＡ曝露レベルもより低かったことを示す。したがって、１つの態様では、本発明は、ＰＢＡプロドラッグでＵＣＤ患者を処置する方法を提供する。ここで、ＰＢＡについてのＡＵＣおよびＣｍａｘによって判断したところ、等モル量のＰＢＡでの処置と比較した場合、このプロドラッグによって患者のＰＢＡへの曝露を増加させることなくＰＢＡよりも良好にアンモニアレベルが調節される。いくつかの実施形態では、処置は、プロドラッグとしてＨＰＮ−１００を使用し、いくつかの実施形態では、ＰＢＡ曝露についてのＡＵＣは、ＰＢＡを使用するよりもプロドラッグを使用すると少なくとも約２０％低いか、プロドラッグでの処置の際のＰＢＡへの曝露は、ＰＢＡでの処置と比較して少なくとも約３０％低いか、これらの条件の両方はＰＢＡ曝露の減少を証明するのに対応している。いくつかの実施形態では、プロドラッグを投与した場合、ＰＢＡについてのＡＵＣは約６００未満であり、ＰＢＡについてのＣｍａｘは約１００未満である。好ましくは、プロドラッグにより、平均すると約４０μｍｏｌ／Ｌ未満、または多くて３５μｍｏｌ／Ｌになる血漿アンモニアレベルが得られる。
【００９４】
本明細書中でＰＢＡのプロドラッグとして使用した化合物の有利な徐放動態学的プロフィールにより、ＰＢＡナトリウムと比較して選択した患者において頻度がより低く、且つ柔軟性がより高い投与が可能である。ＵＣＤを有し、且つアンモニアレベルが高い傾向のある全ての患者が原則としてＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉活性から恩恵を受けることができるはずである一方で、尿素合成能力が実質的に残存するＵＣＤ患者（例えば、その最初の徴候が数年以上の年齢で起こるＵＣＤ、すなわち、新生児期に発症しない患者）は、ＰＢＡプロドラッグ（ＨＰＮ−１００など）での１日３回またはさらに１日２回の投与の最良の候補であろう。重症肝疾患患者でさえも尿素合成能力が顕著に残存しているので、肝硬変症患者およびＨＥ患者はまた、頻度の低い投与の候補であろう（Ｒｕｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９７３）。
【００９５】
本発明の特定の実施形態には、以下が含まれる。
【００９６】
Ａ．ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程を含む、窒素貯留障害の処置が必要な患者のためのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、その影響のモニタリングが患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量を決定することから本質的になる、方法。
【００９７】
この方法では、未処置患者の初期用量は、投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮するであろう。そして、クレアチニン（その１日排泄量が所与の個体で一定である傾向がある）を、尿体積の変化を補正しながら尿パラメーターの測定値を正規化するための基準として使用することができることが他者によって証明されているので、尿中ＰＡＧＮ排出量を尿中ＰＡＧＮの尿中クレアチニンに対する比として決定することができる。これらの方法では、窒素貯留障害は、慢性肝性脳症または尿素回路障害であり得る。血漿アンモニアレベルをモニタリングして、処置プログラム全体および食事性タンパク質摂取量を調整することもできるが、上記で考察するように、尿中ＰＡＧＮにより、薬物の廃棄窒素排泄の役割を評価するための好ましい方法が得られる。
【００９８】
Ｂ．ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程を含む、窒素貯留障害の処置を必要とする患者についてのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、未処置患者についての初期用量が、投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮し、ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程が、患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量および／または総尿窒素を決定することから本質的になる、方法。これらの方法では、有効投薬量のＨＰＮ−１００の患者への投与により、好ましくは、患者の血漿アンモニアレベルが正常になる。これは、約３５または約４０μｍｏｌ／Ｌのレベルであり得る。
【００９９】
Ｃ．約６０％〜約７５％の利用効率に基づいてＨＰＮ−１００の投薬量を計算する工程を含む、窒素貯留障害を有する患者についてのＨＰＮ−１００の出発投薬量を決定する方法。かかる方法では、ＨＰＮ−１００の投薬量を、患者の食事性タンパク質摂取量から計算することができるか、患者の体重および近似成長率から評価することができる。かかる方法では、時折、患者の内因性窒素排泄能力を考慮して必要なアンモニア捕捉量が反映されるようにＨＰＮ−１００量を調整することによって、患者の残存尿素合成能力を明らかにしてＨＰＮ−１００の投薬量を減少させる。
【０１００】
Ｄ．窒素貯留障害を有する患者のためのＰＡＡプロドラッグの投薬量を決定する方法であって、
ａ）患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から患者の目標尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）ＰＡＡプロドラッグの尿中ＰＡＧＮへの約６０％〜約７５％変換に基づいて目標量の尿中ＰＡＧＮを動員するために必要なＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程
を含む、方法。
【０１０１】
これらの方法では、ＰＡＡプロドラッグはフェニル酪酸（ＰＢＡ）またはその薬学的に許容可能な塩であり得るか、または、それはＨＰＮ−１００であり得る。
【０１０２】
Ｅ．適切な投薬量のＰＡＡプロドラッグを使用してアンモニア貯留障害を有する患者を処置する方法であって、
ａ）患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から患者の目標尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）ＰＡＡプロドラッグの尿中ＰＡＧＮへの約６０％〜約７５％変換に基づいて目標量の尿中ＰＡＧＮを動員するために必要なＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程、および
ｅ）適切な投薬量のＰＡＡプロドラッグを患者に投与する工程
を含む、方法。
【０１０３】
これらの方法では、ＰＡＡプロドラッグは、しばしば、フェニルブチラートまたはその薬学的に許容可能な塩であるか、またはＨＰＮ−１００である。
【０１０４】
Ｇ．初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートから最終量のＨＰＮ−１００を使用して患者に対する処置を移行する方法であって、
ａ）フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するためのＨＰＮ−１００の置換量を決定する工程、
ｂ）置換量のＨＰＮ−１００をフェニルアセタートまたはフェニルブチラートの代わりに使用する工程、および
ｃ）患者によって排泄された尿中ＰＡＧＮ量をモニタリングして、置換量のＨＰＮ−１００の有効性を評価する工程
を含む、方法。
【０１０５】
これらの方法では、尿中ＰＡＧＮ量の増加はＨＰＮ−１００量を減少させることができることを示し得る。尿中ＰＡＧＮの減少はＨＰＮ−１００量を増加させる必要があることを示し得る。
【０１０６】
Ｈ．初期１日投薬量のフェニルブチラートを摂取した患者に対してフェニルブチラートからＨＰＮ−１００に移行する方法であって、
ａ）初期１日投薬量のフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するのに適切なＨＰＮ−１００の量を決定する工程、
ｂ）適切なＨＰＮ−１００の量を、初期１日投薬量のフェニルブチラートから前記ＨＰＮ−１００によって置換された一部に相当する量を差し引いた量に相当する量のフェニルブチラートと共に被験体に投与する工程、
ｃ）被験体についての尿中ＰＡＧＮの排泄レベルを決定する工程、および
ｄ）全てのフェニルブチラートがＨＰＮ−１００に置換されるまで、工程ａ〜ｃを繰り返す工程
を含む、方法。
【０１０７】
Ｉ．段階的様式でフェニルアセタート、フェニルブチラート、またはＨＰＮ−１００を使用した処置を開始する方法であって、
ａ）患者についての食事性窒素摂取量を評価または測定する工程、および／または
ｂ）食事および尿素合成能力に基づいて患者に必要な尿中廃棄窒素排泄を評価する工程、次いで
ｃ）投与したＰＢＡの尿中ＰＡＧＮへの予想される変換率を考慮して、尿中ＰＡＧＮとして、必要な廃棄窒素クリアランスの一部を提供するために評価した薬物の出発用量を投与する工程、および
ｄ）適当に薬物の用量を増加させ、薬物の維持用量に到達させるために、上記工程を繰り返す工程、
を含む、方法。
【０１０８】
Ｊ．ＰＢＡプロドラッグを使用してＵＣＤ患者を処置する方法であって、患者にＰＢＡプロドラッグを投与した場合のＰＢＡについてのＡＵＣおよびＣｍａｘによって判定したときに、患者に等モル量のＰＢＡを投与した場合に認められたＡＵＣおよびＣｍａｘと比較した場合、プロドラッグによって、患者のＰＢＡへの曝露を増加させることなく、ＰＢＡと比較して当量以上のアンモニアレベルの調節が得られる、方法。
【０１０９】
これらの方法において、上記ＰＢＡプロドラッグは、しばしばＨＰＮ−１００である。
【０１１０】
本方法は、ＰＢＡプロドラッグＨＰＮ−１００を使用して窒素貯留障害を有する患者を処置する方法であって、ＰＢＡ曝露についてのＡＵＣは、ＰＢＡを使用する処置と比較して、該プロドラッグを使用した場合の方が、ＰＢＡを使用する場合よりも少なくとも約２０％または少なくとも約３０％低い可能性がある、方法を含む。これは、ＨＰＮ−１００の緩徐な吸収または取り込み特性に関連すると考えられ、この特性は、フェニル酪酸ナトリウムと比較した場合に、より安定なＰＢＡ曝露レベルが得られ、且つより低い頻度の投与で有効であるというＨＰＮ−１００の予想外の利点が得られる。
【０１１１】
Ｋ．窒素貯留障害を有する患者についての適切な食事性タンパク質レベルを決定する方法であって、
ａ）患者の内因性窒素排泄能力を決定する工程、
ｂ）内因性窒素排泄能力から、窒素捕捉薬の助けなしに患者が処理することができる食事性タンパク質量を計算する工程、
ｃ）次いで、健康および身体の成長に必要なタンパク質量を考慮して、選択された投薬量の窒素捕捉薬の助けで患者が処理することが可能であるはずのタンパク質量を添加して、選択された投薬量の窒素捕捉薬で処置している間に患者が有することができる食事性タンパク質の量に到達させる工程、
を含む、方法。
【０１１２】
この方法では、窒素捕捉薬はＨＰＮ−１００であり得る。一般に、ＨＰＮ−１００の選択された投薬量は多くて約１９グラム／日であり、このＨＰＮ−１００量の助けで患者が処理できるはずである食事性タンパク質量は、１ｇのＨＰＮ−１００あたり約１グラム（約１．３ｇ）のタンパク質である。
【０１１３】
Ｌ．１９ｇ超／日の１日用量のＨＰＮ−１００を、ＨＥまたはＵＣＤを有する被験体に投与する工程を含む、ＰＢＡプロドラッグを使用して患者を処置する方法。場合により、ＨＰＮ−１００の１日用量は約２０ｇと約５７ｇとの間である。
【０１１４】
Ｍ．実質的に残存する尿素合成能力を保持している患者（肝硬変症およびＨＥを有するほとんどの患者または一生のうちの最初の２年以内に症状を示さないほとんどのＵＣＤ患者に当てはまると考えられる）のＰＢＡプロドラッグの投与計画を決定する方法。
【０１１５】
ＨＰＮ−１００を使用する上記方法では、プロドラッグＨＰＮ−１００での処置の際のＰＢＡへの曝露は、ＰＢＡでの処置と比較して少なくとも約３０％低い。また、一般に、プロドラッグを投与した場合、ＰＢＡについてのＡＵＣは約６００未満であり、ＰＢＡについてのＣｍａｘは約１００未満である。また、上記方法では、被験体をプロドラッグ（ＨＰＮ−１００であり得る）で処置する場合、被験体は、典型的には、正常血漿アンモニアレベルを達成し、これを維持する。
【０１１６】
例証のために以下の実施例を示すが、これらは本発明を制限しない。
【０１１７】
３つのヒト研究および１つの前臨床研究に由来する以下のデータは、血中レベルの測定による従来の薬物の曝露および影響の評価アプローチが、ＰＡＧＮの尿排泄または血漿アンモニアの減少によって評価される窒素捕捉と相関しないことを例証する。これらのデータは、目ざましいことに、有効量のプロドラッグを使用して認められるＰＢＡまたはＰＡＡの血漿レベルが、類似の有効量のフェニルブチラートを使用して認められたＰＢＡまたはＰＡＡの血漿レベルより遥かに低い可能性があることを証明している。さらに、これらのデータは、出発投薬量の選択におけるＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００のＰＡＧＮへの不完全な変換、塩よりもむしろトリグリセリドとしてのＰＢＡ送達の投与計画のための徐放挙動および関連性、ならびにＰＢＡナトリウムについて現在推奨されている用量を超える用量のＨＰＮ−１００投与を可能にするために必要であることを証明している。これらの後に所見についての生物学的説明が続く。
【実施例】
【０１１８】
実施例１
健康な成人における単回用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）の安全性およびＰＫ
その薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）プロフィールを評価するために、ＨＰＮ−１００を２４人の健康な成人に単回用量として投与した。薬物動態学的サンプルを、投与前、投与１５分後および３０分後、ならびに投与１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、および４８時間後に採取した。以下に考察するように、主要なＨＰＮ−１００代謝産物であるＰＢＡ、ＰＡＡ、およびＰＡＧＮの血漿レベルは、ＰＢＡナトリウム投与後よりもＨＰＮ−１００投与後に非常に低かった。対照的に、ＰＡＧＮの尿排泄は、２群間で類似しており（ＰＢＡナトリウム後に４９０５＋／−１４１４ｍｇおよびＨＰＮ−１００後に４１３０＋／−９２５ｍｇ）、認められた差は、２４時間で尿回収を中断したことに起因する不完全な回収の人為的結果に拠ることが大きいと判断された（ＰＢＡナトリウム投与後のＰＡＧＮ排泄は２４時間でほぼ完全であったが、ＨＰＮ−１００の投与から２４時間を超えて持続したことに留意のこと）。したがって、血漿代謝産物濃度は、ＰＢＡナトリウムとＨＰＮ−１００とのアンモニア捕捉活性の比較を正確に反映しなかった。
【０１１９】
３人の健康な成人ボランティアを、３ｇ／ｍ２の投薬量のＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００のいずれかの単回用量を使用して処置した。ＰＡＡ、ＰＢＡ、およびＰＡＧＮの血漿レベルを、公知の方法によって１２〜２４時間定期的にモニタリングした。この結果を図４に示す。これは、各被験体についての曲線を示す（対数スケールであることに留意のこと）。
【０１２０】
各パネルでは、曲線は、３ｇ／ｍ２の投薬量のＰＢＡナトリウムまたはＰＢＡナトリウムの投薬量によって得られるＰＢＡと等モル量のＰＢＡが得られると計算された量のＨＰＮ−１００を投与した被験体におけるＰＢＡ、ＰＡＡ、またはＰＡＧＮレベルの測定値を示す。各物質についての３つの曲線は、特定の投薬量のＰＢＡナトリウムまたはＨＰＮ−１００を投与した３人の被験体についての曲線である。
【０１２１】
左のパネルでは、３組の線のうちの上の曲線はＰＢＡレベルを示し、中間の曲線はＰＡＡレベルを示し、下の曲線はＰＡＧＮレベルを示す。右のパネルでは、１０〜１５時間の下から３つの曲線は全てＰＢＡについての曲線であり、１５〜２５時間の上から３つの曲線はＰＡＧＮレベルを示す。ＰＡＡレベルはおよそ１２時間後に決定されず、一般に、この時間までのＰＡＧＮ曲線に近かった。
【０１２２】
実施例２
肝疾患患者へのＨＰＮ−１００の投与
肝疾患患者におけるその薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）プロフィールを決定するために、肝硬変症（チャイルド・ピュースコアＡ、Ｂ、またはＣ）を有する肝障害被験体および正常な肝機能を有する性別および年齢が適合した健康な成人のコントロール群に、ＨＰＮ−１００を単回投与（１日目に１００ｍｇ／ｋｇ／日）として経口投与し、７日間連続して１日２回経口投与する（８〜１４日目に２００ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／投与を２回）という臨床試験を行った。１５日目に、被験体にＨＰＮ−１００（１００ｍｇ／ｋｇ）を単回投与した。ＰＫ血液サンプルを、投与前、投与１５分後および３０分後、１、８、および１５日目の投与１、１．５、２、３、４、６、８、１２、および２４時間後、ならびに１および１５日目の投与４８時間後に採取した。９〜１４日目に、血液サンプルを、午前中の投与前および午前中の投与から２時間後に採取した。１、８、および１５日目の投与後０〜４、４〜８、８〜１２、および１２〜２４時間、ならびに１および１５日目の投与後２４〜４８時間に尿を回収した。
【０１２３】
ＨＰＮ−１００は、全被験体群で主な経路を介して代謝され、代替のＨＰＮ−１００代謝産物であるＰＡＧ（フェニルアセチルグリシン）、ＰＢＧ（フェニルブチリルグリシン）、およびＰＢＧＮ（フェニルブチリルグルタミン）は、全血漿サンプルの定量限界未満であった。１５日目にこれらの変数に有意差は認められなかったにもかかわらず、ＰＢＡおよびＰＡＡの全身曝露（ＡＵＣ０〜ｔ）およびＣｍａｘの範囲は共にチャイルド・ピュー群Ａまたは健康なボランティア群よりもチャイルド・ピュー群ＢまたはＣで高い傾向があった。以下に記載するように、血漿ＰＡＡレベルは、チャイルド・ピュー分類と相関した（すなわち、肝疾患がより重篤な患者ほど高かった）。しかし、ＨＰＮ−１００のＰＡＧＮへの平均変換率は約７５％であり、肝硬変症患者と正常で健康なボランティアの間で差は認められなかった。これは、肝障害が、患者がＰＢＡプロドラッグＨＰＮ−１００を活性化するかまたは過剰なアンモニアの排泄のためにこれを使用する能力に影響を及ぼさないことを証明していた。したがって、以下により詳細にまとめているように、血漿代謝産物レベルは、ＨＰＮ−１００投薬量と十分に相関せず、健康な成人についてのみ、血漿代謝産物レベルはＨＰＮ−１００の窒素捕捉効果を正確に反映しなかった。さらに、投与されたＰＡＡからＰＡＧＮへの平均変換率は、この患者集団においては平均約７５％であった。
【０１２４】
【表５】
ＡＵＣ０〜ｔ、時間０から最後の測定可能な濃度までの血漿濃度曲線下面積；ＣＩ、信頼区間；Ｃｍａｘ、最高実測血漿濃度；ＰＡＡ、フェニル酢酸；ＰＢＡ、フェニル酪酸。
【０１２５】
複数の投与の間（８〜１５日目）、チャイルド・ピュー群Ａおよび健康なボランティアと比較して、高い肝障害（チャイルド・ピューＢ型またはＣ型）を有する被験体でＰＢＡおよびＰＡＡの全身濃度がより高い傾向があった。ＰＢＡと異なり、ＰＡＡは複数日の投与の間に血漿中に有意に蓄積した。単回（８日目）投与と複数回投与（１５日目：定常状態）との間の差は、被験体の全ての組み合わせにおけるＰＡＡのＡＵＣ０〜１２およびＣｍａｘについては有意であったが（ｐ＜０．００１）、ＰＢＡでは有意でなかった。１５日目の投与後、ＰＡＡの曝露範囲は肝障害と有意に相関したが、ＰＢＡでは相関しなかった。
【０１２６】
ＨＰＮ−１００の臨床的効力は、グルタミンのＰＡＡとの結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）によってＰＡＧＮを形成する、そのアンモニア捕捉能力に依存する。毎日の投与後、ＰＡＧＮは、排泄される主な代謝産物であった：投与したＨＰＮ−１００用量の４２〜４９％が１日目にＰＡＧＮとして排泄され、２５〜４５％が８日目に排泄され、５８〜８５％が１５日目に排泄された。非常に少量のＰＢＡおよびＰＡＡが尿中に排泄された（総ＨＰＮ−１００用量の０．０５％以下）。任意のチャイルド・ピュー群と健康なボランティアとの間でＰＡＧＮの排泄量に有意差は存在しなかった。２モルのアンモニアが１モルのＰＡＡと組み合わされてＰＡＧＮを産生するので、尿中ＰＡＧＮ排泄はＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉能力も示す。本研究において、肝障害は、ＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉能力に有意な影響を及ぼさなかった。任意のチャイルド・ピュー群と健康なボランティアとの間でＰＡＧＮの排泄量に有意差は認められなかった。本研究において肝障害がＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉能力に有意に影響を及ぼさなかったが、血漿中のＰＡＡ蓄積に関連したという所見により、薬物の影響をガイドするための血中代謝産物レベルよりもむしろ尿中ＰＡＧＮ利用の重要性、当然の結果として、本発明の重要性が強調される。なぜなら、上記４つの処置群中の投与されたＰＡＡから尿中ＰＡＧＮへの平均変換率は、約７５％であったという事実があるからである。
【０１２７】
１５日目に投与後（０〜４８時間）の尿中ＰＡＧＮ排出量
【０１２８】
【表６】
ＰＢＡおよびＰＡＡの血漿レベル（健康な成人よりも肝疾患患者においてより高い血漿レベルに向かう統計的に有意でない方向の変化を示した）とＰＡＧＮの尿排泄との間に関連はなかったことに特に注目すべきである。
【０１２９】
実施例３
ＵＣＤを有する成人へのＨＰＮ−１００の投与
窒素貯留に関連する臨床状態におけるその薬物動態学的（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）プロフィールをさらに調査するために、１０人の成人ＵＣＤ患者を、ＰＢＡナトリウムからＰＢＡ等モル用量のＨＰＮ−１００に交換した。被験体は登録前に安定なＰＢＡナトリウムの投与が必要であった。登録の際、全被験体にＰＢＡナトリウムを７日間投与し、次いで、一晩の観察、２４時間ＰＫおよびアンモニアの測定、ならびに尿回収のために研究棟（ｓｔｕｄｙ ｕｎｉｔ）に入院させた（訪問２−１）。次いで、被験体を、総ＰＢＡナトリウム用量に応じて単一工程または複数の工程のいずれかにおいてＰＢＡと等モル用量のＨＰＮ−１００に変換した。１０人の患者のうちの９人を単回工程で変換した。被験体を１００％ＨＰＮ−１００用量に１週間保持し、次いで、反復ＰＫ（訪問１１−１）、アンモニア、および尿回収のために研究棟に再入院させた。
【０１３０】
以下に詳細にまとめた本研究からの所見は、健康な成人および肝疾患患者のみに関して、血漿代謝産物レベルは、尿中ＰＡＧＮ排泄を反映し、且つ血漿アンモニアの結果によって実証されるアンモニア捕捉活性と十分に相関しないことを証明している。さらに、所見は、尿中ＰＡＧＮに変換されるＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００の両方の比率が個体間で非常に変動することを証明している。
【０１３１】
薬物動態学、アンモニア、および安全性の分析：以下の表にまとめるように、７日間のＨＰＮ−１００投与によって類似のＰＡＡレベルおよび血漿ＰＡＧＮレベルが得られたが、ＰＢＡモル当量のＰＢＡナトリウム用量と比較してＰＢＡレベルがわずかに低かった。
【０１３２】
【表７】
ＡＵＣ０〜２４：時間０（投与前）〜２４時間の濃度下面積、Ｃｍａｘｓｓ：定常状態での最高血漿濃度、Ｃｍｉｎｓｓ：定常状態での最小血漿濃度、Ａｅ：２４時間にわたる排泄量
１平均（ＳＤ）ＰＢＡナトリウム用量＝１２．６（４．１１）ｇ；平均（ＳＤ）ＨＰＮ−１００用量＝１２．３（３．９１）ｇ。
【０１３３】
血中ＰＢＡレベルが異なるにもかかわらず、以下の表にまとめているように、２つの処置についてのＰＡＧＮの全尿排泄は類似していた。重要且つ、投与した全ＰＢＡナトリウムが尿中ＰＡＧＮに変換される現在の処置ガイドラインに固有の仮定と対照的に、平均で約６０％であった投与ＰＡＡのＰＡＧＮへの変換率は個体間で非常に変動し、ＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００の両方で類似していた。さらに、ＰＢＡナトリウムで処置した患者におけるＰＡＧＮの尿中排出量が「午後」（６〜１２時の尿回収）の間に最高レベルに到達したのに対して、ＨＰＮ−１００処置患者におけるＰＡＧＮのピーク排出量は一晩（１２〜２４時間の尿回収）で起こったという点で、２４時間の排泄パターンが異なるようであった。この差は、恐らく、ＰＢＡナトリウムと比較した場合の、ＨＰＮ−１００投与後の有効血中濃度についてのＰＡＡの徐放性およびより長い持続時間を反映する。ＨＰＮ−１００は、全ての血液サンプル中で検出できないか、定量限度未満であった。
【０１３４】
平均ＰＡＧＮ排泄量（μｇ）についてのＰＢＡナトリウム（フェニル酪酸ナトリウム）対ＨＰＮ−１００の比較
【０１３５】
【表８】
以下の表にまとめているように、ＨＰＮ−１００後の静脈アンモニアの平均時間正規化曲線下面積（ＴＮ−ＡＵＣ）値は、ＰＢＡナトリウムを使用して認められた値よりも一方向に（約３１％）低かったが（２６．１対３８．４μｍｏｌ／Ｌ）、この差は統計的に有意ではなかった（図１０）。同様に、ＨＰＮ−１００後のピーク静脈アンモニア濃度は、ＰＢＡナトリウムを使用して観察された濃度よりも一方向に（約２９％；統計的に有意ではない）低かった（それぞれ、５６．３対７９．１μｍｏｌ／Ｌ）。
【０１３６】
静脈アンモニアの正常上限は、研究施設間で２６〜３５μｍｏｌ／Ｌで変動した。各患者のアンモニア値（ＴＮ−ＡＵＣ）の試験により、ＰＢＡナトリウムに対してより高いアンモニアレベルを有する患者は、ＨＰＮ−１００の投与後のアンモニア値の減少がより大きいことが証明された（図１２）。さらに、ＨＰＮ−１００後の平均アンモニア値（２６．１μｍｏｌ／Ｌ）が正常範囲内であった一方で、ＰＢＡナトリウム（フェニル酪酸ナトリウム）後の正常上限（ＵＬＮ）を超えた（３８．４μｍｏｌ／Ｌ）（図１３）。同様に、正常アンモニア値の平均百分率は、ＰＢＡナトリウム処置後の５８％からＨＰＮ−１００処置後の８３％に増加した。
【０１３７】
【表９】
以下の表および図１１にまとめているように、ＵＣＤ患者間のアンモニア曝露のこの減少は、ＨＰＮ−１００を投与した被験体の間でのより良好な一晩の調節を反映する。本研究は、ＨＰＮ−１００を使用してアンモニアについてのＡＵＣおよびＣｍａｘの両方が低下し（総アンモニア曝露の低下を示す）、特に夜において、ＨＰＮ−１００は有意により強力な効果を示した。集団の規模が小さいために統計的に有意ではないが、これは、重要な基準（尿排泄のためにアンモニアを動員する能力）に基づいて等モルベースでＨＰＮ−１００が少なくとも有効であり、外見上はＰＢＡよりもっと有効であることを証明している。予備段階の結果に基づいて、ＨＰＮ−１００によってより安定なアンモニアレベルも得られ、高アンモニア血症のリスクを軽減させる。この試験では、ＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムの両方を経験した１０人の被験体のうちの９人がＨＰＮ−１００の方を好んだ。
【０１３８】
さらに、この試験では、ＨＰＮ−１００を摂取した患者で重篤な有害作用（ＳＡＥ）は認められなかった一方で、ＰＢＡを投与した２人の被験体は症候性高アンモニア血症を経験し、ＨＰＮ−１００を摂取した被験体の間で報告された有害作用（ＡＥ）の総数（５人の被験体が全部で１５ＡＥを報告した）は、ＰＢＡを摂取した被験体間のＡＥ数（７人の被験体が２１ＡＥを報告した）より低かった。
【０１３９】
以下の表は、等モル比で投与したＰＢＡナトリウムおよびＨＰＮ−１００についての全比較データをまとめている（ｎ＝１０）（さらなる詳細については、上記表および図１０〜１３を参照のこと）。
【０１４０】
【表１０】
サンプルサイズが小さいためにＰＢＡナトリウムとＨＰＮ−１００との間の差が統計的有意性に到達しなかったが、ＨＰＮ−１００は、等モル投薬量でより有効である明確な傾向を示し、アンモニアレベルの一晩の調節の改善に特に有効であった。
【０１４１】
図９ａは、血中ＰＢＡレベルが、投与されたＨＰＮ−１００投薬量と相関しないことを示す。この図は、ＰＢＡについての２４時間ＡＵＣおよびＰＢＡについてのＣｍａｘをＨＰＮ−１００投薬量（上のパネル）に対してプロットしている一方で、各患者におけるＡＵＣおよびＣｍａｘを一緒に追跡し、これらはＨＰＮ−１００用量との関連はないことを示している：高用量のＨＰＮ−１００を投与した患者で、最高および最低のＰＢＡ曝露の両方が生じた。図９ｂは、ＰＡＡのレベルが同様にＨＰＮ投薬量と相関しないことを示す。
【０１４２】
図１０は、ＨＰＮ−１００によって全体的に見て廃棄窒素がより良好に調節されたという臨床試験における傾向を示す。
【０１４３】
図１１は、ＨＰＮ−１００を使用して達成される、過剰なアンモニアの夜間の調節の改善を示す。
【０１４４】
図１２は、特にＰＢＡナトリウム（ＮａＰＢＡ）で処置した場合にアンモニアレベルがより高い患者について、ＨＰＮ−１００によってＰＢＡナトリウムより良好に調節される一方で、アンモニアレベルがより低い患者（ＰＢＡナトリウムが比較的良好に作用すると考えられる患者）では、ＨＰＮ−１００によって少なくとも類似のアンモニア調節が得られることを示す。ＰＢＡナトリウムで処置した場合にアンモニアレベルが約４０μｍｏｌ／Ｌを超える患者について、等モル投薬量のＨＰＮ−１００によってより優れたアンモニア調節が得られ、約４０μｍｏｌ／Ｌ未満までアンモニアレベルが一貫して減少したことに留意のこと。したがって、ＰＢＡナトリウムで処置した場合にそのアンモニアレベルが異常な（例えば、約４０μｍｏｌ／Ｌ超）患者について、等モル量のＨＰＮ−１００を使用してより良好なアンモニア調節を行うことができると予想される。これに基づいて、ＨＰＮ−１００の投薬量を本明細書中に記載のように決定することができる。図１３は、この試験においてＰＢＡナトリウムを使用するよりもＨＰＮ−１００によってアンモニアレベルがより良好に調節され（例えば、平均アンモニアレベルがより低い）、且つ正常上限未満である傾向があることを示す。
【０１４５】
実施例４
アンモニア調節と尿中ＰＡＧＮ排泄間の関係
上記の実施例（実施例３）に記載のＵＣＤ患者における臨床試験の一部として、血漿アンモニアレベルとＰＡＧＮの尿排泄との間の関係を試験した。アンモニアレベル（すなわち、アンモニア調節）との一貫した関係を示さなかったＰＡＡまたはＰＢＡの血中レベルと異なり、時間正規化曲線下面積として評価した血中アンモニアは、尿中ＰＡＧＮと逆の曲線性の関係を示した。すなわち、尿中ＰＡＧＮが増加するにつれて血漿アンモニアは減少した。さらに、アンモニアと尿中ＰＡＧＮ排泄との間の関係は、ＰＢＡナトリウムとＨＰＮ−１００との間で異ならなかった。これにより、この用量決定方法が生成物形成と無関係であることが示唆された。図５は、尿中ＰＡＧＮ排出量に対しての血漿アンモニアのプロット（ＴＮ−ＡＵＣ）を示す。
【０１４６】
実施例５
投与計画を使用した実験
上記実施例で認められた単回投与ＰＫ／ＰＤモデリングの結果により、ＨＰＮ−１００がＰＢＡナトリウムと比較して徐放性を示すことが示唆された。これにより、投与の柔軟性が増加する可能があり、これを上記のさらなる臨床研究でさらに調査した。これらのうちの１つにおいて、ＨＰＮ−１００を、絶食状態および摂食状態で１日２回投与した。他方では、ＨＰＮ−１００を１日３回食事と共に投与した。１日３回および１日２回の投与のいずれによっても類似の割合の尿中ＰＡＧＮ排泄が得られ、１日３回の投与は、有効なアンモニア調節に関連していることが成人ＵＣＤ患者で実証された。
【０１４７】
実施例２では、摂食時ＨＰＮ−１００投与対絶食時ＨＰＮ−１００投与および単回ＨＰＮ−１００投与対複数回ＨＰＮ−１００投与後のＰＫ変数を比較するいくつかの二次統計分析も行った。ＨＰＮ−１００を絶食後（１日目）または摂食時（８日目）に投与した場合、ＰＫやＰＤの差は認められなかった。したがって、ＨＰＮ−１００を、食事を必要とすることなく有効に投与することができると考えられるが、ＰＢＡナトリウム（ＰＢＡナトリウム）についてのラベルおよび添付文書には摂食時に摂取すべきであると記載している。絶食状態と摂食状態（８日目対１日目）との間でＰＡＡ ＰＫ変数は差がないことに加えて、以下の表は複数の投与（１５日目対８日目）を使用して生じるＰＡＡの血漿蓄積も示す。
【０１４８】
【表１１】
＊ｐ＝０．６４（グループ効果について）；†ｐ＝０．７２（グループ効果について）
‡１日目に、チャイルド・ピュー群Ｂでｎ＝２および他の全群でｎ＝０；１５日目に、群Ａでｎ＝４、群Ｂで２、群Ｃで１、および群Ｄで３
ＡＵＣ０〜１２、時間０から投与後１２時間までの血漿濃度曲線下面積；ＡＵＣ０〜ｔ、時間０から最後の測定可能な濃度までの血漿濃度曲線下面積；Ｃｍａｘ、最高実測血漿濃度；ＣＶ、変動係数；ｇｅｏ．Ｍｅａｎ、幾何平均；ｎ、被験体数；ＳＤ、標準偏差；Ｔｍａｘ、最高実測血漿濃度までの時間；ｔ１／２、半減期。
【０１４９】
実施例６
ＰＫ／ＰＤモデリングの結果
ほとんどの薬物の場合、体循環に到達する前に肝臓によって除去および代謝される経口投与された用量の一部（すなわち、初回通過効果）は生物学的に利用可能と見なされない。何故なら、この用量は体循環に入らず、したがって、その標的器官または受容体に到達することができないからである。しかし、これは、本発明に記載のアンモニア捕捉薬には当てはまらない。肝細胞およびおそらく腸細胞はＰＢＡからＰＡＡへの変換およびＰＡＡからＰＡＧＮへの変換に必要な酵素を含み、且つ、内臓および体循環中にグルタミンが存在するので、体循環に到達する前に（すなわち、「全身前」（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ））ＰＢＡをＰＡＧＮに変換することができ、このＰＢＡはアンモニア捕捉に関して十分に有効である（図６）（すなわち、十分に活性である）可能性が高い。この可能性を検証するために、上記臨床試験由来の血漿および尿代謝産物データ（５０００データポイントにわたる）（健康な成人、肝硬変症を有する被験体、およびＵＣＤ被験体を含む）に対してＮＯＮＭＥＭ ＶＩ（Ｉｃｏｎ、Ｅｌｌｉｃｏｔ Ｃｉｔｙ、ＭＤ．）を使用したＰＫ／ＰＤモデリングを行った。このＰＫ／ＰＤモデリングの結果から図３に示すモデルを確認した。さらに、モデリングによってＰＢＡナトリウムと比較して、ＨＰＮ−１００が徐放性を示すことを検証し、血中ＰＢＡ／ＰＡＡレベルとアンモニアとの間の相関性の低さが説明され、尿中ＰＡＧＮは用量の調整に重要である。ＰＫ／ＰＤモデリングに起因する重要な結論を以下に示した。
１．ＰＢＡは、ＨＰＮ−１００対ＰＢＡナトリウムの投与後に腸からよりゆっくり吸収される（約４０％の速度）（ＨＰＮ−１００およびＰＢＡナトリウムの吸収速度定数および吸収半減期は、それぞれ０．５４４ｈ−１対１．３４ｈ−１および１．２７時間対０．５２時間である）。
２．ＰＢＡナトリウムと比較してＨＰＮ−１００の投与後のより低いＰＢＡの血漿レベルは、ＮａＰＢＡよりもＨＰＮ−１００の投与後に部分的により大量のＰＢＡ（３１％対１％）が全身前に（ＰＡＡおよびＰＡＧＮに）変換されることを示す結果を反映する。
３．健康な個体、肝硬変症個体、およびＵＣＤ個体を含むデータセットでは、評価されたＨＰＮ−１００の生物学的利用能に関する共変動として診断を導入し、成人ＵＣＤ患者と比較して健康な成人で３２％のより低く評価されたＰＢＡの生物学的利用能が明らかとなった。肝硬変症患者およびＵＣＤ患者は、ＨＰＮ−１００処置後に類似のＰＢＡ生物学的利用能を有していた。
【０１５０】
実施例７
３匹のカニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｏｕｓ Ｍｏｎｋｅｙ）におけるＡＤＭＥ研究
アンモニア捕捉薬の前臨床的取り扱いを評価するために、６００ｍｇ／ｋｇの放射性標識ＰＢＡナトリウムまたは放射性標識ＨＰＮ−１００のいずれかを単回用量として３頭のカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｏｕｓ ｍｏｎｋｅｙ）に投与した。ヒトと同様に（他のほとんどの種と異なる）、これらのサルは、ＰＡＡをＰＡＧＮに代謝し、それによりＰＡＡのプロドラッグ試験に有用なモデルであるので、これらのサルを選択した。この研究により、実施例１〜３にまとめた臨床的所見を実証し、この実証には以下が含まれていた：（ａ）ＰＢＡナトリウムの経口投与またはＨＰＮ−１００の経口投与では尿中ＰＡＧＮに１００％変換されなかったこと、（ｂ）血漿ＰＢＡおよび血液ＰＡＡレベルは尿中ＰＡＧＮ排出量を反映するアンモニア捕捉活性と一貫して相関しなかったこと、および（ｃ）ＨＰＮ−１００はＰＢＡナトリウムと比較して徐放性を示したこと。
【０１５１】
放射性標識したＰＢＡおよびＰＡＡは、放射性標識したＨＰＮ−１００の投与後に、むしろゆっくり体循環に入り（ＰＢＡについてのＣｍａｘは投与から１．５時間後に達成され（５２．２μｇ／ｍＬ）、ＰＡＡについてのＣｍａｘは投与から８時間後に達成された（１１４μｇ／ｍＬ））、これによりヒトで認められた所見（ＰＫ／ＰＤモデリングが含まれる）が実証され、ＨＰＮ−１００は体循環や排泄中に本質的に出現しなかった。尿中に排泄されたＨＰＮ−１００由来の放射性物質の約９０％はＰＡＧＮであり、投与したＨＰＮ−１００の３９％を占めた。対照的に、ＰＢＡナトリウムを経口投与した場合、ＰＡＧＮは放射性標識物質の２３％しか占めず、変化していないＰＢＡがＰＢＡナトリウムの経口投与量の４８％を占めた。したがって、経口ＰＢＡナトリウムはＨＰＮ−１００よりも使用効率が低く、予想外に大量のＰＢＡが変化しないまま排泄された。
【０１５２】
実施例８
生物学的および解剖学的考察
全身の血液によって灌流する標的器官／細胞／受容体（など）に作用するほとんどの薬物と異なり、本発明で対象とされるタイプのアンモニア捕捉薬は標的器官に作用せず、むしろ、ＰＡＡがグルタミンと組み合わされてＰＡＧＮを形成することによって作用する（図６）。グルタミンが内臓および体循環中に存在し、肝臓はＨＰＮ−１００またはＰＢＡのＰＡＡへの変換およびその後のＰＡＧＮへの変換に関与する全工程を触媒することができる代謝的に活性な器官であるので、現在までに蓄積されたデータ（ＰＫ／ＰＤモデリングが含まれる）および解剖学的考慮により、ＰＢＡ／ＰＡＡが体循環に到達する前に（例えば、肝臓内で）顕著な程度にＰＢＡ／ＰＡＡからＰＡＧＮを形成するとの結論が導かれる。ＨＰＮ−１００をＰＢＡプロドラッグとして投与した場合にこれは特に当てはまる。これにより、血漿レベルとアンモニアトラッピング効果との間の相関の低さが説明され、これらのＰＢＡプロドラッグの投与および用量の調整がＰＡＧＮの尿排泄および総尿窒素に基づくべきであるという結論が導かれる。図６は、これがどのようにして起こるかを示している。
【０１５３】
一定の臨床試験、特に、ＨＰＮ−１００とＰＢＡとの比較のために、ＨＰＮ−１００を、特定の患者に適切と見なされると考えられるＰＢＡナトリウム量に等価な（等モルの）用量で投与し、次いで、本明細書中に記載の方法によって投薬量を調整することができる。例えば、ＨＰＮ−１００の用量範囲は、承認されたＰＢＡナトリウム（フェニル酪酸ナトリウム）（ＮａＰＢＡ）の用量範囲と等価なＰＢＡモルに匹敵する。ＨＰＮ−１００を、食事と共に１日３回（ＴＩＤ）投与するであろう。ＮａＰＢＡ用量のＨＰＮ−１００用量への変換にはその異なる化学的形態の補正（すなわち、ＨＰＮ−１００は３分子のＰＢＡがエステル結合したグリセロールからなり、ナトリウムを含まない）（ＮａＰＢＡ（ｇ）×０．９５＝ＨＰＮ−１００（ｇ））およびＨＰＮ−１００の比重（１．１ｇ／ｍＬである）の補正を含むことに留意のこと。
【０１５４】
【表１２】
１ ２０ｇのＰＢＡナトリウムは約１７．６ｇのフェニル酪酸を含む；１９ｇのＨＰＮ−１００は約１７．６ｇのフェニル酪酸を含む。
【０１５５】
実施例９
ＨＰＮ−１００の出発投薬量の決定および用量の調整
本明細書中に記載のアンモニア捕捉剤で現在処置されていない窒素貯留容態（例えば、遺伝性尿素回路障害、または肝硬変症）を有する患者を、かかる処置が必要であることを臨床的に決定する。この臨床的決定は、種々の因子（例えば、肝硬変症患者におけるＨＥの徴候および症状、血中アンモニアレベルの上昇）に基づくであろう。
【０１５６】
出発投薬量は、臨床的検討材料（残存尿素合成能力の評価（生後数日間に高アンモニア血症（hyperammonia）を発症したＵＣＤの乳児は重要な尿素合成能力を持たないと推定されるであろう）および適切な食事性タンパク質摂取量（すなわち、ＵＣＤの乳児は身体の成長を補助するために食事性タンパク質を増加させる必要があるが、肝硬変症患者における長期の食事性タンパク質制限は通常は無効または逆効果である）が含まれる）および本発明に概説した方法に基づく。例えば、残存尿素合成能力が制限された成人をＨＰＮ−１００の初期投薬量１９ｇ／日で処置し、１日あたり約２５ｇのタンパク質を含むタンパク質制限食を与えた。患者のＰＡＧＮの１日尿中排出量をモニタリングする。ＨＰＮ−１００の１日摂取量は、分子量約５３０で１９ｇのＨＰＮ−１００（０．０３５８ｍｏｌのＨＰＮ−１００である）になる。１モルのＨＰＮ−１００を理論的には３モルのＰＡＡに変換、従って３モルのＰＡＧＮに変換することができるので、１９ｇの１日投薬量のＨＰＮ−１００からｉｎ ｖｉｖｏで０．１０８ｍｏｌのＰＡＧＮを生成することができる。ＰＡＧＮに完全に変換される場合、全ＰＡＧＮが尿に排泄され、ＰＡＧＮの理論量は２８．４ｇ／日であろう。食事性タンパク質の１６％が窒素であり、食事性窒素の約４７％が廃棄窒素として排泄される（Ｂｒｕｓｉｌｏｗを参照のこと）と仮定すると、この量は、約４１グラムの食事性タンパク質に起因する廃棄窒素排泄を媒介するのに十分であろう。
【０１５７】
しかし、本明細書中で証明されているように、ＨＰＮ−１００は、典型的には、約６０％〜７５％の効率（典型的には、ＵＣＤ患者で約６０％変換が、肝硬変症患者で約７５％変換が見出された）で尿中ＰＡＧＮに変換されるので、医師は、ＨＰＮ−１００のこの投薬量から１日あたり約１７ｇの尿中ＰＡＧＮ排出量が認められると予想するであろう。これは、約２５グラムの食事性タンパク質に相当する−この量は処方量に類似するが、理論量（４１グラム）未満である。ＨＰＮ−１００のこの投薬量は理論的に考慮されることが予想されたかもしれない。したがって、６０〜７５％の効率の調整は処置プログラム全体に顕著に影響を及ぼし、主治医は、効率を知ることにより、この投薬量のＨＰＮ−１００で管理するための、患者には多すぎるタンパク質を含む食事を患者に提供することを回避することができる。
【０１５８】
患者をモニタリングする場合、医師が予想するよりも高い尿中ＰＡＧＮの排出量を認めた場合、ＨＰＮ−１００の投薬量を比例的に減少させる。したがって、２１ｇの尿中ＰＡＧＮ／日が認められる場合、医師はＨＰＮ−１００の投薬量を（１７／２１）×１９ｇ＝１５ｇに減少させる。同様に、尿中ＰＡＧＮ排出量が予想量よりも低い場合（１２ｇ／日など）、ＨＰＮ−１００量を増加させるであろう：１２ｇが認められ、且つ１７と予想される場合、医師は、ＨＰＮ−１００の投薬量を（１７／１２）×１９ｇ＝２７ｇ ＨＰＮ−１００／日に調整することができる（この投薬量が患者への投与が安全と見なされる範囲内である場合）。ＨＰＮ−１００の投薬量または食事性タンパク質摂取量のいずれかを調整してこの被験体のための処置計画を最適にすることができる。
【０１５９】
場合により、尿中ＰＡＧＮ排出量を、尿中ＰＡＧＮ濃度の尿中クレアチニン濃度に対する比として決定することができる。総１日尿中ＰＡＧＮを決定するよりもむしろ、医師は単一の尿サンプルの試験から総１日尿中ＰＡＧＮを評価することができるように、クレアチニンレベルは、典型的には、所与の個体が尿体積についての正規化因子を得るのに十分に安定している。
【０１６０】
医師はまた、患者の血漿アンモニアレベルおよび食事性タンパク質摂取量をモニタリングして、患者の食事性タンパク質摂取量と薬物処置との組み合わせによって適切な治療効果が得られるかどうかを確認することができる。食事性タンパク質摂取量または薬物の投薬量またはその両方を調整して、正常または所望の血漿アンモニアレベル（例えば、約４０ｕｍｏｌ／Ｌ未満のレベル）を得ることができる。しかし、本明細書中に記載の観察結果によって証明されるように、医師は、ＨＰＮ−１００の投薬量を調整するか、そうでなければ処置をガイドするために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないであろう。何故なら、これらのレベルは投与したＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉効果と十分に相関しないからである。
【０１６１】
用量１９ｇのＨＰＮ−１００が不適切であると決定されると（例えば、患者は、患者の尿素合成能力を超える廃棄窒素の排泄およびＰＡＧＮ排泄が起こると考えられる食事性タンパク質の増加を必要とする）、ＨＰＮ−１００用量を、必要な食事性タンパク質を対象とするのに十分に増加させ、尿中ＰＡＧＮ排泄に基づいた同一の用量調整方法を適用してＨＰＮ−１００の投薬量を決定するであろう。
【０１６２】
本質的に全ての尿窒素がＰＡＧＮによって説明されると考えられる尿素合成能力がほとんどないか全くない被験体では、アンモニア捕捉効果を、尿中のＰＡＧＮレベルの直接測定よりもむしろ総尿窒素（ＴＵＮ）の測定によってモニタリングすることができる。
【０１６３】
場合により、ＰＡＧＮとしての窒素の存在量を差し引くことによって、ＴＵＮを尿素合成能力基準として使用することができる。
【０１６４】
実施例１０
すでにＰＢＡナトリウムを投与した患者のためのＨＰＮ−１００の投薬量の決定
既にＰＢＡナトリウムを投与したＨＰＮ−１００に移行すべきＵＣＤ患者は、食事性タンパク質の評価および尿中ＰＡＧＮ排泄の測定を受けるであろう。
【０１６５】
患者がＰＢＡナトリウムで適切に調節されていると判断される場合、ＨＰＮ−１００の出発用量は、同量のＰＡＡを送達させるのに必要な量であろう（例えば、１９グラムのＨＰＮ−１００は２０グラムのＰＢＡナトリウムに相当するであろう）。その後の用量の調整は、尿中ＰＡＧＮ測定の繰り返しならびに食事性タンパク質およびアンモニアの評価に基づくであろう。しかし、本明細書中に記載の観察結果によって証明されるように、医師は、ＨＰＮ−１００の初期投薬量を決定するか、ＨＰＮ−１００の投薬量を調整するか、または別の方法で処置を指導するために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないであろう。何故なら、これらのレベルは投与したＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉効果と十分に相関しないからである。
【０１６６】
患者がＰＢＡナトリウムで不適切に調節されていることが決定される場合、かかるＨＰＮ−１００投薬量が別の方法では適切であるという条件で、ＨＰＮ−１００の出発用量を、ＰＢＡナトリウム用量よりも多いＰＡＡ量が送達されるように選択するであろう。その後の用量の調整は、尿中ＰＡＧＮ測定の繰り返しならびに食事性タンパク質および血漿アンモニアの評価に基づくであろう。しかし、本明細書中に記載の観察結果によって証明されるように、医師は、ＨＰＮ−１００の初期投薬量を決定するか、ＨＰＮ−１００の投薬量を調整するか、または別の方法で処置を指導するために、ＰＡＡまたはＰＢＡの血漿レベルを使用しないであろう。何故なら、これらのレベルは投与したＨＰＮ−１００のアンモニア捕捉効果と十分に相関しないからである。
【０１６７】
場合により、例えば、高アンモニア血症を繰り返し発症する病歴を有する「脆弱な」ＵＣＤ患者において、１つを超える工程でＰＢＡナトリウムをＨＰＮ−１００に変換することができ、それにより、各工程で、ＰＢＡナトリウムの用量を漸増用量のＨＰＮ−１００によって送達されるＰＡＡ量に相当する量に減少させるであろう。
【０１６８】
ＨＰＮ−１００の用量が不適切であると決定されると（例えば、患者は、患者の尿素合成能力を超える廃棄窒素の産生およびＰＡＧＮ排泄が起こると考えられる食事性タンパク質の増加を必要とする）、ＨＰＮ−１００用量を、必要な食事性タンパク質を対象とするのに十分に増加させ、尿中ＰＡＧＮ排泄に基づいた同一の用量調整方法を適用するであろう。
【０１６９】
本明細書中に記載の実施例は例示のみを目的とし、本発明を制限すると見なすべきではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
窒素貯留障害の処置を必要とする患者のためのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、
ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程であって、前記影響をモニタリングする工程が、前記患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量の決定から本質的になる、工程；および
前記尿中ＰＡＧＮ排出量から、所望のアンモニア捕捉効果を得るために、前記ＨＰＮ−１００の初期投薬量を調整するかどうかおよび／またはどのようにして調整するのかを決定する工程
を含む、方法。
【請求項２】
尿中ＰＡＧＮ排出量を、尿中ＰＡＧＮの尿中クレアチニンに対する濃度比として決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記窒素貯留障害が、慢性肝性脳症、または尿素回路障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者に対してＨＰＮ−１００の有効投薬量を投与する工程が、該患者における正常血漿アンモニアレベルを生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
窒素貯留障害の処置を必要とする患者のためのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、
ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程であって、前記影響をモニタリングする工程が、前記患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量および／または総尿中窒素の決定から本質的になる、工程
を含む、方法。
【請求項６】
窒素貯留障害を有する患者のためのＨＰＮ−１００の投薬量を決定する方法であって、ＨＰＮ−１００のＰＡＧＮへの変換についての約６０％〜約７５％の利用効率に基づいて、前記ＨＰＮ−１００の投薬量を計算する工程を含む、方法。
【請求項７】
前記ＨＰＮ−１００の投薬量を前記患者の食事性タンパク質摂取量から計算する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＰＮ−１００の投薬量を、前記患者の残存尿素合成能力を考慮して減少させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アンモニア貯留障害を有する患者のためのＰＡＡプロドラッグの投薬量を決定する方法であって、
ａ）前記患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）前記患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から前記患者の目標とする尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）前記目標とする量の尿中ＰＡＧＮを得るために必要な前記ＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程
を含み、
約６０％〜約７５％の前記ＰＡＡプロドラッグが尿中ＰＡＧＮに変換される、方法。
【請求項１０】
前記ＰＡＡプロドラッグがフェニル酪酸（ＰＢＡ）またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＡＡプロドラッグがＨＰＮ−１００である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
適切な投薬量のＰＡＡプロドラッグを使用してアンモニア貯留障害を有する患者を処置する方法であって、
ａ）前記患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）前記患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から前記患者の目標とする尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）約６０％〜約７５％の前記ＰＡＡプロドラッグの尿中ＰＡＧＮへの変換に基づいて、前記目標とする量の尿中ＰＡＧＮを動員するのに必要な前記ＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程、および
ｅ）前記適切な投薬量の前記ＰＡＡプロドラッグを前記患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項１３】
前記ＰＡＡプロドラッグがフェニルブチラートもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはＨＰＮ−１００である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＡＡプロドラッグがＨＰＮ−１００であり、前記患者が臨床的に重要な残存尿素合成能力を有する患者であり、前記ＨＰＮ−１００を１日に２用量または３用量投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートで処置を受けた患者を最終量のＨＰＮ−１００での処置に移行させる方法であって、
前記フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するためのＨＰＮ−１００の置換量を決定する工程、
前記置換量の前記ＨＰＮ−１００を前記フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの代わりに使用する工程、および
前記患者によって排泄された尿中ＰＡＧＮ量をモニタリングして前記置換量の前記ＨＰＮ−１００の有効性を評価する工程
を含む、方法。
【請求項１６】
前記移行により生じる前記尿中ＰＡＧＮ量の増加が、前記ＨＰＮ−１００の量を減少させ得ることを示す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
初期１日投薬量のフェニルブチラートを摂取している患者をフェニルブチラートからＨＰＮ−１００の摂取に移行させる方法であって、
ａ）前記初期１日投薬量のフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するのに適切なＨＰＮ−１００の量を決定する工程、
ｂ）前記適切なＨＰＮ−１００の量を、前記初期１日投薬量のフェニルブチラートから前記ＨＰＮ−１００によって置換された一部に相当する量を差し引いた量に相当する量のフェニルブチラートと共に前記被験体に投与する工程、
ｃ）前記被験体についての尿中ＰＡＧＮの排泄レベルを決定する工程、および
ｄ）全ての前記フェニルブチラートがＨＰＮ−１００に置換されるまで工程ａ〜ｃを繰り返す工程
を含む、方法。
【請求項１８】
段階的様式でフェニルアセタート、フェニルブチラート、またはＨＰＮ−１００で処置を開始する方法であって、
ａ）患者の食事性窒素摂取量を評価または測定する工程、および／または
ｂ）食事および尿素合成能力に基づいて前記患者に必要な尿中廃棄窒素排泄を評価する工程、次いで
ｃ）投与薬物の６０％〜７５％がＰＡＧＮへ変換するとの評価を考慮して、必要な廃棄窒素クリアランスの一部が尿中ＰＡＧＮとして得られると評価された、前記薬物の出発用量を投与する工程、および
ｄ）適切に前記薬物の用量を増加させ、前記薬物の維持用量に到達させるために前記複数の工程を繰り返す工程、
を含む、方法。
【請求項１９】
ＰＢＡプロドラッグでＵＣＤ患者を処置する方法であって、前記患者に等モル量のＰＢＡを投与した場合に認められたＡＵＣおよびＣｍａｘと比較した場合の、前記患者に前記ＰＢＡプロドラッグを投与した場合のＰＢＡについてのＡＵＣおよびＣｍａｘによって判定されるように、前記患者のＰＢＡへの曝露を増加させることなく、前記プロドラッグによって、ＰＢＡと比較して等価であるかまたはそれより良好なレベルのアンモニアが調節される、方法。
【請求項２０】
前記ＰＢＡプロドラッグがＨＰＮ−１００である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＢＡ曝露についてのＡＵＣが、前記プロドラッグを使用する場合に、ＰＢＡを使用する場合よりも少なくとも約２０％低い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記プロドラッグでの処置のときの前記ＰＢＡへの曝露は、ＰＢＡでの処置と比較して少なくとも約３０％低い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
窒素貯留障害を有する患者に対して適切な食事性タンパク質レベルを決定する方法であって、
前記患者の内因性の窒素排泄能力を決定する工程、
前記内因性の窒素排泄能力から、窒素捕捉薬の助けなしに前記患者が処理することができる食事性タンパク質量を計算する工程、
その後、健康および身体の成長に必要なタンパク質を考慮して、選択された投薬量の窒素捕捉薬の助けで前記患者が処理することが可能であるはずのタンパク質量を添加して、前記選択された投薬量の窒素捕捉薬で処置している間に前記患者が有することができる食事性タンパク質の量に到達させる工程、
を含む、方法。
【請求項２４】
前記窒素捕捉薬がＨＰＮ−１００である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＨＰＮ−１００の選択された投薬量が約１９ｇ／日までであり、この量のＨＰＮ−１００の助けで前記患者が処理することができるはずである前記食事性タンパク質の量が、１ｇのＨＰＮ−１００あたり約１ｇのタンパク質である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＢＡプロドラッグで患者を処置する方法であって、１９ｇ／日を超える１日用量のＨＰＮ−１００を、ＨＥまたはＵＣＤを有する被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記ＨＰＮ−１００の１日用量が約１９ｇと約５７ｇとの間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＢＡプロドラッグＨＰＮ−１００を使用して窒素貯留障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＰＢＡプロドラッグを投与した場合のＰＢＡについてのＡＵＣが約６００未満であり、ＰＢＡについてのＣｍａｘが約１００未満である、方法。
【請求項２９】
ＨＰＮ−１００で処置した場合に前記被験体の血漿アンモニアレベルが平均して正常である、請求項２８に記載の方法。
【請求項１】
窒素貯留障害の処置を必要とする患者のためのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、
ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程であって、前記影響をモニタリングする工程が、前記患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量の決定から本質的になる、工程；および
前記尿中ＰＡＧＮ排出量から、所望のアンモニア捕捉効果を得るために、前記ＨＰＮ−１００の初期投薬量を調整するかどうかおよび／またはどのようにして調整するのかを決定する工程
を含む、方法。
【請求項２】
尿中ＰＡＧＮ排出量を、尿中ＰＡＧＮの尿中クレアチニンに対する濃度比として決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記窒素貯留障害が、慢性肝性脳症、または尿素回路障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記患者に対してＨＰＮ−１００の有効投薬量を投与する工程が、該患者における正常血漿アンモニアレベルを生じる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
窒素貯留障害の処置を必要とする患者のためのＨＰＮ−１００の有効投薬量を決定する方法であって、
ＨＰＮ−１００の初期投薬量の影響をモニタリングする工程であって、前記影響をモニタリングする工程が、前記患者の尿中フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）排出量および／または総尿中窒素の決定から本質的になる、工程
を含む、方法。
【請求項６】
窒素貯留障害を有する患者のためのＨＰＮ−１００の投薬量を決定する方法であって、ＨＰＮ−１００のＰＡＧＮへの変換についての約６０％〜約７５％の利用効率に基づいて、前記ＨＰＮ−１００の投薬量を計算する工程を含む、方法。
【請求項７】
前記ＨＰＮ−１００の投薬量を前記患者の食事性タンパク質摂取量から計算する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＨＰＮ−１００の投薬量を、前記患者の残存尿素合成能力を考慮して減少させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アンモニア貯留障害を有する患者のためのＰＡＡプロドラッグの投薬量を決定する方法であって、
ａ）前記患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）前記患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から前記患者の目標とする尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）前記目標とする量の尿中ＰＡＧＮを得るために必要な前記ＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程
を含み、
約６０％〜約７５％の前記ＰＡＡプロドラッグが尿中ＰＡＧＮに変換される、方法。
【請求項１０】
前記ＰＡＡプロドラッグがフェニル酪酸（ＰＢＡ）またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＡＡプロドラッグがＨＰＮ−１００である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
適切な投薬量のＰＡＡプロドラッグを使用してアンモニア貯留障害を有する患者を処置する方法であって、
ａ）前記患者の残存尿素合成能力を決定する工程、
ｂ）前記患者の食事性タンパク質摂取量を決定する工程、
ｃ）ａ）およびｂ）から前記患者の目標とする尿中ＰＡＧＮ排出量を評価する工程、
ｄ）約６０％〜約７５％の前記ＰＡＡプロドラッグの尿中ＰＡＧＮへの変換に基づいて、前記目標とする量の尿中ＰＡＧＮを動員するのに必要な前記ＰＡＡプロドラッグ量を決定する工程、および
ｅ）前記適切な投薬量の前記ＰＡＡプロドラッグを前記患者に投与する工程
を含む、方法。
【請求項１３】
前記ＰＡＡプロドラッグがフェニルブチラートもしくはその薬学的に許容可能な塩、またはＨＰＮ−１００である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＡＡプロドラッグがＨＰＮ−１００であり、前記患者が臨床的に重要な残存尿素合成能力を有する患者であり、前記ＨＰＮ−１００を１日に２用量または３用量投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
初期量のフェニルアセタートまたはフェニルブチラートで処置を受けた患者を最終量のＨＰＮ−１００での処置に移行させる方法であって、
前記フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するためのＨＰＮ−１００の置換量を決定する工程、
前記置換量の前記ＨＰＮ−１００を前記フェニルアセタートまたはフェニルブチラートの代わりに使用する工程、および
前記患者によって排泄された尿中ＰＡＧＮ量をモニタリングして前記置換量の前記ＨＰＮ−１００の有効性を評価する工程
を含む、方法。
【請求項１６】
前記移行により生じる前記尿中ＰＡＧＮ量の増加が、前記ＨＰＮ−１００の量を減少させ得ることを示す、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
初期１日投薬量のフェニルブチラートを摂取している患者をフェニルブチラートからＨＰＮ−１００の摂取に移行させる方法であって、
ａ）前記初期１日投薬量のフェニルブチラートの少なくとも一部を置換するのに適切なＨＰＮ−１００の量を決定する工程、
ｂ）前記適切なＨＰＮ−１００の量を、前記初期１日投薬量のフェニルブチラートから前記ＨＰＮ−１００によって置換された一部に相当する量を差し引いた量に相当する量のフェニルブチラートと共に前記被験体に投与する工程、
ｃ）前記被験体についての尿中ＰＡＧＮの排泄レベルを決定する工程、および
ｄ）全ての前記フェニルブチラートがＨＰＮ−１００に置換されるまで工程ａ〜ｃを繰り返す工程
を含む、方法。
【請求項１８】
段階的様式でフェニルアセタート、フェニルブチラート、またはＨＰＮ−１００で処置を開始する方法であって、
ａ）患者の食事性窒素摂取量を評価または測定する工程、および／または
ｂ）食事および尿素合成能力に基づいて前記患者に必要な尿中廃棄窒素排泄を評価する工程、次いで
ｃ）投与薬物の６０％〜７５％がＰＡＧＮへ変換するとの評価を考慮して、必要な廃棄窒素クリアランスの一部が尿中ＰＡＧＮとして得られると評価された、前記薬物の出発用量を投与する工程、および
ｄ）適切に前記薬物の用量を増加させ、前記薬物の維持用量に到達させるために前記複数の工程を繰り返す工程、
を含む、方法。
【請求項１９】
ＰＢＡプロドラッグでＵＣＤ患者を処置する方法であって、前記患者に等モル量のＰＢＡを投与した場合に認められたＡＵＣおよびＣｍａｘと比較した場合の、前記患者に前記ＰＢＡプロドラッグを投与した場合のＰＢＡについてのＡＵＣおよびＣｍａｘによって判定されるように、前記患者のＰＢＡへの曝露を増加させることなく、前記プロドラッグによって、ＰＢＡと比較して等価であるかまたはそれより良好なレベルのアンモニアが調節される、方法。
【請求項２０】
前記ＰＢＡプロドラッグがＨＰＮ−１００である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＰＢＡ曝露についてのＡＵＣが、前記プロドラッグを使用する場合に、ＰＢＡを使用する場合よりも少なくとも約２０％低い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記プロドラッグでの処置のときの前記ＰＢＡへの曝露は、ＰＢＡでの処置と比較して少なくとも約３０％低い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
窒素貯留障害を有する患者に対して適切な食事性タンパク質レベルを決定する方法であって、
前記患者の内因性の窒素排泄能力を決定する工程、
前記内因性の窒素排泄能力から、窒素捕捉薬の助けなしに前記患者が処理することができる食事性タンパク質量を計算する工程、
その後、健康および身体の成長に必要なタンパク質を考慮して、選択された投薬量の窒素捕捉薬の助けで前記患者が処理することが可能であるはずのタンパク質量を添加して、前記選択された投薬量の窒素捕捉薬で処置している間に前記患者が有することができる食事性タンパク質の量に到達させる工程、
を含む、方法。
【請求項２４】
前記窒素捕捉薬がＨＰＮ−１００である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＨＰＮ−１００の選択された投薬量が約１９ｇ／日までであり、この量のＨＰＮ−１００の助けで前記患者が処理することができるはずである前記食事性タンパク質の量が、１ｇのＨＰＮ−１００あたり約１ｇのタンパク質である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＰＢＡプロドラッグで患者を処置する方法であって、１９ｇ／日を超える１日用量のＨＰＮ−１００を、ＨＥまたはＵＣＤを有する被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２７】
前記ＨＰＮ−１００の１日用量が約１９ｇと約５７ｇとの間である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＰＢＡプロドラッグＨＰＮ−１００を使用して窒素貯留障害を有する患者を処置する方法であって、前記ＰＢＡプロドラッグを投与した場合のＰＢＡについてのＡＵＣが約６００未満であり、ＰＢＡについてのＣｍａｘが約１００未満である、方法。
【請求項２９】
ＨＰＮ−１００で処置した場合に前記被験体の血漿アンモニアレベルが平均して正常である、請求項２８に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図９ｃ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図９ｃ】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１２−５０１３２９（Ｐ２０１２−５０１３２９Ａ）
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２５０２１（Ｐ２０１１−５２５０２１）
【出願日】平成２１年１月７日（２００９．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４４６０
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５１１０５２３４７）ユーサイクリッド ファーマ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１月１９日（２０１２．１．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月７日（２００９．１．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０３６２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４４６０
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５１１０５２３４７）ユーサイクリッド ファーマ， インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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