イブプロフェンの剤型
【課題】新たな固形無泡起性圧縮剤型を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有し、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在する固形無泡起性圧縮投与剤型であって、上記担体材料が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分間よりも短い崩壊時間を有する剤型が得られるような量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形無泡起性圧縮剤型を提供する。このような迅速崩壊性製剤は、痛みおよび発熱の処置に特に有用である。
【解決手段】本発明は、イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有し、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在する固形無泡起性圧縮投与剤型であって、上記担体材料が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分間よりも短い崩壊時間を有する剤型が得られるような量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形無泡起性圧縮剤型を提供する。このような迅速崩壊性製剤は、痛みおよび発熱の処置に特に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用の無泡起性圧縮固形剤型、このような剤型の製造方法およびその治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェン（Ibuprofen ）、すなわち２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有する周知の医薬である。イブプロフェンはラセミ体イブプロフェン（等量のＳ（＋）−イブプロフェンおよびＲ（−）−イブプロフェンエナンチオマー）の形態で通常固形である。これはまた、どちらかのエナンチオマーの精製形態、特にラセミ体イブプロフェンの活性形態であると認識されているＳ（＋）−イブプロフェンの形態であることもできる。イブプロフェンはまた、塩形態、例えばイブプロフェンのナトリウム塩として入手することができる。イブプロフェンは英国において、リュウマチ性関節炎、強直性脊髄炎、変形性関節症、手術後の痛み、分娩後の痛みおよび軟質組織損傷を包含する痛みの多い抗炎症性の障害の処置用に、一般に３２００ｍｇ／日までの用量で認可医薬として入手することができる［例えば、ブルフェン（Brufen）（ＲＴＭ）］。イブプロフェンはまた英国において、主として頭痛、偏頭痛、リュウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、神経痛、生理痛、歯痛および風邪およびインフルエンザを包含する痛みおよび発熱の症状の処置用に、一般に１２００ｍｇ／日までの用量で無認可医薬として入手することができる［例えば、ニューロフェン（Nurofen ）（ＲＴＭ）］。イブプロフェンまたはその誘導体の単位用量は一般に、ラセミ体状イブプロフェンの２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇに相当する。
【０００３】
上記障害に関連する主要問題点は、イブプロフェンの作用の発現、特に痛みの処置におけるイブプロフェンの作用の発現の改善にある。製剤の迅速な崩壊は医薬を身体に迅速に放出させ、これにより標準的剤型に比較して治療効果のさらに迅速な発現をもたらすものと考えられる。従って、胃腸器管で迅速に崩壊させるのに適する経口投与による固形剤型を形成することが望まれる。このような剤型が錠剤形成操作の前に、顆粒形成および乾燥工程を伴う標準錠剤形成機における圧縮によって製造できることがまた望まれる。しかしながら、イブプロフェン医薬を含有する固形剤型の迅速崩壊を得るのに付随する多くの製剤上の問題が存在する。問題の一つは、治療用量を得るためには、固形組成物は一般に高用量の医薬、例えば２００〜８００ｍｇイブプロフェンを含有し、従って医薬が剤型の相当な割合、すなわち３５重量％よりも多い割合を構成することにある。従って、錠剤を剤型に調剤するのに有用な賦形剤および迅速崩壊の確保に有効である助剤とともにイブプロフェン医薬を含有させることはできるが、また患者が摂取するには大き過ぎず、かつまた標準的方法により製造することができる錠剤を提供するためには問題がある。さらにまた、この固形剤型は厳しい製造操作、例えば有孔回転ドラムにおけるフィルムコーティング工程および包装工程で遭遇するような過酷な製造操作に耐えるのに充分に硬くなければならないが、また製剤からの医薬の迅速な放出を確保するための適当な崩壊特性を有していなければならない。もう一つの望ましい特徴は、所望の成分からなる混合物をからなる組成物は錠剤形成機のパンチに粘着することなく圧縮することができるものであることにある。
【０００４】
従来、硬度の問題を改良するために、錠剤圧縮圧力の僅かな増加が生成する錠剤の崩壊時間に格別の増加を導くことが見出されている。すなわち、諸成分を圧縮する場合、標準的錠剤形成機の圧縮圧を使用して、適当な錠剤崩壊時間に到達し、かつまた充分の硬度を有する受容される大きさの錠剤に維持することは困難であった。
【０００５】
特許文献１は、イブプロフェン組成物の錠剤形成性の改良を探求しており、これがイブプロフェンを全体的にまたは部分的にそのカルシウム塩に変換し、これらを錠剤形成に使用することによって達成することができることを開示している。この組成物は、イブプロフェン、Ｓ（−）−イブプロフェンまたはそれらのアンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩を含有することができるものと言われている。このカルシウム塩および任意のその他のイブプロフェン活性成分は、別に製造された化合物として錠剤中に配合することができ、あるいはこれらの塩は錠剤製造方法中に、イブプロフェン（活性医薬）を（イブプロフェン当量の２５％〜１１０％の量で）１種または２種以上のＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する反応剤の溶液または懸濁液と反応させることによってその場で形成することができる。得られた混合物を次いで、顆粒形成し、必要に応じて乾燥させ、次いで任意にその他の助剤を配合した後に、錠剤に形成する。
【０００６】
【特許文献１】ドイツ国特許出願３９２２４４１Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この特許明細書には、その割合またはカルシウム塩とともに使用されるその他の塩に依存して、アンモニウム塩およびアルカリ塩がカルシウム塩含有組成物の溶解性を改善し、これにより生体利用性が制御される旨、述べられているが、これらはまた吸湿性および粘着性を増大させる。これらは両方ともに、最適錠剤形成にとって望ましくない特徴である。この開示は崩壊時間の改良を探求していない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者はここに、圧縮用組成物中にアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を配合することによって、イブプロフェン医薬を含有する受容される大きさを有し、かつまた迅速な崩壊時間および充分な硬度を有する固形剤型を製造できることを見出した。本発明は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の添加が崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤を含有する組成物の圧縮特性を増強し、これにより有用な硬度および崩壊特性を有する固形剤型が得られるという発見に基づいている。場合により、錠剤形成期間中に液体の存在下にその場で形成されるイブプロフェンのナトリウム塩またはカリウム塩とともにそのカルシウム塩を含有する組成物にかかわるドイツ国特許出願３９２２４４１Ａの開示は、本発明の範囲外である。
【０００９】
従って、本発明は、イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体を含有しており、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそれ以上の割合で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、担体材料がアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有するような量で含有することを特徴とし、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を包含しない、固形無泡起性圧縮剤型を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
「イブプロフェン医薬」の用語は、イブプロフェン、そのＳ（＋）およびＲ（−）−エナンチオマーおよびその混合物、塩、水和物ならびにその他の誘導体を包含する。
【００１１】
圧縮強さは、圧縮した剤型の硬度の尺度である。これは錠剤を破壊するのに要する圧力を表わす。固形剤型の圧縮強さは、この目的に適するいずれかの機械によって、すなわち剤型を２個の挟みアゴ間で圧搾し、次いで錠剤を寸法的に破壊するのに要する力を測定することによって測定することができる。適当な圧縮強さ試験（Crushing Strength Test）は、Monsant のEnweka and Schleuniger（手動域または自動式操作）から得ることができる。崩壊時間の用語は、ヨーロッパ薬局法（European Pharmacopoeia）１９８６ ＲｅｆＶ．５．１．１（１９９５年最新版）に規定されている試験において、水性媒質中で錠剤を崩壊するのに要する時間を表わす。
【００１２】
アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は通常、圧縮性材料としては使用されない。組成物中の一部の圧縮性賦形剤成分の代わりに、一部の実質的に非圧縮性のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩構成成分を使用することによって、良好な圧縮強さおよび良好な崩壊物性の両方を有する固形剤型が得られることは予想外のことであった。乳糖、ショ糖、マンニトール、クエン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムなどの他の可溶性物質は、本発明による剤型でアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩を用いることによって得られるような、充分な圧縮性、圧縮強さおよび崩壊物性を有する受容される大きさの錠剤を生成しない。
【００１３】
アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は、例えば泡起性カップルにおいて、酸成分と反応させるために（例えば、ＷＯ９４／１０９９４参照）、あるいは保存中などにおける泡起性反応の開始を防止するために、泡起性錠剤における使用が提案されている可溶性物質である。泡起性錠剤（effevescent tablet）は、特に水の存在下に酸と塩基とが反応して、二酸化炭素を生成することにより崩壊する。本発明による無泡起性剤型の崩壊システムは、膨潤させるように計画され、泡起反応は望まないシステムであり、泡起性システムとは相違している。本発明の剤型はアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩が泡起反応で反応するいかなる可溶性酸性成分も含有していない。
【００１４】
重炭酸ナトリウムはまた、酸中和剤として知られており、従来、例えば日本国特許出願６３１９８６２０Ａにおけるように、その酸中和性に基づいて錠剤組成物中にイブプロフェンと組み合わせて使用されていた。しかしながら、この刊行物は、崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分とともにイブプロフェンおよび重炭酸ナトリウムを錠剤に配合することに関する記載はなく、あるいは本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有する固形剤型の形成に関する記載はない。
【００１５】
重炭酸ナトリウムはまた、イブプロフェン（３３〜４６重量／重量％）、Ｌ−アルギニン（３４〜５１％）および重炭酸ナトリウム（９〜２９％）からなる受容される味を有する飲料製剤を形成する水溶性組成物での使用が提案されている（ＵＳ４８３４９６６）。しかしながら、この開示は、本発明の圧縮強さおよび崩壊特性を得るのに有用なその他の構成成分を記載していない。
ＵＳ４８７３２３１は、イブプロフェン塩を１〜５モル過剰の重炭酸塩または炭酸塩と組み合わせることによって、イブプロフェン塩の毒性を減少させることに関するものである。例１３には、イブプロフェンナトリウム塩を１当量の重炭酸ナトリウムまたはカリウムとともに錠剤に圧縮し、２００〜４００ｍｇのイブプロフェン用量を得ることが開示されている。この製剤について、これ以上の詳細は示されておらず、従って本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有する固形剤型を製造することができることに関する情報を提供するものではない。
【００１６】
ヨーロッパ特許出願４１８０４３Ａは、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属一水素リン酸塩およびアルカリ金属三塩基性クエン酸塩から選択される化合物が溶液中の水溶性イブプロフェン塩の味を遮蔽するために使用できることを開示しているが、アルカリ金属炭酸塩を包含する他の物質は、その味遮蔽有効量では生成する水性溶液が経口投与には許容されない高ｐＨを有することから、使用することができない旨、開示している。ここで使用されている組成物は通常、単位用量サシェ剤中に含有させるのに適する自由流動性粉末の形態である。しかしながら、この刊行物にはまた、少量の泡起性カップルを含有することができ、これにより錠剤に水を添加した場合の錠剤の分散を助長させるのに適する水溶性錠剤などのいずれか別の形態であることもできることが開示されている。しかしながら、本発明による圧縮強さおよび崩壊物性を有することを特徴とする無泡起性固形剤型は開示していない。
【００１７】
本発明は、全部のイブプロフェン医薬に共通の担体材料を使用して、いかなるイブプロフェン医薬をも固形剤型に製剤化することを可能にする。種々のイブプロフェン医薬の融点、結晶形態、粒子サイズ、降伏圧力などの相違する性質の故に、全部の形態のイブプロフェンを固形剤型に圧縮することができるようにする共通の担体材料を見出すことは困難である。従って、従来技術の開示が特にイブプロフェン剤型に関するものおよび（または）固形剤型に圧縮することに関するものである場合、かなりの場合に、これらの開示は特にイブプロフェンに関するものであるか、あるいはイブプロフェン塩に関するものであるかのどちらかである。例えば、ヨーロッパ特許出願２９８６６６Ａ、ＷＯ９０／０８５４２、ＷＯ８９／０２２６６およびＵＳ特許４８０９６７５は全部が活性成分としてイブプロフェンを含有する直接圧縮製剤に関するものであって、それらの開示は塩にまで拡大されていない。従って、本発明による剤型がイブプロフェンおよびその塩、特に剤型への圧縮が特に困難であるナトリウム塩などの塩の両方を含有することができることは特に有利である。。
【００１８】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩はイブプロフェン医薬と組み合わされる圧縮性賦形剤の圧縮特性を増大させる。従って、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の使用は、充分の圧縮特性を得るために組成物に通常要求される圧縮性賦形剤成分の量の減少を可能にする。このことは、通常高用量で投与されるイブプロフェン医薬にとって有利である。すなわち、構成賦形剤の量を最低にしながら、形成される剤型を受容される大きさにすることをができる。本発明に従う場合、使用可能な圧縮性賦形剤およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の総量は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の不存在下に、充分な硬度および崩壊特性を得るのに要する崩壊性成分と組み合わされる圧縮性賦形剤成分の量よりも少ない。
本発明による固形剤型は、患者に直接投与し、所望の治療効果を得るのに適している。これらは投与前に、水中に溶解または分散しようとするものではない。さらにまた、本発明による圧縮固形剤型は、諸成分の混合物を含有する組成物を圧縮した後に、さらに処理する必要がなく、固形剤型が得られる。
【００１９】
イブプロフェン分子は、２種のエナンチオマーの形態で存在し、本明細書で使用するものとして、イブプロフェン医薬の用語は、各エナンチオマー、特にＳ（＋）−イブプロフェンおよび１：１混合物（本明細書ではラセミ体状イブプロフェンと称する）を包含するすべての割合のその混合物を包含するものとする。イブプロフェン医薬はまた、イブプロフェンのいずれかの塩あるいは別種の誘導体の形態で、あるいはまたそのエナンチオマーの形態で存在することができる。必要に応じて、イブプロフェン医薬は１種または２種以上のイブプロフェン活性成分、例えばラセミ体状イブプロフェンとＳ（＋）−イブプロフェンとを組み合わせて含有することができる。しかしながら、イブプロフェン医薬が単一種のイブプロフェン活性成分を含有すると好ましい。イブプロフェン医薬はまた、相違する水和度で存在することもできる。本発明は無水物形態および水和物形態、例えば一水和物または二水和物の形態の両方に適用される。最も安定な無水物または一水和物の形態で一般に使用される。好ましくは、イブプロフェン医薬はＳ（＋）−イブプロフェンまたはラセミ体の塩の形態である。代表的例には、アルカリ金属塩、例えばイブプロフェンのナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばイブプロフェンのカルシウム塩またはマグネシウム塩；金属塩、例えばイブプロフェンのアルミニウム塩；アミノ酸塩、例えばイブプロフェンのリジン塩またはアルギニン塩；アミン塩、例えばイブプロフェンのメグルミン塩が包含される。好ましくは、イブプロフェン医薬は、アルカリ金属塩、アミノ酸塩およびアミン塩から選択される単一種の塩である。イブプロフェンの可溶性塩、例えばナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩を使用することによって、本発明に従いより大きい利益を得ることができ、これはこれらの物質がほとんど圧縮性ではないからである。一例として、ナトリウム塩は薄片状であり、柔らかく、かつまた粘着性の物質である。これは圧縮が特に困難であることから、これ自体を剤型に製剤化することはできない。また、このナトリウム塩を予め顆粒化した後に、他の成分とともに錠剤に圧縮することも困難である。満足な錠剤を得るためには、微粉砕などの初期工程が通常必要である。しかしながら、本発明に従えば、ナトリウム塩のこのような予備処理は不必要である。従って、原材料を生成するために、大量生産プロセスから得られるイブプロフェンナトリウム塩を使用することができるという追加の利点が得られる。これらの可溶性イブプロフェン塩はまた、これらが水性媒質中で大きい溶解性を有することから、組成物からの放出に際して、改良された吸収性を有しており、従って実質的に不溶性の形態のイブプロフェンに比較して、作用の発現の改善を導くという利点を有する。イブプロフェンのナトリウム塩、特にラセミ体状イブプロフェンのナトリウム塩は特に好適である。ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩二水和物は特に安定な水和形態であり、従って本発明による圧縮剤型には、このナトリウム塩二水和物を使用すると好ましいことが見出された。
【００２０】
イブプロフェン医薬の粒子サイズは、製造プロセスを促進させるものであるべきであり、例えば製造プロセス中に流動可能であり、これにより圧縮操作を助けるような大きさであるべきである。従って、２５〜６００μｍ、好ましくは５０〜３００μｍ、最も好ましくは１５０〜２５０μｍの範囲の平均粒子サイズを有すると好ましい。
固形剤型の大きさを減少させることができるとともに、当該剤型中のイブプロフェン医薬の割合を大きくすることが一般に望まれる。代表的剤型は一般に、イブプロフェンを製剤の３５〜９０重量％、好ましくは３５〜７５重量％、さらに好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５〜５５重量％の量で剤型に付与する割合でイブプロフェン医薬を含有する。単位剤型はイブプロフェン医薬を、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇの量で含有することができる。塩またはその他の誘導体が使用される場合、通常正確な単位用量はイブプロフェンの上記用量に等しい量が付与されるように選択し、例えば２５０ｍｇのナトリウム塩二水和物または３４２ｍｇのリジン塩は２００ｍｇのイブプロフェンと等量のイブプロフェンを提供する。
【００２１】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、上記圧縮強さおよび崩壊特性を有する固形剤型を形成させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、固体形態で剤型中に適当に含有させる。固形剤型に圧縮する以前に、顆粒形成工程用の溶剤、例えば水に溶解させる必要はない。この剤型の圧縮強さ物性および崩壊物性は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、イブプロフェン医薬および崩壊性成分を含有する圧縮性賦形剤を均一に混合することによって得られる。イブプロフェン医薬の粒子とアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の粒子とを緊密に混合することが特に望ましい。
本発明に従い使用されるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、炭酸または重炭酸ナトリウムあるいは炭酸または重炭酸カリウムを単独でまたは一緒に混合して適当に含有することができる。好ましくは、アルカリ金属はナトリウムを包含し、従って炭酸または重炭酸ナトリウムは好適成分である。アルカリ金属炭酸塩は無水物として、あるいは種々の水和物、例えば一水和物または二水和物として供給することができる。これら両方の形態を使用することができる。しかしながら、無水物形態で使用すると好ましい。従って、本発明に従い使用するのに好適なアルカリ炭酸塩は無水炭酸ナトリウムである。
【００２２】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を存在させることによって、イブプロフェン医薬の剤型形成が助長され、６．５Ｋｐ範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形剤型が得られる。適当には、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は当該剤型の３〜２０重量％、好ましくは４〜１６重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％、最も好ましくは６〜１０重量％の量で存在させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は好ましくは、２５〜６００μｍ、さらに好ましくは５０〜１００μｍの範囲の粒子サイズを有する。好適剤型において、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対イブプロフェン医薬の重量比は１：２〜１：１０重量部の範囲である。本発明の特に好適な態様において、剤型はイブプロフェンナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭酸または重炭酸ナトリウム５〜１５重量／重量％を含有する直接圧縮錠剤の形態である。
担体材料は適当には、剤型の６５重量％までを構成する。好適剤型は担体材料を２５〜６５重量％、さらに好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５〜５５重量％の量で含有する。さらに好適な剤型において、イブプロフェン医薬対担体材料の重量比は２：１〜１：２重量部の範囲であり、そして担体材料は５〜２０重量／重量％の炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する。
【００２３】
担体材料は、イブプロフェン医薬を含有する組成物を、好ましくは圧縮により、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形剤型に成形することができることを確実にするのに充分な量で、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩とともに使用される圧縮性賦形剤を含有する。この成分は通常、乾燥粉末状混合物から圧縮される。この混合物は予備顆粒化生成物、例えば湿式または乾式顆粒形成法により形成される生成物であることができ、場合により、イブプロフェン医薬を含有していてもよい。この乾燥顆粒生成物は必要に応じて、別の乾燥粉末状成分と組み合わせることができ、固形剤型に圧縮することができる。通常、いずれかの湿式予備顆粒形成法において、イブプロフェン医薬は顆粒として存在させることができる。圧縮に先立ち、生成された顆粒に任意の別の賦形剤、例えば滑剤、とともにアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を添加する。しかしながら、任意の予備顆粒形成工程において、あるいは圧縮以前には、組成物に液体（例えば水）を添加しない方が好ましい。直接圧縮できる組成物は効果的な錠剤形成法を可能にする、特に諸成分を混合し、次いでこれらを圧縮する方法を可能にするという利点を有し、従って他の錠剤形成法で必要な中間顆粒形成工程および乾燥工程を省略することができる。
【００２４】
圧縮性賦形剤成分は、適当には当該剤型の１０〜５０重量％、好ましくは剤型の２０〜５０重量％、さらに好ましくは剤型の２７〜４５重量％、最も好ましくは剤型の３０〜４０重量％の割合で存在させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対圧縮性賦形剤成分の比は好ましくは、２：１〜１：１０重量部の範囲である。
圧縮性賦形剤成分の例には、１種または２種以上のセルロース誘導体、デンプンおよびその誘導体（例えば、予備ゼラチン化デンプン）、可溶性糖（例えば、ショ糖、デキストリン）、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンおよびマルトデキストリンが包含される。好ましくは、圧縮性賦形剤成分はセルロース誘導体からなる。適当なセルロース誘導体の例には、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび微結晶セルロースが包含される。本発明に使用される好適セルロース誘導体は微結晶セルロースである。さらに好ましくは、このセルロース誘導体は、１００μｍ以上、好ましくは１００〜１５０μｍ範囲の粒子サイズを有する。
【００２５】
好適剤型において、セルロース誘導体は、圧縮性賦形剤成分の５０〜１００重量％、さらに好ましくは圧縮性賦形剤成分の７０〜１００重量％、最も好ましくは圧縮性賦形剤成分の９０〜１００重量％を構成する。残りの圧縮性賦形剤成分は上記に挙げた成分を包含する当技術で公知の別種の賦形剤から構成することができる。好適圧縮性賦形剤成分は１種または２種以上の微結晶セルロース、乳糖およびマンニトールからなる。本発明の好適態様において、圧縮性賦形剤成分が５０〜１００重量％のセルロース誘導体を含有する場合、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対セルロース誘導体の比は適当には、２：１〜１：１０、さらに好ましくは１：１〜１：９、特に１：３〜１：８重量部の範囲である。もう一つの好適態様において、イブプロフェン医薬に対するセルロース誘導体とアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩との組合わせの重量比は、１：１０〜２：１０重量部、さらに好ましくは１：４〜２：１重量部、最も好ましくは１：１〜１：２重量部の範囲である。
【００２６】
圧縮性賦形剤成分は崩壊性成分と組み合わせる。崩壊性成分の例には、１種または２種以上の小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、低−置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、交差結合したポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびクロスカルメロースナトリウムが包含される。好適崩壊性成分は１種または２種以上のクロスカルメロースナトリウムおよびナトリウムデンプングリコレートを包含する。これらの崩壊性助剤は、使用された場合に、剤型の１５重量％まで、例えば１〜１０重量％、好ましくは剤型の５〜１５重量％を構成することができる。数種の圧縮性賦形剤成分、例えば微結晶セルロースおよび（または）ヒドロキシプロピルメチルセルロースは崩壊物性を有し、この場合には、圧縮性賦形剤成分を崩壊性物質と組み合わせる必要はない。しかしながら、圧縮性賦形剤成分（崩壊物性を有していてもよい）および別の崩壊性成分を使用し、これらを別々の成分として組成物に混合すると好ましい。
【００２７】
特に好適な剤型において、担体材料は８〜８０重量％（さらに好ましくは５０〜７５重量％）の圧縮性賦形剤成分、８〜４０重量％（さらに好ましくは１０〜２０重量％）のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、８〜４０重量％（さらに好ましくは１２〜１８重量％）の崩壊剤からなる。５０〜７５％の微結晶セルロース、１２〜１８重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび８〜２０重量％の炭酸または重炭酸ナトリウムからなる担体材料は特に好適である。望ましくは、圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対崩壊性成分の比は１〜９：１：０．５〜２重量部、好ましくは２．５〜６：１：０．８〜１．４重量部である。
【００２８】
圧縮剤型はまた、当業者に望まれる１種または２種以上の不活性稀釈剤（これは圧縮物性を有することを特徴とするものではない）を含有することができる。不活性稀釈剤は製剤の２０重量％、適当には０〜１０重量％の量でまで存在させることができる。
固形剤型はまた、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素などの流動補助剤を含有することができ、これは製剤の好ましくは４重量％までの量で、例えば０．５〜２．０重量％の量で使用することができる。ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステリルフマレートまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤もまた、剤型中に含有させることができる。これらは剤型の４重量％までの量で、例えば剤型の０．５〜２重量％の量で使用することができる。タルクなどの接着防止剤もまた、剤型の４重量％までの量で、例えば剤型の０．５〜２重量％の量で含有させることができる。
【００２９】
本発明による固形剤型は、例えば糖により、あるいは崩壊時間に対して最低の作用性を有するフィルムコーティングにより被覆することができる。本発明による好適固形剤型、すなわち錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび可塑剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび（または）タルクなどを含有する溶液により１枚または２枚以上のコーティングとしてフィルムコーティングされている。
【００３０】
好適投与剤型は下記の成分からなる：
（ａ）４０〜６０重量％（さらに好ましくは４５〜５５重量％）のイブプロフェンナトリウム塩；
（ｂ）２０〜５０重量％（さらに好ましくは３０〜４０重量％）の圧縮性賦形剤、例えば微結晶セルロース；
（ｃ）４〜１８重量％（さらに好ましくは５〜１０重量％）の炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム；
（ｄ）１０重量％までの量（さらに好ましくは５〜１０重量％）の崩壊剤、例えばクロスカルメローズナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；および
（ｆ）２重量％までの量（さらに好ましくは０．５〜１重量％）の流動補助剤、例えばステアリン酸。
【００３１】
もう一つの好適剤型において、イブプロフェン医薬対担体材料の比は、１：２〜２：１重量部、好ましくは２：３〜３：２重量部の範囲であり、そしてセルロース誘導体圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比は９：１〜１：１、好ましくは５：１〜３：１重量部である。
本発明により製造される固形剤型は圧縮形成することができ、好ましくは直接圧縮することができ、６．５〜１５Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。これは、例えば１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力を有する回転錠剤形成機または標準的シングルパンチを用いて達成することができる。
【００３２】
製剤中に相違する賦形剤を使用し、またその量を変えることによって、各圧縮圧力について相違する圧縮強さおよび崩壊時間を有する種々の製剤を得ることができる。好適剤型は８０ＭＰａの圧縮力で、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。さらに好適な製剤は、例えば回転錠剤形成機などの標準的錠剤形成機によるなどで１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力で圧縮した場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。このような圧縮力は１１０ＭＰａ、１２０ＭＰａおよび１３０ＭＰａを包含する。特に好ましい剤型は、１００〜１４０ＭＰａの全範囲の圧力下に圧縮した場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。
【００３３】
上記したように、剤型は適当な圧縮強さを有する必要がある。これは、剤型がその一体性を保有し、かつまた製剤処理中、包装操作中および包装製品の出荷中に崩れず、および（または）破壊されないものである必要がある。しかしながら、剤型は、この製剤から医薬が迅速に放出されることができないほど硬すぎてはならない。好適剤型は、〜１２Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。好ましくは、剤型は１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力下に８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。
【００３４】
本発明に従い形成される錠剤の崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方 １９８６，Ｒｅｆ Ｖ．５．１．１（１９９５年最新版）に記載の方法［Ａ．錠剤およびカプセル用崩壊試験（A.Disintegretion Test for Tablets and Capsules）］により測定して１０分よりも短い。好適崩壊時間は６分よりも短く（例えば１〜６分）、さらに好ましくは５分よりも短く（例えば１〜５分）、そして最も好ましくは３分よりも短い（例えば１〜３分）。
【００３５】
本発明による剤型は、水溶性であることもでき、あるいは水溶性なくてもよい。剤型の水溶性は必須ではないことが見出された。本発明に従い最も有用であることが見出されている物質のいくつかは、不溶性である。従って、１種または２種以上の物質が不溶性である場合、その剤型は水−不溶性であり、これは好適剤型を提供する。本発明に従い形成される剤型は、圧縮により形成される。担体材料をイブプロフェン医薬と組合わせ、次いで固形剤型に圧縮成形する（好ましくは直接圧縮成形する）。固形剤型を製造する最終工程（例えば、圧縮工程）に先立ち、初期湿式顆粒形成または乾式顆粒形成などの予備顆粒形成工程を行うこともできる。湿式顆粒形成においては、イブプロフェン医薬は一般に、水または炭化水素溶剤などの溶剤中でポリビニルピロリドンなどの結合剤とともに予備顆粒形成し、次いでこれらの顆粒を乾燥させる。顆粒化した材料を次いで、必要に応じてその他の賦形剤と混合し、次いで本発明による固形剤型に成形する。しかしながら、いかなる初期予備顆粒形成工程においても、製造プロセス中のいかなる段階でも溶剤（例えば水）を添加する必要はない。従って、本発明の好適態様では、乾燥工程は不必要である。乾式顆粒形成においては、或る種の成分を、ローラー圧縮またはスラッギング（slugging）などにより一緒に圧縮し、この顆粒を次いで、残りの賦形剤と混合し、次いで固形剤型に圧縮成形する。剤型はまた、粉末状成分を容器中に篩分けし、次いで全成分を配合し、均一混合物を生成することによって形成することもできる。この混合物を次いで、直接圧縮し、錠剤を形成することができる。この方法は本発明のもう一つの態様を構成する。
【００３６】
従って、本発明は、当該剤型の３５％重量またはそれ以上の量で存在するイブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形財成分を含有する担体材料を含有する無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有する担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件下に、任意に別種の錠剤形成用助剤と組合わせて使用することによって、均一固形混合物を生成させ、次いでこの混合物を圧縮し、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型を得ることを特徴とする無泡起性固形剤型の製造方法を提供する。
【００３７】
さらに好適な方法においては、諸成分の粉末状混合物の直接圧縮により剤型を製造する。この方法はいかなる予備顆粒形成工程も包含しない。このような方法では、イブプロフェン医薬を、圧縮性賦形剤成分、分離している崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と配合する。流動助剤および滑剤などのその他任意の成分をまた添加し、次いで混合し、全部の粉末状粒子を緊密に混合し、最後にこの混合物を本発明による固形剤型に直接圧縮することができる。好適方法において、微結晶セルロースおよび炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する担体材料とともにイブプロフェンナトリウム塩を含有する剤型が得られる。治療における使用に関して、本発明による剤型は経口投与される。すなわち、治療用剤型は、固形剤型として、好ましくは錠剤として提供される。この剤型は、当該剤型が水性媒質と接触すると実質的に直ちに溶解するフィルムコーティングまたは糖により被覆することができる。組成物はまた、別の材料からなる固体芯上に圧縮成形することもでき、これにより迅速放出性の外被コーティングを有する固形製剤を形成することができる。別法として、圧縮組成物は、多層状固形剤型の１枚または２枚以上の層に存在させることもできる。このような製剤における残りの層または芯部は慣用の迅速または遅延放出性を付与する標準的助剤からなることができ、当業者の知識の範囲内にある（例えば、Remington´s Pharmaceutical Sciences,１７版、Gennaro 等編集参照）。
【００３８】
従って、もう一つの好適態様において、本発明は、イブプロフェン医薬を担体材料とともに含有する組成物からなり、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量％またはそれ以上の割合で存在し、そして担体材料が崩壊成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する層を備えた固形製剤であって、この担体材料が、当該組成物を６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する層に圧縮成形することができるような量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤を提供する。
【００３９】
所望により、本発明による剤型は別種の薬理学的に活性な成分（例えば、中枢作用性鎮痛剤、例えばコデイン）および（または）増進剤を含有することができる。従って一例として、本剤型は、咳、風邪またはインフルエンザに慣用のいずれかの成分、例えばカフェインまたはその他のキサンチン誘導体、および（または）もう一種の鎮痛剤、および（または）骨格筋弛緩剤、および（または）抗ヒスタミン剤、および（または）充血緩和剤、および（または）咳止め剤および（または）去痰剤を含有することができる。
【００４０】
適当な抗ヒスタミン剤には、アクリバスチン（acrivastine ）、アステミゾール（astemizole）、アザタジン（azatazine ）、アゼラスチン（azelastine）、ブロモジフェンヒドラミン（bromodiphenhydramine）、ブロムフェニラミン（brompheniramine ）、カルビノキサミン（carbinoxamine ）、セチリジン（cetirizine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、サイプロヘプタジン（cyproheptadine）、デキスブロモフェニラミン（dexbromopheniramine ）、デキスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine ）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine ）、エバスチン（ebastine）、ケトチフェン（ketotifen ）、ロドキサミド（lodoxamide）、ロラチジン（loratidine）、レボカバスチン（levocabastine ）、メキチジン（mequitazine ）、オキサトミド（oxatomide ）、フェニンダミン（phenindamine）、フェニルトロキサミン（phenyltoloxamine）、ピリラミン（pyrilamine）、セタスチン（setastine ）、タジフィリン（tazifyline）、テメラスチン（temelastine ）、テルフェナジン（twrfenadine ）、トリペレンナミン（tripelennamine）またはトリプロリジン（triprolidine）が包含される。無鎮静性抗ヒスタミン剤を使用すると好ましい。適当な咳止め剤には、カラミフェン（caramiphen）、コデイン（codeine ）またはデキストロメトルファン（dextromethorphan）が包含される。適当な充血緩和剤には、プソイドエフェドリン（pseudoephedrine ）、フェニルプロパノラミン（phenylpropanolamine ）およびフェニルエフリン（phenylephrine ）が包含される。適当な去痰剤には、ガイフェネシン（guaifenesine）、クエン酸カリウム、カリウムガイアコルスルホネート（guaiacolsulphonate）、硫酸カリウムおよびテルピンハイドレートが包含される。
【００４１】
イブプロフェンおよびその誘導体は、主として抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤であるが、これらはまた、歯根骨消失症、かゆみ症およびアルツハイマー病の処置を包含する別の治療用途にも指示される。従って、本発明による剤型は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、強直性脊髄炎、血清反応陰性の関節障害、関節周辺障害および軟質組織損傷を包含するイブプロフェンが有効である治療用途の全部の処置に使用することが指示される。これらの剤型はまた、術後の痛み、分娩後の痛み、歯痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、リウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、神経痛および（または）筋骨の痛み、あるいは呼吸器管感染、風邪またはインフルエンザ、痛風または寝違え後に伴う痛みまたは不快感の処置に使用することもできる。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、早められた鎮痛および（または）解熱応答の発現を得る方法を提供し、この方法は担体材料とともにイブプロフェン医薬を３５重量％またはそれ以上の量で含有し、この担体材料が崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する無泡起性圧縮固形剤型であって、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有しており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない無泡起性圧縮固形剤型を投与することからなる。
【００４３】
さらにもう一つの好適態様において、本発明は崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の使用に関し、この担体材料は実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と混合し、次いで固形無泡起性剤型に圧縮成形されるように配慮されており、イブプロフェン医薬を剤型の３５％重量またはそれ以上の量で含有し、この剤型は６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する。
【００４４】
本発明による圧縮錠剤形態の製剤の製造を下記の例により説明する。これらの例において、ラセミ体状イブプロフェンおよびラセミ体状／Ｓ（＋）−イブプロフェンナトリウム塩は、Knoll Pharma,Nottingham,英国から入手できる；高品質の微結晶セルロースはＦＭＣ Corporation,Brussele, ベルギー国からアビセル（Avicel）ＰＨ１０１およびＰＨ１０２の登録商品名で入手できる；クロスカルメロースナトリウムはＦＭＣ Corporation,Brussele, ベルギー国からＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの登録商品名で入手できる；コロイド状二酸化ケイ素はDegussa,Frnkfurt, ドイツ国からアエロシル（Aerosil ）の登録商品名で入手できる；水素添加植物油はKartshamm,ＳＥからステロテックス（Sterotex）の登録商品名で入手できる；ヒドロキシプロピルメチメセルロース２９１０（５０ＣＰｓ）はColorcon,Kent,英国から入手できる；ヒドロキシプロピルメチメセルロース２９１０（６ＣＰｓ）はShin-ersu,日本国から入手できる；そしてオパスプレイ（Opaspray）はColorcon,Kent,英国から入手できる；ナトリウムデンプングリコレートはEdward Mendell,Reigate, 英国からエックスプロタブ（Explrtab）の登録商品名で入手できる；ナトリウムステアリルフマレートはForum Chemicals,Surrey, 英国からプラブ（Pruv）の登録商品名で入手できる；マンニトールはRoquette Freres,Lestrem,フランス国からペアリトール（Pearlitol ）の登録商品名で入手できる；交差結合ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ，Ludwigshaven,ドイツ国からコリドン（Kollidon）ＣＬの登録商品名で入手できる。
【００４５】
Ａ．例における錠剤の製造方法
錠剤は、全成分を篩分けし、次いで慣用の配合機を用いて、均一混合物が得られるまで混合することによって製造した。この組成物を次いで、単式パンチ錠剤形成機［マネスティ（Manisty ）Ｆ］に装入し、１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力を用いて圧縮した。数例（例１〜９、２２）では、組成物を特定の圧縮力、例えば１００、１２０、１４０ＭＰａで圧縮した。その他の例（例１０〜２１、２３〜２７）では、組成物を使用した成分および最終錠剤に要求される圧縮強さおよび崩壊時間に応じて、１００〜１４０ＭＰａの範囲内の相当する圧縮力で圧縮した。
【００４６】
Ｂ．これらの例で製造された錠剤の性質の測定
１．圧縮強さ（Ｋｐ）
圧縮強さは錠剤の硬度の尺度である。これは、錠剤をシュレジンジャー圧縮強さ試験機（Schleuringer crushingstrength tester ）のモーター付き挟みアゴ間で破壊した時の寸法的圧縮強さを記録することによって測定した。各例の組成物を用いて製造された５個の錠剤の圧縮強さ範囲を得る。例１０〜２７ではまた、平均圧縮強さを得る。
【００４７】
２．崩壊時間（分）
崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方 １９８６，Ｒｅｆ．Ｖ．５．１．１（１９９５年最新版）に記載の崩壊法を使用し、液体として水道水を用いて測定した。この方法は、各例の組成物を用いて製造された６個の錠剤が全部崩壊した時間を与える。
【００４８】
Ｃ．錠剤例およびその性質
％は重量で示されている。
イブプロフェンは、別段の記載がないかぎり、ラセミ体状イブプロフェンである。
【００４９】
例１〜３
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００５０】
例４〜５
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００５１】
例７〜９
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００５２】
例１０および１１
【表１３】
【表１４】
【００５３】
例１０の錠剤の芯部は、下記のコーティングにより被覆した（％は芯部重量に基づき示されている）：
第一コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６Ｃｐｓ）（１．０１６％）、タルク（０．２０４％）、オパスプレイホワイト（Opaspray White）Ｍ−｜−７１１１Ｂ（０．３３６％）。
外被コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（５−０Ｃｐｓ）（０．４３７％）、ポリエチレングリコール６０００（０．０４９％）、ステアリン酸カルシウム（０．００２％）。
例１０の被覆錠剤の崩壊時間は５．５分であった。
【００５４】
例１２〜１４
【表１５】
【表１６】
【００５５】
例１２〜１４の錠剤芯部は例１０で適用されたコーティングと同一のコーティングを有していた。例１２、１３および１４における崩壊時間はそれぞれ、５．１分、５．５分および７．５分であった。
【００５６】
例１５〜１７
【表１７】
【表１８】
【００５７】
例１８〜２０
【表１９】
【表２０】
【００５８】
例２１〜２３
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【００５９】
これらの例はまた、上記例１〜２２と同様の方法で、例１〜２２に示されているものと同一の成分割合を用いて、６４ｍｇ、１２８ｍｇ、１９２ｍｇ、３８４ｍｇおよび５１２ｍｇの量でラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩を含有させて製造することができる。
【００６０】
例２４〜２６
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００６１】
錠剤はまた、上記例２４〜２６と同様の方法で、例２４〜２６に示されているものと同一の成分割合を用いて、１７１．０ｍｇ、２５６．５ｍｇおよび５１３．０ｍｇの量でイブプロフェンｄｌリジン塩を含有させて製造することができる。
【００６２】
例２７
【表２８】
【表２９】
【００６３】
比較例
Ａ．ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩２５６ｍｇを含有する錠剤
（イブプロフェン等量２００ｍｇ）
比較組成物Ａ
成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］
％（重量）
イブプロフェンナトリウム塩二水和物 ５３．９％
微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ３７．２％
クロスカルメロースナトリウム ７．６％
コロイド状二酸化ケイ素 ０．３％
ステアリン酸 ０．５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【００６４】
Ｂ．ラセミ体状イブプロフェンリジン塩３４２．０ｍｇを含有する錠剤
（イブプロフェン等量２００ｍｇ）
比較組成物Ｂ
成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］
％（重量）
イブプロフェン（ｄｌリジン塩） ６９．９
微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ２３．４
クロスカルメロースナトリウム ５．３
コロイド状二酸化ケイ素 ０．４
ステアリン酸 １．０
【００６５】
図において、図１は、
（ａ）イブプロフェンナトリウム塩を含有する本発明の圧縮剤型（例２２）の崩壊時間と比較例Ａ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；
および
（ｂ）イブプロフェンリジン塩を含有する本発明の圧縮投与剤型（例２４）の崩壊時間と比較例Ｂ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；
を示している。
崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
図２は、炭酸ナトリウムを含有していない下記成分を有する錠剤（比較例Ａ）および各例で種々の量で炭酸ナトリウムをさらに含有する錠剤（下記のとおり）の崩壊物性の比較を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
【００６６】
【表３０】
【表３１】
【００６７】
図１および２から見ることができるように、１００〜１４０ＭＰａの範囲の標準圧縮圧力下の操作において、炭酸ナトリウムを含有していない錠剤の崩壊時間は、圧縮圧力が少し増加しても崩壊時間が急激に増加することを反映して、急峻に上昇する。炭酸ナトリウムを含有する錠剤の崩壊時間対圧縮力勾配は予想外に格別に浅く、これは上記で説明した本発明の方法の利点を導く。図２では、炭酸ナトリウムを含有する錠剤の１００ＭＰａにおける崩壊時間は３００秒よりも短いのに対して、この成分が省略されると、崩壊時間が４２０秒よりも長くなることを見ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、（ａ）イブプロフェンナトリウム塩を含有する本発明の圧縮剤型（例２２）の崩壊時間と比較例Ａ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；および（ｂ）イブプロフェンリジン塩を含有する本発明の圧縮投与剤型（例２４）の崩壊時間と比較例Ｂ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
【図２】図２は、炭酸ナトリウムを含有していない下記成分を有する錠剤（比較例Ａ）および各例で種々の量で炭酸ナトリウムをさらに含有する錠剤（下記のとおり）の崩壊物性の比較を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用の無泡起性圧縮固形剤型、このような剤型の製造方法およびその治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェン（Ibuprofen ）、すなわち２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸は鎮痛性、抗炎症性および解熱性を有する周知の医薬である。イブプロフェンはラセミ体イブプロフェン（等量のＳ（＋）−イブプロフェンおよびＲ（−）−イブプロフェンエナンチオマー）の形態で通常固形である。これはまた、どちらかのエナンチオマーの精製形態、特にラセミ体イブプロフェンの活性形態であると認識されているＳ（＋）−イブプロフェンの形態であることもできる。イブプロフェンはまた、塩形態、例えばイブプロフェンのナトリウム塩として入手することができる。イブプロフェンは英国において、リュウマチ性関節炎、強直性脊髄炎、変形性関節症、手術後の痛み、分娩後の痛みおよび軟質組織損傷を包含する痛みの多い抗炎症性の障害の処置用に、一般に３２００ｍｇ／日までの用量で認可医薬として入手することができる［例えば、ブルフェン（Brufen）（ＲＴＭ）］。イブプロフェンはまた英国において、主として頭痛、偏頭痛、リュウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、神経痛、生理痛、歯痛および風邪およびインフルエンザを包含する痛みおよび発熱の症状の処置用に、一般に１２００ｍｇ／日までの用量で無認可医薬として入手することができる［例えば、ニューロフェン（Nurofen ）（ＲＴＭ）］。イブプロフェンまたはその誘導体の単位用量は一般に、ラセミ体状イブプロフェンの２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇに相当する。
【０００３】
上記障害に関連する主要問題点は、イブプロフェンの作用の発現、特に痛みの処置におけるイブプロフェンの作用の発現の改善にある。製剤の迅速な崩壊は医薬を身体に迅速に放出させ、これにより標準的剤型に比較して治療効果のさらに迅速な発現をもたらすものと考えられる。従って、胃腸器管で迅速に崩壊させるのに適する経口投与による固形剤型を形成することが望まれる。このような剤型が錠剤形成操作の前に、顆粒形成および乾燥工程を伴う標準錠剤形成機における圧縮によって製造できることがまた望まれる。しかしながら、イブプロフェン医薬を含有する固形剤型の迅速崩壊を得るのに付随する多くの製剤上の問題が存在する。問題の一つは、治療用量を得るためには、固形組成物は一般に高用量の医薬、例えば２００〜８００ｍｇイブプロフェンを含有し、従って医薬が剤型の相当な割合、すなわち３５重量％よりも多い割合を構成することにある。従って、錠剤を剤型に調剤するのに有用な賦形剤および迅速崩壊の確保に有効である助剤とともにイブプロフェン医薬を含有させることはできるが、また患者が摂取するには大き過ぎず、かつまた標準的方法により製造することができる錠剤を提供するためには問題がある。さらにまた、この固形剤型は厳しい製造操作、例えば有孔回転ドラムにおけるフィルムコーティング工程および包装工程で遭遇するような過酷な製造操作に耐えるのに充分に硬くなければならないが、また製剤からの医薬の迅速な放出を確保するための適当な崩壊特性を有していなければならない。もう一つの望ましい特徴は、所望の成分からなる混合物をからなる組成物は錠剤形成機のパンチに粘着することなく圧縮することができるものであることにある。
【０００４】
従来、硬度の問題を改良するために、錠剤圧縮圧力の僅かな増加が生成する錠剤の崩壊時間に格別の増加を導くことが見出されている。すなわち、諸成分を圧縮する場合、標準的錠剤形成機の圧縮圧を使用して、適当な錠剤崩壊時間に到達し、かつまた充分の硬度を有する受容される大きさの錠剤に維持することは困難であった。
【０００５】
特許文献１は、イブプロフェン組成物の錠剤形成性の改良を探求しており、これがイブプロフェンを全体的にまたは部分的にそのカルシウム塩に変換し、これらを錠剤形成に使用することによって達成することができることを開示している。この組成物は、イブプロフェン、Ｓ（−）−イブプロフェンまたはそれらのアンモニウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩を含有することができるものと言われている。このカルシウム塩および任意のその他のイブプロフェン活性成分は、別に製造された化合物として錠剤中に配合することができ、あるいはこれらの塩は錠剤製造方法中に、イブプロフェン（活性医薬）を（イブプロフェン当量の２５％〜１１０％の量で）１種または２種以上のＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＣａＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する反応剤の溶液または懸濁液と反応させることによってその場で形成することができる。得られた混合物を次いで、顆粒形成し、必要に応じて乾燥させ、次いで任意にその他の助剤を配合した後に、錠剤に形成する。
【０００６】
【特許文献１】ドイツ国特許出願３９２２４４１Ａ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
この特許明細書には、その割合またはカルシウム塩とともに使用されるその他の塩に依存して、アンモニウム塩およびアルカリ塩がカルシウム塩含有組成物の溶解性を改善し、これにより生体利用性が制御される旨、述べられているが、これらはまた吸湿性および粘着性を増大させる。これらは両方ともに、最適錠剤形成にとって望ましくない特徴である。この開示は崩壊時間の改良を探求していない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者はここに、圧縮用組成物中にアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を配合することによって、イブプロフェン医薬を含有する受容される大きさを有し、かつまた迅速な崩壊時間および充分な硬度を有する固形剤型を製造できることを見出した。本発明は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の添加が崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤を含有する組成物の圧縮特性を増強し、これにより有用な硬度および崩壊特性を有する固形剤型が得られるという発見に基づいている。場合により、錠剤形成期間中に液体の存在下にその場で形成されるイブプロフェンのナトリウム塩またはカリウム塩とともにそのカルシウム塩を含有する組成物にかかわるドイツ国特許出願３９２２４４１Ａの開示は、本発明の範囲外である。
【０００９】
従って、本発明は、イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体を含有しており、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそれ以上の割合で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、担体材料がアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有するような量で含有することを特徴とし、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を包含しない、固形無泡起性圧縮剤型を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
「イブプロフェン医薬」の用語は、イブプロフェン、そのＳ（＋）およびＲ（−）−エナンチオマーおよびその混合物、塩、水和物ならびにその他の誘導体を包含する。
【００１１】
圧縮強さは、圧縮した剤型の硬度の尺度である。これは錠剤を破壊するのに要する圧力を表わす。固形剤型の圧縮強さは、この目的に適するいずれかの機械によって、すなわち剤型を２個の挟みアゴ間で圧搾し、次いで錠剤を寸法的に破壊するのに要する力を測定することによって測定することができる。適当な圧縮強さ試験（Crushing Strength Test）は、Monsant のEnweka and Schleuniger（手動域または自動式操作）から得ることができる。崩壊時間の用語は、ヨーロッパ薬局法（European Pharmacopoeia）１９８６ ＲｅｆＶ．５．１．１（１９９５年最新版）に規定されている試験において、水性媒質中で錠剤を崩壊するのに要する時間を表わす。
【００１２】
アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は通常、圧縮性材料としては使用されない。組成物中の一部の圧縮性賦形剤成分の代わりに、一部の実質的に非圧縮性のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩構成成分を使用することによって、良好な圧縮強さおよび良好な崩壊物性の両方を有する固形剤型が得られることは予想外のことであった。乳糖、ショ糖、マンニトール、クエン酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムなどの他の可溶性物質は、本発明による剤型でアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩を用いることによって得られるような、充分な圧縮性、圧縮強さおよび崩壊物性を有する受容される大きさの錠剤を生成しない。
【００１３】
アルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩は、例えば泡起性カップルにおいて、酸成分と反応させるために（例えば、ＷＯ９４／１０９９４参照）、あるいは保存中などにおける泡起性反応の開始を防止するために、泡起性錠剤における使用が提案されている可溶性物質である。泡起性錠剤（effevescent tablet）は、特に水の存在下に酸と塩基とが反応して、二酸化炭素を生成することにより崩壊する。本発明による無泡起性剤型の崩壊システムは、膨潤させるように計画され、泡起反応は望まないシステムであり、泡起性システムとは相違している。本発明の剤型はアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩が泡起反応で反応するいかなる可溶性酸性成分も含有していない。
【００１４】
重炭酸ナトリウムはまた、酸中和剤として知られており、従来、例えば日本国特許出願６３１９８６２０Ａにおけるように、その酸中和性に基づいて錠剤組成物中にイブプロフェンと組み合わせて使用されていた。しかしながら、この刊行物は、崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分とともにイブプロフェンおよび重炭酸ナトリウムを錠剤に配合することに関する記載はなく、あるいは本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有する固形剤型の形成に関する記載はない。
【００１５】
重炭酸ナトリウムはまた、イブプロフェン（３３〜４６重量／重量％）、Ｌ−アルギニン（３４〜５１％）および重炭酸ナトリウム（９〜２９％）からなる受容される味を有する飲料製剤を形成する水溶性組成物での使用が提案されている（ＵＳ４８３４９６６）。しかしながら、この開示は、本発明の圧縮強さおよび崩壊特性を得るのに有用なその他の構成成分を記載していない。
ＵＳ４８７３２３１は、イブプロフェン塩を１〜５モル過剰の重炭酸塩または炭酸塩と組み合わせることによって、イブプロフェン塩の毒性を減少させることに関するものである。例１３には、イブプロフェンナトリウム塩を１当量の重炭酸ナトリウムまたはカリウムとともに錠剤に圧縮し、２００〜４００ｍｇのイブプロフェン用量を得ることが開示されている。この製剤について、これ以上の詳細は示されておらず、従って本発明の特徴である圧縮強さおよび崩壊物性を有する固形剤型を製造することができることに関する情報を提供するものではない。
【００１６】
ヨーロッパ特許出願４１８０４３Ａは、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属一水素リン酸塩およびアルカリ金属三塩基性クエン酸塩から選択される化合物が溶液中の水溶性イブプロフェン塩の味を遮蔽するために使用できることを開示しているが、アルカリ金属炭酸塩を包含する他の物質は、その味遮蔽有効量では生成する水性溶液が経口投与には許容されない高ｐＨを有することから、使用することができない旨、開示している。ここで使用されている組成物は通常、単位用量サシェ剤中に含有させるのに適する自由流動性粉末の形態である。しかしながら、この刊行物にはまた、少量の泡起性カップルを含有することができ、これにより錠剤に水を添加した場合の錠剤の分散を助長させるのに適する水溶性錠剤などのいずれか別の形態であることもできることが開示されている。しかしながら、本発明による圧縮強さおよび崩壊物性を有することを特徴とする無泡起性固形剤型は開示していない。
【００１７】
本発明は、全部のイブプロフェン医薬に共通の担体材料を使用して、いかなるイブプロフェン医薬をも固形剤型に製剤化することを可能にする。種々のイブプロフェン医薬の融点、結晶形態、粒子サイズ、降伏圧力などの相違する性質の故に、全部の形態のイブプロフェンを固形剤型に圧縮することができるようにする共通の担体材料を見出すことは困難である。従って、従来技術の開示が特にイブプロフェン剤型に関するものおよび（または）固形剤型に圧縮することに関するものである場合、かなりの場合に、これらの開示は特にイブプロフェンに関するものであるか、あるいはイブプロフェン塩に関するものであるかのどちらかである。例えば、ヨーロッパ特許出願２９８６６６Ａ、ＷＯ９０／０８５４２、ＷＯ８９／０２２６６およびＵＳ特許４８０９６７５は全部が活性成分としてイブプロフェンを含有する直接圧縮製剤に関するものであって、それらの開示は塩にまで拡大されていない。従って、本発明による剤型がイブプロフェンおよびその塩、特に剤型への圧縮が特に困難であるナトリウム塩などの塩の両方を含有することができることは特に有利である。。
【００１８】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩はイブプロフェン医薬と組み合わされる圧縮性賦形剤の圧縮特性を増大させる。従って、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の使用は、充分の圧縮特性を得るために組成物に通常要求される圧縮性賦形剤成分の量の減少を可能にする。このことは、通常高用量で投与されるイブプロフェン医薬にとって有利である。すなわち、構成賦形剤の量を最低にしながら、形成される剤型を受容される大きさにすることをができる。本発明に従う場合、使用可能な圧縮性賦形剤およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の総量は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の不存在下に、充分な硬度および崩壊特性を得るのに要する崩壊性成分と組み合わされる圧縮性賦形剤成分の量よりも少ない。
本発明による固形剤型は、患者に直接投与し、所望の治療効果を得るのに適している。これらは投与前に、水中に溶解または分散しようとするものではない。さらにまた、本発明による圧縮固形剤型は、諸成分の混合物を含有する組成物を圧縮した後に、さらに処理する必要がなく、固形剤型が得られる。
【００１９】
イブプロフェン分子は、２種のエナンチオマーの形態で存在し、本明細書で使用するものとして、イブプロフェン医薬の用語は、各エナンチオマー、特にＳ（＋）−イブプロフェンおよび１：１混合物（本明細書ではラセミ体状イブプロフェンと称する）を包含するすべての割合のその混合物を包含するものとする。イブプロフェン医薬はまた、イブプロフェンのいずれかの塩あるいは別種の誘導体の形態で、あるいはまたそのエナンチオマーの形態で存在することができる。必要に応じて、イブプロフェン医薬は１種または２種以上のイブプロフェン活性成分、例えばラセミ体状イブプロフェンとＳ（＋）−イブプロフェンとを組み合わせて含有することができる。しかしながら、イブプロフェン医薬が単一種のイブプロフェン活性成分を含有すると好ましい。イブプロフェン医薬はまた、相違する水和度で存在することもできる。本発明は無水物形態および水和物形態、例えば一水和物または二水和物の形態の両方に適用される。最も安定な無水物または一水和物の形態で一般に使用される。好ましくは、イブプロフェン医薬はＳ（＋）−イブプロフェンまたはラセミ体の塩の形態である。代表的例には、アルカリ金属塩、例えばイブプロフェンのナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばイブプロフェンのカルシウム塩またはマグネシウム塩；金属塩、例えばイブプロフェンのアルミニウム塩；アミノ酸塩、例えばイブプロフェンのリジン塩またはアルギニン塩；アミン塩、例えばイブプロフェンのメグルミン塩が包含される。好ましくは、イブプロフェン医薬は、アルカリ金属塩、アミノ酸塩およびアミン塩から選択される単一種の塩である。イブプロフェンの可溶性塩、例えばナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩を使用することによって、本発明に従いより大きい利益を得ることができ、これはこれらの物質がほとんど圧縮性ではないからである。一例として、ナトリウム塩は薄片状であり、柔らかく、かつまた粘着性の物質である。これは圧縮が特に困難であることから、これ自体を剤型に製剤化することはできない。また、このナトリウム塩を予め顆粒化した後に、他の成分とともに錠剤に圧縮することも困難である。満足な錠剤を得るためには、微粉砕などの初期工程が通常必要である。しかしながら、本発明に従えば、ナトリウム塩のこのような予備処理は不必要である。従って、原材料を生成するために、大量生産プロセスから得られるイブプロフェンナトリウム塩を使用することができるという追加の利点が得られる。これらの可溶性イブプロフェン塩はまた、これらが水性媒質中で大きい溶解性を有することから、組成物からの放出に際して、改良された吸収性を有しており、従って実質的に不溶性の形態のイブプロフェンに比較して、作用の発現の改善を導くという利点を有する。イブプロフェンのナトリウム塩、特にラセミ体状イブプロフェンのナトリウム塩は特に好適である。ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩二水和物は特に安定な水和形態であり、従って本発明による圧縮剤型には、このナトリウム塩二水和物を使用すると好ましいことが見出された。
【００２０】
イブプロフェン医薬の粒子サイズは、製造プロセスを促進させるものであるべきであり、例えば製造プロセス中に流動可能であり、これにより圧縮操作を助けるような大きさであるべきである。従って、２５〜６００μｍ、好ましくは５０〜３００μｍ、最も好ましくは１５０〜２５０μｍの範囲の平均粒子サイズを有すると好ましい。
固形剤型の大きさを減少させることができるとともに、当該剤型中のイブプロフェン医薬の割合を大きくすることが一般に望まれる。代表的剤型は一般に、イブプロフェンを製剤の３５〜９０重量％、好ましくは３５〜７５重量％、さらに好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５〜５５重量％の量で剤型に付与する割合でイブプロフェン医薬を含有する。単位剤型はイブプロフェン医薬を、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇおよび８００ｍｇの量で含有することができる。塩またはその他の誘導体が使用される場合、通常正確な単位用量はイブプロフェンの上記用量に等しい量が付与されるように選択し、例えば２５０ｍｇのナトリウム塩二水和物または３４２ｍｇのリジン塩は２００ｍｇのイブプロフェンと等量のイブプロフェンを提供する。
【００２１】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、上記圧縮強さおよび崩壊特性を有する固形剤型を形成させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、固体形態で剤型中に適当に含有させる。固形剤型に圧縮する以前に、顆粒形成工程用の溶剤、例えば水に溶解させる必要はない。この剤型の圧縮強さ物性および崩壊物性は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の存在下に、イブプロフェン医薬および崩壊性成分を含有する圧縮性賦形剤を均一に混合することによって得られる。イブプロフェン医薬の粒子とアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の粒子とを緊密に混合することが特に望ましい。
本発明に従い使用されるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は、炭酸または重炭酸ナトリウムあるいは炭酸または重炭酸カリウムを単独でまたは一緒に混合して適当に含有することができる。好ましくは、アルカリ金属はナトリウムを包含し、従って炭酸または重炭酸ナトリウムは好適成分である。アルカリ金属炭酸塩は無水物として、あるいは種々の水和物、例えば一水和物または二水和物として供給することができる。これら両方の形態を使用することができる。しかしながら、無水物形態で使用すると好ましい。従って、本発明に従い使用するのに好適なアルカリ炭酸塩は無水炭酸ナトリウムである。
【００２２】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を存在させることによって、イブプロフェン医薬の剤型形成が助長され、６．５Ｋｐ範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形剤型が得られる。適当には、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は当該剤型の３〜２０重量％、好ましくは４〜１６重量％、さらに好ましくは５〜１５重量％、最も好ましくは６〜１０重量％の量で存在させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩は好ましくは、２５〜６００μｍ、さらに好ましくは５０〜１００μｍの範囲の粒子サイズを有する。好適剤型において、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対イブプロフェン医薬の重量比は１：２〜１：１０重量部の範囲である。本発明の特に好適な態様において、剤型はイブプロフェンナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭酸または重炭酸ナトリウム５〜１５重量／重量％を含有する直接圧縮錠剤の形態である。
担体材料は適当には、剤型の６５重量％までを構成する。好適剤型は担体材料を２５〜６５重量％、さらに好ましくは４０〜６０重量％、最も好ましくは４５〜５５重量％の量で含有する。さらに好適な剤型において、イブプロフェン医薬対担体材料の重量比は２：１〜１：２重量部の範囲であり、そして担体材料は５〜２０重量／重量％の炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する。
【００２３】
担体材料は、イブプロフェン医薬を含有する組成物を、好ましくは圧縮により、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形剤型に成形することができることを確実にするのに充分な量で、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩とともに使用される圧縮性賦形剤を含有する。この成分は通常、乾燥粉末状混合物から圧縮される。この混合物は予備顆粒化生成物、例えば湿式または乾式顆粒形成法により形成される生成物であることができ、場合により、イブプロフェン医薬を含有していてもよい。この乾燥顆粒生成物は必要に応じて、別の乾燥粉末状成分と組み合わせることができ、固形剤型に圧縮することができる。通常、いずれかの湿式予備顆粒形成法において、イブプロフェン医薬は顆粒として存在させることができる。圧縮に先立ち、生成された顆粒に任意の別の賦形剤、例えば滑剤、とともにアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を添加する。しかしながら、任意の予備顆粒形成工程において、あるいは圧縮以前には、組成物に液体（例えば水）を添加しない方が好ましい。直接圧縮できる組成物は効果的な錠剤形成法を可能にする、特に諸成分を混合し、次いでこれらを圧縮する方法を可能にするという利点を有し、従って他の錠剤形成法で必要な中間顆粒形成工程および乾燥工程を省略することができる。
【００２４】
圧縮性賦形剤成分は、適当には当該剤型の１０〜５０重量％、好ましくは剤型の２０〜５０重量％、さらに好ましくは剤型の２７〜４５重量％、最も好ましくは剤型の３０〜４０重量％の割合で存在させる。アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対圧縮性賦形剤成分の比は好ましくは、２：１〜１：１０重量部の範囲である。
圧縮性賦形剤成分の例には、１種または２種以上のセルロース誘導体、デンプンおよびその誘導体（例えば、予備ゼラチン化デンプン）、可溶性糖（例えば、ショ糖、デキストリン）、塩化ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリンおよびマルトデキストリンが包含される。好ましくは、圧縮性賦形剤成分はセルロース誘導体からなる。適当なセルロース誘導体の例には、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよび微結晶セルロースが包含される。本発明に使用される好適セルロース誘導体は微結晶セルロースである。さらに好ましくは、このセルロース誘導体は、１００μｍ以上、好ましくは１００〜１５０μｍ範囲の粒子サイズを有する。
【００２５】
好適剤型において、セルロース誘導体は、圧縮性賦形剤成分の５０〜１００重量％、さらに好ましくは圧縮性賦形剤成分の７０〜１００重量％、最も好ましくは圧縮性賦形剤成分の９０〜１００重量％を構成する。残りの圧縮性賦形剤成分は上記に挙げた成分を包含する当技術で公知の別種の賦形剤から構成することができる。好適圧縮性賦形剤成分は１種または２種以上の微結晶セルロース、乳糖およびマンニトールからなる。本発明の好適態様において、圧縮性賦形剤成分が５０〜１００重量％のセルロース誘導体を含有する場合、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対セルロース誘導体の比は適当には、２：１〜１：１０、さらに好ましくは１：１〜１：９、特に１：３〜１：８重量部の範囲である。もう一つの好適態様において、イブプロフェン医薬に対するセルロース誘導体とアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩との組合わせの重量比は、１：１０〜２：１０重量部、さらに好ましくは１：４〜２：１重量部、最も好ましくは１：１〜１：２重量部の範囲である。
【００２６】
圧縮性賦形剤成分は崩壊性成分と組み合わせる。崩壊性成分の例には、１種または２種以上の小麦デンプン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ナトリウムデンプングリコレート、低−置換ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、交差結合したポリビニルピロリドン、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびクロスカルメロースナトリウムが包含される。好適崩壊性成分は１種または２種以上のクロスカルメロースナトリウムおよびナトリウムデンプングリコレートを包含する。これらの崩壊性助剤は、使用された場合に、剤型の１５重量％まで、例えば１〜１０重量％、好ましくは剤型の５〜１５重量％を構成することができる。数種の圧縮性賦形剤成分、例えば微結晶セルロースおよび（または）ヒドロキシプロピルメチルセルロースは崩壊物性を有し、この場合には、圧縮性賦形剤成分を崩壊性物質と組み合わせる必要はない。しかしながら、圧縮性賦形剤成分（崩壊物性を有していてもよい）および別の崩壊性成分を使用し、これらを別々の成分として組成物に混合すると好ましい。
【００２７】
特に好適な剤型において、担体材料は８〜８０重量％（さらに好ましくは５０〜７５重量％）の圧縮性賦形剤成分、８〜４０重量％（さらに好ましくは１０〜２０重量％）のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、８〜４０重量％（さらに好ましくは１２〜１８重量％）の崩壊剤からなる。５０〜７５％の微結晶セルロース、１２〜１８重量％のクロスカルメロースナトリウムおよび８〜２０重量％の炭酸または重炭酸ナトリウムからなる担体材料は特に好適である。望ましくは、圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩対崩壊性成分の比は１〜９：１：０．５〜２重量部、好ましくは２．５〜６：１：０．８〜１．４重量部である。
【００２８】
圧縮剤型はまた、当業者に望まれる１種または２種以上の不活性稀釈剤（これは圧縮物性を有することを特徴とするものではない）を含有することができる。不活性稀釈剤は製剤の２０重量％、適当には０〜１０重量％の量でまで存在させることができる。
固形剤型はまた、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素などの流動補助剤を含有することができ、これは製剤の好ましくは４重量％までの量で、例えば０．５〜２．０重量％の量で使用することができる。ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、水素添加植物油、ステアリン酸カルシウム、ナトリウムステリルフマレートまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤もまた、剤型中に含有させることができる。これらは剤型の４重量％までの量で、例えば剤型の０．５〜２重量％の量で使用することができる。タルクなどの接着防止剤もまた、剤型の４重量％までの量で、例えば剤型の０．５〜２重量％の量で含有させることができる。
【００２９】
本発明による固形剤型は、例えば糖により、あるいは崩壊時間に対して最低の作用性を有するフィルムコーティングにより被覆することができる。本発明による好適固形剤型、すなわち錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび可塑剤、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび（または）タルクなどを含有する溶液により１枚または２枚以上のコーティングとしてフィルムコーティングされている。
【００３０】
好適投与剤型は下記の成分からなる：
（ａ）４０〜６０重量％（さらに好ましくは４５〜５５重量％）のイブプロフェンナトリウム塩；
（ｂ）２０〜５０重量％（さらに好ましくは３０〜４０重量％）の圧縮性賦形剤、例えば微結晶セルロース；
（ｃ）４〜１８重量％（さらに好ましくは５〜１０重量％）の炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム；
（ｄ）１０重量％までの量（さらに好ましくは５〜１０重量％）の崩壊剤、例えばクロスカルメローズナトリウムまたはナトリウムデンプングリコレート；および
（ｆ）２重量％までの量（さらに好ましくは０．５〜１重量％）の流動補助剤、例えばステアリン酸。
【００３１】
もう一つの好適剤型において、イブプロフェン医薬対担体材料の比は、１：２〜２：１重量部、好ましくは２：３〜３：２重量部の範囲であり、そしてセルロース誘導体圧縮性賦形剤成分対アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比は９：１〜１：１、好ましくは５：１〜３：１重量部である。
本発明により製造される固形剤型は圧縮形成することができ、好ましくは直接圧縮することができ、６．５〜１５Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。これは、例えば１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力を有する回転錠剤形成機または標準的シングルパンチを用いて達成することができる。
【００３２】
製剤中に相違する賦形剤を使用し、またその量を変えることによって、各圧縮圧力について相違する圧縮強さおよび崩壊時間を有する種々の製剤を得ることができる。好適剤型は８０ＭＰａの圧縮力で、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。さらに好適な製剤は、例えば回転錠剤形成機などの標準的錠剤形成機によるなどで１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力で圧縮した場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。このような圧縮力は１１０ＭＰａ、１２０ＭＰａおよび１３０ＭＰａを包含する。特に好ましい剤型は、１００〜１４０ＭＰａの全範囲の圧力下に圧縮した場合、６．５〜１５Ｋｐの圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を示す。
【００３３】
上記したように、剤型は適当な圧縮強さを有する必要がある。これは、剤型がその一体性を保有し、かつまた製剤処理中、包装操作中および包装製品の出荷中に崩れず、および（または）破壊されないものである必要がある。しかしながら、剤型は、この製剤から医薬が迅速に放出されることができないほど硬すぎてはならない。好適剤型は、〜１２Ｋｐ、さらに好ましくは８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。好ましくは、剤型は１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮圧力下に８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する。
【００３４】
本発明に従い形成される錠剤の崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方 １９８６，Ｒｅｆ Ｖ．５．１．１（１９９５年最新版）に記載の方法［Ａ．錠剤およびカプセル用崩壊試験（A.Disintegretion Test for Tablets and Capsules）］により測定して１０分よりも短い。好適崩壊時間は６分よりも短く（例えば１〜６分）、さらに好ましくは５分よりも短く（例えば１〜５分）、そして最も好ましくは３分よりも短い（例えば１〜３分）。
【００３５】
本発明による剤型は、水溶性であることもでき、あるいは水溶性なくてもよい。剤型の水溶性は必須ではないことが見出された。本発明に従い最も有用であることが見出されている物質のいくつかは、不溶性である。従って、１種または２種以上の物質が不溶性である場合、その剤型は水−不溶性であり、これは好適剤型を提供する。本発明に従い形成される剤型は、圧縮により形成される。担体材料をイブプロフェン医薬と組合わせ、次いで固形剤型に圧縮成形する（好ましくは直接圧縮成形する）。固形剤型を製造する最終工程（例えば、圧縮工程）に先立ち、初期湿式顆粒形成または乾式顆粒形成などの予備顆粒形成工程を行うこともできる。湿式顆粒形成においては、イブプロフェン医薬は一般に、水または炭化水素溶剤などの溶剤中でポリビニルピロリドンなどの結合剤とともに予備顆粒形成し、次いでこれらの顆粒を乾燥させる。顆粒化した材料を次いで、必要に応じてその他の賦形剤と混合し、次いで本発明による固形剤型に成形する。しかしながら、いかなる初期予備顆粒形成工程においても、製造プロセス中のいかなる段階でも溶剤（例えば水）を添加する必要はない。従って、本発明の好適態様では、乾燥工程は不必要である。乾式顆粒形成においては、或る種の成分を、ローラー圧縮またはスラッギング（slugging）などにより一緒に圧縮し、この顆粒を次いで、残りの賦形剤と混合し、次いで固形剤型に圧縮成形する。剤型はまた、粉末状成分を容器中に篩分けし、次いで全成分を配合し、均一混合物を生成することによって形成することもできる。この混合物を次いで、直接圧縮し、錠剤を形成することができる。この方法は本発明のもう一つの態様を構成する。
【００３６】
従って、本発明は、当該剤型の３５％重量またはそれ以上の量で存在するイブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形財成分を含有する担体材料を含有する無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有する担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件下に、任意に別種の錠剤形成用助剤と組合わせて使用することによって、均一固形混合物を生成させ、次いでこの混合物を圧縮し、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型を得ることを特徴とする無泡起性固形剤型の製造方法を提供する。
【００３７】
さらに好適な方法においては、諸成分の粉末状混合物の直接圧縮により剤型を製造する。この方法はいかなる予備顆粒形成工程も包含しない。このような方法では、イブプロフェン医薬を、圧縮性賦形剤成分、分離している崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と配合する。流動助剤および滑剤などのその他任意の成分をまた添加し、次いで混合し、全部の粉末状粒子を緊密に混合し、最後にこの混合物を本発明による固形剤型に直接圧縮することができる。好適方法において、微結晶セルロースおよび炭酸または重炭酸ナトリウムを含有する担体材料とともにイブプロフェンナトリウム塩を含有する剤型が得られる。治療における使用に関して、本発明による剤型は経口投与される。すなわち、治療用剤型は、固形剤型として、好ましくは錠剤として提供される。この剤型は、当該剤型が水性媒質と接触すると実質的に直ちに溶解するフィルムコーティングまたは糖により被覆することができる。組成物はまた、別の材料からなる固体芯上に圧縮成形することもでき、これにより迅速放出性の外被コーティングを有する固形製剤を形成することができる。別法として、圧縮組成物は、多層状固形剤型の１枚または２枚以上の層に存在させることもできる。このような製剤における残りの層または芯部は慣用の迅速または遅延放出性を付与する標準的助剤からなることができ、当業者の知識の範囲内にある（例えば、Remington´s Pharmaceutical Sciences,１７版、Gennaro 等編集参照）。
【００３８】
従って、もう一つの好適態様において、本発明は、イブプロフェン医薬を担体材料とともに含有する組成物からなり、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量％またはそれ以上の割合で存在し、そして担体材料が崩壊成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する層を備えた固形製剤であって、この担体材料が、当該組成物を６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する層に圧縮成形することができるような量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤を提供する。
【００３９】
所望により、本発明による剤型は別種の薬理学的に活性な成分（例えば、中枢作用性鎮痛剤、例えばコデイン）および（または）増進剤を含有することができる。従って一例として、本剤型は、咳、風邪またはインフルエンザに慣用のいずれかの成分、例えばカフェインまたはその他のキサンチン誘導体、および（または）もう一種の鎮痛剤、および（または）骨格筋弛緩剤、および（または）抗ヒスタミン剤、および（または）充血緩和剤、および（または）咳止め剤および（または）去痰剤を含有することができる。
【００４０】
適当な抗ヒスタミン剤には、アクリバスチン（acrivastine ）、アステミゾール（astemizole）、アザタジン（azatazine ）、アゼラスチン（azelastine）、ブロモジフェンヒドラミン（bromodiphenhydramine）、ブロムフェニラミン（brompheniramine ）、カルビノキサミン（carbinoxamine ）、セチリジン（cetirizine）、クロルフェニラミン（chlorpheniramine）、サイプロヘプタジン（cyproheptadine）、デキスブロモフェニラミン（dexbromopheniramine ）、デキスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine ）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine ）、エバスチン（ebastine）、ケトチフェン（ketotifen ）、ロドキサミド（lodoxamide）、ロラチジン（loratidine）、レボカバスチン（levocabastine ）、メキチジン（mequitazine ）、オキサトミド（oxatomide ）、フェニンダミン（phenindamine）、フェニルトロキサミン（phenyltoloxamine）、ピリラミン（pyrilamine）、セタスチン（setastine ）、タジフィリン（tazifyline）、テメラスチン（temelastine ）、テルフェナジン（twrfenadine ）、トリペレンナミン（tripelennamine）またはトリプロリジン（triprolidine）が包含される。無鎮静性抗ヒスタミン剤を使用すると好ましい。適当な咳止め剤には、カラミフェン（caramiphen）、コデイン（codeine ）またはデキストロメトルファン（dextromethorphan）が包含される。適当な充血緩和剤には、プソイドエフェドリン（pseudoephedrine ）、フェニルプロパノラミン（phenylpropanolamine ）およびフェニルエフリン（phenylephrine ）が包含される。適当な去痰剤には、ガイフェネシン（guaifenesine）、クエン酸カリウム、カリウムガイアコルスルホネート（guaiacolsulphonate）、硫酸カリウムおよびテルピンハイドレートが包含される。
【００４１】
イブプロフェンおよびその誘導体は、主として抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤であるが、これらはまた、歯根骨消失症、かゆみ症およびアルツハイマー病の処置を包含する別の治療用途にも指示される。従って、本発明による剤型は、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、強直性脊髄炎、血清反応陰性の関節障害、関節周辺障害および軟質組織損傷を包含するイブプロフェンが有効である治療用途の全部の処置に使用することが指示される。これらの剤型はまた、術後の痛み、分娩後の痛み、歯痛、月経困難症、頭痛、偏頭痛、リウマチの痛み、筋肉痛、腰痛、神経痛および（または）筋骨の痛み、あるいは呼吸器管感染、風邪またはインフルエンザ、痛風または寝違え後に伴う痛みまたは不快感の処置に使用することもできる。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、早められた鎮痛および（または）解熱応答の発現を得る方法を提供し、この方法は担体材料とともにイブプロフェン医薬を３５重量％またはそれ以上の量で含有し、この担体材料が崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する無泡起性圧縮固形剤型であって、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有しており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない無泡起性圧縮固形剤型を投与することからなる。
【００４３】
さらにもう一つの好適態様において、本発明は崩壊性成分と組み合わされている圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の使用に関し、この担体材料は実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と混合し、次いで固形無泡起性剤型に圧縮成形されるように配慮されており、イブプロフェン医薬を剤型の３５％重量またはそれ以上の量で含有し、この剤型は６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する。
【００４４】
本発明による圧縮錠剤形態の製剤の製造を下記の例により説明する。これらの例において、ラセミ体状イブプロフェンおよびラセミ体状／Ｓ（＋）−イブプロフェンナトリウム塩は、Knoll Pharma,Nottingham,英国から入手できる；高品質の微結晶セルロースはＦＭＣ Corporation,Brussele, ベルギー国からアビセル（Avicel）ＰＨ１０１およびＰＨ１０２の登録商品名で入手できる；クロスカルメロースナトリウムはＦＭＣ Corporation,Brussele, ベルギー国からＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌの登録商品名で入手できる；コロイド状二酸化ケイ素はDegussa,Frnkfurt, ドイツ国からアエロシル（Aerosil ）の登録商品名で入手できる；水素添加植物油はKartshamm,ＳＥからステロテックス（Sterotex）の登録商品名で入手できる；ヒドロキシプロピルメチメセルロース２９１０（５０ＣＰｓ）はColorcon,Kent,英国から入手できる；ヒドロキシプロピルメチメセルロース２９１０（６ＣＰｓ）はShin-ersu,日本国から入手できる；そしてオパスプレイ（Opaspray）はColorcon,Kent,英国から入手できる；ナトリウムデンプングリコレートはEdward Mendell,Reigate, 英国からエックスプロタブ（Explrtab）の登録商品名で入手できる；ナトリウムステアリルフマレートはForum Chemicals,Surrey, 英国からプラブ（Pruv）の登録商品名で入手できる；マンニトールはRoquette Freres,Lestrem,フランス国からペアリトール（Pearlitol ）の登録商品名で入手できる；交差結合ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ，Ludwigshaven,ドイツ国からコリドン（Kollidon）ＣＬの登録商品名で入手できる。
【００４５】
Ａ．例における錠剤の製造方法
錠剤は、全成分を篩分けし、次いで慣用の配合機を用いて、均一混合物が得られるまで混合することによって製造した。この組成物を次いで、単式パンチ錠剤形成機［マネスティ（Manisty ）Ｆ］に装入し、１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力を用いて圧縮した。数例（例１〜９、２２）では、組成物を特定の圧縮力、例えば１００、１２０、１４０ＭＰａで圧縮した。その他の例（例１０〜２１、２３〜２７）では、組成物を使用した成分および最終錠剤に要求される圧縮強さおよび崩壊時間に応じて、１００〜１４０ＭＰａの範囲内の相当する圧縮力で圧縮した。
【００４６】
Ｂ．これらの例で製造された錠剤の性質の測定
１．圧縮強さ（Ｋｐ）
圧縮強さは錠剤の硬度の尺度である。これは、錠剤をシュレジンジャー圧縮強さ試験機（Schleuringer crushingstrength tester ）のモーター付き挟みアゴ間で破壊した時の寸法的圧縮強さを記録することによって測定した。各例の組成物を用いて製造された５個の錠剤の圧縮強さ範囲を得る。例１０〜２７ではまた、平均圧縮強さを得る。
【００４７】
２．崩壊時間（分）
崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方 １９８６，Ｒｅｆ．Ｖ．５．１．１（１９９５年最新版）に記載の崩壊法を使用し、液体として水道水を用いて測定した。この方法は、各例の組成物を用いて製造された６個の錠剤が全部崩壊した時間を与える。
【００４８】
Ｃ．錠剤例およびその性質
％は重量で示されている。
イブプロフェンは、別段の記載がないかぎり、ラセミ体状イブプロフェンである。
【００４９】
例１〜３
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００５０】
例４〜５
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【００５１】
例７〜９
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【００５２】
例１０および１１
【表１３】
【表１４】
【００５３】
例１０の錠剤の芯部は、下記のコーティングにより被覆した（％は芯部重量に基づき示されている）：
第一コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６Ｃｐｓ）（１．０１６％）、タルク（０．２０４％）、オパスプレイホワイト（Opaspray White）Ｍ−｜−７１１１Ｂ（０．３３６％）。
外被コーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（５−０Ｃｐｓ）（０．４３７％）、ポリエチレングリコール６０００（０．０４９％）、ステアリン酸カルシウム（０．００２％）。
例１０の被覆錠剤の崩壊時間は５．５分であった。
【００５４】
例１２〜１４
【表１５】
【表１６】
【００５５】
例１２〜１４の錠剤芯部は例１０で適用されたコーティングと同一のコーティングを有していた。例１２、１３および１４における崩壊時間はそれぞれ、５．１分、５．５分および７．５分であった。
【００５６】
例１５〜１７
【表１７】
【表１８】
【００５７】
例１８〜２０
【表１９】
【表２０】
【００５８】
例２１〜２３
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【００５９】
これらの例はまた、上記例１〜２２と同様の方法で、例１〜２２に示されているものと同一の成分割合を用いて、６４ｍｇ、１２８ｍｇ、１９２ｍｇ、３８４ｍｇおよび５１２ｍｇの量でラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩を含有させて製造することができる。
【００６０】
例２４〜２６
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【００６１】
錠剤はまた、上記例２４〜２６と同様の方法で、例２４〜２６に示されているものと同一の成分割合を用いて、１７１．０ｍｇ、２５６．５ｍｇおよび５１３．０ｍｇの量でイブプロフェンｄｌリジン塩を含有させて製造することができる。
【００６２】
例２７
【表２８】
【表２９】
【００６３】
比較例
Ａ．ラセミ体状イブプロフェンナトリウム塩２５６ｍｇを含有する錠剤
（イブプロフェン等量２００ｍｇ）
比較組成物Ａ
成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］
％（重量）
イブプロフェンナトリウム塩二水和物 ５３．９％
微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ３７．２％
クロスカルメロースナトリウム ７．６％
コロイド状二酸化ケイ素 ０．３％
ステアリン酸 ０．５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％
【００６４】
Ｂ．ラセミ体状イブプロフェンリジン塩３４２．０ｍｇを含有する錠剤
（イブプロフェン等量２００ｍｇ）
比較組成物Ｂ
成分 ［（重）炭酸塩を含有していない］
％（重量）
イブプロフェン（ｄｌリジン塩） ６９．９
微結晶セルロース（ＰＨ１０２） ２３．４
クロスカルメロースナトリウム ５．３
コロイド状二酸化ケイ素 ０．４
ステアリン酸 １．０
【００６５】
図において、図１は、
（ａ）イブプロフェンナトリウム塩を含有する本発明の圧縮剤型（例２２）の崩壊時間と比較例Ａ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；
および
（ｂ）イブプロフェンリジン塩を含有する本発明の圧縮投与剤型（例２４）の崩壊時間と比較例Ｂ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；
を示している。
崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
図２は、炭酸ナトリウムを含有していない下記成分を有する錠剤（比較例Ａ）および各例で種々の量で炭酸ナトリウムをさらに含有する錠剤（下記のとおり）の崩壊物性の比較を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
【００６６】
【表３０】
【表３１】
【００６７】
図１および２から見ることができるように、１００〜１４０ＭＰａの範囲の標準圧縮圧力下の操作において、炭酸ナトリウムを含有していない錠剤の崩壊時間は、圧縮圧力が少し増加しても崩壊時間が急激に増加することを反映して、急峻に上昇する。炭酸ナトリウムを含有する錠剤の崩壊時間対圧縮力勾配は予想外に格別に浅く、これは上記で説明した本発明の方法の利点を導く。図２では、炭酸ナトリウムを含有する錠剤の１００ＭＰａにおける崩壊時間は３００秒よりも短いのに対して、この成分が省略されると、崩壊時間が４２０秒よりも長くなることを見ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、（ａ）イブプロフェンナトリウム塩を含有する本発明の圧縮剤型（例２２）の崩壊時間と比較例Ａ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；および（ｂ）イブプロフェンリジン塩を含有する本発明の圧縮投与剤型（例２４）の崩壊時間と比較例Ｂ［（重）炭酸塩成分を含有していない］の崩壊時間との比較；を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
【図２】図２は、炭酸ナトリウムを含有していない下記成分を有する錠剤（比較例Ａ）および各例で種々の量で炭酸ナトリウムをさらに含有する錠剤（下記のとおり）の崩壊物性の比較を示している。崩壊時間は圧縮圧力の関数として示されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有し、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、上記担体材料がアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分間よりも短い崩壊時間を有するような量で含有することを特徴とし、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない固形無泡起性圧縮剤型。
【請求項２】
イブプロフェン医薬がイブプロフェンの塩の形態である、請求項１に記載の剤型。
【請求項３】
イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンのナトリウム塩である、請求項２に記載の剤型。
【請求項４】
賦形剤成分および分離している崩壊性成分を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項５】
５〜１５重量／重量％のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項６】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項７】
イブプロフェン医薬に対して１：２〜１：１０の重量比で炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを含有する、請求項６に記載の剤型。
【請求項８】
圧縮性賦形剤成分が１種まは２種以上の微結晶セルロース、乳糖およびマンニトールからなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項９】
崩壊剤が１種または２種以上のクロスカルメロースおよびナトリウムデンプングリコレートからなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項１０】
圧縮錠剤の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項１１】
崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料であって、実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と混合し、次いでイブプロフェン医薬を当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で含有している、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形無泡起性剤型に圧縮されるように配合されている担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の使用。
【請求項１２】
イブプロフェン医薬がナトリウム塩の形態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
担体材料がイブプロフェン医薬を錠剤に直接圧縮するのに適するものである、請求項１１および１２のどちらか一項に記載の使用。
【請求項１４】
固形剤型が微結晶セルロースおよび炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを含有する担体材料とともに、イブプロフェンのナトリウム塩を含有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
担体材料が微結晶セルロース４５〜６０％、クロスカルメロースナトリウム２〜１０％および炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム２〜２０％からなる、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
担体材料とともにイブプロフェン医薬を３５重量％またはそれ以上の量で含有し、この担体材料が崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と組み合わされている圧縮性賦形成分を含有する無泡起性圧縮固形投与剤型であって、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有しており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない無泡起性圧縮固形剤型を投与することからなる早められた鎮痛および（または）解熱応答の発現を得る方法。
【請求項１７】
剤型が１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力において、８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
剤型が１〜５分の範囲の崩壊時間を有する、請求項１５および１６のどちらか一項に記載の方法。
【請求項１９】
剤型がイブプロフェンのナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜１５重量／重量％を含有する直接圧縮錠剤の形態である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在するイブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有する無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を配合した担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件下に、任意に別種の錠剤形成用助剤とともに組み合わせることによって、均一固形混合物を生成させ、次いでこの混合物を、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型に圧縮成形することを特徴とする無泡起性固形剤型の製造方法。
【請求項２１】
イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンの塩である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
担体材料が不活性稀釈剤成分を含有する、請求項２０および２１のどちらか一項に記載の方法。
【請求項２３】
剤型を諸成分の粉末状混合物の直接圧縮によって製造し、いかなる予備顆粒形成工程も包含していない、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
圧縮性賦形剤成分に対するアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比が２：１〜１：１０重量部の範囲である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
担体材料に対するイブプロフェン医薬の比が２：１〜１：２重量部の範囲であり、そして担体材料が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜２０重量／重量％を含有する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
イブプロフェン医薬を担体材料とともに含有する組成物からなる層であって、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量％またはそれ以上の量で存在し、そして担体材料が崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する、上記層を備えた固形製剤であって、この担体材料が、組成物が圧縮して６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する層を与えるような量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項１】
イブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有し、イブプロフェン医薬が当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在する固形無泡起性圧縮剤型であって、上記担体材料がアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を、当該剤型が６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分間よりも短い崩壊時間を有するような量で含有することを特徴とし、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない固形無泡起性圧縮剤型。
【請求項２】
イブプロフェン医薬がイブプロフェンの塩の形態である、請求項１に記載の剤型。
【請求項３】
イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンのナトリウム塩である、請求項２に記載の剤型。
【請求項４】
賦形剤成分および分離している崩壊性成分を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項５】
５〜１５重量／重量％のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項６】
アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムからなる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項７】
イブプロフェン医薬に対して１：２〜１：１０の重量比で炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを含有する、請求項６に記載の剤型。
【請求項８】
圧縮性賦形剤成分が１種まは２種以上の微結晶セルロース、乳糖およびマンニトールからなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項９】
崩壊剤が１種または２種以上のクロスカルメロースおよびナトリウムデンプングリコレートからなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項１０】
圧縮錠剤の形態である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤型。
【請求項１１】
崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料であって、実質的に乾燥条件下にイブプロフェン医薬と混合し、次いでイブプロフェン医薬を当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で含有している、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する固形無泡起性剤型に圧縮されるように配合されている担体材料におけるアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の使用。
【請求項１２】
イブプロフェン医薬がナトリウム塩の形態である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
担体材料がイブプロフェン医薬を錠剤に直接圧縮するのに適するものである、請求項１１および１２のどちらか一項に記載の使用。
【請求項１４】
固形剤型が微結晶セルロースおよび炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムを含有する担体材料とともに、イブプロフェンのナトリウム塩を含有する、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
担体材料が微結晶セルロース４５〜６０％、クロスカルメロースナトリウム２〜１０％および炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム２〜２０％からなる、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
担体材料とともにイブプロフェン医薬を３５重量％またはそれ以上の量で含有し、この担体材料が崩壊性成分およびアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と組み合わされている圧縮性賦形成分を含有する無泡起性圧縮固形投与剤型であって、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有しており、ただしイブプロフェン医薬がイブプロフェンのアルカリ金属塩と組み合わせてイブプロフェンのカルシウム塩を含有していない無泡起性圧縮固形剤型を投与することからなる早められた鎮痛および（または）解熱応答の発現を得る方法。
【請求項１７】
剤型が１００〜１４０ＭＰａの範囲の圧縮力において、８〜１２Ｋｐの範囲の圧縮強さを有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
剤型が１〜５分の範囲の崩壊時間を有する、請求項１５および１６のどちらか一項に記載の方法。
【請求項１９】
剤型がイブプロフェンのナトリウム塩４０〜８５重量／重量％および炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜１５重量／重量％を含有する直接圧縮錠剤の形態である、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
当該剤型の３５重量％またはそれ以上の量で存在するイブプロフェン医薬および崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する担体材料を含有する無泡起性固形剤型の製造方法であって、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を配合した担体材料をイブプロフェン医薬と、実質的に乾燥条件下に、任意に別種の錠剤形成用助剤とともに組み合わせることによって、均一固形混合物を生成させ、次いでこの混合物を、６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する１個または２個以上の固形剤型に圧縮成形することを特徴とする無泡起性固形剤型の製造方法。
【請求項２１】
イブプロフェン医薬がラセミ体状イブプロフェンの塩である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
担体材料が不活性稀釈剤成分を含有する、請求項２０および２１のどちらか一項に記載の方法。
【請求項２３】
剤型を諸成分の粉末状混合物の直接圧縮によって製造し、いかなる予備顆粒形成工程も包含していない、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
圧縮性賦形剤成分に対するアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の比が２：１〜１：１０重量部の範囲である、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
担体材料に対するイブプロフェン医薬の比が２：１〜１：２重量部の範囲であり、そして担体材料が炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム５〜２０重量／重量％を含有する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
イブプロフェン医薬を担体材料とともに含有する組成物からなる層であって、イブプロフェン医薬が組成物の３５重量％またはそれ以上の量で存在し、そして担体材料が崩壊性成分と組み合わせて圧縮性賦形剤成分を含有する、上記層を備えた固形製剤であって、この担体材料が、組成物が圧縮して６．５〜１５Ｋｐの範囲の圧縮強さおよび１０分よりも短い崩壊時間を有する層を与えるような量でアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩を含有することを特徴とする固形製剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００９−７３８４７（Ｐ２００９−７３８４７Ａ）
【公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２７６３０６（Ｐ２００８−２７６３０６）
【出願日】平成２０年１０月２８日（２００８．１０．２８）
【分割の表示】特願平９−５２９８０８の分割
【原出願日】平成９年２月１９日（１９９７．２．１９）
【出願人】（５０６２５４７３２）レキット ベンキーザー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２８日（２００８．１０．２８）
【分割の表示】特願平９−５２９８０８の分割
【原出願日】平成９年２月１９日（１９９７．２．１９）
【出願人】（５０６２５４７３２）レキット ベンキーザー ヘルスケア （ユーケイ） リミテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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