インドリン誘導体の調製方法およびこれらの中間体
シロドシンおよびこの中間体の調製方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物または式（ＸＶ）の化合物との還元アミノ化を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドリン誘導体の調製方法において中間体として用いることができる新規化合物に関する。より具体的には、本発明は中間化合物、これらの調製並びにシロドシンおよびこの関連化合物の調製方法における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシンは１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドとして化学的に公知であり、式（Ｉ）によって表されるインドリン化合物である。
【０００３】
【化１】
シロドシンは良性前立腺過形成に関連する排尿障害を治療するための治療薬としてＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，３８７，６０３に開示される。
【０００４】
シロドシンを合成するための幾つかの方法がこの文献に記述されている。
【０００５】
シロドシンの合成は比較的複雑であり、式（Ｘ）の光学的に活性のアミン化合物の調製、これによる式（Ｙ）のフェノキシエタン化合物との縮合、並びにこれに続く脱保護およびシアノ基のカルバモイル基への変換に複数の工程が含まれる。
【０００６】
【化２】
【０００７】
ＥＰ１８０６３４０特許出願は式（１）の３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル｝プロピルベンゾエートをシュウ酸と混合して対応するモノオキザレート塩化合物を生成することを含むシロドシンの調製方法に関する。得られるモノオキザレート化合物を加水分解することで、式（２）によって表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが得られ、式（２）の化合物をさらに加水分解することでシロドシンが得られる。
【０００８】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，３８７，６０３号明細書
【特許文献２】欧州特許第１８０６３４０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術の参考文献に開示される方法に関わる幾つかの不利益が存在する。主として、従来技術の方法は化合物（Ｙ）による化合物（Ｘ）のアルキル化を含み、この反応はしばしば過剰なアルキル化につながって望ましくない化合物が生成され、従って、望ましい化合物の収量が非常に少ない。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の中間体をシロドシンの調製方法において用いることで従来技術の欠点が克服され、高い収量および純度で調製し、次いでシロドシンに変換することができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様によると、シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元アミノ化を含む方法が提供される。
【００１２】
【化４】
【００１３】
本発明の別の態様によると、シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）の化合物の還元アミノ化を含む方法が提供される。
【００１４】
【化５】
【００１５】
本発明の別の態様によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物および医薬的に許容し得るその誘導体が提供される。
【００１６】
【化６】
【００１７】
本発明の別の態様によると、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
（ａ）ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを２−メトキシフェノール（ＩＸ）の溶液と無機塩基および有機溶媒の存在下で反応させる工程と、
（ｂ）この反応混合物を９０から１２０℃で約８から１１時間撹拌する工程と、
（ｃ）約３０から４５℃で（ｂ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｅ）有機層を減圧下で濃縮して化合物（Ｘ）の油を得る工程と、
（ｆ）工程（ｅ）において得られる油（化合物Ｘ）をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解した後、約−１０℃から−２５℃で三臭化ホウ素を添加する工程と、
（ｇ）工程（ｆ）の反応混合物に無機塩基の水溶液を加えてクエンチした後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｈ）工程（ｇ）の有機層を濃縮して化合物（ＸＩ）を油として得る工程と、
（ｉ）工程（ｋ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で添加する工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の反応混合物を１１０から１３５℃で４から６時間撹拌する工程と、
（ｋ）２５から４０℃で工程（ｊ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｌ）工程（ｋ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｍ）工程（ｌ）の反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｎ）工程（ｍ）の有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｏ）工程（ｎ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｐ）工程（ｏ）で得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸を添加する工程と、
（ｑ）工程（ｐ）の反応混合物を８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｒ）この反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｓ）工程（ｒ）からの有機層を減圧下で濃縮する工程と、
（ｔ）工程（ｓ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によると、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
ａ．式ＸＩの化合物をブロモアセトアルデヒドエチレングリコールと反応させて式ＸＩＩの化合物を得る工程と、
ｂ．式ＸＩＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得る工程とを含み、
化合物ＸＩがカテコールから調製される方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらに別の態様によると、式ＸＩＩの化合物が提供される。
【００２０】
【化７】
【００２１】
本発明のさらなる態様によると、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
１）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）、２−クロロエタノール、無機塩基および非プロトン性極性有機溶媒を９０から１２０℃で約８から１０時間撹拌する工程と、
２）工程（１）の反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
３）工程（２）の残渣を有機溶媒に抽出した後、この有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
４）工程（３）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物を得る工程と、
５）工程（４）の固体をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解する工程と、
６）工程（５）の溶液に−７０℃を下回る温度で塩化オキザリルおよびハロゲン化炭化水素溶媒、次いでトリエチルアミンを添加する工程と、
７）工程（６）の反応混合物に水を加えてクエンチし、この反応溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程と、
８）このハロゲン化溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
９）工程（８）の残渣を従来の方法によって精製し、固体化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらに別の態様によると、シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ．安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を２５から４０℃で１から２時間撹拌する工程と、
ｂ．還元剤を工程ａの反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｃ．工程（ｂ）の反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｄ．減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程（ｃ）の反応混合物を濃縮する工程と、
ｅ．工程（ｄ）の残渣を無機酸で酸性化する工程と、
ｆ．酢酸エチル中に生成物を抽出した後に濃縮し、式（ＸＶＩ）の化合物を油として得る工程と、
ｇ．メタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液を工程ｆの油に添加して６時間撹拌する工程と、
ｈ．水を添加して生成物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｉ．工程ｈの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
ｊ．ＤＭＳＯ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、３０％過酸化水素を式（ＸＶＩＩ）の化合物に添加した後、周囲温度で６から８時間撹拌する工程と、
ｋ．反応混合物に亜硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチする工程と、
ｌ．生成物を酢酸エチル中に抽出した後、２Ｎ ＨＣｌで酸性化する工程と、
ｍ．水層を重炭酸ナトリウムで中和する工程と、
ｎ．生成物を酢酸エチル中に抽出する工程と、
ｏ．工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して固体残渣を得た後、酢酸エチル中で再結晶化してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００２３】
本発明の一態様によると、シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ）安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、ＤＭＳＯ、３０％過酸化水素および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２から４時間撹拌する工程と、
ｂ）水を添加して生成物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｃ）この有機溶媒を濃縮して残渣を得る工程と、
ｄ）弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を工程（ｃ）の残渣に（２５から４０°）で添加して撹拌を約１から２時間継続する工程と、
ｅ）還元剤を工程（ｄ）の反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｆ）工程（ｅ）の反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｇ）減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程（ｆ）の反応混合物を濃縮する工程と、
ｈ）水性無機酸を工程（ｇ）の反応混合物に添加する工程と、
ｉ）工程（ｈ）の反応混合物を非プロトン性極性有機溶媒中に抽出する工程と、
ｊ）工程（ｉ）の抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｋ）工程（ｊ）の残渣を従来の方法によって精製する工程と、
ｌ）工程（ｋ）において得られる固体を非プロトン性極性有機溶媒に溶解し、酸化剤、次いで無機塩基性水溶液を添加する工程と、
ｍ）工程（ｌ）の内容物を約２５から３５℃で約２から３時間撹拌する工程と、
ｎ）工程（ｍ）の反応混合物に水を添加し、この反応溶液を有機溶媒中で抽出する工程と、
ｏ）工程（ｎ）の抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｐ）工程（ｏ）の残渣を従来の方法によって精製して化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００２４】
本発明の一態様によると、式ＶＩＩＩの調製方法であって、
（ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中のカテコールの溶液に添加する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を９から１３０℃の温度で約４から８時間撹拌する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）の反応混合物に約３０から４５℃で水を添加する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｅ）有機層を減圧下で濃縮して化合物（ＸＩ）の油を得る工程と、
（ｆ）工程（ｅ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、撹拌下で無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを添加する工程と、
（ｇ）工程（ｆ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
（ｈ）約２５から４０℃で工程（ｇ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｉ）工程（ｈ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の反応混合物を有機溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｋ）工程（ｊ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｌ）工程（ｋ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｍ）工程（ｌ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸またはシュウ酸を添加する工程と、
（ｎ）この反応混合物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｏ）この反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｐ）工程（ｏ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
（ｑ）工程（ｐ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、シロドシンの調製方法であって、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元アミノ化または還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ラネーＮｉ、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃでのその場で形成されるイミンの還元による、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の縮合を含む方法を提供する。
【００２６】
本発明の一実施形態は７−シアノインドリンから鍵中間体化合物（ＶＩＩ）を調製するための方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、２−メトキシフェノールから式（ＶＩＩＩ）の鍵中間体化合物を調製するための方法であって、
（ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中の２−メトキシフェノール（ＩＸ）の溶液に添加する工程と、
（ｂ）（ａ）の内容物を撹拌下で９０から１２０℃に加熱する工程と、
（ｃ）反応混合物（ｂ）を９０から１２０℃の温度で約８から１１時間撹拌する工程と、
（ｄ）約３０から４５℃で（ｃ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｅ）工程（ｄ）の反応溶液を芳香族炭化水素溶媒中に抽出する工程と、
（ｆ）（ｅ）の反応溶液から有機層を分離する工程と、
（ｇ）この有機層を水で洗浄する工程と、
（ｈ）この有機層を減圧下で濃縮して化合物（Ｘ）の油を得る工程と、
（ｉ）工程（ｈ）において得られる油（化合物Ｘ）をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解する工程と、
（ｊ）三臭化ホウ素を約−１０℃で工程（ｉ）の溶液に添加する工程と、
（ｋ）工程（ｊ）の内容物を約−１０℃から−２５℃で撹拌する工程と、
（ｌ）工程（ｋ）の反応混合物に無機塩基の水溶液を加えてクエンチする工程と、
（ｍ）工程（ｌ）の反応溶液から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｎ）工程（ｍ）の有機溶媒を濃縮して化合物（ＸＩ）を油として得る工程と、
（ｏ）工程（ｎ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解する工程と、
（ｐ）無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で工程（ｏ）の溶液に添加する工程と、
（ｑ）工程（ｐ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
（ｒ）約２５から４０℃の温度で工程（ｑ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｓ）工程（ｒ）の反応溶液のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｔ）工程（ｓ）の反応溶液を有機溶媒中に抽出する工程と、
（ｕ）工程（ｔ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｖ）工程（ｕ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｗ）工程（ｖ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｘ）工程（ｗ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解する工程と、
（ｙ）濃硫酸またはシュウ酸を工程（ｘ）の反応溶液に添加し、この内容物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｚ）工程（ｙ）の反応混合物を水で希釈し、この反応溶液を有機溶媒で抽出する工程と、
（ａａ）工程（ｚ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｂｂ）工程（ａａ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
（ｃｃ）工程（ｂｂ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、カテコールから式（ＶＩＩＩ）の化合物の鍵中間体を調製するための方法であって、
（ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中のカテコールの溶液に添加する工程と、
（ｂ）（ａ）の内容物を撹拌下で９０から１３０℃に加熱する工程と、
（ｃ）反応混合物（ｂ）を９０から１３０℃の温度で約４から８時間撹拌する工程と、
（ｄ）約３０から４５℃で（ｃ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｅ）工程（ｄ）の反応溶液を芳香族炭化水素溶媒中に抽出する工程と、
（ｆ）（ｅ）の反応溶液から有機層を分離する工程と、
（ｇ）この有機層を水で洗浄する工程と、
（ｈ）この有機層を減圧下で濃縮して化合物（ＸＩ）の油を得る工程と、
（ｉ）工程（ｈ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解する工程と、
（ｊ）無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で工程（ｉ）の溶液に添加する工程と、
（ｋ）工程（ｊ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
（ｌ）約２５から４０℃の温度で工程（ｋ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｍ）工程（ｌ）の反応溶液のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｎ）工程（ｍ）の反応溶液を有機溶媒中に抽出する工程と、
（ｏ）工程（ｎ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｐ）工程（ｏ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｑ）工程（ｐ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｒ）工程（ｑ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解する工程と、
（ｓ）濃硫酸またはシュウ酸を工程（ｒ）の反応溶液に添加し、この内容物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｔ）工程（ｓ）の反応混合物を水で希釈し、この反応溶液を有機溶媒で抽出する工程と、
（ｕ）工程（ｔ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｖ）工程（ｕ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
（ｗ）工程（ｖ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００２９】
選択される反応において用いられる無機塩基は、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩の群を形成する。好ましくは、無機塩基はアルカリ金属炭酸塩であり、炭酸カリウムが特に好ましい。上記反応において用いられるハロゲン化炭化水素溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン等からなる群から選択される。上記反応において用いられる非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を含む群から選択される。
【００３０】
上記反応において得られる残渣から固体を単離するために用いられる精製技術には、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等が含まれる。
【００３１】
この代わりに、化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）から、
１）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）、２−クロロエタノール、無機塩基および非プロトン性極性有機溶媒の内容物を約９０から１２０℃で約８から１０時間撹拌する工程と、
２）工程（１）の反応混合物を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
３）工程（２）の残渣を有機溶媒中に抽出する工程と、
４）工程（３）において得られる有機抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
５）工程（４）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物を得る工程と、
６）工程（５）の固体をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解し、−７０℃を下回る温度で塩化オキザリルおよびハロゲン化炭化水素溶媒の溶液、次いでトリエチルアミンに添加する工程と、
７）工程（４）の反応混合物に水を加えてクエンチし、この反応溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程と、
８）工程（５）の有機抽出物を水で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
９）工程（６）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と
を含む方法によって得ることもできる。
【００３２】
選択される上記反応において用いられる無機塩基は、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩の群を形成する。好ましくは、無機塩基はアルカリ金属炭酸塩であり、炭酸カリウムが特に好ましい。上記反応において用いられる非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等からなる群より選択される。上記反応において用いられるハロゲン化炭化水素溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン等を含む群から選択される。
【００３３】
上記反応において得られる残渣から固体を単離するために用いられる精製技術には、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等が含まれる。
【００３４】
本発明の一実施形態は、シロドシン（Ｉ）の新規調製方法であって、
ａ．化合物、安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、ＤＭＳＯ、３０％水酸化ナトリウムおよび５Ｎ ＮａＯＨ溶液の内容物を２から４時間撹拌する工程と、
ｂ．水を添加して有機溶媒中で生成物を抽出する工程と、
ｃ．濃縮して残渣を得る工程と、
ｄ．弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を周囲温度（２５から４０°）で工程ｃの残渣に添加し、撹拌を約１から２時間継続する工程と、
ｅ．還元剤を工程ｄの反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｆ．工程ｅの反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｇ．減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程ｆの反応混合物を濃縮する工程と、
ｈ．水性無機酸を工程ｇの反応混合物に添加する工程と、
ｉ．工程ｈの反応混合物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｊ．工程ｉの抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｋ．工程ｊの残渣を従来の方法によって精製する工程と、
ｌ．工程ｋにおいて得られる固体を非プロトン性極性有機溶媒に溶解し、酸化剤、次いで無機塩基水溶液を添加する工程と、
ｍ．工程ｌの内容物を約２５から３５℃で約２から３時間撹拌する工程と、
ｎ．工程ｍの反応混合物に水を添加し、この反応溶液を有機溶媒中で抽出する工程と、
ｏ．工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｐ．工程ｏの残渣を従来の方法によって精製して化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００３５】
選択される上記反応において用いられる弱有機塩基は、これらに限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸の群を形成する。上記反応において用いられるアルコール溶媒は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび３級ブタノールからなる群より選択される。上記反応において用いられる還元剤は、水素化ホウ素アルカリ、シアノ水素化ホウ素アルカリ、ラネーニッケルおよびパラジウム付着炭素からなる群より選択され、好ましくはシアノ水素化ホウ素アルカリ、最も好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。上記反応において用いられる非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等からなる群より選択される。上記反応において用いられる酸化剤は過酸化水素である。
【００３６】
上記反応において得られる残渣から固体を単離するために用いられる精製技術には、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等が含まれる。
【００３７】
本発明の一実施形態は、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）から式（ＶＩＩＩ）の鍵中間体化合物を調製するための方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、鍵中間体化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の調製において用いられる新規副中間体化合物（ｓｕｂ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を提供する。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態は、化合物（ＶＩＩ）の調製方法であって、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）を調製するための工程および化合物（ＶＩＩＩ）への変換を含む方法を提供する。
【００４０】
スキーム１によって示すことができる工程を含む、７−シアノインドリンから化合物（ＶＩＩ）を調製するための方法を提供する本発明の第１実施形態。
【００４１】
【化８】
【００４２】
本発明の一実施形態は、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、式ＸＩの化合物とブロモアセトアルデヒドエチレングリコールとを反応させてＸＩＩの化合物を得、次に式ＸＩＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得ることを含み、化合物ＸＩがカテコールから調製される方法を提供する。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、２−メトキシフェノール（化合物ＩＸ）から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態は、カテコールから化合物（ＶＩＩＩ）を調製するための方法を提供する。
【００４５】
本発明の一実施形態は、２−メトキシフェノール（式ＩＸの化合物）から化合物（ＶＩＩＩ）を調製するための方法であって、化合物（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）を調製するための工程を含む方法を提供する。
【００４６】
化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法は下記スキーム２のように示すことができる。
【００４７】
【化９】
【００４８】
本発明の一実施形態は式ＸＩＩの新規中間体を提供する。
【００４９】
本発明の一実施形態は、式（ＸＩ）の２−トリフルオロメトキシフェノールから鍵中間体化合物（ＶＩＩＩ）を調製するための方法を提供する。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
２−トリフルオロメトキシフェノール（式ＸＩの化合物）から式ＶＩＩＩの化合物を調製するための方法は下記スキーム３のように示すことができる。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、シッフ塩基化合物を単離することなしに適切な溶媒中で還元アミノ化によって化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）を濃縮することを含む方法を提供する。
【００５４】
化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の還元アミノ化とこれに続く脱保護による式Ｉの化合物の調製方法は、下記スキーム４のように示すことができる。
【００５５】
【化１２】
【００５６】
化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒中の化合物（ＶＩＩ）の溶液に添加することを含む、上記スキーム４に示される還元アミノ化の方法。酸の存在下で内容物を撹拌し、さらに還元剤と反応させた後、得られる副生物を通常の手順によって単離することで化合物（Ｉ）が得られる。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、シロドシン（式Ｉの化合物）の調製方法であって、新規中間体化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＸＶ）を縮合させた後、脱保護および酸化することを含む方法である。
【００５８】
（ａ）安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を周囲温度で撹拌し、２５から４０℃で約１から２時間撹拌を継続する工程と、
（ｂ）還元剤を工程ａの反応混合物に添加し、約１から２時間撹拌する工程と、
（ｃ）工程ｂの反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
（ｄ）減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程ｆの反応混合物を濃縮する工程と、
（ｅ）工程ｄの残渣を無機酸で酸性化し、酢酸エチル中で生成物を抽出する工程と、
（ｆ）工程ｅの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩ）の化合物を油として得る工程と、
（ｇ）メタノール、ＮａＯＨの水溶液を工程ｆの油に添加し、６時間撹拌を継続する工程と、
（ｈ）水を添加し、有機溶媒中で生成物を抽出する工程と、
（ｉ）工程ｈの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
（ｊ）ＤＭＳＯ、５Ｎ ＮａＯＨ溶液、３０％過酸化水素を式（ＸＶＩＩ）の化合物に添加し、周囲温度で６から８時間撹拌する工程と、
（ｋ）亜硫酸ナトリウム溶液において反応混合物をクエンチする工程と、
（ｌ）酢酸エチル中で生成物を抽出し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化する工程と、
（ｍ）水層を重炭酸ナトリウムで中和する工程と、
（ｎ）酢酸エチル中で生成物を抽出する工程と、
（ｏ）工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して固体残渣を得、酢酸エチルから再結晶化してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含むシロドシン（式Ｉの化合物）の調製方法。
【００５９】
化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＸＶ）の縮合によるシロドシンの調製方法は下記スキーム５のように示すことができる。
【００６０】
【化１３】
【００６１】
本発明の範囲に限定されるものではない以下の例により、さらに本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００６２】
参照例１
１−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＩＩ）の調製
７−シアノインドリン（５ｇ、０．０３５モル）、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）および粉末化Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ、０．０７モル）の混合物を７０℃に加熱し、トルエン−４−スルホン酸−３−（ｔ−ブチルジメチル）−シラニルオキシプロピルエステル（１２．７ｇ、０．０３７モル）を反応混合物に添加した。反応混合物を蒸留水でクエンチして生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出物を飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｇの（ＩＩ）を油として得た。
【００６３】
参照例２
Ｒ−（Ｎ−エトキシカルボニル）アラニン（ＩＩＩ）の調製
Ｒ−アラニン（４．４５ｇ、０．０５モル）を５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、１５℃に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いることによって反応混合物のｐＨを９から９．５に維持しながら、エチルクロロホルメート（５ｍｌ、０．０５モル）を添加した。反応混合物を０から５℃に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。オルトリン酸を水層に添加し、ｐＨを１．０未満に調整した。生成物をジクロロメタン中で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、６．５ｇのＲ−（Ｎ−エトキシカルボニル）アラニンを油として得た。
【００６４】
［実施例１］
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＩＶ）の調製
不活性雰囲気下、０℃の、乾燥ジクロロメタン（３００ｍｌ）中のＲ−（Ｎ−エトキシカルボニル）アラニン（ＩＩＩ）（１６．１ｇ、０．１モル）の溶液に、０．５ｍｌ ＤＭＦおよび塩化オキザリル（１０ｍｌ、０．０１０５モル）を添加した。撹拌しながら反応混合物を室温まで暖め、２時間後、−１５℃に冷却した。次に、ＡｌＣｌ３（２８．４ｇ、０．２１モル）を一度に添加した。この反応混合物に、１５０ｍｌジクロロメタン中の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−７−カルボニトリル（ＩＩ）（３１．６５ｇ、０．１モル）の溶液を−１５℃で添加した。１５０ｍｌの冷水および５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで反応混合物をクエンチした。有機層を飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、３０ｇの化合物（ＩＶ）を油として得た。
【００６５】
［実施例２］
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（Ｖ）の調製
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＩＶ）（１０ｇ、０．０２モル）、トルエン（８０ｍｌ）、水素化トリエチルシリル（５．５７ｇ、０．０４モル）およびトリフルオロ酢酸（１．３６ｇ、０．０１モル）の混合物を２５から３０℃で６時間撹拌した。この反応塊を水（５０ｍｌ）でクエンチし、トルエン層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、６．７ｇの（Ｖ）を油として得た。
【００６６】
［実施例３］
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＶＩ）の調製
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル化合物（Ｖ）（６ｇ、０．０１モル）の溶液に３０％ Ｈ２Ｏ２（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を２５から３０℃で１５分間撹拌した。次に、この反応混合物に５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を上記温度でさらに３時間撹拌した。酢酸（１８ｍｌ）を添加し、反応混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させて３．６８ｇの（ＶＩ）を淡黄色ろう状固体として得た。
【００６７】
［実施例４］
５−（２−アミノ−プロピル）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル −ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド（ＶＩＩ）の調製
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＶＩ）（３ｇ、０．００６モル）をトルエン（２５ｍｌ）中でＫＯＨ（２ｇ：０．０３モル）と共に還流温度まで３時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、トルエン層を分離して水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、１．８４ｇの（ＶＩＩ）を褐色油性塊として得た。
【００６８】
［実施例５］
１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｘ）の調製
Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中の２−メトキシフェノール（ＩＸ）（５ｇ、０．０４モル）の溶液に撹拌下で炭酸カリウム（７．８ｇ、０．０６モル）およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（３３．８ｇ、０．１６モル）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１０時間、激しく撹拌した。水（１５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、この混合物をトルエン（２５０ｍｌ）中で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した後、食塩水洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、７．２ｇの（Ｘ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９４％。
【００６９】
［実施例６］
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）の調製
三臭化ホウ素（２．８ｍｌ、０．０３モル）を、撹拌しながら−１０℃未満で、塩化メチレン（９０ｍｌ）中の１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｘ）（６．０ｇ、０．０３モル）の溶液に添加した。反応物を−１０から−２０℃で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応混合物をクエンチした。有機層を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、４．０ｇの（ＸＩ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９５％。
【００７０】
［実施例７］
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）の調製
ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中のカテコール（５ｇ、０．０４５モル）の溶液に撹拌下で炭酸カリウム（１２．５５ｇ、０．０９モル）およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（４．７７ｇ、０．０２３モル）を添加した。この反応混合物を１２０℃で６時間、激しく撹拌した。水（１５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、この混合物をトルエン（２５０ｍｌ）中で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した後、食塩水洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、４．０ｇの（ＸＩ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９６％。
【００７１】
［実施例８］
２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシエチル］−［１，３］ジオキサラン（ＸＩＩ）の調製
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）（６ｇ、０．０３１モル）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（８．６ｇ、０．０６２モル）およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコール（６．２６ｇ、０．０３７モル）の混合物を１１５から１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。水（１２０ｍｌ）を周囲温度で反応混合物に添加し、無機酸でｐＨを３から４に調整した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いてこの混合物を抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して４．０ｇの（ＸＩＩ）を３７．６から３９．６℃で溶融する無色固体として得た。
【００７２】
純度（ＧＣによる。）＝９８％。
【００７３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４８．８、１５９８．６、１５０９、１４５１．５、１２６１．１、１１６３、１１２７．２、１０５５．９、１０４７．１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９３−３．９８（２Ｈ，ｄ）、４．０５−４．０８（４Ｈ，ｍ）、４．３６−４．４５（２Ｈ，ｑ）、５．３１４−５．３３８（１Ｈ，ｔ）、６．９０−７．０５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６５．３６（２Ｃ）、６７．３９−６８．７９（１Ｃ）、７０．０１（１Ｃ）、１０１．８９（１Ｃ）、１１４．８、１１８．１０、１２１．８７、１２４．１８（４Ｃ）、１４９．６２（１Ｃ）、１４７．４８（１Ｃ）、１２８．２２−１２９．０３（１Ｃ）
【００７４】
［実施例９］
［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）の調製
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシエチル］−［１，３］ジオキサラン（ＶＩＩ）（６ｇ、０．０２２モル）の溶液に濃硫酸（４．６ｍｌ、０．０８６モル）を添加した。反応混合物を９５から１００℃に加熱し、５時間撹拌して周囲温度に冷却した。この反応混合物に水（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中で混合物を抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３．０ｇの（ＶＩＩＩ）を５５．３から５７．５℃で溶融する無色固体として得た。
純度（ＧＣによる。）＝９８％
【００７５】
ＩＲ（ＫＢｒ）＝１７３９．４、１５９６．５、１５０９．６、１４５７、１２５８．４、１１５８．２、１１２７．７、１１１４．７、１０２９、９７８．０、９６４．７、９１９．１、７３６．３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝４．４７−４．３６（２Ｈ，ｑ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、６．８６−７．０６（４Ｈ，ｍ）、９．８６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝６７．０３−６８．４３（１Ｃ）、７４．１３（１Ｃ）、１１５．６１、１１７．４２、１２２．９５、１２３．９９（４Ｃ）、１２４．１３−１２５．２３（１Ｃ）、１４７．６２（１Ｃ）、１４８．４５（１Ｃ）、１９９．０（１Ｃ）ｐｐｍ
【００７６】
［実施例１０］
２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エタノール（ＸＩＶ）の調製
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）（６ｇ、０．０３モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）および炭酸カリウム（１３．０ｇ、０．０９モル）の混合物に２−クロロエタノール（４．２ｍｌ、０．０６モル）を添加した。反応混合物を１００から１０５℃に加熱し、１０分間撹拌した。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留出した。この残渣に水を添加し、酢酸エチル（５０ｍｌ）中で生成物を抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して４．０ｇの（ＸＩＶ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９５％。
【００７７】
［実施例１１］
［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）の調製
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の塩化オキザリル（０．７３ｍｌ、８ミリモル）の溶液を−７０℃未満に冷却した。次に、−７０℃未満でＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）を投入した。この反応混合物にジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エタノール（ＸＩＶ）（１．０ｇ、４ミリモル）の溶液を−５０℃未満で１０分にわたって添加した。トリエチルアミン（２．３ｍｌ、０．０１６モル）を−７０℃未満で添加した。反応混合物を冷水中でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で生成物を抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．６ｇの（ＶＩＩＩ）を５７から５８℃で溶融する無色固体として得た。
純度（ＧＣによる。）＝９８％
この化合物の物理的特性は参照例９において調製した化合物と同一であった。
【００７８】
［実施例１２］
［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）の調製
２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エタノール（ＸＩＶ）（６ｇ、０．０２５モル）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に添加した。この溶液に重炭酸ナトリウム（水１０ｍｌ中に１．２ｇ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化カリウム（水１ｍｌ中に０．２４ｇ）およびＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）（０．０２ｇ、０．１３ミリモル）を単一ロットで添加した。この反応混合物に次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２．５％ｗ／ｖを４５ｍｌ）を０から５℃で１５分にわたって添加した。０から５°での反応塊の継続撹拌。反応が完了した後、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．４０ｇの（ＶＩＩＩ）を５７から５８℃で溶融する無色固体として得た。
純度（ＧＣによる。）＝９８％
この化合物の物理的特性は参照例９において調製した化合物と同一であった。
【００７９】
［実施例１３］
安息香酸−３−［７−シアノ−５（Ｒ）−（２−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶＩ）の調製
安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）（１０ｇ、０．０２７モル）、メタノール（５０ｍｌ）、氷酢酸（０．５ｇ、８ミリモル）および［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）（７．６ｇ、０．０３２モル）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ、０．０４モル）を添加し、２５から３０℃で１時間撹拌を継続した。次に、反応塊を４０から４５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応が完了した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣に水を添加した。反応塊を水性無機酸で酸性化し、この混合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して９．６ｇの（ＸＶＩ）を油として得た。
純度（ＨＰＬＣによる。）＝９８％
【００８０】
［実施例１４］
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２（Ｒ）−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−７−カルボン酸アミド（Ｉ）（シロドシン）の調製
ジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中の安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）（３．５ｇ、１０ミリモル）の溶液に過酸化水素（１０％ｗ／ｗ）（１１ｍｌ）を投入した。次に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２．３ｍｌ）を添加し、反応塊を２時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下、４０℃未満で溶媒を蒸発させ、メタノール（２５ｍｌ）を添加した。この溶液に氷酢酸（０．２５ｇ、４ミリモル）および［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）（３ｇ、０．０１２５モル）を投入した。反応混合物を２５から３０℃で１時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．８ミリモル）と反応させ、４０から４５℃で２時間加熱した。反応が完了した後、減圧下、４０℃未満で溶媒を留去し、この残渣に水を添加した。次いで、反応塊を水性無機酸で酸性化した。その後、水層を塩基性化し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して０．８ｇの（Ｉ）を黄色固体として得た。純度（ＨＰＬＣによる。）＝９８％
【００８１】
［実施例１５］
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＸＶＩＩ）の調製
３−［７−シアノ−５（Ｒ）−［−２−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル｝プロピルベンゾエート（ＸＶＩ）（６．０ｇ、０．０１０モル）、メタノール（３０ｍｌ）および水酸化ナトリウムの水溶液（水８ｍｌ中に１．６ｇ）の混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物に水（９０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（９０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、食塩水洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させて３．８５ｇの（ＸＶＩＩ）を得た。
【００８２】
［実施例１６］
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５（Ｒ）−（２−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−７−カルボン酸アミド（Ｉ）（シロドシン）の調製
ジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）中の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５（Ｒ）−［２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＸＶＩＩ）（６．０ｇ、０．０１３モル）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物に３０％過酸化水素（２．６３ｍｌ）を２５℃未満で徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの水溶液（水１５ｍｌ中に２．１）を反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を２Ｎ塩酸で抽出した。水層を重炭酸ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、食塩水洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルに溶解した。得られる溶液を５℃に冷却し、濾過して４．５１ｇの（Ｉ）を固体として得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドリン誘導体の調製方法において中間体として用いることができる新規化合物に関する。より具体的には、本発明は中間化合物、これらの調製並びにシロドシンおよびこの関連化合物の調製方法における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシンは１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボキサミドとして化学的に公知であり、式（Ｉ）によって表されるインドリン化合物である。
【０００３】
【化１】
シロドシンは良性前立腺過形成に関連する排尿障害を治療するための治療薬としてＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，３８７，６０３に開示される。
【０００４】
シロドシンを合成するための幾つかの方法がこの文献に記述されている。
【０００５】
シロドシンの合成は比較的複雑であり、式（Ｘ）の光学的に活性のアミン化合物の調製、これによる式（Ｙ）のフェノキシエタン化合物との縮合、並びにこれに続く脱保護およびシアノ基のカルバモイル基への変換に複数の工程が含まれる。
【０００６】
【化２】
【０００７】
ＥＰ１８０６３４０特許出願は式（１）の３−｛７−シアノ−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル｝プロピルベンゾエートをシュウ酸と混合して対応するモノオキザレート塩化合物を生成することを含むシロドシンの調製方法に関する。得られるモノオキザレート化合物を加水分解することで、式（２）によって表される１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリルが得られ、式（２）の化合物をさらに加水分解することでシロドシンが得られる。
【０００８】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，３８７，６０３号明細書
【特許文献２】欧州特許第１８０６３４０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来技術の参考文献に開示される方法に関わる幾つかの不利益が存在する。主として、従来技術の方法は化合物（Ｙ）による化合物（Ｘ）のアルキル化を含み、この反応はしばしば過剰なアルキル化につながって望ましくない化合物が生成され、従って、望ましい化合物の収量が非常に少ない。驚くべきことに、本発明者らは、本発明の中間体をシロドシンの調製方法において用いることで従来技術の欠点が克服され、高い収量および純度で調製し、次いでシロドシンに変換することができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様によると、シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元アミノ化を含む方法が提供される。
【００１２】
【化４】
【００１３】
本発明の別の態様によると、シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）の化合物の還元アミノ化を含む方法が提供される。
【００１４】
【化５】
【００１５】
本発明の別の態様によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物および医薬的に許容し得るその誘導体が提供される。
【００１６】
【化６】
【００１７】
本発明の別の態様によると、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
（ａ）ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを２−メトキシフェノール（ＩＸ）の溶液と無機塩基および有機溶媒の存在下で反応させる工程と、
（ｂ）この反応混合物を９０から１２０℃で約８から１１時間撹拌する工程と、
（ｃ）約３０から４５℃で（ｂ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｅ）有機層を減圧下で濃縮して化合物（Ｘ）の油を得る工程と、
（ｆ）工程（ｅ）において得られる油（化合物Ｘ）をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解した後、約−１０℃から−２５℃で三臭化ホウ素を添加する工程と、
（ｇ）工程（ｆ）の反応混合物に無機塩基の水溶液を加えてクエンチした後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｈ）工程（ｇ）の有機層を濃縮して化合物（ＸＩ）を油として得る工程と、
（ｉ）工程（ｋ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で添加する工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の反応混合物を１１０から１３５℃で４から６時間撹拌する工程と、
（ｋ）２５から４０℃で工程（ｊ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｌ）工程（ｋ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｍ）工程（ｌ）の反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｎ）工程（ｍ）の有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｏ）工程（ｎ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｐ）工程（ｏ）で得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸を添加する工程と、
（ｑ）工程（ｐ）の反応混合物を８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｒ）この反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｓ）工程（ｒ）からの有機層を減圧下で濃縮する工程と、
（ｔ）工程（ｓ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によると、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
ａ．式ＸＩの化合物をブロモアセトアルデヒドエチレングリコールと反応させて式ＸＩＩの化合物を得る工程と、
ｂ．式ＸＩＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得る工程とを含み、
化合物ＸＩがカテコールから調製される方法が提供される。
【００１９】
本発明のさらに別の態様によると、式ＸＩＩの化合物が提供される。
【００２０】
【化７】
【００２１】
本発明のさらなる態様によると、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
１）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）、２−クロロエタノール、無機塩基および非プロトン性極性有機溶媒を９０から１２０℃で約８から１０時間撹拌する工程と、
２）工程（１）の反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
３）工程（２）の残渣を有機溶媒に抽出した後、この有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
４）工程（３）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物を得る工程と、
５）工程（４）の固体をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解する工程と、
６）工程（５）の溶液に−７０℃を下回る温度で塩化オキザリルおよびハロゲン化炭化水素溶媒、次いでトリエチルアミンを添加する工程と、
７）工程（６）の反応混合物に水を加えてクエンチし、この反応溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程と、
８）このハロゲン化溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
９）工程（８）の残渣を従来の方法によって精製し、固体化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらに別の態様によると、シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ．安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を２５から４０℃で１から２時間撹拌する工程と、
ｂ．還元剤を工程ａの反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｃ．工程（ｂ）の反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｄ．減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程（ｃ）の反応混合物を濃縮する工程と、
ｅ．工程（ｄ）の残渣を無機酸で酸性化する工程と、
ｆ．酢酸エチル中に生成物を抽出した後に濃縮し、式（ＸＶＩ）の化合物を油として得る工程と、
ｇ．メタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液を工程ｆの油に添加して６時間撹拌する工程と、
ｈ．水を添加して生成物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｉ．工程ｈの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
ｊ．ＤＭＳＯ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、３０％過酸化水素を式（ＸＶＩＩ）の化合物に添加した後、周囲温度で６から８時間撹拌する工程と、
ｋ．反応混合物に亜硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチする工程と、
ｌ．生成物を酢酸エチル中に抽出した後、２Ｎ ＨＣｌで酸性化する工程と、
ｍ．水層を重炭酸ナトリウムで中和する工程と、
ｎ．生成物を酢酸エチル中に抽出する工程と、
ｏ．工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して固体残渣を得た後、酢酸エチル中で再結晶化してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００２３】
本発明の一態様によると、シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ）安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、ＤＭＳＯ、３０％過酸化水素および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２から４時間撹拌する工程と、
ｂ）水を添加して生成物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｃ）この有機溶媒を濃縮して残渣を得る工程と、
ｄ）弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を工程（ｃ）の残渣に（２５から４０°）で添加して撹拌を約１から２時間継続する工程と、
ｅ）還元剤を工程（ｄ）の反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｆ）工程（ｅ）の反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｇ）減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程（ｆ）の反応混合物を濃縮する工程と、
ｈ）水性無機酸を工程（ｇ）の反応混合物に添加する工程と、
ｉ）工程（ｈ）の反応混合物を非プロトン性極性有機溶媒中に抽出する工程と、
ｊ）工程（ｉ）の抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｋ）工程（ｊ）の残渣を従来の方法によって精製する工程と、
ｌ）工程（ｋ）において得られる固体を非プロトン性極性有機溶媒に溶解し、酸化剤、次いで無機塩基性水溶液を添加する工程と、
ｍ）工程（ｌ）の内容物を約２５から３５℃で約２から３時間撹拌する工程と、
ｎ）工程（ｍ）の反応混合物に水を添加し、この反応溶液を有機溶媒中で抽出する工程と、
ｏ）工程（ｎ）の抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｐ）工程（ｏ）の残渣を従来の方法によって精製して化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【００２４】
本発明の一態様によると、式ＶＩＩＩの調製方法であって、
（ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中のカテコールの溶液に添加する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の反応混合物を９から１３０℃の温度で約４から８時間撹拌する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）の反応混合物に約３０から４５℃で水を添加する工程と、
（ｄ）工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｅ）有機層を減圧下で濃縮して化合物（ＸＩ）の油を得る工程と、
（ｆ）工程（ｅ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、撹拌下で無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを添加する工程と、
（ｇ）工程（ｆ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
（ｈ）約２５から４０℃で工程（ｇ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｉ）工程（ｈ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の反応混合物を有機溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｋ）工程（ｊ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｌ）工程（ｋ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｍ）工程（ｌ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸またはシュウ酸を添加する工程と、
（ｎ）この反応混合物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｏ）この反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
（ｐ）工程（ｏ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
（ｑ）工程（ｐ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は、シロドシンの調製方法であって、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元アミノ化または還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ラネーＮｉ、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃでのその場で形成されるイミンの還元による、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物の縮合を含む方法を提供する。
【００２６】
本発明の一実施形態は７−シアノインドリンから鍵中間体化合物（ＶＩＩ）を調製するための方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、２−メトキシフェノールから式（ＶＩＩＩ）の鍵中間体化合物を調製するための方法であって、
（ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中の２−メトキシフェノール（ＩＸ）の溶液に添加する工程と、
（ｂ）（ａ）の内容物を撹拌下で９０から１２０℃に加熱する工程と、
（ｃ）反応混合物（ｂ）を９０から１２０℃の温度で約８から１１時間撹拌する工程と、
（ｄ）約３０から４５℃で（ｃ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｅ）工程（ｄ）の反応溶液を芳香族炭化水素溶媒中に抽出する工程と、
（ｆ）（ｅ）の反応溶液から有機層を分離する工程と、
（ｇ）この有機層を水で洗浄する工程と、
（ｈ）この有機層を減圧下で濃縮して化合物（Ｘ）の油を得る工程と、
（ｉ）工程（ｈ）において得られる油（化合物Ｘ）をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解する工程と、
（ｊ）三臭化ホウ素を約−１０℃で工程（ｉ）の溶液に添加する工程と、
（ｋ）工程（ｊ）の内容物を約−１０℃から−２５℃で撹拌する工程と、
（ｌ）工程（ｋ）の反応混合物に無機塩基の水溶液を加えてクエンチする工程と、
（ｍ）工程（ｌ）の反応溶液から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｎ）工程（ｍ）の有機溶媒を濃縮して化合物（ＸＩ）を油として得る工程と、
（ｏ）工程（ｎ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解する工程と、
（ｐ）無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で工程（ｏ）の溶液に添加する工程と、
（ｑ）工程（ｐ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
（ｒ）約２５から４０℃の温度で工程（ｑ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｓ）工程（ｒ）の反応溶液のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｔ）工程（ｓ）の反応溶液を有機溶媒中に抽出する工程と、
（ｕ）工程（ｔ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｖ）工程（ｕ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｗ）工程（ｖ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｘ）工程（ｗ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解する工程と、
（ｙ）濃硫酸またはシュウ酸を工程（ｘ）の反応溶液に添加し、この内容物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｚ）工程（ｙ）の反応混合物を水で希釈し、この反応溶液を有機溶媒で抽出する工程と、
（ａａ）工程（ｚ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｂｂ）工程（ａａ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
（ｃｃ）工程（ｂｂ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、カテコールから式（ＶＩＩＩ）の化合物の鍵中間体を調製するための方法であって、
（ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中のカテコールの溶液に添加する工程と、
（ｂ）（ａ）の内容物を撹拌下で９０から１３０℃に加熱する工程と、
（ｃ）反応混合物（ｂ）を９０から１３０℃の温度で約４から８時間撹拌する工程と、
（ｄ）約３０から４５℃で（ｃ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｅ）工程（ｄ）の反応溶液を芳香族炭化水素溶媒中に抽出する工程と、
（ｆ）（ｅ）の反応溶液から有機層を分離する工程と、
（ｇ）この有機層を水で洗浄する工程と、
（ｈ）この有機層を減圧下で濃縮して化合物（ＸＩ）の油を得る工程と、
（ｉ）工程（ｈ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解する工程と、
（ｊ）無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で工程（ｉ）の溶液に添加する工程と、
（ｋ）工程（ｊ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
（ｌ）約２５から４０℃の温度で工程（ｋ）の反応混合物に水を添加する工程と、
（ｍ）工程（ｌ）の反応溶液のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
（ｎ）工程（ｍ）の反応溶液を有機溶媒中に抽出する工程と、
（ｏ）工程（ｎ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｐ）工程（ｏ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
（ｑ）工程（ｐ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
（ｒ）工程（ｑ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解する工程と、
（ｓ）濃硫酸またはシュウ酸を工程（ｒ）の反応溶液に添加し、この内容物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
（ｔ）工程（ｓ）の反応混合物を水で希釈し、この反応溶液を有機溶媒で抽出する工程と、
（ｕ）工程（ｔ）の抽出物から有機層を分離して水で洗浄する工程と、
（ｖ）工程（ｕ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
（ｗ）工程（ｖ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００２９】
選択される反応において用いられる無機塩基は、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩の群を形成する。好ましくは、無機塩基はアルカリ金属炭酸塩であり、炭酸カリウムが特に好ましい。上記反応において用いられるハロゲン化炭化水素溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン等からなる群から選択される。上記反応において用いられる非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を含む群から選択される。
【００３０】
上記反応において得られる残渣から固体を単離するために用いられる精製技術には、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等が含まれる。
【００３１】
この代わりに、化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）から、
１）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）、２−クロロエタノール、無機塩基および非プロトン性極性有機溶媒の内容物を約９０から１２０℃で約８から１０時間撹拌する工程と、
２）工程（１）の反応混合物を濾過し、この濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
３）工程（２）の残渣を有機溶媒中に抽出する工程と、
４）工程（３）において得られる有機抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
５）工程（４）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物を得る工程と、
６）工程（５）の固体をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解し、−７０℃を下回る温度で塩化オキザリルおよびハロゲン化炭化水素溶媒の溶液、次いでトリエチルアミンに添加する工程と、
７）工程（４）の反応混合物に水を加えてクエンチし、この反応溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程と、
８）工程（５）の有機抽出物を水で洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
９）工程（６）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と
を含む方法によって得ることもできる。
【００３２】
選択される上記反応において用いられる無機塩基は、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩の群を形成する。好ましくは、無機塩基はアルカリ金属炭酸塩であり、炭酸カリウムが特に好ましい。上記反応において用いられる非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等からなる群より選択される。上記反応において用いられるハロゲン化炭化水素溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレン等を含む群から選択される。
【００３３】
上記反応において得られる残渣から固体を単離するために用いられる精製技術には、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等が含まれる。
【００３４】
本発明の一実施形態は、シロドシン（Ｉ）の新規調製方法であって、
ａ．化合物、安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、ＤＭＳＯ、３０％水酸化ナトリウムおよび５Ｎ ＮａＯＨ溶液の内容物を２から４時間撹拌する工程と、
ｂ．水を添加して有機溶媒中で生成物を抽出する工程と、
ｃ．濃縮して残渣を得る工程と、
ｄ．弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を周囲温度（２５から４０°）で工程ｃの残渣に添加し、撹拌を約１から２時間継続する工程と、
ｅ．還元剤を工程ｄの反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｆ．工程ｅの反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｇ．減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程ｆの反応混合物を濃縮する工程と、
ｈ．水性無機酸を工程ｇの反応混合物に添加する工程と、
ｉ．工程ｈの反応混合物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｊ．工程ｉの抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｋ．工程ｊの残渣を従来の方法によって精製する工程と、
ｌ．工程ｋにおいて得られる固体を非プロトン性極性有機溶媒に溶解し、酸化剤、次いで無機塩基水溶液を添加する工程と、
ｍ．工程ｌの内容物を約２５から３５℃で約２から３時間撹拌する工程と、
ｎ．工程ｍの反応混合物に水を添加し、この反応溶液を有機溶媒中で抽出する工程と、
ｏ．工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｐ．工程ｏの残渣を従来の方法によって精製して化合物（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法を提供する。
【００３５】
選択される上記反応において用いられる弱有機塩基は、これらに限定されるものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸の群を形成する。上記反応において用いられるアルコール溶媒は、低級アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび３級ブタノールからなる群より選択される。上記反応において用いられる還元剤は、水素化ホウ素アルカリ、シアノ水素化ホウ素アルカリ、ラネーニッケルおよびパラジウム付着炭素からなる群より選択され、好ましくはシアノ水素化ホウ素アルカリ、最も好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。上記反応において用いられる非プロトン性極性溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等からなる群より選択される。上記反応において用いられる酸化剤は過酸化水素である。
【００３６】
上記反応において得られる残渣から固体を単離するために用いられる精製技術には、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等が含まれる。
【００３７】
本発明の一実施形態は、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）から式（ＶＩＩＩ）の鍵中間体化合物を調製するための方法を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、鍵中間体化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の調製において用いられる新規副中間体化合物（ｓｕｂ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）を提供する。
【００３９】
本発明のさらに別の実施形態は、化合物（ＶＩＩ）の調製方法であって、化合物（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）を調製するための工程および化合物（ＶＩＩＩ）への変換を含む方法を提供する。
【００４０】
スキーム１によって示すことができる工程を含む、７−シアノインドリンから化合物（ＶＩＩ）を調製するための方法を提供する本発明の第１実施形態。
【００４１】
【化８】
【００４２】
本発明の一実施形態は、化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、式ＸＩの化合物とブロモアセトアルデヒドエチレングリコールとを反応させてＸＩＩの化合物を得、次に式ＸＩＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得ることを含み、化合物ＸＩがカテコールから調製される方法を提供する。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、２−メトキシフェノール（化合物ＩＸ）から式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００４４】
本発明のさらに別の実施形態は、カテコールから化合物（ＶＩＩＩ）を調製するための方法を提供する。
【００４５】
本発明の一実施形態は、２−メトキシフェノール（式ＩＸの化合物）から化合物（ＶＩＩＩ）を調製するための方法であって、化合物（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）を調製するための工程を含む方法を提供する。
【００４６】
化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法は下記スキーム２のように示すことができる。
【００４７】
【化９】
【００４８】
本発明の一実施形態は式ＸＩＩの新規中間体を提供する。
【００４９】
本発明の一実施形態は、式（ＸＩ）の２−トリフルオロメトキシフェノールから鍵中間体化合物（ＶＩＩＩ）を調製するための方法を提供する。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
２−トリフルオロメトキシフェノール（式ＸＩの化合物）から式ＶＩＩＩの化合物を調製するための方法は下記スキーム３のように示すことができる。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、シッフ塩基化合物を単離することなしに適切な溶媒中で還元アミノ化によって化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）を濃縮することを含む方法を提供する。
【００５４】
化合物（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の還元アミノ化とこれに続く脱保護による式Ｉの化合物の調製方法は、下記スキーム４のように示すことができる。
【００５５】
【化１２】
【００５６】
化合物（ＶＩＩＩ）を有機溶媒中の化合物（ＶＩＩ）の溶液に添加することを含む、上記スキーム４に示される還元アミノ化の方法。酸の存在下で内容物を撹拌し、さらに還元剤と反応させた後、得られる副生物を通常の手順によって単離することで化合物（Ｉ）が得られる。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、シロドシン（式Ｉの化合物）の調製方法であって、新規中間体化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＸＶ）を縮合させた後、脱保護および酸化することを含む方法である。
【００５８】
（ａ）安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を周囲温度で撹拌し、２５から４０℃で約１から２時間撹拌を継続する工程と、
（ｂ）還元剤を工程ａの反応混合物に添加し、約１から２時間撹拌する工程と、
（ｃ）工程ｂの反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
（ｄ）減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程ｆの反応混合物を濃縮する工程と、
（ｅ）工程ｄの残渣を無機酸で酸性化し、酢酸エチル中で生成物を抽出する工程と、
（ｆ）工程ｅの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩ）の化合物を油として得る工程と、
（ｇ）メタノール、ＮａＯＨの水溶液を工程ｆの油に添加し、６時間撹拌を継続する工程と、
（ｈ）水を添加し、有機溶媒中で生成物を抽出する工程と、
（ｉ）工程ｈの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
（ｊ）ＤＭＳＯ、５Ｎ ＮａＯＨ溶液、３０％過酸化水素を式（ＸＶＩＩ）の化合物に添加し、周囲温度で６から８時間撹拌する工程と、
（ｋ）亜硫酸ナトリウム溶液において反応混合物をクエンチする工程と、
（ｌ）酢酸エチル中で生成物を抽出し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化する工程と、
（ｍ）水層を重炭酸ナトリウムで中和する工程と、
（ｎ）酢酸エチル中で生成物を抽出する工程と、
（ｏ）工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して固体残渣を得、酢酸エチルから再結晶化してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含むシロドシン（式Ｉの化合物）の調製方法。
【００５９】
化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＸＶ）の縮合によるシロドシンの調製方法は下記スキーム５のように示すことができる。
【００６０】
【化１３】
【００６１】
本発明の範囲に限定されるものではない以下の例により、さらに本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００６２】
参照例１
１−［３−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＩＩ）の調製
７−シアノインドリン（５ｇ、０．０３５モル）、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）および粉末化Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ、０．０７モル）の混合物を７０℃に加熱し、トルエン−４−スルホン酸−３−（ｔ−ブチルジメチル）−シラニルオキシプロピルエステル（１２．７ｇ、０．０３７モル）を反応混合物に添加した。反応混合物を蒸留水でクエンチして生成物を酢酸エチル中で抽出し、抽出物を飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、１０ｇの（ＩＩ）を油として得た。
【００６３】
参照例２
Ｒ−（Ｎ−エトキシカルボニル）アラニン（ＩＩＩ）の調製
Ｒ−アラニン（４．４５ｇ、０．０５モル）を５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、１５℃に冷却した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いることによって反応混合物のｐＨを９から９．５に維持しながら、エチルクロロホルメート（５ｍｌ、０．０５モル）を添加した。反応混合物を０から５℃に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。オルトリン酸を水層に添加し、ｐＨを１．０未満に調整した。生成物をジクロロメタン中で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、６．５ｇのＲ−（Ｎ−エトキシカルボニル）アラニンを油として得た。
【００６４】
［実施例１］
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＩＶ）の調製
不活性雰囲気下、０℃の、乾燥ジクロロメタン（３００ｍｌ）中のＲ−（Ｎ−エトキシカルボニル）アラニン（ＩＩＩ）（１６．１ｇ、０．１モル）の溶液に、０．５ｍｌ ＤＭＦおよび塩化オキザリル（１０ｍｌ、０．０１０５モル）を添加した。撹拌しながら反応混合物を室温まで暖め、２時間後、−１５℃に冷却した。次に、ＡｌＣｌ３（２８．４ｇ、０．２１モル）を一度に添加した。この反応混合物に、１５０ｍｌジクロロメタン中の１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インドール−７−カルボニトリル（ＩＩ）（３１．６５ｇ、０．１モル）の溶液を−１５℃で添加した。１５０ｍｌの冷水および５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで反応混合物をクエンチした。有機層を飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、３０ｇの化合物（ＩＶ）を油として得た。
【００６５】
［実施例２］
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（Ｖ）の調製
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＩＶ）（１０ｇ、０．０２モル）、トルエン（８０ｍｌ）、水素化トリエチルシリル（５．５７ｇ、０．０４モル）およびトリフルオロ酢酸（１．３６ｇ、０．０１モル）の混合物を２５から３０℃で６時間撹拌した。この反応塊を水（５０ｍｌ）でクエンチし、トルエン層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、６．７ｇの（Ｖ）を油として得た。
【００６６】
［実施例３］
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＶＩ）の調製
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル化合物（Ｖ）（６ｇ、０．０１モル）の溶液に３０％ Ｈ２Ｏ２（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を２５から３０℃で１５分間撹拌した。次に、この反応混合物に５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）を添加し、この混合物を上記温度でさらに３時間撹拌した。酢酸（１８ｍｌ）を添加し、反応混合物を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で溶媒を蒸発させて３．６８ｇの（ＶＩ）を淡黄色ろう状固体として得た。
【００６７】
［実施例４］
５−（２−アミノ−プロピル）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル −ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸アミド（ＶＩＩ）の調製
（２−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−７−カルバモイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（ＶＩ）（３ｇ、０．００６モル）をトルエン（２５ｍｌ）中でＫＯＨ（２ｇ：０．０３モル）と共に還流温度まで３時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、トルエン層を分離して水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、１．８４ｇの（ＶＩＩ）を褐色油性塊として得た。
【００６８】
［実施例５］
１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｘ）の調製
Ｎ−メチルピロリドン（５０ｍｌ）中の２−メトキシフェノール（ＩＸ）（５ｇ、０．０４モル）の溶液に撹拌下で炭酸カリウム（７．８ｇ、０．０６モル）およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（３３．８ｇ、０．１６モル）を添加した。この反応混合物を１２０℃で１０時間、激しく撹拌した。水（１５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、この混合物をトルエン（２５０ｍｌ）中で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した後、食塩水洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、７．２ｇの（Ｘ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９４％。
【００６９】
［実施例６］
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）の調製
三臭化ホウ素（２．８ｍｌ、０．０３モル）を、撹拌しながら−１０℃未満で、塩化メチレン（９０ｍｌ）中の１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（Ｘ）（６．０ｇ、０．０３モル）の溶液に添加した。反応物を−１０から−２０℃で３０分間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を用いて反応混合物をクエンチした。有機層を分離して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、４．０ｇの（ＸＩ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９５％。
【００７０】
［実施例７］
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）の調製
ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中のカテコール（５ｇ、０．０４５モル）の溶液に撹拌下で炭酸カリウム（１２．５５ｇ、０．０９モル）およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチル（４．７７ｇ、０．０２３モル）を添加した。この反応混合物を１２０℃で６時間、激しく撹拌した。水（１５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、この混合物をトルエン（２５０ｍｌ）中で抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した後、食塩水洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、４．０ｇの（ＸＩ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９６％。
【００７１】
［実施例８］
２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシエチル］−［１，３］ジオキサラン（ＸＩＩ）の調製
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）（６ｇ、０．０３１モル）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（８．６ｇ、０．０６２モル）およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコール（６．２６ｇ、０．０３７モル）の混合物を１１５から１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。水（１２０ｍｌ）を周囲温度で反応混合物に添加し、無機酸でｐＨを３から４に調整した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を用いてこの混合物を抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して４．０ｇの（ＸＩＩ）を３７．６から３９．６℃で溶融する無色固体として得た。
【００７２】
純度（ＧＣによる。）＝９８％。
【００７３】
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４８．８、１５９８．６、１５０９、１４５１．５、１２６１．１、１１６３、１１２７．２、１０５５．９、１０４７．１ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９３−３．９８（２Ｈ，ｄ）、４．０５−４．０８（４Ｈ，ｍ）、４．３６−４．４５（２Ｈ，ｑ）、５．３１４−５．３３８（１Ｈ，ｔ）、６．９０−７．０５（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６５．３６（２Ｃ）、６７．３９−６８．７９（１Ｃ）、７０．０１（１Ｃ）、１０１．８９（１Ｃ）、１１４．８、１１８．１０、１２１．８７、１２４．１８（４Ｃ）、１４９．６２（１Ｃ）、１４７．４８（１Ｃ）、１２８．２２−１２９．０３（１Ｃ）
【００７４】
［実施例９］
［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）の調製
１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシエチル］−［１，３］ジオキサラン（ＶＩＩ）（６ｇ、０．０２２モル）の溶液に濃硫酸（４．６ｍｌ、０．０８６モル）を添加した。反応混合物を９５から１００℃に加熱し、５時間撹拌して周囲温度に冷却した。この反応混合物に水（３０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍｌ）中で混合物を抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、３．０ｇの（ＶＩＩＩ）を５５．３から５７．５℃で溶融する無色固体として得た。
純度（ＧＣによる。）＝９８％
【００７５】
ＩＲ（ＫＢｒ）＝１７３９．４、１５９６．５、１５０９．６、１４５７、１２５８．４、１１５８．２、１１２７．７、１１１４．７、１０２９、９７８．０、９６４．７、９１９．１、７３６．３ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝４．４７−４．３６（２Ｈ，ｑ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、６．８６−７．０６（４Ｈ，ｍ）、９．８６（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）＝６７．０３−６８．４３（１Ｃ）、７４．１３（１Ｃ）、１１５．６１、１１７．４２、１２２．９５、１２３．９９（４Ｃ）、１２４．１３−１２５．２３（１Ｃ）、１４７．６２（１Ｃ）、１４８．４５（１Ｃ）、１９９．０（１Ｃ）ｐｐｍ
【００７６】
［実施例１０］
２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エタノール（ＸＩＶ）の調製
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）（６ｇ、０．０３モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）および炭酸カリウム（１３．０ｇ、０．０９モル）の混合物に２−クロロエタノール（４．２ｍｌ、０．０６モル）を添加した。反応混合物を１００から１０５℃に加熱し、１０分間撹拌した。反応塊を濾過し、濾液を減圧下で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留出した。この残渣に水を添加し、酢酸エチル（５０ｍｌ）中で生成物を抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して４．０ｇの（ＸＩＶ）を油として得た。純度（ＧＣによる。）＝９５％。
【００７７】
［実施例１１］
［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）の調製
ジクロロメタン（７ｍｌ）中の塩化オキザリル（０．７３ｍｌ、８ミリモル）の溶液を−７０℃未満に冷却した。次に、−７０℃未満でＤＭＳＯ（１．２ｍｌ）を投入した。この反応混合物にジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エタノール（ＸＩＶ）（１．０ｇ、４ミリモル）の溶液を−５０℃未満で１０分にわたって添加した。トリエチルアミン（２．３ｍｌ、０．０１６モル）を−７０℃未満で添加した。反応混合物を冷水中でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で生成物を抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．６ｇの（ＶＩＩＩ）を５７から５８℃で溶融する無色固体として得た。
純度（ＧＣによる。）＝９８％
この化合物の物理的特性は参照例９において調製した化合物と同一であった。
【００７８】
［実施例１２］
［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）の調製
２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エタノール（ＸＩＶ）（６ｇ、０．０２５モル）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に添加した。この溶液に重炭酸ナトリウム（水１０ｍｌ中に１．２ｇ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、臭化カリウム（水１ｍｌ中に０．２４ｇ）およびＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル）（０．０２ｇ、０．１３ミリモル）を単一ロットで添加した。この反応混合物に次亜塩素酸ナトリウム溶液（１２．５％ｗ／ｖを４５ｍｌ）を０から５℃で１５分にわたって添加した。０から５°での反応塊の継続撹拌。反応が完了した後、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、０．４０ｇの（ＶＩＩＩ）を５７から５８℃で溶融する無色固体として得た。
純度（ＧＣによる。）＝９８％
この化合物の物理的特性は参照例９において調製した化合物と同一であった。
【００７９】
［実施例１３］
安息香酸−３−［７−シアノ−５（Ｒ）−（２−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶＩ）の調製
安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）（１０ｇ、０．０２７モル）、メタノール（５０ｍｌ）、氷酢酸（０．５ｇ、８ミリモル）および［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）（７．６ｇ、０．０３２モル）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１４ｇ、０．０４モル）を添加し、２５から３０℃で１時間撹拌を継続した。次に、反応塊を４０から４５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応が完了した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣に水を添加した。反応塊を水性無機酸で酸性化し、この混合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して９．６ｇの（ＸＶＩ）を油として得た。
純度（ＨＰＬＣによる。）＝９８％
【００８０】
［実施例１４］
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５−（２（Ｒ）−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−７−カルボン酸アミド（Ｉ）（シロドシン）の調製
ジメチルスルホキシド（６０ｍｌ）中の安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）（３．５ｇ、１０ミリモル）の溶液に過酸化水素（１０％ｗ／ｗ）（１１ｍｌ）を投入した。次に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２．３ｍｌ）を添加し、反応塊を２時間撹拌した。反応が完了した後、水を添加して生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下、４０℃未満で溶媒を蒸発させ、メタノール（２５ｍｌ）を添加した。この溶液に氷酢酸（０．２５ｇ、４ミリモル）および［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）（３ｇ、０．０１２５モル）を投入した。反応混合物を２５から３０℃で１時間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、２．８ミリモル）と反応させ、４０から４５℃で２時間加熱した。反応が完了した後、減圧下、４０℃未満で溶媒を留去し、この残渣に水を添加した。次いで、反応塊を水性無機酸で酸性化した。その後、水層を塩基性化し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルおよびヘキサンの混合液（５／９５）を溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して０．８ｇの（Ｉ）を黄色固体として得た。純度（ＨＰＬＣによる。）＝９８％
【００８１】
［実施例１５］
１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−［（２Ｒ）−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＸＶＩＩ）の調製
３−［７−シアノ−５（Ｒ）−［−２−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェノキシ］エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−１−イル｝プロピルベンゾエート（ＸＶＩ）（６．０ｇ、０．０１０モル）、メタノール（３０ｍｌ）および水酸化ナトリウムの水溶液（水８ｍｌ中に１．６ｇ）の混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物に水（９０ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（９０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、食塩水洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させて３．８５ｇの（ＸＶＩＩ）を得た。
【００８２】
［実施例１６］
１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−５（Ｒ）−（２−｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−７−カルボン酸アミド（Ｉ）（シロドシン）の調製
ジメチルスルホキシド（７５ｍｌ）中の１−（３−ヒドロキシプロピル）−５（Ｒ）−［２−（｛２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］−エチル｝アミノ）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル（ＸＶＩＩ）（６．０ｇ、０．０１３モル）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物に３０％過酸化水素（２．６３ｍｌ）を２５℃未満で徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの水溶液（水１５ｍｌ中に２．１）を反応混合物に添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を２Ｎ塩酸で抽出した。水層を重炭酸ナトリウムで中和し、生成物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した後、食塩水洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下で溶媒を蒸発させ、この残渣を酢酸エチルに溶解した。得られる溶液を５℃に冷却し、濾過して４．５１ｇの（Ｉ）を固体として得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元アミノ化を含む方法。
【化１】
【請求項２】
シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）の化合物の還元アミノ化を含む方法。
【化２】
【請求項３】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、パラジウム付着炭素およびラネーニッケルを含む群より選択される、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物または医薬的に許容し得るその誘導体。
【化３】
【請求項５】
化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
ａ．ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを２−メトキシフェノール（ＩＸ）の溶液と無機塩基および有機溶媒の存在下で反応させる工程と、
ｂ．反応混合物を９０から１２０℃で約８から１１時間撹拌する工程と、
ｃ．約３０から４５℃で（ｂ）の反応混合物に水を添加する工程と、
ｄ．工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｅ．有機層を減圧下で濃縮して化合物（Ｘ）の油を得る工程と、
ｆ．工程（ｅ）において得られる油（化合物Ｘ）をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解した後、約−１０℃から−２５℃で三臭化ホウ素を添加する工程と、
ｇ．工程（ｆ）の反応混合物に無機塩基の水溶液を加えてクエンチした後、水層および有機層を分離する工程と、
ｈ．工程（ｇ）の有機層を濃縮して化合物（ＸＩ）を油として得る工程と、
ｉ．工程（ｋ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で添加する工程と、
ｊ．工程（ｉ）の反応混合物を１１０から１３５℃で４から６時間撹拌する工程と、
ｋ．２５から４０℃で工程（ｊ）の反応混合物に水を添加する工程と、
ｌ．工程（ｋ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
ｍ．工程（ｌ）の反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｎ．工程（ｍ）の有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｏ．工程（ｎ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
ｐ．工程（ｏ）で得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸を添加する工程と、
ｑ．工程（ｐ）の反応混合物を８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
ｒ．前記反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｓ．工程（ｒ）からの有機層を減圧下で濃縮する工程と、
ｔ．工程（ｓ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項６】
工程（ａ）における無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）における有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｄ）において、芳香族炭化水素溶媒がトルエン、ベンゼンまたはキシレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｆ）におけるハロゲン化炭化水素溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素および二塩化エチレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｇ）における無機塩基が重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび水酸化アンモニウムから選択される弱塩基である請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）における非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉ）における無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｍ）において、有機溶媒が酢酸エチル、トルエンまたは塩化メチレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｏ）において、精製をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化によって行うことができる請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｒ）における有機溶媒が酢酸エチル、トルエンまたは塩化メチレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｔ）において、精製をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化によって行うことができる請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
ａ．式ＸＩの化合物をブロモアセトアルデヒドエチレングリコールと反応させて式ＸＩＩの化合物を得る工程と、
ｂ．式ＸＩＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得る工程とを含み、
化合物ＸＩがカテコールから調製される方法。
【請求項１８】
式ＸＩＩの化合物。
【化４】
【請求項１９】
式ＶＩＩＩの化合物の調製方法であって、
１）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）、２−クロロエタノール、無機塩基および非プロトン性極性有機溶媒を９０から１２０℃で約８から１０時間撹拌する工程と、
２）工程（１）の反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
３）工程（２）の残渣を有機溶媒に抽出した後、有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
４）工程（３）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物を得る工程と、
５）工程（４）の固体をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解する工程と、
６）工程（５）の溶液に−７０℃を下回る温度で塩化オキザリルおよびハロゲン化炭化水素溶媒、次いでトリエチルアミンを添加する工程と、
７）工程（６）の反応混合物に水を加えてクエンチし、反応溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程と、
８）前記ハロゲン化溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
９）工程（８）の残渣を従来の方法によって精製し、固体化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項２０】
工程（１）における無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
工程（１）における有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
工程（４）におけるハロゲン化炭化水素溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素および二塩化エチレンから選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ．安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を２５から４０℃で１から２時間撹拌する工程と、
ｂ．還元剤を工程ａの反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と；
ｃ．工程ｂの反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｄ．減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程ｃの反応混合物を濃縮する工程と、
ｅ．工程ｄの残渣を無機酸で酸性化する工程と、
ｆ．酢酸エチル中で生成物を抽出した後に濃縮し、式（ＸＶＩ）の化合物を油として得る工程と、
ｇ．メタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液を工程ｆの油に添加して６時間撹拌する工程と、
ｈ．水を添加して有機溶媒中で生成物を抽出する工程と、
ｉ．工程ｈの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
ｊ．ＤＭＳＯ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、３０％過酸化水素を式（ＸＶＩＩ）の化合物に添加した後、周囲温度で６から８時間撹拌する工程と、
ｋ．反応混合物に亜硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチする工程と、
ｌ．酢酸エチル中で生成物を抽出した後、２Ｎ ＨＣｌで酸性化する工程と、
ｍ．水層を重炭酸ナトリウムで中和する工程と、
ｎ．酢酸エチル中で生成物を抽出する工程と、
ｏ．工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して固体残渣を得た後、酢酸エチル中で再結晶化してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項２４】
工程（ａ）における弱有機塩基が酢酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸の群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）におけるアルコール溶媒が低級アルコールの群、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび３級ブタノールから選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｂ）における還元剤が水素化ホウ素アルカリ、シアノ水素化ホウ素アルカリ、ラネーニッケルおよびパラジウム付着炭素の群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ）安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、ＤＭＳＯ、３０％過酸化水素および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２から４時間撹拌する工程と、
ｂ）水を添加して生成物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｃ）前記有機溶媒を濃縮して残渣を得る工程と、
ｄ）弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を工程（ｃ）の残渣に２５から４０℃で添加して撹拌を約１から２時間継続する工程と、
ｅ）還元剤を工程（ｄ）の反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｆ）工程（ｅ）の反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｇ）減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程（ｆ）の反応混合物を濃縮する工程と、
ｈ）水性無機酸を工程（ｇ）の反応混合物に添加する工程と、
ｉ）工程（ｈ）の反応混合物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｊ）工程（ｉ）の抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｋ）工程（ｊ）の残渣を従来の方法によって精製してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項２８】
還元剤がシアノ水素化ホウ素アルカリである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）において、非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ａ）において、酸化剤が過酸化水素から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
式ＶＩＩＩの化合物の調製方法であって、
ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中のカテコールの溶液に添加する工程と、
ｂ）工程（ｃ）の反応混合物を９０から１３０℃で約４から８時間撹拌する工程と、
ｃ）工程（ｂ）の反応混合物に約３０から４５℃で水を添加する工程と、
ｄ）工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｅ）有機層を減圧下で濃縮して化合物（ＸＩ）の油を得る工程と、
ｆ）工程（ｅ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、撹拌下で無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを添加する工程と、
ｇ）工程（ｆ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
ｈ）約２５から４０℃で工程（ｇ）の反応混合物に水を添加する工程と、
ｉ）工程（ｈ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
ｊ）工程（ｉ）の反応混合物を有機溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｋ）工程（ｊ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｌ）工程（ｋ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
ｍ）工程（ｌ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸またはシュウ酸を添加する工程と、
ｎ）前記反応混合物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
ｏ）前記反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｐ）工程（ｏ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
ｑ）工程（ｐ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項３２】
工程（ｆ）における無機塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩の群より選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｆ）における無機塩基が、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムである請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｆ）における非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を含む群より選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項１】
シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元アミノ化を含む方法。
【化１】
【請求項２】
シロドシン（式Ｉの化合物）の合成方法であって、適切な溶媒中での、還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）の化合物および式（ＸＶ）の化合物の還元アミノ化を含む方法。
【化２】
【請求項３】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、パラジウム付着炭素およびラネーニッケルを含む群より選択される、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物または医薬的に許容し得るその誘導体。
【化３】
【請求項５】
化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
ａ．ヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを２−メトキシフェノール（ＩＸ）の溶液と無機塩基および有機溶媒の存在下で反応させる工程と、
ｂ．反応混合物を９０から１２０℃で約８から１１時間撹拌する工程と、
ｃ．約３０から４５℃で（ｂ）の反応混合物に水を添加する工程と、
ｄ．工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｅ．有機層を減圧下で濃縮して化合物（Ｘ）の油を得る工程と、
ｆ．工程（ｅ）において得られる油（化合物Ｘ）をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解した後、約−１０℃から−２５℃で三臭化ホウ素を添加する工程と、
ｇ．工程（ｆ）の反応混合物に無機塩基の水溶液を加えてクエンチした後、水層および有機層を分離する工程と、
ｈ．工程（ｇ）の有機層を濃縮して化合物（ＸＩ）を油として得る工程と、
ｉ．工程（ｋ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを撹拌下で添加する工程と、
ｊ．工程（ｉ）の反応混合物を１１０から１３５℃で４から６時間撹拌する工程と、
ｋ．２５から４０℃で工程（ｊ）の反応混合物に水を添加する工程と、
ｌ．工程（ｋ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
ｍ．工程（ｌ）の反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｎ．工程（ｍ）の有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｏ．工程（ｎ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
ｐ．工程（ｏ）で得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸を添加する工程と、
ｑ．工程（ｐ）の反応混合物を８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
ｒ．前記反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｓ．工程（ｒ）からの有機層を減圧下で濃縮する工程と、
ｔ．工程（ｓ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項６】
工程（ａ）における無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）における有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｄ）において、芳香族炭化水素溶媒がトルエン、ベンゼンまたはキシレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｆ）におけるハロゲン化炭化水素溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素および二塩化エチレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｇ）における無機塩基が重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムおよび水酸化アンモニウムから選択される弱塩基である請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）における非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｉ）における無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｍ）において、有機溶媒が酢酸エチル、トルエンまたは塩化メチレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｏ）において、精製をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化によって行うことができる請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｒ）における有機溶媒が酢酸エチル、トルエンまたは塩化メチレンから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｔ）において、精製をカラムクロマトグラフィーまたは再結晶化によって行うことができる請求項５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物（ＶＩＩＩ）の調製方法であって、
ａ．式ＸＩの化合物をブロモアセトアルデヒドエチレングリコールと反応させて式ＸＩＩの化合物を得る工程と、
ｂ．式ＸＩＩの化合物を加水分解して式ＶＩＩＩの化合物を得る工程とを含み、
化合物ＸＩがカテコールから調製される方法。
【請求項１８】
式ＸＩＩの化合物。
【化４】
【請求項１９】
式ＶＩＩＩの化合物の調製方法であって、
１）２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（ＸＩ）、２−クロロエタノール、無機塩基および非プロトン性極性有機溶媒を９０から１２０℃で約８から１０時間撹拌する工程と、
２）工程（１）の反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
３）工程（２）の残渣を有機溶媒に抽出した後、有機層を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
４）工程（３）の残渣を従来の方法によって精製して固体化合物を得る工程と、
５）工程（４）の固体をハロゲン化炭化水素溶媒に溶解する工程と、
６）工程（５）の溶液に−７０℃を下回る温度で塩化オキザリルおよびハロゲン化炭化水素溶媒、次いでトリエチルアミンを添加する工程と、
７）工程（６）の反応混合物に水を加えてクエンチし、反応溶液をハロゲン化溶媒で抽出する工程と、
８）前記ハロゲン化溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
９）工程（８）の残渣を従来の方法によって精製し、固体化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項２０】
工程（１）における無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
工程（１）における有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
工程（４）におけるハロゲン化炭化水素溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素および二塩化エチレンから選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ．安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を２５から４０℃で１から２時間撹拌する工程と、
ｂ．還元剤を工程ａの反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と；
ｃ．工程ｂの反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｄ．減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程ｃの反応混合物を濃縮する工程と、
ｅ．工程ｄの残渣を無機酸で酸性化する工程と、
ｆ．酢酸エチル中で生成物を抽出した後に濃縮し、式（ＸＶＩ）の化合物を油として得る工程と、
ｇ．メタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液を工程ｆの油に添加して６時間撹拌する工程と、
ｈ．水を添加して有機溶媒中で生成物を抽出する工程と、
ｉ．工程ｈの抽出物を濃縮して式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る工程と、
ｊ．ＤＭＳＯ、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、３０％過酸化水素を式（ＸＶＩＩ）の化合物に添加した後、周囲温度で６から８時間撹拌する工程と、
ｋ．反応混合物に亜硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチする工程と、
ｌ．酢酸エチル中で生成物を抽出した後、２Ｎ ＨＣｌで酸性化する工程と、
ｍ．水層を重炭酸ナトリウムで中和する工程と、
ｎ．酢酸エチル中で生成物を抽出する工程と、
ｏ．工程ｎの抽出物を減圧下で濃縮して固体残渣を得た後、酢酸エチル中で再結晶化してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項２４】
工程（ａ）における弱有機塩基が酢酸、トリフルオロ酢酸およびギ酸の群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ａ）におけるアルコール溶媒が低級アルコールの群、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび３級ブタノールから選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
工程（ｂ）における還元剤が水素化ホウ素アルカリ、シアノ水素化ホウ素アルカリ、ラネーニッケルおよびパラジウム付着炭素の群から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
シロドシン（Ｉ）の調製方法であって、
ａ）安息香酸３−［５（Ｒ）−（２−アミノ−プロピル）−７−シアノ−２，３−ジヒドロ−インドル−１−イル］−プロピルエステル（ＸＶ）、ＤＭＳＯ、３０％過酸化水素および５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を２から４時間撹拌する工程と、
ｂ）水を添加して生成物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｃ）前記有機溶媒を濃縮して残渣を得る工程と、
ｄ）弱有機酸、アルコール溶媒および化合物［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアルデヒド（ＶＩＩＩ）を工程（ｃ）の残渣に２５から４０℃で添加して撹拌を約１から２時間継続する工程と、
ｅ）還元剤を工程（ｄ）の反応混合物に添加して約１から２時間撹拌する工程と、
ｆ）工程（ｅ）の反応混合物を３５から４５℃の温度で約２から３時間撹拌する工程と、
ｇ）減圧下で溶媒を蒸発させることによって工程（ｆ）の反応混合物を濃縮する工程と、
ｈ）水性無機酸を工程（ｇ）の反応混合物に添加する工程と、
ｉ）工程（ｈ）の反応混合物を有機溶媒中に抽出する工程と、
ｊ）工程（ｉ）の抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｋ）工程（ｊ）の残渣を従来の方法によって精製してシロドシン（Ｉ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項２８】
還元剤がシアノ水素化ホウ素アルカリである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
工程（ａ）において、非プロトン性極性有機溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドから選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
工程（ａ）において、酸化剤が過酸化水素から選択される請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
式ＶＩＩＩの化合物の調製方法であって、
ａ）無機塩基およびヨウ化２，２，２−トリフルオロエチルを有機溶媒中のカテコールの溶液に添加する工程と、
ｂ）工程（ｃ）の反応混合物を９０から１３０℃で約４から８時間撹拌する工程と、
ｃ）工程（ｂ）の反応混合物に約３０から４５℃で水を添加する工程と、
ｄ）工程（ｃ）の反応混合物を芳香族炭化水素溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｅ）有機層を減圧下で濃縮して化合物（ＸＩ）の油を得る工程と、
ｆ）工程（ｅ）の油性化合物（ＸＩ）を非プロトン性極性有機溶媒に溶解した後、撹拌下で無機塩基およびブロモアセトアルデヒドエチレングリコールを添加する工程と、
ｇ）工程（ｆ）の反応混合物を約１１０から１３５℃で約４から６時間撹拌する工程と、
ｈ）約２５から４０℃で工程（ｇ）の反応混合物に水を添加する工程と、
ｉ）工程（ｈ）の反応混合物のｐＨを無機酸で３から４に調整する工程と、
ｊ）工程（ｉ）の反応混合物を有機溶媒中に抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｋ）工程（ｊ）の有機溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得る工程と、
ｌ）工程（ｋ）において得られる残渣を精製して固体化合物（ＸＩＩ）を得る工程と、
ｍ）工程（ｌ）において得られる化合物（ＸＩＩ）を溶媒１，４−ジオキサンおよび水に溶解した後、濃硫酸またはシュウ酸を添加する工程と、
ｎ）前記反応混合物を約８５から１１０℃で約３から６時間撹拌する工程と、
ｏ）前記反応混合物を有機溶媒で抽出した後、水層および有機層を分離する工程と、
ｐ）工程（ｏ）からの有機溶媒を減圧下で濃縮する工程と、
ｑ）工程（ｐ）の残渣を精製して化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程と、
を含む方法。
【請求項３２】
工程（ｆ）における無機塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩の群より選択される請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｆ）における無機塩基が、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムである請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｆ）における非プロトン性極性溶媒がジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を含む群より選択される請求項３１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５０４５６３（Ｐ２０１３−５０４５６３Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８５０７（Ｐ２０１２−５２８５０７）
【出願日】平成２２年９月１３日（２０１０．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００６０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３０３５６
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５１２０６１３１９）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１３日（２０１０．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２０１０／０００６０７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３０３５６
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５１２０６１３１９）サンド・アクチエンゲゼルシヤフト (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]