エスシタロプラムの結晶質塩基、およびエスシタロプラム塩基を含む口腔内分散性錠剤
【課題】公知抗うつ薬エスシタロプラム、すなわちS-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフランカルボニトリルの十分な強度を有する速崩壊錠の提供。
【解決手段】エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により１回またはそれ以上再結晶化させ、該精製塩基の引き続く変換で得られるシュウ酸塩結晶を使用する。ならびに該塩を含む口腔内分散性錠剤。
【解決手段】エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により１回またはそれ以上再結晶化させ、該精製塩基の引き続く変換で得られるシュウ酸塩結晶を使用する。ならびに該塩を含む口腔内分散性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第一の態様において、公知の抗うつ薬エスシタロプラム、すなわちS-1-[3-(
ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフラン
カルボニトリルの結晶質塩基、前記塩基の製剤、エスシタロプラムの結晶質塩基またはヒ
ドロブロミドを用いる精製エスシタロプラム遊離塩基およびその塩の製造方法、前記方法
により得られる塩、ならびにこのような塩を含む製剤に関する。第二の態様において、本
発明は、水溶性の増量剤上に吸着された活性医薬成分を含む口腔内分散性錠剤（orodispe
rsible tablet）であって、前記活性医薬成分が40〜100℃の範囲内の融点を有する前記の
錠剤、およびこのような口腔内分散性錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エスシタロプラムは、数年来上市されており、以下の構造：
【０００３】
【化１】
を有する公知の抗うつ薬である。
【０００４】
これは選択的な中枢作用性のセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン；5-HT）再取り込
み阻害剤であり、従って抗うつ薬活性を有する。
【０００５】
エスシタロプラムは、最初に特許文献1において開示された。製造されたエスシタロプ
ラムはシュウ酸塩として単離された。さらに、エスシタロプラムは油状物として得られた
。エスシタロプラムはシュウ酸塩として販売されている。
【０００６】
エスシタロプラムはとりわけ特許文献2および特許文献3に開示される方法によって製造
される。
【０００７】
結晶質エスシタロプラムヒドロブロミドが、特許文献4に開示されている。
【０００８】
口腔内分散性錠剤は、近年大きく注目を集めるようになっている。口腔内分散性錠剤は
口の中で崩壊し、その後に飲み込まれる。これは、従来の錠剤製剤を飲み込むことが困難
な患者にとっては有利であり、そのため、口腔内分散性錠剤は、患者の便宜だけでなく患
者のコンプライアンスも増加させるものである。速崩壊錠に組み込まれる活性医薬成分は
、部分的にまたは完全に口中で溶出し、従って、口腔からの吸収を可能にする。
【０００９】
文献においては、口腔内分散性錠剤に対していくつかの語句が用いられている。これら
は、速溶出性錠剤、速分散性錠剤、速崩壊錠、溶融錠剤、急速溶出錠剤、急速溶融錠剤、
口腔内溶出錠剤、即崩壊錠剤である。
【００１０】
速崩壊錠の製造には種々の方法が用いられてきた。多くの方法では、慣用されていない
装置や複雑な加工技術、例えば凍結乾燥および泡技術を使用する。これらの方法の多くで
は、錠剤強度が低く、摩損度が低い速崩壊錠が得られる。これは、慣用の包装材料および
慣用の包装方法の使用を妨げるものである。
【００１１】
特許文献5には、37℃以下で溶融または軟化する低融点の化合物、および水溶性の賦形
剤から顆粒を製造するために、慣用の溶融造粒を使用する方法が開示されている。顆粒を
引き続き活性医薬成分および追加の賦形剤と混合し、その後圧縮することにより、低硬度
（2.2 kP以下）の速崩壊錠が得られた。
【特許文献１】米国特許第4,943,590号明細書
【特許文献２】国際公開第2003006449号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2003051861号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004056791号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2005/018617号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、慣用の装置の使用および技術に基づいて、十分な強度を有する速崩壊錠が得ら
れる製造方法が望まれるところである。
【００１３】
今回、エスシタロプラムの塩基を非常に純粋な結晶質生成物として得られることが見出
され、これは容易に取り扱うことができ、そして錠剤およびその他の医薬品形態に都合よ
く製剤化できるものである。さらに、エスシタロプラム（例えばシュウ酸塩）の製造の間
に、塩基を結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基から塩を形成させることにより
、エスシタロプラムを効率的に精製できることが見出された。
【００１４】
同様に、エスシタロプラム（例えば遊離塩基またはシュウ酸塩）の製造の間に、ヒドロ
ブロミドを結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基を形成させるか、または塩基か
らヒドロブロミドではない塩を形成させることにより、エスシタロプラムを非常に効率的
に精製できることが見出された。
【００１５】
これらの精製工程は、構造的にエスシタロプラムに非常に関連した中間体、特にイソベ
ンゾフラン環の5位に位置する置換基によってのみ、および／または一方もしくは両方の
メチル基を欠いている点においてのみエスシタロプラムと異なる化合物、ならびに、エス
シタロプラムの特性に近い物理的／化学的特性を有する中間体、例えばイソベンゾフラン
環の5位にハロゲン（特に臭素および塩素）、アミドもしくはエステルを有する1-[3-(ジ
メチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン類、
あるいは式（III）の化合物を除去するのに特に有用である。
【００１６】
さらに、高い強度および低い摩損度を有する新しいタイプの口腔内分散性錠剤が開発さ
れた。これらの新規の口腔内分散性錠剤は、慣用の溶融アグロメレーション（melt agglo
meration）装置または溶融押出装置を用いて行うことができる溶融アグロメレーション工
程、溶融コーティング工程または溶融押出工程において製造することができる。これらの
工程においては、活性医薬成分を溶融アグロメレート（melt agglomerate）もしくは溶融
コート増量剤粒子の融点以上、該融点周辺または該融点よりわずかに下の温度に加熱する
。引き続いて、該アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子を適当な賦形剤と
混合し、そして錠剤に圧縮する。
【００１７】
エスシタロプラム遊離塩基は、このような口腔内分散性錠剤における製剤化に好適であ
ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
＜本発明の概要＞
本発明は、式（I）：
【００１９】
【化２】
を有するエスシタロプラムの結晶質塩基を提供する。
【００２０】
第二の態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩、好ましくは
シュウ酸塩の製造方法であって、エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態
で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化し、そしてその
後にエスシタロプラム遊離塩基またはその薬学的に許容される塩に変換し、ただし、製造
されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドではないことを条件とする、前記の製造方法
を提供する。
【００２１】
第三の態様において、本発明は、本発明の前記方法により製造される純粋な結晶質エス
シタロプラム遊離塩基もしくはエスシタロプラムシュウ酸塩に関する。
【００２２】
第四の態様において、本発明は、エスシタロプラムの塩、好ましくはシュウ酸塩の製造
方法であって、エスシタロプラムの遊離塩基を溶剤から固体の形態で沈殿させて、溶剤か
ら分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、そしてその後にエスシタロプラ
ムの薬学的に許容される塩に変換する、前記の製造方法を提供する。
【００２３】
第五の態様において、本発明は、本発明の前記方法により製造される純粋な結晶質エス
シタロプラムシュウ酸塩に関する。
【００２４】
第六の態様において、本発明は、ジエチルエーテルにエスシタロプラム遊離塩基を溶解
し、そしてエスシタロプラムN-オキシドを固体物質として除去することを含む、エスシタ
ロプラム遊離塩基またはその塩におけるエスシタロプラムN-オキシド（(S)-1-(3-ジメチ
ルアミノ-プロピル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カル
ボニトリル, N-オキシド）の量を減少させる方法に関する。
【００２５】
第七の態様において、本発明は、少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊時
間を有し、そして水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤
、および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、前記活性医
薬成分が40〜100℃の範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００２６】
第八の態様において、本発明は、以下：
a）水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること、
b）引き続いて、40℃以下の温度に冷却すること、
c）活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮す
ること、
を含む、上記のような口腔内分散性錠剤の製造方法に関する。
【００２７】
第九の態様において、本発明は固体形態にあり、エスシタロプラム塩基を含む医薬製剤
に関する。
【００２８】
＜本発明の詳細な説明＞
1つの実施態様において、本発明は、固体形態にあり、好ましくは結晶質エスシタロプ
ラム遊離塩基を含む固体形態にあり、さらに好ましくは少なくとも90%が結晶質である固
体形態にあり、さらに一層好ましくは少なくとも95%が結晶質である固体形態にあり、最
も好ましくは少なくとも98%が結晶質である固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基に
関する。特に、本発明は結晶質エスシタロプラム遊離塩基に関する。
【００２９】
1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分
散性錠剤に関し、別の同じように特定の実施態様においては、本発明は、上記に開示した
ような固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基を含有する医薬調合物に関する。特に、
医薬調合物は経口投与のためのものである。本発明の医薬調合物は、慣用の賦形剤と混合
したエスシタロプラムを直接圧縮することにより製造することができる。あるいは、場合
により慣用の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を錠剤の
圧縮に使用することができる。
【００３０】
さらに別の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から
結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ
、引き続いてエスシタロプラム遊離塩基またはその塩に変換することを特徴とし、ただし
、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドでないことを条件とする、エスシタロ
プラム遊離塩基またはその塩の製造方法に関する。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを粗製エスシタ
ロプラムから沈殿させる前記の方法に関する。
【００３２】
別の特定の実施態様において、本発明は、式（II）または（III）
【００３３】
【化３】
で表される1種またはそれ以上の不純物であって、式中、Zがハロゲン、シアノまたは-CON
H2であり、R1およびR2が独立して水素またはメチルであり、ただし、R1およびR2の両方が
メチルである場合には、Zがシアノではないことを条件とし、そして、式（III）において
ジグザグの線として示される結合が二重結合周辺の立体配置がE-もしくはZ-であり得るこ
とを示す前記の不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエス
シタロプラム中で減少させる前記の方法に関する。より具体的には、本発明は、不純物が
式（II）で表される不純物であって、式中、Zがブロモまたはクロロであり、R1およびR2
がメチルであり、Zが-CONH2であり、R1およびR2がメチルであるか、またはZがシアノであ
り、R1が水素であり、R2がメチルである前記の式（II）で表されるか、あるいは、不純物
が二重結合周辺の立体配置がZである式（III）で表される、前記の方法に関する。
【００３４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、式（II）の化合物はS-配置、R-配置を有する
ことができ、ラセミ体またはこれらの混合物であってもよい。
【００３５】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「エスシタロプラムシュウ酸塩」および「エ
スシタロプラムヘミシュウ酸塩」という語句は、両者ともエスシタロプラムおよびシュウ
酸の間の同一の1:1塩を表す。
【００３６】
別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質形
態で沈殿させる前に粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。
【００３７】
さらに別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドをエ
スシタロプラム遊離塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関
する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、前記のような方法によって製造されるエスシタロプ
ラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムのシュウ酸塩、特にR-シタロプラム以外の不
純物を0.2%未満、特に0.1%未満含む前記の塩基またはシュウ酸塩に関する。特に、本発明
は上記で開示されるような、R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.1%
未満含む結晶質塩基またはシュウ酸塩に関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、R-シタロプラム以外の不純物を0.2%未満、特に0.1%
未満含むことを特徴とする、エスシタロプラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムの
シュウ酸塩に関する。特定の実施態様において、本発明は上記で開示されるような、R-シ
タロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.1%未満含む結晶質塩基またはシュウ
酸塩に関する。
【００４０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、不純物の含有量は、HPLCによって測定された
場合の面積%として示される。
【００４１】
さらに別の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形
態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続
いてエスシタロプラムの塩に変換することを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造方
法に関する。
【００４２】
特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を粗製エスシタロプラ
ムから沈殿させる前記の方法に関する。
【００４３】
別の特定の実施態様において、本発明は、式（II）
【００４４】
【化４】
で表され、式中、Zがハロゲンまたは-CONH2である不純物のうちの1種またはそれ以上を、
前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少させ
る前記の方法に関し、特にZがブロモである前記の方法に関する。
【００４５】
別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を固体形態で沈殿
させる前に、粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。
【００４６】
さらに別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基をエスシタ
ロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊
時間を有し、そして、水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩
壊剤および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、活性医薬
成分が40〜100℃の範囲、好ましくは40〜90℃の範囲、より好ましくは40〜80℃の範囲、
そして最も好ましくは45〜70℃の範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する
。
【００４８】
特定の実施態様において、本発明は、活性医薬成分がエスシタロプラム、エトスクシミ
ド、トリメタジオン、クロラムブシル、ジスルフィラム、フェノフィブラート、グアイフ
ェネシン、ロムスチン、カリソプロドールおよびペルフェナジンからなる群から選択され
る、前記の口腔内分散性錠剤に関し、特に活性医薬成分がエスシタロプラムである前記の
口腔内分散性錠剤に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、水溶性増量剤がモノサッカライド、ジサッカライド
、糖アルコールおよびポリサッカライドからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠
剤に関し、特に水溶性増量剤がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースお
よびラクトースからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００５０】
別の特定の実施態様において、本発明は、粒内または粒外の賦形剤として酸化防止剤、
例えばC1-6-アルキルガレート、例えばプロピルガレートを含む、前記の口腔内分散性錠
剤に関する。
【００５１】
別の特定の実施態様において、本発明は、少なくとも22 N、好ましくは少なくとも25 N
、より好ましくは少なくとも30 N、さらに好ましくは少なくとも40 N、そして最も好まし
くは少なくとも60 Nの硬度を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。好適には、錠剤
は22〜125 N、好ましくは25〜125 N、より好ましくは30〜125 N、さらに好ましくは40〜1
25 N、そして最も好ましくは60〜125 Nの範囲の硬度を有する。
【００５２】
別の特定の実施態様において、本発明は、60秒未満、好ましくは40秒未満、そしてさら
に好ましくは30秒未満の口腔内崩壊時間を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００５３】
別の特定の実施態様において、本発明は、1%未満、好ましくは0.8%未満の摩損度を有す
る、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００５４】
上述の口腔内分散性錠剤への使用に好適な崩壊剤は、微結晶性セルロース（セルロース
）、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシルデンプンナトリウム）、クロスカル
メロースナトリウム（セルロース、カルボキシメチルエーテル、ナトリウム塩、架橋）、
クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、天
然デンプン、例えばメイズスターチおよびジャガイモデンプン、 糊化済みデンプン、 圧
縮用デンプン（compressible starch）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびポ
ラクリリンカリウム（ジビニルベンゼンとの2-メチル-2-プロペン酸ポリマー、カリウム
塩）からなる群から選択され、好ましくは、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸
ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびポビドンからなる群
から選択される。最も好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム製品であり、こ
れによれば他の崩壊剤と比較してより安定な製品が得られる。
【００５５】
さらに別の実施態様において、本発明は、上述の口腔内分散性錠剤の製造方法であって
、以下：
a）水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること；
b）引き続いて、40℃以下、特に35℃以下、とりわけ30℃以下の温度に冷却すること；
c）活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮す
ること、
を含む、前記製造方法に関する。
【００５６】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「冷却」という語句には、能動的および受動
的冷却が含まれる。
【００５７】
パンチへの付着を減少させるために、錠剤化工程には窒化クロム含有表面を有する打錠
パンチを使用するのが有利である。このような打錠パンチは、BeamAlloy Technologies L
LCから入手可能なイオンビーム強化蒸着コーティング（ion beam enhanced deposited co
ating）によって製造することができる。
【００５８】
特定の実施態様において、前記段階a）における混合は、活性成分の融点以上の温度で
行われる。
【００５９】
融点は、好ましくは44〜49℃、最も好ましくは45〜48℃（DSC；オンセット）の範囲内
である。
【００６０】
「粗製エスシタロプラム」、「粗製塩」および「粗製混合物」という語句は、塩および
混合物がそれぞれ、除去すべきであるかまたは除去することが望ましい不純物、特に式（
II）の不純物を含むことを表す。
【００６１】
粗製塩は反応混合物から直接分離することができ、または粗製反応混合物をいくつかの
初期精製、例えば1回の再結晶化、および／または活性炭および／またはシリカゲルを用
いる処理に付し、引き続いて、形成された塩を本技術分野で公知の方法を用いて酸で処理
することができる。塩は、沈殿により単離されてもよく、または溶剤、例えば塩の合成か
ら直接得られる混合物中に存在していてもよい。
【００６２】
同様に、エスシタロプラムを含む粗製混合物は、上述の方法のうちのいずれかにおける
化合物の合成から直接得ることができ、または、それをいくつかの初期のまたは同時の精
製、例えば1回の再結晶化、および／または活性炭および／またはシリカゲルを用いる処
理に付すことができる。
【００６３】
エスシラロプラムの塩基は、粗製塩を水および有機溶剤の混合物に溶解し、その後pH 7
以上まで塩基を添加することにより、粗製塩から遊離させることができる。該有機溶剤は
トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、またはその
他の適当な溶剤、およびこれらの混合物でよく、そして該塩基は手ごろな塩基、好ましく
はNaOHまたはNH3でよい。同様に、エスシタロプラムの塩基は、必要ならば、エスシタロ
プラムを含む粗製混合物から塩基を用いる処理によって遊離させることができる。
【００６４】
エスシタロプラム塩基を含む粗製混合物は、塩基を結晶質形態で沈殿させる前に、さら
なる精製および抽出に付すことができる。エスシタロプラムの塩基は、水性相からの有機
相の分離、最も好ましい油状物として塩基を得るための溶剤の蒸発、その後の塩基の溶剤
（例えば、n-ヘプタン、ヘキサン、イソオクタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘ
キサン、2-メチル-テトラヒドロフランを含むアルカン；1-ペンタノールならびに高沸点
および低沸点石油エーテルまたはこれらの混合物；ならびに、上述の溶剤のうちの1種ま
たはそれ以上と、より極性な溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、
アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール（例えば2-ブタノールまたは2-プ
ロパノール）との混合物）からの結晶化、およびエスシタロプラム塩基の溶剤からの分離
、によって単離することができる。結晶質エスシタロプラム塩基は、同一の溶剤から再結
晶化することができる。結晶化は、結晶質エスシタロプラムシュウ酸塩または結晶質エス
シタロプラム遊離塩基を用いるシード添加（seeding）によって開始させることができる
。
【００６５】
エスシタロプラムの薬学的に許容される塩、例えばシュウ酸塩は、本技術分野において
公知の方法によって製造することができる。塩基を、水混和性溶剤（例えばアセトンまた
はエタノール）中の化学量論的な量の酸と反応させ、それに続く濃縮および冷却により塩
を単離するか、または、水非混和性溶剤（例えばジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジ
クロロメタン）中の過剰量の酸と反応させ、同時に塩を分離することによって製造するこ
とができる。本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離塩基またはエスシタロ
プラムシュウ酸塩は、非常に高い純度を有しており、R-シタロプラム以外の不純物を0.20
%未満、特に0.10%未満含む。特に、本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離
塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩は、R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちの
いずれかを0.10%未満含む。エスシタロプラムのその他の塩も、この方法により非常に純
粋な形態で得ることができる。
【００６６】
式（II）の化合物は、独国特許第2,657,013号明細書、国際公開第0011926号パンフレッ
ト、国際公開第0013648号パンフレット、国際公開第9819513号パンフレット、国際公開第
9819512号パンフレットおよび国際公開第9900548号パンフレットに記載されるように製造
することができる。
【００６７】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「固体形態」という語句は、任意の固体形態
、例えば、結晶質形態、非晶質固体形態、ガラス質形態、泡状物質、およびこれらの混合
物を表す。
【００６８】
本明細書および特許請求の範囲を通して、融点は示差走査熱量測定（DSC）を用いて測
定される。使用する装置はTA-Instruments製DSC-Q1000であり、5℃／分でキャリブレーシ
ョンを行い、融点がオンセット値として得られる。約 2 mgのサンプルを、蓋をゆるく閉
めたパンにおいて、窒素気流下、5℃／分で加熱した。
【００６９】
本明細書および特許請求の範囲を通して、ハロゲンは、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する。
【００７０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「口腔内分散性錠剤」という語句は、口の中
に入れられ、飲み込まれる前に急速に分散することを意図された、コーティングされてい
ない錠剤を表す。口腔内分散性錠剤は、ヨーロッパ薬局方第5版（2005）追補5.1のセクシ
ョン2.9.1に記載されるような錠剤およびカプセル剤の崩壊性に関する試験によって調べ
た場合に、3分以内に崩壊する。
【００７１】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「硬度」という語句は、ヨーロッパ薬局方第
5版（2005）追補5.1のセクション2.9.8に定義される「錠剤の耐衝撃性（resistance to c
rushing of tablets）」を表す。硬度は特にニュートン（N）またはキロポンド（kP）で
測定することができる。1 kP ＝ 9.807 N。
【００７２】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「摩損度」という語句は、ヨーロッパ薬局方
第5版（2005）追補5.1のセクション2.9.7に定義される意味を有する。
【００７３】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「水溶性」という語句は、ヨーロッパ薬局方
第5版（2005）追補5.1に定義されるように、水に可溶性であるか、容易に可溶性であるか
、または非常に可溶性である物質を表す。すなわち、「水溶性」は、1 gが30 ml未満の水
に可溶性である物質を表す。特に、容易に可溶性であるか、または非常に可溶性である前
記物質を表す。これは、1 gが10 ml未満の水に可溶性である物質である。
【００７４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「崩壊剤」という語句は、圧縮された錠剤を
水性の環境に置いた場合にばらばらに分散させること（崩壊）を目的として、錠剤の造粒
に添加される剤を表す。
【００７５】
1つの特定の実施態様において、本発明はエスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分散
性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明の医薬調合物は、任意の適当な経路
および任意の適当な形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤もしくはシロップ剤の形態
で経口的に、または通常の注射用滅菌溶液の形態で非経口的に投与することができる。好
ましくは、本発明の医薬調合物は経口的に投与される。
【００７６】
1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分
散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明のエスシタロプラム遊離塩基を含
む医薬製剤は、本技術分野において慣用の方法によって製造することができる。例えば、
錠剤は、活性成分を慣用の賦形剤と混合し、引き続いて当該混合物を慣用の打錠機におい
て圧縮することによって製造することができる。賦形剤の例には、微結晶性セルロース、
二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、メイズスターチ、ジャガイモデンプン、タル
ク（talcum）、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が
含まれる。その他の賦形剤、例えば着色剤、香料、防腐剤等は、錠剤の有効期限を短縮さ
せないことを条件として使用することができる。好ましい賦形剤は、製剤中の活性成分の
安定性に不利な影響を及ぼさない。
【００７７】
1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分
散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明製剤は、慣用の賦形剤と混合した
エスシタロプラムの直接圧縮によって製造することができる。あるいは、場合により慣用
の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を、錠剤の圧縮に使
用することができる。
【００７８】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶液、好ましくは滅菌水の一部
分に溶解させ、該溶液を所望の容量に調節し、該溶液を滅菌して適当なアンプルまたはバ
イアルに充填することにより製造することができる。本技術分野において通常使用される
適当な添加剤、例えば等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解性増強剤（solubility enhanci
ng agents）等を添加することができる。
【００７９】
本発明においては、エスシタロプラムの塩基が結晶質であり、安定で白色の結晶を有す
ることが見出され、そして、該塩基を非常に純粋な形態で容易に結晶化できることが見出
された。例えば、R-シタロプラムとは異なる不純物を0.2%未満、特に0.1%未満含む純粋な
エスシタロプラム塩基が、少なくとも95%純粋なエスシタロプラムヒドロブロミドからの
結晶化によって、さらに精製することなく得られた。特定の実施態様において、特定の不
純物のうちのいずれかを0.1%未満含む純粋なエスシタロプラム塩基が得られた。従って、
エスシタロプラムの塩の製造に関する本発明の方法によって、薬学的に許容される質の非
常に純粋な生成物として塩が得られることが見出された。従って、エスシタロプラムの製
造においては、収率が大幅に改善される。
【００８０】
溶融アグロメレーションは、溶融したバインダー液を使用するアグロメレーション法で
ある。溶融したバインダーは室温で凝固する。このようなバインダーのうちの1つは、溶
融性バインダー（meltable binder）と呼ばれる。溶融アグロメレーション工程において
は、通常高温において工程が行われる。工程温度は、バインダーが溶融する温度と同様で
よいが、該融点より高くてもよく、該融点より低くてもよい。バインダーが溶融し、軟化
するレベルに工程温度が達すると、バインダーがアグロメレートの形成および成長を促進
する。アグロメレーション工程の間には、局所的な摩擦熱を生じる局所的な摩擦力によっ
て、混合物中における温度が不均一になる。これによって、バインダーのある部分は固体
であるのに対して、他の部分は溶融し、または軟化しているということが起こる。アグロ
メレーションは、分布メカニズム、浸漬メカニズム、または2つのメカニズムの組み合わ
せにより進行することができる。所望の大きさのアグロメレートが形成された場合には、
該アグロメレートを40℃以下の温度に冷却し、溶融したもしくは軟化したバインダーを凝
固させる。引き続いて、錠剤への圧縮の前にアグロメレートを賦形剤と混合することがで
きる。
【００８１】
当該方法は、アグロメレーションを行わずに実施することもできる。その場合には、該
方法を溶融コーティング工程と呼ぶことができる。手順は、溶融アグロメレーションに関
して記載されるものと同様である。唯一の相違点は、コーティング材料、すなわち溶融性
バインダーが増量剤粒子の全面にわたって分布するために、ほぼ均一なコーティング層が
生じることである。アグロメレーションを避けるためには、処理条件、または増量剤粒子
の量に対するコーティング材料、すなわち溶融性バインダーの量を調節する必要がある。
コーティングされた増量剤粒子は、引き続いて、錠剤への圧縮の前に賦形剤と混合するこ
とができる。
【００８２】
溶融アグロメレーションに使用される溶融性バインダーは通常、ポリエチレングリコー
ル、脂肪酸、脂肪アルコールまたはグリセリドである。今回、適当な融点を有する薬学的
に活性な物質を、溶融アグロメレーション工程における溶融性バインダーとして使用でき
ることが見出された。好適な融点は、40〜100℃の範囲である。
【００８３】
1つの実施態様において、アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子は、活
性医薬成分を溶融させ、該溶融物を増量剤上に噴霧または注ぎ込むことによって製造され
る。噴霧または注ぎ込み段階は、公知の方法に従って行うことができる。
【００８４】
別の実施態様においては、アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子の全成
分を、場合により加熱ジャケットを有することを条件とする高せん断ミキサーに添加する
。高せん断ミキサーを稼動させることにより、摩擦熱および／または加熱ジャケットによ
り供給される熱が活性医薬成分を溶融させ、これが増量剤上に堆積する。この方法は、溶
融アグロメレーションに関して非常に魅力的な方法であり、なぜなら該方法は、速くそし
て簡単に実施できるからである。
【００８５】
溶融押出は、低融点化合物および増量剤を混合し、通常は押出器の一部分であるミキサ
ー中で加熱する方法である。その後、軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴また
はオリフィスを通して細い棒（thin rods）または円筒を形成させる。あるいは、溶融押
出工程は、低融点化合物および増量剤を加熱していないミキサーにおいて混合することに
よって行うことができる。引き続いて、混合物を加熱した押出器に移す。加熱した押出器
において、低融点化合物が溶融し、押出チャンバー中において軟らかい塊が形成される。
この軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴またはオリフィスを通して細い棒また
は円筒を形成させる。押し出された材料が凝固した後、標準的な装置を用いてこれを粉砕
または球状化することができる。
【００８６】
本発明における、アグロメレート、コーティングされた増量剤粒子または押出物は、溶
融アグロメレーションに関して本技術分野において知られている方法および装置を用いて
製造することができる。使用できる装置の例としては、低せん断ミキサー、高せん断ミキ
サー、流動層、流動層造粒機、回転流動層およびドラム型造粒機が挙げられる。
【００８７】
錠剤を製造する前に、所望の硬度、摩損度等の錠剤を圧縮するために必要な圧縮力を定
めるための開始前工程が必要である。所望の硬度および／または摩損度を得るために圧縮
力を調節する方法は、当業者には公知である。一方、製剤の圧縮性が、所定の圧縮力によ
ってどのくらいの錠剤硬度が得られるかを決定することも当業者には知られているところ
である。
【００８８】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【００８９】
HPLC解析をLuna C18（(2) 250 x 4.6 mm、ID 5 μm）カラム上で、移動相A（25 mMリン
酸塩水溶液バッファー（pH 3.0）／アセトニトリル（90：10））および移動相B（25 mMリ
ン酸塩水溶液バッファー（pH 3.0）／アセトニトリル（35：65））を用いる勾配溶出によ
って、224 nmでのUV検出を用いて行った。45℃のカラム温度を使用し、インジェクション
容量は20μLであった。分析時間は65分であり、以下の勾配プロファイルを用いた：
【００９０】
【表１】
結果は面積%として示した。上述の化合物の同定に関してのみ標準サンプルを使用した
。
【００９１】
＜実施例1 エスシタロプラムシュウ酸塩からのエスシタロプラム遊離塩基の遊離＞
704 gのエスシタロプラムシュウ酸塩を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備
えた6Lの三頚フラスコに入れた。3 Lの水を添加し、引き続いて600 mLのジエチルエーテ
ルを添加した。27%（w/w）アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、混合物を
0.5時間撹拌した。相を分離し、水性相を300 mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した
。合わせた有機相を300 mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において
減圧下で蒸発させることにより、淡褐色の油状物を得た。
収量：542.5 g（98.4 %）。
【００９２】
＜実施例2 エスシタロプラムヒドロブロミドの沈殿、遊離塩基の遊離および塩基の結
晶化＞
エスシタロプラムヒドロブロミド塩の沈殿：
12 kgの2-プロパノールに溶解した、淡褐色の油状物としての3 kgのエスシタロプラム
遊離塩基（HPLCによる純度：99.16%（面積%））を、機械的撹拌、還流冷却器、スクラバ
ー、ガス注入口および温度計を有する20 Lのサーモスタット制御の反応器に仕込んだ。溶
液を40℃に加熱し、pHが3〜4になるまで溶液全体にわたってHBrガスのバブリングを行っ
た。この反応は発熱性であり、反応器中の温度を40〜43℃に維持した。少量の種結晶（エ
スシタロプラムヒドロブロミド、100〜200 mg）を添加すると、結晶化が10分以内に開始
した。その後、混合物をゆっくりと5時間かけて10℃に冷却し、この温度をさらに12時間
維持した。結晶をろ過し、フィルター上で1Lの2-プロパノールを用いて3回洗浄し、60℃
における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量：3.49 kg（93 %）
HPLCによる生成物純度：99.86 %（面積%）。
【００９３】
遊離塩基の遊離：
650 gのエスシタロプラムヒドロブロミド（HPLCによる純度（ヒドロブロミド塩）：面
積%により99.86 %）を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備えた4 Lの三頚フラ
スコに入れた。2 Lの水を添加し、引き続いて1 Lのジエチルエーテルを添加した。27%（w
/w）アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、混合物を0.5時間撹拌した。相
を分離し、水性相を500 mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した。合わせた有機相を30
0 mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において減圧下で蒸発させるこ
とにより、淡褐色の油状物を得た。
収量：520 g（100%）。
【００９４】
遊離塩基の結晶化：
エスシタロプラム遊離塩基を、機械的なスターラー、還流冷却器、N2イン／アウトおよ
び温度計を備えた2 Lのサーモスタット制御の反応器に移した。50 mLの酢酸エチルを添加
し、引き続いて1.3 Lのヘプタンを添加した。混合物を40℃に加熱することにより、均一
な溶液が形成された。この後に、12時間かけて-5℃にゆっくりと冷却し始め、温度が約20
℃になったら、混合物に少量のエスシタロプラムシュウ酸塩（10〜20 mg）を用いてシー
ド添加を行った。約0.5時間後に、遊離塩基の結晶化が開始した。その後、混合物を-5℃
で5時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上で150 mLのヘプタンを用いて2回洗浄し、25
℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量：432 g（83 %）
HPLCによる生成物純度：99.95 %（面積%）
融点（DSC、オンセット）：46.6℃。
【００９５】
＜エスシタロプラム遊離塩基の結晶化＞
淡褐色油状物としてのエスシタロプラム遊離塩基520 g（純度：99.25 %；HPLC）を、機
械的なスターラー、還流冷却器、N2イン／アウトおよび温度計を備えた2 Lのサーモスタ
ット制御の反応器に入れた。50 mLの酢酸エチルを添加し、混合物を35℃に加熱してすぐ
に1.3 Lのヘプタンを添加した。溶液が均一になったら、12時間かけて-5℃にゆっくりと
冷却を始めた。温度が約20℃になったら、少量（10〜20 mg）の種結晶（エスシタロプラ
ム塩基）を添加した。結晶化が10℃付近で開始した。混合物を-5℃でさらに5〜7時間撹拌
し、その後、結晶をろ過により除去した。結晶をフィルター上で150 mLのヘプタンを用い
て2回洗浄し、25℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量：485 g（93.3 %）
HPLCによる生成物純度：99.58 %（面積%）
融点（DSC、オンセット）：45.8℃。
【００９６】
＜実施例4 エスシタロプラム遊離塩基またはヒドロブロミドの沈殿によるエスシタロ
プラムの精製＞
エタノールにおけるエスシタロプラム（遊離塩基、油状物）のストック溶液を使用した
。エタノールを減圧化で除去し、得られた油状物400 gをフラスコに計り入れ、以下のも
のを添加した：シタロプラムの5-アミドアナログ（(R,S)-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル
)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボン酸アミド）を2
g、シタロプラムの5-ブロモアナログ（(R,S)-{3-[5-ブロモ-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,
3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]-プロピル}-ジメチル-アミン）を2 g、およびシタ
ロプラムのデスメチルアナログ（(R,S)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1-(3-メチルアミノ-プ
ロピル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボニトリル）を2 g。得られた混合物（S
0）を酢酸エチルに溶解して1000 mLにし、等量に4分割して、それぞれを別々に蒸発させ
ることによって油状物を得た。
【００９７】
4分割したものをそれぞれ、以下のスキームおよび手順に従って順次結晶化した。
【表Ａ】
結晶質遊離塩基の沈殿：
100 gの遊離塩基を、40℃で10 mLの酢酸エチルおよび240 mLのヘプタンに溶解した。混
合物を室温に冷却し、混合物に結晶質エスシタロプラム遊離塩基を用いてシード添加を行
った。その後、混合物を約0℃に冷却し、約2時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上で
ヘプタンを用いて洗浄し、そして25℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
【００９８】
遊離塩基の再結晶化は、遊離塩基の沈殿と同一の方法に従った。
【００９９】
エスシタロプラムヒドロブロミド塩の沈殿：
100 gの遊離塩基を250 mLの2-プロパノールに溶解した。2-プロパノール中の臭化水素
（無水）を3.5〜4のpHが得られるまで添加し、2-プロパノールを用いて体積を400 mLに調
節した。結晶化が10分以内に開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間撹拌し
た。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄し、60℃における減圧下
で恒量まで乾燥した。
【０１００】
エスシタロプラムヒドロブロミド塩の再結晶化：
100 gのエスシタロプラムヒドロブロミドを70℃で500 mLの2-プロパノールに溶解した
。混合物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄
し、60℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
【０１０１】
エスシタロプラムシュウ酸塩の沈殿：
100 gの遊離塩基を250 mLの2-プロパノールに溶解した。1当量のシュウ酸二水和物を25
0 mLの温めた2-プロパノールに溶解し、40℃でエスシタロプラム塩基の溶液に添加した。
40℃で10分間撹拌した後に結晶化が開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間
撹拌した。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄し、60℃における
減圧下で恒量まで乾燥した。
【０１０２】
エスシタロプラムシュウ酸塩の再結晶化：
100 gのエスシタロプラムシュウ酸塩を還流下で1250 mLのエタノールに溶解した。混合
物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上でエタノールを用いて洗浄し、60℃に
おける減圧下で恒量まで乾燥した。
【０１０３】
遊離塩基の遊離：
100 gのエスシタロプラムヒドロブロミドまたはシュウ酸塩を水に溶解または懸濁し、
酢酸エチルを添加した。27%（w/w）アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、
混合物を0.5時間撹拌した。相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わ
せた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において減圧下で蒸発さ
せることにより、淡褐色の油状物を得た。
【０１０４】
それぞれの沈殿または結晶化の後に、サンプルを収集し、全体の純度、ならびにシタロ
プラムの5-アミドアナログ、シタロプラムの5-ブロモアナログおよびシタロプラムのデス
メチルアナログの含有量に関して解析した。結果を表1に%で示す。特に記載のない限り、
生成物はすべて結晶質であった。
【０１０５】
【表２】
＜実施例5 エスシタロプラム遊離塩基またはヒドロブロミドの沈殿によるエスシタロ
プラムの精製＞
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
上述のような、4種の不純物、エスシタロプラムの5-アミドアナログ（(S)-1-(3-ジメチ
ルアミノ-プロピル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カル
ボン酸アミド）（0.73%）； エスシタロプラムのデスメチルアナログ（(S)-1-(4-フルオ
ロ-フェニル)-1-(3-メチルアミノ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボ
ニトリル）（0.753%）；エスシタロプラムの5-クロロアナログ（(S)-{3-[5-クロロ-1-(4-
フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]- プロピル}-ジメチル-ア
ミン）（0.165%）；エスシタロプラムの5-ブロモアナログ（(S)-{3-[5-ブロモ-1-(4-フル
オロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]-プロピル}-ジメチル-アミン）
（0.291%））を含有する粗製エスシタロプラム塩基（油状物、20.7 g）（T.0）（純度：L
C-MSで測定した場合に標準に対して97.59%）を、種々の方法で精製した。
【０１０８】
エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩をIPA（2-プロパノール、150 mL）およびシュウ酸2
H2O（8.0グラム）から沈殿させた（T.I 、26.0 g）。ヘミシュウ酸塩（T.I, 26.0 g）をI
PA（250 mL）から再結晶化した（T.II、24.3 g）。（T.II, 20 g）からエスシタロプラム
塩基を遊離させ、油状物（15.4 g）として単離した。この塩基の約半量（7.8 g）を結晶
質塩基として（n-ヘプタン／酢酸エチル（95:5）、8.5 mL）から沈殿させた（T.III.1、7
.0 g）。他方の半分量（7.6 g）をIPA（60 mL）に溶解し、HBr（IPAにおけるHBr：0.12 g
HBr/mL；16.6 mL）を添加することにより、エスシタロプラムヒドロブロミドを沈殿させ
て、結晶質形態で単離した（T.III.2、8.53 g）。
【０１０９】
（T.III.1、6.91 g）をIPA（70 mL）に溶解し、シュウ酸2 H2O（2.82 g）を添加した。
エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩が沈殿した（T.IV.1、8.67 g）。同様に、エスシタロ
プラムのヘミシュウ酸塩（T.IV.2、8.35 g）を、（T.III.2）から塩基（6.78 g）を遊離
させ単離した後に、IPA（70 mL）およびシュウ酸2 H2O（2.77 g）から沈殿させた。
【０１１０】
＜実施例6 エスシタロプラムにおけるエスシタロプラムN-オキシド含有量の減少＞
エスシタロプラムN-オキシド（HPLC-面積%による0.45%）を含むエスシタロプラム塩基
（51.3グラム、純度98.60%（HPLC-面積%））を、室温でジエチルエーテル（250 mL）に溶
解した。粗製エスシタロプラムを溶解させたほぼ直後に、沈殿物が形成し始めた。懸濁液
を20℃で3時間撹拌した。沈殿物（0.77グラム）をろ過し、LC-MSを用いて、約2/1の比率
にあるエスシタロプラム塩基およびエスシタロプラムN-オキシドの混合物であることを同
定した。ろ液にはエスシタロプラム塩基（50.5グラム、純度99.0%（HPLC-面積%））が含
まれていた。ろ液におけるエスシタロプラムN-オキシドの量を測定したところ、エスシタ
ロプラム塩基に対して0.07%（HPLC-面積%）であった。
【０１１１】
＜製剤化実施例（口腔内分散性錠剤）＞
＜実施例7＞
【０１１２】
【表５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）および（V）ステ
アリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠
剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、
錠剤摩損度および崩壊時間を表3に示す。
【０１１３】
【表６】
＜実施例8＞
【０１１４】
【表７】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（Pea
rlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維持
し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増量
剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）、（V）Ac-Di-Sol（
崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3つの
ポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠
剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表5に示す。
【０１１５】
【表８】
＜実施例9＞
【０１１６】
【表９】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）クロスポビ
ドン（Kollidon CL）（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異
なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表7に示
す。
【０１１７】
【表１０】
＜実施例10＞
【０１１８】
【表１１】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）プリモジェ
ル（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3
つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用い
て錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表9に示す。
【０１１９】
【表１２】
＜実施例11＞
【０１２０】
【表１３】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）Ac-Di-Sol（
崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3つの
ポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠
剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表11に示す。
【０１２１】
【表１４】
＜実施例12＞
【０１２２】
【表１５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）クロスポビ
ドン（Kollidon CL）（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異
なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表13に示
す。
【０１２３】
【表１６】
＜実施例13＞
【０１２４】
【表１７】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質マルチトー
ル（Maltisorb P 90）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80℃に
維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の
増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤）（V）Ac-Di-Sol
（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を錠剤
に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表15に示す。
【０１２５】
【表１８】
＜実施例14＞
【０１２６】
【表１９】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質デキスト
ロース一水和物SF（粒度約50μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの
温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニト
ール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤）（
V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。
混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表17に示す。
【０１２７】
【表２０】
＜実施例15＞
【０１２８】
【表２１】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質ラクトー
ス（Pharmatose 125 M。粒度約55μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マン
ニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤
）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合し
た。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる
圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表19に示す。
【０１２９】
【表２２】
＜実施例16＞
【０１３０】
【表２３】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質ラクトー
ス（Pharmatose 110 M。粒度約105μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マン
ニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤
）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合し
た。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる
圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表21に示す。
【０１３１】
【表２４】
＜実施例17＞
【０１３２】
【表２５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質ラクトー
ス（Pharmatose 90 M。粒度約135μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マン
ニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤
）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合し
た。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表23に示す。
【０１３３】
【表２６】
＜実施例18＞
【０１３４】
【表２７】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）噴霧乾燥ラクト
ース（Pharmatose DCL 11。粒度約110μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マ
ントルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）
マンニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増
量剤）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表25に示す。
【０１３５】
【表２８】
＜実施例19＞
【０１３６】
【表２９】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）噴霧乾燥ラクト
ース（Pharmatose DCL 14。粒度約110μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マ
ントルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）
マンニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増
量剤）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表27に示す。
【０１３７】
【表３０】
＜実施例20＞
【０１３８】
【表３１】
高せん断ミキサーにおいて、（I）フェノフィブラートおよび（II）マンニトール（Pea
rlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80℃に維持
した。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロ
ース（Avicel PH102）（粒外の増量剤）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリ
ン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を2つのポーションに分割した。錠剤化
工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤
摩損度および崩壊時間を表29に示す。
【０１３９】
【表３２】
＜実施例21＞
【０１４０】
【表３３】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol 160C。粒度約160μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温
度を65℃に維持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトー
ル（Pearlitol 160C）（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（
粒外の増量剤）（V）クロスポビドン（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム
（潤滑剤）と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間
を表31に示す。
【０１４１】
【表３４】
＜実施例22＞
【０１４２】
【表３５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol 300DC。粒度約300μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温
度を65℃に維持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトー
ル（Pearlitol 300DC）（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）
（粒外の増量剤）（V）クロスポビドン（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウ
ム（潤滑剤）と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時
間を表33に示す。
【０１４３】
【表３６】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第一の態様において、公知の抗うつ薬エスシタロプラム、すなわちS-1-[3-(
ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフラン
カルボニトリルの結晶質塩基、前記塩基の製剤、エスシタロプラムの結晶質塩基またはヒ
ドロブロミドを用いる精製エスシタロプラム遊離塩基およびその塩の製造方法、前記方法
により得られる塩、ならびにこのような塩を含む製剤に関する。第二の態様において、本
発明は、水溶性の増量剤上に吸着された活性医薬成分を含む口腔内分散性錠剤（orodispe
rsible tablet）であって、前記活性医薬成分が40〜100℃の範囲内の融点を有する前記の
錠剤、およびこのような口腔内分散性錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エスシタロプラムは、数年来上市されており、以下の構造：
【０００３】
【化１】
を有する公知の抗うつ薬である。
【０００４】
これは選択的な中枢作用性のセロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン；5-HT）再取り込
み阻害剤であり、従って抗うつ薬活性を有する。
【０００５】
エスシタロプラムは、最初に特許文献1において開示された。製造されたエスシタロプ
ラムはシュウ酸塩として単離された。さらに、エスシタロプラムは油状物として得られた
。エスシタロプラムはシュウ酸塩として販売されている。
【０００６】
エスシタロプラムはとりわけ特許文献2および特許文献3に開示される方法によって製造
される。
【０００７】
結晶質エスシタロプラムヒドロブロミドが、特許文献4に開示されている。
【０００８】
口腔内分散性錠剤は、近年大きく注目を集めるようになっている。口腔内分散性錠剤は
口の中で崩壊し、その後に飲み込まれる。これは、従来の錠剤製剤を飲み込むことが困難
な患者にとっては有利であり、そのため、口腔内分散性錠剤は、患者の便宜だけでなく患
者のコンプライアンスも増加させるものである。速崩壊錠に組み込まれる活性医薬成分は
、部分的にまたは完全に口中で溶出し、従って、口腔からの吸収を可能にする。
【０００９】
文献においては、口腔内分散性錠剤に対していくつかの語句が用いられている。これら
は、速溶出性錠剤、速分散性錠剤、速崩壊錠、溶融錠剤、急速溶出錠剤、急速溶融錠剤、
口腔内溶出錠剤、即崩壊錠剤である。
【００１０】
速崩壊錠の製造には種々の方法が用いられてきた。多くの方法では、慣用されていない
装置や複雑な加工技術、例えば凍結乾燥および泡技術を使用する。これらの方法の多くで
は、錠剤強度が低く、摩損度が低い速崩壊錠が得られる。これは、慣用の包装材料および
慣用の包装方法の使用を妨げるものである。
【００１１】
特許文献5には、37℃以下で溶融または軟化する低融点の化合物、および水溶性の賦形
剤から顆粒を製造するために、慣用の溶融造粒を使用する方法が開示されている。顆粒を
引き続き活性医薬成分および追加の賦形剤と混合し、その後圧縮することにより、低硬度
（2.2 kP以下）の速崩壊錠が得られた。
【特許文献１】米国特許第4,943,590号明細書
【特許文献２】国際公開第2003006449号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2003051861号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2004056791号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2005/018617号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、慣用の装置の使用および技術に基づいて、十分な強度を有する速崩壊錠が得ら
れる製造方法が望まれるところである。
【００１３】
今回、エスシタロプラムの塩基を非常に純粋な結晶質生成物として得られることが見出
され、これは容易に取り扱うことができ、そして錠剤およびその他の医薬品形態に都合よ
く製剤化できるものである。さらに、エスシタロプラム（例えばシュウ酸塩）の製造の間
に、塩基を結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基から塩を形成させることにより
、エスシタロプラムを効率的に精製できることが見出された。
【００１４】
同様に、エスシタロプラム（例えば遊離塩基またはシュウ酸塩）の製造の間に、ヒドロ
ブロミドを結晶化し、そして場合によりそれに続いて塩基を形成させるか、または塩基か
らヒドロブロミドではない塩を形成させることにより、エスシタロプラムを非常に効率的
に精製できることが見出された。
【００１５】
これらの精製工程は、構造的にエスシタロプラムに非常に関連した中間体、特にイソベ
ンゾフラン環の5位に位置する置換基によってのみ、および／または一方もしくは両方の
メチル基を欠いている点においてのみエスシタロプラムと異なる化合物、ならびに、エス
シタロプラムの特性に近い物理的／化学的特性を有する中間体、例えばイソベンゾフラン
環の5位にハロゲン（特に臭素および塩素）、アミドもしくはエステルを有する1-[3-(ジ
メチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン類、
あるいは式（III）の化合物を除去するのに特に有用である。
【００１６】
さらに、高い強度および低い摩損度を有する新しいタイプの口腔内分散性錠剤が開発さ
れた。これらの新規の口腔内分散性錠剤は、慣用の溶融アグロメレーション（melt agglo
meration）装置または溶融押出装置を用いて行うことができる溶融アグロメレーション工
程、溶融コーティング工程または溶融押出工程において製造することができる。これらの
工程においては、活性医薬成分を溶融アグロメレート（melt agglomerate）もしくは溶融
コート増量剤粒子の融点以上、該融点周辺または該融点よりわずかに下の温度に加熱する
。引き続いて、該アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子を適当な賦形剤と
混合し、そして錠剤に圧縮する。
【００１７】
エスシタロプラム遊離塩基は、このような口腔内分散性錠剤における製剤化に好適であ
ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
＜本発明の概要＞
本発明は、式（I）：
【００１９】
【化２】
を有するエスシタロプラムの結晶質塩基を提供する。
【００２０】
第二の態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩、好ましくは
シュウ酸塩の製造方法であって、エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態
で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化し、そしてその
後にエスシタロプラム遊離塩基またはその薬学的に許容される塩に変換し、ただし、製造
されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドではないことを条件とする、前記の製造方法
を提供する。
【００２１】
第三の態様において、本発明は、本発明の前記方法により製造される純粋な結晶質エス
シタロプラム遊離塩基もしくはエスシタロプラムシュウ酸塩に関する。
【００２２】
第四の態様において、本発明は、エスシタロプラムの塩、好ましくはシュウ酸塩の製造
方法であって、エスシタロプラムの遊離塩基を溶剤から固体の形態で沈殿させて、溶剤か
ら分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、そしてその後にエスシタロプラ
ムの薬学的に許容される塩に変換する、前記の製造方法を提供する。
【００２３】
第五の態様において、本発明は、本発明の前記方法により製造される純粋な結晶質エス
シタロプラムシュウ酸塩に関する。
【００２４】
第六の態様において、本発明は、ジエチルエーテルにエスシタロプラム遊離塩基を溶解
し、そしてエスシタロプラムN-オキシドを固体物質として除去することを含む、エスシタ
ロプラム遊離塩基またはその塩におけるエスシタロプラムN-オキシド（(S)-1-(3-ジメチ
ルアミノ-プロピル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カル
ボニトリル, N-オキシド）の量を減少させる方法に関する。
【００２５】
第七の態様において、本発明は、少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊時
間を有し、そして水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤
、および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、前記活性医
薬成分が40〜100℃の範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００２６】
第八の態様において、本発明は、以下：
a）水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること、
b）引き続いて、40℃以下の温度に冷却すること、
c）活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮す
ること、
を含む、上記のような口腔内分散性錠剤の製造方法に関する。
【００２７】
第九の態様において、本発明は固体形態にあり、エスシタロプラム塩基を含む医薬製剤
に関する。
【００２８】
＜本発明の詳細な説明＞
1つの実施態様において、本発明は、固体形態にあり、好ましくは結晶質エスシタロプ
ラム遊離塩基を含む固体形態にあり、さらに好ましくは少なくとも90%が結晶質である固
体形態にあり、さらに一層好ましくは少なくとも95%が結晶質である固体形態にあり、最
も好ましくは少なくとも98%が結晶質である固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基に
関する。特に、本発明は結晶質エスシタロプラム遊離塩基に関する。
【００２９】
1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分
散性錠剤に関し、別の同じように特定の実施態様においては、本発明は、上記に開示した
ような固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基を含有する医薬調合物に関する。特に、
医薬調合物は経口投与のためのものである。本発明の医薬調合物は、慣用の賦形剤と混合
したエスシタロプラムを直接圧縮することにより製造することができる。あるいは、場合
により慣用の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を錠剤の
圧縮に使用することができる。
【００３０】
さらに別の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から
結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ
、引き続いてエスシタロプラム遊離塩基またはその塩に変換することを特徴とし、ただし
、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロブロミドでないことを条件とする、エスシタロ
プラム遊離塩基またはその塩の製造方法に関する。
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを粗製エスシタ
ロプラムから沈殿させる前記の方法に関する。
【００３２】
別の特定の実施態様において、本発明は、式（II）または（III）
【００３３】
【化３】
で表される1種またはそれ以上の不純物であって、式中、Zがハロゲン、シアノまたは-CON
H2であり、R1およびR2が独立して水素またはメチルであり、ただし、R1およびR2の両方が
メチルである場合には、Zがシアノではないことを条件とし、そして、式（III）において
ジグザグの線として示される結合が二重結合周辺の立体配置がE-もしくはZ-であり得るこ
とを示す前記の不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエス
シタロプラム中で減少させる前記の方法に関する。より具体的には、本発明は、不純物が
式（II）で表される不純物であって、式中、Zがブロモまたはクロロであり、R1およびR2
がメチルであり、Zが-CONH2であり、R1およびR2がメチルであるか、またはZがシアノであ
り、R1が水素であり、R2がメチルである前記の式（II）で表されるか、あるいは、不純物
が二重結合周辺の立体配置がZである式（III）で表される、前記の方法に関する。
【００３４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、式（II）の化合物はS-配置、R-配置を有する
ことができ、ラセミ体またはこれらの混合物であってもよい。
【００３５】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「エスシタロプラムシュウ酸塩」および「エ
スシタロプラムヘミシュウ酸塩」という語句は、両者ともエスシタロプラムおよびシュウ
酸の間の同一の1:1塩を表す。
【００３６】
別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質形
態で沈殿させる前に粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。
【００３７】
さらに別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラムヒドロブロミドをエ
スシタロプラム遊離塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関
する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、前記のような方法によって製造されるエスシタロプ
ラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムのシュウ酸塩、特にR-シタロプラム以外の不
純物を0.2%未満、特に0.1%未満含む前記の塩基またはシュウ酸塩に関する。特に、本発明
は上記で開示されるような、R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.1%
未満含む結晶質塩基またはシュウ酸塩に関する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、R-シタロプラム以外の不純物を0.2%未満、特に0.1%
未満含むことを特徴とする、エスシタロプラムの結晶質塩基、またはエスシタロプラムの
シュウ酸塩に関する。特定の実施態様において、本発明は上記で開示されるような、R-シ
タロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.1%未満含む結晶質塩基またはシュウ
酸塩に関する。
【００４０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、不純物の含有量は、HPLCによって測定された
場合の面積%として示される。
【００４１】
さらに別の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形
態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続
いてエスシタロプラムの塩に変換することを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造方
法に関する。
【００４２】
特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を粗製エスシタロプラ
ムから沈殿させる前記の方法に関する。
【００４３】
別の特定の実施態様において、本発明は、式（II）
【００４４】
【化４】
で表され、式中、Zがハロゲンまたは-CONH2である不純物のうちの1種またはそれ以上を、
前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少させ
る前記の方法に関し、特にZがブロモである前記の方法に関する。
【００４５】
別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を固体形態で沈殿
させる前に、粗製エスシタロプラムを最初の精製に付す、前記の方法に関する。
【００４６】
さらに別の特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基をエスシタ
ロプラムシュウ酸塩に変換する、前記の方法に関する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊
時間を有し、そして、水溶性増量剤上に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩
壊剤および場合により追加的な水溶性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、活性医薬
成分が40〜100℃の範囲、好ましくは40〜90℃の範囲、より好ましくは40〜80℃の範囲、
そして最も好ましくは45〜70℃の範囲の融点を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する
。
【００４８】
特定の実施態様において、本発明は、活性医薬成分がエスシタロプラム、エトスクシミ
ド、トリメタジオン、クロラムブシル、ジスルフィラム、フェノフィブラート、グアイフ
ェネシン、ロムスチン、カリソプロドールおよびペルフェナジンからなる群から選択され
る、前記の口腔内分散性錠剤に関し、特に活性医薬成分がエスシタロプラムである前記の
口腔内分散性錠剤に関する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、水溶性増量剤がモノサッカライド、ジサッカライド
、糖アルコールおよびポリサッカライドからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠
剤に関し、特に水溶性増量剤がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースお
よびラクトースからなる群から選択される前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００５０】
別の特定の実施態様において、本発明は、粒内または粒外の賦形剤として酸化防止剤、
例えばC1-6-アルキルガレート、例えばプロピルガレートを含む、前記の口腔内分散性錠
剤に関する。
【００５１】
別の特定の実施態様において、本発明は、少なくとも22 N、好ましくは少なくとも25 N
、より好ましくは少なくとも30 N、さらに好ましくは少なくとも40 N、そして最も好まし
くは少なくとも60 Nの硬度を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。好適には、錠剤
は22〜125 N、好ましくは25〜125 N、より好ましくは30〜125 N、さらに好ましくは40〜1
25 N、そして最も好ましくは60〜125 Nの範囲の硬度を有する。
【００５２】
別の特定の実施態様において、本発明は、60秒未満、好ましくは40秒未満、そしてさら
に好ましくは30秒未満の口腔内崩壊時間を有する、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００５３】
別の特定の実施態様において、本発明は、1%未満、好ましくは0.8%未満の摩損度を有す
る、前記の口腔内分散性錠剤に関する。
【００５４】
上述の口腔内分散性錠剤への使用に好適な崩壊剤は、微結晶性セルロース（セルロース
）、デンプングリコール酸ナトリウム（カルボキシルデンプンナトリウム）、クロスカル
メロースナトリウム（セルロース、カルボキシメチルエーテル、ナトリウム塩、架橋）、
クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、天
然デンプン、例えばメイズスターチおよびジャガイモデンプン、 糊化済みデンプン、 圧
縮用デンプン（compressible starch）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびポ
ラクリリンカリウム（ジビニルベンゼンとの2-メチル-2-プロペン酸ポリマー、カリウム
塩）からなる群から選択され、好ましくは、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸
ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびポビドンからなる群
から選択される。最も好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム製品であり、こ
れによれば他の崩壊剤と比較してより安定な製品が得られる。
【００５５】
さらに別の実施態様において、本発明は、上述の口腔内分散性錠剤の製造方法であって
、以下：
a）水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること；
b）引き続いて、40℃以下、特に35℃以下、とりわけ30℃以下の温度に冷却すること；
c）活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合し、混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮す
ること、
を含む、前記製造方法に関する。
【００５６】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「冷却」という語句には、能動的および受動
的冷却が含まれる。
【００５７】
パンチへの付着を減少させるために、錠剤化工程には窒化クロム含有表面を有する打錠
パンチを使用するのが有利である。このような打錠パンチは、BeamAlloy Technologies L
LCから入手可能なイオンビーム強化蒸着コーティング（ion beam enhanced deposited co
ating）によって製造することができる。
【００５８】
特定の実施態様において、前記段階a）における混合は、活性成分の融点以上の温度で
行われる。
【００５９】
融点は、好ましくは44〜49℃、最も好ましくは45〜48℃（DSC；オンセット）の範囲内
である。
【００６０】
「粗製エスシタロプラム」、「粗製塩」および「粗製混合物」という語句は、塩および
混合物がそれぞれ、除去すべきであるかまたは除去することが望ましい不純物、特に式（
II）の不純物を含むことを表す。
【００６１】
粗製塩は反応混合物から直接分離することができ、または粗製反応混合物をいくつかの
初期精製、例えば1回の再結晶化、および／または活性炭および／またはシリカゲルを用
いる処理に付し、引き続いて、形成された塩を本技術分野で公知の方法を用いて酸で処理
することができる。塩は、沈殿により単離されてもよく、または溶剤、例えば塩の合成か
ら直接得られる混合物中に存在していてもよい。
【００６２】
同様に、エスシタロプラムを含む粗製混合物は、上述の方法のうちのいずれかにおける
化合物の合成から直接得ることができ、または、それをいくつかの初期のまたは同時の精
製、例えば1回の再結晶化、および／または活性炭および／またはシリカゲルを用いる処
理に付すことができる。
【００６３】
エスシラロプラムの塩基は、粗製塩を水および有機溶剤の混合物に溶解し、その後pH 7
以上まで塩基を添加することにより、粗製塩から遊離させることができる。該有機溶剤は
トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル、ジイソプロピ
ルエーテル、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、またはその
他の適当な溶剤、およびこれらの混合物でよく、そして該塩基は手ごろな塩基、好ましく
はNaOHまたはNH3でよい。同様に、エスシタロプラムの塩基は、必要ならば、エスシタロ
プラムを含む粗製混合物から塩基を用いる処理によって遊離させることができる。
【００６４】
エスシタロプラム塩基を含む粗製混合物は、塩基を結晶質形態で沈殿させる前に、さら
なる精製および抽出に付すことができる。エスシタロプラムの塩基は、水性相からの有機
相の分離、最も好ましい油状物として塩基を得るための溶剤の蒸発、その後の塩基の溶剤
（例えば、n-ヘプタン、ヘキサン、イソオクタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘ
キサン、2-メチル-テトラヒドロフランを含むアルカン；1-ペンタノールならびに高沸点
および低沸点石油エーテルまたはこれらの混合物；ならびに、上述の溶剤のうちの1種ま
たはそれ以上と、より極性な溶剤、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、
アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアルコール（例えば2-ブタノールまたは2-プ
ロパノール）との混合物）からの結晶化、およびエスシタロプラム塩基の溶剤からの分離
、によって単離することができる。結晶質エスシタロプラム塩基は、同一の溶剤から再結
晶化することができる。結晶化は、結晶質エスシタロプラムシュウ酸塩または結晶質エス
シタロプラム遊離塩基を用いるシード添加（seeding）によって開始させることができる
。
【００６５】
エスシタロプラムの薬学的に許容される塩、例えばシュウ酸塩は、本技術分野において
公知の方法によって製造することができる。塩基を、水混和性溶剤（例えばアセトンまた
はエタノール）中の化学量論的な量の酸と反応させ、それに続く濃縮および冷却により塩
を単離するか、または、水非混和性溶剤（例えばジエチルエーテル、酢酸エチルまたはジ
クロロメタン）中の過剰量の酸と反応させ、同時に塩を分離することによって製造するこ
とができる。本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離塩基またはエスシタロ
プラムシュウ酸塩は、非常に高い純度を有しており、R-シタロプラム以外の不純物を0.20
%未満、特に0.10%未満含む。特に、本発明の方法によって得られるエスシラロプラム遊離
塩基またはエスシタロプラムシュウ酸塩は、R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちの
いずれかを0.10%未満含む。エスシタロプラムのその他の塩も、この方法により非常に純
粋な形態で得ることができる。
【００６６】
式（II）の化合物は、独国特許第2,657,013号明細書、国際公開第0011926号パンフレッ
ト、国際公開第0013648号パンフレット、国際公開第9819513号パンフレット、国際公開第
9819512号パンフレットおよび国際公開第9900548号パンフレットに記載されるように製造
することができる。
【００６７】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「固体形態」という語句は、任意の固体形態
、例えば、結晶質形態、非晶質固体形態、ガラス質形態、泡状物質、およびこれらの混合
物を表す。
【００６８】
本明細書および特許請求の範囲を通して、融点は示差走査熱量測定（DSC）を用いて測
定される。使用する装置はTA-Instruments製DSC-Q1000であり、5℃／分でキャリブレーシ
ョンを行い、融点がオンセット値として得られる。約 2 mgのサンプルを、蓋をゆるく閉
めたパンにおいて、窒素気流下、5℃／分で加熱した。
【００６９】
本明細書および特許請求の範囲を通して、ハロゲンは、クロロ、ブロモまたはヨードを
意味する。
【００７０】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「口腔内分散性錠剤」という語句は、口の中
に入れられ、飲み込まれる前に急速に分散することを意図された、コーティングされてい
ない錠剤を表す。口腔内分散性錠剤は、ヨーロッパ薬局方第5版（2005）追補5.1のセクシ
ョン2.9.1に記載されるような錠剤およびカプセル剤の崩壊性に関する試験によって調べ
た場合に、3分以内に崩壊する。
【００７１】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「硬度」という語句は、ヨーロッパ薬局方第
5版（2005）追補5.1のセクション2.9.8に定義される「錠剤の耐衝撃性（resistance to c
rushing of tablets）」を表す。硬度は特にニュートン（N）またはキロポンド（kP）で
測定することができる。1 kP ＝ 9.807 N。
【００７２】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「摩損度」という語句は、ヨーロッパ薬局方
第5版（2005）追補5.1のセクション2.9.7に定義される意味を有する。
【００７３】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「水溶性」という語句は、ヨーロッパ薬局方
第5版（2005）追補5.1に定義されるように、水に可溶性であるか、容易に可溶性であるか
、または非常に可溶性である物質を表す。すなわち、「水溶性」は、1 gが30 ml未満の水
に可溶性である物質を表す。特に、容易に可溶性であるか、または非常に可溶性である前
記物質を表す。これは、1 gが10 ml未満の水に可溶性である物質である。
【００７４】
本明細書および特許請求の範囲を通して、「崩壊剤」という語句は、圧縮された錠剤を
水性の環境に置いた場合にばらばらに分散させること（崩壊）を目的として、錠剤の造粒
に添加される剤を表す。
【００７５】
1つの特定の実施態様において、本発明はエスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分散
性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明の医薬調合物は、任意の適当な経路
および任意の適当な形態で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤もしくはシロップ剤の形態
で経口的に、または通常の注射用滅菌溶液の形態で非経口的に投与することができる。好
ましくは、本発明の医薬調合物は経口的に投与される。
【００７６】
1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分
散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明のエスシタロプラム遊離塩基を含
む医薬製剤は、本技術分野において慣用の方法によって製造することができる。例えば、
錠剤は、活性成分を慣用の賦形剤と混合し、引き続いて当該混合物を慣用の打錠機におい
て圧縮することによって製造することができる。賦形剤の例には、微結晶性セルロース、
二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、メイズスターチ、ジャガイモデンプン、タル
ク（talcum）、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が
含まれる。その他の賦形剤、例えば着色剤、香料、防腐剤等は、錠剤の有効期限を短縮さ
せないことを条件として使用することができる。好ましい賦形剤は、製剤中の活性成分の
安定性に不利な影響を及ぼさない。
【００７７】
1つの特定の実施態様において、本発明は、エスシタロプラム遊離塩基を含む口腔内分
散性錠剤に関し、別の同等の実施態様において、本発明製剤は、慣用の賦形剤と混合した
エスシタロプラムの直接圧縮によって製造することができる。あるいは、場合により慣用
の賦形剤と混合したエスシタロプラムの湿式造粒物または溶融造粒物を、錠剤の圧縮に使
用することができる。
【００７８】
注射用溶液は、活性成分および可能な添加剤を、注射用溶液、好ましくは滅菌水の一部
分に溶解させ、該溶液を所望の容量に調節し、該溶液を滅菌して適当なアンプルまたはバ
イアルに充填することにより製造することができる。本技術分野において通常使用される
適当な添加剤、例えば等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解性増強剤（solubility enhanci
ng agents）等を添加することができる。
【００７９】
本発明においては、エスシタロプラムの塩基が結晶質であり、安定で白色の結晶を有す
ることが見出され、そして、該塩基を非常に純粋な形態で容易に結晶化できることが見出
された。例えば、R-シタロプラムとは異なる不純物を0.2%未満、特に0.1%未満含む純粋な
エスシタロプラム塩基が、少なくとも95%純粋なエスシタロプラムヒドロブロミドからの
結晶化によって、さらに精製することなく得られた。特定の実施態様において、特定の不
純物のうちのいずれかを0.1%未満含む純粋なエスシタロプラム塩基が得られた。従って、
エスシタロプラムの塩の製造に関する本発明の方法によって、薬学的に許容される質の非
常に純粋な生成物として塩が得られることが見出された。従って、エスシタロプラムの製
造においては、収率が大幅に改善される。
【００８０】
溶融アグロメレーションは、溶融したバインダー液を使用するアグロメレーション法で
ある。溶融したバインダーは室温で凝固する。このようなバインダーのうちの1つは、溶
融性バインダー（meltable binder）と呼ばれる。溶融アグロメレーション工程において
は、通常高温において工程が行われる。工程温度は、バインダーが溶融する温度と同様で
よいが、該融点より高くてもよく、該融点より低くてもよい。バインダーが溶融し、軟化
するレベルに工程温度が達すると、バインダーがアグロメレートの形成および成長を促進
する。アグロメレーション工程の間には、局所的な摩擦熱を生じる局所的な摩擦力によっ
て、混合物中における温度が不均一になる。これによって、バインダーのある部分は固体
であるのに対して、他の部分は溶融し、または軟化しているということが起こる。アグロ
メレーションは、分布メカニズム、浸漬メカニズム、または2つのメカニズムの組み合わ
せにより進行することができる。所望の大きさのアグロメレートが形成された場合には、
該アグロメレートを40℃以下の温度に冷却し、溶融したもしくは軟化したバインダーを凝
固させる。引き続いて、錠剤への圧縮の前にアグロメレートを賦形剤と混合することがで
きる。
【００８１】
当該方法は、アグロメレーションを行わずに実施することもできる。その場合には、該
方法を溶融コーティング工程と呼ぶことができる。手順は、溶融アグロメレーションに関
して記載されるものと同様である。唯一の相違点は、コーティング材料、すなわち溶融性
バインダーが増量剤粒子の全面にわたって分布するために、ほぼ均一なコーティング層が
生じることである。アグロメレーションを避けるためには、処理条件、または増量剤粒子
の量に対するコーティング材料、すなわち溶融性バインダーの量を調節する必要がある。
コーティングされた増量剤粒子は、引き続いて、錠剤への圧縮の前に賦形剤と混合するこ
とができる。
【００８２】
溶融アグロメレーションに使用される溶融性バインダーは通常、ポリエチレングリコー
ル、脂肪酸、脂肪アルコールまたはグリセリドである。今回、適当な融点を有する薬学的
に活性な物質を、溶融アグロメレーション工程における溶融性バインダーとして使用でき
ることが見出された。好適な融点は、40〜100℃の範囲である。
【００８３】
1つの実施態様において、アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子は、活
性医薬成分を溶融させ、該溶融物を増量剤上に噴霧または注ぎ込むことによって製造され
る。噴霧または注ぎ込み段階は、公知の方法に従って行うことができる。
【００８４】
別の実施態様においては、アグロメレートまたはコーティングされた増量剤粒子の全成
分を、場合により加熱ジャケットを有することを条件とする高せん断ミキサーに添加する
。高せん断ミキサーを稼動させることにより、摩擦熱および／または加熱ジャケットによ
り供給される熱が活性医薬成分を溶融させ、これが増量剤上に堆積する。この方法は、溶
融アグロメレーションに関して非常に魅力的な方法であり、なぜなら該方法は、速くそし
て簡単に実施できるからである。
【００８５】
溶融押出は、低融点化合物および増量剤を混合し、通常は押出器の一部分であるミキサ
ー中で加熱する方法である。その後、軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴また
はオリフィスを通して細い棒（thin rods）または円筒を形成させる。あるいは、溶融押
出工程は、低融点化合物および増量剤を加熱していないミキサーにおいて混合することに
よって行うことができる。引き続いて、混合物を加熱した押出器に移す。加熱した押出器
において、低融点化合物が溶融し、押出チャンバー中において軟らかい塊が形成される。
この軟らかい塊を押出チャンバーに供給し、小径穴またはオリフィスを通して細い棒また
は円筒を形成させる。押し出された材料が凝固した後、標準的な装置を用いてこれを粉砕
または球状化することができる。
【００８６】
本発明における、アグロメレート、コーティングされた増量剤粒子または押出物は、溶
融アグロメレーションに関して本技術分野において知られている方法および装置を用いて
製造することができる。使用できる装置の例としては、低せん断ミキサー、高せん断ミキ
サー、流動層、流動層造粒機、回転流動層およびドラム型造粒機が挙げられる。
【００８７】
錠剤を製造する前に、所望の硬度、摩損度等の錠剤を圧縮するために必要な圧縮力を定
めるための開始前工程が必要である。所望の硬度および／または摩損度を得るために圧縮
力を調節する方法は、当業者には公知である。一方、製剤の圧縮性が、所定の圧縮力によ
ってどのくらいの錠剤硬度が得られるかを決定することも当業者には知られているところ
である。
【００８８】
本発明を以下の実施例によってさらに説明する。
【実施例】
【００８９】
HPLC解析をLuna C18（(2) 250 x 4.6 mm、ID 5 μm）カラム上で、移動相A（25 mMリン
酸塩水溶液バッファー（pH 3.0）／アセトニトリル（90：10））および移動相B（25 mMリ
ン酸塩水溶液バッファー（pH 3.0）／アセトニトリル（35：65））を用いる勾配溶出によ
って、224 nmでのUV検出を用いて行った。45℃のカラム温度を使用し、インジェクション
容量は20μLであった。分析時間は65分であり、以下の勾配プロファイルを用いた：
【００９０】
【表１】
結果は面積%として示した。上述の化合物の同定に関してのみ標準サンプルを使用した
。
【００９１】
＜実施例1 エスシタロプラムシュウ酸塩からのエスシタロプラム遊離塩基の遊離＞
704 gのエスシタロプラムシュウ酸塩を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備
えた6Lの三頚フラスコに入れた。3 Lの水を添加し、引き続いて600 mLのジエチルエーテ
ルを添加した。27%（w/w）アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、混合物を
0.5時間撹拌した。相を分離し、水性相を300 mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した
。合わせた有機相を300 mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において
減圧下で蒸発させることにより、淡褐色の油状物を得た。
収量：542.5 g（98.4 %）。
【００９２】
＜実施例2 エスシタロプラムヒドロブロミドの沈殿、遊離塩基の遊離および塩基の結
晶化＞
エスシタロプラムヒドロブロミド塩の沈殿：
12 kgの2-プロパノールに溶解した、淡褐色の油状物としての3 kgのエスシタロプラム
遊離塩基（HPLCによる純度：99.16%（面積%））を、機械的撹拌、還流冷却器、スクラバ
ー、ガス注入口および温度計を有する20 Lのサーモスタット制御の反応器に仕込んだ。溶
液を40℃に加熱し、pHが3〜4になるまで溶液全体にわたってHBrガスのバブリングを行っ
た。この反応は発熱性であり、反応器中の温度を40〜43℃に維持した。少量の種結晶（エ
スシタロプラムヒドロブロミド、100〜200 mg）を添加すると、結晶化が10分以内に開始
した。その後、混合物をゆっくりと5時間かけて10℃に冷却し、この温度をさらに12時間
維持した。結晶をろ過し、フィルター上で1Lの2-プロパノールを用いて3回洗浄し、60℃
における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量：3.49 kg（93 %）
HPLCによる生成物純度：99.86 %（面積%）。
【００９３】
遊離塩基の遊離：
650 gのエスシタロプラムヒドロブロミド（HPLCによる純度（ヒドロブロミド塩）：面
積%により99.86 %）を、機械的なスターラーおよび等圧滴下漏斗を備えた4 Lの三頚フラ
スコに入れた。2 Lの水を添加し、引き続いて1 Lのジエチルエーテルを添加した。27%（w
/w）アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、混合物を0.5時間撹拌した。相
を分離し、水性相を500 mLのジエチルエーテルでもう一度抽出した。合わせた有機相を30
0 mLの水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において減圧下で蒸発させるこ
とにより、淡褐色の油状物を得た。
収量：520 g（100%）。
【００９４】
遊離塩基の結晶化：
エスシタロプラム遊離塩基を、機械的なスターラー、還流冷却器、N2イン／アウトおよ
び温度計を備えた2 Lのサーモスタット制御の反応器に移した。50 mLの酢酸エチルを添加
し、引き続いて1.3 Lのヘプタンを添加した。混合物を40℃に加熱することにより、均一
な溶液が形成された。この後に、12時間かけて-5℃にゆっくりと冷却し始め、温度が約20
℃になったら、混合物に少量のエスシタロプラムシュウ酸塩（10〜20 mg）を用いてシー
ド添加を行った。約0.5時間後に、遊離塩基の結晶化が開始した。その後、混合物を-5℃
で5時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上で150 mLのヘプタンを用いて2回洗浄し、25
℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量：432 g（83 %）
HPLCによる生成物純度：99.95 %（面積%）
融点（DSC、オンセット）：46.6℃。
【００９５】
＜エスシタロプラム遊離塩基の結晶化＞
淡褐色油状物としてのエスシタロプラム遊離塩基520 g（純度：99.25 %；HPLC）を、機
械的なスターラー、還流冷却器、N2イン／アウトおよび温度計を備えた2 Lのサーモスタ
ット制御の反応器に入れた。50 mLの酢酸エチルを添加し、混合物を35℃に加熱してすぐ
に1.3 Lのヘプタンを添加した。溶液が均一になったら、12時間かけて-5℃にゆっくりと
冷却を始めた。温度が約20℃になったら、少量（10〜20 mg）の種結晶（エスシタロプラ
ム塩基）を添加した。結晶化が10℃付近で開始した。混合物を-5℃でさらに5〜7時間撹拌
し、その後、結晶をろ過により除去した。結晶をフィルター上で150 mLのヘプタンを用い
て2回洗浄し、25℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
収量：485 g（93.3 %）
HPLCによる生成物純度：99.58 %（面積%）
融点（DSC、オンセット）：45.8℃。
【００９６】
＜実施例4 エスシタロプラム遊離塩基またはヒドロブロミドの沈殿によるエスシタロ
プラムの精製＞
エタノールにおけるエスシタロプラム（遊離塩基、油状物）のストック溶液を使用した
。エタノールを減圧化で除去し、得られた油状物400 gをフラスコに計り入れ、以下のも
のを添加した：シタロプラムの5-アミドアナログ（(R,S)-1-(3-ジメチルアミノ-プロピル
)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボン酸アミド）を2
g、シタロプラムの5-ブロモアナログ（(R,S)-{3-[5-ブロモ-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,
3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]-プロピル}-ジメチル-アミン）を2 g、およびシタ
ロプラムのデスメチルアナログ（(R,S)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1-(3-メチルアミノ-プ
ロピル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボニトリル）を2 g。得られた混合物（S
0）を酢酸エチルに溶解して1000 mLにし、等量に4分割して、それぞれを別々に蒸発させ
ることによって油状物を得た。
【００９７】
4分割したものをそれぞれ、以下のスキームおよび手順に従って順次結晶化した。
【表Ａ】
結晶質遊離塩基の沈殿：
100 gの遊離塩基を、40℃で10 mLの酢酸エチルおよび240 mLのヘプタンに溶解した。混
合物を室温に冷却し、混合物に結晶質エスシタロプラム遊離塩基を用いてシード添加を行
った。その後、混合物を約0℃に冷却し、約2時間撹拌し、結晶をろ過し、フィルター上で
ヘプタンを用いて洗浄し、そして25℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
【００９８】
遊離塩基の再結晶化は、遊離塩基の沈殿と同一の方法に従った。
【００９９】
エスシタロプラムヒドロブロミド塩の沈殿：
100 gの遊離塩基を250 mLの2-プロパノールに溶解した。2-プロパノール中の臭化水素
（無水）を3.5〜4のpHが得られるまで添加し、2-プロパノールを用いて体積を400 mLに調
節した。結晶化が10分以内に開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間撹拌し
た。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄し、60℃における減圧下
で恒量まで乾燥した。
【０１００】
エスシタロプラムヒドロブロミド塩の再結晶化：
100 gのエスシタロプラムヒドロブロミドを70℃で500 mLの2-プロパノールに溶解した
。混合物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄
し、60℃における減圧下で恒量まで乾燥した。
【０１０１】
エスシタロプラムシュウ酸塩の沈殿：
100 gの遊離塩基を250 mLの2-プロパノールに溶解した。1当量のシュウ酸二水和物を25
0 mLの温めた2-プロパノールに溶解し、40℃でエスシタロプラム塩基の溶液に添加した。
40℃で10分間撹拌した後に結晶化が開始した。その後、混合物を室温に冷却し、約2時間
撹拌した。結晶をろ過し、フィルター上で2-プロパノールを用いて洗浄し、60℃における
減圧下で恒量まで乾燥した。
【０１０２】
エスシタロプラムシュウ酸塩の再結晶化：
100 gのエスシタロプラムシュウ酸塩を還流下で1250 mLのエタノールに溶解した。混合
物を室温に冷却した。結晶をろ過し、フィルター上でエタノールを用いて洗浄し、60℃に
おける減圧下で恒量まで乾燥した。
【０１０３】
遊離塩基の遊離：
100 gのエスシタロプラムヒドロブロミドまたはシュウ酸塩を水に溶解または懸濁し、
酢酸エチルを添加した。27%（w/w）アンモニア水溶液の添加によりpHを9〜9.5に調節し、
混合物を0.5時間撹拌した。相を分離し、水性相を酢酸エチルでもう一度抽出した。合わ
せた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして40℃において減圧下で蒸発さ
せることにより、淡褐色の油状物を得た。
【０１０４】
それぞれの沈殿または結晶化の後に、サンプルを収集し、全体の純度、ならびにシタロ
プラムの5-アミドアナログ、シタロプラムの5-ブロモアナログおよびシタロプラムのデス
メチルアナログの含有量に関して解析した。結果を表1に%で示す。特に記載のない限り、
生成物はすべて結晶質であった。
【０１０５】
【表２】
＜実施例5 エスシタロプラム遊離塩基またはヒドロブロミドの沈殿によるエスシタロ
プラムの精製＞
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
上述のような、4種の不純物、エスシタロプラムの5-アミドアナログ（(S)-1-(3-ジメチ
ルアミノ-プロピル)-1-(4-フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カル
ボン酸アミド）（0.73%）； エスシタロプラムのデスメチルアナログ（(S)-1-(4-フルオ
ロ-フェニル)-1-(3-メチルアミノ-プロピル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-カルボ
ニトリル）（0.753%）；エスシタロプラムの5-クロロアナログ（(S)-{3-[5-クロロ-1-(4-
フルオロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]- プロピル}-ジメチル-ア
ミン）（0.165%）；エスシタロプラムの5-ブロモアナログ（(S)-{3-[5-ブロモ-1-(4-フル
オロ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-1-イル]-プロピル}-ジメチル-アミン）
（0.291%））を含有する粗製エスシタロプラム塩基（油状物、20.7 g）（T.0）（純度：L
C-MSで測定した場合に標準に対して97.59%）を、種々の方法で精製した。
【０１０８】
エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩をIPA（2-プロパノール、150 mL）およびシュウ酸2
H2O（8.0グラム）から沈殿させた（T.I 、26.0 g）。ヘミシュウ酸塩（T.I, 26.0 g）をI
PA（250 mL）から再結晶化した（T.II、24.3 g）。（T.II, 20 g）からエスシタロプラム
塩基を遊離させ、油状物（15.4 g）として単離した。この塩基の約半量（7.8 g）を結晶
質塩基として（n-ヘプタン／酢酸エチル（95:5）、8.5 mL）から沈殿させた（T.III.1、7
.0 g）。他方の半分量（7.6 g）をIPA（60 mL）に溶解し、HBr（IPAにおけるHBr：0.12 g
HBr/mL；16.6 mL）を添加することにより、エスシタロプラムヒドロブロミドを沈殿させ
て、結晶質形態で単離した（T.III.2、8.53 g）。
【０１０９】
（T.III.1、6.91 g）をIPA（70 mL）に溶解し、シュウ酸2 H2O（2.82 g）を添加した。
エスシタロプラムのヘミシュウ酸塩が沈殿した（T.IV.1、8.67 g）。同様に、エスシタロ
プラムのヘミシュウ酸塩（T.IV.2、8.35 g）を、（T.III.2）から塩基（6.78 g）を遊離
させ単離した後に、IPA（70 mL）およびシュウ酸2 H2O（2.77 g）から沈殿させた。
【０１１０】
＜実施例6 エスシタロプラムにおけるエスシタロプラムN-オキシド含有量の減少＞
エスシタロプラムN-オキシド（HPLC-面積%による0.45%）を含むエスシタロプラム塩基
（51.3グラム、純度98.60%（HPLC-面積%））を、室温でジエチルエーテル（250 mL）に溶
解した。粗製エスシタロプラムを溶解させたほぼ直後に、沈殿物が形成し始めた。懸濁液
を20℃で3時間撹拌した。沈殿物（0.77グラム）をろ過し、LC-MSを用いて、約2/1の比率
にあるエスシタロプラム塩基およびエスシタロプラムN-オキシドの混合物であることを同
定した。ろ液にはエスシタロプラム塩基（50.5グラム、純度99.0%（HPLC-面積%））が含
まれていた。ろ液におけるエスシタロプラムN-オキシドの量を測定したところ、エスシタ
ロプラム塩基に対して0.07%（HPLC-面積%）であった。
【０１１１】
＜製剤化実施例（口腔内分散性錠剤）＞
＜実施例7＞
【０１１２】
【表５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）および（V）ステ
アリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠
剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、
錠剤摩損度および崩壊時間を表3に示す。
【０１１３】
【表６】
＜実施例8＞
【０１１４】
【表７】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（Pea
rlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維持
し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増量
剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）、（V）Ac-Di-Sol（
崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3つの
ポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠
剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表5に示す。
【０１１５】
【表８】
＜実施例9＞
【０１１６】
【表９】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）クロスポビ
ドン（Kollidon CL）（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異
なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表7に示
す。
【０１１７】
【表１０】
＜実施例10＞
【０１１８】
【表１１】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）プリモジェ
ル（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3
つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用い
て錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表9に示す。
【０１１９】
【表１２】
＜実施例11＞
【０１２０】
【表１３】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）Ac-Di-Sol（
崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を3つの
ポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠
剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表11に示す。
【０１２１】
【表１４】
＜実施例12＞
【０１２２】
【表１５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を50℃に維
持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増
量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（粒外の増量剤）（V）クロスポビ
ドン（Kollidon CL）（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異
なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表13に示
す。
【０１２３】
【表１６】
＜実施例13＞
【０１２４】
【表１７】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質マルチトー
ル（Maltisorb P 90）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80℃に
維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の
増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤）（V）Ac-Di-Sol
（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を錠剤
に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表15に示す。
【０１２５】
【表１８】
＜実施例14＞
【０１２６】
【表１９】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質デキスト
ロース一水和物SF（粒度約50μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの
温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニト
ール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤）（
V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。
混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表17に示す。
【０１２７】
【表２０】
＜実施例15＞
【０１２８】
【表２１】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質ラクトー
ス（Pharmatose 125 M。粒度約55μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マン
ニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤
）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合し
た。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる
圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表19に示す。
【０１２９】
【表２２】
＜実施例16＞
【０１３０】
【表２３】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質ラクトー
ス（Pharmatose 110 M。粒度約105μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マン
ニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤
）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合し
た。混合物を3つのポーションに分割した。錠剤化工程において、各ポーションを異なる
圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表21に示す。
【０１３１】
【表２４】
＜実施例17＞
【０１３２】
【表２５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）結晶質ラクトー
ス（Pharmatose 90 M。粒度約135μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マント
ルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）マン
ニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増量剤
）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合し
た。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表23に示す。
【０１３３】
【表２６】
＜実施例18＞
【０１３４】
【表２７】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）噴霧乾燥ラクト
ース（Pharmatose DCL 11。粒度約110μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マ
ントルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）
マンニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増
量剤）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表25に示す。
【０１３５】
【表２８】
＜実施例19＞
【０１３６】
【表２９】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）噴霧乾燥ラクト
ース（Pharmatose DCL 14。粒度約110μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マ
ントルの温度を80℃に維持し、ミキサー速度は800 rpmとした。得られた混合物を（III）
マンニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH102）（粒外の増
量剤）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）と混
合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間を表27に示す。
【０１３７】
【表３０】
＜実施例20＞
【０１３８】
【表３１】
高せん断ミキサーにおいて、（I）フェノフィブラートおよび（II）マンニトール（Pea
rlitol SD 100）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温度を80℃に維持
した。得られた混合物を（III）マンニトール（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロ
ース（Avicel PH102）（粒外の増量剤）（V）Ac-Di-Sol（崩壊剤）および（VI）ステアリ
ン酸マグネシウム（潤滑剤）と混合した。混合物を2つのポーションに分割した。錠剤化
工程において、各ポーションを異なる圧縮圧力を用いて錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤
摩損度および崩壊時間を表29に示す。
【０１３９】
【表３２】
＜実施例21＞
【０１４０】
【表３３】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol 160C。粒度約160μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温
度を65℃に維持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトー
ル（Pearlitol 160C）（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）（
粒外の増量剤）（V）クロスポビドン（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウム
（潤滑剤）と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時間
を表31に示す。
【０１４１】
【表３４】
＜実施例22＞
【０１４２】
【表３５】
高せん断ミキサーにおいて、（I）エスシタロプラム塩基および（II）マンニトール（P
earlitol 300DC。粒度約300μm）の溶融アグロメレーションを行った。加熱マントルの温
度を65℃に維持し、ミキサー速度は500 rpmとした。得られた混合物を（III）マンニトー
ル（Pearlitol 300DC）（粒外の増量剤）、（IV）微結晶性セルロース（Avicel PH101）
（粒外の増量剤）（V）クロスポビドン（崩壊剤）および（VI）ステアリン酸マグネシウ
ム（潤滑剤）と混合した。混合物を錠剤に圧縮した。錠剤硬度、錠剤摩損度および崩壊時
間を表33に示す。
【０１４３】
【表３６】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基。
【請求項２】
結晶質エスシタロプラムを含むことを特徴とする、請求項1記載のエスシタロプラム遊
離塩基。
【請求項３】
少なくとも90%が結晶質であり、好ましくは少なくとも95%が結晶質であり、そしてより
好ましくは少なくとも98%が結晶質であることを特徴とする、請求項2記載のエスシタロプ
ラム遊離塩基。
【請求項４】
結晶質であることを特徴とする、請求項1記載のエスシタロプラム遊離塩基。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1つに記載のエスシタロプラム遊離塩基を含む医薬調合物。
【請求項６】
エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し
、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラム遊離塩基ま
たはその塩に変換することを特徴とし、ただし、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロ
ブロミドでないことを条件とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造方法。
【請求項７】
エスシタロプラムヒドロブロミドを粗製エスシタロプラムから沈殿させることを特徴とす
る、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造のための請求項6記載の方法。
【請求項８】
式（II）または（III）
【化１】
で表される1種またはそれ以上の不純物であって、
式中、Zがハロゲン、シアノまたは-CONH2であり、
R1およびR2が独立して水素またはメチルであり、ただし、R1およびR2の両方がメチルであ
る場合には、Zがシアノではないことを条件とし、そして、
式（III）においてジグザグの線として示される結合が二重結合周辺の立体配置がE-もし
くはZ-であり得ることを示す、
前記の不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプ
ラム中で減少させることを特徴とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造の
ための請求項6または7のいずれか1つに記載の方法。
【請求項９】
不純物が式（II）で表される不純物であって、
式中、Zがブロモまたはクロロであり、そしてR1およびR2が両方ともメチルであり、
Zが-CONH2であり、そしてR1およびR2が両方ともメチルであるか、または
Zがシアノであり、R1が水素であり、そしてR2がメチルである、
前記の式（II）で表されるか；あるいは、二重結合周辺の立体配置がZである式（III）で
表されることを特徴とする、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプラ
ムを最初の精製に付す、請求項7〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
エスシタロプラムヒドロブロミドをエスシタロプラム遊離塩基またはエスシタロプラム
シュウ酸塩に変換することを特徴とする、請求項6〜10のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１２】
R-シタロプラム以外の不純物を0.20%未満、特に0.10%未満含むことを特徴とする、エス
シタロプラムの結晶質塩基またはエスシタロプラムのシュウ酸塩。
【請求項１３】
R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.10%未満含むことを特徴とす
る、請求項12記載の結晶質塩基またはシュウ酸塩。
【請求項１４】
請求項6〜11のいずれか1つに記載の方法により製造される、エスシタロプラムの結晶質
塩基またはエスシタロプラムのシュウ酸塩。
【請求項１５】
R-シタロプラム以外の不純物を0.20%未満、特に0.10%未満含むことを特徴とする、請求項
14記載の塩基またはシュウ酸塩。
【請求項１６】
R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.10%未満含むことを特徴とする
、請求項15記載の結晶質塩基またはシュウ酸塩。
【請求項１７】
エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合に
より1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラムの塩に変換すること
を特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造方法。
【請求項１８】
エスシタロプラム遊離塩基を粗製エスシタロプラムから沈殿させることを特徴とする、
エスシタロプラムの塩の製造のための請求項17記載の方法。
【請求項１９】
式（II）
【化２】
で表され、式中、Zがシアノであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素である不純物を
、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少さ
せることを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造のための請求項17または18のいずれ
か1つに記載の方法。
【請求項２０】
Zがブロモである、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質の形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプ
ラムを最初の精製に付す、請求項18〜20のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２２】
エスシタロプラム遊離塩基をエスシタロプラムシュウ酸塩に変換することを特徴とする
、請求項18〜21のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２３】
ジエチルエーテルにエスシタロプラム遊離塩基を溶解し、そしてエスシタロプラムN-オ
キシドを固体物質として除去することを含む、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩に
おけるエスシタロプラムN-オキシドの量を減少させる方法。
【請求項２４】
少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊時間を有し、そして水溶性増量剤上
に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場合により追加的な水溶
性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、前記活性医薬成分が40〜100℃の範囲の融点
を有する、前記の口腔内分散性錠剤。
【請求項２５】
活性医薬成分が40〜90℃の範囲の融点を有することを特徴とする、請求項23記載の口腔
内分散性錠剤。
【請求項２６】
活性医薬成分がエスシタロプラム、エトスクシミド、トリメタジオン、クロラムブシル、
ジスルフィラム、フェノフィブラート、グアイフェネシン、ロムスチン、カリソプロドー
ルおよびペルフェナジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項23または24
のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項２７】
活性医薬成分がエスシタロプラムであることを特徴とする、請求項25記載の口腔内分散
性錠剤。
【請求項２８】
水溶性増量剤がモノサッカライド、ジサッカライド、糖アルコールおよびポリサッカラ
イドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項23〜26のいずれか1つに記載の
口腔内分散性錠剤。
【請求項２９】
水溶性増量剤がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースおよびラクトー
スからなる群から選択されることを特徴とする、請求項27記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項３０】
少なくとも22 Nの硬度を有することを特徴とする、請求項23〜28のいずれか1つに記載の
口腔内分散性錠剤。
【請求項３１】
60秒未満の口腔内崩壊時間を有することを特徴とする、請求項23〜29のいずれか1つに
記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項３２】
崩壊剤が微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース
ナトリウム、クロスポビドンおよびポビドンからなる群から選択されることを特徴とする
、請求項23〜30のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項３３】
1%未満の摩損度を有することを特徴とする、請求項23〜31のいずれか1つに記載の口腔
内分散性錠剤。
【請求項３４】
以下：
a）水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること；
b）引き続いて、40℃以下の温度に冷却すること；
c）活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合すること；
d）混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮すること、
を含む、請求項23〜32のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤の製造方法。
【請求項１】
固体形態にあるエスシタロプラム遊離塩基。
【請求項２】
結晶質エスシタロプラムを含むことを特徴とする、請求項1記載のエスシタロプラム遊
離塩基。
【請求項３】
少なくとも90%が結晶質であり、好ましくは少なくとも95%が結晶質であり、そしてより
好ましくは少なくとも98%が結晶質であることを特徴とする、請求項2記載のエスシタロプ
ラム遊離塩基。
【請求項４】
結晶質であることを特徴とする、請求項1記載のエスシタロプラム遊離塩基。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか1つに記載のエスシタロプラム遊離塩基を含む医薬調合物。
【請求項６】
エスシタロプラムヒドロブロミドを溶剤から結晶質形態で沈殿させて、溶剤から分離し
、場合により1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラム遊離塩基ま
たはその塩に変換することを特徴とし、ただし、製造されるエスシタロプラム塩がヒドロ
ブロミドでないことを条件とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造方法。
【請求項７】
エスシタロプラムヒドロブロミドを粗製エスシタロプラムから沈殿させることを特徴とす
る、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造のための請求項6記載の方法。
【請求項８】
式（II）または（III）
【化１】
で表される1種またはそれ以上の不純物であって、
式中、Zがハロゲン、シアノまたは-CONH2であり、
R1およびR2が独立して水素またはメチルであり、ただし、R1およびR2の両方がメチルであ
る場合には、Zがシアノではないことを条件とし、そして、
式（III）においてジグザグの線として示される結合が二重結合周辺の立体配置がE-もし
くはZ-であり得ることを示す、
前記の不純物を、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプ
ラム中で減少させることを特徴とする、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩の製造の
ための請求項6または7のいずれか1つに記載の方法。
【請求項９】
不純物が式（II）で表される不純物であって、
式中、Zがブロモまたはクロロであり、そしてR1およびR2が両方ともメチルであり、
Zが-CONH2であり、そしてR1およびR2が両方ともメチルであるか、または
Zがシアノであり、R1が水素であり、そしてR2がメチルである、
前記の式（II）で表されるか；あるいは、二重結合周辺の立体配置がZである式（III）で
表されることを特徴とする、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプラ
ムを最初の精製に付す、請求項7〜9のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１１】
エスシタロプラムヒドロブロミドをエスシタロプラム遊離塩基またはエスシタロプラム
シュウ酸塩に変換することを特徴とする、請求項6〜10のいずれか1つに記載の方法。
【請求項１２】
R-シタロプラム以外の不純物を0.20%未満、特に0.10%未満含むことを特徴とする、エス
シタロプラムの結晶質塩基またはエスシタロプラムのシュウ酸塩。
【請求項１３】
R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.10%未満含むことを特徴とす
る、請求項12記載の結晶質塩基またはシュウ酸塩。
【請求項１４】
請求項6〜11のいずれか1つに記載の方法により製造される、エスシタロプラムの結晶質
塩基またはエスシタロプラムのシュウ酸塩。
【請求項１５】
R-シタロプラム以外の不純物を0.20%未満、特に0.10%未満含むことを特徴とする、請求項
14記載の塩基またはシュウ酸塩。
【請求項１６】
R-シタロプラム以外の特定の不純物のうちのいずれかを0.10%未満含むことを特徴とする
、請求項15記載の結晶質塩基またはシュウ酸塩。
【請求項１７】
エスシタロプラム遊離塩基を溶剤から固体形態で沈殿させて、溶剤から分離し、場合に
より1回またはそれ以上再結晶化させ、引き続いてエスシタロプラムの塩に変換すること
を特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造方法。
【請求項１８】
エスシタロプラム遊離塩基を粗製エスシタロプラムから沈殿させることを特徴とする、
エスシタロプラムの塩の製造のための請求項17記載の方法。
【請求項１９】
式（II）
【化２】
で表され、式中、Zがシアノであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素である不純物を
、前記の工程によりエスシタロプラムから除去するかまたはエスシタロプラム中で減少さ
せることを特徴とする、エスシタロプラムの塩の製造のための請求項17または18のいずれ
か1つに記載の方法。
【請求項２０】
Zがブロモである、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
エスシタロプラムヒドロブロミドを結晶質の形態で沈殿させる前に、粗製エスシタロプ
ラムを最初の精製に付す、請求項18〜20のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２２】
エスシタロプラム遊離塩基をエスシタロプラムシュウ酸塩に変換することを特徴とする
、請求項18〜21のいずれか1つに記載の方法。
【請求項２３】
ジエチルエーテルにエスシタロプラム遊離塩基を溶解し、そしてエスシタロプラムN-オ
キシドを固体物質として除去することを含む、エスシタロプラム遊離塩基またはその塩に
おけるエスシタロプラムN-オキシドの量を減少させる方法。
【請求項２４】
少なくとも22Nの硬度および120秒未満の口腔内崩壊時間を有し、そして水溶性増量剤上
に吸着した活性医薬成分、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場合により追加的な水溶
性増量剤を含む口腔内分散性錠剤であって、前記活性医薬成分が40〜100℃の範囲の融点
を有する、前記の口腔内分散性錠剤。
【請求項２５】
活性医薬成分が40〜90℃の範囲の融点を有することを特徴とする、請求項23記載の口腔
内分散性錠剤。
【請求項２６】
活性医薬成分がエスシタロプラム、エトスクシミド、トリメタジオン、クロラムブシル、
ジスルフィラム、フェノフィブラート、グアイフェネシン、ロムスチン、カリソプロドー
ルおよびペルフェナジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項23または24
のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項２７】
活性医薬成分がエスシタロプラムであることを特徴とする、請求項25記載の口腔内分散
性錠剤。
【請求項２８】
水溶性増量剤がモノサッカライド、ジサッカライド、糖アルコールおよびポリサッカラ
イドからなる群から選択されることを特徴とする、請求項23〜26のいずれか1つに記載の
口腔内分散性錠剤。
【請求項２９】
水溶性増量剤がマンニトール、ソルビトール、グルコース、マンノースおよびラクトー
スからなる群から選択されることを特徴とする、請求項27記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項３０】
少なくとも22 Nの硬度を有することを特徴とする、請求項23〜28のいずれか1つに記載の
口腔内分散性錠剤。
【請求項３１】
60秒未満の口腔内崩壊時間を有することを特徴とする、請求項23〜29のいずれか1つに
記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項３２】
崩壊剤が微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース
ナトリウム、クロスポビドンおよびポビドンからなる群から選択されることを特徴とする
、請求項23〜30のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤。
【請求項３３】
1%未満の摩損度を有することを特徴とする、請求項23〜31のいずれか1つに記載の口腔
内分散性錠剤。
【請求項３４】
以下：
a）水溶性増量剤および活性医薬成分を、活性医薬成分の融点以上、該融点周辺または該
融点よりわずかに下の温度で混合し、それによって活性医薬成分を水溶性増量剤上に吸着
させること；
b）引き続いて、40℃以下の温度に冷却すること；
c）活性医薬成分および水溶性増量剤の混合物を、1種またはそれ以上の崩壊剤、および場
合によりその他の賦形剤と混合すること；
d）混合物を少なくとも22 Nの硬度を有する錠剤に圧縮すること、
を含む、請求項23〜32のいずれか1つに記載の口腔内分散性錠剤の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−７２１６８（Ｐ２０１２−７２１６８Ａ）
【公開日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２５５８０４（Ｐ２０１１−２５５８０４）
【出願日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【分割の表示】特願２００８−５１７３２３（Ｐ２００８−５１７３２３）の分割
【原出願日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【分割の表示】特願２００８−５１７３２３（Ｐ２００８−５１７３２３）の分割
【原出願日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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