オキサジアゾール誘導体
本発明は式Ｉ（上式中、R1, R2, Ra, Rb, W, Q及びSは請求項１に示す意味である）の化合物に関する。その化合物は、たとえば、多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に有用である。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
（上式中、R1, R2はH, Hal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであり、
SはNHCOMe, COOR3, SO2A, CONA2 であり、
Qは (CH2)mX(CH2)m* であり、又は、SがNHCOMe, SO2Aである場合には、Q は、また、単結合であり、
Xは-NR3-, -COO-であり、
WはCH又はNであり、
Ra はAr又はHetであり、
Rb はCH3, CH2CH3, OR3, Hal, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、又は、Qが (CH2)mX(CH2)m*（Xは-COO- 又は-NR3-であり、R3 はHである）である場合には、Rb は、また、CF3であり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 により置換されていてよく、そして１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, -NR3CO-, -CO-もしくはS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキレン基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環はHal, CH3, -CH2CH3 OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOAもしくはSO2A, フェニル、ピリジル、-[C(R3)2]n-COOR3 及び/又は-O[C(R3)2]n-CON(R3)2により一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Arを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
Hetは1〜4個の N, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環はHal, -CH3, -CH2CH3, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル、OR3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, フェニル、ピリジル及び/又はSO2Aにより一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Hetを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
R3はH又はAであり、2 つのジェミナル基R3 はそれらが結合している原子とともに環を形成することができ、
nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、そして
m, m*は互いに独立に、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、
ただし、下記の化合物
【化２】
を除く）のオキサジアゾール誘導体、ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
下記構造（AC）,(AE)
【化３】
（上式中、Rb, R1, R2, R3, Ra, X, Q, S及びWは請求項１に規定されるとおりであり、
ここで、RyはCH3, CH2CH3, F, Br又はClであり、
G1, G2 は互いに独立に、H, Hal又はCH3,である）を有する、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
基Q-Sは下記の基
【化４】
の１つである、請求項１又は２記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
基Ra は下記の基:
【化５】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
基Q-S は下記の基:
【化６】
から選ばれ、かつ、
Ra は下記の基:
【化７】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
下記の群１〜１５５：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
の請求項１〜５のいずれか１項記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
S1P1 レセプターに対する結合に関するGTPγSにおけるEC50が約5μM未満である、請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物及びその塩の製造方法であって、
式Aの化合物
【化８】
（上式中、W, Ra 及びRb は上記のとおりの意味であり、そしてTはOH又は脱離基であり、たとえば、Cl, Br, I, イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシである）、又は、式Aの化合物（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートの反応生成物を、
式Bの化合物
【化９】
（上式中、R1, R2, Q及びSは請求項１に示す意味である）と、適切な塩基、たとえば、TEA, DIEA又はNMMなどのアミンの存在下に、又は、TがOHである場合には、EDCなどの適切な縮合試薬の存在下に反応させ、そして得られた生成物を環化し、そして場合により、式（I）の塩基又は酸をその塩の１つに転化させることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１〜６の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６及び９の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
(a)有効量の請求項１〜６、９及び１０の１項以上に記載の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項１２】
スフィンゴシン1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１３】
スフィンゴシン1-リン酸(-1)関連疾患は自己免疫疾患又は過剰免疫応答関連疾患である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
免疫調節異常の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１５】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
（上式中、R1, R2はH, Hal, CF3, OCF3, CNもしくはNO2, OH, A, OAであり、
SはNHCOMe, COOR3, SO2A, CONA2 であり、
Qは (CH2)mX(CH2)m* であり、又は、SがNHCOMe, SO2Aである場合には、Q は、また、単結合であり、
Xは-NR3-, -COO-であり、
WはCH又はNであり、
Ra はAr又はHetであり、
Rb はCH3, CH2CH3, OR3, Hal, OCF3,(CH2)nOH, (CH2)nOA, (CH2)nN(R3)2, CN, NO2, N(R3)2, (CH2)nSO2N(R3)2, SO2N(R3)2, (CH2)nNR3SO2A, (CH2)nSO2A , (CH2)nN(SO2A)2, NR3CON(R3)2 もしくはNR3COA, NR3SO2N(R3)2であり、又は、Qが (CH2)mX(CH2)m*（Xは-COO- 又は-NR3-であり、R3 はHである）である場合には、Rb は、また、CF3であり、
Aは1〜12個のC-原子を有する枝分かれもしくは直鎖アルキルであり、１個以上、好ましくは1〜7個のH-原子はHal, OR3, COOR3, CN, N(R3)2 により置換されていてよく、そして１個以上、好ましくは1〜7個の非隣接CH2-基はO, -NR3CO-, -CO-もしくはS及び/又は-CH=CH-もしくは-C≡C-基又は3〜7個の炭素原子を有するシクロアルキレン基により置換されていてよく、又は、3〜7個の環C原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキレンであり、
HalはF, Cl, Br又はIであり、
Arは6〜14個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環であり、その環はHal, CH3, -CH2CH3 OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, OCF3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOAもしくはSO2A, フェニル、ピリジル、-[C(R3)2]n-COOR3 及び/又は-O[C(R3)2]n-CON(R3)2により一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Arを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
Hetは1〜4個の N, O及び/又はS原子を有する単環式もしくは二環式の不飽和もしくは芳香族複素環であり、その環はHal, -CH3, -CH2CH3, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-シクロアルキル、OR3, OCF3, N(R3)2, NR3CON(R3)2, NO2, CN, -[C(R3)2]n-COOR3, -[C(R3)2]n-CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2N(R3)2, SOA, フェニル、ピリジル及び/又はSO2Aにより一置換、二置換又は三置換されていてよく、ここで、基Hetを分子の残部に結合している原子に隣接している少なくとも１つの原子が前記置換基の１つを有するようになっており、
R3はH又はAであり、2 つのジェミナル基R3 はそれらが結合している原子とともに環を形成することができ、
nは0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、そして
m, m*は互いに独立に、1, 2, 3, 4, 5, 6, 7又は8であり、
ただし、下記の化合物
【化２】
を除く）のオキサジアゾール誘導体、ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
下記構造（AC）,(AE)
【化３】
（上式中、Rb, R1, R2, R3, Ra, X, Q, S及びWは請求項１に規定されるとおりであり、
ここで、RyはCH3, CH2CH3, F, Br又はClであり、
G1, G2 は互いに独立に、H, Hal又はCH3,である）を有する、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項３】
基Q-Sは下記の基
【化４】
の１つである、請求項１又は２記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
基Ra は下記の基:
【化５】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項５】
基Q-S は下記の基:
【化６】
から選ばれ、かつ、
Ra は下記の基:
【化７】
から選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物。
【請求項６】
下記の群１〜１５５：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
の請求項１〜５のいずれか１項記載の式（I）の化合物ならびにその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項７】
S1P1 レセプターに対する結合に関するGTPγSにおけるEC50が約5μM未満である、請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
請求項１〜６の１項以上に記載の式（I）の化合物及びその塩の製造方法であって、
式Aの化合物
【化８】
（上式中、W, Ra 及びRb は上記のとおりの意味であり、そしてTはOH又は脱離基であり、たとえば、Cl, Br, I, イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシである）、又は、式Aの化合物（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートの反応生成物を、
式Bの化合物
【化９】
（上式中、R1, R2, Q及びSは請求項１に示す意味である）と、適切な塩基、たとえば、TEA, DIEA又はNMMなどのアミンの存在下に、又は、TがOHである場合には、EDCなどの適切な縮合試薬の存在下に反応させ、そして得られた生成物を環化し、そして場合により、式（I）の塩基又は酸をその塩の１つに転化させることを特徴とする、方法。
【請求項９】
請求項１〜６の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６及び９の１項以上に記載の少なくとも１種の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
(a)有効量の請求項１〜６、９及び１０の１項以上に記載の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別々のパックからなるセット（キット）。
【請求項１２】
スフィンゴシン1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１３】
スフィンゴシン1-リン酸(-1)関連疾患は自己免疫疾患又は過剰免疫応答関連疾患である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
免疫調節異常の治療及び/又は予防のための医薬の調製における使用のための、請求項１〜６の１項以上に記載の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項１５】
前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項１４記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５２２７４４（Ｐ２０１２−５２２７４４Ａ）
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０２６１９（Ｐ２０１２−５０２６１９）
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４１００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１５７５１
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月２７日（２０１２．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月２９日（２０１０．３．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５４１００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１５７５１
【国際公開日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク セローノ ソシエテ アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]