オキサフォスフィナン誘導体とその付加塩及びＳ１Ｐ受容体調節剤
【課題】
優れたスフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体調節作用を有するオキサフォスフィナン誘導体を提供すること。
【解決手段】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体調節作用を有する化合物として
一般式（１）
【化１】
で表されるオキサフォスフィナン誘導体（具体例：５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド）を見出した。
優れたスフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体調節作用を有するオキサフォスフィナン誘導体を提供すること。
【解決手段】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体調節作用を有する化合物として
一般式（１）
【化１】
で表されるオキサフォスフィナン誘導体（具体例：５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド）を見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸（以下S1Pと略記）受容体調節剤として有用なオキサフォスフィナン誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。この脂質は細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとして作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene,
EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。
【０００３】
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるS1P受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばEdg-5(S1P2)に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献１）に開示されている。又、Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)又はEdg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献２）に開示されている。さらにEdg-1アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献３）に開示されている。
【０００４】
さらに、S1P受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが（非特許文献４、非特許文献５）に報告され、又前述の非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献４、特許文献５）に開示されている。又、上記（特許文献４）ならびに（特許文献５）に類似したリン酸誘導体がS1P受容体拮抗薬として（特許文献６）にも開示されている。最近では、アミノアルコール誘導体、リン酸エステル誘導体、カルボン酸誘導体など様々な化合物が（特許文献７〜３７）Ｓ１Ｐ受容体調節剤として開示されている。
【０００５】
また、S1P受容体調節剤とは明言されていないが免疫抑制作用を有する化合物として本特許化合物とは構造を異にするリン酸エステル誘導体が（特許文献３８〜４４）に開示されている。
【０００６】
本発明者らは従来の鎖状構造をしたリン酸エステル化合物とは構造を異にするアミノ環状リン酸誘導体に着目し、新しいタイプのS1P受容体調節剤の探索を行った。また、従来のリン酸エステルはフォスファターゼによる分解を受けやすいなどの問題があったが、この問題を回避するためにフォスファターゼによる分解に安定な構造としてオキサフォスフィナン骨格に着目した。なお、最近、本出願化合物と構造が類似したアミノ環状リン酸誘導体がS1P受容体アゴニストとして（特許文献２９）に開示されているが、本願の化合物とは構造的にも下記のように異なる。
【０００７】
【化１】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献６】特開平２００３−１３７８９４号公報
【特許文献７】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【特許文献１４】ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献１６】ＷＯ０３１０５７７１号パンフレット
【特許文献１７】ＷＯ０４０１０９４９号パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ０４０２４６７３号パンフレット
【特許文献１９】ＷＯ０４０５８１４９号パンフレット
【特許文献２０】ＷＯ０４０７１４４２号パンフレット
【特許文献２１】ＷＯ０４０９６７５２号パンフレット
【特許文献２２】ＷＯ０４０９６７５７号パンフレット
【特許文献２３】ＷＯ０４１０３２７９号パンフレット
【特許文献２４】ＷＯ０４１０３３０６号パンフレット
【特許文献２５】ＷＯ０４１０３３０９号パンフレット
【特許文献２６】ＷＯ０４１１０９７９号パンフレット
【特許文献２７】ＷＯ０４１１３３３０号パンフレット
【特許文献２８】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献２９】ＷＯ０５０１４６０３号パンフレット
【特許文献３０】ＷＯ０５０２０８８２号パンフレット
【特許文献３１】ＷＯ０４００２５３１号パンフレット
【特許文献３２】ＷＯ０５０３２４６５号パンフレット
【特許文献３３】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献３４】ＷＯ０５０５８８４８号パンフレット
【特許文献３５】ＷＯ０５０７０８８６号パンフレット
【特許文献３６】ＷＯ０５０８２０８９号パンフレット
【特許文献３７】ＷＯ０５０８２８４１号パンフレット
【特許文献３８】特開平２００４−１３７２０８号公報
【特許文献３９】特開平２００５−４１８６７号公報
【特許文献４０】特開平２００５−４７８９９号公報
【特許文献４１】ＷＯ０５０１４５２５号パンフレット
【特許文献４２】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献４３】ＷＯ０５０６３６７１号パンフレット
【特許文献４４】ＷＯ０５０７９７８８号パンフレット
【非特許文献１】Y.Takuma et al.,Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001)
【非特許文献２】Y. Igarashi, Ann, N.Y.Acad. Sci., 845, 19(1998)
【非特許文献３】H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res.Commun., 190, 1104(1993)
【非特許文献４】S. Mandala et al.,Science, 296, 346(2002)
【非特許文献５】V. Brinkmann etal., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、S1P受容体に対し優れた調節作用を有し、かつ副作用の少ないオキサフォスフィナン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、Ｓ１Ｐ受容体調節作用を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているS1P受容体調節剤とは構造を異にした新規なオキサフォスフィナン誘導体が強力なS1P受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は
１） 一般式（１）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１４】
２）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【００１５】
【化３】
【００１６】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする上記１）に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１７】
３）前記一般式（１a）においてＲ３が塩素原子であることを特徴とする上記２）に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１８】
４） 前記一般式（１）で示される化合物が、
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド、
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシドまたは
５−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシドである上記１）に記載のオキサフォスフィナン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１９】
５） 一般式（１）
【００２０】
【化４】
【００２１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするS1P受容体調節剤、
【００２２】
６）前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１a）
【００２３】
【化５】
【００２４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする上記５）に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤、
【００２５】
７）上記１）〜６）のいずれか１項に記載されたオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２６】
上述のように、本発明は、新規なオキサフォスフィナン誘導体とその付加塩が優れたS1P受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなS1P受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎線維症、肝線症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明における上記一般式（１）及び一般式（１ａ）は新規化合物である。
【００２８】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物のアルカリ付加塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩のようなアルカリ付加塩が挙げられる。
【００２９】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「アラルキル基」及び「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。又、ここでいう「置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基」、「置換基を有しても良いフェニル基」、「置換基を有しても良いアラアルキル基」、「置換基を有しても良いフェノキシ基」、「置換基を有しても良いアラルキルオキシ基」などの「置換基」とはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基が挙げられ、これら「置換基」がフェニル基、フェノキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基の場合はベンゼン環の任意の位置にその他の場合は炭素上の任意の位置に存在することを意味する。
【００３０】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は、以下に示すような経路により製造することができる。
【００３１】
＜合成経路１＞
【００３２】
【化６】
【００３３】
合成経路１で一般式（３）
【００３４】
【化７】
【００３５】
[式中、Ｒはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメシルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）
【００３６】
【化８】
【００３７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入化反応に付すことによって製造することができる（工程Ａ）。
【００３８】
メトキシメチル基、アセチル基の導入においては、テトラヒドロフラン（THF）、１，４−ジオキサン、エーテル、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、０℃〜常温下にてメトキシメチルクロリド、メトキシメチルブロミド、アセチルクロリド、アセチルブロミド、無水酢酸を作用させることが望ましい。またｔ−ブチルジメシルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、アセトニトリル、塩化メチレン、好ましくはＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）を反応溶媒として用い、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基を用い、対応するシリルクロリドを０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。
【００３９】
合成経路１で一般式（４）
【００４０】
【化９】
【００４１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ）。
【００４２】
反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種DMSO（ジメチルスルホキシド）活性化剤を用いたDMSO酸化が挙げられる。
【００４３】
合成経路１で一般式（５）
【００４４】
【化１０】
【００４５】
[式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物と一般式（８）
【００４６】
【化１１】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｃ）。
【００４７】
反応はTHF、DMSO、１，4−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（８）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの塩基を、０℃〜常温下に作用させた後、一般式（４）で表される化合物と反応させることが望ましい。
【００４８】
合成経路１で一般式（６）
【００４９】
【化１２】
【００５０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｄ）。
【００５１】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジウム炭素を用い、エタノール、メタノール、THF、DMF、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。また、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを加え０℃〜常温下にて行うこともできる。さらにはピリジンを溶媒に用い、ジアゾジカルボン酸ジカリウム塩と酢酸を加え０℃〜常温下に反応させることもできる。
【００５２】
合成経路１で一般式（７）
【００５３】
【化１３】
【００５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（６）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００５５】
反応は上記一般式（６）のＲがシリル保護基の場合、THFを溶媒として用い、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを０℃〜常温下に作用させた後に酸分解することによってBoc基を脱保護することができる。また、Ｒがアセチル基の場合は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、エタノール、メタノール、THF、DMSO、DMF、１，４−ジオキサンなどを溶媒として０℃〜常温下に作用させ、加水分解した後に脱Boc化を行うことができる。またＲがメトキシメチル基の場合、Boc基との脱保護を一挙に行うことが可能で、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、THF、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００５６】
合成経路１で一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物を塩基処理することによって製造することができる（工程Ｆ）。
【００５７】
反応はTHF、１，４−ジオキサン、好ましくはDMFを反応溶媒として用い、水素化カリウム、好ましくは水素化ナトリウムを塩基として加え、場合によっては少量の水を加え、０℃〜常温下に行うことが好ましい。
【００５８】
また、合成経路１で一般式（７）で表される化合物は、下記合成経路２によっても合成することができる。
【００５９】
＜合成経路２＞
【００６０】
【化１４】
【００６１】
合成経路２で一般式（９）
【００６２】
【化１５】
【００６３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（２）で表される化合物を閉環させることよって製造することができる（工程Ｇ）。
【００６４】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムブトキシドなどの無機塩基の存在下、THF、DMF、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンを反応溶媒として用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下に行うことができる。また、ピリジン溶媒中、パラトルエンスルホニルクロリドと加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うこともできる。
【００６５】
合成経路２で一般式（１０）
【００６６】
【化１６】
【００６７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｈ）。
【００６８】
反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化が挙げられる。
【００６９】
合成経路２で一般式（１１）
【００７０】
【化１７】
【００７１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物と前記一般式（８）
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｉ）。
【００７２】
反応はTHF、DMSO、１，4−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（８）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの塩基を、０℃〜常温下に作用させた後、一般式（１０）で表される化合物と反応させることが望ましい。
【００７３】
合成経路２で一般式（１２）
【００７４】
【化１８】
【００７５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｊ）。
【００７６】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジム炭素を用い、エタノール、メタノール、THF、DMF、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。また、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを加え０℃〜常温下にて行うこともできる。さらにはピリジンを溶媒に用い、ジアゾジカルボン酸ジカリウム塩と酢酸を加え０℃〜常温下に反応させることもできる。
【００７７】
合成経路２で前記一般式（７）で表される化合物は、上記一般式（１２）で表される化合物を開環することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００７８】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、エタノール、メタノール、DMSO、１，４−ジオキサンなどを溶媒として加熱還流下に行うことが望ましい。
【００７９】
なお前述した一般式（２）で表される出発原料や各合成経路中に示した中間体の合成法の一部については、ＷＯ０３０２９１８４、ＷＯ０３０２９２０５、ＷＯ０４０７４２９７に記載されている。
【実施例】
【００８０】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。また前述した一般式（２）で表される出発原料や合成経路中に示した一部中間体の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４、ＷＯ０３０２９２０５、ＷＯ０４０７４２９７に記載された方法によって製造することができる。
【００８１】
＜実施例１＞
５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタン−１−オール
【００８２】
【化１９】
【００８３】
２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール(1.03g)のDMF(12.6mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(677μL)及びt-ブチルジメチルクロロシラン(400mg)を順次加え、室温で2時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物(734mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 672([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 0.06(6H, s), 0.88(9H, s), 1.38-1.85(4H, m),
1.42(9H, s), 2.67-2.70(2H, m), 3.51(1H, d, J=9.8Hz), 3.58-3.67(2H, m), 3.80(1H,
d, J=9.8Hz), 4.07-4.16(1H, m), 5.02(2H, s), 5.07(1H, brs), 6.86-6.94(3H, m),
7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.6Hz), 7.29-7.41(6H, m)
【００８４】
＜実施例２＞
５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタナール
【００８５】
【化２０】
【００８６】
オキサリルクロリド(288μL)の塩化メチレン(16.5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でジメチルスルホキシド(316μL)の塩化メチレン(1.2ml)溶液を滴下し、同温で10分撹拌した。続いて上記実施例１の化合物（1.11g）の塩化メチレン(5.5mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間、-50から-40℃で30分撹拌後、トリエチルアミン(1.68mL)を滴下し、氷冷下にて30分撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物(962mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 670([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ -0.02(6H, s,), 0.83(9H, s), 1.41-1.78(3H, m),
1.41(9H, s), 2.02-2.08(1H, m),
2.60-2.71(2H, m), 3.84(1H, d, J=10.1Hz), 4.00(1H, d, J=10.1Hz), 5.01(2H,
s), 5.30(1H, brs), 6.85-6.94(3H, m), 7.06(1H, d, J=7.9Hz), 7.11(1H, dd, J=7.9,
1.8Hz), 7.21(1H, t, J=7.9Hz), 7.28-7.37(6H, m), 9.36(1H, s).
【００８７】
＜実施例３＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル
【００８８】
【化２１】
【００８９】
メチレンビスホスホン酸メチル(433mg)のTHF(12mL)溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃で1.56mol/L n-ブチルリチウム ヘキサン溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。-78℃で上記実施例2の化合物（962mg）のTHF(3mL)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌後、室温で30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物(993mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 776([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 0.02(3H, s,), 0.03(3H, s,), 0.87(9H, s), 1.41(9H,
s), 1.54-1.93(4H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.58-3.76(2H, m), 3.69(3H, s),
3.71(3H, s), 4.76(1H, brs), 5.03(2H, s), 5.65(1H, t, J=17.1Hz), 6.71(1H, dd,
J=22.9, 17.1Hz), 6.88-6.96(3H, m), 7.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=7.9,
1.8Hz), 7.25(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
【００９０】
＜実施例４＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
【００９１】
【化２２】
【００９２】
実施例３の化合物（993mg）のピリジン(26mL)溶液に、ジアゾジカルボン酸ジカリウム塩(1.74g)及び酢酸(769μL)を少しずつ加え、常温で4日間撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 3）にて精製し、目的物(741mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 778([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 0.03(6H, s,), 0.87(9H, s), 1.41(9H, s),
1.57-2.05(8H, m), 2.67(2H, t, J=7.3Hz), 3.44-3.58(2H, m), 3.71(3H, s), 3.73(3H,
s), 4.46(1H, brs), 5.03(2H, s), 6.87-6.96(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t,
J=7.9Hz), 7.31-7.39(6H, m).
【００９３】
＜実施例５＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
【００９４】
【化２３】
【００９５】
実施例４の化合物(415mg)のTHF(9.5mL)溶液に、1mol/L テトラブチル-n-ブチルアンモニウムフルオリド THF溶液(1.14mL)を加え、常温で1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール= 9 : 1）にて精製し、目的物(584mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 664([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 1.41(9H, s), 1.57-1.99(8H, m), 2.69(2H, t,
J=7.3Hz), 3.54-3.65(2H, m), 3.72(3H, s), 3.75(3H, s), 4.00(1H, brs), 4.61(1H,
brs), 5.02(2H, s), 6.86-6.96(3H, m), 7.12(1H, d, J=7.9Hz), 7.15(1H, dd, J=7.9,
1.8Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
【００９６】
＜実施例６＞
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド
【００９７】
【化２４】
【００９８】
実施例５の化合物(133mg)を、飽和塩酸−メタノール溶液(1.5mL)に溶解し、一夜静置した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣のジメチルホルムアミド(1.8mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(24mg)を加え、室温で1時間撹拌した。少量の水を加え、溶媒を留去後、50%アセトニトリル水溶液に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（逆相シリカ、 水
: アセトニトリル = 100 : 0 → 3 : 1 → 1 : 1）で精製後、凍結乾燥により、目的物(51.2mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 518([M+H]＋)
HRMS： C26H30ClNO4PS、calcd 518.1322、found 518.1329(+0.7mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.10-1.60(8H, m),
2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.30-3.60(2H, m), 5.08(2H, s), 6.90-7.40(12H, m).
【００９９】
＜実施例７＞
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド ナトリウム塩
【０１００】
【化２５】
【０１０１】
２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオールを出発原料として、実施例１〜６と同様の反応を行い、目的物(188mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 526([M+H]＋)
HRMS：
C25H27ClNNaO4PS、calcd 526.0985、found
526.0947(-1.1mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.20-1.70(6H, m), 2.60-2.70(2H, m), 3.50-3.60(2H,
m), 5.08(2H, s), 6.90-7.40(12H, m).
【０１０２】
＜実施例８＞
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド 塩酸塩
【０１０３】
【化２６】
【０１０４】
実施例７の化合物(41.4mg)を水(0.4mL)に溶解し、氷冷下3mol/L塩酸にてpH1とした。析出した固体を粉砕後、ろ取し、水洗後、減圧乾燥させ、目的物(34.7mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 504([M+H]＋)
HRMS： C25H28ClNO4PS、calcd 504.1165、found 504.1208(+4.3mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.20-2.20(6H, m), 2.60-2.80(2H, m), 3.80-4.00(2H,
m), 5.07(2H, s), 6.90-7.40(12H, m).
【０１０５】
＜実施例９＞
５−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド ナトリウム塩
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】
２−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオールを出発原料として、実施例１〜６と同様の反応を行い、目的物(64.6mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 540([M+H]＋)
HRMS：
C26H29ClNNaO4PS、calcd 540.1141、found
540.1106(-3.5mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.10-1.60(8H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz),
3.30-3.60(2H, m), 5.13(2H, s), 7.00-7.50(12H, m).
【０１０８】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０１０９】
＜実験例＞ ヒトS1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び200μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO細胞（hS1P1受容体発現CHO細胞、あるいはhS1P3受容体発現CHO細胞）を4×104 cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（コースター）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。さらにCa2+結合性蛍光指示薬としてCalcium Screening Kit試薬（同仁化学）を添加し、37℃、5%CO2条件下で60分間培養した。培養後、マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。EC50値≧1μmol/Lについては−、1μmol/L＞EC50値≧0.01μmol/Lについては＋、0.01μmol/L＞EC50値については＋＋と表記し、表１に示した。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
以上の結果から本発明化合物はヒトS1P受容体に作用することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明は、新規なオキサフォスフィナン誘導体とその付加塩が優れたスフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎線維症、肝線維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸（以下S1Pと略記）受容体調節剤として有用なオキサフォスフィナン誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（S1P）は、スフィンゴシン代謝における中間代謝物にすぎないとみなされていたが、細胞増殖促進作用や細胞運動機能の制御作用を有することが報告されるに至り、アポトーシス作用、細胞形態調節作用、血管収縮などの多彩な生理作用を発揮する新しい脂質メディエーターであることが明らかとなってきている(非特許文献１、非特許文献２)。この脂質は細胞内セカンドメッセンジャーとしての作用と、細胞間メディエーターとしての二つの作用を併せ持つが、特に細胞間メディエーターとして作用に関する研究が活発に行なわれており、細胞膜表面上に存在する複数のＧ蛋白質共役型受容体（Endothelial Differentiation Gene,
EDG）を介して情報伝達がなされていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献３）。現在Ｓ１Ｐ受容体にはEdg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6及びEdg-8の５つのサブタイプが知られており、各々S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5とも呼ばれている。
【０００３】
これらＳ１Ｐ受容体に対する様々な研究から、この受容体へのアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性を示す、いわゆるS1P受容体調節剤が多岐にわたる疾患に対し有効性を発揮する報告がなされるようになった。例えばEdg-5(S1P2)に作用する化合物が動脈硬化症、腎線維症、肺線維症、肝線維症に有効であることが（特許文献１）に開示されている。又、Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)又はEdg-5へ作用する化合物が、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎などの呼吸器疾患の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献２）に開示されている。さらにEdg-1アゴニスト作用を有する化合物が閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植、骨粗しょう、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全、腎糸球体硬化症の治療及び予防剤として有効であることが（特許文献３）に開示されている。
【０００４】
さらに、S1P受容体アゴニスト活性を有する化合物が白血球の遊走を調節することが（非特許文献４、非特許文献５）に報告され、又前述の非特許文献に紹介された一連の誘導体が各種臓器移植、ＧＶＨＤに対する有効性以外に関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I及びII型糖尿病、クローン病などの自己免疫疾患、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎などのアレルギー性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に有効であることが（特許文献４、特許文献５）に開示されている。又、上記（特許文献４）ならびに（特許文献５）に類似したリン酸誘導体がS1P受容体拮抗薬として（特許文献６）にも開示されている。最近では、アミノアルコール誘導体、リン酸エステル誘導体、カルボン酸誘導体など様々な化合物が（特許文献７〜３７）Ｓ１Ｐ受容体調節剤として開示されている。
【０００５】
また、S1P受容体調節剤とは明言されていないが免疫抑制作用を有する化合物として本特許化合物とは構造を異にするリン酸エステル誘導体が（特許文献３８〜４４）に開示されている。
【０００６】
本発明者らは従来の鎖状構造をしたリン酸エステル化合物とは構造を異にするアミノ環状リン酸誘導体に着目し、新しいタイプのS1P受容体調節剤の探索を行った。また、従来のリン酸エステルはフォスファターゼによる分解を受けやすいなどの問題があったが、この問題を回避するためにフォスファターゼによる分解に安定な構造としてオキサフォスフィナン骨格に着目した。なお、最近、本出願化合物と構造が類似したアミノ環状リン酸誘導体がS1P受容体アゴニストとして（特許文献２９）に開示されているが、本願の化合物とは構造的にも下記のように異なる。
【０００７】
【化１】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ０１９８３０１号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ０３０２０３１３号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ０２０９２０６８号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２１８３９５号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ０２０７６９９５号パンフレット
【特許文献６】特開平２００３−１３７８９４号公報
【特許文献７】ＷＯ０３０４００９７号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０２０６４６１６号パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０２０６２３８９号パンフレット
【特許文献１０】ＷＯ０３０５１８７６号パンフレット
【特許文献１１】ＷＯ０３０６１５６７号パンフレット
【特許文献１２】ＷＯ０３０６２２４８号パンフレット
【特許文献１３】ＷＯ０３０６２２５２号パンフレット
【特許文献１４】ＷＯ０３０７３９８６号パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ０３０７４００８号パンフレット
【特許文献１６】ＷＯ０３１０５７７１号パンフレット
【特許文献１７】ＷＯ０４０１０９４９号パンフレット
【特許文献１８】ＷＯ０４０２４６７３号パンフレット
【特許文献１９】ＷＯ０４０５８１４９号パンフレット
【特許文献２０】ＷＯ０４０７１４４２号パンフレット
【特許文献２１】ＷＯ０４０９６７５２号パンフレット
【特許文献２２】ＷＯ０４０９６７５７号パンフレット
【特許文献２３】ＷＯ０４１０３２７９号パンフレット
【特許文献２４】ＷＯ０４１０３３０６号パンフレット
【特許文献２５】ＷＯ０４１０３３０９号パンフレット
【特許文献２６】ＷＯ０４１１０９７９号パンフレット
【特許文献２７】ＷＯ０４１１３３３０号パンフレット
【特許文献２８】ＷＯ０４０７４２９７号パンフレット
【特許文献２９】ＷＯ０５０１４６０３号パンフレット
【特許文献３０】ＷＯ０５０２０８８２号パンフレット
【特許文献３１】ＷＯ０４００２５３１号パンフレット
【特許文献３２】ＷＯ０５０３２４６５号パンフレット
【特許文献３３】ＷＯ０５０４１８９９号パンフレット
【特許文献３４】ＷＯ０５０５８８４８号パンフレット
【特許文献３５】ＷＯ０５０７０８８６号パンフレット
【特許文献３６】ＷＯ０５０８２０８９号パンフレット
【特許文献３７】ＷＯ０５０８２８４１号パンフレット
【特許文献３８】特開平２００４−１３７２０８号公報
【特許文献３９】特開平２００５−４１８６７号公報
【特許文献４０】特開平２００５−４７８９９号公報
【特許文献４１】ＷＯ０５０１４５２５号パンフレット
【特許文献４２】ＷＯ０５０４００９１号パンフレット
【特許文献４３】ＷＯ０５０６３６７１号パンフレット
【特許文献４４】ＷＯ０５０７９７８８号パンフレット
【非特許文献１】Y.Takuma et al.,Mol. Cell. Endocrinol., 177, 3(2001)
【非特許文献２】Y. Igarashi, Ann, N.Y.Acad. Sci., 845, 19(1998)
【非特許文献３】H. Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res.Commun., 190, 1104(1993)
【非特許文献４】S. Mandala et al.,Science, 296, 346(2002)
【非特許文献５】V. Brinkmann etal., J. Biol. Chem., 277, 21453(2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、S1P受容体に対し優れた調節作用を有し、かつ副作用の少ないオキサフォスフィナン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、Ｓ１Ｐ受容体調節作用を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているS1P受容体調節剤とは構造を異にした新規なオキサフォスフィナン誘導体が強力なS1P受容体調節作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は
１） 一般式（１）
【００１２】
【化２】
【００１３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１４】
２）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【００１５】
【化３】
【００１６】
［式中、Ｒ３、Ｘ及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする上記１）に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１７】
３）前記一般式（１a）においてＲ３が塩素原子であることを特徴とする上記２）に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１８】
４） 前記一般式（１）で示される化合物が、
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド、
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシドまたは
５−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシドである上記１）に記載のオキサフォスフィナン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、
【００１９】
５） 一般式（１）
【００２０】
【化４】
【００２１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするS1P受容体調節剤、
【００２２】
６）前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１a）
【００２３】
【化５】
【００２４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする上記５）に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤、
【００２５】
７）上記１）〜６）のいずれか１項に記載されたオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。
【発明の効果】
【００２６】
上述のように、本発明は、新規なオキサフォスフィナン誘導体とその付加塩が優れたS1P受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなS1P受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎線維症、肝線症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明における上記一般式（１）及び一般式（１ａ）は新規化合物である。
【００２８】
本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物のアルカリ付加塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩のようなアルカリ付加塩が挙げられる。
【００２９】
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、「炭素数１〜４の低級アルキル基」、「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素が挙げられる。「アラルキル基」及び「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。又、ここでいう「置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基」、「置換基を有しても良いフェニル基」、「置換基を有しても良いアラアルキル基」、「置換基を有しても良いフェノキシ基」、「置換基を有しても良いアラルキルオキシ基」などの「置換基」とはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基が挙げられ、これら「置換基」がフェニル基、フェノキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基の場合はベンゼン環の任意の位置にその他の場合は炭素上の任意の位置に存在することを意味する。
【００３０】
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は、以下に示すような経路により製造することができる。
【００３１】
＜合成経路１＞
【００３２】
【化６】
【００３３】
合成経路１で一般式（３）
【００３４】
【化７】
【００３５】
[式中、Ｒはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメシルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）
【００３６】
【化８】
【００３７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入化反応に付すことによって製造することができる（工程Ａ）。
【００３８】
メトキシメチル基、アセチル基の導入においては、テトラヒドロフラン（THF）、１，４−ジオキサン、エーテル、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、０℃〜常温下にてメトキシメチルクロリド、メトキシメチルブロミド、アセチルクロリド、アセチルブロミド、無水酢酸を作用させることが望ましい。またｔ−ブチルジメシルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の場合、アセトニトリル、塩化メチレン、好ましくはＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（DMF）を反応溶媒として用い、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩基を用い、対応するシリルクロリドを０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。
【００３９】
合成経路１で一般式（４）
【００４０】
【化９】
【００４１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ）。
【００４２】
反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種DMSO（ジメチルスルホキシド）活性化剤を用いたDMSO酸化が挙げられる。
【００４３】
合成経路１で一般式（５）
【００４４】
【化１０】
【００４５】
[式中、Ｒ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物と一般式（８）
【００４６】
【化１１】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｃ）。
【００４７】
反応はTHF、DMSO、１，4−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（８）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの塩基を、０℃〜常温下に作用させた後、一般式（４）で表される化合物と反応させることが望ましい。
【００４８】
合成経路１で一般式（６）
【００４９】
【化１２】
【００５０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｘ、Boc及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｄ）。
【００５１】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジウム炭素を用い、エタノール、メタノール、THF、DMF、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。また、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを加え０℃〜常温下にて行うこともできる。さらにはピリジンを溶媒に用い、ジアゾジカルボン酸ジカリウム塩と酢酸を加え０℃〜常温下に反応させることもできる。
【００５２】
合成経路１で一般式（７）
【００５３】
【化１３】
【００５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（６）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００５５】
反応は上記一般式（６）のＲがシリル保護基の場合、THFを溶媒として用い、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを０℃〜常温下に作用させた後に酸分解することによってBoc基を脱保護することができる。また、Ｒがアセチル基の場合は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を用い、エタノール、メタノール、THF、DMSO、DMF、１，４−ジオキサンなどを溶媒として０℃〜常温下に作用させ、加水分解した後に脱Boc化を行うことができる。またＲがメトキシメチル基の場合、Boc基との脱保護を一挙に行うことが可能で、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、THF、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
【００５６】
合成経路１で一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（７）で表される化合物を塩基処理することによって製造することができる（工程Ｆ）。
【００５７】
反応はTHF、１，４−ジオキサン、好ましくはDMFを反応溶媒として用い、水素化カリウム、好ましくは水素化ナトリウムを塩基として加え、場合によっては少量の水を加え、０℃〜常温下に行うことが好ましい。
【００５８】
また、合成経路１で一般式（７）で表される化合物は、下記合成経路２によっても合成することができる。
【００５９】
＜合成経路２＞
【００６０】
【化１４】
【００６１】
合成経路２で一般式（９）
【００６２】
【化１５】
【００６３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、前記一般式（２）で表される化合物を閉環させることよって製造することができる（工程Ｇ）。
【００６４】
反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムブトキシドなどの無機塩基の存在下、THF、DMF、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエンを反応溶媒として用い、０℃〜加熱還流下、好ましくは常温下に行うことができる。また、ピリジン溶媒中、パラトルエンスルホニルクロリドと加熱還流下、好ましくは80℃〜100℃にて行うこともできる。
【００６５】
合成経路２で一般式（１０）
【００６６】
【化１６】
【００６７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（９）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｈ）。
【００６８】
反応は一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガン等の金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣ、三酸化硫黄−ピリジン錯体等の各種DMSO活性化剤を用いたDMSO酸化が挙げられる。
【００６９】
合成経路２で一般式（１１）
【００７０】
【化１７】
【００７１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物と前記一般式（８）
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる（工程Ｉ）。
【００７２】
反応はTHF、DMSO、１，4−ジオキサンを溶媒として用い、一般式（８）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどの塩基を、０℃〜常温下に作用させた後、一般式（１０）で表される化合物と反応させることが望ましい。
【００７３】
合成経路２で一般式（１２）
【００７４】
【化１８】
【００７５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びｍは前述の通り]
で表される化合物は、上記一般式（５）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｊ）。
【００７６】
反応は、接触還元触媒であるパラジウム炭素、白金炭素、酸化白金、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等の存在下、好ましくはエチレンジアミンに被毒させた５％パラジム炭素を用い、エタノール、メタノール、THF、DMF、酢酸エチル等の溶媒中、常圧〜加圧下の水素圧下に常温〜100℃にて行うことができる。また、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムを加え０℃〜常温下にて行うこともできる。さらにはピリジンを溶媒に用い、ジアゾジカルボン酸ジカリウム塩と酢酸を加え０℃〜常温下に反応させることもできる。
【００７７】
合成経路２で前記一般式（７）で表される化合物は、上記一般式（１２）で表される化合物を開環することによって製造することができる（工程Ｅ）。
【００７８】
反応は水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基の存在下、エタノール、メタノール、DMSO、１，４−ジオキサンなどを溶媒として加熱還流下に行うことが望ましい。
【００７９】
なお前述した一般式（２）で表される出発原料や各合成経路中に示した中間体の合成法の一部については、ＷＯ０３０２９１８４、ＷＯ０３０２９２０５、ＷＯ０４０７４２９７に記載されている。
【実施例】
【００８０】
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。また前述した一般式（２）で表される出発原料や合成経路中に示した一部中間体の合成法については、ＷＯ０３０２９１８４、ＷＯ０３０２９２０５、ＷＯ０４０７４２９７に記載された方法によって製造することができる。
【００８１】
＜実施例１＞
５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタン−１−オール
【００８２】
【化１９】
【００８３】
２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオール(1.03g)のDMF(12.6mL)溶液に、氷冷下トリエチルアミン(677μL)及びt-ブチルジメチルクロロシラン(400mg)を順次加え、室温で2時間攪拌した。氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物(734mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 672([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 0.06(6H, s), 0.88(9H, s), 1.38-1.85(4H, m),
1.42(9H, s), 2.67-2.70(2H, m), 3.51(1H, d, J=9.8Hz), 3.58-3.67(2H, m), 3.80(1H,
d, J=9.8Hz), 4.07-4.16(1H, m), 5.02(2H, s), 5.07(1H, brs), 6.86-6.94(3H, m),
7.11-7.16(2H, m), 7.22(1H, t, J=7.6Hz), 7.29-7.41(6H, m)
【００８４】
＜実施例２＞
５−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルペンタナール
【００８５】
【化２０】
【００８６】
オキサリルクロリド(288μL)の塩化メチレン(16.5mL)溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃でジメチルスルホキシド(316μL)の塩化メチレン(1.2ml)溶液を滴下し、同温で10分撹拌した。続いて上記実施例１の化合物（1.11g）の塩化メチレン(5.5mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間、-50から-40℃で30分撹拌後、トリエチルアミン(1.68mL)を滴下し、氷冷下にて30分撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、目的物(962mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 670([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ -0.02(6H, s,), 0.83(9H, s), 1.41-1.78(3H, m),
1.41(9H, s), 2.02-2.08(1H, m),
2.60-2.71(2H, m), 3.84(1H, d, J=10.1Hz), 4.00(1H, d, J=10.1Hz), 5.01(2H,
s), 5.30(1H, brs), 6.85-6.94(3H, m), 7.06(1H, d, J=7.9Hz), 7.11(1H, dd, J=7.9,
1.8Hz), 7.21(1H, t, J=7.9Hz), 7.28-7.37(6H, m), 9.36(1H, s).
【００８７】
＜実施例３＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチル−１−ヘキセニルホスホン酸ジメチルエステル
【００８８】
【化２１】
【００８９】
メチレンビスホスホン酸メチル(433mg)のTHF(12mL)溶液に、アルゴン雰囲気下-78℃で1.56mol/L n-ブチルリチウム ヘキサン溶液を滴下し、同温で30分撹拌した。-78℃で上記実施例2の化合物（962mg）のTHF(3mL)溶液を滴下し、同温で1時間撹拌後、室温で30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物(993mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 776([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 0.02(3H, s,), 0.03(3H, s,), 0.87(9H, s), 1.41(9H,
s), 1.54-1.93(4H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.58-3.76(2H, m), 3.69(3H, s),
3.71(3H, s), 4.76(1H, brs), 5.03(2H, s), 5.65(1H, t, J=17.1Hz), 6.71(1H, dd,
J=22.9, 17.1Hz), 6.88-6.96(3H, m), 7.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, dd, J=7.9,
1.8Hz), 7.25(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
【００９０】
＜実施例４＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブチルジフェニルシロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
【００９１】
【化２２】
【００９２】
実施例３の化合物（993mg）のピリジン(26mL)溶液に、ジアゾジカルボン酸ジカリウム塩(1.74g)及び酢酸(769μL)を少しずつ加え、常温で4日間撹拌した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 3）にて精製し、目的物(741mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 778([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 0.03(6H, s,), 0.87(9H, s), 1.41(9H, s),
1.57-2.05(8H, m), 2.67(2H, t, J=7.3Hz), 3.44-3.58(2H, m), 3.71(3H, s), 3.73(3H,
s), 4.46(1H, brs), 5.03(2H, s), 6.87-6.96(3H, m), 7.10-7.16(2H, m), 7.23(1H, t,
J=7.9Hz), 7.31-7.39(6H, m).
【００９３】
＜実施例５＞
６−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチルヘキシルホスホン酸ジメチルエステル
【００９４】
【化２３】
【００９５】
実施例４の化合物(415mg)のTHF(9.5mL)溶液に、1mol/L テトラブチル-n-ブチルアンモニウムフルオリド THF溶液(1.14mL)を加え、常温で1.5時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール= 9 : 1）にて精製し、目的物(584mg)を無色油状物として得た。
MS(FAB+)： 664([M+H]＋)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
δ 1.41(9H, s), 1.57-1.99(8H, m), 2.69(2H, t,
J=7.3Hz), 3.54-3.65(2H, m), 3.72(3H, s), 3.75(3H, s), 4.00(1H, brs), 4.61(1H,
brs), 5.02(2H, s), 6.86-6.96(3H, m), 7.12(1H, d, J=7.9Hz), 7.15(1H, dd, J=7.9,
1.8Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.30-7.41(6H, m).
【００９６】
＜実施例６＞
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド
【００９７】
【化２４】
【００９８】
実施例５の化合物(133mg)を、飽和塩酸−メタノール溶液(1.5mL)に溶解し、一夜静置した。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残渣のジメチルホルムアミド(1.8mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(24mg)を加え、室温で1時間撹拌した。少量の水を加え、溶媒を留去後、50%アセトニトリル水溶液に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（逆相シリカ、 水
: アセトニトリル = 100 : 0 → 3 : 1 → 1 : 1）で精製後、凍結乾燥により、目的物(51.2mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 518([M+H]＋)
HRMS： C26H30ClNO4PS、calcd 518.1322、found 518.1329(+0.7mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.10-1.60(8H, m),
2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.30-3.60(2H, m), 5.08(2H, s), 6.90-7.40(12H, m).
【００９９】
＜実施例７＞
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド ナトリウム塩
【０１００】
【化２５】
【０１０１】
２−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオールを出発原料として、実施例１〜６と同様の反応を行い、目的物(188mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 526([M+H]＋)
HRMS：
C25H27ClNNaO4PS、calcd 526.0985、found
526.0947(-1.1mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.20-1.70(6H, m), 2.60-2.70(2H, m), 3.50-3.60(2H,
m), 5.08(2H, s), 6.90-7.40(12H, m).
【０１０２】
＜実施例８＞
５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド 塩酸塩
【０１０３】
【化２６】
【０１０４】
実施例７の化合物(41.4mg)を水(0.4mL)に溶解し、氷冷下3mol/L塩酸にてpH1とした。析出した固体を粉砕後、ろ取し、水洗後、減圧乾燥させ、目的物(34.7mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 504([M+H]＋)
HRMS： C25H28ClNO4PS、calcd 504.1165、found 504.1208(+4.3mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.20-2.20(6H, m), 2.60-2.80(2H, m), 3.80-4.00(2H,
m), 5.07(2H, s), 6.90-7.40(12H, m).
【０１０５】
＜実施例９＞
５−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド ナトリウム塩
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】
２−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，３−プロパンジオールを出発原料として、実施例１〜６と同様の反応を行い、目的物(64.6mg)を白色固体として得た。
MS(FAB+)： 540([M+H]＋)
HRMS：
C26H29ClNNaO4PS、calcd 540.1141、found
540.1106(-3.5mmu)
1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)
δ 1.10-1.60(8H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz),
3.30-3.60(2H, m), 5.13(2H, s), 7.00-7.50(12H, m).
【０１０８】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
【０１０９】
＜実験例＞ ヒトS1P（スフィンゴシン-1-リン酸）受容体発現細胞に対する被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導試験
10%のウシ胎児血清、及び200μg/mLのGeneticinを含むHam’s F-12培地で継代培養したヒトS1P受容体発現CHO細胞（hS1P1受容体発現CHO細胞、あるいはhS1P3受容体発現CHO細胞）を4×104 cells/wellで96穴黒色クリアボトム培養プレート（コースター）に播種し、37℃、5%CO2条件下で一晩培養した。さらにCa2+結合性蛍光指示薬としてCalcium Screening Kit試薬（同仁化学）を添加し、37℃、5%CO2条件下で60分間培養した。培養後、マイクロプレート蛍光分光光度計（FLEX Station、モレキュラーデバイス）を用いて、励起波長485nm、検出波長525nmにおける蛍光強度を測定した。最終濃度の10倍の濃度になるよう培地で調製したS1P、あるいは被験化合物（最終DMSO濃度0.1%）を蛍光測定開始18秒後に添加し、1.5秒毎で添加後100秒まで蛍光強度を連続測定した。測定データより最大蛍光強度から最小蛍光強度を引いた値（蛍光増加量）を算出し、溶媒を添加したときの蛍光増加量とS1Pを10-6Mで作用させたときの蛍光増加量の差を100%として、被験化合物の蛍光増加率（%）を算出した。これを被験化合物の細胞内カルシウム動員誘導作用として、PRISMソフトウェア（GraphPad）を用いてEC50値を求めた。EC50値≧1μmol/Lについては−、1μmol/L＞EC50値≧0.01μmol/Lについては＋、0.01μmol/L＞EC50値については＋＋と表記し、表１に示した。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
以上の結果から本発明化合物はヒトS1P受容体に作用することが認められた。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明は、新規なオキサフォスフィナン誘導体とその付加塩が優れたスフィンゴシン−１−リン酸（S1P）受容体調節作用を有することを見出したものである。このようなＳ１Ｐ受容体調節作用を有する化合物は、動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、腎線維症、肝線維症、慢性気管支喘息、びまん性過誤腫性肺脈管筋腫症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ），間質性肺炎、特発性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺臓炎、バージャー病、糖尿病性ニューロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病などの治療及び予防薬として、又、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髄移植などの拒絶反応の予防又は治療薬、関節リウマチ、ループス腎炎、全身性エリトマトーデス、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎等の予防又は治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【化２】
［式中、Ｒ３、Ｘ、及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１a）においてＲ３が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド、
２）５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド、
３）５−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシドである請求項１記載のオキサフォスフィナン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
一般式（１）
【化３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１a）
【化４】
［式中、Ｒ３、Ｘ、及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項５に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載されたオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１a）
【化２】
［式中、Ｒ３、Ｘ、及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１a）においてＲ３が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド、
２）５−アミノ−５−[４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]エチル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシド、
３）５−アミノ−５−[４−（４−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル]プロピル−２−ヒドロキシ−１，２−オキサフォスフィナン−１−オキシドである請求項１記載のオキサフォスフィナン誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
一般式（１）
【化３】
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有しても良いフェニル基、置換基を有しても良いアラアルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基または炭素数１〜４の低級アルカノイル基を、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、置換基を有しても良いアラルキル基または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基を、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、フェニル基またはアラルキル基を、
ＸはＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を、
ｍは２〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項６】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１a）
【化４】
［式中、Ｒ３、Ｘ、及びｍは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項５に記載のオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とするＳ１Ｐ受容体調節剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載されたオキサフォスフィナン誘導体、その光学異性体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分として含有する医薬。
【公開番号】特開２００７−１６９１９６（Ｐ２００７−１６９１９６Ａ）
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３６７３９１（Ｐ２００５−３６７３９１）
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月２１日（２００５．１２．２１）
【出願人】（０００００１３９５）杏林製薬株式会社 (120)
【Ｆターム（参考）】
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