オキシブチニンのためのモノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤
【課題】身体表面又は膜を通しての透過によってオキシブチニンを投与するために、身体表面又は膜に適用する組成物の提供。
【解決手段】治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；特定の濃度で存在する、モノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透過促進性混合物とを組合せて含む組成物。
【解決手段】治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；特定の濃度で存在する、モノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透過促進性混合物とを組合せて含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
これは米国出願第０８／１２９，４９４号（１９９３年９月２９日出願）（これはその全体で本明細書に援用される）の一部継続出願であり、その出願日から利益が主張される。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は生物学的活性なオキシブチニンの経皮投与に関する。さらに詳しくは、本発明は経皮薬物投与系に組み入れた場合に、オキシブチニンの経皮吸収を促進するための新規な方法及び組成物に関する。さらに詳しくは、但し限定する訳ではなく、本発明はモノグリセリドと乳酸エステルとの透過促進性混合物を用いるオキシブチニンの経皮投与に関する。さらになお詳しくは、但し限定する訳ではなく、本発明は組成物が１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と８〜２５重量％の乳酸エステルとを含む、モノグリセリドと乳酸エステルとの透過促進性混合物を用いるオキシブチニンの経皮投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
薬物の非経口投与の経皮経路は他の投与経路を凌駕する多くの利益を提供し、広範囲な薬物又は他の有効剤を投与する経皮系は米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７３１，６８３号、第３，７９７，４９４号、第４，０３１，８９４号、第４，２０１，２１１号、第４，２８６，５９２号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９，４５４号、第４，４３５，１８０号、第４，５５９，２２２号、第４，５６８，３４３号、第４，５７３，９９５号、第４，５８８，５８０号、第４，６４５，５０２号、第４，７０４，２８２号、第４，７８８、０６２号、第４，８１６，２５８号、第４，８４９，２２６号、第４，９０８，０２７号、第４，９４３，４３５号、第５，００４，６１０号に開示される。上記特許の開示は本明細書に援用される。
【０００４】
多くの場合に、経皮投与の理想的な候補であるように思われる薬物は、妥当なサイズの系から治療有効速度で投与されることができないような、無傷の皮膚を通る、低い透過性を有することが判明している。
【０００５】
皮膚透過性を高めようと試みて、皮膚を種々な化学薬品で予め処理するか、又は薬物を透過促進剤の存在下で同時に投与することが提案されている。米国特許第３，４７２，９３１号、第３，５２７，８６４号、第３，８９６，２３８号、第３，９０３，２５６号、第３，９５２，０９９号、第４，０４６，８８６号、第４，１３０，６４３号、第４，１３０，６６７号、第４，２９９，８２６号、第４，３３５，１１５号、第４，３４３，７９８号、第４，３７９，４５４号、第４，４０５，６１６号及び第４，７４６，５１５号（これらの特許の全ては本明細書に援用される）、英国特許第１，００１，９４９号、及びＩｄｓｏｎ、「経皮吸収」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４巻，ｂ６号，１９７５年６月，９０１〜９２４頁（特に９１９〜９２１頁）に開示されるように、この目的のために、種々な物質が提案されている。
【０００６】
有用であると見なされるためには、透過促進剤は少なくとも１種、好ましくは有意な数の薬物の皮膚透過性を強化する能力を有するべきである。より重要には、妥当なサイズの系（好ましくは、５〜５０ｃｍ2）からの薬物投与速度が治療レベルであるように、透過促進剤は皮膚透過性を強化することができるべきである。さらに、促進剤は、皮膚表面へ適用する場合に、長時間暴露時にかつ閉塞下で無毒、無刺激性であり、かつ反復暴露時に非感作性であるべきである。好ましくは、促進剤は局所反応、灼熱感又は刺痛感を生じることなく薬物を投与することができるべきである。
【０００７】
本発明はオキシブチニンの皮膚透過性を大きく増大させ、皮膚への薬物適用から所望の治療効果の発揮までの遅延時間をも短縮する。
透過促進剤を結合することは技術上周知であるが、本発明はモノグリセリドと乳酸エステルとの新規な組合せを用いる。さらに、本発明は新規な成分の各々の特定の濃度を用いる。成分の複合効果（及びさらに特定濃度）は、モノグリセリド又は乳酸エステル単独の使用に比べて又は非特定濃度での組合せに比べて有意でかつ意外な改良を生じる。
【０００８】
神経因性膀胱疾患は排尿制御の低下に関する障害である。この疾患の主要な症状は頻尿、尿停滞又は失禁である。神経因性膀胱を生ずる２種類の病変がある。
最初の上部運動ニューロン病変は膀胱の緊張過度と反射充進、緊張過度状態を惹起し、頻尿と失禁を生ずる。第２の下部運動ニューロン病変は膀胱の緊張低下と反射減退に関する。この状態の主要な症状は、排尿反射が失われたときの尿停滞と、あふれるまでに充満した膀胱が"漏らす(leak)"ときに生ずる失禁である。
【０００９】
神経因性膀胱患者の大部分は緊張過度又は緊張減退膀胱を有する。臨床医は通常、反射穴進と緊張過度の状態を緊張低下に変え、それによって失禁の初期の問題を治療しようと試みる。状態が緊張低下に変わったときに、この状態は間欠的なカテーテル挿入によって管理することができる。しかし、緊張過度の状態から緊張低下へ完全に変わることができず、まだ毎時間排尿しなければならず、さもなければ失禁する患者の有意な数が存在する。
【００１０】
合衆国におけるＦＤＡによって認可された塩化オキシブチニンの使用は、マリオン メレル ダウ(Marion Merrell Dow)によって製造される薬物ジトロパン(Ditropan)（登録商標）に関する"１９９２Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ"１３３２〜１３３３頁に述べられている。オキシブチニンは通常、比較的高用量（５ｍｇ錠剤、２〜４回／日摂取）でヒトに経口投与される。オキシブチニンは錠剤、カプセル、顆粒又はピル（塩化オキシブチニン１〜５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）、シロップ（５ｍｌにつき塩化オキシブチニン１〜５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）及び経皮組成物（クリーム又は軟膏）（塩化オキシブチニン１〜１０重量％（"ｗｔ％"）含有）に配合されている。ＢＥ９０２６０５を参照のこと。
【００１１】
米国特許第４，７４７，８４５号では、オキシブチニンは薬物持続放出(extended duration drug release)のための経皮合成樹脂マトリックス系に配合することができる薬剤(agent)としてリストされているが、オキシブチニンはデバイスに用いられていない。米国特許第４，９２８，６８０号では、オキシブチニンは経皮投与に適した薬理学的活性剤として挙げられているが、上記参考文献の場合と同様に、オキシブチニンはデバイスに配合されていない。
【００１２】
オキシブチニンは、水不浸透性バリヤー層と、該バリヤー層の内面に接触したオキシブチニン含有溜めと、該溜めの他方の面に接触した除去可能なプロテクター層とを有するデバイスに配合されている。この溜めはオキシブチニン２５ｍｇ／ｍｌを含む水溶液を含浸させたポリウレタン繊維マットである。このデバイスを２０μｍ厚さのポリブタジエンフィルム上に置いた。デバイスを載せない面を０．０５Ｍ等張性リン酸塩緩衝液と接触させた。測定された試験管内(in vitro)放出速度は４９ｃｍ2面積を通して２４時間にわたって約１２ｍｇ、すなわち１０μｇ／ｃｍ2／時間であった（米国特許第４，７８４，８５７号及びヨーロッパ特許第０２５０１２５号）。
【００１３】
Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，"オキシブチニンの経皮投与系の開発：生体内バイオアベイラビリティ(Development of Transdermal Delivery Systems of Oxybutynin:In-Vivo Bioavailability)"，ケシャリー(P.Keshary)等，（ＮＹ）８（１０Ｓｕｐｐ）１９９１，Ｓ２０５頁では、マトリックス拡散制御及び膜浸透性制御テクノロジーを用いた、３種類の経皮投与系が考察されている。シラスティック一体系、アクリル感圧接着剤マトリックス及び溜め型投与系から、それぞれ、約９、１２及び１２μｇ／ｃｍ2／時及び約１１６０、４０２及び５７．２μｇ／ｃｍ2／時の試験管内放出速度（シンク(sink)条件）が得られている。ヒトでは、アクリル感圧接着剤マトリックス型の単一２０ｃｍ2パッチの６時間貼付後に、約１．８６ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿濃度が得られている。
【００１４】
二重(dual)透過促進剤系を配合することは技術上周知であるが（例えば、ヨーロッパ特許出願第０２９５４１１号及び第０３６８３３９号を参照のこと）、本発明はオキシブチニンとモノグリセリド及び乳酸エステルとの新規な組合せを用いる。さらに、本発明はモノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤組合せの新規な濃度を用いる。これらの２種類の透過促進剤の複合効果とさらに特定濃度（すなわち、１５〜２５重量％のモノグリセリドと８〜２５重量％の乳酸エステル）は、オキシブチニンに対するモノグリセリド若しくは乳酸エステルの単独の使用又は非特定濃度での組合せの使用を凌駕する有意で、意外な改良（すなわち、加算効果を越えた）を生じる。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
本発明は、皮膚刺激を殆ど又は全く生じない、オキシブチニンの透過を改良するための改良組成物と方法とに関する。本発明の系は、特定の皮膚又は他の身体部位にオキシブチニン−及び透過促進性混合物−伝達関係に配置するために適したキャリヤー又はマトリックスを含む。このキャリヤー又はマトリックスは、所定投与期間にわたって部位に治療有効量のオキシブチニンと、皮膚への薬物の透過を促進するために有効な量での、特定の濃度で存在するモノグリセリドと乳酸エステル、すなわち、１５〜２５重量％のモノグリセリドと８〜２５重量％の乳酸エステル、好ましくは２０重量％のモノグリセリドと１２重量％の乳酸エステルの透過促進性混合物とを連続的に同時投与するために、充分な量のオキシブチニンと透過促進性混合物とを含む。
【００１６】
本明細書で用いるかぎり、"経皮"投与又は適用なる用語は、局所適用又はイオン導入による皮膚、粘膜及び／又は他の身体表面の通過によってオキシブチニンを投与又は適用することを意味する。
【００１７】
本明細書で用いるかぎり、"治療有効"量又は速度なる用語は、所望の治療結果を得るために必要な、オキシブチニンの量又は速度を意味する。
本明細書で用いるかぎり、"モノグリセリド"なる用語は、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート又はこれらの混合物を意味する。モノグリセリドは一般にモノグリセリドの混合物として入手可能であり、この混合物は最大量で存在するモノグリセリドからその名前を得る。本発明の好ましい実施態様では、透過促進剤モノグリセリド成分はグリセロールモノラウレートである。
【００１８】
本明細書で用いるかぎり、"グリセロールモノオレエート"なる用語は、グリセロールモノオレエート自体か又は、グリセロールモノオレエートが最大量で存在するグリセリドの混合物を意味する。
【００１９】
本明細書で用いるかぎり、"グリセロールモノラウレート"なる用語は、グリセロールモノラウレート自体か又は、グリセロールモノラウレートが最大量で存在するグリセリドの混合物を意味する。
【００２０】
本明細書で用いるかぎり、"グリセロールモノリノレエート"なる用語は、グリセロールモノリノレエート自体か又は、グリセロールモノリノレエートが最大量で存在するグリセリドの混合物を意味する。
【００２１】
本明細書で用いるかぎり、"乳酸エステル"又は"アルコールの乳酸エステル"なる用語は、乳酸エチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル又はこれらの混合物を意味する。好ましくは、乳酸エステルは乳酸ラウリル、乳酸エチル又はこれらの混合物である。
【００２２】
本明細書で用いるかぎり、"時間の実質的な部分"なる用語は、時間の少なくとも約６０％、好ましくは時間の少なくとも約９０％を意味する。相関的に、"実質的に一定"なる用語は、時間の実質的な部分にわたって約±２０％未満、好ましくは約±１０％未満の変動を意味する。
【００２３】
本明細書で用いるかぎり、"透過促進性混合物"なる用語は、１種以上の乳酸エステルと、１種以上のモノグリセリドとを含む混合物を意味する。モノグリセリド又はモノグリセリド混合物、好ましくはグリセロールモノラウレートは特定の濃度で存在する。乳酸エステル、例えば、ラウリル、ミリスチル、セチル、エチル、メチル、又はオレイン酸、安息香酸又は乳酸も特定の濃度で存在する。モノグリセリドは約１５〜約２５重量％の範囲内で存在し、乳酸エステルは約８〜約２５重量％の範囲内で存在する。より好ましくは、透過促進剤混合物は２０％ＧＭＬと１２％乳酸ラウリルとを含む。
【００２４】
本明細書で用いるかぎり、"所定投与期間"又は"長時間"なる用語は、数時間から７日間以上までの時間のオキシブチニン投与を意味する。好ましくは、この時間は１６時間から３乃至４日間までである。
【００２５】
本明細書で用いるかぎり、"透過促進量又は速度"なる用語は、オキシブチニンに対する適用部位の大きな透過性を与える速度又は量を意味する。
本明細書で用いるかぎり、"ポリ−Ｎ−ビニルアミド"なる用語は、架橋ポリ−Ｎ−ビニルアミド又は例えばポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミド、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン等のようなポリ−Ｎ−ビニルアミドの組合せを意味する。好ましくは、ポリ−Ｎ−ビニルアミドはポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（より好ましくは、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０（登録商標）、ＧＡＦ）である。
【００２６】
本発明を添付図面に関してさらに詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、皮膚を通る薬物の投与を助けるために、１種以上のモノグリセリドと１種以上の乳酸エステルとを同時投与する。さらに、このために、本発明はモノグリセリドと乳酸エステルとが特定の濃度で存在することを必要とする。本発明による複合効果と好ましい濃度とが、モノグリセリド若しくは乳酸エステルの単独の使用に又は非特定濃度での２成分の使用に比べた場合に、オキシブチニンの透過性の顕著な増大、すなわち、加算効果を越えた増大を生じることが、判明している。本発明によるオキシブチニン透過促進の改良は上記の比較的広範囲な濃度範囲の乳酸エステル／モノグリセリド重量比にわたって得られるが、発明者は２０重量％のモノグリセリドと、１２重量％の乳酸エステルとが不利な副作用なしに最大の促進を生じることを発見している。
【００２７】
本発明は１実施態様において、身体表面又は膜を通しての透過によってオキシブチニンを投与するために身体表面又は膜に適用する組成物であって、
（ａ）治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；
（ｂ）（ｉ）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、
（ii）８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透過促進性混合物とを組合せて含む前記組成物に関する。
【００２８】
オキシブチニンは組成物中に０．０１〜５０重量％の範囲の量で存在することができる。透過促進性混合物は好ましくはモノグリセリドと乳酸エステルとをそれぞれ、約２０重量％と１２重量％で存在するように含む。
【００２９】
本発明は皮膚を通るオキシブチニンの透過性の促進に特別な有用性を見いだしている。しかし、本発明は粘膜を通るオキシブチニンの流動(flux)を促進することにも有用である。さらに、本発明は全身的及び局所的の両方のオキシブチニン投与に有用である。本発明によると、透過促進性混合物と投与すべきオキシブチニンとを適当な身体表面に、好ましくはそのための薬剤学的に受容されるキャリヤーに含めて、薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に配置して、所望の期間適所に維持する。
【００３０】
オキシブチニンと透過促進性混合物とは典型的に、以下でさらに詳述するように、例えば、軟膏、ゲル、クリーム、座薬又は舌下錠若しくはバッカル錠剤として身体に直接適用することができるような生理的に適合するマトリックス又はキャリヤー内に分散される。皮膚に直接適用される液体、軟膏、ローション、クリーム又はゲルとして用いられる場合に、投与部位を閉鎖することが、必要ではないとしても、好ましい。このような組成物は他の透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、顔料、ビヒクル、不活性フィラー、賦形剤、ゲル化剤、血管収縮薬、及び技術上周知であるような、局所組成物の他の成分をも含むことができる。
【００３１】
他の実施態様では、オキシブチニンと透過促進性混合物とを以下でさらに詳述するような、経皮投与デバイスから投与することができる。適当な経皮投与デバイスを図１、２、３及び４に示す。図面では、種々な図を通して、同じ又は同様な要素を表示するために同じ参照数字を用いる。図は正確な縮尺で描かれていない。
【００３２】
図１では、経皮投与デバイス１０はオキシブチニンと透過促進性混合物とを含む溜め１２を含む。溜め１２は好ましくは、その中に分散したオキシブチニンと透過促進性混合物とを含むマトリックスの形状である。溜め１２は裏材層１４とインライン接触接着剤層１６との間に挿入される。デバイス１０は接着剤層１６によって皮膚表面１８に接着する。接着剤層１６は任意に透過促進性混合物及び／又は薬物を含むことができる。除去可能な剥離ライナー（図１に図示せず）が通常、接着剤層１６の露出面に沿って備えられ、デバイス１０を皮膚１８に適用する前に除去される。任意に、速度制御膜（図示せず）が溜め１２と接着剤層１６との間に存在することができる。
【００３３】
或いは、図２に示すように、経皮治療デバイス２０を患者の皮膚又は粘膜に接着性オーバーレイ２２を用いて付着させることができる。デバイス２０は好ましくはその中に分散した薬物と透過促進性混合物とを含むマトリックスの形状である、薬物−及び透過促進性混合物−含有溜め１２から構成される。裏材層１４は溜め１２の１面に隣接して備えられる。接着性オーバーレイ２２はデバイスを皮膚上に維持し、デバイスの他の要素と共に成形加工されるか、又はデバイスの他の要素とは別々に備えられる。ある種の製剤(formulation)では、図１に示すようなインライン接触接着剤１６よりも、接着性オーバーレイ２２が好ましい。裏材層１４は溜め１２よりもやや大きいことが好ましく、このようにして、溜め１２内の物質がオーバーレイ２２内の接着剤と不利に相互作用することを阻止する。任意に、速度制御膜（図２に図示せず）を溜め１２の皮膚近位側に備えることもできる。除去可能な剥離ライナー２４をデバイス２０に備え、デバイス２０を皮膚に適用する直前に除去する。
【００３４】
図３では、経皮投与デバイス３０は実質的に図１に関して述べたように、薬物−及び透過促進性混合物−含有溜め（"薬物溜め"）１２を含む。透過促進剤溜め（"促進剤溜め"）２６は、完全に分散した透過促進性混合物と、飽和以下の薬物とを含む。促進剤溜め２６は好ましくは、薬物溜め１２の形成に用いられるマトリックスと実質的に同じマトリックスから製造される。促進剤溜め２６から薬物溜め１２への透過促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜２８を２つの溜めの間に挿入する。薬物溜め１２から皮膚への促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜（図３に図示せず）も任意に用いて、接着剤層１６と溜め１２との間に挿入することができる。さらに、微孔質膜（図示せず）が接着剤層１６の皮膚遠位側上に存在することができる。
【００３５】
速度制御膜は、投与デバイス中へ及びからの作用剤の速度を制御すると技術上知られ、薬物溜め１２の透過性よりも低い、透過促進剤に対する透過性を有する、透過性、半透性又は微孔質物質から成形加工することができる。適当な物質には、限定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン−ｎ−ブチルアセテートコポリマー、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーがある。
【００３６】
微孔質膜は薬物溜めと接触接着剤との間の結合層(tie layer)として用いられる。 この層の目的は接着を強化し、薬物溜め層から接触接着剤のブルーミング(blooming)及び剥離を防止することである。ブルーミングと剥離とは、例えば非イオン界面活性剤のような両親媒性(amphipathic)分子、例えばモノグリセリドを経皮投与デバイスに用いる場合に、共通した問題である。
【００３７】
微孔質結合層は薬物溜めと接触接着剤とに相互結合すべきであるが、流量プロフィル又は放出速度プロフィルに影響を与えるべきではない。層は界面活性剤又は薬物の低い又は無視できる溶解性をも有するべきである。本発明に有用な層は、限定する訳ではなく、微孔質ポリプロピレン、微孔質ポリエチレン、微孔質ポリカーボネート及び不織(spunbonded)フィラメント物質を含む。
【００３８】
デバイス３０の透過促進剤溜め２６には裏材１４が重ねられる。溜め１２の皮膚近位側には、接着剤層１６と除去可能なライナー２４とが存在し、ライナー２４はデバイス３０の皮膚への適用前に除去される。
【００３９】
図１、２及び３の実施態様では、溜めのキャリヤー又はマトリックスは浸出又は流出なしにその形状を維持するために充分な粘度を有する。しかし、マトリックス又はキャリヤーが例えば液体又はゲルのような低粘度の流動性物質であるならば、組成物を例えば米国特許第４，３７９，４５４号（上記）から技術上周知であり、図４に図示したような、ポウチ又はポケットに完全に封入することができる。図４に示すデバイス４０は裏材要素１４を含み、これはデバイスの保護カバーとして役立ち、構造的サポートを与え、デバイス４０の成分がデバイスから漏出するのを防止する。デバイス４０はまた溜め１２をも含み、溜め１２はオキシブチニンと透過促進性混合物とを含み、裏材要素１４から遠位のその表面上にデバイス４０からのオキシブチニン及び／又は透過促進性混合物の放出を制御するための速度制御膜２８を有する。裏材要素１４の外縁は溜め１２の縁を覆い、流体密封性配置において速度制御膜２８の外縁と、その周辺に沿って結合する。この密封溜めは縁に圧力、融合、粘着、接着剤を加えることによって、又は技術上周知の他の方法によって形成することができる。このようにして、溜め１２は膜１４と速度制御膜２８との間に完全に含まれる。速度制御膜２８の皮膚近位側には、接着剤層１６と除去可能なライナー２４とが存在し、ライナー２４はデバイス４０の皮膚への適用前に除去される。
【００４０】
図４のデバイス４０の代替え実施態様では、溜め１２は透過促進性混合物と、飽和以下のオキシブチニンとを含む。飽和以上のオキシブチニンと追加量の透過促進性混合物とは、別の溜めとして作用する接着剤層１６中に存在する。
【００４１】
オキシブチニンと透過促進性混合物とは、例えば軟膏、ゲル、クリーム若しくはローションとして皮膚若しくは粘膜に直接適用することによってヒト皮膚若しくは粘膜に同範囲に投与することができるが、好ましくは、オキシブチニン及び促進剤の飽和又は不飽和製剤を含む皮膚パッチ又は他の既知の経皮投与デバイスから投与される。この製剤(formulation)は非水性であり、オキシブチニンと透過促進性混合物とを必要な流量(flux)で投与するように設計される。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は鉱油から構成される。鉱油ベースゲル(mineral oil-based gel)は典型的に、例えばコロイド状二酸化ケイ素のような、ゲル化剤１〜２重量％をも含む。特定のゲルが適当であるか否かは、その成分がオキシブチニンと透過促進性混合物の両方及び製剤中の他の成分と適合するかどうかに依存する。
【００４２】
溜めマトリックスはオキシブチニン、透過促進剤及びそれらのためのキャリヤーと適合性であるべきある。本明細書で用いるかぎり、"マトリックス"なる用語は造形品(shape)に固定された、成分の充分に混合された複合体を意味する。
【００４３】
非水性製剤を用いる場合には、溜めマトリックスは好ましくは疎水性ポリマーから構成される。適当なポリマーマトリックスは経皮薬物投与の分野において周知であり、例は本明細書に援用される上記特許に挙げられる。典型的な積層系はポリマー膜及び／又は例えばエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーのようなマトリックス（例えば、米国特許第４，１４４，３１７号に記載されるもの、好ましくは約９％から約６０％までの範囲内の酢酸ビニル（ＶＡ）含量、さらに好ましくは約９％〜４０％ＶＡを有する）を含む。高分子量ポリイソブチレン４〜２５％と低分子量ポリイソブチレン２０〜８１％を含み、残部が例えば鉱油又はポリイソブチンであるポリイソブチレン／油ポリマーもマトリックス材料として用いることができる。
【００４４】
治療デバイス中に存在する、有効な治療結果を得るために必要なオキシブチニン量は例えば治療すべき特定の適応症のためのオキシブチニンの最小必要用量；
マトリックス、接着剤層及び速度制御膜（存在する場合）の溶解性及び透過性;デバイスを皮膚に固定する時間のような、多くの要素に依存する。オキシブチニンの最小量は、所定適用期間にわたって所望の放出速度を維持するために充分な量のオキシブチニンがデバイス中に存在しなければならないと言う必要条件によって決定される。安全のための最大量は、オキシブチニンの存在量が有害レベルに達する放出速度を越えることができないと言う必要条件によって決定される。
【００４５】
デバイス中に存在するオキシブチニンはラセミ化合物、Ｓ−オキシブチニン又はＲ−オキシブチニンのいずれでもよい。意外なことには、本発明者は、Ｒ−又はＳ−オキシブチニンの流量がラセミ化合物の流量にほぼ等しいことを発見した。この発見は、例えばＲ−オキシブチニンのみを投与する場合に、等量のラセミ化合物を投与するために必要なパッチのサイズの少なくとも１／２であるパッチの使用を可能にする。
【００４６】
オキシブチニンは通常、マトリックス又はキャリヤー中に飽和を越える濃度で存在し、過剰量は系の薬物投与期間の所望の長さの関数である。しかし、オキシブチニンが皮膚又は粘膜部位に所望の治療速度を与えるために充分な量で、充分な時間連続的に投与されるかぎり、オキシブチニンは飽和未満のレベルでも本発明から逸脱せずに存在することができる。
【００４７】
透過促進性混合物はマトリックス又はキャリヤー中に、好ましくは、予定投与期間を通して溜め中に促進剤の透過促進量を与えるために充分な濃度で分散される。図３と４におけるように、付加的な別の透過促進剤マトリックスが存在する場合には、透過促進剤は通常、別の溜め中に飽和を越えて存在する。
【００４８】
透過促進剤混合物の成分の特定重量％の予想外の効果は、一部は、乳酸エステル中のモノグリセリドの溶解性によると考えられる。モノグリセリドがそれだけで効果的な透過促進剤であることは知られている。この促進はモノグリセリドが皮膚の脂質層に可溶化することによって生ずる。脂質層へのモノグリセリドの可溶化は乳酸エステル濃度の関数として増大する。例えば、乳酸ラウリル中のグリセロールモノラウレートの溶解度は、溶液を撹拌したときに、３５０ｍｇ／ｇ溶液である。ＧＭＬは、例えばＥＶＡ４０マトリックス中に実際に不溶である。したがって、溶解したＧＭＬ（すなわち、遊離ＧＭＬ）量はポリマー中の乳酸ラウリル負荷によって、この負荷に比例して指定される。
【００４９】
３５０ｍｇ／ｇのＧＭＬ溶解度に基づくと、ＥＶＡ４０中の乳酸ラウリルの種々な重量％に基づく遊離ＧＭＬ濃度は次の通りである：
乳酸ラウリル重量％ 溶液中のＧＭＬ重量％
１２％ ４．２％
２０％ ７．０％
２７％ ９．５％
３０％ １０．５％
したがって、溶液中のＧＭＬ量に基づくと、乳酸ラウリルの高い重量％は高レベルの遊離ＧＭＬを生じ、したがって、透過を高める大きい効力を生じると考えられる。しかし、実施例によって示されるように、ＧＭＬ ２０重量％と乳酸ラウリル １２重量％とを含む、好ましい製剤はＧＭＬ ２０重量％と乳酸ラウリル ２０重量％とを含む製剤と同様に、薬物透過性を促進するために効果的であった。本発明は１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、８〜２５重量％の乳酸エステルとを含む透過促進性混合物に関するが、モノグリセリド ２０重量％と乳酸エステル １２重量％とが、より高い割合の乳酸エステル組成物と同様に効果的であり、しかも周知の可能な刺激剤である乳酸エステルの少ない割合を投与するので、好ましい。
【００５０】
本発明に重要であるオキシブチニンと透過促進性混合物との他に、マトリックス又はキャリヤーは染料、顔料、不活性フィラー、賦形剤及び、技術上知られた薬剤学的製品又は経皮デバイスの他の通常の成分を含むこともできる。
【００５１】
個人による及び同じ身体の部位による皮膚透過性の幅広い変化のために、薬物と透過促進性混合物とを速度制御された経皮投与デバイスから投与することが好ましい。速度制御は速度制御膜又は接着剤又は両方によって、並びに他の手段によって得ることができる。
【００５２】
ある一定量のオキシブチニンが可逆的に皮膚に結合するので、したがって、デバイスの皮膚接触層は負荷用量としてこの量の薬物を含むことが好ましい。
本発明のデバイスの表面積は１ｃｍ2未満から２００ｃｍ2を越えるまで変化することができる。しかし、典型的なデバイスは約５〜５０ｃｍ2の範囲内の表面積を有する。
【００５３】
本発明のデバイスは数時間から７日間以上までの長時間にわたってオキシブチニンを効果的に投与するように設計することができる。皮膚部位の閉塞の副作用が経時的に増加し、皮膚細胞の脱落及び置換の正常サイクルは約７日間で生じるので、７日間が一般に単一デバイスの適用の最大時間限界である。
【００５４】
本発明の方法は、
（ａ）一定時間にわたって、皮膚面積に治療有効量のオキシブチニンを投与する段階と；
（ｂ）該皮膚面積に本発明による透過促進性混合物を同時投与する段階とを含む。
【００５５】
この方法によって投与される組成物は透過促進性混合物（すなわち、１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、８〜２５重量％の乳酸エステル）と、オキシブチニンが効果的な治療結果を与えるために、所定期間にわたって皮膚を通してオキシブチニンを全身投与するために充分なオキシブチニンとを組合せて含む。
【００５６】
本発明は、オキシブチニンの治療有効量を、それぞれ約８〜２５重量％と１５〜２５重量％で存在する乳酸エステルとモノグリセリド又はモノグリセリド混合物の皮膚透過促進量と共に経皮投与する方法にも関する。
【００５７】
本発明によると、オキシブチニンを透過促進性混合物と同時投与する場合に、オキシブチニンをヒト身体に治療有効量で経皮経路によって投与することができることが判明している。生活するヒト皮膚を通してのオキシブチニンの典型的な皮膚透過速度は約５μｇ／ｃｍ2・時〜約１５μｇ／ｃｍ2・時の範囲内である。
【００５８】
最初の適用後の約６〜１０時間内に治療血液レベルを得ることができ、血液濃度はその後の系の適用によって維持される。限定された面積から皮膚を通して生ずる、オキシブチニンの所望の達成可能な、系の透過速度の範囲は、２４時間の期間にわたって１〜２０ｍｇである。系の適用は短期間治療にも長期間治療にも容易に適応されるが、一般には、７２時間が単一適用の期間である。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様は神経因性膀胱障害（例えば、頻尿又は失禁）の治療方法を含む。神経因性膀胱障害の治療に有用であるためには、オキシブチニンは約０．５ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、好ましくは約１ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、最も好ましくは約２〜４ｎｇ／ｍｌのレベルで血漿中に存在すべきである。この結果を得るためには、オキシブチニンは少なくとも約４０〜２００μｇ／時、典型的には少なくとも約８０μｇ／時、より典型的には約８０〜１６０μｇ／時の治療速度で、通常約２４時間〜７日間の治療期間にわたって投与される。
【００６０】
血漿中にオキシブチニンが存在する時間の長さと血漿中のオキシブチニンの総量とは、本発明の教示に従って、種々な治療計画(treatment regimen)を形成するように、変化することができる。したがって、これらを外因性オキシブチニンが個人又は動物に経皮投与される時間量によって制御することができる。
【００６１】
好ましくは、オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、
（ａ）（ｉ）５〜４０重量％のオキシブチニンと、
（ii）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、
（iii）８〜２５重量％の乳酸エステルと、
（iv）１０〜７２重量％のエチレン−酸ビニルコポリマーとを含有する溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段とを含む。
【００６２】
１実施態様では、デバイスはさらに、溜めを適所に維持するための手段の皮膚遠位面上の微孔質膜を含む。好ましくは、モノグリセリドはグリセロールモノラウレートであり、乳酸エステルは乳酸ラウリルである。他の好ましい実施態様では、オキシブチニンはＲ−オキシブチニンである。
【００６３】
さらに好ましくは、オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、
（ａ）（ｉ）１５〜３０重量％のオキシブチニンと、
（ii）１５〜２５重量％のグリセロールモノラウレートと、
（iii）８２５重量％の乳酸ラウリルと、
（iv）２０〜６２重量％のエチレン−酸ビニルコポリマーとを含有する溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段とを含む。
【００６４】
好ましくは、デバイスはさらに、溜めを適所に維持するための手段の皮膚遠位面上の微孔質膜を含む。他の好ましい実施態様では、オキシブチニンはＲ−オキシブチニンである。
【００６５】
なお一層好ましくは、オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、
（ａ）（ｉ）２０〜２５重量％のオキシブチニンと、
（ii）２０重量％のグリセロールモノラウレートと、
（iii）１２重量％の乳酸ラウリルと、
（iv）４３〜４８重量％のエチレン−酢酸ビニルコポリマーとを含有する溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段とを含む。
【００６６】
好ましくは、デバイスはさらに、溜めを適所に維持するための手段の皮膚遠位面上の微孔質膜を含む。他の好ましい実施態様では、オキシブチニンはＲ−オキシブチニンである。
【００６７】
他の実施態様において、溜めはさらに５〜２５重量％の、最も好ましくは約２０重量％の架橋ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０（登録商標），Ｇ＆Ｆ）を含む。好ましくは、裏材は例えばＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）（Ｆｌｅｘｃｏｎ，マサチュセッツ州，スペンサー）のような通気性裏材である。閉塞裏材を用いる場合には、Ｍｅｄｐａｒ（登録商標）（３Ｍ，ミネソタ州，セントポール）が好ましい。好ましくは、溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段は例えばＭＳＰＯ４１９９１Ｐ，３Ｍのようなアクリル系接触接着剤である。好ましくは、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは３３％又は４０％の酢酸エステル含量を有する。
【００６８】
上記特許は本発明による経皮薬物投与デバイスの種々な層又は成分の成形加工に使用可能である多様な材料を開示する。それ故、本発明は本明細書に開示した以外の材料を、必要な機能を果たしうることが今後、当該技術分野に知られる材料を含めて、用いることを考慮する。本発明の実施を説明するために下記実施例を提供するが、これらは本発明を何らかの意味で限定することを意図されないものである
【実施例】
【００６９】
実施例１
４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅr型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物をブレンドし、６ｍｉｌ厚さフィルムにカレンダー処理した。
【００７０】
この薬物溜めの組成を表１に示す。
【００７１】
【表１】
【００７２】
【表２】
【００７３】
次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）裏材（３Ｍ）に積層した。このラミネートを次に、ステンレス鋼パンチを用いて、２．５４ｃｍ2円形にカットした。
【００７４】
ヒト表皮の円形ピースを水平透過セル上に、角質層をセルのドナー区画に面させて載せた。次に、系の剥離ライナーを除去して、系を表皮の角質層側上に位置合わせした(centered)。３５℃において平衡させたレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた。レセプター区画から気泡を除去した；セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカーに入れた。
【００７５】
一定の時間間隔で、全レセプター溶液をセルから取り出し、予め３５℃に平衡させた、等量の新しいレセプター溶液と取り替えた。レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。
【００７６】
薬物濃度とレセプター溶液量、透過面積及び時間間隔から、表皮を通る薬物流量を次のように算出した：（薬物濃度×レセプター量）／（面積ｘ時間）＝流量（μｇ／ｃｍ2・時）。
【００７７】
種々な系に関して得られた流量を図５、６及び７に示す。グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとを含むデバイスの流量はグリセロールモノラウレートのみを含むデバイスから得られた流量よりも平均して大きかった。
【００７８】
図８と９は図５〜７に示したデータの三次元表示（すなわち、変動する量のＧＭＬ、乳酸ラウリル及びオキシブチニンの累積流量）である。これらの図が示すように、２０重量％のＧＭＬと１２重量％の乳酸ラウリルとが最大の流量促進を与える。
【００７９】
実施例２
４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物をブレンドし、５．０ｍｉｌ厚さフィルムにカレンダー処理した。この溜めの組成を表２に示す。
【００８０】
【表３】
【００８１】
次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）又はＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）裏材（Ｆｌｅｘｃｏ Ｃｏ．）に積層した。このラミネートを次に円形にカットして、系の縁からの薬物放出を防止するためにテープで巻いた(taped)。
【００８２】
試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスクの角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付けて、デバイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆われたデバイスをナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリースロッド(release rod)のテフロン（登録商標）ホルダーの平たい側に取り付けた。このロッドを一定量のレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）中で往復運動させた。各サンプリング時間に全レセプター溶液を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持した。
【００８３】
レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して達せられた流量を算出して、図１０に示す。
実施例３
４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物をブレンドし、カレンダー処理して、５ｍｉｌ厚さフィルムにした。この溜めの組成を表３に示す。
【００８４】
【表４】
【００８５】
次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をスパン−レース(spun-lace)裏材，Ｓｏｎｔａｒａ ＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）裏材（Ｆｌｅｘｃｏ Ｃｏ．）に積層した。サンプルの１／２は接触接着剤の皮膚遠位側に積層した微孔質ポリプロピレン膜（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標），Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅ）も含有した。このフィルムを次に円形にカットし、縁からの薬物放出(edge release)を防ぐためにテープを巻いた。
【００８６】
試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスクの角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付けて、デバイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆われたデバイスをナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリースロッドのテフロン（登録商標）ホルダーの平たい側に取り付けた。このロッドを一定量のレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）中で往復運動させた。各サンプリング時間に全レセプター溶液を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持した。
【００８７】
レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して得られた流量と放出速度とに対するＣｅｌｇａｒｄ（登録商標）の影響を図１１〜１３に示す。
【００８８】
実施例４〜５ ４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）又は鉱油とペトロラクタムのいずれかを、製剤(formulation)に依存して、密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。
【００８９】
ＥＶＡ４０を用いた場合に、混合物をブレンドし、冷却し、カレンダー処理して、５ｍｉｌ厚さフィルムにした。次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）裏材（３Ｍ）に積層した。このラミネートを次にステンレス鋼パンチを用いて円形にカットした。ヒト表皮の円形ピースを水平透過セル上に、角質層をセルのドナー区画に向けて取り付けた。次に、系の剥離ライナーを除去し、表皮の角質層側上に位置合わせした。３５℃において平衡させたレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた。レセプター区画から気泡を除去した；セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカーに入れた。
【００９０】
鉱油／ペトロラクタムを用いた場合に、薬物と透過促進剤とを含む混合物をブレンド／混合し、二側(two sides)拡散セルのドナー側に注入した。３５℃において平衡させたレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた。レセプター区画から気泡を除去した；セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカーに入れた。
【００９１】
一定の時間間隔で、いずれの系に関しても、全レセプター溶液をセルから取り出し、予め３５℃に平衡させた、等量の新しいレセプター溶液と取り替えた。レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。
種々な系に関して得られた透過速度を薬物溜め組成と共に表４に示す。一方の鏡像異性体のみを含むデバイス／ゲルの流量は、ラセミ混合物を含むデバイス／ゲルから得られた流量にほぼ等しかった。
【００９２】
【表５】
【００９３】
本発明を特に、ある一定の好ましい、その実施態様に関して詳細に説明したが、本発明の要旨及び範囲内で変更及び改良が行われうることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】本発明による経皮薬物投与系の１実施態様の横断面図である。
【図２】本発明の経皮薬物投与系の他の実施態様の横断面図である。
【図３】本発明による経皮薬物投与系のさらに他の実施態様の横断面図である。
【図４】本発明による経皮薬物投与系のさらに他の実施態様の横断面図である。
【図５】グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンのグラフである。
【図６】グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量のグラフである。
【図７】グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量のグラフである。
【図８】変動するグリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通る酸素の流量のグラフである。
【図９】変動するグリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通る酸素の累積流量のグラフである。
【図１０】インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量に対するグリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとの影響を示す棒グラフである。
【図１１】オキシブチニンの速度に対する微孔質膜の影響を示すグラフである。
【図１２】インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量に対する微孔質膜の影響を示すグラフである。
【図１３】インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量に対する微孔質膜の影響を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願
これは米国出願第０８／１２９，４９４号（１９９３年９月２９日出願）（これはその全体で本明細書に援用される）の一部継続出願であり、その出願日から利益が主張される。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は生物学的活性なオキシブチニンの経皮投与に関する。さらに詳しくは、本発明は経皮薬物投与系に組み入れた場合に、オキシブチニンの経皮吸収を促進するための新規な方法及び組成物に関する。さらに詳しくは、但し限定する訳ではなく、本発明はモノグリセリドと乳酸エステルとの透過促進性混合物を用いるオキシブチニンの経皮投与に関する。さらになお詳しくは、但し限定する訳ではなく、本発明は組成物が１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と８〜２５重量％の乳酸エステルとを含む、モノグリセリドと乳酸エステルとの透過促進性混合物を用いるオキシブチニンの経皮投与に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
薬物の非経口投与の経皮経路は他の投与経路を凌駕する多くの利益を提供し、広範囲な薬物又は他の有効剤を投与する経皮系は米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７３１，６８３号、第３，７９７，４９４号、第４，０３１，８９４号、第４，２０１，２１１号、第４，２８６，５９２号、第４，３１４，５５７号、第４，３７９，４５４号、第４，４３５，１８０号、第４，５５９，２２２号、第４，５６８，３４３号、第４，５７３，９９５号、第４，５８８，５８０号、第４，６４５，５０２号、第４，７０４，２８２号、第４，７８８、０６２号、第４，８１６，２５８号、第４，８４９，２２６号、第４，９０８，０２７号、第４，９４３，４３５号、第５，００４，６１０号に開示される。上記特許の開示は本明細書に援用される。
【０００４】
多くの場合に、経皮投与の理想的な候補であるように思われる薬物は、妥当なサイズの系から治療有効速度で投与されることができないような、無傷の皮膚を通る、低い透過性を有することが判明している。
【０００５】
皮膚透過性を高めようと試みて、皮膚を種々な化学薬品で予め処理するか、又は薬物を透過促進剤の存在下で同時に投与することが提案されている。米国特許第３，４７２，９３１号、第３，５２７，８６４号、第３，８９６，２３８号、第３，９０３，２５６号、第３，９５２，０９９号、第４，０４６，８８６号、第４，１３０，６４３号、第４，１３０，６６７号、第４，２９９，８２６号、第４，３３５，１１５号、第４，３４３，７９８号、第４，３７９，４５４号、第４，４０５，６１６号及び第４，７４６，５１５号（これらの特許の全ては本明細書に援用される）、英国特許第１，００１，９４９号、及びＩｄｓｏｎ、「経皮吸収」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４巻，ｂ６号，１９７５年６月，９０１〜９２４頁（特に９１９〜９２１頁）に開示されるように、この目的のために、種々な物質が提案されている。
【０００６】
有用であると見なされるためには、透過促進剤は少なくとも１種、好ましくは有意な数の薬物の皮膚透過性を強化する能力を有するべきである。より重要には、妥当なサイズの系（好ましくは、５〜５０ｃｍ2）からの薬物投与速度が治療レベルであるように、透過促進剤は皮膚透過性を強化することができるべきである。さらに、促進剤は、皮膚表面へ適用する場合に、長時間暴露時にかつ閉塞下で無毒、無刺激性であり、かつ反復暴露時に非感作性であるべきである。好ましくは、促進剤は局所反応、灼熱感又は刺痛感を生じることなく薬物を投与することができるべきである。
【０００７】
本発明はオキシブチニンの皮膚透過性を大きく増大させ、皮膚への薬物適用から所望の治療効果の発揮までの遅延時間をも短縮する。
透過促進剤を結合することは技術上周知であるが、本発明はモノグリセリドと乳酸エステルとの新規な組合せを用いる。さらに、本発明は新規な成分の各々の特定の濃度を用いる。成分の複合効果（及びさらに特定濃度）は、モノグリセリド又は乳酸エステル単独の使用に比べて又は非特定濃度での組合せに比べて有意でかつ意外な改良を生じる。
【０００８】
神経因性膀胱疾患は排尿制御の低下に関する障害である。この疾患の主要な症状は頻尿、尿停滞又は失禁である。神経因性膀胱を生ずる２種類の病変がある。
最初の上部運動ニューロン病変は膀胱の緊張過度と反射充進、緊張過度状態を惹起し、頻尿と失禁を生ずる。第２の下部運動ニューロン病変は膀胱の緊張低下と反射減退に関する。この状態の主要な症状は、排尿反射が失われたときの尿停滞と、あふれるまでに充満した膀胱が"漏らす(leak)"ときに生ずる失禁である。
【０００９】
神経因性膀胱患者の大部分は緊張過度又は緊張減退膀胱を有する。臨床医は通常、反射穴進と緊張過度の状態を緊張低下に変え、それによって失禁の初期の問題を治療しようと試みる。状態が緊張低下に変わったときに、この状態は間欠的なカテーテル挿入によって管理することができる。しかし、緊張過度の状態から緊張低下へ完全に変わることができず、まだ毎時間排尿しなければならず、さもなければ失禁する患者の有意な数が存在する。
【００１０】
合衆国におけるＦＤＡによって認可された塩化オキシブチニンの使用は、マリオン メレル ダウ(Marion Merrell Dow)によって製造される薬物ジトロパン(Ditropan)（登録商標）に関する"１９９２Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ"１３３２〜１３３３頁に述べられている。オキシブチニンは通常、比較的高用量（５ｍｇ錠剤、２〜４回／日摂取）でヒトに経口投与される。オキシブチニンは錠剤、カプセル、顆粒又はピル（塩化オキシブチニン１〜５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）、シロップ（５ｍｌにつき塩化オキシブチニン１〜５ｍｇ、好ましくは５ｍｇを含有）及び経皮組成物（クリーム又は軟膏）（塩化オキシブチニン１〜１０重量％（"ｗｔ％"）含有）に配合されている。ＢＥ９０２６０５を参照のこと。
【００１１】
米国特許第４，７４７，８４５号では、オキシブチニンは薬物持続放出(extended duration drug release)のための経皮合成樹脂マトリックス系に配合することができる薬剤(agent)としてリストされているが、オキシブチニンはデバイスに用いられていない。米国特許第４，９２８，６８０号では、オキシブチニンは経皮投与に適した薬理学的活性剤として挙げられているが、上記参考文献の場合と同様に、オキシブチニンはデバイスに配合されていない。
【００１２】
オキシブチニンは、水不浸透性バリヤー層と、該バリヤー層の内面に接触したオキシブチニン含有溜めと、該溜めの他方の面に接触した除去可能なプロテクター層とを有するデバイスに配合されている。この溜めはオキシブチニン２５ｍｇ／ｍｌを含む水溶液を含浸させたポリウレタン繊維マットである。このデバイスを２０μｍ厚さのポリブタジエンフィルム上に置いた。デバイスを載せない面を０．０５Ｍ等張性リン酸塩緩衝液と接触させた。測定された試験管内(in vitro)放出速度は４９ｃｍ2面積を通して２４時間にわたって約１２ｍｇ、すなわち１０μｇ／ｃｍ2／時間であった（米国特許第４，７８４，８５７号及びヨーロッパ特許第０２５０１２５号）。
【００１３】
Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，"オキシブチニンの経皮投与系の開発：生体内バイオアベイラビリティ(Development of Transdermal Delivery Systems of Oxybutynin:In-Vivo Bioavailability)"，ケシャリー(P.Keshary)等，（ＮＹ）８（１０Ｓｕｐｐ）１９９１，Ｓ２０５頁では、マトリックス拡散制御及び膜浸透性制御テクノロジーを用いた、３種類の経皮投与系が考察されている。シラスティック一体系、アクリル感圧接着剤マトリックス及び溜め型投与系から、それぞれ、約９、１２及び１２μｇ／ｃｍ2／時及び約１１６０、４０２及び５７．２μｇ／ｃｍ2／時の試験管内放出速度（シンク(sink)条件）が得られている。ヒトでは、アクリル感圧接着剤マトリックス型の単一２０ｃｍ2パッチの６時間貼付後に、約１．８６ｎｇ／ｍｌの定常状態血漿濃度が得られている。
【００１４】
二重(dual)透過促進剤系を配合することは技術上周知であるが（例えば、ヨーロッパ特許出願第０２９５４１１号及び第０３６８３３９号を参照のこと）、本発明はオキシブチニンとモノグリセリド及び乳酸エステルとの新規な組合せを用いる。さらに、本発明はモノグリセリド／乳酸エステル透過促進剤組合せの新規な濃度を用いる。これらの２種類の透過促進剤の複合効果とさらに特定濃度（すなわち、１５〜２５重量％のモノグリセリドと８〜２５重量％の乳酸エステル）は、オキシブチニンに対するモノグリセリド若しくは乳酸エステルの単独の使用又は非特定濃度での組合せの使用を凌駕する有意で、意外な改良（すなわち、加算効果を越えた）を生じる。
【発明の開示】
【００１５】
発明の概要
本発明は、皮膚刺激を殆ど又は全く生じない、オキシブチニンの透過を改良するための改良組成物と方法とに関する。本発明の系は、特定の皮膚又は他の身体部位にオキシブチニン−及び透過促進性混合物−伝達関係に配置するために適したキャリヤー又はマトリックスを含む。このキャリヤー又はマトリックスは、所定投与期間にわたって部位に治療有効量のオキシブチニンと、皮膚への薬物の透過を促進するために有効な量での、特定の濃度で存在するモノグリセリドと乳酸エステル、すなわち、１５〜２５重量％のモノグリセリドと８〜２５重量％の乳酸エステル、好ましくは２０重量％のモノグリセリドと１２重量％の乳酸エステルの透過促進性混合物とを連続的に同時投与するために、充分な量のオキシブチニンと透過促進性混合物とを含む。
【００１６】
本明細書で用いるかぎり、"経皮"投与又は適用なる用語は、局所適用又はイオン導入による皮膚、粘膜及び／又は他の身体表面の通過によってオキシブチニンを投与又は適用することを意味する。
【００１７】
本明細書で用いるかぎり、"治療有効"量又は速度なる用語は、所望の治療結果を得るために必要な、オキシブチニンの量又は速度を意味する。
本明細書で用いるかぎり、"モノグリセリド"なる用語は、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノリノレエート又はこれらの混合物を意味する。モノグリセリドは一般にモノグリセリドの混合物として入手可能であり、この混合物は最大量で存在するモノグリセリドからその名前を得る。本発明の好ましい実施態様では、透過促進剤モノグリセリド成分はグリセロールモノラウレートである。
【００１８】
本明細書で用いるかぎり、"グリセロールモノオレエート"なる用語は、グリセロールモノオレエート自体か又は、グリセロールモノオレエートが最大量で存在するグリセリドの混合物を意味する。
【００１９】
本明細書で用いるかぎり、"グリセロールモノラウレート"なる用語は、グリセロールモノラウレート自体か又は、グリセロールモノラウレートが最大量で存在するグリセリドの混合物を意味する。
【００２０】
本明細書で用いるかぎり、"グリセロールモノリノレエート"なる用語は、グリセロールモノリノレエート自体か又は、グリセロールモノリノレエートが最大量で存在するグリセリドの混合物を意味する。
【００２１】
本明細書で用いるかぎり、"乳酸エステル"又は"アルコールの乳酸エステル"なる用語は、乳酸エチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル又はこれらの混合物を意味する。好ましくは、乳酸エステルは乳酸ラウリル、乳酸エチル又はこれらの混合物である。
【００２２】
本明細書で用いるかぎり、"時間の実質的な部分"なる用語は、時間の少なくとも約６０％、好ましくは時間の少なくとも約９０％を意味する。相関的に、"実質的に一定"なる用語は、時間の実質的な部分にわたって約±２０％未満、好ましくは約±１０％未満の変動を意味する。
【００２３】
本明細書で用いるかぎり、"透過促進性混合物"なる用語は、１種以上の乳酸エステルと、１種以上のモノグリセリドとを含む混合物を意味する。モノグリセリド又はモノグリセリド混合物、好ましくはグリセロールモノラウレートは特定の濃度で存在する。乳酸エステル、例えば、ラウリル、ミリスチル、セチル、エチル、メチル、又はオレイン酸、安息香酸又は乳酸も特定の濃度で存在する。モノグリセリドは約１５〜約２５重量％の範囲内で存在し、乳酸エステルは約８〜約２５重量％の範囲内で存在する。より好ましくは、透過促進剤混合物は２０％ＧＭＬと１２％乳酸ラウリルとを含む。
【００２４】
本明細書で用いるかぎり、"所定投与期間"又は"長時間"なる用語は、数時間から７日間以上までの時間のオキシブチニン投与を意味する。好ましくは、この時間は１６時間から３乃至４日間までである。
【００２５】
本明細書で用いるかぎり、"透過促進量又は速度"なる用語は、オキシブチニンに対する適用部位の大きな透過性を与える速度又は量を意味する。
本明細書で用いるかぎり、"ポリ−Ｎ−ビニルアミド"なる用語は、架橋ポリ−Ｎ−ビニルアミド又は例えばポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミド、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−カプロラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン等のようなポリ−Ｎ−ビニルアミドの組合せを意味する。好ましくは、ポリ−Ｎ−ビニルアミドはポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（より好ましくは、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０（登録商標）、ＧＡＦ）である。
【００２６】
本発明を添付図面に関してさらに詳細に説明する。
発明の詳細な説明
本発明は、皮膚を通る薬物の投与を助けるために、１種以上のモノグリセリドと１種以上の乳酸エステルとを同時投与する。さらに、このために、本発明はモノグリセリドと乳酸エステルとが特定の濃度で存在することを必要とする。本発明による複合効果と好ましい濃度とが、モノグリセリド若しくは乳酸エステルの単独の使用に又は非特定濃度での２成分の使用に比べた場合に、オキシブチニンの透過性の顕著な増大、すなわち、加算効果を越えた増大を生じることが、判明している。本発明によるオキシブチニン透過促進の改良は上記の比較的広範囲な濃度範囲の乳酸エステル／モノグリセリド重量比にわたって得られるが、発明者は２０重量％のモノグリセリドと、１２重量％の乳酸エステルとが不利な副作用なしに最大の促進を生じることを発見している。
【００２７】
本発明は１実施態様において、身体表面又は膜を通しての透過によってオキシブチニンを投与するために身体表面又は膜に適用する組成物であって、
（ａ）治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；
（ｂ）（ｉ）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、
（ii）８〜２５重量％の乳酸エステル又は乳酸エステル混合物とを含有する透過促進性混合物とを組合せて含む前記組成物に関する。
【００２８】
オキシブチニンは組成物中に０．０１〜５０重量％の範囲の量で存在することができる。透過促進性混合物は好ましくはモノグリセリドと乳酸エステルとをそれぞれ、約２０重量％と１２重量％で存在するように含む。
【００２９】
本発明は皮膚を通るオキシブチニンの透過性の促進に特別な有用性を見いだしている。しかし、本発明は粘膜を通るオキシブチニンの流動(flux)を促進することにも有用である。さらに、本発明は全身的及び局所的の両方のオキシブチニン投与に有用である。本発明によると、透過促進性混合物と投与すべきオキシブチニンとを適当な身体表面に、好ましくはそのための薬剤学的に受容されるキャリヤーに含めて、薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に配置して、所望の期間適所に維持する。
【００３０】
オキシブチニンと透過促進性混合物とは典型的に、以下でさらに詳述するように、例えば、軟膏、ゲル、クリーム、座薬又は舌下錠若しくはバッカル錠剤として身体に直接適用することができるような生理的に適合するマトリックス又はキャリヤー内に分散される。皮膚に直接適用される液体、軟膏、ローション、クリーム又はゲルとして用いられる場合に、投与部位を閉鎖することが、必要ではないとしても、好ましい。このような組成物は他の透過促進剤、安定剤、染料、希釈剤、顔料、ビヒクル、不活性フィラー、賦形剤、ゲル化剤、血管収縮薬、及び技術上周知であるような、局所組成物の他の成分をも含むことができる。
【００３１】
他の実施態様では、オキシブチニンと透過促進性混合物とを以下でさらに詳述するような、経皮投与デバイスから投与することができる。適当な経皮投与デバイスを図１、２、３及び４に示す。図面では、種々な図を通して、同じ又は同様な要素を表示するために同じ参照数字を用いる。図は正確な縮尺で描かれていない。
【００３２】
図１では、経皮投与デバイス１０はオキシブチニンと透過促進性混合物とを含む溜め１２を含む。溜め１２は好ましくは、その中に分散したオキシブチニンと透過促進性混合物とを含むマトリックスの形状である。溜め１２は裏材層１４とインライン接触接着剤層１６との間に挿入される。デバイス１０は接着剤層１６によって皮膚表面１８に接着する。接着剤層１６は任意に透過促進性混合物及び／又は薬物を含むことができる。除去可能な剥離ライナー（図１に図示せず）が通常、接着剤層１６の露出面に沿って備えられ、デバイス１０を皮膚１８に適用する前に除去される。任意に、速度制御膜（図示せず）が溜め１２と接着剤層１６との間に存在することができる。
【００３３】
或いは、図２に示すように、経皮治療デバイス２０を患者の皮膚又は粘膜に接着性オーバーレイ２２を用いて付着させることができる。デバイス２０は好ましくはその中に分散した薬物と透過促進性混合物とを含むマトリックスの形状である、薬物−及び透過促進性混合物−含有溜め１２から構成される。裏材層１４は溜め１２の１面に隣接して備えられる。接着性オーバーレイ２２はデバイスを皮膚上に維持し、デバイスの他の要素と共に成形加工されるか、又はデバイスの他の要素とは別々に備えられる。ある種の製剤(formulation)では、図１に示すようなインライン接触接着剤１６よりも、接着性オーバーレイ２２が好ましい。裏材層１４は溜め１２よりもやや大きいことが好ましく、このようにして、溜め１２内の物質がオーバーレイ２２内の接着剤と不利に相互作用することを阻止する。任意に、速度制御膜（図２に図示せず）を溜め１２の皮膚近位側に備えることもできる。除去可能な剥離ライナー２４をデバイス２０に備え、デバイス２０を皮膚に適用する直前に除去する。
【００３４】
図３では、経皮投与デバイス３０は実質的に図１に関して述べたように、薬物−及び透過促進性混合物−含有溜め（"薬物溜め"）１２を含む。透過促進剤溜め（"促進剤溜め"）２６は、完全に分散した透過促進性混合物と、飽和以下の薬物とを含む。促進剤溜め２６は好ましくは、薬物溜め１２の形成に用いられるマトリックスと実質的に同じマトリックスから製造される。促進剤溜め２６から薬物溜め１２への透過促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜２８を２つの溜めの間に挿入する。薬物溜め１２から皮膚への促進剤の放出速度を制御するための速度制御膜（図３に図示せず）も任意に用いて、接着剤層１６と溜め１２との間に挿入することができる。さらに、微孔質膜（図示せず）が接着剤層１６の皮膚遠位側上に存在することができる。
【００３５】
速度制御膜は、投与デバイス中へ及びからの作用剤の速度を制御すると技術上知られ、薬物溜め１２の透過性よりも低い、透過促進剤に対する透過性を有する、透過性、半透性又は微孔質物質から成形加工することができる。適当な物質には、限定する訳ではなく、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレン−ｎ−ブチルアセテートコポリマー、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマーがある。
【００３６】
微孔質膜は薬物溜めと接触接着剤との間の結合層(tie layer)として用いられる。 この層の目的は接着を強化し、薬物溜め層から接触接着剤のブルーミング(blooming)及び剥離を防止することである。ブルーミングと剥離とは、例えば非イオン界面活性剤のような両親媒性(amphipathic)分子、例えばモノグリセリドを経皮投与デバイスに用いる場合に、共通した問題である。
【００３７】
微孔質結合層は薬物溜めと接触接着剤とに相互結合すべきであるが、流量プロフィル又は放出速度プロフィルに影響を与えるべきではない。層は界面活性剤又は薬物の低い又は無視できる溶解性をも有するべきである。本発明に有用な層は、限定する訳ではなく、微孔質ポリプロピレン、微孔質ポリエチレン、微孔質ポリカーボネート及び不織(spunbonded)フィラメント物質を含む。
【００３８】
デバイス３０の透過促進剤溜め２６には裏材１４が重ねられる。溜め１２の皮膚近位側には、接着剤層１６と除去可能なライナー２４とが存在し、ライナー２４はデバイス３０の皮膚への適用前に除去される。
【００３９】
図１、２及び３の実施態様では、溜めのキャリヤー又はマトリックスは浸出又は流出なしにその形状を維持するために充分な粘度を有する。しかし、マトリックス又はキャリヤーが例えば液体又はゲルのような低粘度の流動性物質であるならば、組成物を例えば米国特許第４，３７９，４５４号（上記）から技術上周知であり、図４に図示したような、ポウチ又はポケットに完全に封入することができる。図４に示すデバイス４０は裏材要素１４を含み、これはデバイスの保護カバーとして役立ち、構造的サポートを与え、デバイス４０の成分がデバイスから漏出するのを防止する。デバイス４０はまた溜め１２をも含み、溜め１２はオキシブチニンと透過促進性混合物とを含み、裏材要素１４から遠位のその表面上にデバイス４０からのオキシブチニン及び／又は透過促進性混合物の放出を制御するための速度制御膜２８を有する。裏材要素１４の外縁は溜め１２の縁を覆い、流体密封性配置において速度制御膜２８の外縁と、その周辺に沿って結合する。この密封溜めは縁に圧力、融合、粘着、接着剤を加えることによって、又は技術上周知の他の方法によって形成することができる。このようにして、溜め１２は膜１４と速度制御膜２８との間に完全に含まれる。速度制御膜２８の皮膚近位側には、接着剤層１６と除去可能なライナー２４とが存在し、ライナー２４はデバイス４０の皮膚への適用前に除去される。
【００４０】
図４のデバイス４０の代替え実施態様では、溜め１２は透過促進性混合物と、飽和以下のオキシブチニンとを含む。飽和以上のオキシブチニンと追加量の透過促進性混合物とは、別の溜めとして作用する接着剤層１６中に存在する。
【００４１】
オキシブチニンと透過促進性混合物とは、例えば軟膏、ゲル、クリーム若しくはローションとして皮膚若しくは粘膜に直接適用することによってヒト皮膚若しくは粘膜に同範囲に投与することができるが、好ましくは、オキシブチニン及び促進剤の飽和又は不飽和製剤を含む皮膚パッチ又は他の既知の経皮投与デバイスから投与される。この製剤(formulation)は非水性であり、オキシブチニンと透過促進性混合物とを必要な流量(flux)で投与するように設計される。典型的な非水性ゲルはシリコーン流体又は鉱油から構成される。鉱油ベースゲル(mineral oil-based gel)は典型的に、例えばコロイド状二酸化ケイ素のような、ゲル化剤１〜２重量％をも含む。特定のゲルが適当であるか否かは、その成分がオキシブチニンと透過促進性混合物の両方及び製剤中の他の成分と適合するかどうかに依存する。
【００４２】
溜めマトリックスはオキシブチニン、透過促進剤及びそれらのためのキャリヤーと適合性であるべきある。本明細書で用いるかぎり、"マトリックス"なる用語は造形品(shape)に固定された、成分の充分に混合された複合体を意味する。
【００４３】
非水性製剤を用いる場合には、溜めマトリックスは好ましくは疎水性ポリマーから構成される。適当なポリマーマトリックスは経皮薬物投与の分野において周知であり、例は本明細書に援用される上記特許に挙げられる。典型的な積層系はポリマー膜及び／又は例えばエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーのようなマトリックス（例えば、米国特許第４，１４４，３１７号に記載されるもの、好ましくは約９％から約６０％までの範囲内の酢酸ビニル（ＶＡ）含量、さらに好ましくは約９％〜４０％ＶＡを有する）を含む。高分子量ポリイソブチレン４〜２５％と低分子量ポリイソブチレン２０〜８１％を含み、残部が例えば鉱油又はポリイソブチンであるポリイソブチレン／油ポリマーもマトリックス材料として用いることができる。
【００４４】
治療デバイス中に存在する、有効な治療結果を得るために必要なオキシブチニン量は例えば治療すべき特定の適応症のためのオキシブチニンの最小必要用量；
マトリックス、接着剤層及び速度制御膜（存在する場合）の溶解性及び透過性;デバイスを皮膚に固定する時間のような、多くの要素に依存する。オキシブチニンの最小量は、所定適用期間にわたって所望の放出速度を維持するために充分な量のオキシブチニンがデバイス中に存在しなければならないと言う必要条件によって決定される。安全のための最大量は、オキシブチニンの存在量が有害レベルに達する放出速度を越えることができないと言う必要条件によって決定される。
【００４５】
デバイス中に存在するオキシブチニンはラセミ化合物、Ｓ−オキシブチニン又はＲ−オキシブチニンのいずれでもよい。意外なことには、本発明者は、Ｒ−又はＳ−オキシブチニンの流量がラセミ化合物の流量にほぼ等しいことを発見した。この発見は、例えばＲ−オキシブチニンのみを投与する場合に、等量のラセミ化合物を投与するために必要なパッチのサイズの少なくとも１／２であるパッチの使用を可能にする。
【００４６】
オキシブチニンは通常、マトリックス又はキャリヤー中に飽和を越える濃度で存在し、過剰量は系の薬物投与期間の所望の長さの関数である。しかし、オキシブチニンが皮膚又は粘膜部位に所望の治療速度を与えるために充分な量で、充分な時間連続的に投与されるかぎり、オキシブチニンは飽和未満のレベルでも本発明から逸脱せずに存在することができる。
【００４７】
透過促進性混合物はマトリックス又はキャリヤー中に、好ましくは、予定投与期間を通して溜め中に促進剤の透過促進量を与えるために充分な濃度で分散される。図３と４におけるように、付加的な別の透過促進剤マトリックスが存在する場合には、透過促進剤は通常、別の溜め中に飽和を越えて存在する。
【００４８】
透過促進剤混合物の成分の特定重量％の予想外の効果は、一部は、乳酸エステル中のモノグリセリドの溶解性によると考えられる。モノグリセリドがそれだけで効果的な透過促進剤であることは知られている。この促進はモノグリセリドが皮膚の脂質層に可溶化することによって生ずる。脂質層へのモノグリセリドの可溶化は乳酸エステル濃度の関数として増大する。例えば、乳酸ラウリル中のグリセロールモノラウレートの溶解度は、溶液を撹拌したときに、３５０ｍｇ／ｇ溶液である。ＧＭＬは、例えばＥＶＡ４０マトリックス中に実際に不溶である。したがって、溶解したＧＭＬ（すなわち、遊離ＧＭＬ）量はポリマー中の乳酸ラウリル負荷によって、この負荷に比例して指定される。
【００４９】
３５０ｍｇ／ｇのＧＭＬ溶解度に基づくと、ＥＶＡ４０中の乳酸ラウリルの種々な重量％に基づく遊離ＧＭＬ濃度は次の通りである：
乳酸ラウリル重量％ 溶液中のＧＭＬ重量％
１２％ ４．２％
２０％ ７．０％
２７％ ９．５％
３０％ １０．５％
したがって、溶液中のＧＭＬ量に基づくと、乳酸ラウリルの高い重量％は高レベルの遊離ＧＭＬを生じ、したがって、透過を高める大きい効力を生じると考えられる。しかし、実施例によって示されるように、ＧＭＬ ２０重量％と乳酸ラウリル １２重量％とを含む、好ましい製剤はＧＭＬ ２０重量％と乳酸ラウリル ２０重量％とを含む製剤と同様に、薬物透過性を促進するために効果的であった。本発明は１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、８〜２５重量％の乳酸エステルとを含む透過促進性混合物に関するが、モノグリセリド ２０重量％と乳酸エステル １２重量％とが、より高い割合の乳酸エステル組成物と同様に効果的であり、しかも周知の可能な刺激剤である乳酸エステルの少ない割合を投与するので、好ましい。
【００５０】
本発明に重要であるオキシブチニンと透過促進性混合物との他に、マトリックス又はキャリヤーは染料、顔料、不活性フィラー、賦形剤及び、技術上知られた薬剤学的製品又は経皮デバイスの他の通常の成分を含むこともできる。
【００５１】
個人による及び同じ身体の部位による皮膚透過性の幅広い変化のために、薬物と透過促進性混合物とを速度制御された経皮投与デバイスから投与することが好ましい。速度制御は速度制御膜又は接着剤又は両方によって、並びに他の手段によって得ることができる。
【００５２】
ある一定量のオキシブチニンが可逆的に皮膚に結合するので、したがって、デバイスの皮膚接触層は負荷用量としてこの量の薬物を含むことが好ましい。
本発明のデバイスの表面積は１ｃｍ2未満から２００ｃｍ2を越えるまで変化することができる。しかし、典型的なデバイスは約５〜５０ｃｍ2の範囲内の表面積を有する。
【００５３】
本発明のデバイスは数時間から７日間以上までの長時間にわたってオキシブチニンを効果的に投与するように設計することができる。皮膚部位の閉塞の副作用が経時的に増加し、皮膚細胞の脱落及び置換の正常サイクルは約７日間で生じるので、７日間が一般に単一デバイスの適用の最大時間限界である。
【００５４】
本発明の方法は、
（ａ）一定時間にわたって、皮膚面積に治療有効量のオキシブチニンを投与する段階と；
（ｂ）該皮膚面積に本発明による透過促進性混合物を同時投与する段階とを含む。
【００５５】
この方法によって投与される組成物は透過促進性混合物（すなわち、１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、８〜２５重量％の乳酸エステル）と、オキシブチニンが効果的な治療結果を与えるために、所定期間にわたって皮膚を通してオキシブチニンを全身投与するために充分なオキシブチニンとを組合せて含む。
【００５６】
本発明は、オキシブチニンの治療有効量を、それぞれ約８〜２５重量％と１５〜２５重量％で存在する乳酸エステルとモノグリセリド又はモノグリセリド混合物の皮膚透過促進量と共に経皮投与する方法にも関する。
【００５７】
本発明によると、オキシブチニンを透過促進性混合物と同時投与する場合に、オキシブチニンをヒト身体に治療有効量で経皮経路によって投与することができることが判明している。生活するヒト皮膚を通してのオキシブチニンの典型的な皮膚透過速度は約５μｇ／ｃｍ2・時〜約１５μｇ／ｃｍ2・時の範囲内である。
【００５８】
最初の適用後の約６〜１０時間内に治療血液レベルを得ることができ、血液濃度はその後の系の適用によって維持される。限定された面積から皮膚を通して生ずる、オキシブチニンの所望の達成可能な、系の透過速度の範囲は、２４時間の期間にわたって１〜２０ｍｇである。系の適用は短期間治療にも長期間治療にも容易に適応されるが、一般には、７２時間が単一適用の期間である。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様は神経因性膀胱障害（例えば、頻尿又は失禁）の治療方法を含む。神経因性膀胱障害の治療に有用であるためには、オキシブチニンは約０．５ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、好ましくは約１ｎｇ／ｍｌを越えるレベルで、最も好ましくは約２〜４ｎｇ／ｍｌのレベルで血漿中に存在すべきである。この結果を得るためには、オキシブチニンは少なくとも約４０〜２００μｇ／時、典型的には少なくとも約８０μｇ／時、より典型的には約８０〜１６０μｇ／時の治療速度で、通常約２４時間〜７日間の治療期間にわたって投与される。
【００６０】
血漿中にオキシブチニンが存在する時間の長さと血漿中のオキシブチニンの総量とは、本発明の教示に従って、種々な治療計画(treatment regimen)を形成するように、変化することができる。したがって、これらを外因性オキシブチニンが個人又は動物に経皮投与される時間量によって制御することができる。
【００６１】
好ましくは、オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、
（ａ）（ｉ）５〜４０重量％のオキシブチニンと、
（ii）１５〜２５重量％のモノグリセリド又はモノグリセリド混合物と、
（iii）８〜２５重量％の乳酸エステルと、
（iv）１０〜７２重量％のエチレン−酸ビニルコポリマーとを含有する溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段とを含む。
【００６２】
１実施態様では、デバイスはさらに、溜めを適所に維持するための手段の皮膚遠位面上の微孔質膜を含む。好ましくは、モノグリセリドはグリセロールモノラウレートであり、乳酸エステルは乳酸ラウリルである。他の好ましい実施態様では、オキシブチニンはＲ−オキシブチニンである。
【００６３】
さらに好ましくは、オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、
（ａ）（ｉ）１５〜３０重量％のオキシブチニンと、
（ii）１５〜２５重量％のグリセロールモノラウレートと、
（iii）８２５重量％の乳酸ラウリルと、
（iv）２０〜６２重量％のエチレン−酸ビニルコポリマーとを含有する溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段とを含む。
【００６４】
好ましくは、デバイスはさらに、溜めを適所に維持するための手段の皮膚遠位面上の微孔質膜を含む。他の好ましい実施態様では、オキシブチニンはＲ−オキシブチニンである。
【００６５】
なお一層好ましくは、オキシブチニンを治療有効速度で経皮投与するためのデバイスは、
（ａ）（ｉ）２０〜２５重量％のオキシブチニンと、
（ii）２０重量％のグリセロールモノラウレートと、
（iii）１２重量％の乳酸ラウリルと、
（iv）４３〜４８重量％のエチレン−酢酸ビニルコポリマーとを含有する溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）該溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段とを含む。
【００６６】
好ましくは、デバイスはさらに、溜めを適所に維持するための手段の皮膚遠位面上の微孔質膜を含む。他の好ましい実施態様では、オキシブチニンはＲ−オキシブチニンである。
【００６７】
他の実施態様において、溜めはさらに５〜２５重量％の、最も好ましくは約２０重量％の架橋ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ−１０（登録商標），Ｇ＆Ｆ）を含む。好ましくは、裏材は例えばＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）（Ｆｌｅｘｃｏｎ，マサチュセッツ州，スペンサー）のような通気性裏材である。閉塞裏材を用いる場合には、Ｍｅｄｐａｒ（登録商標）（３Ｍ，ミネソタ州，セントポール）が好ましい。好ましくは、溜めを皮膚と薬物−及び透過促進性混合物−伝達関係に維持するための手段は例えばＭＳＰＯ４１９９１Ｐ，３Ｍのようなアクリル系接触接着剤である。好ましくは、エチレン−酢酸ビニルコポリマーは３３％又は４０％の酢酸エステル含量を有する。
【００６８】
上記特許は本発明による経皮薬物投与デバイスの種々な層又は成分の成形加工に使用可能である多様な材料を開示する。それ故、本発明は本明細書に開示した以外の材料を、必要な機能を果たしうることが今後、当該技術分野に知られる材料を含めて、用いることを考慮する。本発明の実施を説明するために下記実施例を提供するが、これらは本発明を何らかの意味で限定することを意図されないものである
【実施例】
【００６９】
実施例１
４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅr型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物をブレンドし、６ｍｉｌ厚さフィルムにカレンダー処理した。
【００７０】
この薬物溜めの組成を表１に示す。
【００７１】
【表１】
【００７２】
【表２】
【００７３】
次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）裏材（３Ｍ）に積層した。このラミネートを次に、ステンレス鋼パンチを用いて、２．５４ｃｍ2円形にカットした。
【００７４】
ヒト表皮の円形ピースを水平透過セル上に、角質層をセルのドナー区画に面させて載せた。次に、系の剥離ライナーを除去して、系を表皮の角質層側上に位置合わせした(centered)。３５℃において平衡させたレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた。レセプター区画から気泡を除去した；セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカーに入れた。
【００７５】
一定の時間間隔で、全レセプター溶液をセルから取り出し、予め３５℃に平衡させた、等量の新しいレセプター溶液と取り替えた。レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。
【００７６】
薬物濃度とレセプター溶液量、透過面積及び時間間隔から、表皮を通る薬物流量を次のように算出した：（薬物濃度×レセプター量）／（面積ｘ時間）＝流量（μｇ／ｃｍ2・時）。
【００７７】
種々な系に関して得られた流量を図５、６及び７に示す。グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとを含むデバイスの流量はグリセロールモノラウレートのみを含むデバイスから得られた流量よりも平均して大きかった。
【００７８】
図８と９は図５〜７に示したデータの三次元表示（すなわち、変動する量のＧＭＬ、乳酸ラウリル及びオキシブチニンの累積流量）である。これらの図が示すように、２０重量％のＧＭＬと１２重量％の乳酸ラウリルとが最大の流量促進を与える。
【００７９】
実施例２
４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物をブレンドし、５．０ｍｉｌ厚さフィルムにカレンダー処理した。この溜めの組成を表２に示す。
【００８０】
【表３】
【００８１】
次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９１Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）又はＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）裏材（Ｆｌｅｘｃｏ Ｃｏ．）に積層した。このラミネートを次に円形にカットして、系の縁からの薬物放出を防止するためにテープで巻いた(taped)。
【００８２】
試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスクの角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付けて、デバイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆われたデバイスをナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリースロッド(release rod)のテフロン（登録商標）ホルダーの平たい側に取り付けた。このロッドを一定量のレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）中で往復運動させた。各サンプリング時間に全レセプター溶液を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持した。
【００８３】
レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して達せられた流量を算出して、図１０に示す。
実施例３
４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）を密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。混合物をブレンドし、カレンダー処理して、５ｍｉｌ厚さフィルムにした。この溜めの組成を表３に示す。
【００８４】
【表４】
【００８５】
次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をスパン−レース(spun-lace)裏材，Ｓｏｎｔａｒａ ＮＲＵ−１００−Ｃ（登録商標）裏材（Ｆｌｅｘｃｏ Ｃｏ．）に積層した。サンプルの１／２は接触接着剤の皮膚遠位側に積層した微孔質ポリプロピレン膜（Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標），Ｈｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅ）も含有した。このフィルムを次に円形にカットし、縁からの薬物放出(edge release)を防ぐためにテープを巻いた。
【００８６】
試験した各デバイスに関して、使用直前に乾燥ブロットしたヒト表皮ディスクの角質層側に接着剤を塗布した。過剰な表皮はデバイスの周囲に巻き付けて、デバイス縁がレセプター溶液に暴露されないようにした。表皮で覆われたデバイスをナイロンネットとニッケルワイヤーとを用いて、レリースロッドのテフロン（登録商標）ホルダーの平たい側に取り付けた。このロッドを一定量のレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）中で往復運動させた。各サンプリング時間に全レセプター溶液を取り替えた。水浴中のレセプター溶液の温度を３５℃に維持した。
【００８７】
レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。種々な系に関して得られた流量と放出速度とに対するＣｅｌｇａｒｄ（登録商標）の影響を図１１〜１３に示す。
【００８８】
実施例４〜５ ４０％の酢酸ビニル含量を有するエチレン−酢酸ビニルコポリマー（"ＥＶＡ４０"，Ｕ．Ｓ．Ｉ．Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；イリノイ州）又は鉱油とペトロラクタムのいずれかを、製剤(formulation)に依存して、密閉式ミキサー（ＢｒａＢｅｎｄｅｒ型ミキサー）においてＥＶＡ４０ペレットが融解するまで混合することによって、薬物／透過促進剤溜めを製造した。次に、オキシブチニンと、グリセロールモノラウレートと、乳酸ラウリルとを加えた。
【００８９】
ＥＶＡ４０を用いた場合に、混合物をブレンドし、冷却し、カレンダー処理して、５ｍｉｌ厚さフィルムにした。次に、このフィルムを、片側をアクリル系接触接着剤（ＭＳＰＯ４１９９Ｐ，３Ｍ）に積層し、反対側をＭｅｄｐａｒ（登録商標）裏材（３Ｍ）に積層した。このラミネートを次にステンレス鋼パンチを用いて円形にカットした。ヒト表皮の円形ピースを水平透過セル上に、角質層をセルのドナー区画に向けて取り付けた。次に、系の剥離ライナーを除去し、表皮の角質層側上に位置合わせした。３５℃において平衡させたレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた。レセプター区画から気泡を除去した；セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカーに入れた。
【００９０】
鉱油／ペトロラクタムを用いた場合に、薬物と透過促進剤とを含む混合物をブレンド／混合し、二側(two sides)拡散セルのドナー側に注入した。３５℃において平衡させたレセプター溶液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液，ｐＨ６）の既知量をレセプター区画に入れた。レセプター区画から気泡を除去した；セルに蓋をして、３５℃の水浴シェーカーに入れた。
【００９１】
一定の時間間隔で、いずれの系に関しても、全レセプター溶液をセルから取り出し、予め３５℃に平衡させた、等量の新しいレセプター溶液と取り替えた。レセプター溶液を蓋をした瓶に入れて、ＨＰＬＣによるオキシブチニン含量の分析まで、４℃に保存した。
種々な系に関して得られた透過速度を薬物溜め組成と共に表４に示す。一方の鏡像異性体のみを含むデバイス／ゲルの流量は、ラセミ混合物を含むデバイス／ゲルから得られた流量にほぼ等しかった。
【００９２】
【表５】
【００９３】
本発明を特に、ある一定の好ましい、その実施態様に関して詳細に説明したが、本発明の要旨及び範囲内で変更及び改良が行われうることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】本発明による経皮薬物投与系の１実施態様の横断面図である。
【図２】本発明の経皮薬物投与系の他の実施態様の横断面図である。
【図３】本発明による経皮薬物投与系のさらに他の実施態様の横断面図である。
【図４】本発明による経皮薬物投与系のさらに他の実施態様の横断面図である。
【図５】グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンのグラフである。
【図６】グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量のグラフである。
【図７】グリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量のグラフである。
【図８】変動するグリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通る酸素の流量のグラフである。
【図９】変動するグリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとによる、インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通る酸素の累積流量のグラフである。
【図１０】インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量に対するグリセロールモノラウレートと乳酸ラウリルとの影響を示す棒グラフである。
【図１１】オキシブチニンの速度に対する微孔質膜の影響を示すグラフである。
【図１２】インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量に対する微孔質膜の影響を示すグラフである。
【図１３】インビトロでの３５℃におけるヒト表皮を通るオキシブチニンの流量に対する微孔質膜の影響を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体表面又は膜を通しての透過によってオキシブチニンを投与するために、身体表面又は膜に適用する組成物であって、
（ａ）治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；
（ｂ）（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過促進性混合物とを組合せて含む前記組成物であって、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
モノグリセリドが組成物の２０重量％を成し、乳酸エステルが組成物の１２重量％を成す請求項１記載の組成物。
【請求項３】
乳酸エステルが乳酸エチル、乳酸ミリスチル及び乳酸セチルからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項４】
治療有効速度でオキシブチニンを経皮投与するためのデバイスであって、
（ａ）治療有効量のオキシブチニンと、
皮膚透過促進量の、
（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過性混合物と
を含む溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）薬物及び透過促進性混合物と皮膚とが伝達関係にあるよう該オキシブチニン溜めを維持するための手段と
とを含み、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記デバイス。
【請求項５】
前記デバイスが、該裏材と該オキシブチニン溜めとの間に位置する第２の溜め及び該オキシブチニン溜めと該第２溜めとの間の速度制御膜をさらに含み、該第２の溜めは、過剰な透過促進性混合物と飽和以下のオキシブチニンとを含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
該維持手段の皮膚遠位側に微孔質膜をさらに含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項７】
モノグリセリドが２０重量％を成し、乳酸エステルが１２重量％を成す請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項８】
乳酸エステルが乳酸エチル、乳酸セチル又は乳酸ミリスチルからなる群から選ばれる、請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項９】
薬物がＲ−オキシブチニンである請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項１０】
該オキシブチニン溜めが、該溜めを皮膚に維持する手段として機能する接着剤層でもある請求項４記載のデバイス。
【請求項１１】
そのオキシブチニン溜めが２０〜６２重量％のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体表面又は膜を通しての透過によってオキシブチニンを投与するために、身体表面又は膜に適用する組成物であって、
（ａ）治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；
（ｂ）（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過促進性混合物とを組合せて含む前記組成物であって、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
モノグリセリドが組成物の２０重量％を成し、乳酸エステルが組成物の１２重量％を成す請求項１記載の組成物。
【請求項３】
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸エチル、乳酸ミリスチル及び乳酸セチルからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項４】
治療有効速度でオキシブチニンを経皮投与するためのデバイスであって、
（ａ）治療有効量のオキシブチニンと、
皮膚透過促進量の、
（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過性混合物と
を含む溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）薬物及び透過促進性混合物と皮膚とが伝達関係にあるよう該オキシブチニン溜めを維持するための手段と
とを含み、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記デバイス。
【請求項５】
前記デバイスが、該裏材と該オキシブチニン溜めとの間に位置する第２の溜め及び該オキシブチニン溜めと該第２溜めとの間の速度制御膜をさらに含み、該第２の溜めは、過剰な透過促進性混合物と飽和以下のオキシブチニンとを含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
該維持手段の皮膚遠位側に微孔質膜をさらに含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項７】
モノグリセリドが２０重量％を成し、乳酸エステルが１２重量％を成す請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項８】
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸エチル、乳酸セチル又は乳酸ミリスチルからなる群から選ばれる、請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項９】
薬物がＲ−オキシブチニンである請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項１０】
該オキシブチニン溜めが、該溜めを皮膚に維持する手段として機能する接着剤層でもある請求項４記載のデバイス。
【請求項１１】
そのオキシブチニン溜めが２０〜６２重量％のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項１】
身体表面又は膜を通しての透過によってオキシブチニンを投与するために、身体表面又は膜に適用する組成物であって、
（ａ）治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；
（ｂ）（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過促進性混合物とを組合せて含む前記組成物であって、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
モノグリセリドが組成物の２０重量％を成し、乳酸エステルが組成物の１２重量％を成す請求項１記載の組成物。
【請求項３】
乳酸エステルが乳酸エチル、乳酸ミリスチル及び乳酸セチルからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項４】
治療有効速度でオキシブチニンを経皮投与するためのデバイスであって、
（ａ）治療有効量のオキシブチニンと、
皮膚透過促進量の、
（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過性混合物と
を含む溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）薬物及び透過促進性混合物と皮膚とが伝達関係にあるよう該オキシブチニン溜めを維持するための手段と
とを含み、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記デバイス。
【請求項５】
前記デバイスが、該裏材と該オキシブチニン溜めとの間に位置する第２の溜め及び該オキシブチニン溜めと該第２溜めとの間の速度制御膜をさらに含み、該第２の溜めは、過剰な透過促進性混合物と飽和以下のオキシブチニンとを含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
該維持手段の皮膚遠位側に微孔質膜をさらに含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項７】
モノグリセリドが２０重量％を成し、乳酸エステルが１２重量％を成す請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項８】
乳酸エステルが乳酸エチル、乳酸セチル又は乳酸ミリスチルからなる群から選ばれる、請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項９】
薬物がＲ−オキシブチニンである請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項１０】
該オキシブチニン溜めが、該溜めを皮膚に維持する手段として機能する接着剤層でもある請求項４記載のデバイス。
【請求項１１】
そのオキシブチニン溜めが２０〜６２重量％のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
身体表面又は膜を通しての透過によってオキシブチニンを投与するために、身体表面又は膜に適用する組成物であって、
（ａ）治療有効量の投与すべきオキシブチニンと；
（ｂ）（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過促進性混合物とを組合せて含む前記組成物であって、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記組成物。
【請求項２】
モノグリセリドが組成物の２０重量％を成し、乳酸エステルが組成物の１２重量％を成す請求項１記載の組成物。
【請求項３】
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸エチル、乳酸ミリスチル及び乳酸セチルからなる群から選ばれる請求項１記載の組成物。
【請求項４】
治療有効速度でオキシブチニンを経皮投与するためのデバイスであって、
（ａ）治療有効量のオキシブチニンと、
皮膚透過促進量の、
（ｉ）少なくとも１５重量％のモノグリセリドと、
（ii）少なくとも１２重量％の乳酸エステルと
を含有する透過性混合物と
を含む溜めと；
（ｂ）該溜めの皮膚遠位面上の裏材と；
（ｃ）薬物及び透過促進性混合物と皮膚とが伝達関係にあるよう該オキシブチニン溜めを維持するための手段と
とを含み、該乳酸エステルの濃度がさらに増加しても、該オキシブチニン皮膚透過流量が増加しないことを特徴とする、前記デバイス。
【請求項５】
前記デバイスが、該裏材と該オキシブチニン溜めとの間に位置する第２の溜め及び該オキシブチニン溜めと該第２溜めとの間の速度制御膜をさらに含み、該第２の溜めは、過剰な透過促進性混合物と飽和以下のオキシブチニンとを含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
該維持手段の皮膚遠位側に微孔質膜をさらに含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項７】
モノグリセリドが２０重量％を成し、乳酸エステルが１２重量％を成す請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項８】
乳酸エステルが乳酸ラウリル、乳酸エチル、乳酸セチル又は乳酸ミリスチルからなる群から選ばれる、請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項９】
薬物がＲ−オキシブチニンである請求項４又は５に記載のデバイス。
【請求項１０】
該オキシブチニン溜めが、該溜めを皮膚に維持する手段として機能する接着剤層でもある請求項４記載のデバイス。
【請求項１１】
そのオキシブチニン溜めが２０〜６２重量％のエチレン−酢酸ビニルコポリマーを含む請求項４又は５に記載のデバイス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２００６−１１７６８８（Ｐ２００６−１１７６８８Ａ）
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５０２５５（Ｐ２００５−３５０２５５）
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【分割の表示】特願平７−５１０４８６の分割
【原出願日】平成６年９月２９日（１９９４．９．２９）
【出願人】（５９８１５８６５７）アルザ・コーポレーション (23)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月５日（２００５．１２．５）
【分割の表示】特願平７−５１０４８６の分割
【原出願日】平成６年９月２９日（１９９４．９．２９）
【出願人】（５９８１５８６５７）アルザ・コーポレーション (23)
【Ｆターム（参考）】
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