オキシム又はイミンからの１，５−ジデオキシ−１，５−イミノヘキシトールの製法
【課題】ヒドロキシル基が保護された新規な中間体からの、ヘキソース糖の１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールの調製方法。この方法には、そのヘキシトールまで還元されるラクタムの形成が含まれる。このヘキシトールは薬剤として有用である。
【解決手段】（ａ）アルキルイミン又は５−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と反応させて、５−イミノ−５−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し；（ｂ）前記ラクタムを還元剤で還元して、１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを形成する；諸工程を含む方法。
【解決手段】（ａ）アルキルイミン又は５−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と反応させて、５−イミノ−５−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し；（ｂ）前記ラクタムを還元剤で還元して、１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを形成する；諸工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年３月３１日出願の、仮出願第６０／１９３５５４号の優先権を主張する。
【０００２】
（連邦政府によって委託された研究又は開発に関する記述）
なし
【０００３】
（発明の背景）
（１）発明の分野
本発明は、ヒドロキシル基が保護されているヘキソース糖のケトアルドン酸メチルエステルから１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを多段階で合成することと、新規な中間体とに関する。本発明は、特に、新規中間体、とりわけ、迂回経路によってそのヘキシトールのリング構造を形成する、ケトアルドン酸メチルエステルのオキシム又はアルキルイミンをそのヘキシトールに生成することのできる方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（２）関連技術の記述
天然及び合成のイミノ−糖は、グリコシダーゼ抑制剤としての有効性が高いため、この３０年間に渡り、それらイミノ糖に関心が持ち続けられてきた［(a)グラブナー(Grabner)，Ｒ．Ｗ．等の米国特許第５，６９５，９６９号明細書；(b)ボシャゲン(Boshagen)，Ｈ．等の米国特許第４，９４０，７０５号明細書；(c)シルボック(Shilvok)，Ｊ．Ｐ．等：Tetrahedron Lett.，３７，８５６９〜８５７２（１９９６）；(d)ラヤニカンス(Rajanikanth)，Ｄ．Ｂ．等：J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ｉ ２１５１〜２１５２（１９９２）；(e)フッサイン(Hussain)，Ａ．等：テトラヘドロン(Tetrahedron)，４９ ２１２３〜２１３０（１９９３）；(f)デフォイン(Defoin)，Ａ．等：Tetrahedron Lett. ３４ ４３２７〜４３３０（１９９７）；(g)デフォイン，Ａ．等：Tetrahedron ５３ １３７６９〜１３７８２（１９９７）；(h)デフォイン，Ａ．等：Tetrahedron Lett. ３５ ５６５３〜５６５６（１９９４）；(i)フリート(Fleet)，Ｇ．Ｗ．Ｊ．等：Tetrahedron Lett. ２９ ２８７１〜２８７４（１９８８）；(j)フリート，Ｇ．Ｗ．Ｊ．等：Tetrahedron ４５ ３２７〜３３６（１９８９）；(k)タカハシ(Takahashi)，Ｓ．等：Chem. Lett. ２１〜２４（１９９２）；(l)タカハシ，Ｓ．等：J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, ６０７〜６１２（１９９７）；(m)ヘンドリー(Hendry)，Ｄ．等：Tetrahedron Lett. ２８ ４５９７〜４６００（１９８７）；(n)ヘンドリー，Ｄ．等：Tetrahedron Lett. ２８ ４６０１〜４６０４（１９８７）；(o)ストラウブ(Straub)，Ａ．等：J. Org. Chem. ５５ ３９２６〜３９３２（１９９０）；デリンク(Delinck)，Ｄ．Ｌ．等：Tetrahedron Lett. ３１ ３０３９〜３０９６（１９９０）；(r)ルック(Look)，Ｇ．Ｃ．等：Acc. Chem. Res. ２６ １８２〜１９０（１９９３）；(s)カジモト(Kajimoto)，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６６７８〜６６８０（１９９１）］。グリコシダーゼは、グリコシド結合の加水分解に触媒作用を及ぼし、また、それらは複合糖質の分解の鍵酵素である。それらグリコシダーゼの主な代謝役割(metabolic roles)の１つは、非吸収性複合糖質を吸収性の単糖又はオリゴ糖に転化することである［トラシャイト(Truscheit)，Ｅ．等：Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ２０ ７４４〜７６１（１９８１）］。しかし、これら酵素の迅速な作用によって、糖尿病における血糖が望ましくない上昇を引き起こされることがある。イミノ糖は、グリコシダーゼ抑制剤として作用し、腸性炭水化物の消化を遅らせ調整するように説明されてきた。従って、それらイミノ糖は、糖尿病を治療するための優れた薬剤候補である［リュー(Liu)，Ｐ．Ｓ．の米国特許第４，６３４，７６５号明細書（１９８７）］。更に一層好奇心をそそられるイミノ糖の潜在的用途は、ガン及びウィルス性疾患の治療に関するものである［ローシュナイダー(Rohrschneider)，Ｌ．Ｒ．等の米国特許第４，８３７，２３７号明細書（１９８９）］。オリゴ糖構造の変性によって、ガン細胞の転移能力が変わることがあり、１,５−ジイミノ−１,５−デオキシグルシトール（デオキシノジリマイシン）（１）［ツルオカ(Tsuruoka)，Ｔ．等の米国特許第５，２５０，５４５号明細書（１９９３）］；スワインソニン（２）［デニス(Dennis)，Ｊ．Ｗ．：Cancer Res. ４６ ５１３１〜５１３６（１９８６）］；及びカスタノスペルミン（３）［ハンフリーズ(Humphries)，Ｍ．Ｊ．等：Cancer Res. ４６ ５２１５〜５２２２（１９８６）］（図１）は、ガン細胞の転移を著しく抑制することができる。従って、それらは、ガンを有効に治療するのに使用できるかも知れない。
【化１】
【０００５】
Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンは、ヘルペスウィルスに対して優れた活性を有する［ヤコブ(Jacob)，Ｇ．Ｓ．等の米国特許第４，９５７，９２６号明細書（１９９０）］ものの、軽い細胞毒性を有し、また、正常細胞の成長に対する抑制効果が全くない。イミノ糖を薬剤として使用する最大の期待は、恐らくエイズ（ＡＩＤＳ）治療用のものである。グリコシダーゼ抑制剤によって、Ｎ−結合の複合オリゴ糖のプロセシング(processing)が防がれる。これによって、「ｇｐ１２０」と呼ばれる重要なウィルス性外膜(viral coat)糖タンパク質等の、諸ウィルス性外膜糖タンパク質の合成が破壊される結果となる。これによって、融合細胞の形成が随伴的に減少して(concomitant reduction)、標的細胞のＣＤ−４受容体による認識が損失することとなり、ウィルス伝染力が低減され且つウィルス複製が抑制される結果となる［ウォーカー(Walker)，Ｂ．Ｄ．等：Proc. Natl. Acad. ＵＳＡ ８４ ８１２０〜８１２４（１９８７）；カルパス(Karpas)，Ａ．等：Proc. Natl. Acad. ＵＳＡ ８５ ９２２９〜９２３３（１９８８）；フリート(Fleet)，Ｇ．Ｗ．Ｊ．等：FEBS Lett. ２３７ １２８〜１３２（１９８８）］。Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンについて、臨床試験が始められている［ローシュナイダー，Ｌ．Ｒ．の米国特許第５，６４３，８８８号明細書（１９９７）］。最も研究されてきたイミノ糖は、デオキシノジリマイシンであり［(a)シュローダー(Schroder)，Ｔ．等の米国特許第４，８０６，６５０号明細書（１９８９）；(b)ケーベルニック(Koebernick)，Ｗ．の米国特許第４，６１１，０５８号明細書（１９８６）；(c)アンゼベノ(Anzeveno)，Ｐ．Ｂ．等の米国特許第５，２２７，４７９号明細書（１９９３）；(d)アンゼベノ，Ｐ．Ｂ．の米国特許第４，９０８，４３９号明細書（１９９０）；(e)ツダ(Tsuda)，Ｙ．等：Heterocycles, ２７ ６３〜６６（１９８８）；(f)イノウエ(Inouye)，Ｓ．等：Tetrahedron ２３ ２１２５〜２１４４（１９６８）；(g)バッセラ(Vasella)，Ａ．等：Helv. Chim. Acta ６５ １１３４〜１１４４（１９８２）；イコタ(Ikota)，Ｎ．等：Heterocycles, ４６ ６３７〜６４３（１９９７）；(i)ポールセン(Paulsen)，Ｈ．等：Chem. Ber １００ ８０２〜８１５（１９６７）；(j)ラッジ(Rudge)，Ａ．Ｊ．等：Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ３３ ２３２０〜２３２２（１９９４）；(k)ベーリング(Behling)，Ｊ．等：Synth. Commun. ２１ １３８３〜１３８６（１９９１）；(l)キナスト(Kinast)，Ｇ．等：Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ２０ ８０５〜８０６（１９８１）；(m)ピーダーソン(Pederson)，Ｒ．Ｌ．等：Tetrahedron Lett. ２９ ４６４５〜４６４８（１９８８）；(n)オステン(Osten)，Ｃ．Ｈ．等：J. Am. Chem. Soc. １１１ ３９２４〜３９２７（１９８９）］、また、それのＮ−アルキル類似化合物である［グラブナー(Grabner)，Ｒ．Ｗ．等の米国特許第５，６１０，０３９号明細書（１９９７）；米国特許第４，８０６，６５０号明細書；米国特許第４，６１１，０５８号明細書；米国特許第４，９４０，７０５号明細書］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
諸ノジリマイシン誘導体の化学合成は、一般に非常に複雑であり、商業的適用には向いていない。グラブナー(Grabner)に特許権が与えられた化学的・微生物学的な方法［米国特許第５，６９５，９６９号明細書；米国特許第５，６１０，０３９号明細書］は、グルコースの細菌性酸化(bacterial oxidation)によって得られる５−ケトアルドースを還元的アミノ化することによって、糖をそのイミノ誘導体に転化するための優れた方法である。しかし、この方法は、とりわけ、本発明のＤ−ガラクト(galacto)誘導体に適用することはできない。
他の関連特許は、米国特許第５，２２７，４７９号、第５，２５０，５４５号、第５，６９５，９６９号、第４，９５７，９２６号、第４，９０８，４３９号及び第４，６３４，７６５号である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、保護されたヒドロキシル基を有するヘキソース糖のアルドン酸−５−オキシムメチルエステルを製造する方法において、
（ａ）約６０℃以下の温度で、反応中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を有する前記糖のケトアルドン酸メチルエステルを、アルキルアミン又はヒドロキシルアミンの酸塩と反応させて、反応混合物中にオキシムメチルエステルを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記オキシムメチルエステルを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【０００８】
本発明はまた、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを製造する方法において、
（ａ）約−１０〜６０℃の温度で、前記反応混合物中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する第１の有機溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸メチルエステルを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ；
（ｂ）前記反応混合物を、氷水の中に導入し；
（ｃ）前記オキシムのための第２の有機溶媒を有する前記反応混合物から、前記オキシムを抽出し；
（ｄ）第２の有機溶媒から前記オキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【０００９】
本発明は更に、保護されたヒドロキシル基を持つヘキソース糖のアルドン酸ヒドラジドオキシムを調製する方法において、
（ａ）有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミンメチルエステル又はアルドン酸−５−オキシムを、無水ヒドラジンと、約３０℃未満の温度で反応させて、前記ヒドラジドオキシムを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記糖の前記ヒドラジドオキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−ラクタムを調製する方法において、
（ａ）酸性溶媒中、保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミン又はアルドン酸メチルエステルオキシムを、水素及び水素化触媒と、水素の約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に、前記糖の酸ラクタムを生成し；
（ｂ）前記混合物から前記ラクタムを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１１】
本発明は更に、１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）溶媒中、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−イミノ−５−デオキシヘキソン酸ラクタムを還元剤と、約０°〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記イミノ１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない、アルキルイミン又は５−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、５−イミノ−５−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを、必要に応じてヒドロキシル基を脱保護しながら(deprotecting)、還元剤で還元して、１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１３】
本発明は、生成物として１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）酸性溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、１,５,６−トリアセトキシ酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを還元剤で還元し脱アセチル化して、１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１４】
本発明は、１,５−イミノヘキシトールの製造方法において、
（ａ）有機溶媒中、アルドン酸ヒドラジン−５−オキシム又はアルキルイミンを還元剤と、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から１,５−イミノヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１５】
本発明は、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸オキシム；メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ−５−ヘキスロソン酸オキシム；トリ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５,６−ジデオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム；メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジドオキシム；及びＬ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジド；に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（好ましい態様の記載）
本発明は、とりわけ、Ｄ−ジデオキシガラクトノジリマイシン（７）を合成するための中間体としての、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム（５）（図１）に関する。本発明によって、これまで公表されていない、β−ガラクトシドから出発してヘキスロソン酸オキシムを経る、Ｄ−ガラクト立体配置を有する１,５−イミノ−１,５−ジデオキシアルジトール及び１,５,６−トリデオキシアルジトールを調製する方法が提供される。この手順は、立体選択性及び直接性(straightforwardness)が高いため、とりわけ価値がある。重要な工程は、オキシム誘導体をラクタムに還元し、更に目標とする化合物まで還元する工程である。Ｃ６の位置にアセトキシ基がある場合、Ｃ６の位置は、その還元の間に、脱酸素され得る。次いで、トリデオキシイミノ糖が生成される。オキシム還元の前の脱アセチル化によって、ジデオキシ化合物が与えられる。
【００１７】
本発明によって、新規なオキシム中間体のメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム（５）から、Ｄ−ガラクトノジリマイシンを簡単に得る方法が提供される。この方法によって、５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−ガラクツロン酸δ−ラクタムを得ることもできる。この糖異性体はノジリマイシンの酸化によって造られてきたが、上記の方法はこれまでに知られていない［カジモト(Kajimoto)，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６１８７〜６１９６（１９９１）］。この方法において、ケトアルドン酸メチルエステルは、これまでに未だ公表されていないオキシムに転化され、次いで、このオキシムはアミンまで還元され、このアミンは環化されてラクタムを与える。このラクタムは、ボラン又は金属水素化物によって、イミノ糖まで還元される。［計画(Scheme)１］。シスオキシムとトランスオキシムの両方が形成されるにもかかわらず、Ｌ−誘導体は全く形成されない。過酢酸化されたオキシムの還元によって、６の位置の脱酸素化が生じ、トリ−デオキシジイミノアルジトール［ジデオキシ−Ｄ−ガラクト−ノジリマイシン（４）］が与えられる。
【実施例】
【００１８】
（実施例１）
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム（５）。ケトアルドン酸（４）（７ｇ、１８．６１ミリモル）をピリジン（１６ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（２ｇ、２８．７７ミリモル）を添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で更に２時間撹拌した。その混合物は、氷水の上に注ぎ、次いで、クロロホルムで３回抽出した。その後、結合クロロホルムの層は、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、蒸発させた。熱エタノールからの結晶化により、オキシムの白色結晶（８５％）が、シス−トランス異性体の混合物として得られた： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ異性体１： １．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １４．６Ｈｚ，Ｈ６−ａ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ６−ｂ）、５．３５（ｄ，１Ｈ，J3,4 １．９Ｈｚ，Ｈ−４）、５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ９．０，Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．２，２０．３，２０．４，２０．５，５２．６，５６．４，６８．７，６９．２，６９．６，１４９．９，１６７．５，１６８．９，１６９．３，１７０．０，１７０．３。
【００１９】
（実施例２）
１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシ−Ｄ−ガラクチト(galactito)（ジデオキシ−Ｄ−ガラクト）ノジリマイシン（７）。これは、オキシム（５）（７．４ｇ、１８．９２ミリモル）から、酢酸中、白金上の水素で還元することによって調製した。中間体のアミノエステルを環化させて、ラクタム（６）を形成した。次いで、ラクタム（６）はボランで還元した。クロロホルム−メタノール（６：１）の混合物を用いたフラッシュ(flash)カラムクロマトグラフィによって、（ジデオキシ−Ｄ−ガラクト）ノジリマイシン（７）（１．５ｇ、３０％）が得られた： ［α］23Ｄ＋２７．０°（ｃ１．３，ＣＨＣｌ3），lit.＋４９．０°（ｃ１，ＣＨＣｌ3）［２０］；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ5,6 ６．６Ｈｚ，Ｈ−６）、２．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ1a,1e＝Ｊ1a,2 １１．９Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1e,2 ５．４Ｈｚ，Ｈ−１ｅ）、３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ９．６Ｈｚ，Ｊ3.4 ３．１Ｈｚ，Ｈ−３）、３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ4.5 ３．１Ｈｚ，Ｈ−４）、３．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１４．２，４６．１，５５．０，６４．４，６９．９，７３．１。
【００２０】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ(xylo)−５−ヘキスロソン酸オキシムは、ジ及びトリ−デオキシノジリマイシンを調製するための中間体である。本発明によって、これまでに未だ公表されていないメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ(xylo)−５−ヘキスロソン酸オキシム（９）（図２）から出発して、Ｄ−グルコ立体配置を持つ１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシ−アルジトールを調製するための一般的方法が提供される。その重要な工程は、それらオキシム誘導体を、目標化合物まで更に還元されるラクタムまで選択還元する工程である。Ｃ６の位置にアセトキシ基がある場合、Ｃ６の位置は、その還元の間に、脱酸素され得る。次いで、トリデオキシイミノ糖が生成される。オキシム還元の前の脱アセチル化によって、ジデオキシ化合物が与えられる。
【００２１】
本発明によって、新規なオキシム中間体のメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシムから、Ｄ−グルコノジリマイシンへの簡単なアクセスが提供される。この方法によって、５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルクロン酸δ−ラクタムを得ることもできる。この方法はノジリマイシンの酸化で知られている［カジモト，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６１８７〜６１９６（１９９１）］。それは、試験を行った他の諸抑制剤のほとんどのものより１００倍低い濃度で、優れたグリコシダーゼ抑制剤である［カジモト，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６１８７〜６１９６（１９９１）］。我々が本明細書に記述している方法において、ケトアルドン酸メチルエステルは、これまでに未だ公表されていないオキシムに転化され、次いで、このオキシムはアミンまで還元され、このアミンは環化されてラクタムを与える。このラクタムは、ボラン又は金属水素化物によって、イミノ糖まで還元される。［経路(Pathway)１］。シスオキシムとトランスオキシムの両方が形成されるにもかかわらず、Ｌ−誘導体は全く形成されない。過酢酸化されたオキシムの還元によって、６の位置の脱酸素化が生じ、トリ−デオキシジイミノアルジトール［ジデオキシ−Ｄ−グルコ−ノジリマイシン］（１４）が与えられる。６−ヒドロキシ誘導体へのアクセス(access, 到達, 接近)は、ヒドラジを持つオキシムを還元する前に脱アセチル化することによって、容易に達成された。脱アセチル化によって、アシルヒドラジドが定量的収量で生成される（経路２）。
【００２２】
（実施例３）
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸オキシム（９）。ケトン（８）（７ｇ、１８．６１ミリモル）をピリジン（１６ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（２ｇ、２８．７７ミリモル）を添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で更に２時間撹拌した。その混合物は、氷水の上に注ぎ、次いで、クロロホルムで３回抽出した。その後、結合クロロホルムの層は、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、蒸発させた。熱エタノールからの結晶化により、オキシム（９）の白色結晶（６．９ｇ、９５％）が、シス−トランス異性体の３：２の混合物として得られた： 異性体１： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １２．４Ｈｚ，Ｈ６−ａ）、４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｈ６−ｂ）、４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ２．６Ｈｚ，Ｈ−４）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ７．８Ｈｚ，Ｈ−３）、６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．５，２０．４，５２．８，６１．３，６６．１，６９．５，６９．８，１４９．９，１６７．３，１６９．４，１６９．５，１７０．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）計算値３９２．１１９３，実測値３９２．１１９８。異性体２： 融点＝１２１〜１２２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４．８２（ｓ，２Ｈ，Ｈ−６）、５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ２．６Ｈｚ，Ｈ−４）、５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ８．５，Ｈ−２）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．５，２０．４，５２．８，６１．３，６６．１，６９．５，６９．８，１４９．９，１６７．３，１６９．４，１６９．５，１７０．１。
【００２３】
（実施例４）
トリ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５,６−ジデオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム（１０）。Ｐｄ／Ｃ（２．７６ｇ）１０％を含有する、氷酢酸（２７５ｍｌ）中のオキシム（９）（６．９ｇ、１７．６４ミリモル）の溶液は、パー反応器(Parr reactor)で、３００〜４００ｐｓｉのＨ2圧力の下、５５℃で、４０時間の間水素処理を行った。反応混合物は、セライト(celite)を通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒は、回転蒸発させ(rotary-evaporated)、次いで、ラクタム（１０）（５ｇ、１００％）を薄黄色シロップとして得た： ［α］23Ｄ＋７０．０°（ｃ１．５６，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ5,6 ６．３Ｈｚ，Ｈ−６）、１．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．５１（ｍ，１Ｈ，Ｊ4,5 ９．７，Ｈｚ，Ｈ−５）、４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ3,4 ９．７Ｈｚ，Ｈ−３）、４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、５．４０（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１８．０，２０．３，２０．３，４８．７，７０．６，７０．９，７１．４，１６６．７，１６９．４，１６９．６，１６９．８；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）計算値２８８．１０８３，実測値２８８．１０８９。
【００２４】
（実施例５）
１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシ−Ｄ−グルシトール（１１）。１ＭＢＨ3／ＴＨＦ（５０ｍｌ，５０ミリモル）を、Ｎ2の存在下、ＴＨＦ（３３ｍｌ）中のラクタム（１０）（５ｇ、１７．４１ミリモル）の溶液に添加した。その混合物は、室温で１．５時間撹拌し、次いで、更に１．５時間の間還流した。室温まで冷却した後、９％のメタノール性ＨＣｌ（４０ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、得られた溶液を３０分間還流した。ＴＨＦは、回転蒸発によって除去し、次いで、反応混合物はメタノールで繰り返し溶解し、次いで、蒸発させて、ホウ酸塩を除去した。乾燥した粗生成物（１０）に水を添加し、次いで、その溶液は、アニオン交換樹脂［アンバーライト(Amberlite) ＩＲ−４５ ＯＨ型］を通過させ、次いで、回転蒸発によって乾燥した。ホウ酸塩の最終痕跡を除去するために、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍｏｌ）及びメタノール（６ｍｌ）を、粗生成物に添加し、その混合物は、室温で一晩中、撹拌した。メタノールは蒸発させ、その水溶液は、凍結乾燥した。メタノール性ＨＣｌ溶液を添加し、それによって、ＮａＣｌは沈降し、メタノール溶液は乾燥させて、生成物（１０）（２．４３ｇ，９５％）： ［α］23Ｄ＋１５．５°（ｃ１．８８，Ｈ2Ｏ），lit. ＋１３．０（ｃ１．０，Ｈ2Ｏ）［１８］；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ5,6 ６．３Ｈｚ，Ｈ−６），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,1e １２．４Ｈｚ，Ｊ1a,2 １１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5 １０．０Ｈｚ，Ｈ−５），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ９．０Ｈｚ，Ｈ−４），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1e,2 ５．１Ｈｚ，Ｈ−１ｅ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ９．２Ｈｚ，Ｈ−３），３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１７．５，４９．５，５５．２，７１．４，７６．７，７９．０。
【００２５】
（実施例６）
テトラ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム（１３）。アセチル化されたオキシム（９）（１．５ｇ，３．８４ミリモル）は、メタノール（１５ｍｌ）中の無水ヒドラジン（０．７５ｍｌ，２３．８９ミリモル）を用いて室温で２時間処理することによって、随伴性転化(concomitant conversion)により脱アセチル化し、アシルヒドラジドにした。溶媒を蒸発して、酸ヒドラジド（１２）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ６１．１，６９．１，７３．４，７３．５，１６０．７，１７３．４。このヒドラジド（１２）は、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）１０％を含有する氷酢酸中で、３００ｐｓｉのＨ2圧力の下、５０℃で２日間の間水素処理を行った。その溶液は、セライトを通して濾過し、回転蒸発器(rotary evaporator)で乾燥させ、次いで、粗生成物は、無水酢酸（１５ｍｌ）及びピリジン１５ｍｌ）をもちいて、室温で５時間アセチル化を行った。その混合物は、冷水の中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層はＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物（１３）（１．４７ｇ）を得た。粗生成物（１３）は、シリカ上でフラッシュ(flash)クロマトグラフィ（溶出液 ヘキサン−アセトン＝２：１）にかけて、ペルヒドロキシラクタム（１３）（０．５ｇ）Ｃ−５エピマーを得た： 融点＝１７７〜１７８℃；［α］23Ｄ＋８８．６°（ｃ１．１１，ＣＨＣｌ3），lit.＋１０４°（ｃ１．７３，ＣＨＣｌ3）［１７］；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），３．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5 ９．７Ｈｚ，Ｊ5,6a ２．９Ｈｚ，Ｊ5,6b ６．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １１．７Ｈｚ，Ｈ６−ｂ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ９．５Ｈｚ，Ｈ−２），５．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ3,4 ９．５Ｈｚ，Ｈ−３），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４），６．４８（ｓ，１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．５，２０．５，２０．５，２０．６，５２．４，６２．７，６７．２，７０．４，７０．５，１６６．２，１６９．４，１６９．６，１７０．０，１７０．４ ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）計算値３４６．１０６０，実測値３４６．１１４３。エピマー： ［α］23Ｄ＋３．１°（ｃ１．８１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １１．４Ｈｚ，Ｊ5,6b ６．３Ｈｚ，Ｈ６−ｂ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ5,6a ３．９Ｈｚ，Ｈ−６ａ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5 ９．５Ｈｚ，Ｊ3,4 ７．５Ｈｚ，Ｈ−４），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ７．５Ｈｚ，Ｈ−２），５．３９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２７（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．２，２０．３，２０．４，５０．０，６２．０，６８．０，６９．８，７０．０，１６６．７，１６９．３，１６９．７，１７０．３，１７０．６。ラクタム（１３）は、実施例５のようにして、１,５−ジアミノ−１,５−ジデオキシ−Ｄ−グルシトール（ジデオキシ−Ｄ−グルコ）ノジリマイシン（１４）に転化した。
【００２６】
イミノ基は、水素よりむしろ、１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキル基を含有し得るということが認識されるであろう。そのとき、化合物（５）中のオキシム基は、イミノアルキル基であり、アルキルは１〜８個の炭素原子を持つのが好ましい。それらの反応は図３に示される。ヘキシトール上の水素は、図４に示されるように、アルキルアルデヒド及び還元剤と反応させることによって、アルキル基で置換することができる。
以上の記述は本発明を単に例証するものであって、本発明は特許請求の範囲によってのみ制限されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１及び実施例２のスキーム反応(schematic reactions)を示す図である。数字は、これらの実施例の諸化合物の構造に対するものである。
【図２】実施例３〜６のスキーム反応を示す図である。数字は、これらの実施例の諸化合物の構造に対するものである。
【図３】オキシム基がイミノアルキル基と置き換えられる反応を示す図である。
【図４】ヘキシトールがアルデヒドと反応して、窒素上にアルキル基を生じる反応を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０００年３月３１日出願の、仮出願第６０／１９３５５４号の優先権を主張する。
【０００２】
（連邦政府によって委託された研究又は開発に関する記述）
なし
【０００３】
（発明の背景）
（１）発明の分野
本発明は、ヒドロキシル基が保護されているヘキソース糖のケトアルドン酸メチルエステルから１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを多段階で合成することと、新規な中間体とに関する。本発明は、特に、新規中間体、とりわけ、迂回経路によってそのヘキシトールのリング構造を形成する、ケトアルドン酸メチルエステルのオキシム又はアルキルイミンをそのヘキシトールに生成することのできる方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（２）関連技術の記述
天然及び合成のイミノ−糖は、グリコシダーゼ抑制剤としての有効性が高いため、この３０年間に渡り、それらイミノ糖に関心が持ち続けられてきた［(a)グラブナー(Grabner)，Ｒ．Ｗ．等の米国特許第５，６９５，９６９号明細書；(b)ボシャゲン(Boshagen)，Ｈ．等の米国特許第４，９４０，７０５号明細書；(c)シルボック(Shilvok)，Ｊ．Ｐ．等：Tetrahedron Lett.，３７，８５６９〜８５７２（１９９６）；(d)ラヤニカンス(Rajanikanth)，Ｄ．Ｂ．等：J. Chem. Soc. Perkin Trans. Ｉ ２１５１〜２１５２（１９９２）；(e)フッサイン(Hussain)，Ａ．等：テトラヘドロン(Tetrahedron)，４９ ２１２３〜２１３０（１９９３）；(f)デフォイン(Defoin)，Ａ．等：Tetrahedron Lett. ３４ ４３２７〜４３３０（１９９７）；(g)デフォイン，Ａ．等：Tetrahedron ５３ １３７６９〜１３７８２（１９９７）；(h)デフォイン，Ａ．等：Tetrahedron Lett. ３５ ５６５３〜５６５６（１９９４）；(i)フリート(Fleet)，Ｇ．Ｗ．Ｊ．等：Tetrahedron Lett. ２９ ２８７１〜２８７４（１９８８）；(j)フリート，Ｇ．Ｗ．Ｊ．等：Tetrahedron ４５ ３２７〜３３６（１９８９）；(k)タカハシ(Takahashi)，Ｓ．等：Chem. Lett. ２１〜２４（１９９２）；(l)タカハシ，Ｓ．等：J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, ６０７〜６１２（１９９７）；(m)ヘンドリー(Hendry)，Ｄ．等：Tetrahedron Lett. ２８ ４５９７〜４６００（１９８７）；(n)ヘンドリー，Ｄ．等：Tetrahedron Lett. ２８ ４６０１〜４６０４（１９８７）；(o)ストラウブ(Straub)，Ａ．等：J. Org. Chem. ５５ ３９２６〜３９３２（１９９０）；デリンク(Delinck)，Ｄ．Ｌ．等：Tetrahedron Lett. ３１ ３０３９〜３０９６（１９９０）；(r)ルック(Look)，Ｇ．Ｃ．等：Acc. Chem. Res. ２６ １８２〜１９０（１９９３）；(s)カジモト(Kajimoto)，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６６７８〜６６８０（１９９１）］。グリコシダーゼは、グリコシド結合の加水分解に触媒作用を及ぼし、また、それらは複合糖質の分解の鍵酵素である。それらグリコシダーゼの主な代謝役割(metabolic roles)の１つは、非吸収性複合糖質を吸収性の単糖又はオリゴ糖に転化することである［トラシャイト(Truscheit)，Ｅ．等：Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ２０ ７４４〜７６１（１９８１）］。しかし、これら酵素の迅速な作用によって、糖尿病における血糖が望ましくない上昇を引き起こされることがある。イミノ糖は、グリコシダーゼ抑制剤として作用し、腸性炭水化物の消化を遅らせ調整するように説明されてきた。従って、それらイミノ糖は、糖尿病を治療するための優れた薬剤候補である［リュー(Liu)，Ｐ．Ｓ．の米国特許第４，６３４，７６５号明細書（１９８７）］。更に一層好奇心をそそられるイミノ糖の潜在的用途は、ガン及びウィルス性疾患の治療に関するものである［ローシュナイダー(Rohrschneider)，Ｌ．Ｒ．等の米国特許第４，８３７，２３７号明細書（１９８９）］。オリゴ糖構造の変性によって、ガン細胞の転移能力が変わることがあり、１,５−ジイミノ−１,５−デオキシグルシトール（デオキシノジリマイシン）（１）［ツルオカ(Tsuruoka)，Ｔ．等の米国特許第５，２５０，５４５号明細書（１９９３）］；スワインソニン（２）［デニス(Dennis)，Ｊ．Ｗ．：Cancer Res. ４６ ５１３１〜５１３６（１９８６）］；及びカスタノスペルミン（３）［ハンフリーズ(Humphries)，Ｍ．Ｊ．等：Cancer Res. ４６ ５２１５〜５２２２（１９８６）］（図１）は、ガン細胞の転移を著しく抑制することができる。従って、それらは、ガンを有効に治療するのに使用できるかも知れない。
【化１】
【０００５】
Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンは、ヘルペスウィルスに対して優れた活性を有する［ヤコブ(Jacob)，Ｇ．Ｓ．等の米国特許第４，９５７，９２６号明細書（１９９０）］ものの、軽い細胞毒性を有し、また、正常細胞の成長に対する抑制効果が全くない。イミノ糖を薬剤として使用する最大の期待は、恐らくエイズ（ＡＩＤＳ）治療用のものである。グリコシダーゼ抑制剤によって、Ｎ−結合の複合オリゴ糖のプロセシング(processing)が防がれる。これによって、「ｇｐ１２０」と呼ばれる重要なウィルス性外膜(viral coat)糖タンパク質等の、諸ウィルス性外膜糖タンパク質の合成が破壊される結果となる。これによって、融合細胞の形成が随伴的に減少して(concomitant reduction)、標的細胞のＣＤ−４受容体による認識が損失することとなり、ウィルス伝染力が低減され且つウィルス複製が抑制される結果となる［ウォーカー(Walker)，Ｂ．Ｄ．等：Proc. Natl. Acad. ＵＳＡ ８４ ８１２０〜８１２４（１９８７）；カルパス(Karpas)，Ａ．等：Proc. Natl. Acad. ＵＳＡ ８５ ９２２９〜９２３３（１９８８）；フリート(Fleet)，Ｇ．Ｗ．Ｊ．等：FEBS Lett. ２３７ １２８〜１３２（１９８８）］。Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンについて、臨床試験が始められている［ローシュナイダー，Ｌ．Ｒ．の米国特許第５，６４３，８８８号明細書（１９９７）］。最も研究されてきたイミノ糖は、デオキシノジリマイシンであり［(a)シュローダー(Schroder)，Ｔ．等の米国特許第４，８０６，６５０号明細書（１９８９）；(b)ケーベルニック(Koebernick)，Ｗ．の米国特許第４，６１１，０５８号明細書（１９８６）；(c)アンゼベノ(Anzeveno)，Ｐ．Ｂ．等の米国特許第５，２２７，４７９号明細書（１９９３）；(d)アンゼベノ，Ｐ．Ｂ．の米国特許第４，９０８，４３９号明細書（１９９０）；(e)ツダ(Tsuda)，Ｙ．等：Heterocycles, ２７ ６３〜６６（１９８８）；(f)イノウエ(Inouye)，Ｓ．等：Tetrahedron ２３ ２１２５〜２１４４（１９６８）；(g)バッセラ(Vasella)，Ａ．等：Helv. Chim. Acta ６５ １１３４〜１１４４（１９８２）；イコタ(Ikota)，Ｎ．等：Heterocycles, ４６ ６３７〜６４３（１９９７）；(i)ポールセン(Paulsen)，Ｈ．等：Chem. Ber １００ ８０２〜８１５（１９６７）；(j)ラッジ(Rudge)，Ａ．Ｊ．等：Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ３３ ２３２０〜２３２２（１９９４）；(k)ベーリング(Behling)，Ｊ．等：Synth. Commun. ２１ １３８３〜１３８６（１９９１）；(l)キナスト(Kinast)，Ｇ．等：Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ２０ ８０５〜８０６（１９８１）；(m)ピーダーソン(Pederson)，Ｒ．Ｌ．等：Tetrahedron Lett. ２９ ４６４５〜４６４８（１９８８）；(n)オステン(Osten)，Ｃ．Ｈ．等：J. Am. Chem. Soc. １１１ ３９２４〜３９２７（１９８９）］、また、それのＮ−アルキル類似化合物である［グラブナー(Grabner)，Ｒ．Ｗ．等の米国特許第５，６１０，０３９号明細書（１９９７）；米国特許第４，８０６，６５０号明細書；米国特許第４，６１１，０５８号明細書；米国特許第４，９４０，７０５号明細書］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
諸ノジリマイシン誘導体の化学合成は、一般に非常に複雑であり、商業的適用には向いていない。グラブナー(Grabner)に特許権が与えられた化学的・微生物学的な方法［米国特許第５，６９５，９６９号明細書；米国特許第５，６１０，０３９号明細書］は、グルコースの細菌性酸化(bacterial oxidation)によって得られる５−ケトアルドースを還元的アミノ化することによって、糖をそのイミノ誘導体に転化するための優れた方法である。しかし、この方法は、とりわけ、本発明のＤ−ガラクト(galacto)誘導体に適用することはできない。
他の関連特許は、米国特許第５，２２７，４７９号、第５，２５０，５４５号、第５，６９５，９６９号、第４，９５７，９２６号、第４，９０８，４３９号及び第４，６３４，７６５号である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、保護されたヒドロキシル基を有するヘキソース糖のアルドン酸−５−オキシムメチルエステルを製造する方法において、
（ａ）約６０℃以下の温度で、反応中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を有する前記糖のケトアルドン酸メチルエステルを、アルキルアミン又はヒドロキシルアミンの酸塩と反応させて、反応混合物中にオキシムメチルエステルを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記オキシムメチルエステルを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【０００８】
本発明はまた、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを製造する方法において、
（ａ）約−１０〜６０℃の温度で、前記反応混合物中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する第１の有機溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸メチルエステルを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ；
（ｂ）前記反応混合物を、氷水の中に導入し；
（ｃ）前記オキシムのための第２の有機溶媒を有する前記反応混合物から、前記オキシムを抽出し；
（ｄ）第２の有機溶媒から前記オキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【０００９】
本発明は更に、保護されたヒドロキシル基を持つヘキソース糖のアルドン酸ヒドラジドオキシムを調製する方法において、
（ａ）有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミンメチルエステル又はアルドン酸−５−オキシムを、無水ヒドラジンと、約３０℃未満の温度で反応させて、前記ヒドラジドオキシムを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記糖の前記ヒドラジドオキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−ラクタムを調製する方法において、
（ａ）酸性溶媒中、保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミン又はアルドン酸メチルエステルオキシムを、水素及び水素化触媒と、水素の約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に、前記糖の酸ラクタムを生成し；
（ｂ）前記混合物から前記ラクタムを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１１】
本発明は更に、１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）溶媒中、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−イミノ−５−デオキシヘキソン酸ラクタムを還元剤と、約０°〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記イミノ１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１２】
本発明はまた、保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない、アルキルイミン又は５−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、５−イミノ−５−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを、必要に応じてヒドロキシル基を脱保護しながら(deprotecting)、還元剤で還元して、１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１３】
本発明は、生成物として１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）酸性溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、１,５,６−トリアセトキシ酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを還元剤で還元し脱アセチル化して、１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１４】
本発明は、１,５−イミノヘキシトールの製造方法において、
（ａ）有機溶媒中、アルドン酸ヒドラジン−５−オキシム又はアルキルイミンを還元剤と、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から１,５−イミノヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法に関する。
【００１５】
本発明は、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸オキシム；メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ−５−ヘキスロソン酸オキシム；トリ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５,６−ジデオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム；メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジドオキシム；及びＬ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジド；に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（好ましい態様の記載）
本発明は、とりわけ、Ｄ−ジデオキシガラクトノジリマイシン（７）を合成するための中間体としての、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム（５）（図１）に関する。本発明によって、これまで公表されていない、β−ガラクトシドから出発してヘキスロソン酸オキシムを経る、Ｄ−ガラクト立体配置を有する１,５−イミノ−１,５−ジデオキシアルジトール及び１,５,６−トリデオキシアルジトールを調製する方法が提供される。この手順は、立体選択性及び直接性(straightforwardness)が高いため、とりわけ価値がある。重要な工程は、オキシム誘導体をラクタムに還元し、更に目標とする化合物まで還元する工程である。Ｃ６の位置にアセトキシ基がある場合、Ｃ６の位置は、その還元の間に、脱酸素され得る。次いで、トリデオキシイミノ糖が生成される。オキシム還元の前の脱アセチル化によって、ジデオキシ化合物が与えられる。
【００１７】
本発明によって、新規なオキシム中間体のメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム（５）から、Ｄ−ガラクトノジリマイシンを簡単に得る方法が提供される。この方法によって、５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−ガラクツロン酸δ−ラクタムを得ることもできる。この糖異性体はノジリマイシンの酸化によって造られてきたが、上記の方法はこれまでに知られていない［カジモト(Kajimoto)，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６１８７〜６１９６（１９９１）］。この方法において、ケトアルドン酸メチルエステルは、これまでに未だ公表されていないオキシムに転化され、次いで、このオキシムはアミンまで還元され、このアミンは環化されてラクタムを与える。このラクタムは、ボラン又は金属水素化物によって、イミノ糖まで還元される。［計画(Scheme)１］。シスオキシムとトランスオキシムの両方が形成されるにもかかわらず、Ｌ−誘導体は全く形成されない。過酢酸化されたオキシムの還元によって、６の位置の脱酸素化が生じ、トリ−デオキシジイミノアルジトール［ジデオキシ−Ｄ−ガラクト−ノジリマイシン（４）］が与えられる。
【実施例】
【００１８】
（実施例１）
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシム（５）。ケトアルドン酸（４）（７ｇ、１８．６１ミリモル）をピリジン（１６ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（２ｇ、２８．７７ミリモル）を添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で更に２時間撹拌した。その混合物は、氷水の上に注ぎ、次いで、クロロホルムで３回抽出した。その後、結合クロロホルムの層は、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、蒸発させた。熱エタノールからの結晶化により、オキシムの白色結晶（８５％）が、シス−トランス異性体の混合物として得られた： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ異性体１： １．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １４．６Ｈｚ，Ｈ６−ａ）、５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ６−ｂ）、５．３５（ｄ，１Ｈ，J3,4 １．９Ｈｚ，Ｈ−４）、５．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ９．０，Ｈｚ，Ｈ−２）、５．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．２，２０．３，２０．４，２０．５，５２．６，５６．４，６８．７，６９．２，６９．６，１４９．９，１６７．５，１６８．９，１６９．３，１７０．０，１７０．３。
【００１９】
（実施例２）
１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシ−Ｄ−ガラクチト(galactito)（ジデオキシ−Ｄ−ガラクト）ノジリマイシン（７）。これは、オキシム（５）（７．４ｇ、１８．９２ミリモル）から、酢酸中、白金上の水素で還元することによって調製した。中間体のアミノエステルを環化させて、ラクタム（６）を形成した。次いで、ラクタム（６）はボランで還元した。クロロホルム−メタノール（６：１）の混合物を用いたフラッシュ(flash)カラムクロマトグラフィによって、（ジデオキシ−Ｄ−ガラクト）ノジリマイシン（７）（１．５ｇ、３０％）が得られた： ［α］23Ｄ＋２７．０°（ｃ１．３，ＣＨＣｌ3），lit.＋４９．０°（ｃ１，ＣＨＣｌ3）［２０］；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ5,6 ６．６Ｈｚ，Ｈ−６）、２．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ1a,1e＝Ｊ1a,2 １１．９Ｈｚ，Ｈ−１ａ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1e,2 ５．４Ｈｚ，Ｈ−１ｅ）、３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５）、３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ９．６Ｈｚ，Ｊ3.4 ３．１Ｈｚ，Ｈ−３）、３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ4.5 ３．１Ｈｚ，Ｈ−４）、３．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１４．２，４６．１，５５．０，６４．４，６９．９，７３．１。
【００２０】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ(xylo)−５−ヘキスロソン酸オキシムは、ジ及びトリ−デオキシノジリマイシンを調製するための中間体である。本発明によって、これまでに未だ公表されていないメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ(xylo)−５−ヘキスロソン酸オキシム（９）（図２）から出発して、Ｄ−グルコ立体配置を持つ１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシ−アルジトールを調製するための一般的方法が提供される。その重要な工程は、それらオキシム誘導体を、目標化合物まで更に還元されるラクタムまで選択還元する工程である。Ｃ６の位置にアセトキシ基がある場合、Ｃ６の位置は、その還元の間に、脱酸素され得る。次いで、トリデオキシイミノ糖が生成される。オキシム還元の前の脱アセチル化によって、ジデオキシ化合物が与えられる。
【００２１】
本発明によって、新規なオキシム中間体のメチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸(hexulosonic acid)オキシムから、Ｄ−グルコノジリマイシンへの簡単なアクセスが提供される。この方法によって、５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルクロン酸δ−ラクタムを得ることもできる。この方法はノジリマイシンの酸化で知られている［カジモト，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６１８７〜６１９６（１９９１）］。それは、試験を行った他の諸抑制剤のほとんどのものより１００倍低い濃度で、優れたグリコシダーゼ抑制剤である［カジモト，Ｔ．等：J. Am. Chem. Soc. １１３ ６１８７〜６１９６（１９９１）］。我々が本明細書に記述している方法において、ケトアルドン酸メチルエステルは、これまでに未だ公表されていないオキシムに転化され、次いで、このオキシムはアミンまで還元され、このアミンは環化されてラクタムを与える。このラクタムは、ボラン又は金属水素化物によって、イミノ糖まで還元される。［経路(Pathway)１］。シスオキシムとトランスオキシムの両方が形成されるにもかかわらず、Ｌ−誘導体は全く形成されない。過酢酸化されたオキシムの還元によって、６の位置の脱酸素化が生じ、トリ−デオキシジイミノアルジトール［ジデオキシ−Ｄ−グルコ−ノジリマイシン］（１４）が与えられる。６−ヒドロキシ誘導体へのアクセス(access, 到達, 接近)は、ヒドラジを持つオキシムを還元する前に脱アセチル化することによって、容易に達成された。脱アセチル化によって、アシルヒドラジドが定量的収量で生成される（経路２）。
【００２２】
（実施例３）
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸オキシム（９）。ケトン（８）（７ｇ、１８．６１ミリモル）をピリジン（１６ｍｌ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却した。次いで、塩酸ヒドロキシルアミン（２ｇ、２８．７７ミリモル）を添加し、その溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で更に２時間撹拌した。その混合物は、氷水の上に注ぎ、次いで、クロロホルムで３回抽出した。その後、結合クロロホルムの層は、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、蒸発させた。熱エタノールからの結晶化により、オキシム（９）の白色結晶（６．９ｇ、９５％）が、シス−トランス異性体の３：２の混合物として得られた： 異性体１： 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．０１（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １２．４Ｈｚ，Ｈ６−ａ）、４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｈ６−ｂ）、４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ２．６Ｈｚ，Ｈ−４）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ７．８Ｈｚ，Ｈ−３）、６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．５，２０．４，５２．８，６１．３，６６．１，６９．５，６９．８，１４９．９，１６７．３，１６９．４，１６９．５，１７０．１；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）計算値３９２．１１９３，実測値３９２．１１９８。異性体２： 融点＝１２１〜１２２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、４．８２（ｓ，２Ｈ，Ｈ−６）、５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ２．６Ｈｚ，Ｈ−４）、５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ８．５，Ｈ−２）、５．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．５，２０．４，５２．８，６１．３，６６．１，６９．５，６９．８，１４９．９，１６７．３，１６９．４，１６９．５，１７０．１。
【００２３】
（実施例４）
トリ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５,６−ジデオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム（１０）。Ｐｄ／Ｃ（２．７６ｇ）１０％を含有する、氷酢酸（２７５ｍｌ）中のオキシム（９）（６．９ｇ、１７．６４ミリモル）の溶液は、パー反応器(Parr reactor)で、３００〜４００ｐｓｉのＨ2圧力の下、５５℃で、４０時間の間水素処理を行った。反応混合物は、セライト(celite)を通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒は、回転蒸発させ(rotary-evaporated)、次いで、ラクタム（１０）（５ｇ、１００％）を薄黄色シロップとして得た： ［α］23Ｄ＋７０．０°（ｃ１．５６，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ5,6 ６．３Ｈｚ，Ｈ−６）、１．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ）、３．５１（ｍ，１Ｈ，Ｊ4,5 ９．７，Ｈｚ，Ｈ−５）、４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ3,4 ９．７Ｈｚ，Ｈ−３）、４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−２）、５．４０（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１８．０，２０．３，２０．３，４８．７，７０．６，７０．９，７１．４，１６６．７，１６９．４，１６９．６，１６９．８；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）計算値２８８．１０８３，実測値２８８．１０８９。
【００２４】
（実施例５）
１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシ−Ｄ−グルシトール（１１）。１ＭＢＨ3／ＴＨＦ（５０ｍｌ，５０ミリモル）を、Ｎ2の存在下、ＴＨＦ（３３ｍｌ）中のラクタム（１０）（５ｇ、１７．４１ミリモル）の溶液に添加した。その混合物は、室温で１．５時間撹拌し、次いで、更に１．５時間の間還流した。室温まで冷却した後、９％のメタノール性ＨＣｌ（４０ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、得られた溶液を３０分間還流した。ＴＨＦは、回転蒸発によって除去し、次いで、反応混合物はメタノールで繰り返し溶解し、次いで、蒸発させて、ホウ酸塩を除去した。乾燥した粗生成物（１０）に水を添加し、次いで、その溶液は、アニオン交換樹脂［アンバーライト(Amberlite) ＩＲ−４５ ＯＨ型］を通過させ、次いで、回転蒸発によって乾燥した。ホウ酸塩の最終痕跡を除去するために、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍｏｌ）及びメタノール（６ｍｌ）を、粗生成物に添加し、その混合物は、室温で一晩中、撹拌した。メタノールは蒸発させ、その水溶液は、凍結乾燥した。メタノール性ＨＣｌ溶液を添加し、それによって、ＮａＣｌは沈降し、メタノール溶液は乾燥させて、生成物（１０）（２．４３ｇ，９５％）： ［α］23Ｄ＋１５．５°（ｃ１．８８，Ｈ2Ｏ），lit. ＋１３．０（ｃ１．０，Ｈ2Ｏ）［１８］；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ5,6 ６．３Ｈｚ，Ｈ−６），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1a,1e １２．４Ｈｚ，Ｊ1a,2 １１．７Ｈｚ，Ｈ−１ａ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5 １０．０Ｈｚ，Ｈ−５），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ3,4 ９．０Ｈｚ，Ｈ−４），３．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1e,2 ５．１Ｈｚ，Ｈ−１ｅ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ９．２Ｈｚ，Ｈ−３），３．６３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−２）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ１７．５，４９．５，５５．２，７１．４，７６．７，７９．０。
【００２５】
（実施例６）
テトラ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム（１３）。アセチル化されたオキシム（９）（１．５ｇ，３．８４ミリモル）は、メタノール（１５ｍｌ）中の無水ヒドラジン（０．７５ｍｌ，２３．８９ミリモル）を用いて室温で２時間処理することによって、随伴性転化(concomitant conversion)により脱アセチル化し、アシルヒドラジドにした。溶媒を蒸発して、酸ヒドラジド（１２）を得た： 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ６１．１，６９．１，７３．４，７３．５，１６０．７，１７３．４。このヒドラジド（１２）は、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）１０％を含有する氷酢酸中で、３００ｐｓｉのＨ2圧力の下、５０℃で２日間の間水素処理を行った。その溶液は、セライトを通して濾過し、回転蒸発器(rotary evaporator)で乾燥させ、次いで、粗生成物は、無水酢酸（１５ｍｌ）及びピリジン１５ｍｌ）をもちいて、室温で５時間アセチル化を行った。その混合物は、冷水の中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層はＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物（１３）（１．４７ｇ）を得た。粗生成物（１３）は、シリカ上でフラッシュ(flash)クロマトグラフィ（溶出液 ヘキサン−アセトン＝２：１）にかけて、ペルヒドロキシラクタム（１３）（０．５ｇ）Ｃ−５エピマーを得た： 融点＝１７７〜１７８℃；［α］23Ｄ＋８８．６°（ｃ１．１１，ＣＨＣｌ3），lit.＋１０４°（ｃ１．７３，ＣＨＣｌ3）［１７］；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２．０３（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０６（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），３．７５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5 ９．７Ｈｚ，Ｊ5,6a ２．９Ｈｚ，Ｊ5,6b ６．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １１．７Ｈｚ，Ｈ６−ｂ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−６ａ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ3,2 ９．５Ｈｚ，Ｈ−２），５．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ3,4 ９．５Ｈｚ，Ｈ−３），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４），６．４８（ｓ，１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．５，２０．５，２０．５，２０．６，５２．４，６２．７，６７．２，７０．４，７０．５，１６６．２，１６９．４，１６９．６，１７０．０，１７０．４ ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ+）計算値３４６．１０６０，実測値３４６．１１４３。エピマー： ［α］23Ｄ＋３．１°（ｃ１．８１，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．００（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．０２（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），３．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−５），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ6a,6b １１．４Ｈｚ，Ｊ5,6b ６．３Ｈｚ，Ｈ６−ｂ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ5,6a ３．９Ｈｚ，Ｈ−６ａ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ4,5 ９．５Ｈｚ，Ｊ3,4 ７．５Ｈｚ，Ｈ−４），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ2,3 ７．５Ｈｚ，Ｈ−２），５．３９（ｔ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２７（１Ｈ，ｓ，ｂｒｏａｄ，ＮＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ２０．２，２０．３，２０．４，５０．０，６２．０，６８．０，６９．８，７０．０，１６６．７，１６９．３，１６９．７，１７０．３，１７０．６。ラクタム（１３）は、実施例５のようにして、１,５−ジアミノ−１,５−ジデオキシ−Ｄ−グルシトール（ジデオキシ−Ｄ−グルコ）ノジリマイシン（１４）に転化した。
【００２６】
イミノ基は、水素よりむしろ、１〜６個の炭素原子を持つ低級アルキル基を含有し得るということが認識されるであろう。そのとき、化合物（５）中のオキシム基は、イミノアルキル基であり、アルキルは１〜８個の炭素原子を持つのが好ましい。それらの反応は図３に示される。ヘキシトール上の水素は、図４に示されるように、アルキルアルデヒド及び還元剤と反応させることによって、アルキル基で置換することができる。
以上の記述は本発明を単に例証するものであって、本発明は特許請求の範囲によってのみ制限されるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１及び実施例２のスキーム反応(schematic reactions)を示す図である。数字は、これらの実施例の諸化合物の構造に対するものである。
【図２】実施例３〜６のスキーム反応を示す図である。数字は、これらの実施例の諸化合物の構造に対するものである。
【図３】オキシム基がイミノアルキル基と置き換えられる反応を示す図である。
【図４】ヘキシトールがアルデヒドと反応して、窒素上にアルキル基を生じる反応を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
保護されたヒドロキシル基を有するヘキソース糖のアルドン酸−５−オキシムメチルエステルを製造する方法において、
（ａ）約６０℃以下の温度で、反応中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を有する前記糖のケトアルドン酸メチルエステルを、アルキルアミン又はヒドロキシルアミンの酸塩と反応させて、反応混合物中にオキシムメチルエステルを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記オキシムメチルエステルを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２】
糖がアラビノ立体配置を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
糖がキシロ立体配置を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
第三級アミンが、反応のための有機溶媒としても作用するピリジンである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ｘが低級アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ｘがヒドロキシルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを製造する方法において、
（ａ）約−１０〜６０℃の温度で、前記反応混合物中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する第１の有機溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸メチルエステルを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ；
（ｂ）前記反応混合物を、氷水の中に導入し；
（ｃ）前記オキシムのための第２の有機溶媒を有する前記反応混合物から、前記オキシムを抽出し；
（ｄ）第２の溶媒から前記オキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項８】
保護されたヒドロキシル基を持つヘキソース糖のアルドン酸ヒドラジドオキシムを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミンメチルエステル又はアルドン酸−５−オキシムを、有機溶媒中、無水ヒドラジンと、約３０℃未満の温度で反応させて、前記ヒドラジドオキシムを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記糖の前記ヒドラジドオキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項９】
糖がアラビノ立体配置を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
糖がキシロ立体配置を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
５−オキシムである、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
５−アルキルイミンである、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−ラクタムを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミン又はアルドン酸メチルエステルオキシムを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、水素の約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に、前記糖の酸ラクタムを生成し；
（ｂ）前記混合物から前記ラクタムを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項１４】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ラクタムが、キシロ立体配置を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
５−オキシムである、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
５−アルキルイミンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）溶媒中、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−イミノ−５−デオキシヘキソン酸ラクタムを還元剤と、約０°〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記イミノ１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項１９】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を有する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ラクタムが、キシロ立体配置を有する、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない、アルキルイミン又は５−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、５−イミノ−５−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを、必要に応じてヒドロキシル基を脱保護しながら、還元剤で還元して、１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２２】
オキシムを用いる、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
アルキルイミンを用いる、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
生成物として１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）酸性溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、１,５,６−トリアセトキシ酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを還元剤で還元し脱アセチル化して、１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２５】
５−ヘキスロソン酸が、Ｌ−キシロであり、ヘキシトールがＤ−グルシトールである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
５−ヘキスロソン酸が、Ｌ−アラビノであり、ヘキシトールがＤ−ガラクチトールである、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
１,５−イミノヘキシトールの製造方法において、
（ａ）有機溶媒中、アルドン酸ヒドラジン−５−オキシム又はアルキルイミンを還元剤と、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から１,５−イミノヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２８】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を持つ請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ラクタムがキシロ立体配置を持つ請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
アルキルイミンを反応させる、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
オキシムを反応させる、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸オキシム。
【請求項３３】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ−５−ヘキスロソン酸オキシム。
【請求項３４】
トリ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５,６−ジデオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム。
【請求項３５】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジドオキシム。
【請求項３６】
Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジド。
【請求項１】
保護されたヒドロキシル基を有するヘキソース糖のアルドン酸−５−オキシムメチルエステルを製造する方法において、
（ａ）約６０℃以下の温度で、反応中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する有機溶媒中、保護されたヒドロキシル基を有する前記糖のケトアルドン酸メチルエステルを、アルキルアミン又はヒドロキシルアミンの酸塩と反応させて、反応混合物中にオキシムメチルエステルを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記オキシムメチルエステルを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２】
糖がアラビノ立体配置を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
糖がキシロ立体配置を有する、請求項１記載の方法。
【請求項４】
第三級アミンが、反応のための有機溶媒としても作用するピリジンである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ｘが低級アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ｘがヒドロキシルである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを製造する方法において、
（ａ）約−１０〜６０℃の温度で、前記反応混合物中に生成する酸と反応する第三級アミンを含有する第１の有機溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸メチルエステルを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させ；
（ｂ）前記反応混合物を、氷水の中に導入し；
（ｃ）前記オキシムのための第２の有機溶媒を有する前記反応混合物から、前記オキシムを抽出し；
（ｄ）第２の溶媒から前記オキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項８】
保護されたヒドロキシル基を持つヘキソース糖のアルドン酸ヒドラジドオキシムを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミンメチルエステル又はアルドン酸−５−オキシムを、有機溶媒中、無水ヒドラジンと、約３０℃未満の温度で反応させて、前記ヒドラジドオキシムを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記糖の前記ヒドラジドオキシムを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項９】
糖がアラビノ立体配置を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
糖がキシロ立体配置を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
５−オキシムである、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
５−アルキルイミンである、請求項８記載の方法。
【請求項１３】
ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−ラクタムを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つ前記糖のアルキルイミン又はアルドン酸メチルエステルオキシムを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、水素の約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に、前記糖の酸ラクタムを生成し；
（ｂ）前記混合物から前記ラクタムを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項１４】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ラクタムが、キシロ立体配置を有する、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
５−オキシムである、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
５−アルキルイミンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）溶媒中、ヒドロキシル基を持つヘキソース糖の５−イミノ−５−デオキシヘキソン酸ラクタムを還元剤と、約０°〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から前記イミノ１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項１９】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を有する、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ラクタムが、キシロ立体配置を有する、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない１,５−イミノ−１,５−ジデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）保護されたヒドロキシル基を持つか又は持たない、アルキルイミン又は５−ヘキスロソン酸オキシムのヒドラジド又は酸性エステルを、酸性溶媒中、水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、５−イミノ−５−デオキシアルドン酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを、必要に応じてヒドロキシル基を脱保護しながら、還元剤で還元して、１,５−ジデオキシ−１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２２】
オキシムを用いる、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
アルキルイミンを用いる、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
生成物として１,５−イミノ−１,５,６−トリデオキシヘキシトールを調製する方法において、
（ａ）酸性溶媒中、メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−ヘキスロソン酸オキシムを水素及び水素化触媒と、約２００〜４００ｐｓｉの圧力下、約２０〜８０℃の温度で反応させて、１,５,６−トリアセトキシ酸ラクタムを形成し；
（ｂ）前記ラクタムを還元剤で還元し脱アセチル化して、１,５−イミノヘキシトールを形成する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２５】
５−ヘキスロソン酸が、Ｌ−キシロであり、ヘキシトールがＤ−グルシトールである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
５−ヘキスロソン酸が、Ｌ−アラビノであり、ヘキシトールがＤ−ガラクチトールである、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
１,５−イミノヘキシトールの製造方法において、
（ａ）有機溶媒中、アルドン酸ヒドラジン−５−オキシム又はアルキルイミンを還元剤と、約２０〜８０℃の温度で反応させて、反応混合物中に１,５−イミノヘキシトールを生成し；
（ｂ）前記反応混合物から１,５−イミノヘキシトールを分離する；
諸工程を含む、上記方法。
【請求項２８】
エステル及びラクタムが、アラビノ立体配置を持つ請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
ラクタムがキシロ立体配置を持つ請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
アルキルイミンを反応させる、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
オキシムを反応させる、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノ−５−ヘキスロソン酸オキシム。
【請求項３３】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−キシロ−５−ヘキスロソン酸オキシム。
【請求項３４】
トリ−Ｏ−アセチル−５−アミノ−５,６−ジデオキシ−Ｄ−グルコン酸ラクタム。
【請求項３５】
メチル−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジドオキシム。
【請求項３６】
Ｌ−キシロ−５−ヘキスロソン酸ヒドラジド。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００８−１７１１（Ｐ２００８−１７１１Ａ）
【公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２００３３１（Ｐ２００７−２００３３１）
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【分割の表示】特願２００１−５７２４７１（Ｐ２００１−５７２４７１）の分割
【原出願日】平成１３年３月２８日（２００１．３．２８）
【出願人】（５９４１１４１３４）ミシガン ステイト ユニバーシティー (22)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月１日（２００７．８．１）
【分割の表示】特願２００１−５７２４７１（Ｐ２００１−５７２４７１）の分割
【原出願日】平成１３年３月２８日（２００１．３．２８）
【出願人】（５９４１１４１３４）ミシガン ステイト ユニバーシティー (22)
【Ｆターム（参考）】
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