オロパタジン及び／又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法
本発明は、オロパタジンの製造方法に関し、より詳細には、式（III）：
で表されるジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体と好適な試薬をウィッティヒ条件下で反応させることを含むオロパタジンの製造方法に関する。
で表されるジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体と好適な試薬をウィッティヒ条件下で反応させることを含むオロパタジンの製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オロパタジンの製造方法に関し、より詳細には、次式：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で表されるジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体と適切な試薬をウィッティヒ条件下で反応させることを含むオロパタジン製造方法の改良に関する。
【背景技術】
【０００４】
オロパタジン（すなわち、（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸）は、次式：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表されるジベンゾキセピン誘導体であり、アレルギー性鼻炎や蕁麻疹、気管支喘息の初期における全身治療に有用であり、局所抗アレルギー剤として開発されている。
【０００７】
オロパタジンは比較的選択的なヒスタミンＨ1拮抗薬であり、マスト細胞からのヒスタミン遊離の抑制剤である。オロパタジンはＨ1受容体に対して高い親和性を有し、アドレナリンα１受容体、アドレナリンα２受容体、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ２受容体には影響を及ぼさないと考えられている。
【０００８】
オロパタジンの塩酸付加塩は市販品であり、固体経口剤形又は点眼液として投与することが可能であるが、点眼液はアレルギー性結膜炎の兆候や症状の治療に必要である。
【０００９】
オロパタジンへの合成的アプローチは、一般的に、公知の適切な置換が施されたジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン基質から開始する。主に、２種類の異なる経路をたどる。一方は、式Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2で表されるリンイリドを用いたウィッティヒ反応を含み、他方は、式（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ2）3ＭｇＸで表される試薬を用いたグリニャール反応と、それに続く強酸による脱水反応を含む。
【００１０】
オロパタジン塩基は、特許文献１に初めて記載されたが、その製造に関する具体例は特許文献１には記載されていない。
【００１１】
オロパタジン類似化合物の製造は、特に、次式：
【００１２】
【化３】
【００１３】
で表される化合物と、ウィッティヒ試薬Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2Ｒ3との反応による周知のウィッティヒ法によって行われた。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、特許文献１に開示された意味を有する。なお、ウィッティヒ試薬は、式Ｐｈ3Ｐ−ＣＨ2−（ＣＨ2）nＮＲ2Ｒ3Ｂｒで表される化合物と強塩基とを適切な不活性溶媒中で反応させて製造する。特許文献１の出願人は、ウィッティヒ反応前にカルボキシ基を保護するのが好ましいか、又は必須であることを明確に示している。実施例５のパートｂには、エチルジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンアクリレート誘導体と３−（ジメチルアミノ）−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩とのウィッティヒ反応と、それに続くエステル部分の塩基脱保護による（Ｅ／Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−（Ｅ）−アクリル酸の製造が記載されている。
【００１４】
特許文献２には、アレルギー性喘息の治療や抑制、更には炎症の治療にも有用な新しいジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体が記載されている。特許文献２においては、オロパタジン及びその類似化合物の製造方法が複数報告されている。特に、工程Ｃは、次のスキームで示される反応である。
【００１５】
【化４】
【００１６】
スキーム中、Ｙ、Ｚ、Ａ’及びｎは、特許文献２に記載された意味を有する。Ｙは、特に、−（ＣＨ2）n−であり、Ａ’は、特に、カルボキシ又は−ＣＯＮＲ1Ｒ2である。式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっており、水素原子又は低級アルキル基を示す。
【００１７】
リンイリドである化合物ＸIIIを、非特許文献１に記載の方法に従って製造できる。テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で化合物（IIｂ）を１〜５当量の化合物ＸIIIと反応させて化合物Ｉｆを得る。
【００１８】
特許文献２においては、包括的に保護されたカルボキシ基誘導体に対してウィッティヒ反応を行う機会が必要とされているが、各種ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンアミド誘導体へのジメチルアミノプロピリデン鎖の挿入に関する実験研究は個別的に行なわれていない。
【００１９】
具体的なオロパタジンの製造（実施例９及び３５）においては、保護されていないジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン酢酸誘導体に対してウィッティヒ反応を行っている。このようにして得たオロパタジンを対応するエチルエステルに転化した後、加水分解して適切なＥ／Ｚ比を有するオロパタジンを得る。
【００２０】
オロパタジン塩酸塩（すなわち、有効成分）の製造は、最初に非特許文献２に記載された。アルキル又はビニルスペーサー（４ｃ−ｅ）によって結合されたカルボキシ基を有するジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体をウィッティヒ反応に付し、得られた粗生成物をエステル化することにより精製を容易とした。この方法によってＺ異性体が優先的に得られた（Ｅ／Ｚ＝３／７、実験セクションＥ／Ｚ＝１／２）。このようにして得たエステルを異性化せずに鹸化し、ｐ−トルエンスルホン酸塩に転化し、ｐ−トルエンスルホン酸塩をアルコール溶媒から再結晶化し、中和し、塩酸で処理して所望の生成物を得た。
【００２１】
また、その論文には、対応するエステル保護誘導体（例えば、酢酸メチル誘導体）から同一のウィッティヒ条件下で同一の生成物を製造する試みによって出発材料が回収されたことも報告されている。
【００２２】
オロパタジンの製造方法に関し、幾つかの別法が文献で報告されている。
【００２３】
特許文献３には、次式：
【００２４】
【化５】
【００２５】
（式中、Ｒ4及びＲ5の一方はハロゲン、他方はＣＨＯであり、Ｒ3は酸保護基である）で表される化合物をＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2又はその塩と塩基存在下で反応させることを含む、オロパタジンの製造方法が記載されている。
【００２６】
その後のパラジウム触媒による環化と脱保護によってオロパタジンが得られる。
【００２７】
酸保護基は、好ましくはアルキル基を意味するが、特に、実験研究ではメチルを取り扱う。
【００２８】
特許文献４には、塩酸オロパタジンの新しい多形形態とその製造、精製及び処理方法が記載されている。オロパタジン塩基の合成的製造は、強塩基としてヘキシルリチウム又は水素化ナトリウムを用いる１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸に対する古典的なウィッティヒ反応を含む。
【００２９】
特許文献５には、塩酸オロパタジンの新しい多形形態とその製造方法が記載されている。詳細には、特許文献５は、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を水素化ナトリウムと混合して反応混合物を得て、当該混合物をウィッティヒ条件下で１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸と反応させることを含む、オロパタジンの製造方法を説明する。
【００３０】
先行技術から明らかなように、オロパタジン及びその有効な薬学的に許容され得る塩の製造においてウィッティヒ反応は重要な役割を果たす。
【００３１】
しかし、先行技術の方法は、かなりコストがかかり、手続き上の不利を被る。
【００３２】
詳細には、過剰なウィッティヒ試薬や強塩基が必要になることや、文献に低収率が報告されている限りにおいて、ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体の最終生成物への転化が不完全であること、所要の純粋なＺ異性体を製造する上で立体選択性が低いこと、ウィッティヒ反応後、カルボキシル基の保護及び脱保護によって反応工程数が増加すること、更には、クロマトグラフィーによるエステル誘導体精製によって得られるＺ異性体に富んだ誘導体は、再結晶化によって更に精製される必要があることが挙げられる。
【００３３】
従って、純粋なオロパタジン又はその塩を収率良く、産業上利用の観点から好ましい条件下で製造するための他の効率的な方法を研究することが望ましいであろう。更に、ウィッティヒ反応を穏和な条件下で実施するのが一層望ましい。詳細には、高価で危険な試薬の量を削減することによって、オロパタジンを誘導体化する必要性を回避する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】欧州特許第０２１４７７９号明細書
【特許文献２】欧州特許第０２３５７９６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０１０４５９号
【特許文献４】国際公開第２００７／１１９１２０号
【特許文献５】国際公開第２００７／１１０７６１号
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】ケミカル アブストラクト Ｃ．Ａ．６３，１６３６６ａ（１９６５）
【非特許文献２】ジャーナル．オブ．メディカル．ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９２年，第３５巻，ｐ．２０７４〜２０８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
本発明者らは、驚くべきことに、オロパタジンアミド、すなわちオロパタジンを製造する上での重要な中間体を容易に且つ効率的に合成する代替法を見出し、それにより先行技術に記載された方法の欠点を克服できた。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
従って、本発明の第１の目的は、次式：
【００３８】
【化６】
【００３９】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させることによって、次式：
【００４０】
【化７】
【００４１】
で表される化合物の製造方法にある。
【００４２】
式IIIで表される化合物は公知の方法、例えば、欧州特許第００６９８１０号（メルク アンド カンパニー社、米国）に従って製造する。欧州特許第００６９８１０号には、対応する酸誘導体から開始する製造が記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の一実施形態においては、トルエン中で市販の１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸と、ＳＯＣｌ2とを反応させて対応する塩化物を得る。得られた塩化物をその場でアンモニアと反応させて式IIIで表される化合物を白色粉末として得る。
【００４４】
ウィッティヒ反応は当業者には非常に良く知られており、アルデヒド又はケトンをリンイリドで処理してオレフィン誘導体が得られる反応である。前記イリドは一般に、ホスホニウム塩を塩基で処理して製造する。
【００４５】
従って、ウィッティヒ条件は、ホスホニウム塩（すなわち、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩）を塩基と混合して対応するリンイリドを含む反応混合物を得て、当該リンイリドを基質（すなわち、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸アミド）と適切な溶媒中で反応させることを必要とする。
【００４６】
反応物質である３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩は市販品を用いるか、もしくは公知の方法に従って製造することができる。また、両者を用いることもできる。欧州特許第０２３５７９６号の工程Ｃには、本発明に係るウィッティヒ反応に有用なリンイリドが詳細に開示されている。
【００４７】
適切な塩は、ハロゲン化水素酸塩、詳細には、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又は塩酸塩である。
【００４８】
好ましい反応物質は、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩である。
【００４９】
本発明に係る適切な塩基は、アルカリ水素化物やアルカリアルコキシド、アルカリ炭酸塩、有機リチウム誘導体等である。
【００５０】
好ましい塩基は、ブチルリチウムやヘキシルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ等である。
【００５１】
最も好ましい塩基は、ｎ−ブチルリチウムであり、これをｎ−ヘキサン又はトルエン溶液中で用いることが好ましい。
【００５２】
本発明の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒や炭化水素、詳細には、トルエン等の芳香族炭化水素である。
【００５３】
好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００５４】
反応物質と式IIIで表される化合物を、２．０〜４．０のモル比で用いるが、２．５：１のモル比で混合することが好ましい。
【００５５】
適切な塩基と式IIIで表される化合物を、４．０〜７．０のモル比で用いるが、５．５：１のモル比で混合することが好ましい。
【００５６】
一般に、式IIIで表される化合物とウィッティヒ試薬との前記反応を、−７０℃〜７０℃の温度で行う。
【００５７】
前記反応を、−２０℃〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。
【００５８】
機能的に、強塩基とホスホニウム塩を混合して得られる反応混合物を、その場で式IIIで表されるアミド誘導体と不活性溶媒中で反応させて式IIで表される化合物を高純度で得る。得られた式IIで表される化合物を更に精製し、オロパタジン又はその塩に転化する。
【００５９】
オロパタジンはＺ配置を有するため、式IIで表される化合物を、例えば、従来の方法によって更に精製してＺ／Ｅ比を高める必要がある。
【００６０】
本発明の一実施形態においては、ウィッティヒ反応によってアミノプロピリデン鎖を挿入し、得られる式IIで表されるアミド（約２５／７５のＥ／Ｚ混合物）をアルコール溶媒からｐ−トルエンスルホン酸塩として結晶化して精製し、高純度のＺ配置に富んだオロパタジンアミドを得る。
【００６１】
ウィッティヒ反応によって得られたオロパタジンアミドは結晶又は溶液として回収することができ、好ましくは、アルコール溶液として回収することができる。そして、これを直接ｐ−トルエンスルホン酸と反応させて対応する塩を得て、この塩を濾過によって単離する。
【００６２】
前記塩は再結晶化等の公知の方法に従って更に精製することができるが、アルコール溶媒から行うことが好ましく、メタノールから行うことがより好ましい。
【００６３】
純粋なオロパタジンアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を中和し、加水分解してオロパタジン遊離塩基を遊離させる。
【００６４】
一般に、中和と加水分解は塩基又は酸の存在下で行われる。
【００６５】
好ましい塩基は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化アルカリである。
【００６６】
好ましい酸は、臭化水素酸や塩酸、硫酸等の鉱酸であり、塩酸が好ましい。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態においては、オロパタジンアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を水酸化ナトリウムの存在下で加水分解する。
【００６８】
その後、任意に、純粋なオロパタジン塩基を、従来の方法に従って対応する薬学的に許容され得る塩に転化する。好ましい酸付加塩は塩酸オロパタジンであり、これは先行技術の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２０７４〜２０８４）に従い塩酸との反応によって製造することができる。
【００６９】
従って、本発明の更なる目的は、オロパタジンの製造方法であって、次式：
【００７０】
【化８】
【００７１】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させることによって、次式：
【００７２】
【化９】
【００７３】
で表される化合物で特徴づけられるオロパタジンの製造方法にある。
【００７４】
本発明の更なる目的は、オロパタジンの製造方法であって、
ａ．次式：
【００７５】
【化１０】
【００７６】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させて、次式：
【００７７】
【化１１】
【００７８】
で表される化合物を得ることと、
ｂ．式IIで表される化合物を対応するｐ−トルエンスルホン酸塩の分別結晶化によって精製すること、とを含む方法である。
【００７９】
本発明の更なる目的は、高純度のオロパタジン最終生成物を製造する上で重要な中間体としての化合物である（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドｐ−トルエンスルホン酸塩にある。
【００８０】
本発明の更なる目的は、オロパタジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
ａ．次式：
【００８１】
【化１２】
【００８２】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩をウィッティヒ条件下で反応させて、次式：
【００８３】
【化１３】
【００８４】
で表される化合物を得ることと、
ｂ．式IIで表される化合物を対応するｐ−トルエンスルホン酸塩の分別結晶化によって精製することと、
ｃ．このようにして得られた式IIで表される純粋なＺ異性体を加水分解してオロパタジンを得て、任意に、それを対応する薬学的に許容され得る塩に転化すること、とを含む方法にある。
【００８５】
このように、本発明の目的である方法が、工業的生産や、オロパタジン製造のための効率的且つ経済的な代替合成手段、更には、合成工程数の削減、高収率の達成、及びプロセスコストや効率に関する顕著な利益の取得に対して如何に適しているかは明らかである。
【００８６】
本発明の特徴は、ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンアミド誘導体に対してウィッティヒ反応を行うという点にある。
【００８７】
本発明者らが知る限りにおいては、酢酸部分を一級アミドで保護した状態で、ジメチルアミノプロピリデン鎖をウィッティヒ条件下で導入することは当該技術分野では知られておらず、また、如何なる先行技術文献によっても示唆されていない。
【００８８】
先行技術では酢酸部分の全体的な保護を伴うが、これは、酸基質の状態でウィッティヒ反応を行うものであり、本発明者らは、エステル誘導体はウィッティヒ条件に耐えられず、加水分解過程を経ることを既に確認している。
【００８９】
一方、酸部分をアミド誘導体として保護することによって、試薬の量を削減できると共に、出発材料をオロパタジンアミドに完全に転化することができる。
【００９０】
また、本発明に従いアミド基質状態でウィッティヒ反応を行った場合、驚くべきことに、Ｚ異性体が非常に多く含まれ（Ｚ／Ｅ＝７５／２５）、よって、所望の純粋なＺ異性体の有効成分の分離を目的とする後の精製工程に適した生成物が得られる。
【００９１】
例えば、約２．５当量の試薬と約５．５当量の塩基を用いた本発明に係るウィッティヒ反応によって、式IIIで表される化合物は、ほぼ定量的に、Ｚ／Ｅ比が約７５／２５の式IIで表されるオロパタジンアミドのジアステレオマー混合物に転化する。
【００９２】
実際、主に分別結晶化によって行う精製工程を簡素化するためには、Ｚ異性体に富んだ誘導体を得ることが必須であると思われる。
【００９３】
このように、本発明の方法では、ウィッティヒ反応後に更なるエステル化工程を必要とせず、また、カラムクロマトグラフィーによる精製も必要としないため、無駄な収率損失が回避される。
【００９４】
続く鹸化では異性化を経ず、高純度の最終生成物が得られる。
【００９５】
本発明の目的である方法の実施形態は、ホスホニウム塩（すなわち、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩）と塩基を混合して対応するリンイリドを含有する反応混合物を得て、前記リンイリドを基質（すなわち、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸アミドとウィッティヒ条件下で反応させることを含む。
【００９６】
本発明の目的である方法の好ましい実施形態は、市販の１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸を式IIIで表されるアミドに転化することと、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩と塩基（好ましくはブチルリチウム）を混合して反応混合物を得て、これを式IIIで表される前記アミドとウィッティヒ条件下（好ましくはエーテル系溶媒の存在下）で反応させることと、このようにして得られる式IIで表されるアミド（約２５／７５のＥ／Ｚ混合物）をアルコール溶媒（好ましくはメタノール）からｐ−トルエンスルホン酸塩として結晶化することによって精製して高純度のＺ異性体に富んだオロパタジンアミド塩を得ることと、任意に、アルコール溶媒（好ましくはメタノール）から再結晶化を行うことと、オロパタジンアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を好ましくは塩基の存在下で加水分解してオロパタジン遊離塩基を遊離させることと、前記遊離塩基を対応する塩酸塩に転化することとを含む。
【実施例】
【００９７】
以下の実施例によって本発明をより詳細に説明する。
【００９８】
[実施例１]
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−アセトアミドの製造
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸（４７ｇ、０．１７５２モル）のトルエン懸濁液を９０℃で加熱した。塩化チオニル（２２．９ｇ、０．１９２７モル）を添加し、得られた混合物を９０℃で４時間攪拌した。
【００９９】
転化終了後、溶媒と過剰の試薬を留去し、残渣をＴＨＦで希釈した後、３０％ｗｔアンモニア水溶液（８５．５ｍＬ）に１５℃で添加した。式IIIで表される標記化合物を０℃で濾過によって単離した（４４．３ｇ、収率９５％）。
【０１００】
[実施例２]
（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドの製造及び対応するｐ−トルエンスルホン酸塩への転化
３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（２８５ｇ、０．５６１５モル）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に２．５ＭＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン溶液（４９１．６ｍＬ、１．２２９１モル）を５℃で添加し、２５℃まで加熱した。得られた溶液を式IIIで表される化合物（６０ｇ、０．２２４５モル）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に６６℃で添加した。得られた混合物を６６℃で４時間攪拌した。反応終了時に、過剰のイリドとＢｕＬｉを１０％ｗｔ塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、当該有機化合物をジクロロメタンにて抽出し、廃水層を廃棄した。次に、有機相を４Ｎ塩酸で２回洗浄し、廃有機層を廃棄した。水層を回収し、３０％ｗｔ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１３に調整し、式IIで表される化合物をＩＰＡＣで抽出し、濃縮した後、メタノールで希釈した。
【０１０１】
式IIで表される標記化合物（Ｚ／Ｅ比：約７５／２５）をメタノール溶液として得た（２５０ｍＬ、６２．１ｇ、収率８３％）。このようにして得た式IIで表される化合物のメタノール混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８．５ｇ、０．２０２４モル）を室温（Ｒ．Ｔ．）で添加し、対応するｐ−トルエンスルホン酸塩を濾過によって０℃で単離し、メタノールから再結晶化して、純粋な（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を得た（５０．７ｇ、収率４５％、Ｚ異性体＞９９．５％）。
【０１０２】
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ=2.25 (s, 3H, CH3C6H5SO3H); 2.71 (m, 2H, CH2C=C); 2.73 (s, 6H, N(CH3)2); 3.24 (m, 2H, CH2N(CH3)2); 3.30 (s, 2H, CH2CONH2); 5.16 (m, 2H, CH2O); 5.59 (m, 1H, C=CHCH2); 6.75 (dd, J=8.4, 1H,Ar); 6.84 (s, 1H, NH2); 7.04 (m, J=2.1, 1H, Ar); 7.06 (m, J=8.4, 2.1, 1H, Ar); 7.08 (dd, J=8.0, 2H, Ar); 7.25 (dd, J=7.6, 1.2, 1H, Ar); 7.30 (m, J=7.6, 1.2, 1H, Ar); 7.35 (m, J=7.6, 1H, Ar); 7.36 (m, J=7.6, 1.2, 1H, Ar); 7.42 (s, 1H, NH2); 7.45 (dd, J=8.0, 2H, Ar); 9.25 (s, 1H, NH+).
【０１０３】
13C-NMR (20 MHz, DMSO-d6): δ= 20.7 (CH3C6H5SO3H); 24.8 (CH2C=C); 39.4 (CH2CONH2); 42.2 (N(CH3)2); 55.8 (CH2N(CH3)2; 69.5 (CH2O); 119.1 (Ar); 122.7 (Ar); 125.4 (Ar); 125.8 (Ar); 126.5 (Ar); 127.8 (Ar); 128.0 (Ar); 128.6 (C=CHCH2); 129.0 (Ar); 130.3 (Ar); 131.5 (Ar); 133.5 (Ar); 137.5 (Ar); 141.3 (Ar); 144.4 (C=CHCH2); 145.7 (Ar); 153.6 (Ar); 172.5 (CONH2).
【０１０４】
[実施例３]
（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロ−ジベンズ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸の製造
式IIで表される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩（１．３２ｇ、０．００２５９５モル）のジクロロメタン（１３．２ｍＬ）メタノール（０．６ｍＬ）懸濁液に５％ｗｔ重炭酸ナトリウム水溶液（６．６ｇ、０．００３９２８モル）を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、廃水層を廃棄した。有機層を５％ｗｔ重炭酸ナトリウム水溶液（４．０ｇ、０．００２３８１モル）で洗浄した。廃水層を廃棄し、有機相を濃縮し、メタノール（６ｍＬ）で希釈し、５Ｍ水酸化カリウム水溶液（４．１６ｍＬ、０．０２０８モル）を添加した。得られた混合物を７０℃で８時間攪拌した。反応終了時に、混合物を室温（Ｒ．Ｔ．）まで冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ１１まで中和した。式Ｉで表される化合物を樹脂ＤＩＡＩＯＮ ＳＫ１Ｂ（２３ｍＬ、０．０５０６モル）に吸収させて精製し、５％アンモニア水溶液（５１１ｇ）で洗浄して回収した。最後に、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得た（０．３８８ｇ、収率４４．３％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オロパタジンの製造方法に関し、より詳細には、次式：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で表されるジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体と適切な試薬をウィッティヒ条件下で反応させることを含むオロパタジン製造方法の改良に関する。
【背景技術】
【０００４】
オロパタジン（すなわち、（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸）は、次式：
【０００５】
【化２】
【０００６】
で表されるジベンゾキセピン誘導体であり、アレルギー性鼻炎や蕁麻疹、気管支喘息の初期における全身治療に有用であり、局所抗アレルギー剤として開発されている。
【０００７】
オロパタジンは比較的選択的なヒスタミンＨ1拮抗薬であり、マスト細胞からのヒスタミン遊離の抑制剤である。オロパタジンはＨ1受容体に対して高い親和性を有し、アドレナリンα１受容体、アドレナリンα２受容体、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ２受容体には影響を及ぼさないと考えられている。
【０００８】
オロパタジンの塩酸付加塩は市販品であり、固体経口剤形又は点眼液として投与することが可能であるが、点眼液はアレルギー性結膜炎の兆候や症状の治療に必要である。
【０００９】
オロパタジンへの合成的アプローチは、一般的に、公知の適切な置換が施されたジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン基質から開始する。主に、２種類の異なる経路をたどる。一方は、式Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2で表されるリンイリドを用いたウィッティヒ反応を含み、他方は、式（ＣＨ3）2Ｎ（ＣＨ2）3ＭｇＸで表される試薬を用いたグリニャール反応と、それに続く強酸による脱水反応を含む。
【００１０】
オロパタジン塩基は、特許文献１に初めて記載されたが、その製造に関する具体例は特許文献１には記載されていない。
【００１１】
オロパタジン類似化合物の製造は、特に、次式：
【００１２】
【化３】
【００１３】
で表される化合物と、ウィッティヒ試薬Ｐｈ3Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ2）nＮＲ2Ｒ3との反応による周知のウィッティヒ法によって行われた。式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、特許文献１に開示された意味を有する。なお、ウィッティヒ試薬は、式Ｐｈ3Ｐ−ＣＨ2−（ＣＨ2）nＮＲ2Ｒ3Ｂｒで表される化合物と強塩基とを適切な不活性溶媒中で反応させて製造する。特許文献１の出願人は、ウィッティヒ反応前にカルボキシ基を保護するのが好ましいか、又は必須であることを明確に示している。実施例５のパートｂには、エチルジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンアクリレート誘導体と３−（ジメチルアミノ）−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩とのウィッティヒ反応と、それに続くエステル部分の塩基脱保護による（Ｅ／Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−（Ｅ）−アクリル酸の製造が記載されている。
【００１４】
特許文献２には、アレルギー性喘息の治療や抑制、更には炎症の治療にも有用な新しいジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体が記載されている。特許文献２においては、オロパタジン及びその類似化合物の製造方法が複数報告されている。特に、工程Ｃは、次のスキームで示される反応である。
【００１５】
【化４】
【００１６】
スキーム中、Ｙ、Ｚ、Ａ’及びｎは、特許文献２に記載された意味を有する。Ｙは、特に、−（ＣＨ2）n−であり、Ａ’は、特に、カルボキシ又は−ＣＯＮＲ1Ｒ2である。式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっており、水素原子又は低級アルキル基を示す。
【００１７】
リンイリドである化合物ＸIIIを、非特許文献１に記載の方法に従って製造できる。テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で化合物（IIｂ）を１〜５当量の化合物ＸIIIと反応させて化合物Ｉｆを得る。
【００１８】
特許文献２においては、包括的に保護されたカルボキシ基誘導体に対してウィッティヒ反応を行う機会が必要とされているが、各種ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンアミド誘導体へのジメチルアミノプロピリデン鎖の挿入に関する実験研究は個別的に行なわれていない。
【００１９】
具体的なオロパタジンの製造（実施例９及び３５）においては、保護されていないジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン酢酸誘導体に対してウィッティヒ反応を行っている。このようにして得たオロパタジンを対応するエチルエステルに転化した後、加水分解して適切なＥ／Ｚ比を有するオロパタジンを得る。
【００２０】
オロパタジン塩酸塩（すなわち、有効成分）の製造は、最初に非特許文献２に記載された。アルキル又はビニルスペーサー（４ｃ−ｅ）によって結合されたカルボキシ基を有するジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体をウィッティヒ反応に付し、得られた粗生成物をエステル化することにより精製を容易とした。この方法によってＺ異性体が優先的に得られた（Ｅ／Ｚ＝３／７、実験セクションＥ／Ｚ＝１／２）。このようにして得たエステルを異性化せずに鹸化し、ｐ−トルエンスルホン酸塩に転化し、ｐ−トルエンスルホン酸塩をアルコール溶媒から再結晶化し、中和し、塩酸で処理して所望の生成物を得た。
【００２１】
また、その論文には、対応するエステル保護誘導体（例えば、酢酸メチル誘導体）から同一のウィッティヒ条件下で同一の生成物を製造する試みによって出発材料が回収されたことも報告されている。
【００２２】
オロパタジンの製造方法に関し、幾つかの別法が文献で報告されている。
【００２３】
特許文献３には、次式：
【００２４】
【化５】
【００２５】
（式中、Ｒ4及びＲ5の一方はハロゲン、他方はＣＨＯであり、Ｒ3は酸保護基である）で表される化合物をＰｈ3Ｐ（ＣＨ2）3Ｎ（ＣＨ3）2又はその塩と塩基存在下で反応させることを含む、オロパタジンの製造方法が記載されている。
【００２６】
その後のパラジウム触媒による環化と脱保護によってオロパタジンが得られる。
【００２７】
酸保護基は、好ましくはアルキル基を意味するが、特に、実験研究ではメチルを取り扱う。
【００２８】
特許文献４には、塩酸オロパタジンの新しい多形形態とその製造、精製及び処理方法が記載されている。オロパタジン塩基の合成的製造は、強塩基としてヘキシルリチウム又は水素化ナトリウムを用いる１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸に対する古典的なウィッティヒ反応を含む。
【００２９】
特許文献５には、塩酸オロパタジンの新しい多形形態とその製造方法が記載されている。詳細には、特許文献５は、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を水素化ナトリウムと混合して反応混合物を得て、当該混合物をウィッティヒ条件下で１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸と反応させることを含む、オロパタジンの製造方法を説明する。
【００３０】
先行技術から明らかなように、オロパタジン及びその有効な薬学的に許容され得る塩の製造においてウィッティヒ反応は重要な役割を果たす。
【００３１】
しかし、先行技術の方法は、かなりコストがかかり、手続き上の不利を被る。
【００３２】
詳細には、過剰なウィッティヒ試薬や強塩基が必要になることや、文献に低収率が報告されている限りにおいて、ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オン誘導体の最終生成物への転化が不完全であること、所要の純粋なＺ異性体を製造する上で立体選択性が低いこと、ウィッティヒ反応後、カルボキシル基の保護及び脱保護によって反応工程数が増加すること、更には、クロマトグラフィーによるエステル誘導体精製によって得られるＺ異性体に富んだ誘導体は、再結晶化によって更に精製される必要があることが挙げられる。
【００３３】
従って、純粋なオロパタジン又はその塩を収率良く、産業上利用の観点から好ましい条件下で製造するための他の効率的な方法を研究することが望ましいであろう。更に、ウィッティヒ反応を穏和な条件下で実施するのが一層望ましい。詳細には、高価で危険な試薬の量を削減することによって、オロパタジンを誘導体化する必要性を回避する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】欧州特許第０２１４７７９号明細書
【特許文献２】欧州特許第０２３５７９６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０１０４５９号
【特許文献４】国際公開第２００７／１１９１２０号
【特許文献５】国際公開第２００７／１１０７６１号
【非特許文献】
【００３５】
【非特許文献１】ケミカル アブストラクト Ｃ．Ａ．６３，１６３６６ａ（１９６５）
【非特許文献２】ジャーナル．オブ．メディカル．ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９２年，第３５巻，ｐ．２０７４〜２０８４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３６】
本発明者らは、驚くべきことに、オロパタジンアミド、すなわちオロパタジンを製造する上での重要な中間体を容易に且つ効率的に合成する代替法を見出し、それにより先行技術に記載された方法の欠点を克服できた。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
従って、本発明の第１の目的は、次式：
【００３８】
【化６】
【００３９】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させることによって、次式：
【００４０】
【化７】
【００４１】
で表される化合物の製造方法にある。
【００４２】
式IIIで表される化合物は公知の方法、例えば、欧州特許第００６９８１０号（メルク アンド カンパニー社、米国）に従って製造する。欧州特許第００６９８１０号には、対応する酸誘導体から開始する製造が記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本発明の一実施形態においては、トルエン中で市販の１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸と、ＳＯＣｌ2とを反応させて対応する塩化物を得る。得られた塩化物をその場でアンモニアと反応させて式IIIで表される化合物を白色粉末として得る。
【００４４】
ウィッティヒ反応は当業者には非常に良く知られており、アルデヒド又はケトンをリンイリドで処理してオレフィン誘導体が得られる反応である。前記イリドは一般に、ホスホニウム塩を塩基で処理して製造する。
【００４５】
従って、ウィッティヒ条件は、ホスホニウム塩（すなわち、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩）を塩基と混合して対応するリンイリドを含む反応混合物を得て、当該リンイリドを基質（すなわち、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸アミド）と適切な溶媒中で反応させることを必要とする。
【００４６】
反応物質である３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩は市販品を用いるか、もしくは公知の方法に従って製造することができる。また、両者を用いることもできる。欧州特許第０２３５７９６号の工程Ｃには、本発明に係るウィッティヒ反応に有用なリンイリドが詳細に開示されている。
【００４７】
適切な塩は、ハロゲン化水素酸塩、詳細には、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩又は塩酸塩である。
【００４８】
好ましい反応物質は、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩である。
【００４９】
本発明に係る適切な塩基は、アルカリ水素化物やアルカリアルコキシド、アルカリ炭酸塩、有機リチウム誘導体等である。
【００５０】
好ましい塩基は、ブチルリチウムやヘキシルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ等である。
【００５１】
最も好ましい塩基は、ｎ−ブチルリチウムであり、これをｎ−ヘキサン又はトルエン溶液中で用いることが好ましい。
【００５２】
本発明の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒や炭化水素、詳細には、トルエン等の芳香族炭化水素である。
【００５３】
好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００５４】
反応物質と式IIIで表される化合物を、２．０〜４．０のモル比で用いるが、２．５：１のモル比で混合することが好ましい。
【００５５】
適切な塩基と式IIIで表される化合物を、４．０〜７．０のモル比で用いるが、５．５：１のモル比で混合することが好ましい。
【００５６】
一般に、式IIIで表される化合物とウィッティヒ試薬との前記反応を、−７０℃〜７０℃の温度で行う。
【００５７】
前記反応を、−２０℃〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。
【００５８】
機能的に、強塩基とホスホニウム塩を混合して得られる反応混合物を、その場で式IIIで表されるアミド誘導体と不活性溶媒中で反応させて式IIで表される化合物を高純度で得る。得られた式IIで表される化合物を更に精製し、オロパタジン又はその塩に転化する。
【００５９】
オロパタジンはＺ配置を有するため、式IIで表される化合物を、例えば、従来の方法によって更に精製してＺ／Ｅ比を高める必要がある。
【００６０】
本発明の一実施形態においては、ウィッティヒ反応によってアミノプロピリデン鎖を挿入し、得られる式IIで表されるアミド（約２５／７５のＥ／Ｚ混合物）をアルコール溶媒からｐ−トルエンスルホン酸塩として結晶化して精製し、高純度のＺ配置に富んだオロパタジンアミドを得る。
【００６１】
ウィッティヒ反応によって得られたオロパタジンアミドは結晶又は溶液として回収することができ、好ましくは、アルコール溶液として回収することができる。そして、これを直接ｐ−トルエンスルホン酸と反応させて対応する塩を得て、この塩を濾過によって単離する。
【００６２】
前記塩は再結晶化等の公知の方法に従って更に精製することができるが、アルコール溶媒から行うことが好ましく、メタノールから行うことがより好ましい。
【００６３】
純粋なオロパタジンアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を中和し、加水分解してオロパタジン遊離塩基を遊離させる。
【００６４】
一般に、中和と加水分解は塩基又は酸の存在下で行われる。
【００６５】
好ましい塩基は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化アルカリである。
【００６６】
好ましい酸は、臭化水素酸や塩酸、硫酸等の鉱酸であり、塩酸が好ましい。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態においては、オロパタジンアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を水酸化ナトリウムの存在下で加水分解する。
【００６８】
その後、任意に、純粋なオロパタジン塩基を、従来の方法に従って対応する薬学的に許容され得る塩に転化する。好ましい酸付加塩は塩酸オロパタジンであり、これは先行技術の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２０７４〜２０８４）に従い塩酸との反応によって製造することができる。
【００６９】
従って、本発明の更なる目的は、オロパタジンの製造方法であって、次式：
【００７０】
【化８】
【００７１】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させることによって、次式：
【００７２】
【化９】
【００７３】
で表される化合物で特徴づけられるオロパタジンの製造方法にある。
【００７４】
本発明の更なる目的は、オロパタジンの製造方法であって、
ａ．次式：
【００７５】
【化１０】
【００７６】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させて、次式：
【００７７】
【化１１】
【００７８】
で表される化合物を得ることと、
ｂ．式IIで表される化合物を対応するｐ−トルエンスルホン酸塩の分別結晶化によって精製すること、とを含む方法である。
【００７９】
本発明の更なる目的は、高純度のオロパタジン最終生成物を製造する上で重要な中間体としての化合物である（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドｐ−トルエンスルホン酸塩にある。
【００８０】
本発明の更なる目的は、オロパタジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
ａ．次式：
【００８１】
【化１２】
【００８２】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩をウィッティヒ条件下で反応させて、次式：
【００８３】
【化１３】
【００８４】
で表される化合物を得ることと、
ｂ．式IIで表される化合物を対応するｐ−トルエンスルホン酸塩の分別結晶化によって精製することと、
ｃ．このようにして得られた式IIで表される純粋なＺ異性体を加水分解してオロパタジンを得て、任意に、それを対応する薬学的に許容され得る塩に転化すること、とを含む方法にある。
【００８５】
このように、本発明の目的である方法が、工業的生産や、オロパタジン製造のための効率的且つ経済的な代替合成手段、更には、合成工程数の削減、高収率の達成、及びプロセスコストや効率に関する顕著な利益の取得に対して如何に適しているかは明らかである。
【００８６】
本発明の特徴は、ジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−オンアミド誘導体に対してウィッティヒ反応を行うという点にある。
【００８７】
本発明者らが知る限りにおいては、酢酸部分を一級アミドで保護した状態で、ジメチルアミノプロピリデン鎖をウィッティヒ条件下で導入することは当該技術分野では知られておらず、また、如何なる先行技術文献によっても示唆されていない。
【００８８】
先行技術では酢酸部分の全体的な保護を伴うが、これは、酸基質の状態でウィッティヒ反応を行うものであり、本発明者らは、エステル誘導体はウィッティヒ条件に耐えられず、加水分解過程を経ることを既に確認している。
【００８９】
一方、酸部分をアミド誘導体として保護することによって、試薬の量を削減できると共に、出発材料をオロパタジンアミドに完全に転化することができる。
【００９０】
また、本発明に従いアミド基質状態でウィッティヒ反応を行った場合、驚くべきことに、Ｚ異性体が非常に多く含まれ（Ｚ／Ｅ＝７５／２５）、よって、所望の純粋なＺ異性体の有効成分の分離を目的とする後の精製工程に適した生成物が得られる。
【００９１】
例えば、約２．５当量の試薬と約５．５当量の塩基を用いた本発明に係るウィッティヒ反応によって、式IIIで表される化合物は、ほぼ定量的に、Ｚ／Ｅ比が約７５／２５の式IIで表されるオロパタジンアミドのジアステレオマー混合物に転化する。
【００９２】
実際、主に分別結晶化によって行う精製工程を簡素化するためには、Ｚ異性体に富んだ誘導体を得ることが必須であると思われる。
【００９３】
このように、本発明の方法では、ウィッティヒ反応後に更なるエステル化工程を必要とせず、また、カラムクロマトグラフィーによる精製も必要としないため、無駄な収率損失が回避される。
【００９４】
続く鹸化では異性化を経ず、高純度の最終生成物が得られる。
【００９５】
本発明の目的である方法の実施形態は、ホスホニウム塩（すなわち、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩）と塩基を混合して対応するリンイリドを含有する反応混合物を得て、前記リンイリドを基質（すなわち、１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）−酢酸アミドとウィッティヒ条件下で反応させることを含む。
【００９６】
本発明の目的である方法の好ましい実施形態は、市販の１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸を式IIIで表されるアミドに転化することと、３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩と塩基（好ましくはブチルリチウム）を混合して反応混合物を得て、これを式IIIで表される前記アミドとウィッティヒ条件下（好ましくはエーテル系溶媒の存在下）で反応させることと、このようにして得られる式IIで表されるアミド（約２５／７５のＥ／Ｚ混合物）をアルコール溶媒（好ましくはメタノール）からｐ−トルエンスルホン酸塩として結晶化することによって精製して高純度のＺ異性体に富んだオロパタジンアミド塩を得ることと、任意に、アルコール溶媒（好ましくはメタノール）から再結晶化を行うことと、オロパタジンアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を好ましくは塩基の存在下で加水分解してオロパタジン遊離塩基を遊離させることと、前記遊離塩基を対応する塩酸塩に転化することとを含む。
【実施例】
【００９７】
以下の実施例によって本発明をより詳細に説明する。
【００９８】
[実施例１]
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−アセトアミドの製造
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸（４７ｇ、０．１７５２モル）のトルエン懸濁液を９０℃で加熱した。塩化チオニル（２２．９ｇ、０．１９２７モル）を添加し、得られた混合物を９０℃で４時間攪拌した。
【００９９】
転化終了後、溶媒と過剰の試薬を留去し、残渣をＴＨＦで希釈した後、３０％ｗｔアンモニア水溶液（８５．５ｍＬ）に１５℃で添加した。式IIIで表される標記化合物を０℃で濾過によって単離した（４４．３ｇ、収率９５％）。
【０１００】
[実施例２]
（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドの製造及び対応するｐ−トルエンスルホン酸塩への転化
３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（２８５ｇ、０．５６１５モル）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に２．５ＭＢｕＬｉ／ｎ−ヘキサン溶液（４９１．６ｍＬ、１．２２９１モル）を５℃で添加し、２５℃まで加熱した。得られた溶液を式IIIで表される化合物（６０ｇ、０．２２４５モル）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）懸濁液に６６℃で添加した。得られた混合物を６６℃で４時間攪拌した。反応終了時に、過剰のイリドとＢｕＬｉを１０％ｗｔ塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、当該有機化合物をジクロロメタンにて抽出し、廃水層を廃棄した。次に、有機相を４Ｎ塩酸で２回洗浄し、廃有機層を廃棄した。水層を回収し、３０％ｗｔ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１３に調整し、式IIで表される化合物をＩＰＡＣで抽出し、濃縮した後、メタノールで希釈した。
【０１０１】
式IIで表される標記化合物（Ｚ／Ｅ比：約７５／２５）をメタノール溶液として得た（２５０ｍＬ、６２．１ｇ、収率８３％）。このようにして得た式IIで表される化合物のメタノール混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８．５ｇ、０．２０２４モル）を室温（Ｒ．Ｔ．）で添加し、対応するｐ−トルエンスルホン酸塩を濾過によって０℃で単離し、メタノールから再結晶化して、純粋な（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドｐ−トルエンスルホン酸塩を得た（５０．７ｇ、収率４５％、Ｚ異性体＞９９．５％）。
【０１０２】
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ=2.25 (s, 3H, CH3C6H5SO3H); 2.71 (m, 2H, CH2C=C); 2.73 (s, 6H, N(CH3)2); 3.24 (m, 2H, CH2N(CH3)2); 3.30 (s, 2H, CH2CONH2); 5.16 (m, 2H, CH2O); 5.59 (m, 1H, C=CHCH2); 6.75 (dd, J=8.4, 1H,Ar); 6.84 (s, 1H, NH2); 7.04 (m, J=2.1, 1H, Ar); 7.06 (m, J=8.4, 2.1, 1H, Ar); 7.08 (dd, J=8.0, 2H, Ar); 7.25 (dd, J=7.6, 1.2, 1H, Ar); 7.30 (m, J=7.6, 1.2, 1H, Ar); 7.35 (m, J=7.6, 1H, Ar); 7.36 (m, J=7.6, 1.2, 1H, Ar); 7.42 (s, 1H, NH2); 7.45 (dd, J=8.0, 2H, Ar); 9.25 (s, 1H, NH+).
【０１０３】
13C-NMR (20 MHz, DMSO-d6): δ= 20.7 (CH3C6H5SO3H); 24.8 (CH2C=C); 39.4 (CH2CONH2); 42.2 (N(CH3)2); 55.8 (CH2N(CH3)2; 69.5 (CH2O); 119.1 (Ar); 122.7 (Ar); 125.4 (Ar); 125.8 (Ar); 126.5 (Ar); 127.8 (Ar); 128.0 (Ar); 128.6 (C=CHCH2); 129.0 (Ar); 130.3 (Ar); 131.5 (Ar); 133.5 (Ar); 137.5 (Ar); 141.3 (Ar); 144.4 (C=CHCH2); 145.7 (Ar); 153.6 (Ar); 172.5 (CONH2).
【０１０４】
[実施例３]
（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロ−ジベンズ−［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−酢酸の製造
式IIで表される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩（１．３２ｇ、０．００２５９５モル）のジクロロメタン（１３．２ｍＬ）メタノール（０．６ｍＬ）懸濁液に５％ｗｔ重炭酸ナトリウム水溶液（６．６ｇ、０．００３９２８モル）を添加した。得られた混合物を１５分間攪拌し、廃水層を廃棄した。有機層を５％ｗｔ重炭酸ナトリウム水溶液（４．０ｇ、０．００２３８１モル）で洗浄した。廃水層を廃棄し、有機相を濃縮し、メタノール（６ｍＬ）で希釈し、５Ｍ水酸化カリウム水溶液（４．１６ｍＬ、０．０２０８モル）を添加した。得られた混合物を７０℃で８時間攪拌した。反応終了時に、混合物を室温（Ｒ．Ｔ．）まで冷却し、６Ｎ塩酸でｐＨ１１まで中和した。式Ｉで表される化合物を樹脂ＤＩＡＩＯＮ ＳＫ１Ｂ（２３ｍＬ、０．０５０６モル）に吸収させて精製し、５％アンモニア水溶液（５１１ｇ）で洗浄して回収した。最後に、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得た（０．３８８ｇ、収率４４．３％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させることによって、次式：
【化２】
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、ｎブチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式IIIで表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩との前記反応をエーテル系溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反応物質と式IIIで表される化合物を、２．０〜４．０のモル比で用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
モル比を、２．５：１とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩基と式IIIで表される化合物を、４．０〜７．０のモル比で用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
モル比を、５．５：１とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応を、−２０℃〜７０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法を含む、オロパタジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法。
【請求項１２】
ａ．式IIで表される化合物を対応するｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することと、
ｂ．前記塩を分別結晶化によって精製することと、
ｃ．純粋なＺ異性体のｐ−トルエンスルホン酸塩を中和することと、
ｄ．このようにして得られた式IIで表される純粋なＺ異性体を加水分解してオロパタジンを得ることと、
ｅ．任意にオロパタジンを対応する薬学的に許容され得る塩に転化すること、とを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂを、メタノールからの結晶化によって行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄを、水酸化ナトリウムの存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドｐ−トルエンスルホン酸塩。
【請求項１】
次式：
【化１】
で表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩を塩基の存在下、ウィッティヒ条件下で反応させることによって、次式：
【化２】
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩を用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、ｎブチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式IIIで表される化合物と３−ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムハライド又はその塩との前記反応をエーテル系溶媒中で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反応物質と式IIIで表される化合物を、２．０〜４．０のモル比で用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
モル比を、２．５：１とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
塩基と式IIIで表される化合物を、４．０〜７．０のモル比で用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
モル比を、５．５：１とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応を、−２０℃〜７０℃の温度で行う、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法を含む、オロパタジン又はその薬学的に許容され得る塩の製造方法。
【請求項１２】
ａ．式IIで表される化合物を対応するｐ−トルエンスルホン酸塩に転化することと、
ｂ．前記塩を分別結晶化によって精製することと、
ｃ．純粋なＺ異性体のｐ−トルエンスルホン酸塩を中和することと、
ｄ．このようにして得られた式IIで表される純粋なＺ異性体を加水分解してオロパタジンを得ることと、
ｅ．任意にオロパタジンを対応する薬学的に許容され得る塩に転化すること、とを更に含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂを、メタノールからの結晶化によって行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ｄを、水酸化ナトリウムの存在下で行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
（Ｚ）−１１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピリデン］−６−１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−オキセピン−２−アセトアミドｐ−トルエンスルホン酸塩。
【公表番号】特表２０１２−５１６８６９（Ｐ２０１２−５１６８６９Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８６５７（Ｐ２０１１−５４８６５７）
【出願日】平成２２年２月１日（２０１０．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１１４８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９２６８
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１日（２０１０．２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１１４８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８９２６８
【国際公開日】平成２２年８月１２日（２０１０．８．１２）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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