カプシノイドゲル製剤及びその使用
本発明は、カプシノイドゲル製剤、並びにヒト又は動物の部位における術前及び術後疼痛を、それを必要とするヒト又は動物の手術部位に、該手術部位における術後疼痛を減弱させるのに有効な量のカプサイシノイドゲル用量を投与することによって緩和する方法であって、該カプサイシンの用量が100μg〜10,000μgである、前記方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプシノイド製剤及び局所的な疼痛を治療する方法に関する。特定の実施形態では、本願はカプサイシノイドゲル製剤、及び様々な処置における術後疼痛を緩和するための、手術中のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、身体に対する損傷、又は疾患状態の発現の結果として生じる不快な感覚である。疼痛は多くの手段で分類することができる。例えば、疼痛は、その持続期間（急性又は慢性の疼痛）に基づいて、及びその根本原因（侵害受容性又は神経障害性）によって分類することができる。
【０００３】
侵害受容性疼痛は、組織の局所損傷から直接的に生じるが、神経障害性疼痛は神経損傷に付随する。侵害受容性疼痛の重要な特徴は、鋭い、鈍い又は疼く痛みとして認識することができる点、及び疼痛の放散、又は神経が刺激されている領域と異なる領域での疼痛の認知があり得る点である。例えば、人が心臓発作を経験する際、胸から腕へ又は頸部まで、これらの範囲における組織損傷がない場合であっても、疼痛が放散し得る。侵害受容性疼痛の例としては、外科的切開からの疼痛、骨折又は転移癌からの骨痛、並びに変形性関節症及び慢性関節リウマチなどの関節疾患からの疼痛が挙げられる。
【０００４】
神経障害性疼痛は、神経系の損傷又は機能不全の結果として生じる。神経障害性疼痛は、しばしば、焼けるような、疼くような、感電様の感覚を有するような痛みとして記述される。このタイプの疼痛の別の重要な特徴は、刺激時に、それがなければ疼痛を引き起こすことが予想されなかったであろうその逆説的な発生である。例えば、三叉神経痛と称する症状は、頬に軽く触れた時に患者に極度の痛みを感じさせるかもしれない。神経障害性疼痛の例としては、糖尿病及びHIV感染から生じる疼痛、及び帯状疱疹後神経痛（一般的には帯状ヘルペス(zoster)と称する、初感染が治癒してからずっと後、多くの場合は数年後に、ニワトリポックスウイルスによって引き起こされる疼痛症状）が挙げられる。神経障害性疼痛は、例えば外科的手術を受けた患者が、創傷が治癒してからずっと後々まで疼痛を感じ続ける時のように、しばしば、侵害受容性疼痛と共存するか又はこれに付随する。
【０００５】
疼痛は、重大な健康及び経済的影響を含む世界的な問題である。疼痛管理として知られる疼痛を治療するための医療努力は、巨大かつ不相応な市場に向けられている。IMS Healthによれば、疼痛薬に関する世界的な処方箋市場は、2003年において230億ドル以上にのぼり、その約180億ドルは米国で費やされた。例えば、米国において、医療経済学者は、国立衛生研究所（NIH）によって報告された通り、疼痛は年間約1000億ドルのコストを生じさせると予測する。病院での疼痛は、入院期間の増加、より長期の回復時間及び患者の予後不良に関連しており、これらは全て医療の質及びコストとの関連性を含む。NIHによれば、約4千万人の米国人が彼らの疼痛を軽減できないでいるし、また、約3千万人以上の米国人が通院を要する慢性的な疼痛を患っている。
【０００６】
薬剤は疼痛を治療する主な手段である。疼痛管理市場は、疼痛が関わる疾患（ailment）に対するニーズ及び要求の増加を伴う急速な高齢化人口；慢性的な疼痛症状（癌及びAIDSなど）を患う患者の生存期間の長期化；効果的な疼痛の軽減に対する患者の要求の増加；並びに医師、医療提供者及び支払人による、効果的な疼痛管理の治療上及び経済上の利益の認識の増加、を含む多くの要因に起因して、2010年まで、年間10％の複利成長率で成長することが予測される。
【０００７】
疼痛を治療する薬剤は鎮痛剤と称する。治療のために選択される鎮痛剤のタイプは、疼痛の重篤度に依存する。軽い疼痛、すなわち多くの頭痛又は関節痛に関わる疼痛のタイプ用に、弱い鎮痛剤（アセトアミノフェンなど）又は非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）（イブプロフェン及びCelebrex（登録商標）（Pfizer）など）が使用される。中程度の疼痛、すなわち智歯摘出、他の小手術及びいくつかの関節炎痛に関わる疼痛のタイプ用に、NSAID、弱いオピオイド（コデインなど）又は強力なオピオイドの短時間作用製剤（Percocet（登録商標）（Endo）など）を使用し得る。大手術後に生じ得る重篤な疼痛、進行した関節炎又は癌は、強力なオピオイド（モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン又はフェンタニールなど）を必要とする。
【０００８】
疼痛用薬剤の広範囲にわたる臨床用途にもかかわらず、疼痛管理は以下を含む様々な要因に起因して最適でないままである：i)不十分な効能（NSAIDは小さな痛みを治療する場合のみ有効である。重篤な侵害受容性疼痛用の治療の現在の標準である麻酔剤は、ほとんどの状況において疼痛を50％未満低減する。神経障害性疼痛は既存の全ての鎮痛剤によって不十分に治療される）；ii）副作用（NSAIDはしばしば胃腸潰瘍の原因となり、年間20,000人超の患者がNSAIDによって誘導される胃腸出血により死亡する。COX2選択的NSAIDの1つであるVioxx（登録商標）（Merck）は、心臓発作及びおそらくは卒中のリスクの増加の原因となることが示されている。麻酔剤の使用は、ほとんどの患者において吐き気及び嘔吐を伴う。高用量の麻酔剤は、鎮静作用を生じ、さらに呼吸抑制又は自発呼吸する能力の減少を生じ得る。常習的に使用される麻酔剤は、多くの患者にそれらの使用を止めさせる激しい便秘の原因となり得、麻酔剤は時に激しいかゆみの原因となり得る。神経障害性疼痛を治療するために使用する全ての薬剤は、しばしば協調と鎮静作用を有する問題の原因となる。）；iii）頻回投与（神経障害性疼痛を治療するために使用する薬剤は、その使用を不便にする頻回投与を要し、しばしば患者のコンプライアンスを低減する）；iv）身体依存性（麻酔剤は、常習的使用される際には、身体依存性の原因となり得る。身体依存性の懸念は、しばしば臨床医の適量未満の麻薬性鎮痛剤の処方に影響する。同様の懸念により、多くの患者は麻薬性鎮痛剤を拒絶する）；並びにv）流用の可能性（麻酔剤はしばしば麻薬常用者によって使用され、合法の麻薬性鎮痛剤が違法用途に流用されるかなりの可能性をもたらす。事実、盗難のリスクのために、多くの薬局は高用量の麻薬性鎮痛剤を在庫から除いている）。
【０００９】
疼痛管理は、重篤な術後疼痛の治療に特に重要である。米国では、毎年、重篤な術後疼痛をもたらす300万件超の外科的処置が実施されている。現在、急性の術後疼痛の治療標準であるモルヒネ及びこれに関連する麻酔剤は、呼吸抑制、吐き気、かゆみ及び鎮静作用を含む重篤な副作用を有する。さらに、疼痛を治療する現在市販の多くの薬剤は、頻回投与を要し、これは患者の使用をより不便にする。
【００１０】
疼痛を治療する既存の薬剤の短所の結果として、カプサイシンは、疼痛治療におけるその使用のための研究及び開発の最有力候補となっている。
【００１１】
ナス科の植物（ホットチリペッパー）由来の刺激性物質であるカプサイシンは、疼痛のシグナルであると考えられている小径求心性神経線維C型線維及びA-δ型線維に対するその選択的作用のために、実験ツールとして長く用いられてきた。動物での研究から、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウム透過性のカチオンチャネルを開くことにより、C型線維膜脱分極を引き起こすと考えられる。近年、カプサイシン作用の受容体の１つがクローニングされている。カプサイシンは、キダチトウガラシ（capsicum frutescens）又はトウガラシ（capsicum annum）の実をエタノール抽出することによって容易に得ることができる。カプサイシンは、N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-8-メチルノン-trans-6-エンアミドの化学名で知られている。カプサイシンは、水にほとんど溶けないが、アルコール、エーテル、ベンゼン、及びクロロホルムには十分に溶けやすい。治療上、カプサイシンは、局所鎮痛剤として用いられてきた。カプサイシンは、Steve Weiss & Co.、315 East 68th Street、New York、NY 10021からCapsaicin USPとして市販されており、公開されている方法で合成的に調製することもできる。それぞれの第2級アミンに還元されているN-ペンチル及びN-ヘキシル3,4-ジメトキシフェニルアセトアミドを開示しているMichalskaら「Synthesis and Local Anesthetic Properties of N-substituted 3,4-Dimethoxyphenethylamine Derivatives」、Diss Pharm. Pharmacol.Vol.24（1972）pp.17-25（Chem. Abs. 77: 19271a）を参照されたい。
【００１２】
カプサイシンは、英国、オーストラリア、ベルギー、エジプト、ドイツ、ハンガリー、イタリア、日本、ポーランド、ポルトガル、スペイン、及びスイスの薬局方に収載されており、以前には米国薬局方及び国民医薬品集にも収載されていた。FDAは、ヒトに使用する店頭販売（OTC）用の鎮痛剤製品に関する専攻論文を提示した。これらには、OTC外用鎮痛剤として用いるのに安全かつ有効であるとされているカプサイシン及びカプサイシン製剤が含まれる。カプサイシンは、FDAに認められた唯一のトウガラシ（Capsicum）の化学物質である。カプサイシン（USP）は、110％以上の全カプサイシノイドを含有し、これは典型的に63％の純カプサイシンに相当する。USPカプサイシンは、trans-カプサイシン（55〜60％）であり、さらに前駆体ジヒドロカプサイシン及びノルジヒドロカプサイシンを含む。
【００１３】
カプサイシン媒介作用には、（i）末梢組織での侵害受容器の活性化；（ii）1種以上の刺激様式に対する末梢侵害受容器の最終脱感作；（iii）感受性A-δ型及びC型求心性繊維の細胞変性；（iv）ニューロンプロテアーゼの活性化；（v）軸索輸送の遮断；及び（vi）非侵害受容線維の数に影響することのない侵害受容線維の絶対数の減少が含まれる。
【００１４】
カプサイシンは、C型ニューロン終末の局所的機能低下（degradation）を引き起こすことによって疼痛を緩和すべく作用し、これはこの機構によって疼痛を緩和することが知られる唯一の鎮痛剤である。カプサイシンの活性は、バニロイド受容体1又はVR1と称するイオンチャネルに結合し、かつこれを活性化することから生じる。通常の状況下では、VR1イオンチャネルが活性化される際にこれが短時間開き、C型ニューロンが疼痛シグナルを脳に伝達する。カプサイシンがVR1に結合し、かつこれを活性化する際は、細胞内でC型ニューロンの痛覚（pain-sensing）終末又は末端を機能低下する一連の現象を引き起こし、その結果、ニューロンが疼痛シグナルを伝達することを防止することができる。
【００１５】
カプサイシンの作用は、カプサイシンの投与後の身体の他の領域への低分配のために、専ら適用の領域に限定される。例えば関節腔内への注射後、或いは外科的処置における皮膚、筋肉及び骨の切断面への適用後に、カプサイシンはその最初の適用部位から拡散によってゆっくりと血中に入る。その後、肝臓によって、カプサイシンが、いずれもカプサイシンの鎮痛性のいずれかを保持しない様々な不活性化合物まで、完全に代謝されるか又は分解される。その結果、カプサイシンは通常、その最初の適用から離れた身体の部位では作用せず、さらに身体に同様の様式で作用できるカプサイシンの任意の誘導体に暴露する場合も同様である。一方、オピオイド及び他の多くの鎮痛剤は、口から又は静脈内注射によって与えられる必要があるため、患者を高濃度の薬剤の血液循環に供する。これらの高い循環濃度は、疼痛知覚とは無関係の身体の部分に作用することによって所望でない副作用を与えるかもしれない。例えば、オピオイドは常習的に使用する際に便秘の原因となり得る。オピオイドはまた、機嫌及び注意力（alertness）の変化の原因となり得、さらに患者に気だるさ、陶酔感又は眠気を感じさせることができる。これらの作用は、病院で患者が経験する際、患者はしばしば平静であることで回復過程を開始できないため、リハビリテーション期間を増加する傾向がある。
【００１６】
ヒトは長らく、カプサイシンを含有する香辛料の食事源、及び様々な医薬適応症状（medical indication）に使用する局所製剤に曝露されてきた。この膨大な経験は、カプサイシン曝露による顕著な又は持続的な有害反応を示していない。無髄求心性感覚神経繊維に対するカプサイシンの潜在的な治療効果が最近認められ、更なる医薬の開発のためにこの化合物の入念な検討が必要とされている。
【００１７】
末梢組織において侵害受容器を脱感作するカプサイシンの能力により、その潜在的な鎮痛作用も様々な臨床試験で評価されている。しかし、カプサイシン自体の適用は、しばしば、治療される神経障害性疼痛とは別の、激しい痛み及び痛覚過敏の原因となるため、患者のコンプライアンスは乏しく、臨床試験中の脱落率は50％を上回っている。特発性の激しい痛み及び痛覚過敏は、カプサイシンの適用部位における末梢侵害受容器の極度の活性化及び一過的な感作に起因していると考えられる。この活性化及び感作は脱感作段階前に起こる。活性化段階は、疼痛を生じるため、カプサイシン使用の障壁となり得る。
【００１８】
先行文献は、様々な症状を治療するためのカプサイシンの局所投与を記載している。例えば、米国特許第4,997,853号（Bernstein）は、外用鎮痛剤としてカプサイシンを用いる方法及び組成物を記載している。米国特許第5,063,060号（Bernstein）は、疼痛、炎症性、又はアレルギー性疾患を治療する組成物及び方法を記載している。米国特許第5,178,879号（Adekunleら）は、疼痛を治療するための局所投与用のべたつきのないカプサイシンゲルを記載している。米国特許第5,296,225号（Adekunleら）は、局所カプサイシンによって口腔顔面痛を治療する間接的な方法を記載している。米国特許第5,665,378号（Davisら）は、疼痛を治療するための、カプサイシン、非ステロイド系抗炎症剤、及びパマブロムを含む経皮治療製剤を記載している。米国特許第6,248,788号（Robbinsら）は、長期持続性の足痛を患っている患者に、マーカイン硬膜外注射と組合せて7.5％のカプサイシンクリームを投与することを記載している。米国特許第6,239,180号（Robbins）は、末梢神経障害を治療するために、カプサイシン負荷パッチを局所麻酔と組合せることを記載している。乳房切除後疼痛症候群（Watson及びEvans、Pain 51:375-79（1992））、有痛性糖尿病性神経障害（Tandanら、Diabetes Care 15:8-13（1992））、The Capsaicin Study Group、Arch Intern Med 151:2225-9（1991）、ヘルペス後神経痛（Watsonら、Pain 33:333-40（1988））、Watsonら、Clin. Ther. 15:510-26（1993）、Bernsteinら、J. Am Acad Dermatol 21:265-70（1989）、並びにギランバレー症候群の疼痛（Morganlanderら、Annals of Neurology 29:199（1990））など様々な症状を治療するための局所カプサイシンの使用も当該分野において記載されている。カプサイシンは、変形性関節症（Dealら、Clin Ther 13:383-95（1991）；McCarthy及びMcCarthy、J. Rheumatol 19: 604-7（1992）、Altmanら、Seminars in Arthritis and Rheumatism 23: 25-33（1994））の治療においても用いられてきた。
【００１９】
カプサイシンは現在、店頭販売、低用量、非滅菌クリーム及びパッチの形態（これらは吸収不良の傾向がある）で、局所投与用に流通している。Capzasin-P（登録商標）(Chattem)及びZostrix（登録商標）(Rodlen Laboratories)を含む、30種を超えるクリーム及びパッチのブランドが存在する。これらの製剤は、一般的には、他の化学物質を含み得るカプサイシンの粗調製物である。これらの店頭販売製剤は、処方なく広く購入することができ、変形性関節症、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、乾癬症及び糖尿病性神経障害などの症状における疼痛を緩和するために、消費者によって局所的に使用される。
【００２０】
したがって、現在の店頭販売及び処方箋が必要な製品に比較して、種々の異なる臨床設定において有用な局所カプサイシノイドゲル製剤及びその使用方法を提供することが有利であろう。特に、手術設定（例えばバニオン除去手術、ヘルニア修復及び他の手術）で創傷縫合前に医師が使用するための、変形性膝関節疾患及び腱炎の治療のために整形外科医及び他の医師が使用するための、及び現在流通している局所製剤による治療に適さない特定の局所的神経障害性疼痛の形態用の、局所カプサイシノイドゲル製剤を提供することが有利であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的及び概要
本発明の1つの目的は、急性の又は慢性的な疼痛、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛の治療のための製剤、並びに所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を開放創又は手術部位に投与することによって、ヒト及び動物の疼痛の緩和を生じさせる方法を提供することである。
【００２２】
本発明の1つの目的は、手術前及び手術後の疼痛、癌疼痛、神経伝達物質調節不全症候群及び整形外科的障害に伴う疼痛、並びに/或いは局在化した重篤な又は難治性の疼痛、の治療のための製剤、並びに所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することによって、ヒト及び動物の疼痛の緩和を生じさせる方法を提供することがある。
【００２３】
本発明の1つの目的は、重篤な術後の疼痛の治療のために、並びに手術部位に所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することによって、ヒト及び動物の疼痛の緩和を生じさせる方法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、ヒト又は動物において鎮静作用なく、長期にわたって鎮痛効果を生じさせるための製剤及び方法を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、臨床治療施設からの退院後に患者が患う重篤な術後の疼痛を軽減するための製剤及び方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、術後に患者又は動物が取り込む麻酔剤の量が低減されるように、効果的な術後の鎮痛効果を提供するための製剤及び方法を提供することである。
【００２７】
別の目的は、効果的な術後の鎮痛効果を提供することによって術後のリハビリテーション期間を減少させる製剤及び方法を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、スポーツに関連する損傷を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、整形外科的障害又は損傷を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、急性外傷疼痛を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、神経障害性疼痛を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、侵害受容性疼痛を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲルを用いた、神経伝達物質調節不全症候群を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
上記目的及びその他の目的に従って、本発明の特定の実施形態では、それを必要とするヒト又は動物の部位における局在化した重篤な又は難治性の疼痛を治療する方法であって、それを必要とするヒト又は動物の個々の部位に所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することを含み、その際、該用量が、好ましくは該部位の外部で作用を引き起こすことなく該部位における疼痛を減弱させるか又は緩和し、かつ該部位から生じる疼痛を減弱させるのに有効な量であり、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンであるか又は治療上同等量(equivalent dose)の、カプサイシン以外のカプサイシノイドである、前記方法が提供される。言い換えれば、「カプサイシノイド」という用語は、薬剤がカプサイシン（例えば天然の又は合成のカプサイシン）、カプサイシン以外のカプサイシノイド、或いはカプサイシンと1種以上の他のカプサイシノイドとの混合物（全てのカプサイシノイド薬の総量は、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンの用量と治療上同等量に基づく）である製剤を包含することを意味する。
【００３５】
本発明の他の特定の実施形態では、それを必要とするヒト又は動物の術後疼痛を治療する方法であって、手術中に、それを必要とするヒト又は動物の手術部位に所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することを含み、その際、カプサイシノイドの用量が、好ましくは該手術部位の外部で作用を引き起こすことなく該手術部位における術後の疼痛を減弱させるか又は緩和し、かつ該手術部位から生じる疼痛を減弱させるか又は緩和するのに有効な量であり、該用量が約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量の、カプサイシン以外のカプサイシノイドである、前記方法が提供される。
【００３６】
他の特定の実施形態では、カプサイシンの用量は10,000μgより大であり得る。例えば、カプサイシンの用量は約15,000〜約50,000μgであり得る。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明はさらに、約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量のカプサイシン以外のカプサイシノイド、ポリソルベート基剤、製薬上許容し得るゲル化剤、及び注射用水を含むカプサイシノイドのゲル製剤であって、水中のゲル化剤の濃度が約100センチポアズ（cP）〜約50,000cPの最終粘度を有するゲル製剤を生じるのに十分なものである、前記ゲル製剤に関する。特定の実施形態では、ゲルの粘度は、約100〜約10,000cP、好ましくは200cP〜1,000cP、そしてより好ましくは250cp〜350cpの範囲であり、特定の実施形態において最も好ましい粘度は約300〜約320cPである。
【００３８】
本発明はさらに、約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量のカプサイシン以外のカプサイシノイド、ポリアルキレングリコール基剤、製薬上許容し得るゲル化剤、及び注射用水を含む、カプシノイドのゲル製剤であって、水中のゲル化剤の濃度が、約100cP（センチポアズ）〜約50,000cPの最終粘度を有するゲル製剤を生じるのに十分なものである、前記ゲル製剤に関する。特定の実施形態では、ゲルの粘度は、約100〜約10，000cP、好ましくは200cP〜1,000cP、そしてより好ましくは250cP〜350cPの範囲であり、特定の実施形態において最も好ましい粘度は約300〜約320cPである。本発明のゲル製剤が室温（25℃）で液体でないことが好ましい。
【００３９】
特定の実施形態では、ゲル製剤の粘度は50,000cPより大である。
【００４０】
本発明のゲル製剤の粘度は、当該技術分野で公知の手段のいずれかによって測定することができる。例えば、本発明のゲル製剤の粘度を算出するために、LVDV-II＋CPコーンプレート粘度計及びCone Spindle CPE-40を使用することができる。本明細書で言及される粘度範囲は室温（25℃）で測定される。
【００４１】
特定の実施形態では、ゲル製剤は任意のアルコールを含んでもよいし含まなくてもよい。
【００４２】
特定の実施形態では、基剤は製薬上許容し得る溶剤のいずれかであり得、これに限定されるものではないがポリアルキレングリコールなどである。特定の好ましい実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである。
【００４３】
特定の別の実施形態では、基剤は製薬上許容し得る界面活性剤のいずれかであり得、これに限定されるものではないがポリソルベートなどである。特定の好ましい実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート80（Tween 80）である。
【００４４】
特定の別の実施形態では、ゲル化剤は、1種以上の製薬上許容し得るセルロース、セルロース誘導体又はセルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど）、1種以上の天然又は合成ガム（例えばグアーガム、キサンタンガム、アルギン酸など）、或いは上記の任意の混合物である。特定の好ましい実施形態では、ゲル化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標））であり得る。
【００４５】
別の実施形態では、ゲル化剤は、製薬上許容し得るアルギナート、シリケート又はその任意の組合せであり得る。
【００４６】
本発明の特定の好ましい実施形態では、ゲル製剤の単位用量中に含まれるカプサイシノイドの用量は、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンである。本発明のさらに好ましい実施形態では、ゲル製剤の単位用量中に含まれるカプサイシノイドの用量は、約500μg〜約5000μgのカプサイシン、より好ましくは約1000μg〜約3000μgのカプサイシン、又は治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドである。好ましくは、カプサイシノイドは、局所投与のために、場合により1種以上の追加の医薬賦形剤をさらに含み得る製薬上及び生理学的に許容し得るビヒクル中に含有させて投与される。
【００４７】
前記用量のカプサイシノイドは、皮膚、手術切開部位、体腔、熱傷又は組織損傷部位に投与し得る。ゲル製剤は、皮膚又は粘膜の外表面、或いは手術によって到達可能な筋肉、組織、骨及び神経の内表面に適用し得る。投与の部位は、膝、肘、股関節部、胸鎖、側頭下顎、手根、足根、手首、足首、椎間板、黄色靭帯の皮膚、組織、筋肉又は骨、並びに疼痛の対象となる他の任意の骨及び/又は関節であり得る。
【００４８】
本発明のゲル製剤は、所望の部位に、例えば注射、浸潤、点滴、移植、灌注を介して投与してもよいし、或いは塗布、滴下、ブラッシング、噴出（squirting）又は噴霧によって適用してもよい。これらの方法のいずれかによる投与は、例えばこれに限定されるものではないが、注射器、管、瓶（例えば灌注）、滅菌パッド（例えばガーゼ）などの適用器具、点滴器などの使用を含み得る。
【００４９】
特定の好適な実施形態では、前記用量のカプサイシノイドの投与前又は投与と同時に、局所麻酔剤を、初期過疼痛性作用（initial hyperalgestic effect）を減弱させるのに有効な該投与用量のカプサイシノイドの量及び位置で投与してもよい。局所麻酔剤は、例えば前記用量のカプサイシノイドが投与される手術部位への直接的な注射、或いは近位ブロック、局所ブロック、体性(somatic)ブロック、又は中枢神経系（neuraxial）ブロックとして投与してもよい。他の実施形態では、局所麻酔剤は手術部位に局所的に投与し得る。必要であれば、一般的な麻酔剤を使用し得る。
【００５０】
特定の実施形態では、個々の部位へのカプサイシノイドの投与により、少なくとも約48時間〜約16週間の間、減弱作用又は疼痛の緩和を生じる。
【００５１】
特定の好ましい実施形態では、カプサイシノイドはカプサイシン自体である。より好ましい実施形態では、カプサイシノイドは精製された又は超精製されたカプサイシンを含む。
【００５２】
他の実施形態では、カプサイシノイドは精製された又は超精製されたtrans-カプサイシンである。超精製されたカプサイシンは少なくとも約97％のtrans-カプサイシン、好ましくは約98％のtrans-カプサイシン、そして最も好ましくは約99％のtrans-カプサイシンである。
【００５３】
本発明に従って手術部位に投与される局所カプサイシノイドの単回用量は、好ましくは、a)疼痛の開始の原因である手術部位及び/又は手術部位周囲の局所領域において、手術により生じた疼痛を低減するか又は排除するために、C型繊維及び/又はA-δ型繊維の選択的かつ非常に局所的な破壊又は無力化を生じさせ、かつb）C型繊維及び/又はA-δ型活性化の潜在的な悪影響、及び/又は疼痛部位外部の損傷を最小化するのに有効な量である。
【００５４】
本発明はさらに、trans-カプサイシンと局所適用のための製薬上許容し得るビヒクルとを含む100μg〜10,000μgのカプサイシノイドから本質的になる、それを必要とするヒト又は動物の手術部位及び/又は手術部位周囲の術後疼痛を減弱させるための局所カプサイシノイドゲル製剤に関する。特定の好ましい実施形態では、trans-カプサイシンの用量は、約500μg〜約5000μg、より好ましくは約1000μg〜約3000μgの範囲である。
【００５５】
本明細書に記載される方法がより十分に理解できるように、この開示のために以下の定義を示す：
「局所的に」という用語は、皮膚、手術切開部位、体腔、熱傷、或いはヒト又は動物の組織損傷部位へのカプサイシノイドゲルの投与を指す。ゲル製剤は、皮膚又は粘膜の外表面、或いは手術により到達可能な筋肉、組織、骨及び神経の内表面に適用し得る。
【００５６】
本明細書で使用する「カプサイシノイド」という用語は、他に特に具体的に特定がなければ、カプサイシンと同じ薬理部位、たとえばVR1で作用する、カプサイシン、カプサイシンUSP、精製カプサイシン、超精製カプサイシン、精製transカプサイシン、超精製transカプサイシン類似体、及びその誘導体（本明細書及び添付の特許請求の範囲において総称的にカプサイシノイドと称する）を指す。
【００５７】
「基剤」という用語は、カプサイシノイドを溶解可能な製薬上許容し得る剤のいずれかを指す。例えば、適当な基剤として、これに限定されるものではないが、ポリアルキレングリコールなどの製薬上許容し得る溶剤又はポリソルベートなどの界面活性剤のいずれかを挙げることができる。
【００５８】
急性疼痛は、急速な発症後に、短期かつ重篤な経過を示す任意の疼痛、例えば術後疼痛、頭痛、癌、骨折、挫傷、捻挫、並びに骨、関節、靭帯及び腱のずれに伴う疼痛を指すものとする。
【００５９】
慢性疼痛は、長期間持続するか又は頻繁な再発によって特徴付けられる疼痛、例えば末期疾患、関節炎、自己免疫疾患に伴う疼痛；或いは真性糖尿病又は脊髄変性症などの変性疾患を原因とするか、或いは外傷性損傷又は手術後の神経リモデリングにから生じる、神経障害性疼痛を指すものとする。
【００６０】
本明細書で使用する「局所麻酔剤」という用語は、局所麻痺及び/又は鎮痛効果を与える任意の薬剤又は薬剤の混合物を指す。
【００６１】
併用投与は、カプサイシンと追加の治療上有効な薬剤（例えば局所麻酔剤又はフェノール）の両方を含む単一組成物を投与すること、又はカプサイシノイドと追加の治療上効果的な薬剤を、効果的な結果が両方の化合物を単一組成物として投与した際に得られるものと同等であるのに十分に短い期間内で別個の組成物として投与することのいずれかを指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
発明の詳細な説明
本発明は様々な特定の及び好ましい実施形態並びに技術を参照しながら説明されるが、本発明の思想及び範囲を維持しながら、多くの変形及び変更をなすことができると理解されるべきである。
【００６３】
本明細書に開示する製剤及び方法は、以下、総称的に「カプサイシノイド(capsaicinoid)」と称する有効量のカプサイシン又はカプサイシン類似体により、手術部位における疼痛を治療するために使用することができる。好適な一実施形態では、この方法は、術後疼痛を緩和する(relieve;軽減する、取り除く)ために、手術中に、有効量の局所カプサイシノイドゲル製剤をヒト又は動物の手術部位に投与することを含む。
【００６４】
別の実施形態では、この方法は、カプサイシノイドゲルが投与されるべき手術部位を麻酔すること、そしてその後、有効量のカプサイシノイドゲルを該手術部位に投与して、術後疼痛からの緩和を、例えば少なくとも約48時間〜約16週間与えることを含む。麻酔は、局所的に、又は該部位に非経口的に直接与えることができ、或いはカプサイシノイドゲルが投与されるべき部位に麻酔を生じさせる遠隔部位に与えることができる。例えば、硬膜外局所麻酔は、カプサイシノイドゲルが投与されるべき患者に、下半身に位置する手術部位で与えることができる。あるいは、局所麻酔は、局所ブロック、近位ブロック、体性(somatic)ブロック又は中枢神経系（neuraxial）ブロックとして投与することができる。麻酔剤は、一般的な麻酔剤として、脊髄ブロックとして、硬膜外ブロックとして、又は神経ブロックとして投与し得る。好ましくは、局所麻酔剤が投与される実施形態において、局所麻酔剤は、該局所麻酔剤がカプサイシノイドゲルで処置される手術部位に一過性の麻酔を提供するように、カプサイシノイドゲルの投与前に投与される。
【００６５】
使用できる局所麻酔剤の例には、ブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン及びキシロカイン、その混合物、並びに当該技術分野で公知の他の製薬上許容し得る局所麻酔剤のいずれかが含まれる。局所麻酔剤は、塩の形態、例えば、塩酸塩、臭化物、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、又は硫酸塩であることができる。特定の実施形態では、局所麻酔剤は遊離塩基の形態である。好適な局所麻酔剤には、例えばブピバカイン又はリドカインが含まれる。ブピバカインに関して、この遊離塩基は、より緩やかな初期放出を提供し、投与部位における局所麻酔剤の早期「ダンピング」を回避する。他の局所麻酔剤は、異なって作用する場合がある。投与手段が全身作用というよりむしろ局所作用のみを生じる場合には、典型的には局所的に又は非経口的に投与される局所麻酔剤を用いることもできる。
【００６６】
局所麻酔剤の用量は、投与される麻酔剤、剤形（例えば局所又は非経口）、並びに局所麻酔剤が投与される部位に左右される。例えば、局所麻酔剤が局所ブロック（例えば、足首ブロック）を介して投与される実施形態では、麻酔剤の用量は、0.5％溶液（例えば、ブピバカイン）約1ml〜約30mlの範囲である。他の実施形態では、3mg/kg用量（最大200mg）の2％溶液（例えば、リドカイン）を、関節内浸潤によって投与することができる。他の実施形態において、局所麻酔剤の用量は、0.25％〜5％溶液0.5ml〜約60mlの範囲であり得る。局所適用に関して、麻酔剤の用量は、麻酔される領域、組織の血管分布、麻酔剤に対する個体の耐性及び投与技術に応じて変化し得る。例えば、アミド型の局所麻酔剤の最大用量は約25mgである。エステル型の麻酔剤の最大用量は約50mg〜約200mgである。他の局所的に適用される局所麻酔剤についての最大用量は約100mg〜約200mgの範囲である。
【００６７】
他の特定の実施形態では、治療されるべき部位に、その領域を麻酔するために、局所麻酔剤の代わりに（又は局所麻酔剤に加えて）フェノールを投与することができる。フェノールは、好ましくは、カプサイシノイドゲルの投与前に投与することができ、或いは前記用量のカプサイシノイドと併用投与することができる。併用投与は、カプサイシノイドゲル及びフェノールの両方を含む単一組成物を投与すること、又はカプサイシノイドゲルとフェノールとを、効果的な結果が両方の化合物を単一組成物として投与した際に得られるものと同等であるのに十分に短い期間内で、別個の組成物として投与することのいずれかを意味する。
【００６８】
本発明では、カプサイシノイドゲルは、好ましくは天然又は合成形態のカプサイシン、精製カプサイシン又は超精製カプサイシンを含む。ゲル製剤中のマイクログラム量のカプサイシン又は治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドの手術部位における投与は、術後疼痛からの緩和を生じさせる。ゲル製剤中の約100μg〜10,000μgのカプサイシンゲル又は治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドの単回用量は、手術部位により生じた疼痛を排除するために、手術中に局所投与されて、疼痛の開始の原因となる手術部位におけるC型繊維(C-fiber)及び/又はA-δ型繊維(A-delta-fiber)の選択的なかつ高度に局在化された破壊又は無力化を生じさせ、一方でC型繊維及び/又はA-δ型繊維活性化の潜在的な悪影響、及び/又は疼痛部位外部の損傷を最小化する。特定の好ましい実施形態では、ゲル形態の約500〜約5000μgのカプサイシンゲル又は治療上同等量の1種以上の他のカプサイシノイド（ゲル形態）が手術部位に投与され、特定の好ましい実施形態では、該部位に投与されるカプサイシンの量及び/又は好ましくはカプサイシンの範囲は、約1000〜約3000μgである。言い換えれば、本発明は、当業者が以前より全身作用（例えば、個別の局所位置外での作用）を引き起こすことなく個別の局所領域において神経線維を脱神経させるために有用であると考えた用量範囲と比較して、はるかに低減された量でカプサイシノイドゲルの単回用量を局所投与することに関する。
【００６９】
類似の生理学的性質を有する、すなわち、カルシウム及びナトリウム透過性のカチオンチャネルを開くことによってC型繊維膜の脱分極を引き起こすカプサイシノイド（カプサイシン類似体）が知られている。例えば、レジニフェラトキシンは、Blumbergの米国特許第5,290,816号にカプサイシン類似体として記載されている。Brand（Procter & Gamble Co.）の米国特許第4,812,446号は、それらを調製するための他のカプサイシン類似体及び方法を記載している。米国特許第4,424,205号は、カプサイシン類似体を引用している。Tonら、Brit. J. Pharm. 10:175-182（1955）は、カプサイシン及びその類似体の薬理作用を論じている。カプサイシン、カプサイシン類似体、及び他のカプサイシノイドは、その開示を参照により本明細書に組み入れるWO 96/40079号にも詳細に記載されている。カプサイシノイドは、その開示を参照により本明細書に組み入れるEPO 149545号にも記載されている。
【００７０】
カプサイシノイドは、前記用量のカプサイシンの一部又は全てに代えて、手術部位に投与することができ、該カプサイシノイドは、代替されるカプサイシンの治療上同等量で投与される。カプサイシノイドがカプサイシンの一部又は全てと代替するために選択される場合、カプサイシノイドは、当該技術分野で公知のカプサイシンと類似の生理学的性質を有する化合物から選択することができる。レジニフェラトキシンは、その活性において質的にカプサイシンに似ているが、効力（すなわち、103〜104倍強力）及び作用の相対スペクトルにおいて量的に異なる。レジニフェラトキシンに関して、単回適用では被験体の体重1kg当たり0.1x10-3〜5x10-2mg、好ましくは0.1x10-3〜5x10-3mgで、或いは複数回適用ではより少ない量で、投与することが推奨される。特定の実施形態では、レジニフェラトキシンは、被験体に1x10-5mg/kg〜5x10-2mg/kgの範囲で投与される。レジニフェラトキシンはさらに、いくぶん異なる作用スペクトルを示し、所与の用量において疼痛のより大きな緩和を提供する。したがって、レジニフェラトキシンの用量は、カプサイシン単独の用量より、少なくとも100倍少ないはずである。
【００７１】
本発明における使用に適当な他のカプサイシノイドには、これに限定されるものではないが、N-バニリルノナンアミド、N-バニリルスルホンアミド、N-バニリル尿素、N-バニリルカーバメート、N［（置換フェニル）メチル］アルキルアミド、メチレン置換N［（置換フェニル）メチル］アルカンアミド、N［（置換フェニル）メチル］-cis-モノ飽和アルケンアミド、N［（置換フェニル）メチル］-ジ不飽和アミド、3-ヒドロキシアセトアニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、擬カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシンＩ、アナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアール（aframodial）、シンナモジアール、シンアモスモライド、シンナモライド（cinnamolide）、シバムド（civamde）、ノニバミド、オルバニル、N-オレイル-ホモバニルアミジア（N-oleyl-homovanillamidia）、イソベレラル（isovelleral）、スカララジアール、アンシストロジアール（ancistrodial）、β-アカリジアール、メルリジアール（merulidial）、スクチゲラール（scutigeral）、及びそれらの任意の組合せ又は混合物が含まれる。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法に使用されるカプサイシノイドは、カプサイシン自体である。特定の好ましい実施形態では、カプサイシンは、カプサイシンUSPの化学精製又は合成カプサイシンの化学精製から得られた精製又は超精製形態である。特定の好ましい実施形態では、本発明のゲル製剤及び方法に利用される精製カプサイシン及び/又は超精製カプサイシンは、本質的に約95％〜99％のトランス異性体からなる。特定の好ましい実施形態では、超精製カプサイシンは、本質的にtrans-カプサイシンからなり、例えば約97％超、好ましくは約98％超、より好ましくは約99％超のtrans-カプサイシンの純度を有する。
【００７３】
これに対し、カプサイシンUSPは、わずかに約55〜60％のtrans-カプサイシンを含み、残りは前駆体ジヒドロカプサイシン及びノルジヒドロカプサイシンを含む。
【００７４】
カプサイシンのトランス異性体は、バニロイド受容体においてその活性を有し、その結果、本発明の方法及び製剤は、VR-1機構によるバニロイド受容体の活性化を介して軽減することのできる障害又は疼痛の治療に特に有用である。
【００７５】
トランス異性体は、好ましくは、その開示の全体を参照により本明細書に組み入れる2004年4月8日出願の米国特許出願第10/821,473号に記載の通り、4段階のプロセスでカプサイシンのトランス異性体を合成する方法に従って調製され、精製される。米国特許出願第10/821,473号によれば、カプサイシンのトランス異性体を合成する前記方法は、a)ハロ吉草酸及び/又はハロアルカン酸（haloalkanic acid）で3-メチルブチンをアルキル化して、その8-メチル-6-ノニノン酸（nonynoic acid）及び/又はアルキン酸（alkynoic acid）類似体を得るステップ、b）前記8-メチル-6-ノニノン酸を還元して、trans-8-メチル−ノネノン酸（nonenoic acid）を得るステップ、c)8-メチル-ノネノン酸を活性化して、酸塩化物を得るステップ、及びd）該酸塩化物で4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩をアシル化して、trans-カプサイシンを得るステップを含む。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップa)は、i)無水テトラヒドロフラン（THF）をヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）と混合し、該混合物を約-78℃〜約-75℃に冷却するステップ；ii）ステップi）の混合物に3-メチルブチンを添加し、その後、約-78℃〜約-65℃の温度で基剤を一滴ずつ添加して、第2の混合物を得るステップ；iii）第2の混合物を約-30℃まで温め、約30分間攪拌するステップ；及びiv）ハロ吉草酸の無水テトラヒドロフラン溶液を、約-30℃の温度で約10〜約15分間、１滴ずつ添加し、次いで、徐々に室温まで温め、一晩攪拌して反応混合物を得るステップを含む。
【００７７】
他の特定の実施形態では、i）反応混合物に3Mの塩酸（HCl）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出するステップ;及びii）抽出した反応混合物をブラインで洗浄して粗生成物を得るステップをさらに含む、ステップa）の粗中間生成物を得る方法が提供される。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップb）は、i）前記8-メチル-6-ノニノン酸を、無水テトラヒドロフランと第三級ブチルアルコール（t-BuOH）との混合物に溶解して溶液を得て、その溶液を約-55℃〜約-40℃まで冷却するステップ；ii）アンモニア（NH3）をその溶液に凝縮して約-50℃〜約-40℃とするステップ；iii）ナトリウム片滴を少しずつ添加し、約-45℃〜約-30℃の温度で約30分〜約2時間攪拌するステップ、及びiv）塩化アンモニウム（NH4Cl）を添加し、室温まで温め、NH3を一晩蒸発させて反応混合物を得るステップを含む。ステップb）の反応のステップiii）は、リチウム片を少しずつ添加し、約-65℃〜約-45の温度で約30分〜約2時間攪拌するステップをさらに含んでもよい。
【００７９】
他の特定の実施形態では、ステップb）の粗中間生成物は、i）反応混合物に水を添加するステップ；ii）6N HClで反応混合物をpH約2〜約3に酸性化するステップ；iii）反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥するステップ；及びiv）真空下で濾過し、溶媒を除去して、ステップb）の粗中間生成物を得るステップをさらに含む。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップc）は、i）8-メチル-ノネノン酸に室温で約15分〜約30分間、ハロゲン化チオニルを１滴ずつ添加し、溶液を生じさせるステップ；ii）その溶液を約50℃〜約75℃で約1時間加熱するステップ；及びiii）真空下、約40℃〜約45℃で過剰のハロゲン化チオニルを除去して、ステップc）の中間生成物を得るステップを含む。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップd）は、i）4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩とジメチルホルムアミド（DMF）とを混合するステップ；ii）ステップi）の混合物に室温で5N 水酸化ナトリウム（NaOH）を少しずつ添加し、30分間攪拌するステップ；iii）酸ハロゲン化物を約0℃〜約10℃の温度で約20分〜約１時間、１滴ずつ無水エーテルに添加するステップ；及びその後iv）混合物を徐々に室温まで温め、一晩攪拌するステップを含む。特定の実施形態では、ステップd）は、i）水を混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル抽出物を得るステップ；ii）前記抽出物を１N HClで洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）で洗浄するステップ；iii）その溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥するステップ；及びiv）真空下で濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を得るステップをさらに含む。
【００８２】
特定の好ましい実施形態では、１以上のステップ（例えば、a）、b）、c）及び/又はd））後にtrans-カプサイシン又はカプサイシン中間体を調製する方法は、シリカゲルを用い、酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーなどによって粗生成物を精製して、trans-カプサイシン粗生成物を得るステップをさらに含む。
【００８３】
好ましくは、上述の4段階のプロセスによってカプサイシンを生じさせた後、そのtrans-カプサイシン生成物を、i）trans−カプサイシン粗生成物をエーテル/ヘキサン混合物に溶解し、その混合物を約40℃〜約45℃に加熱するステップ；ii）混合物を約2時間攪拌しながら、室温に冷却するステップ；及びiii）混合物を濾過して、精製trans-カプサイシン生成物を得るステップを含む、精製工程に供する。
【００８４】
上述の精製プロセスに加えて、カプサイシンを、好ましくは、2004年4月8日を出願日とする米国特許出願第10/821,473号にも記載されるカプサイシンの「セミプレップ精製」又は「半分取精製」とも称される更なる精製工程に供する。セミプレップ精製では、天然カプサイシン、合成カプサイシン、或いは予め精製した天然又は合成カプサイシンを、半分取HPLC（高速液体クロマトグラフィー）を用いて精製する。合成カプサイシンが上記半分取HPLCプロセスを経る場合、約97％超、好ましくは約98％超、より好ましくは約99％超の純度を有するtrans-カプサイシン生成物が提供される。
【００８５】
特定の好ましい実施形態では、合成調製物中の活性成分は、実質的に純粋なtrans-カプサイシンを含む（例えば、約10％以下の前駆体、又はcis-カプサイシンなどの他のカプサイシン化合物を含む）。より好ましい実施形態では、この調製物は、少なくとも約95％純粋なtrans-カプサイシンを含む。最も好ましい実施形態では、この調製物は、少なくとも約99％の超純粋なtrans-カプサイシンを含む。カプサイシンのシス異性体は、多くの機構により活性を有するが、VR-1がこの薬剤の主要な作用を含むとは考えられていない。
【００８６】
VR-1受容体におけるカプサイシンのトランス異性体の全体的な活性に関して、本発明の特定の実施形態では、本発明の方法及び製剤に含まれるtrans-カプサイシンの量は、純度の低い形態のカプサイシン（例えば、カプサイシンUSP）を含む製剤に比べて低減され得ることが意図される。
【００８７】
本発明の他の実施形態では、本発明の製剤及び方法は、本質的にcis-カプサイシンからなるカプサイシン剤の使用を意図する。
【００８８】
本発明の方法による局所カプサイシノイドゲルの単回用量の投与は、a)個別の部位から生じる疼痛を低減又は排除する（すなわち、抗侵害性を生じさせる）ために、疼痛の開始に起因する個別の局所領域（例えば発痛点、関節内腔、嚢）におけるC型繊維及び/又はA-δ型繊維の選択的かつ非常に局所的な破壊又は無力化を生じさせ、かつb）C型繊維及び/又はA-δ型活性化の潜在的な悪影響、及び/又は疼痛部位外部の損傷（すなわち、心臓反射［例えば、ベツォルト−ヤーリッシュ反射］又は排尿反射［例えば、排泄衝動］などのホメオスタシス機構、或いは中枢神経系の神経線維、に対する損傷）を最小化するために、カプサイシンの全身送達を最小化する及び/又は防止する。この鎮痛作用は、好ましくは、少なくとも約48時間〜約120時間、好ましくは約10〜約21日、より好ましくは約4週〜約5週、さらに好ましくは少なくとも約6週〜約8週、最も好ましくは少なくとも約16週以上、疼痛の緩和を提供する。
【００８９】
前記用量のカプサイシノイドの予想される副作用は、侵害受容器の脱感作前の興奮段階の間に生じる著しい侵害受容器の放出によると考えられている。しかし、投与部位近位への又は投与部位への直接的な麻酔剤（神経ブロックなど）の事前投与は、そのような副作用を排除するか又は実質的に低減する。麻酔剤にもかかわらずいくらかの「突出痛」が生じる場合、この疼痛は非ステロイド系の抗炎症剤又は麻薬性鎮痛剤（すなわち、アヘンの様々なアルカロイド、例えばモルヒネ、モルヒネ塩など、及びノルモルフィンなどのモルヒネ類似体）などの鎮痛剤を投与することによって治療し得る。カプサイシノイドゲル製剤の単回用量の投与は、必要な場合には、手術部位及び/又は手術部位付近の皮膚に繰り返し適用する（繰り返す）ことができる。
【００９０】
本発明の局所ゲル製剤及び方法は、術前及び術後の疼痛に関連する様々な症状を、手術部位又は手術部位周囲に疼痛の緩和を生じさせることによって治療するために使用することができる。治療されるべき疼痛症状は、これに限定されるものではないが、侵害受容性疼痛（無傷ニューロン経路を通って伝達される疼痛）、神経障害性疼痛（神経構造の損傷に起因する疼痛）、神経損傷による疼痛（神経腫及び連続性神経腫）、神経痛の疼痛（神経の疾患及び/又は炎症に由来する疼痛）、筋肉痛の疼痛（筋肉の疾患及び/又は炎症に由来する疼痛）、発痛点に関連する疼痛、軟部組織の腫瘍による疼痛、神経伝達物質調節不全症候群に伴う疼痛（正常な神経のシグナル伝達に関連する神経伝達物質分子の量/質の崩壊）、並びに足、膝、股関節部、脊柱、肩、肘、手、頭及び頭頸部の症状など整形外科的障害に伴う疼痛が含まれる。
【００９１】
疼痛の感知に関与する受容体は、有害刺激に対する侵害受容器-受容体と十分適切に称される。これらの侵害受容器は、皮膚の直下で終止し、皮膚の疼痛を感知する自由神経終末である。侵害受容器は、体性痛を感知するために腱及び関節に、内臓痛を感知するために体器官にも位置する。疼痛受容体は、皮膚に非常に多数あり、したがって皮膚において疼痛の感知は明確であり、疼痛の出所を容易に特定することができる。腱、関節及び体器官では、疼痛受容体は少数である。したがって、疼痛の出所を容易に特定できない。明らかに、侵害受容器の数は、疼痛を感じる期間にも影響する。皮膚の疼痛は典型的に短期間であるが、新しい衝撃で再活性化される場合があるが、体性痛及び内臓痛はより長期間である。ほとんど全ての体組織が侵害受容器を備えていることに留意することが重要である。上に説明したとおり、疼痛は主要な警告機能を有する（例えば患者の害する結果、患者は医療扶助を求める）ため、このことは重要な事実である。侵害受容性疼痛は、これに限定されるものではないが、術後疼痛、群発性頭痛、歯痛、外科的疼痛、重度の熱傷による疼痛、分娩後疼痛、アンギナ、尿生殖路疼痛、スポーツによる損傷に関連する疼痛（腱炎、滑液包炎など）、並びに関節の変性及び膀胱炎に伴う疼痛を含む。
【００９２】
神経障害性疼痛は一般に、軸索又は鞘の変性など、神経自体の異常を含む。例えば、特定の神経障害では、ミエリン鞘の細胞及び/又はシュワン細胞は、機能異常であり、変性し、死んでいる可能性があるが、軸索は無影響のままである。あるいは、特定の神経障害では、軸索のみが障害を受け、特定の神経障害では、軸索並びにミエリン鞘の細胞及び/又はシュワン細胞の細胞が影響を受ける。神経障害は、それらが起こる過程及びその位置によっても区別し得る（例えば、脊髄で生じ、外側に広がるか、或いはその逆）。神経の直接的な損傷並びに全身性疾患は、AIDS/HIV、帯状疱疹、梅毒、糖尿病、及び種々の自己免疫疾患を含む、この症状を生じ得る。神経障害性疼痛は、しばしば激しい又は疼くような痛み、或いは刺痛又は掻痒痛として記載され、その強さは弱まることがなく、最初の損傷又は疼痛を誘導した疾病プロセスより衰弱させる可能性がある。
【００９３】
本発明の方法によって治療可能な神経障害には、感覚機能の可変障害を伴う急性上行性運動麻痺症候群；亜急性感覚運動麻痺症候群；後天性の慢性感覚運動多発性神経障害症候群；確定された遺伝性の慢性多発性神経障害症候群；再発性又は回帰性多発性神経障害症候群；及び単神経障害又は多発性神経障害症候群が含まれる（Adams及びVictor、Principles of Neurology、第4版、McGraw-Hill Information Services Company、1036頁、1989）。急性上行性運動麻痺症候群は、急性特発性多発性神経炎、ランドリーギランバレー症候群、急性免疫介在多発性神経炎、感染性単核細胞症多発性神経炎、肝炎多発性神経炎；ジフテリア性多発性神経障害、ポルフィリン症多発性神経障害；中毒性多発性神経障害（例えば、タリウム）；急性軸索性多発性神経障害；急性全自律（panautonomic）神経障害、ワクチン性、血清性、腫瘍随伴性、多発性動脈炎（polyarteretic）、及び狼瘡多発性神経障害からなる群から選択される。
【００９４】
亜急性感覚運動麻痺症候群は、欠乏状態（例えば、脚気、ペラグラ、ビタミンB12）、重金属/工業用溶媒中毒（例えば、ヒ素、鉛）；薬物過剰摂取（例えば、イソニアジド、ジスルフラム（disulfuram）、ビンクリスチン、タキソール、クロラムフェニコール）；尿毒症性多発性神経障害；糖尿病；サルコイドーシス；虚血性神経障害及び末梢血管疾患；AIDS；及び放射線（放射線療法）からなる群より選択される。慢性感覚運動症候群は、癌腫、骨髄腫、及び他の悪性疾患；パラプロテイン血症；尿毒症；脚気（通常、亜急性）；糖尿病；甲状腺機能低下症/亢進症；結合組織疾患；アミロイドーシス；らい病並びに敗血症からなる群より選択される。遺伝性慢性多発性神経障害は、優性断節性感覚神経障害（成人）；劣性断節性感覚神経障害（小児）、先天性無痛症、脊髄小脳変性症、ライリーデイ症候群；全身性感覚消失症候群、代謝異常を伴う多発性神経障害；並びに感覚運動/自律神経混合型多発性神経障害からなる群より選択される。再発性／回帰性多発性神経障害症候群は、特発性多発性神経炎、ポルフィリン症、慢性炎症性多発神経根神経障害、多発性単神経炎、脚気／薬物過剰摂取、レフサム病、及びタンジアー病からなる群より選択される。単神経障害／多発性神経障害は、圧迫性麻痺、外傷性神経障害（たとえば、照射（irradiationor）電気的損傷）、血清、ワクチン性（例えば、狂犬病、痘瘡）、帯状疱疹、新生物浸潤、らい病、ジフテリア創感染、移動性感覚神経障害、帯状疱疹性及び疱疹後神経痛からなる群から選択される。
【００９５】
神経伝達物質調節不全疼痛症候群は、異常神経又は損傷神経に関連するというよりむしろ、１つのニューロンから別のニューロンへのシグナル伝達に関連する種々の神経伝達物質分子の量及び/又は質が崩壊している正常神経に起因する。より詳細には、感覚伝達物質は、１つの神経細胞の求心性神経終末から放出され、別の神経細胞の求心性終末で受容体によって受け取られる。これらはシグナルを伝達する化学メッセンジャーである。グルタミン酸、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ソマトスタチン、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、コレシストキニン、アヘン剤、及びサポニンを含む、多数の伝達物質がある。伝達物質及び神経ペプチド放出の量の変化、求心性受容体の変化、伝達物質及び/又は神経ペプチドの再摂取の変化は、すべて神経シグナリングプロセスの質的変化を生じ得る。結果として、異常シグナル伝達は、疼痛として体に解釈される。本発明によって治療し得る代表的な神経伝達物質調節不全症候群には線維筋痛が含まれ、これは慢性全身性疼痛の病歴、及び身体検査における筋肉及び結合組織中の規定の18ヵ所の「圧痛点」部位の少なくとも11ヵ所の徴候によって特徴付けられる一般的な症状である（Wolfeら、Arthritis Rheum 33:160-72、1990）。一般的に関連する症状には、過敏性腸症候群、頭痛、過敏性膀胱症候群（間質性膀胱炎）、睡眠障害、及び疲労が含まれる（Goldenberg、Current Opinion in Rheumatology 8:113-123、1996；Moldofskyら、Psychosom Med 37:341-51、1975；Wolfeら、1990；Wolfeら、J Rheum 23:3、1996；Yunusら、Semin Arthritis Rheum 11:151-71、1981）。
【００９６】
線維筋痛の病因に関する支配的な理論は、神経伝達物質機能の不均衡及び/又は調節異常は、脳又は脊髄のいずれか、並びに調節神経経路を介するCNSと筋肉及び結合組織との関係において、中枢神経系（CNS）内で起こり得ると考える（Goldenberg、1996；Russell、Rheum Dis Clin NA 15:149-167、1989；Russellら、J Rheumatol 19:104-9、1992；Vaeroyら、Pain 32:21-6、1988；Wolfeら、1996）。神経伝達物質は、他の神経細胞、並びに筋肉及び免疫細胞を含む他の細胞タイプの受容体と相互作用する神経細胞から放出される化学伝達物質、アミノ酸、生体アミン、及び神経ペプチドである。疼痛経験の増大をもたらす神経伝達物質機能の不均衡は、グルタミン酸、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ソマトスタチン、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、コレシストキニン、アヘン剤、及びサポニンなどの神経伝達物質の機能の質的及び/又は量的低減を含み得る。線維筋痛は、セロトニン作用の相対的欠乏及びサブスタンスP作用の相対的過剰によって特徴付けられる。この不均衡は、中枢神経系における疼痛シグナリングの増幅モジュレーションをもたらし、神経性疼痛を生じる（Matucci-Cerinic、Rheumatic Disease Clinics of North America 19:975-991、1993；Bonica、The Management of pain、Lea and Febiger、第2版、Philadelphia、95-121頁、1990）。類似の機構が作用して、関連する症状を引き起こすことがあり、例えば、腸筋肉組織での神経伝達物質シグナリングの調節異常は、筋痙攣、下痢、及び/又は便秘などの過敏性腸症候群の症状をもたらす。
【００９７】
神経伝達物質調節不全疼痛症候群には、以下に限定されるものではないが、全身性症候群、限局性症候群；頭蓋筋膜痛；血管疾患；直腸、会陰、及び外性器痛、並びに脚/足の局所症候群が含まれる。
【００９８】
全身性症候群は、断端痛、カウザルギー、反射性交感神経ジストロフィー、線維筋痛、又はびまん性筋筋膜痛、及び熱傷からなる群から選択される。局所症候群は、三叉神経痛、急性帯状疱疹、全自律神経痛、膝神経痛（ラムジーハント症候群）、舌咽神経痛、迷走神経痛及び後頭神経痛からなる群から選択される。頭蓋筋膜痛には、側頭下顎痛が含まれる。後頭下及び頸部筋骨格障害は、頚椎捻挫、頸部過伸展（むち打ち）を含む筋筋膜症候群；胸鎖乳突筋；僧帽筋；及び茎突舌骨筋症候群（イーグル症候群）からなる群より選択される。血管疾患は、レイノー病、レイノー現象、凍傷、凍傷成紅斑（凍瘡）、先端チアノーゼ、及び網状皮斑からなる群から選択される。直腸、会陰及び外性器痛は、腸骨下腹神経痛、腸骨鼠径神経、陰部大腿神経、及び精巣痛からなる群より選択される。脚/足の局所症候群は、外側皮神経障害（感覚異常性神経痛）、閉鎖神経痛、大腿神経痛、坐骨神経痛、脚の指間神経痛（モートン中足骨痛又は神経腫）、注射神経障害、及び痛む脚と動く足趾症候群からなる群より選択される。
【００９９】
疼痛強度評価スケールが、鎮痛剤の選択及び治療効果を評価するために、当業者によって典型的に用いられている。
【０１００】
視覚的アナログスケール（VAS）は、連続的な値であると考えられ、直接は容易に測定できない特性を測定する測定装置である。例えば、患者が感じる痛みの量は、無痛から非常に強い痛みまでの連続的な範囲に及び、これはVASの使用により間接的に測定し得る。操作上、VASは通常、100mmの長さであり、それぞれの端に記述語、例えば片方の端に「無痛」、もう一方の端に「非常に重度の痛み」を配した水平の線である。患者は、知覚している現在の状態を表していると感じる線上の点に印をつける。VASのスコアは、線の左端から患者が印をつけた点までのミリメートルを測定することによって決定する。汎用性であり、かつ使用が容易である単一次元スケールの100mm視覚的アナログスケール（VAS）が、多くの設定に採用されてきた。
【０１０１】
本明細書に記載のカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、重篤な術後疼痛を治療するために使用でき、その際、カプサイシノイドは、手術中に、皮膚、筋肉及び骨の切断面への適用を介して該手術部位に投与することができる。術後疼痛は、これに限定されるものではないが、外科的処置に伴う急性又は慢性疼痛、侵害受容性及び神経障害性疼痛、術前疼痛、癌疼痛、神経伝達物質調節不全症候群及び整形外科的障害に伴う疼痛、スポーツ関連損傷、急性外傷性疼痛、侵害受容性疼痛、及び神経伝達物質調節不全症候群を含み得る。例えば、本発明のゲル製剤は、ヘルニア修復、バニオン切除、乳房切除、子宮摘出、胆嚢摘出、膝置換術及び他の整形外科的処置（例えば背部の手術）から生じる術後疼痛を治療するために使用することができる。上述した外科的処置は、本発明のゲル製剤に有用であり得る外科的処置のタイプの例を提供することを意味する。しかし、他の様々なタイプの外科手術に伴う術後疼痛の治療が意図される。
【０１０２】
慢性ヘルニア縫合術後疼痛の治療
好ましい実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、慢性ヘルニア縫合術後疼痛を治療/減弱するために用いることができる。慢性ヘルニア縫合術後疼痛は、5〜30％の患者で起こり、約10％の患者で社会的影響が及ぼすある種の活動を限定し、１〜4％の患者は慢性疼痛診療を受ける。神経損傷がおそらくは最も妥当性のある病因であるが、治療の特定の原理は、証拠に基づいたものではなく、無作為データの有無に関わらず、有効性が充分な追跡研究で実証されていない通常の鎮痛剤からメッシュ除去及び種々の神経切断による再手術に及ぶ。ヘルニア修復を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。別の実施形態では、必要であれば、カプサイシノイドゲル製剤の連続用量を、切開部又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０３】
子宮切除後の術後疼痛の治療
別の好適な実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、子宮切除後の術後疼痛を治療/減弱するために使用することができる。子宮切除は米国の女性の間で2番目に多い大手術である。毎年、600,000超の子宮切除術が行われている。米国の女性の約3分の1が、60歳までに子宮切除術を受けている。子宮切除術は、腹部（複式子宮摘出術）又は膣の切開（膣式子宮摘出術）により行うことができる。複式子宮摘出術は、膣式子宮摘出術よりも一般的であり、通常はより長い回復時間を要する。子宮切除を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位（例えば腹部組織又は膣領域）又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。別の実施形態では、必要であれば、カプサイシノイドゲル製剤の連続用量を、手術を行った部位又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０４】
バニオン切除後の術後疼痛の治療
別の好適な実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、バニオン切除後の術後疼痛を治療/減弱するために使用することができる。バニオンは、通常、5つの長骨（中足骨）の第1番目の頭部で生じ、弓形及び足指への結合にまで及ぶ。第1中足骨は、親指に接着するものである。親指は足指の方向に押し込まれ、第1中足骨の頭部を突出させかつ靴の側面で擦り合わせる。これを経験した組織は炎症を起こし、有痛の隆起形態となる。この骨増殖が発達する際、親指が足指の方向に対して増加した角度での増殖が強いられるため、バニオンが形成される。バニオンはさらに、小指を足に結合させる骨（第5中足骨）でも発症する可能性があり、この場合、バニオネット又は仕立屋のバニオンとして知られる。バニオンはしばしば、足の前端に非常に大きな圧力をかけ、足及び足指を不自然な角度に向ける、先の尖った細いハイヒールシューズを履くことによって発症する。関節の損傷は、バニオンを長期間発達させる可能性もある。遺伝的特徴は全てのバニオンの問題の10％〜15％において原因となり、継承した変形である外反母趾は、親指の骨及び関節を内側に位置を変えかつ増殖させるため、第2趾がこれに交叉する。扁平足、通風及び関節炎はバニオンのリスクを増加する。
【０１０５】
バニオンの外科的除去は、通常、患者が全身麻酔下（眠っておりかつ無痛）で行われ、稀に入院を要する。切開は親指から足の骨に沿ってなされる。変形した関節及び骨は修復され、骨はピン及び/又はキャストで安定化される。バニオン除去手術を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位に（例えば親指に沿って）、又は切開部周囲の隣接領域に投与することができ、別の実施形態では、必要な場合に、カプサイシノイド製剤の連続用量を、手術が行われる部位又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０６】
膝の全置換後の術後疼痛の治療
別の好適な実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、膝の全置換後の術後疼痛を治療/減弱するために使用することができる。膝の全置換は、膝関節の損傷又は傷害部を人工部で置換する外科的処置である。この処置は、膝周囲の筋肉と靭帯とを分離して膝包（膝関節周囲の堅い軟骨様組織）を露出することによって行われる。この包を開き、関節の内側を露出する。大腿骨（大腿）及び口骨（脛骨）の終末を除去し、多くの場合には膝頭（膝蓋骨）を除去する。人工部は所定の位置に接着させる。新しい膝は、大腿骨の終末上の金属シェル、脛骨上の金属及びプラスチック溝、そして必要な場合には、膝頭中のプラスチックボタンからなる。膝置換術を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位（例えば膝包）又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。別の実施形態では、必要であれば、カプサイシノイドゲル製剤の連続用量を、手術が行われた部位又は切開部位周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０７】
整形外科的障害
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、整形外科的障害に伴う疼痛、及び整形外科的手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。本発明の製剤及び方法の使用により治療可能な、整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、膝、肩、背、股関節、脊柱、肘、足、手の障害、及び特定部位、関節又は体腔の疼痛を伴う他の障害が含まれる。これらの場所に影響を及ぼす整形外科障害には、これに限定されるものではないが、滑液包炎、腱炎、変形性関節症、及び関節リウマチが含まれる。滑液包炎は、滑液包の炎症である。滑液包は、摩擦が起こる組織部位（例えば、腱又は筋肉が骨性隆起上を通る部位）に位置する滑液を含む嚢状の腔又は潜在性の腔である。滑液包は、正常な動作を容易にし、可動部間の摩擦を最小にし、さらに関節に通じている可能性もある。正常な状態では、滑液包はほとんど摩擦のない滑面を提供する。滑液包が炎症したとき、問題が生じる。滑液包は、その滑走能力を失い、動作時にますます刺激される。滑液包炎と呼ばれる症状が生じると、滑性滑液包嚢は、膨張し、炎症を起こす。膨張した滑液包の付加的な嵩が、すでに限定されている空間内により多くの摩擦を生じる。さらに、滑らかに動く滑液包は、ざらつき、粗くなる。炎症滑液包の動作は、有痛性、刺激性である。滑液包炎は通常、肩に生じる（肩峰下滑液包炎又は三角筋下滑液包炎）。他の部位には、肘頭（坑夫の肘）、膝蓋前（家政婦の膝）又は膝蓋上、踵骨後部（アキレス）、股関節部の腸恥（腸腰）、骨盤の坐骨（仕立屋又は織工の臀部）、大腿の大転子、および第１中足指頭（バニオン）が含まれる。滑液包炎は、外傷、慢性的な酷使、炎症性関節炎（例えば、痛風、関節リウマチ）、或いは急性又は慢性感染症（例えば、化膿性菌、特に黄色ブドウ球菌、現在では滑液包炎を起こすことはまれである結核菌）によって起こることがある。足の整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、踵骨棘、うおのめ、バニオン、モートン神経腫、槌状足指、足根関節の捻挫、足根関節又は中足骨、種子骨又は足指の骨折、足裏筋膜炎、及びアキレス腱の損傷が含まれる。手の整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、関節炎、手根管症候群、ガングリオン嚢胞、及び腱の不具合（例えば外側上顆炎、内側上顆炎、回旋腱板の腱炎、ドケルヴァン腱滑膜炎など）及びばね指が含まれる。他の整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、パジェット病、脊柱側弯症、軟部組織損傷（打撲傷、捻挫、挫傷など）、長骨の骨折、その一部が膝蓋骨腱炎及び腰部挫傷を含む他の種々のスポーツによる損傷が含まれる。
【０１０８】
非感染性急性滑液包炎の治療は、主として一時的な安静又は固定、及び高用量のNSAIDからなり、場合によって麻酔性鎮痛剤が有用である可能性がある。随意運動は、疼痛が鎮静するにつれ、増加させるべきである。振子運動は、肩の関節に特に有用である。安静だけでは不充分であるとき、1％の局所麻酔剤（例えば、リドカイン）浸潤後、少なくとも3〜5mlの局所麻酔剤と混合した0.5〜１mlのデポー型コルチコステロイド（トリアムシノロンジアセテート25又は40mg/ml）の吸引及び滑液包内への注射が最適な治療である。デポー型コルチコステロイドの用量及び混合物の量は、滑液包の大きさに適合される。抵抗性の炎症には、再吸引および注射が必要であり得る。感染及び痛風が排除された後、抵抗性の急性症例において、時折、全身性コルチコステロイド（プレドニゾン15〜30mg/日、又は等量を3日間）の必要性を示すことがある。慢性滑液包炎は、副子固定及び安静があまり有用でないことを除いて、急性滑液包炎と同様に治療される。滑液包炎の治療に手術は滅多に必要とされないが、通例、慣習的な治療で好転しなかった慢性の症例においてのみ行われる。必要な場合、最も一般的な外科的治療は、切開排膿（「I and D」と称される）であり、感染性滑液包の症例にのみ用いられる。外科医は、最初に麻酔剤で皮膚を麻痺させ、次いでメスを用いて滑液包を切開する。最後に、外科医は、炎症滑液包に存在する体液を排出する。時折、滑液包全体を外科的に切除する必要であることがある。これは、滑液包腫脹が問題を起こしている場合にのみ必要とされる。
【０１０９】
本発明のカプサイシノイドゲル製剤は、手術部位に局所投与してもよい。例えば、特定の実施形態では、前記用量のカプサイシノイドは、皮膚、筋肉及び/又は骨の切断面に直接投与される。
【０１１０】
腱炎
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、腱炎（腱の炎症）に伴う疼痛を治療／減弱するために用いることができる。腱が炎症すると、筋肉を引き伸ばす動作が、刺激性及び有痛性となる。原因は多くの場合不明である。大半の腱炎の症例は、腱の血管分布が低下する中年及び高年者に起こり、微小な外傷の反復が損傷を増加し得る。反復的な又は激しい外傷（断裂の手前）、挫傷、又は過度の（慣れない）運動が、最も頻繁に関与している。最も一般的な腱炎の原因は酷使である。一般に、個人が運動プログラムを始めるか、又は運動のレベルを上げ、腱炎の症状を経験し始める。腱は新しいレベルの要求に慣れておらず、この酷使が炎症及び腱炎の原因となる。腱炎により、関節付近の疼痛、圧痛、及び硬直が生じ、動作によって悪化する。
【０１１１】
一般開業医は、通常、テニス肘を治療するために非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）を用いるが、現在まで、これらを他の鎮痛剤と比較した試験は存在せず、ある研究はプラセボに比べて臨床上重要な利点のないことを見出している。症状の緩和は、腱の安静又は固定（副子又はギプス包帯）、慢性炎症への加温又は急性炎症への冷却（患者に有益な方を用いるべきである）、局所鎮痛剤、7〜10日間のNSAIDの適用によって提供される。腱障害における種々の抗炎症性薬の役割に関する批判的な批評は、短期疼痛緩和では限定的な証拠があり、中期の臨床的消炎においてさえ、有効性の証拠がないことを見出している。コルチコステロイド注射の使用は、疼痛の緩和と、時折、その使用を支持する証拠が不充分であるという、混乱した結果を生じる。重症度及び部位に応じて、等量又は2倍量の１％局所麻酔剤（例えば、リドカイン）と混合した0.5〜1mlのデポー型コルチコステロイド（例えば、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニソロン、又は酢酸ヒドロコルチドン）の腱鞘への注射が治療として用いられてきた。特定の炎症部位が確認できない場合、注射は盲目的に、又は最大圧痛部位の近位に行われる。活動的な人間では腱を弱らせ、断裂させる可能性があるため、腱自体（抵抗が大きい）に注射しないように特に注意を払うべきである。3〜4日後、炎症が軽減した部位を再検査することにより、多くの場合、特定の損傷が明らかになり、より高い精度で2回目の注射を行うことができる。腱断裂のリスクを低減するために、注射部位を安静にするのが賢明である。関節内及び軟部組織ステロイド注射に伴う合併症は比較的稀であるが、合併症が起こった場合、被験者に重篤かつ障害を引き起こす結果をもたらし得る。少数の対象は、１回のみのコルチコステロイド注射に応答し損ない、最初に4週で改善した一部の対象は、6ヵ月までに最悪の症状を有した。したがって、意見の一致がなく、局所コルチコステロイド注射の使用を支持する良好な証拠がなく、ステロイド使用の長期副作用が未知であるため、別の治療法が求められなければならない。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、膝、肩、股関節、骨盤、脊柱、肘、脚、及び足の腱炎に伴う疼痛は、局所コルチコステロイド注射と類似の様式で行われるカプサイシノイド注射によって治療される。例えば、肩の腱炎又は滑液包炎に伴う疼痛を治療/減弱するためにカプサイシノイドゲル製剤が用いられる実施形態では、前記用量カプサイシノイドは、炎症した腱周囲の皮膚へ適用することによって投与することができる。
【０１１３】
本発明の他の実施形態では、腱炎の治療に手術が必要とされるとき、膝、肩、股関節部、骨盤、脊柱、肘、脚、および足の腱炎および腱炎手術に伴う疼痛は、罹患した腱に直接カプサイシノイドを浸潤して投与することにより治療される。他の実施形態において、罹患した腱への投与に加えて、罹患した腱周囲の筋肉および組織への浸潤によって、カプサイシンを投与することができる。
【０１１４】
変形性関節症
本明細書に開示されるカプサイシノイド製剤及び方法は、変形性関節症に伴う疼痛、及び変形性関節症手術（退行性関節疾患）に伴う術後疼痛を治療/減弱するために用いることができる。変形性関節症は、関節の軟骨組織の破壊によって特徴付けられる。軟骨は、骨の終末を保護する関節の一部である。軟骨の破壊によって、骨が互いにこすれ、疼痛及び動作の喪失が生じる。変形性関節症は、最も一般的には中高年者が罹患し、非常に軽度から非常に重度にわたる。これは、手、並びに体重を支える関節（膝、股関節、脚、及び背部など）を冒す。変形性関節症の原因となり得る多くの要因があり、これに限定されるものではないが、年齢、遺伝、肥満、スポーツに関連した活動、仕事に関連した活動、又は事故が含まれる。変形性関節症の治療は、疼痛の低減及び関節動作の改善が中心となり、以下を含むことができる：関節の柔軟性を維持し、筋肉の強度を改善するための運動；コルチコステロイド及びNSATDを含む、多くの異なる薬物投与を用いて疼痛を制御する；炎症しておりかつNSAIDに反応しない関節へのグルココルチコイドの注射。炎症を伴わない軽度の疼痛については、アセトアミノフェンを用いることができる。一時的な疼痛緩和のための温熱/寒冷療法；有痛関節への張力又は圧力を防ぐための関節保護；損傷関節の慢性疼痛を緩和するための手術（時折）；並びに体重を支える関節への過剰な圧力を防ぐための体重制御。
【０１１５】
変形性関節症に伴う術後疼痛は、手術部位における皮膚、筋肉及び/又は骨の切断面に適用されるカプサイシノイドゲル製剤により治療/減弱することができ、外手術部位には、これに限定されるものではないが、膝、肩、背部、股関節、脊椎、肘、脚、手の障害、及び特定の部位、関節及び体腔における疼痛に関与する他の障害が含まれる。
【０１１６】
慢性関節リウマチ
本明細書に開示されるカプサイシノイド製剤及び方法は、慢性関節リウマチに伴う疼痛、及び関節炎の手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。慢性関節リウマチは、主に身体の複数の関節の滑膜を冒す、慢性、全身性、炎症性の疾患である。この疾患は全身性であるため、この疾患には多くの関節外の特徴も存在する。慢性関節リウマチは、膝、足首、肘、および手首を含む、体の多くの関節を冒し得る。この疾患に活発に関与する関節は、通常、圧痛があり、腫れており、動作の低下を示す傾向がある。この疾患は、後天性の自己免疫疾患と考えられており、遺伝因子が関与するようである。カプサイシノイドゲル製剤は、皮膚、筋肉又は骨の手術部位における切断面への適用によって局所的に投与し得る。
【０１１７】
本明細書に記載されるカプサイシノイド治療に加えて使用し得る、様々なタイプのリウマチ性疾患に罹患した患者を治療するために利用される数種の異なる薬剤のクラスが存在し、これには疼痛を制御するための鎮痛剤、コルチコステロイド、尿酸低下剤、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤、及び疾患改善性抗リウマチ薬が含まれる。
【０１１８】
背痛
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、背痛、及び背部の手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。背痛は、米国において、医者にかかる2番目に多い理由である。腰痛の原因は数多い。腰痛のより一般的ないくつかの理由は、例えば交通事故、転落、スポーツ、又は他の様式で起こる可能性のある背部への突然の損傷；子宮内膜症、月経性痙攣、類線維腫、及び女性においてときに腰痛の原因となる妊娠などの婦人科学的症状；並びに腰の筋肉、神経、又は靭帯への圧力である。椎間板ヘルニア、神経圧迫、坐骨神経痛、加齢、及び感染が、他の一般的な腰痛の原因である。
【０１１９】
腰椎捻挫の治療は、背部の安静（再損傷を回避）、疼痛及び筋痙攣を緩和するための薬物投与、局所温熱適用、マッサージ、並びに（急性の症状発現が消散した後）腰部及び腹部筋肉を強化するための最終的な回復運動からなる。
【０１２０】
小間接面又は「Z」関節としてよく知られている関節突起間関節は、隣接する椎骨と重なる椎骨の両側の脊柱背部（後部）に位置する。関節突起間関節は安定性を提供し、脊柱に曲げたり、ねじれたりする能力を付与する。これらは、隣接する椎骨の2つの面からなり、それらは軟骨の薄い層で隔てられている。この関節は嚢様カプセルに包まれ、滑液（脊柱が動くときに2つの骨面の間の摩擦を低減し、さらに軟骨に栄養を与える潤滑液）で満たされている。関節突起間関節の問題（炎症、刺激、腫脹、又は関節炎など）は、腰痛を引き起こす可能性がある。診断学的検査は、関節突起間関節の異常を示すことができ、これは関節突起間関節が疼痛の原因であることを示唆し得る。しかしながら、関節突起間関節が既に疼痛の原因であるにも関わらず、時折、正常な検査結果が存在することがあり、異常な結果が必ずしも関節突起間関節の関与を示すとは限らない。
【０１２１】
関節突起間関節が本当に背痛の原因であるかどうかを判定するために、局所麻酔剤注射を（例えば、ブロックとして）用いることができる。関節突起間関節への少量の麻酔剤又は麻痺剤の注射が疼痛を低減又は除去する場合、関節突起間関節が疼痛の原因である可能性を示唆する。これは関節突起間関節注射の診断的用途である。関節突起間関節が疼痛の原因であると特定された時点で、麻酔剤及び抗炎症剤の治療的注射によって、長期間の疼痛緩和を生じることができる。
【０１２２】
関節突起間関節注射は、局所麻酔下、患者が覚醒しており、意思の疎通ができる間に行われる。場合によって、医療提供者はこの処置中に患者がより快適であるように薬剤を投与することができる。この注射は、通常、患者がX線透視台にうつぶせになっている間に行われる。EKG、血圧測定用カフ、及び血液酸素モニター装置を、注射プロセス前に取り付けることができる。適切な部位が決定された時点で、医師は、麻酔剤（多くの場合、リドカイン又はブピバカイン）及び抗炎症剤（通常、コルチコステロイド）を注射する。その後、罹患している関節突起間関節の数に応じて、このプロセスを繰り返すことができる。かかる状況下、カプサイシノイドゲル製剤は、局所麻酔剤又は抗炎症剤の注射が投与されるべき皮膚の領域又はその近位に投与して、任意の術後疼痛を減弱/予防することができる。
【０１２３】
踵骨棘
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、足の特定の筋肉及び軟部組織構造が踵の底部に付着している骨の突出又は増殖である踵骨棘、或いは踵骨棘手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために用いることができる。最も一般的には、踵骨から足指底に伸びる幅広の靭帯様構造である足底筋膜が炎症を起こし、踵痛の症状が始まる。治療の有無に関わらず、この炎症が所与の期間にわたって継続するにつれ、踵骨棘が形成されると考えられる。踵痛が早期に治療されるならば、多くの場合、保存療法が有効であり、通常、外科手術は回避される。踵痛の早期徴候は、通常、足底筋膜の炎症である足底筋膜炎によるものである。これが足病医によって見出される最も一般的な踵痛の原因であろう。ランナー、運動選手、週末にスポーツを行う者、かなりの時間立つ、歩く、又は持ち上げることを要する仕事を持っている者、並びに最近体重の増えた者など、足底筋膜炎は全ての群の人々に見られる。最初、患者は足のテーピングを受け、適応があれば、コルチゾン注射、又は短期間の経口的な抗炎症剤投与を受ける。炎症を低減する補助的な方法として、運動、夜間副子、及び理学療法が用いられる。成功すれば、特注の矯正靴を作製し、足底筋膜への異常な圧力及び歪みを制御し、症状の大部分を緩和する。
【０１２４】
カプサイシノイドゲルが足底筋膜に使用されるとき、前記用量のカプサイシノイドゲルを、手術中に、皮膚、筋肉の表面及び/又は踵骨に投与することが好ましい。
【０１２５】
腹腔鏡下胆嚢摘出術
本明細書に開示されるカプサイシノイド製剤及び方法は、腹腔鏡下胆嚢摘出術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。腹腔鏡下胆嚢摘出術は、実質的に開腹胆嚢摘出術に取って代わっている。しかしながら、腹腔鏡下胆嚢摘出術を受ける患者は依然として疼痛を有する。術後の疼痛管理には典型的に、特に術後最初の数日以内のオピオイドの使用が含まれる。腹腔鏡下胆嚢摘出術を受けた患者におけるカプサイシノイドゲルの投与は、オピオイド消費量、及びこの処置に伴う術後疼痛スコアを低減し得る。腹腔鏡下胆嚢摘出術を受けた患者において、前記用量のカプサイシノイドは、皮膚の切断面、切開部の領域の皮膚及び/又は筋肉、或いは手術部位周囲の隣接領域に直接投与することができる。
【０１２６】
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、他の腹腔鏡下の外科的処置に伴う術後疼痛を治療/減弱するために同様に使用し得る。
【０１２７】
ゲル製剤の用量
本発明の好適な実施形態では、単回用量に含まれるカプサイシノイドゲルの用量は、約100μg〜約10,000μgのカプサイシン、好ましくは約500μg〜5000μgのカプサイシン、より好ましくは約1000μg〜約3000μgのカプサイシン、或いは治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドである。
【０１２８】
特定の別の実施形態では、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、神経損傷による疼痛、筋肉痛による疼痛、発痛点に関連する疼痛、軟部組織の腫瘍による疼痛、神経伝達物質調節異常症候群に伴う疼痛、及び整形外科的傷害に伴う疼痛を治療するためのカプサイシノイドゲルの適当な用量は、約1000μg〜約10,000μgのカプサイシン（trans-8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド）、好ましくは約500〜約500μg、より好ましくは約1000〜300μg、最も好ましくは1000μgである。
【０１２９】
特定の好ましい実施形態では、上に及び添付の実施例に記載されるように、局所麻酔剤の注射又は局所用量をカプサイシノイドゲルの投与前に前記部位近位に与えることができる。別の実施形態では、フェノールを、局所麻酔薬の代わりに又はこれに加えて使用することができる。
【０１３０】
突出痛
「突出痛」という用語は、患者が一般的に有効量の、例えばカプサイシン、を投与されているか、又は投与されたにも関わらず、患者が経験する疼痛を指す。本明細書に記載されるカプサイシノイド製剤及び方法の使用に関連して、それにも関わらず患者が突出痛を経験することが意図される。突出痛を治療するために、当業者によって行われるそのような状況の疼痛の治療に従って、個体に有効量の鎮痛剤をさらに投与してもよい。鎮痛剤は、アウロチオマレイン酸ナトリウムなどの金化合物；ナプロキセン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、その製薬上許容し得る塩などの非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）；コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、メタドン、ペチジン、オキシコドン、レボルファノール、フェンタニル、及びアルフェンタニル、パラ-アミノフェノール誘導体（パラセタノールなど）、その製薬上許容し得る塩などのオピオイド鎮痛剤；並びにアスピリンなどのサリチラートを含む群から選択されたものなど、当業者に公知のいずれかであり得る。
【０１３１】
ゲル製剤
時にゼリーと称するゲルは、当該技術分野で様々な様式で定義されている。例えば、米国薬局方は、液体が浸透した無機小粒子又は巨大有機分子のいずれかより構成される懸濁液からなる半固体系としてゲルを定義する。ゲルはまた、単相又は二相からなることができる。単相ゲルは、分散したマクロ分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように、液体全体にわたって均一に分散した有機マクロ分子からなる。単相ゲルは、通常、合成マクロ分子（例えばカルボマー）又は天然ガム（例えばトラガカント）から調製される。単相ゲルは一般的に水性であるが、アルコール及び油を用いて作製することもできる。二相ゲルは、離散的な小分子の網状構造から構成される。
【０１３２】
ゲルはさらに、疎水性又は親水性として分類することができる。疎水性ゲルの基剤は、通常、ポリエチレンを含む液体パラフィン、或いはコロイド状シリカ、アルミニウム石鹸又は亜鉛石鹸によりゲル化した脂肪油からなる。これに対し、親水性ゲルの基剤は、通常、適当なゲル化剤（例えば、トラガカント、デンプン、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、及びケイ酸マグネシウムアルミニウム）でゲル化した水、グリセロール又はプロピレングリコールからなる。
【０１３３】
ゲルは、薬剤を局所的に又は体腔（例えば鼻腔）中に投与するために使用されてきた。しかしながら、他の局所ゲル製剤とは異なり、本発明のカプサイシノイドゲル製剤は、手術中に手術部位に投与することができ、その結果、ゲルは手術部位における皮膚の切断面又は露出された組織、筋肉又は骨に直接適用される。したがって、本発明のゲル製剤は、感染のリスクを低減するために、開放口への適用に適当（例えば滅菌）である必要がある。
【０１３４】
本発明のゲル製剤を手術部位に効果的に適用するために、特定の実施形態において、ゲル製剤が手術部位に「塗布」可能であるような特性を有することが好ましい。この「塗布」特性は、センチポアズ（cP）で測定される特定の粘度を有するゲル製剤を提供することによって得ることができる。本発明の特定の実施形態では、ゲルの粘度は少なくとも100センチポアズ（cP）〜約50,000cPである。特定の実施形態では、ゲルの粘度は約100〜約10,000cP、好ましくは200cp〜1,000cP、より好ましくは250cP〜350cPであり、特定の実施形態において最も好ましい粘度は約300〜約320cPの範囲である。
【０１３５】
特定の好ましい実施形態では、ゲル製剤の粘度は50,000センチポアズ（cP）超である。
【０１３６】
カプサイシノイドゲル製剤は、好ましくは、製薬上及び生理学的に許容し得る基剤と共にカプサイシノイドを混合してカプサイシノイドストックを提供することによって調製することができる。本発明のカプサイシノイドストックは、所望される必要なカプサイシノイドの量を測定し、該カプサイシノイドをガラスビーカー又はバイアルに入れることによって調製することができる。次に、基剤の所望量を、使用される基剤の粘度及びビーカー中に所望量（容量で）を分散する困難性を背景として、重量で測定する。次いで、所望量の基剤を、カプサイシノイドを含むビーカーにゆっくりと添加し、室温で約3時間穏やかに攪拌することが望ましい。次いで、最終カプサイシノイド/基剤ストックを、例えば0.2μm PES注入フィルターを介して、濾過して、滅菌することが望ましい。
【０１３７】
特定の実施形態では、基剤は、カプサイシンを添加してストック溶液を生じさせる前にフィルターを用いて殺菌することもできる。別の実施形態では、基剤は、カプサイシンを添加してストック溶液を生じさせる前にγ線を用いて殺菌することもできる。
【０１３８】
特定の他の実施形態では、カプサイシノイド、基剤、カプサイシノイドストック及び/又はゲル化剤、並びに追加の活性成分は、医薬製品又は成分を殺菌するために当該技術分野で公知の他の方法のいずれかを用いて殺菌することもできる。
【０１３９】
カプサイシノイドストックの調製に適当な基剤には、これに限定されるものではないが、製薬上許容し得る溶剤、界面活性剤又はそれらの組合せが含まれる。例えば、適当な溶剤は、ポリアルキレングリコール（これに限定されるものではないがポリエチレングリコール（PEG）など）及びそれらの任意の組合せ又は混合物を含み得る。適当な界面活性剤は、ポリソルベート（これに限定されるものではないが、ポリソルベート80（Tween 80）など）及びそれらの任意の組合せ又は混合物を含む。特定の他の実施形態では、基剤は製薬上許容し得る界面活性剤及び溶剤の組合せであり得る。
【０１４０】
他の基剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ジエタノールアミン硫酸セチル、イソステアラート、ポリエトキシ化ヒマシ油、塩化ベンザルコニウム、ノンオキシル（nonoxyl）10、オクトキシノール9、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタン）、レシチン、その製薬上許容し得る塩、並びにそれらの組合せ又は混合物を含み得る。
【０１４１】
特定の好適な実施形態では、基剤はポリエチレングリコールであり得る。ポリエチレングリコールは、分子量の変化を含む多くの異なる等級で入手可能である。例えば、ポリエチレングリコールは、PEG 200; PEG 300; PEG 400; PEG 540 (混合物); PEG 600; PEG 900; PEG 1000; PEG 1450; PEG 1540; PEG 2000; PEG 3000; PEG 3350; PEG 4000; PEG 4600及びPEG 8000として入手可能である。本発明の目的のために、全ての等級のポリエチレングリコールがカプサイシノイドストックの調製における使用に意図される。
【０１４２】
特定の実施形態では、カプサイシノイドストックを調製するために使用されるポリエチレングリコールはPEG 300であることが好ましい。
【０１４３】
特定の好適な実施形態では、基剤はポリソルベートであり得る。ポリソルベートは、ソルビタンエステルの非イオン性界面活性剤である。本発明に有用なポリソルベートは、これに限定されるものではないが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80（Tween 80）並びにそれらの任意の組合せ又は混合物を含む。特定の好適な実施形態では、ポリソルベート80は、製薬上許容し得る基剤として利用し得る。
【０１４４】
カプサイシノイドストックの調製後、カプサイシノイドストックを、製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤ストックと共に混合して、本発明のカプサイシノイドゲル製剤を提供することができる。
【０１４５】
特定の実施形態では、ゲル化剤ストックは、所望量のゲル化剤を検量し、これをガラスビーカー又はバイアルに入れることによって調製することができる。次に、所望量の注射用水を加温し、ゲル化剤を含むビーカーに攪拌しながら約60分間ゆっくりと添加する。次いで、この混合物を予め加温した注射用水で所望量まで適量し、一晩攪拌する。
【０１４６】
別の実施形態では、ゲル化剤は別々に添加してもよく、ストックの一部でなくてもよい。例えば、特定の実施形態では、ゲル化剤は、追加成分の添加前又は添加後で、かつ水の添加前に、カプサイシンストックに添加することもできる。別の実施形態では、基剤及びゲル化剤は、カプサイシノイドの添加前に混合することもできる。
【０１４７】
カプサイシノイドゲル製剤の調製における使用に適当なゲル化剤は、これに限定されるものではないが、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギナート（例えばアルギン酸）、シリケート、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、カラジーナン、パラフィン、ペトロラタム及びそれらの任意の組合せ又は混合物を含む。
【０１４８】
特定の好適な実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標））がゲル化剤として使用される。
【０１４９】
選択される基剤及びゲル化剤の組合せに関わらず、ゲル製剤の粘度が上記の所望の範囲内であることが重要である。
【０１５０】
上述の基剤及びゲル化剤に加えて、他の製薬上及び生理学的に許容し得る賦形剤も本発明のゲル製剤に有用であり得る。例えば、粘性増加剤は、これに限定されるものではないが、ベントナイト、カルボマー、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、ハイプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、マルトデキストリン、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸プロピレングリセリル、アルギン酸ナトリウム、トラガカント及びそれらの任意の組合せ又は混合物などである。
【０１５１】
特定の実施形態では、上記の粘性増加剤は、本明細書のゲル製剤のためのゲル化剤として利用し得る。
【０１５２】
他の特定の実施形態では、追加の界面活性剤（共-界面活性剤）及び/又は緩衝剤を、既に本明細書に記載した1種以上の製薬上許容し得るビヒクルと混合することにより、界面活性剤及び/又は緩衝剤が安定性に最適なpHで製造物を維持できることが好ましい。界面活性剤及び/又は緩衝剤はさらに、カプサイシノイド投与に伴う初期の刺すような又は激しい不快感を防止し得る。
【０１５３】
適当な共-界面活性剤には、これに限定されるものではないが以下が含まれる：
a)天然及び合成の新油性剤、例えばリン脂質、コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステル、並びにそれらの誘導体；
b）非イオン性界面活性剤、これには例えば、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル(Spans)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween 80)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween 60)、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween 20)及びその他のTween)、ソルビタンエステル、グリセロールエステル、例えば、Myrj及びグリセロールトリアセテート(トリアセチン)、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート80、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(例えば、Cremophor（登録商標）RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、Cremophor（登録商標）EL)及びその他のCremophors、スルホスクシナート、アルキル硫酸塩(SLS)；PEGグリセリル脂肪酸エステル（PEG-8カプロン酸/カプリン酸グリセリル(Labrasol)、PEG-4カプリル酸/カプリン酸グリセリル(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32ラウリン酸グリセリル(Gelucire 444/14)、PEG-6モノオレイン酸グリセリル(Labrafil M 1944 CS)、PEG-6リノール酸グリセリル(Labrafil M 2125 CS)など）；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル及びプロピレングリコールジ脂肪酸エステル（ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸/カプリン酸プロピレングリコールなど）; Brij（登録商標）700、アスコルビル-6-パルミテート、ステアリルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、トリイリシンオレイン酸(triiricinoleate)ポリオキシエチレングリセロール、並びにそれらの任意の組合せ又は混合物が含まれる；
c）これに限定されるものではないが、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、スルホコハク酸ナトリウム、ジオクチル、アルギン酸ナトリウム、硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、胆汁酸塩、並びにそれらの任意の組合せ又は混合物を含む、アニオン性界面活性剤；
d）第4級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムなどのカチオン性界面活性剤。
【０１５４】
1種以上の共活性剤を本発明の製剤で使用するとき、これらは、例えば製薬上許容し得るビヒクルと混合してもよく、また最終製剤中に、例えば約0.1％〜約20％、より好ましくは約0.5％〜約10％の範囲の量で存在してもよい。
【０１５５】
適当な緩衝剤として、これに限定されるものではないが、酢酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、それらの製薬上許容し得る塩、並びにそれらの組合せ又は混合物が含まれる。1種以上の緩衝剤が本発明の製剤で使用されるとき、これらは、製薬上許容し得るビヒクルと混合してもよいし、最終製剤中で、例えば約0.1％〜約20％、より好ましくは約0.5％〜約10％の範囲の量で存在してもよい。本発明の特定の実施形態では、ゲル製剤に含まれる緩衝剤の量は、ゲル製剤のpHが疼痛の原因となる身体の天然の緩衝系を干渉しないような量であることが好ましい。したがって、約5mM〜約200mM濃度の緩衝剤がゲル製剤に存在し得る。特定の好ましい実施形態では、約20mM〜約100mM濃度の緩衝剤が存在する。緩衝剤の濃度は、製剤のpHが4〜8、より好ましくは5〜7であるような濃度であることが好ましい。特定の好ましい実施形態では、ゲル製剤のpHは約7である。
【０１５６】
他の特定の実施形態では、ゲル製剤は等張性であり得る。等張製剤は、等張化剤の添加によって提供し得る。適当な等張化剤には、これに限定されるものではないが、製薬上許容し得る任意の糖、塩、或いはそれらの任意の組合せ又は混合物が含まれ、例えばこれに限定されるものではないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる。等張化剤は約100mOsm/kg〜約500mOsm/kgの量で存在し得る。特定の好ましい実施形態では、等張化剤は、約200mOsm/kg〜約400mOsm/kg、そしてより好ましくは約280mOsm/kg〜約320mOsm/kgの量で存在する。
【０１５７】
特定の実施形態では、カプサイシノイドはカプサイシン（天然又は合成）である。使用されるカプサイシンは、天然のカプサイシン又は合成のカプサイシンの精製又は超精製形態であることができる。カプサイシンが少なくとも約97％、より好ましくは98％、そして最も好ましくは99％の超精製trans-カプサイシンであることが好ましい。
【０１５８】
カプサイシンがカプサイシノイドとして使用されるとき、所望量のカプサイシンを基剤と混合してカプサイシンストックを調製する。特定の実施形態では、カプサイシンストックの濃度は約0.1mg/ml〜約5mg/ml、好ましくは約1mg/ml〜約2mg/mlの範囲であり得るが、基剤中でのカプサイシン又はカプサイシノイドの溶解度に応じて、他の様々なカプサイシンストックの濃度が意図される。
【０１５９】
本明細書に記載のゲル製剤で使用される基剤の量は、カプサイシノイドストック溶液の濃度に従って変化する。特定の実施形態では、基剤の量は約1％〜約50％の範囲であり得る。他の特定の実施形態では、基剤の量は約5％〜10％の範囲であり得る。
【０１６０】
調製した時点で、ストック溶液はゲル化剤と混合し得る。
【０１６１】
特定の実施形態では、カプサイシンストックは少なくとも約50％のゲル化剤と混合し得る。他の特定の実施形態では、カプサイシンストックは約50％〜約99％のゲル化剤と混合し得る。他の実施形態では、カプサイシンストックは約70％〜約80％のゲル化剤と混合し得る。
【０１６２】
他の特定の実施形態では、カプサイシンストックがポリアルキレングリコール基剤を用いて調製されるとき、該ストックは約20％（v/v）〜約50％（v/v）ゲル化剤と混合される。特定の実施形態では、カプサイシン/基剤ストックは、約30％〜40％（v/v）ゲル化剤と混合される。最も好ましくは、カプサイシン/基剤ストックは35％（v/v）ゲル化剤と混合される。
【０１６３】
本発明の他の実施形態では、カプサイシンストックは、ゲル化剤と混合される前に、上記追加成分のいずれかと混合することもできる。
【０１６４】
特定の好ましい実施形態では、本発明のゲル製剤はアルコールを含んでもよいし含まなくてもよい。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態では、ゲル製剤は追加の生物活性物質を含むこともできる。かかる生物活性物質として、これに限定されるものではないが、以下を含む。
【０１６６】
これに限定されるものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、セファロスポリン、ポリミキシン、アミカシン、ドキシサイクリン、ナイスタチン、アンホテリシン-B、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ナリジキシ酸、フルシトシン、グリセオフルビン、上記の任意の混合物などを含む、抗菌剤。
【０１６７】
これに限定されるものではないが、ビダラビン、アシクロビル、リバビリン、塩酸アマンタジン、インターフェロン、ジデオキシウリジン、及び上記の任意の混合物などを含む、抗ウイルス剤。
【０１６８】
これに限定されるものではないが、ナイスタチン、ミコナゾール、トルナフテート、11環状酸（undecyclic acid）及びその塩、並びに上記の混合物などを含む、抗真菌剤。
【０１６９】
これに限定されるものではないが、キナクリン、クロロキン、キニン、及び上記の混合物などを含む、抗寄生虫薬。
【０１７０】
これに限定されるものではないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及び上記の混合物などを含む、ステロイド性抗炎症剤。
【０１７１】
これに限定されるものではないが、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルサイクリジン、プロメタジン、シメチジン、テルフェナジン、及び上記の混合物などを含む、抗ヒスタミン剤（H2アンタゴニスト）。
【０１７２】
これに限定されるものではないが、コカイン、ベンゾカイン、ノボカイン、ブピバカイン、ロビバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン、及びキシロカイン、フェノール、並びに上記の混合物などを含む、麻酔剤。
【０１７３】
これに限定されるものではないが、サリチル酸、サリチル酸エステル及びサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、並びに上記の混合物などを含む、適当な鎮痛剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）。
【０１７４】
これに限定されるものではないが、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ブレオマイシン、腫瘍壊死因子、トキシンとコンジュゲートした腫瘍特異的抗体、及び上記の混合物などを含む、適当な抗腫瘍剤。
【０１７５】
効果的な生物活性又は生理活性を提供するために、追加の（非カプシノイド）生物活性物質が、例えば非電荷分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミドの形態で、或いは他の形態で組成物中に含まれ得る。
【０１７６】
追加の生物活性物質は、治療されるべき症状、又は経験した外科的処置に応じて（カプサイシノイドに加えて）含まれよう。
【０１７７】
本発明のゲル製剤は、微生物の増殖を防止するために、代替的に又は追加的に保存剤を含んでもよい。本発明における使用に適当な保存剤は、これに限定されるものではないが、安息香酸、ホウ酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェノール、塩素化フェノール化合物、アルコール、第4級化合物、水銀剤、及び上記の混合物などを含む。
【０１７８】
好適な実施形態の詳細な説明
本発明によるゲル製剤の以下の例は、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されず、本明細書に記載の様々な製剤は単なる例示である。
【実施例】
【０１７９】
実施例1
カプサイシンストックの調製
PEG 300中での1mg/mlカプサイシンストックの調製
21.0gのカプサイシン（ロット番号MCLS000826-3）を0.5インチのFleaマイクロ攪拌バーを含む20mlガラスバイアル中に計量した。高粘度及びガラスバイアル中にPEG 300（容量で）を分配する困難性のために、重量で、PEG 300を添加した。23.62gのPEG 300（1.125g/mlの濃度）を固形バルクカプサイシンを含むバイアル中にゆっくりと分配し、室温で3時間穏やかに攪拌した。最後の視覚的評価は、微粒子のない透明で無色の均一な溶液を示した。その後、カプサイシンストックを0.2μm PES注入フィルターを通して濾過した。
【０１８０】
実施例2
ゲル化剤の調製
A．1％カルボキシメチルセルロースナトリウムストック溶液
1.0gのカルボキシメチルセルロースナトリウムを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水（WFI）を40℃まで加温し、固形カルボキシメチルセルロースを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した。次いで、この溶液を予め40℃まで加熱したWFIにより100mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌の終了時点で、この溶液は、淡金色の外観を有し、目に見える沈殿物のない、均一な濃さで、十分な粘稠度を有しているようであった。
【０１８１】
B．1％ヒドロキシメチルセルロースストック溶液
1.0gのヒドロキシメチルセルロースを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水（WFI）を40℃まで加温し、固形ヒドロキシメチルセルロースを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した。次いで、この溶液を予め40℃まで加熱したWFIで100mlに適量し、一晩攪拌した。明朝、この溶液は、淡金色の外観を有し、目に見える沈殿物のない、均一な濃さと十分な粘稠度とを有しているようであった。この溶液は1％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液よりもわずかに低い粘性であった。
【０１８２】
C．0.5％キサンタンガムストック溶液
キサンタンガムは、水に溶解する際、濃い粘性の溶液を生じる。したがって、この賦形剤について0.5％ストック溶液を調製した。1.0gのキサンタンガムを250mlビーカー中に計量した。100mlのWFIを40℃まで加温し、固形キサンタンガムを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した後、予め40℃まで加熱したWFIで200mlに適量し、一晩攪拌を継続した。キサンタンガムを他のゲル化剤に比較してかなりゆっくりと可溶化する点に注意した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、均一な濃い粘稠度を示し、乳白色の外観を有した。目に見える沈殿物は観察されなかった。この溶液は、1％カルボキシメチルセルロースナトリウムストック溶液よりもわずかに低い粘性であった。
【０１８３】
D．1％カラヤガムストック溶液
1.0gのカラヤガムを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水（WFI）を40℃まで加温し、固形カラヤガムを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した。次いで、この溶液を予め40℃まで加熱したWFIで200mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、淡金色を有し、目に見える沈殿物又は凝塊のない、均一なわずかな濃さ及び十分な粘稠度を示した。この溶液は1％カルボキシメチルセルロースストック溶液よりも低い粘性である。
【０１８４】
E．5％アラビアガムストック溶液
5.0gのアラビアガムを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水を40℃で加温し、アラビアガムの固体を含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌し、その後、予め40℃まで加熱した注射用水で100mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、淡金色を有し、目に見える沈殿物又は凝塊のない、均一で、わずかな濃さ及び十分な粘稠度を示した。この溶液は、1％カルボキシメチルセルロースストック溶液よりも低い粘性である。
【０１８５】
F．１％アルギン酸ストック溶液
1.0gのアルギン酸を100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水を40℃で加温し、アルギン酸の固体を含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌し、その後、予め40℃まで加熱した注射用水で100mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、淡金色を有し、目に見える沈殿物又は凝塊のない、均一な、ゲル状の濃さ、及び十分な粘稠度を示した。この溶液は、1％カルボキシメチルセルロースストック溶液よりもわずかに高い粘性である。
【０１８６】
ゲル化剤又は増粘剤の各ストック溶液（A-F）を、下記の表1〜3に列挙されるように、注射用水で最終実施溶液までさらに希釈した。
【表１】
【０１８７】
【表２】
【０１８８】
【表３】
【０１８９】
実施例3
カプサイシンゲル製剤の調製
カプサイシン/PEG 300/ゲル化剤製剤の調製
PEG 300中に製剤化された1mg/mlカプサイシンストックを、上記表1〜3で調製したゲル化剤実施溶液を用いて、65：35の比率で希釈した。各賦形剤溶液は、穏やかにかき混ぜることによって可溶化カプサイシンストックにゆっくりと混合した。全ての成分を混合し、10分間かき混ぜた後、この溶液は不均一な外観を示した。全ての製剤を回転式ロッカーに置き、穏やかにかき混ぜながら16時間混合した。16時間後、全ての溶液は均一な外観を示した。
【０１９０】
各製剤（サンプル）の粘度は、Brookfield LDDV-II＋CPコーンプレート粘度計で測定した（値はセンチポアズ（CP）単位で表した）。LVシリーズ低粘度Cone Spindle CPE-40を0.5mlのサンプル量で使用した。以下の表4〜9は、調製したカプサイシン/PEG 300/ゲル化剤製剤の外観及び粘度を記載する。各ゲル化剤の最終濃度も各製剤について列挙される。製剤の状態に関わらず、目に見えるカプサイシンの沈殿物が無いことに留意されたい。表4〜9に示すように、様々な賦形剤及び粘度を達成することができた。K-Y（登録商標）Brand Ultra GelTM (約310 CP)のものに近い粘度は、例えば0.175％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む製剤で達成された（表4）。
【表４】
【０１９１】
【表５】
【０１９２】
【表６】
【０１９３】
【表７】
【０１９４】
【表８】
【０１９５】
【表９】
【０１９６】
実施例6 A-B
カプサイシンの製剤化前試験
実施例6 A
（2成分系）
既知の重量のカプサイシン薬剤物質を4ml Wheatonバイアル中に計量した。既知の容量の溶剤を添加し、サンプルを超音波バス中に最低5分間置いた。ウォーターバスの温度を常に25℃未満に維持した。サンプルを25℃/60％RHの振とうバスに移し、最低5日間放置した。サンプルを調査し、飽和を示す（過剰な固形物質が残存している）サンプルを分析から除外した。既知の重量のカプサイシンを残存サンプルにさらに添加し、これらを振とうバスに戻した。これを全てのサンプルが飽和に達するまで繰り返した。
【０１９７】
サンプルを0.45μm PVDF Millipore Millex-HV親水性使い捨てフィルターを通してきれいなWheatonバイアル中に濾過した。サンプルの吸光度は、同じサイズの2mmキュベットを用いて280nmで測定した。サンプルをその等量の溶剤ブランクに対して読み取った。必要に応じ、サンプルをメタノールで希釈し、それらのサンプルをメタノールブランクに対して読み取った。
【０１９８】
各溶液の濃度は、既知の濃度のカプサイシン参照標準溶液の吸光度との比較によって測定した。
【０１９９】
浸透圧の測定は、氷点降下法によって実施した。この結果を表10に表す。
【表１０】
【０２００】
実施例4 B
（多成分系）
PEG 300及びPEG 400は、w/w％ベースで同様の溶解度結果を示したため、w/wとしてより低い浸透圧を有するPEG 400を更なる実施のために選択した。Tween 80の結果は、非常に有望であったため、この2種類の材料を組合せて、カプサイシン溶解度に対するあらゆる可能な相乗効果を調査した。カプサイシンはエタノール中で溶けることが知られているため、PEG 400及びTween 80との組合せにおけるエタノールの効果も調査した。その結果を表11に表す。
【表１１】
【０２０１】
Tween 80は明らかにカプサイシン溶解度に対するかなりの影響を有する。PEG 400からの貢献は相対的に重要ではなく、相乗効果を有しない。したがって、より高いレベルのTweenを調査した。Tween 80及びカプサイシンのみを含む製剤は低張性である。
【０２０２】
カプサイシンの溶解度は、Tween 80の割合が0.5％〜2％Tween 80の範囲にわたって線形様式で増加するにつれて増加した。Tween 80の1％増加毎に、溶解度は約1mg/ml増加する。これは、カプサイシンが界面活性剤のミセルに溶解することを示唆することができ、これにより比例溶解性が説明される。
【０２０３】
実施例5
カプサイシンの溶解度は、以下のビヒクルについて、過剰のカプサイシンを添加すること、及び上清のUV分析によって飽和溶解度を測定することによって測定した。
【表１２】
【０２０４】
【表１３】
【０２０５】
方法
5mlの各ビヒクルのアリコートを二重様式でバイアル中に分配し、過剰のカプサイシンを5mg/ml等量まで添加した。小さい磁気攪拌バーをゲルビヒクルを含むバイアルに導入し、約5分間混合してカプサイシンを分散させた。全てのバイアルを合計20分間、25℃以下の温度を維持しながら超音波処理した。このバイアルをさらに1時間攪拌した。
【０２０６】
各製剤からのバイアルの1つを25℃/60％RHに置き、各製剤からのバイアルの1つを2〜8℃で振とう機に置いた。
【０２０７】
UV分析
バイアルは4日間の保管後、25℃/60％RHから取り出した。2〜8℃で保存したバイアルは、4日間の保存後に振とう機から取り出し、さらに平衡化するために合計7日間の保管後に取り出されるまで2〜8℃に戻した。
【０２０８】
サンプル溶液の調製
メタノール中に0.06mg/mlカプサイシンを含む参照溶液を調製した。サンプルを15000rpmで20分間遠心分離した。各バイアルから生じた上清を新しいバイアルに慎重に移した。各サンプルからの上清は、メタノールで1/50に希釈し、同じサイズの石英キュベットを用いて、280nmでUVによってメタノールブランクに対して分析した。
【０２０９】
結果
2〜8℃及び25℃/60％RHでの保管後に各製剤が示した溶解度を表14〜15に示す。
【表１４】
【０２１０】
【表１５】
【０２１１】
25℃/60％RHでの保管後のカプサイシンゲル製剤の溶解度は、以前の2％ Tween 80溶液（すなわち2mg/ml）中での溶解度の研究に基づいて予想されたものであった。グルコース又は塩化ナトリウムのいずれかが存在する異なるpH値の製剤間で、溶解度の差異はなかった。
【０２１２】
2〜8℃で保存したサンプルに関して、サンプル調製の超音波処理段階の間に過飽和に達する場合がある。このビヒクルはカプサイシンの添加前に冷却しなかった。2〜8℃で保存したゲル製剤は、意外にも、25℃/60％RHで保存した製剤のものと同様に、2mg/mlの高い濃度を有した。これは以下の多くの要因に起因し得る：
・カプサイシンはゲル中に均一に懸濁されるため、RTUビヒクルよりもゲルビヒクルとより密接に接触した。
【０２１３】
・カプサイシンはRTUビヒクルよりもゲルビヒクル中でより良く分散し、ビヒクルのゲル構造によって懸濁液中に保持され得る時間内に安定しないか又は溶液から流れ出なかった。
【０２１４】
・ゲル製剤はRTU製剤よりもかなり速い速度で遠心分離された。これにより、より多くのカプサイシンを溶液状態にする熱を生じさせることができた。このゲルは非常に粘性であるために濾過できず、透明な上清を得るためにより速い速度が必要であった。
【０２１５】
上記の浸透圧の調整後のビヒクルについての最終製剤は以下の通りであった。
【表１６】
【０２１６】
【表１７】
【０２１７】
pH 7.0及び5.5で可能な等張性ゲルビヒクルは、25℃で、2％Tween 80中の単純な溶液（すなわち、約2mg/ml カプサイシン）と類似した溶解性の結果を生じる。
【０２１８】
実施例6 A-D
カプサイシンゲル製剤の調製
実施例6 A
塩化ナトリウムを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 7.0）の調製
クエン酸（3.84mg又は約20mM）及び塩化ナトリウム（300mOsm/kg=6.75mgまで適量）を約3A容量の水（3Aml）に溶解した。Tween 80(20mg)を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M 水酸化ナトリウムで7.0に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じてさらに水酸化ナトリウムを添加することによってpH 7に調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表１８】
【０２１９】
実施例6 B
塩化ナトリウムを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 5.5）の調製
クエン酸（3.84mg又は約20mM）及び塩化ナトリウム（300mOsm/kg=7.05mgまで適量）を約3A容量の水（3Aml）に溶解した。Tween 80(20mg)を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M 水酸化ナトリウムで5.5に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終容量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じてさらに水酸化ナトリウムを添加することによってpH 5.5まで調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表１９】
【０２２０】
実施例6 C
グルコースを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 7.0）の調製
クエン酸（3.84mg又は約20mM）及びグルコース（300mOsm/kg=37.60mgまで適量）を約3A容量の水（3Aml）中に溶解した。Tween 80（20mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M水酸化ナトリウムによって7.0に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じて水酸化ナトリウムをさらに添加することによってpH 7まで調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表２０】
【０２２１】
実施例6 D
グルコースを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 5.5）の調製
クエン酸（384mg又は約20mM）及びグルコース（300mOsm/kg=39.15mgまで適量）を約3A容量の水（％ml）中に溶解した。Tween 80 (20mg)を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M 水酸化ナトリウムにより5.5に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じて水酸化ナトリウムをさらに添加することによってpH 5.5に調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表２１】
【０２２２】
実施例12
この実施例では、実施例6A〜Dのカプサイシンゲル製剤を100mlスケールで製造する。
【０２２３】
臨床試験
本発明のゲル製剤の安全性及び有効性データを提供するために、譲受人の同時係属の米国特許出願第10/742,621号に記載のものと同様のプロトコールを用いて臨床試験を実施し得る。
【０２２４】
結論
本発明のカプサイシノイドゲル製剤が、本明細書に具体的に記載されない多くの追加の手術及び術後の処置に利用することもできることは当業者に明らかであり、さらにかかる製剤は本明細書に具体的に記載されない追加の部位（局所的を含む）で使用し得ることが意図される。かかる変更は添付の特許請求の範囲の範囲内であるものとみなす。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプシノイド製剤及び局所的な疼痛を治療する方法に関する。特定の実施形態では、本願はカプサイシノイドゲル製剤、及び様々な処置における術後疼痛を緩和するための、手術中のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、身体に対する損傷、又は疾患状態の発現の結果として生じる不快な感覚である。疼痛は多くの手段で分類することができる。例えば、疼痛は、その持続期間（急性又は慢性の疼痛）に基づいて、及びその根本原因（侵害受容性又は神経障害性）によって分類することができる。
【０００３】
侵害受容性疼痛は、組織の局所損傷から直接的に生じるが、神経障害性疼痛は神経損傷に付随する。侵害受容性疼痛の重要な特徴は、鋭い、鈍い又は疼く痛みとして認識することができる点、及び疼痛の放散、又は神経が刺激されている領域と異なる領域での疼痛の認知があり得る点である。例えば、人が心臓発作を経験する際、胸から腕へ又は頸部まで、これらの範囲における組織損傷がない場合であっても、疼痛が放散し得る。侵害受容性疼痛の例としては、外科的切開からの疼痛、骨折又は転移癌からの骨痛、並びに変形性関節症及び慢性関節リウマチなどの関節疾患からの疼痛が挙げられる。
【０００４】
神経障害性疼痛は、神経系の損傷又は機能不全の結果として生じる。神経障害性疼痛は、しばしば、焼けるような、疼くような、感電様の感覚を有するような痛みとして記述される。このタイプの疼痛の別の重要な特徴は、刺激時に、それがなければ疼痛を引き起こすことが予想されなかったであろうその逆説的な発生である。例えば、三叉神経痛と称する症状は、頬に軽く触れた時に患者に極度の痛みを感じさせるかもしれない。神経障害性疼痛の例としては、糖尿病及びHIV感染から生じる疼痛、及び帯状疱疹後神経痛（一般的には帯状ヘルペス(zoster)と称する、初感染が治癒してからずっと後、多くの場合は数年後に、ニワトリポックスウイルスによって引き起こされる疼痛症状）が挙げられる。神経障害性疼痛は、例えば外科的手術を受けた患者が、創傷が治癒してからずっと後々まで疼痛を感じ続ける時のように、しばしば、侵害受容性疼痛と共存するか又はこれに付随する。
【０００５】
疼痛は、重大な健康及び経済的影響を含む世界的な問題である。疼痛管理として知られる疼痛を治療するための医療努力は、巨大かつ不相応な市場に向けられている。IMS Healthによれば、疼痛薬に関する世界的な処方箋市場は、2003年において230億ドル以上にのぼり、その約180億ドルは米国で費やされた。例えば、米国において、医療経済学者は、国立衛生研究所（NIH）によって報告された通り、疼痛は年間約1000億ドルのコストを生じさせると予測する。病院での疼痛は、入院期間の増加、より長期の回復時間及び患者の予後不良に関連しており、これらは全て医療の質及びコストとの関連性を含む。NIHによれば、約4千万人の米国人が彼らの疼痛を軽減できないでいるし、また、約3千万人以上の米国人が通院を要する慢性的な疼痛を患っている。
【０００６】
薬剤は疼痛を治療する主な手段である。疼痛管理市場は、疼痛が関わる疾患（ailment）に対するニーズ及び要求の増加を伴う急速な高齢化人口；慢性的な疼痛症状（癌及びAIDSなど）を患う患者の生存期間の長期化；効果的な疼痛の軽減に対する患者の要求の増加；並びに医師、医療提供者及び支払人による、効果的な疼痛管理の治療上及び経済上の利益の認識の増加、を含む多くの要因に起因して、2010年まで、年間10％の複利成長率で成長することが予測される。
【０００７】
疼痛を治療する薬剤は鎮痛剤と称する。治療のために選択される鎮痛剤のタイプは、疼痛の重篤度に依存する。軽い疼痛、すなわち多くの頭痛又は関節痛に関わる疼痛のタイプ用に、弱い鎮痛剤（アセトアミノフェンなど）又は非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）（イブプロフェン及びCelebrex（登録商標）（Pfizer）など）が使用される。中程度の疼痛、すなわち智歯摘出、他の小手術及びいくつかの関節炎痛に関わる疼痛のタイプ用に、NSAID、弱いオピオイド（コデインなど）又は強力なオピオイドの短時間作用製剤（Percocet（登録商標）（Endo）など）を使用し得る。大手術後に生じ得る重篤な疼痛、進行した関節炎又は癌は、強力なオピオイド（モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン又はフェンタニールなど）を必要とする。
【０００８】
疼痛用薬剤の広範囲にわたる臨床用途にもかかわらず、疼痛管理は以下を含む様々な要因に起因して最適でないままである：i)不十分な効能（NSAIDは小さな痛みを治療する場合のみ有効である。重篤な侵害受容性疼痛用の治療の現在の標準である麻酔剤は、ほとんどの状況において疼痛を50％未満低減する。神経障害性疼痛は既存の全ての鎮痛剤によって不十分に治療される）；ii）副作用（NSAIDはしばしば胃腸潰瘍の原因となり、年間20,000人超の患者がNSAIDによって誘導される胃腸出血により死亡する。COX2選択的NSAIDの1つであるVioxx（登録商標）（Merck）は、心臓発作及びおそらくは卒中のリスクの増加の原因となることが示されている。麻酔剤の使用は、ほとんどの患者において吐き気及び嘔吐を伴う。高用量の麻酔剤は、鎮静作用を生じ、さらに呼吸抑制又は自発呼吸する能力の減少を生じ得る。常習的に使用される麻酔剤は、多くの患者にそれらの使用を止めさせる激しい便秘の原因となり得、麻酔剤は時に激しいかゆみの原因となり得る。神経障害性疼痛を治療するために使用する全ての薬剤は、しばしば協調と鎮静作用を有する問題の原因となる。）；iii）頻回投与（神経障害性疼痛を治療するために使用する薬剤は、その使用を不便にする頻回投与を要し、しばしば患者のコンプライアンスを低減する）；iv）身体依存性（麻酔剤は、常習的使用される際には、身体依存性の原因となり得る。身体依存性の懸念は、しばしば臨床医の適量未満の麻薬性鎮痛剤の処方に影響する。同様の懸念により、多くの患者は麻薬性鎮痛剤を拒絶する）；並びにv）流用の可能性（麻酔剤はしばしば麻薬常用者によって使用され、合法の麻薬性鎮痛剤が違法用途に流用されるかなりの可能性をもたらす。事実、盗難のリスクのために、多くの薬局は高用量の麻薬性鎮痛剤を在庫から除いている）。
【０００９】
疼痛管理は、重篤な術後疼痛の治療に特に重要である。米国では、毎年、重篤な術後疼痛をもたらす300万件超の外科的処置が実施されている。現在、急性の術後疼痛の治療標準であるモルヒネ及びこれに関連する麻酔剤は、呼吸抑制、吐き気、かゆみ及び鎮静作用を含む重篤な副作用を有する。さらに、疼痛を治療する現在市販の多くの薬剤は、頻回投与を要し、これは患者の使用をより不便にする。
【００１０】
疼痛を治療する既存の薬剤の短所の結果として、カプサイシンは、疼痛治療におけるその使用のための研究及び開発の最有力候補となっている。
【００１１】
ナス科の植物（ホットチリペッパー）由来の刺激性物質であるカプサイシンは、疼痛のシグナルであると考えられている小径求心性神経線維C型線維及びA-δ型線維に対するその選択的作用のために、実験ツールとして長く用いられてきた。動物での研究から、カプサイシンは、カルシウム及びナトリウム透過性のカチオンチャネルを開くことにより、C型線維膜脱分極を引き起こすと考えられる。近年、カプサイシン作用の受容体の１つがクローニングされている。カプサイシンは、キダチトウガラシ（capsicum frutescens）又はトウガラシ（capsicum annum）の実をエタノール抽出することによって容易に得ることができる。カプサイシンは、N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)-8-メチルノン-trans-6-エンアミドの化学名で知られている。カプサイシンは、水にほとんど溶けないが、アルコール、エーテル、ベンゼン、及びクロロホルムには十分に溶けやすい。治療上、カプサイシンは、局所鎮痛剤として用いられてきた。カプサイシンは、Steve Weiss & Co.、315 East 68th Street、New York、NY 10021からCapsaicin USPとして市販されており、公開されている方法で合成的に調製することもできる。それぞれの第2級アミンに還元されているN-ペンチル及びN-ヘキシル3,4-ジメトキシフェニルアセトアミドを開示しているMichalskaら「Synthesis and Local Anesthetic Properties of N-substituted 3,4-Dimethoxyphenethylamine Derivatives」、Diss Pharm. Pharmacol.Vol.24（1972）pp.17-25（Chem. Abs. 77: 19271a）を参照されたい。
【００１２】
カプサイシンは、英国、オーストラリア、ベルギー、エジプト、ドイツ、ハンガリー、イタリア、日本、ポーランド、ポルトガル、スペイン、及びスイスの薬局方に収載されており、以前には米国薬局方及び国民医薬品集にも収載されていた。FDAは、ヒトに使用する店頭販売（OTC）用の鎮痛剤製品に関する専攻論文を提示した。これらには、OTC外用鎮痛剤として用いるのに安全かつ有効であるとされているカプサイシン及びカプサイシン製剤が含まれる。カプサイシンは、FDAに認められた唯一のトウガラシ（Capsicum）の化学物質である。カプサイシン（USP）は、110％以上の全カプサイシノイドを含有し、これは典型的に63％の純カプサイシンに相当する。USPカプサイシンは、trans-カプサイシン（55〜60％）であり、さらに前駆体ジヒドロカプサイシン及びノルジヒドロカプサイシンを含む。
【００１３】
カプサイシン媒介作用には、（i）末梢組織での侵害受容器の活性化；（ii）1種以上の刺激様式に対する末梢侵害受容器の最終脱感作；（iii）感受性A-δ型及びC型求心性繊維の細胞変性；（iv）ニューロンプロテアーゼの活性化；（v）軸索輸送の遮断；及び（vi）非侵害受容線維の数に影響することのない侵害受容線維の絶対数の減少が含まれる。
【００１４】
カプサイシンは、C型ニューロン終末の局所的機能低下（degradation）を引き起こすことによって疼痛を緩和すべく作用し、これはこの機構によって疼痛を緩和することが知られる唯一の鎮痛剤である。カプサイシンの活性は、バニロイド受容体1又はVR1と称するイオンチャネルに結合し、かつこれを活性化することから生じる。通常の状況下では、VR1イオンチャネルが活性化される際にこれが短時間開き、C型ニューロンが疼痛シグナルを脳に伝達する。カプサイシンがVR1に結合し、かつこれを活性化する際は、細胞内でC型ニューロンの痛覚（pain-sensing）終末又は末端を機能低下する一連の現象を引き起こし、その結果、ニューロンが疼痛シグナルを伝達することを防止することができる。
【００１５】
カプサイシンの作用は、カプサイシンの投与後の身体の他の領域への低分配のために、専ら適用の領域に限定される。例えば関節腔内への注射後、或いは外科的処置における皮膚、筋肉及び骨の切断面への適用後に、カプサイシンはその最初の適用部位から拡散によってゆっくりと血中に入る。その後、肝臓によって、カプサイシンが、いずれもカプサイシンの鎮痛性のいずれかを保持しない様々な不活性化合物まで、完全に代謝されるか又は分解される。その結果、カプサイシンは通常、その最初の適用から離れた身体の部位では作用せず、さらに身体に同様の様式で作用できるカプサイシンの任意の誘導体に暴露する場合も同様である。一方、オピオイド及び他の多くの鎮痛剤は、口から又は静脈内注射によって与えられる必要があるため、患者を高濃度の薬剤の血液循環に供する。これらの高い循環濃度は、疼痛知覚とは無関係の身体の部分に作用することによって所望でない副作用を与えるかもしれない。例えば、オピオイドは常習的に使用する際に便秘の原因となり得る。オピオイドはまた、機嫌及び注意力（alertness）の変化の原因となり得、さらに患者に気だるさ、陶酔感又は眠気を感じさせることができる。これらの作用は、病院で患者が経験する際、患者はしばしば平静であることで回復過程を開始できないため、リハビリテーション期間を増加する傾向がある。
【００１６】
ヒトは長らく、カプサイシンを含有する香辛料の食事源、及び様々な医薬適応症状（medical indication）に使用する局所製剤に曝露されてきた。この膨大な経験は、カプサイシン曝露による顕著な又は持続的な有害反応を示していない。無髄求心性感覚神経繊維に対するカプサイシンの潜在的な治療効果が最近認められ、更なる医薬の開発のためにこの化合物の入念な検討が必要とされている。
【００１７】
末梢組織において侵害受容器を脱感作するカプサイシンの能力により、その潜在的な鎮痛作用も様々な臨床試験で評価されている。しかし、カプサイシン自体の適用は、しばしば、治療される神経障害性疼痛とは別の、激しい痛み及び痛覚過敏の原因となるため、患者のコンプライアンスは乏しく、臨床試験中の脱落率は50％を上回っている。特発性の激しい痛み及び痛覚過敏は、カプサイシンの適用部位における末梢侵害受容器の極度の活性化及び一過的な感作に起因していると考えられる。この活性化及び感作は脱感作段階前に起こる。活性化段階は、疼痛を生じるため、カプサイシン使用の障壁となり得る。
【００１８】
先行文献は、様々な症状を治療するためのカプサイシンの局所投与を記載している。例えば、米国特許第4,997,853号（Bernstein）は、外用鎮痛剤としてカプサイシンを用いる方法及び組成物を記載している。米国特許第5,063,060号（Bernstein）は、疼痛、炎症性、又はアレルギー性疾患を治療する組成物及び方法を記載している。米国特許第5,178,879号（Adekunleら）は、疼痛を治療するための局所投与用のべたつきのないカプサイシンゲルを記載している。米国特許第5,296,225号（Adekunleら）は、局所カプサイシンによって口腔顔面痛を治療する間接的な方法を記載している。米国特許第5,665,378号（Davisら）は、疼痛を治療するための、カプサイシン、非ステロイド系抗炎症剤、及びパマブロムを含む経皮治療製剤を記載している。米国特許第6,248,788号（Robbinsら）は、長期持続性の足痛を患っている患者に、マーカイン硬膜外注射と組合せて7.5％のカプサイシンクリームを投与することを記載している。米国特許第6,239,180号（Robbins）は、末梢神経障害を治療するために、カプサイシン負荷パッチを局所麻酔と組合せることを記載している。乳房切除後疼痛症候群（Watson及びEvans、Pain 51:375-79（1992））、有痛性糖尿病性神経障害（Tandanら、Diabetes Care 15:8-13（1992））、The Capsaicin Study Group、Arch Intern Med 151:2225-9（1991）、ヘルペス後神経痛（Watsonら、Pain 33:333-40（1988））、Watsonら、Clin. Ther. 15:510-26（1993）、Bernsteinら、J. Am Acad Dermatol 21:265-70（1989）、並びにギランバレー症候群の疼痛（Morganlanderら、Annals of Neurology 29:199（1990））など様々な症状を治療するための局所カプサイシンの使用も当該分野において記載されている。カプサイシンは、変形性関節症（Dealら、Clin Ther 13:383-95（1991）；McCarthy及びMcCarthy、J. Rheumatol 19: 604-7（1992）、Altmanら、Seminars in Arthritis and Rheumatism 23: 25-33（1994））の治療においても用いられてきた。
【００１９】
カプサイシンは現在、店頭販売、低用量、非滅菌クリーム及びパッチの形態（これらは吸収不良の傾向がある）で、局所投与用に流通している。Capzasin-P（登録商標）(Chattem)及びZostrix（登録商標）(Rodlen Laboratories)を含む、30種を超えるクリーム及びパッチのブランドが存在する。これらの製剤は、一般的には、他の化学物質を含み得るカプサイシンの粗調製物である。これらの店頭販売製剤は、処方なく広く購入することができ、変形性関節症、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、乾癬症及び糖尿病性神経障害などの症状における疼痛を緩和するために、消費者によって局所的に使用される。
【００２０】
したがって、現在の店頭販売及び処方箋が必要な製品に比較して、種々の異なる臨床設定において有用な局所カプサイシノイドゲル製剤及びその使用方法を提供することが有利であろう。特に、手術設定（例えばバニオン除去手術、ヘルニア修復及び他の手術）で創傷縫合前に医師が使用するための、変形性膝関節疾患及び腱炎の治療のために整形外科医及び他の医師が使用するための、及び現在流通している局所製剤による治療に適さない特定の局所的神経障害性疼痛の形態用の、局所カプサイシノイドゲル製剤を提供することが有利であろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的及び概要
本発明の1つの目的は、急性の又は慢性的な疼痛、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛の治療のための製剤、並びに所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を開放創又は手術部位に投与することによって、ヒト及び動物の疼痛の緩和を生じさせる方法を提供することである。
【００２２】
本発明の1つの目的は、手術前及び手術後の疼痛、癌疼痛、神経伝達物質調節不全症候群及び整形外科的障害に伴う疼痛、並びに/或いは局在化した重篤な又は難治性の疼痛、の治療のための製剤、並びに所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することによって、ヒト及び動物の疼痛の緩和を生じさせる方法を提供することがある。
【００２３】
本発明の1つの目的は、重篤な術後の疼痛の治療のために、並びに手術部位に所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することによって、ヒト及び動物の疼痛の緩和を生じさせる方法を提供することである。
【００２４】
本発明の別の目的は、ヒト又は動物において鎮静作用なく、長期にわたって鎮痛効果を生じさせるための製剤及び方法を提供することである。
【００２５】
本発明の別の目的は、臨床治療施設からの退院後に患者が患う重篤な術後の疼痛を軽減するための製剤及び方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、術後に患者又は動物が取り込む麻酔剤の量が低減されるように、効果的な術後の鎮痛効果を提供するための製剤及び方法を提供することである。
【００２７】
別の目的は、効果的な術後の鎮痛効果を提供することによって術後のリハビリテーション期間を減少させる製剤及び方法を提供することである。
【００２８】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、スポーツに関連する損傷を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、整形外科的障害又は損傷を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、急性外傷疼痛を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３１】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、神経障害性疼痛を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３２】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲル製剤を用いた、侵害受容性疼痛を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【００３３】
本発明の別の目的は、局所カプサイシノイドゲルを用いた、神経伝達物質調節不全症候群を治療するための製剤及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
上記目的及びその他の目的に従って、本発明の特定の実施形態では、それを必要とするヒト又は動物の部位における局在化した重篤な又は難治性の疼痛を治療する方法であって、それを必要とするヒト又は動物の個々の部位に所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することを含み、その際、該用量が、好ましくは該部位の外部で作用を引き起こすことなく該部位における疼痛を減弱させるか又は緩和し、かつ該部位から生じる疼痛を減弱させるのに有効な量であり、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンであるか又は治療上同等量(equivalent dose)の、カプサイシン以外のカプサイシノイドである、前記方法が提供される。言い換えれば、「カプサイシノイド」という用語は、薬剤がカプサイシン（例えば天然の又は合成のカプサイシン）、カプサイシン以外のカプサイシノイド、或いはカプサイシンと1種以上の他のカプサイシノイドとの混合物（全てのカプサイシノイド薬の総量は、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンの用量と治療上同等量に基づく）である製剤を包含することを意味する。
【００３５】
本発明の他の特定の実施形態では、それを必要とするヒト又は動物の術後疼痛を治療する方法であって、手術中に、それを必要とするヒト又は動物の手術部位に所与の用量の局所カプサイシノイドゲル製剤を投与することを含み、その際、カプサイシノイドの用量が、好ましくは該手術部位の外部で作用を引き起こすことなく該手術部位における術後の疼痛を減弱させるか又は緩和し、かつ該手術部位から生じる疼痛を減弱させるか又は緩和するのに有効な量であり、該用量が約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量の、カプサイシン以外のカプサイシノイドである、前記方法が提供される。
【００３６】
他の特定の実施形態では、カプサイシンの用量は10,000μgより大であり得る。例えば、カプサイシンの用量は約15,000〜約50,000μgであり得る。
【００３７】
特定の実施形態では、本発明はさらに、約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量のカプサイシン以外のカプサイシノイド、ポリソルベート基剤、製薬上許容し得るゲル化剤、及び注射用水を含むカプサイシノイドのゲル製剤であって、水中のゲル化剤の濃度が約100センチポアズ（cP）〜約50,000cPの最終粘度を有するゲル製剤を生じるのに十分なものである、前記ゲル製剤に関する。特定の実施形態では、ゲルの粘度は、約100〜約10,000cP、好ましくは200cP〜1,000cP、そしてより好ましくは250cp〜350cpの範囲であり、特定の実施形態において最も好ましい粘度は約300〜約320cPである。
【００３８】
本発明はさらに、約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量のカプサイシン以外のカプサイシノイド、ポリアルキレングリコール基剤、製薬上許容し得るゲル化剤、及び注射用水を含む、カプシノイドのゲル製剤であって、水中のゲル化剤の濃度が、約100cP（センチポアズ）〜約50,000cPの最終粘度を有するゲル製剤を生じるのに十分なものである、前記ゲル製剤に関する。特定の実施形態では、ゲルの粘度は、約100〜約10，000cP、好ましくは200cP〜1,000cP、そしてより好ましくは250cP〜350cPの範囲であり、特定の実施形態において最も好ましい粘度は約300〜約320cPである。本発明のゲル製剤が室温（25℃）で液体でないことが好ましい。
【００３９】
特定の実施形態では、ゲル製剤の粘度は50,000cPより大である。
【００４０】
本発明のゲル製剤の粘度は、当該技術分野で公知の手段のいずれかによって測定することができる。例えば、本発明のゲル製剤の粘度を算出するために、LVDV-II＋CPコーンプレート粘度計及びCone Spindle CPE-40を使用することができる。本明細書で言及される粘度範囲は室温（25℃）で測定される。
【００４１】
特定の実施形態では、ゲル製剤は任意のアルコールを含んでもよいし含まなくてもよい。
【００４２】
特定の実施形態では、基剤は製薬上許容し得る溶剤のいずれかであり得、これに限定されるものではないがポリアルキレングリコールなどである。特定の好ましい実施形態では、ポリアルキレングリコールはポリエチレングリコールである。
【００４３】
特定の別の実施形態では、基剤は製薬上許容し得る界面活性剤のいずれかであり得、これに限定されるものではないがポリソルベートなどである。特定の好ましい実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート80（Tween 80）である。
【００４４】
特定の別の実施形態では、ゲル化剤は、1種以上の製薬上許容し得るセルロース、セルロース誘導体又はセルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなど）、1種以上の天然又は合成ガム（例えばグアーガム、キサンタンガム、アルギン酸など）、或いは上記の任意の混合物である。特定の好ましい実施形態では、ゲル化剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標））であり得る。
【００４５】
別の実施形態では、ゲル化剤は、製薬上許容し得るアルギナート、シリケート又はその任意の組合せであり得る。
【００４６】
本発明の特定の好ましい実施形態では、ゲル製剤の単位用量中に含まれるカプサイシノイドの用量は、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンである。本発明のさらに好ましい実施形態では、ゲル製剤の単位用量中に含まれるカプサイシノイドの用量は、約500μg〜約5000μgのカプサイシン、より好ましくは約1000μg〜約3000μgのカプサイシン、又は治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドである。好ましくは、カプサイシノイドは、局所投与のために、場合により1種以上の追加の医薬賦形剤をさらに含み得る製薬上及び生理学的に許容し得るビヒクル中に含有させて投与される。
【００４７】
前記用量のカプサイシノイドは、皮膚、手術切開部位、体腔、熱傷又は組織損傷部位に投与し得る。ゲル製剤は、皮膚又は粘膜の外表面、或いは手術によって到達可能な筋肉、組織、骨及び神経の内表面に適用し得る。投与の部位は、膝、肘、股関節部、胸鎖、側頭下顎、手根、足根、手首、足首、椎間板、黄色靭帯の皮膚、組織、筋肉又は骨、並びに疼痛の対象となる他の任意の骨及び/又は関節であり得る。
【００４８】
本発明のゲル製剤は、所望の部位に、例えば注射、浸潤、点滴、移植、灌注を介して投与してもよいし、或いは塗布、滴下、ブラッシング、噴出（squirting）又は噴霧によって適用してもよい。これらの方法のいずれかによる投与は、例えばこれに限定されるものではないが、注射器、管、瓶（例えば灌注）、滅菌パッド（例えばガーゼ）などの適用器具、点滴器などの使用を含み得る。
【００４９】
特定の好適な実施形態では、前記用量のカプサイシノイドの投与前又は投与と同時に、局所麻酔剤を、初期過疼痛性作用（initial hyperalgestic effect）を減弱させるのに有効な該投与用量のカプサイシノイドの量及び位置で投与してもよい。局所麻酔剤は、例えば前記用量のカプサイシノイドが投与される手術部位への直接的な注射、或いは近位ブロック、局所ブロック、体性(somatic)ブロック、又は中枢神経系（neuraxial）ブロックとして投与してもよい。他の実施形態では、局所麻酔剤は手術部位に局所的に投与し得る。必要であれば、一般的な麻酔剤を使用し得る。
【００５０】
特定の実施形態では、個々の部位へのカプサイシノイドの投与により、少なくとも約48時間〜約16週間の間、減弱作用又は疼痛の緩和を生じる。
【００５１】
特定の好ましい実施形態では、カプサイシノイドはカプサイシン自体である。より好ましい実施形態では、カプサイシノイドは精製された又は超精製されたカプサイシンを含む。
【００５２】
他の実施形態では、カプサイシノイドは精製された又は超精製されたtrans-カプサイシンである。超精製されたカプサイシンは少なくとも約97％のtrans-カプサイシン、好ましくは約98％のtrans-カプサイシン、そして最も好ましくは約99％のtrans-カプサイシンである。
【００５３】
本発明に従って手術部位に投与される局所カプサイシノイドの単回用量は、好ましくは、a)疼痛の開始の原因である手術部位及び/又は手術部位周囲の局所領域において、手術により生じた疼痛を低減するか又は排除するために、C型繊維及び/又はA-δ型繊維の選択的かつ非常に局所的な破壊又は無力化を生じさせ、かつb）C型繊維及び/又はA-δ型活性化の潜在的な悪影響、及び/又は疼痛部位外部の損傷を最小化するのに有効な量である。
【００５４】
本発明はさらに、trans-カプサイシンと局所適用のための製薬上許容し得るビヒクルとを含む100μg〜10,000μgのカプサイシノイドから本質的になる、それを必要とするヒト又は動物の手術部位及び/又は手術部位周囲の術後疼痛を減弱させるための局所カプサイシノイドゲル製剤に関する。特定の好ましい実施形態では、trans-カプサイシンの用量は、約500μg〜約5000μg、より好ましくは約1000μg〜約3000μgの範囲である。
【００５５】
本明細書に記載される方法がより十分に理解できるように、この開示のために以下の定義を示す：
「局所的に」という用語は、皮膚、手術切開部位、体腔、熱傷、或いはヒト又は動物の組織損傷部位へのカプサイシノイドゲルの投与を指す。ゲル製剤は、皮膚又は粘膜の外表面、或いは手術により到達可能な筋肉、組織、骨及び神経の内表面に適用し得る。
【００５６】
本明細書で使用する「カプサイシノイド」という用語は、他に特に具体的に特定がなければ、カプサイシンと同じ薬理部位、たとえばVR1で作用する、カプサイシン、カプサイシンUSP、精製カプサイシン、超精製カプサイシン、精製transカプサイシン、超精製transカプサイシン類似体、及びその誘導体（本明細書及び添付の特許請求の範囲において総称的にカプサイシノイドと称する）を指す。
【００５７】
「基剤」という用語は、カプサイシノイドを溶解可能な製薬上許容し得る剤のいずれかを指す。例えば、適当な基剤として、これに限定されるものではないが、ポリアルキレングリコールなどの製薬上許容し得る溶剤又はポリソルベートなどの界面活性剤のいずれかを挙げることができる。
【００５８】
急性疼痛は、急速な発症後に、短期かつ重篤な経過を示す任意の疼痛、例えば術後疼痛、頭痛、癌、骨折、挫傷、捻挫、並びに骨、関節、靭帯及び腱のずれに伴う疼痛を指すものとする。
【００５９】
慢性疼痛は、長期間持続するか又は頻繁な再発によって特徴付けられる疼痛、例えば末期疾患、関節炎、自己免疫疾患に伴う疼痛；或いは真性糖尿病又は脊髄変性症などの変性疾患を原因とするか、或いは外傷性損傷又は手術後の神経リモデリングにから生じる、神経障害性疼痛を指すものとする。
【００６０】
本明細書で使用する「局所麻酔剤」という用語は、局所麻痺及び/又は鎮痛効果を与える任意の薬剤又は薬剤の混合物を指す。
【００６１】
併用投与は、カプサイシンと追加の治療上有効な薬剤（例えば局所麻酔剤又はフェノール）の両方を含む単一組成物を投与すること、又はカプサイシノイドと追加の治療上効果的な薬剤を、効果的な結果が両方の化合物を単一組成物として投与した際に得られるものと同等であるのに十分に短い期間内で別個の組成物として投与することのいずれかを指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
発明の詳細な説明
本発明は様々な特定の及び好ましい実施形態並びに技術を参照しながら説明されるが、本発明の思想及び範囲を維持しながら、多くの変形及び変更をなすことができると理解されるべきである。
【００６３】
本明細書に開示する製剤及び方法は、以下、総称的に「カプサイシノイド(capsaicinoid)」と称する有効量のカプサイシン又はカプサイシン類似体により、手術部位における疼痛を治療するために使用することができる。好適な一実施形態では、この方法は、術後疼痛を緩和する(relieve;軽減する、取り除く)ために、手術中に、有効量の局所カプサイシノイドゲル製剤をヒト又は動物の手術部位に投与することを含む。
【００６４】
別の実施形態では、この方法は、カプサイシノイドゲルが投与されるべき手術部位を麻酔すること、そしてその後、有効量のカプサイシノイドゲルを該手術部位に投与して、術後疼痛からの緩和を、例えば少なくとも約48時間〜約16週間与えることを含む。麻酔は、局所的に、又は該部位に非経口的に直接与えることができ、或いはカプサイシノイドゲルが投与されるべき部位に麻酔を生じさせる遠隔部位に与えることができる。例えば、硬膜外局所麻酔は、カプサイシノイドゲルが投与されるべき患者に、下半身に位置する手術部位で与えることができる。あるいは、局所麻酔は、局所ブロック、近位ブロック、体性(somatic)ブロック又は中枢神経系（neuraxial）ブロックとして投与することができる。麻酔剤は、一般的な麻酔剤として、脊髄ブロックとして、硬膜外ブロックとして、又は神経ブロックとして投与し得る。好ましくは、局所麻酔剤が投与される実施形態において、局所麻酔剤は、該局所麻酔剤がカプサイシノイドゲルで処置される手術部位に一過性の麻酔を提供するように、カプサイシノイドゲルの投与前に投与される。
【００６５】
使用できる局所麻酔剤の例には、ブピバカイン、ロピバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン及びキシロカイン、その混合物、並びに当該技術分野で公知の他の製薬上許容し得る局所麻酔剤のいずれかが含まれる。局所麻酔剤は、塩の形態、例えば、塩酸塩、臭化物、酢酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、又は硫酸塩であることができる。特定の実施形態では、局所麻酔剤は遊離塩基の形態である。好適な局所麻酔剤には、例えばブピバカイン又はリドカインが含まれる。ブピバカインに関して、この遊離塩基は、より緩やかな初期放出を提供し、投与部位における局所麻酔剤の早期「ダンピング」を回避する。他の局所麻酔剤は、異なって作用する場合がある。投与手段が全身作用というよりむしろ局所作用のみを生じる場合には、典型的には局所的に又は非経口的に投与される局所麻酔剤を用いることもできる。
【００６６】
局所麻酔剤の用量は、投与される麻酔剤、剤形（例えば局所又は非経口）、並びに局所麻酔剤が投与される部位に左右される。例えば、局所麻酔剤が局所ブロック（例えば、足首ブロック）を介して投与される実施形態では、麻酔剤の用量は、0.5％溶液（例えば、ブピバカイン）約1ml〜約30mlの範囲である。他の実施形態では、3mg/kg用量（最大200mg）の2％溶液（例えば、リドカイン）を、関節内浸潤によって投与することができる。他の実施形態において、局所麻酔剤の用量は、0.25％〜5％溶液0.5ml〜約60mlの範囲であり得る。局所適用に関して、麻酔剤の用量は、麻酔される領域、組織の血管分布、麻酔剤に対する個体の耐性及び投与技術に応じて変化し得る。例えば、アミド型の局所麻酔剤の最大用量は約25mgである。エステル型の麻酔剤の最大用量は約50mg〜約200mgである。他の局所的に適用される局所麻酔剤についての最大用量は約100mg〜約200mgの範囲である。
【００６７】
他の特定の実施形態では、治療されるべき部位に、その領域を麻酔するために、局所麻酔剤の代わりに（又は局所麻酔剤に加えて）フェノールを投与することができる。フェノールは、好ましくは、カプサイシノイドゲルの投与前に投与することができ、或いは前記用量のカプサイシノイドと併用投与することができる。併用投与は、カプサイシノイドゲル及びフェノールの両方を含む単一組成物を投与すること、又はカプサイシノイドゲルとフェノールとを、効果的な結果が両方の化合物を単一組成物として投与した際に得られるものと同等であるのに十分に短い期間内で、別個の組成物として投与することのいずれかを意味する。
【００６８】
本発明では、カプサイシノイドゲルは、好ましくは天然又は合成形態のカプサイシン、精製カプサイシン又は超精製カプサイシンを含む。ゲル製剤中のマイクログラム量のカプサイシン又は治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドの手術部位における投与は、術後疼痛からの緩和を生じさせる。ゲル製剤中の約100μg〜10,000μgのカプサイシンゲル又は治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドの単回用量は、手術部位により生じた疼痛を排除するために、手術中に局所投与されて、疼痛の開始の原因となる手術部位におけるC型繊維(C-fiber)及び/又はA-δ型繊維(A-delta-fiber)の選択的なかつ高度に局在化された破壊又は無力化を生じさせ、一方でC型繊維及び/又はA-δ型繊維活性化の潜在的な悪影響、及び/又は疼痛部位外部の損傷を最小化する。特定の好ましい実施形態では、ゲル形態の約500〜約5000μgのカプサイシンゲル又は治療上同等量の1種以上の他のカプサイシノイド（ゲル形態）が手術部位に投与され、特定の好ましい実施形態では、該部位に投与されるカプサイシンの量及び/又は好ましくはカプサイシンの範囲は、約1000〜約3000μgである。言い換えれば、本発明は、当業者が以前より全身作用（例えば、個別の局所位置外での作用）を引き起こすことなく個別の局所領域において神経線維を脱神経させるために有用であると考えた用量範囲と比較して、はるかに低減された量でカプサイシノイドゲルの単回用量を局所投与することに関する。
【００６９】
類似の生理学的性質を有する、すなわち、カルシウム及びナトリウム透過性のカチオンチャネルを開くことによってC型繊維膜の脱分極を引き起こすカプサイシノイド（カプサイシン類似体）が知られている。例えば、レジニフェラトキシンは、Blumbergの米国特許第5,290,816号にカプサイシン類似体として記載されている。Brand（Procter & Gamble Co.）の米国特許第4,812,446号は、それらを調製するための他のカプサイシン類似体及び方法を記載している。米国特許第4,424,205号は、カプサイシン類似体を引用している。Tonら、Brit. J. Pharm. 10:175-182（1955）は、カプサイシン及びその類似体の薬理作用を論じている。カプサイシン、カプサイシン類似体、及び他のカプサイシノイドは、その開示を参照により本明細書に組み入れるWO 96/40079号にも詳細に記載されている。カプサイシノイドは、その開示を参照により本明細書に組み入れるEPO 149545号にも記載されている。
【００７０】
カプサイシノイドは、前記用量のカプサイシンの一部又は全てに代えて、手術部位に投与することができ、該カプサイシノイドは、代替されるカプサイシンの治療上同等量で投与される。カプサイシノイドがカプサイシンの一部又は全てと代替するために選択される場合、カプサイシノイドは、当該技術分野で公知のカプサイシンと類似の生理学的性質を有する化合物から選択することができる。レジニフェラトキシンは、その活性において質的にカプサイシンに似ているが、効力（すなわち、103〜104倍強力）及び作用の相対スペクトルにおいて量的に異なる。レジニフェラトキシンに関して、単回適用では被験体の体重1kg当たり0.1x10-3〜5x10-2mg、好ましくは0.1x10-3〜5x10-3mgで、或いは複数回適用ではより少ない量で、投与することが推奨される。特定の実施形態では、レジニフェラトキシンは、被験体に1x10-5mg/kg〜5x10-2mg/kgの範囲で投与される。レジニフェラトキシンはさらに、いくぶん異なる作用スペクトルを示し、所与の用量において疼痛のより大きな緩和を提供する。したがって、レジニフェラトキシンの用量は、カプサイシン単独の用量より、少なくとも100倍少ないはずである。
【００７１】
本発明における使用に適当な他のカプサイシノイドには、これに限定されるものではないが、N-バニリルノナンアミド、N-バニリルスルホンアミド、N-バニリル尿素、N-バニリルカーバメート、N［（置換フェニル）メチル］アルキルアミド、メチレン置換N［（置換フェニル）メチル］アルカンアミド、N［（置換フェニル）メチル］-cis-モノ飽和アルケンアミド、N［（置換フェニル）メチル］-ジ不飽和アミド、3-ヒドロキシアセトアニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、擬カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン、ホモジヒドロカプサイシンＩ、アナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアール（aframodial）、シンナモジアール、シンアモスモライド、シンナモライド（cinnamolide）、シバムド（civamde）、ノニバミド、オルバニル、N-オレイル-ホモバニルアミジア（N-oleyl-homovanillamidia）、イソベレラル（isovelleral）、スカララジアール、アンシストロジアール（ancistrodial）、β-アカリジアール、メルリジアール（merulidial）、スクチゲラール（scutigeral）、及びそれらの任意の組合せ又は混合物が含まれる。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法に使用されるカプサイシノイドは、カプサイシン自体である。特定の好ましい実施形態では、カプサイシンは、カプサイシンUSPの化学精製又は合成カプサイシンの化学精製から得られた精製又は超精製形態である。特定の好ましい実施形態では、本発明のゲル製剤及び方法に利用される精製カプサイシン及び/又は超精製カプサイシンは、本質的に約95％〜99％のトランス異性体からなる。特定の好ましい実施形態では、超精製カプサイシンは、本質的にtrans-カプサイシンからなり、例えば約97％超、好ましくは約98％超、より好ましくは約99％超のtrans-カプサイシンの純度を有する。
【００７３】
これに対し、カプサイシンUSPは、わずかに約55〜60％のtrans-カプサイシンを含み、残りは前駆体ジヒドロカプサイシン及びノルジヒドロカプサイシンを含む。
【００７４】
カプサイシンのトランス異性体は、バニロイド受容体においてその活性を有し、その結果、本発明の方法及び製剤は、VR-1機構によるバニロイド受容体の活性化を介して軽減することのできる障害又は疼痛の治療に特に有用である。
【００７５】
トランス異性体は、好ましくは、その開示の全体を参照により本明細書に組み入れる2004年4月8日出願の米国特許出願第10/821,473号に記載の通り、4段階のプロセスでカプサイシンのトランス異性体を合成する方法に従って調製され、精製される。米国特許出願第10/821,473号によれば、カプサイシンのトランス異性体を合成する前記方法は、a)ハロ吉草酸及び/又はハロアルカン酸（haloalkanic acid）で3-メチルブチンをアルキル化して、その8-メチル-6-ノニノン酸（nonynoic acid）及び/又はアルキン酸（alkynoic acid）類似体を得るステップ、b）前記8-メチル-6-ノニノン酸を還元して、trans-8-メチル−ノネノン酸（nonenoic acid）を得るステップ、c)8-メチル-ノネノン酸を活性化して、酸塩化物を得るステップ、及びd）該酸塩化物で4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩をアシル化して、trans-カプサイシンを得るステップを含む。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップa)は、i)無水テトラヒドロフラン（THF）をヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）と混合し、該混合物を約-78℃〜約-75℃に冷却するステップ；ii）ステップi）の混合物に3-メチルブチンを添加し、その後、約-78℃〜約-65℃の温度で基剤を一滴ずつ添加して、第2の混合物を得るステップ；iii）第2の混合物を約-30℃まで温め、約30分間攪拌するステップ；及びiv）ハロ吉草酸の無水テトラヒドロフラン溶液を、約-30℃の温度で約10〜約15分間、１滴ずつ添加し、次いで、徐々に室温まで温め、一晩攪拌して反応混合物を得るステップを含む。
【００７７】
他の特定の実施形態では、i）反応混合物に3Mの塩酸（HCl）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出するステップ;及びii）抽出した反応混合物をブラインで洗浄して粗生成物を得るステップをさらに含む、ステップa）の粗中間生成物を得る方法が提供される。
【００７８】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップb）は、i）前記8-メチル-6-ノニノン酸を、無水テトラヒドロフランと第三級ブチルアルコール（t-BuOH）との混合物に溶解して溶液を得て、その溶液を約-55℃〜約-40℃まで冷却するステップ；ii）アンモニア（NH3）をその溶液に凝縮して約-50℃〜約-40℃とするステップ；iii）ナトリウム片滴を少しずつ添加し、約-45℃〜約-30℃の温度で約30分〜約2時間攪拌するステップ、及びiv）塩化アンモニウム（NH4Cl）を添加し、室温まで温め、NH3を一晩蒸発させて反応混合物を得るステップを含む。ステップb）の反応のステップiii）は、リチウム片を少しずつ添加し、約-65℃〜約-45の温度で約30分〜約2時間攪拌するステップをさらに含んでもよい。
【００７９】
他の特定の実施形態では、ステップb）の粗中間生成物は、i）反応混合物に水を添加するステップ；ii）6N HClで反応混合物をpH約2〜約3に酸性化するステップ；iii）反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥するステップ；及びiv）真空下で濾過し、溶媒を除去して、ステップb）の粗中間生成物を得るステップをさらに含む。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップc）は、i）8-メチル-ノネノン酸に室温で約15分〜約30分間、ハロゲン化チオニルを１滴ずつ添加し、溶液を生じさせるステップ；ii）その溶液を約50℃〜約75℃で約1時間加熱するステップ；及びiii）真空下、約40℃〜約45℃で過剰のハロゲン化チオニルを除去して、ステップc）の中間生成物を得るステップを含む。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明に使用するためのカプサイシンを調製する方法のステップd）は、i）4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジルアミン塩酸塩とジメチルホルムアミド（DMF）とを混合するステップ；ii）ステップi）の混合物に室温で5N 水酸化ナトリウム（NaOH）を少しずつ添加し、30分間攪拌するステップ；iii）酸ハロゲン化物を約0℃〜約10℃の温度で約20分〜約１時間、１滴ずつ無水エーテルに添加するステップ；及びその後iv）混合物を徐々に室温まで温め、一晩攪拌するステップを含む。特定の実施形態では、ステップd）は、i）水を混合物に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出して、酢酸エチル抽出物を得るステップ；ii）前記抽出物を１N HClで洗浄し、その後、炭酸水素ナトリウム（NaHCO3）で洗浄するステップ；iii）その溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Na2SO4）上で乾燥するステップ；及びiv）真空下で濾過し、溶媒を除去して、粗生成物を得るステップをさらに含む。
【００８２】
特定の好ましい実施形態では、１以上のステップ（例えば、a）、b）、c）及び/又はd））後にtrans-カプサイシン又はカプサイシン中間体を調製する方法は、シリカゲルを用い、酢酸エチル/ヘキサンの混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィーなどによって粗生成物を精製して、trans-カプサイシン粗生成物を得るステップをさらに含む。
【００８３】
好ましくは、上述の4段階のプロセスによってカプサイシンを生じさせた後、そのtrans-カプサイシン生成物を、i）trans−カプサイシン粗生成物をエーテル/ヘキサン混合物に溶解し、その混合物を約40℃〜約45℃に加熱するステップ；ii）混合物を約2時間攪拌しながら、室温に冷却するステップ；及びiii）混合物を濾過して、精製trans-カプサイシン生成物を得るステップを含む、精製工程に供する。
【００８４】
上述の精製プロセスに加えて、カプサイシンを、好ましくは、2004年4月8日を出願日とする米国特許出願第10/821,473号にも記載されるカプサイシンの「セミプレップ精製」又は「半分取精製」とも称される更なる精製工程に供する。セミプレップ精製では、天然カプサイシン、合成カプサイシン、或いは予め精製した天然又は合成カプサイシンを、半分取HPLC（高速液体クロマトグラフィー）を用いて精製する。合成カプサイシンが上記半分取HPLCプロセスを経る場合、約97％超、好ましくは約98％超、より好ましくは約99％超の純度を有するtrans-カプサイシン生成物が提供される。
【００８５】
特定の好ましい実施形態では、合成調製物中の活性成分は、実質的に純粋なtrans-カプサイシンを含む（例えば、約10％以下の前駆体、又はcis-カプサイシンなどの他のカプサイシン化合物を含む）。より好ましい実施形態では、この調製物は、少なくとも約95％純粋なtrans-カプサイシンを含む。最も好ましい実施形態では、この調製物は、少なくとも約99％の超純粋なtrans-カプサイシンを含む。カプサイシンのシス異性体は、多くの機構により活性を有するが、VR-1がこの薬剤の主要な作用を含むとは考えられていない。
【００８６】
VR-1受容体におけるカプサイシンのトランス異性体の全体的な活性に関して、本発明の特定の実施形態では、本発明の方法及び製剤に含まれるtrans-カプサイシンの量は、純度の低い形態のカプサイシン（例えば、カプサイシンUSP）を含む製剤に比べて低減され得ることが意図される。
【００８７】
本発明の他の実施形態では、本発明の製剤及び方法は、本質的にcis-カプサイシンからなるカプサイシン剤の使用を意図する。
【００８８】
本発明の方法による局所カプサイシノイドゲルの単回用量の投与は、a)個別の部位から生じる疼痛を低減又は排除する（すなわち、抗侵害性を生じさせる）ために、疼痛の開始に起因する個別の局所領域（例えば発痛点、関節内腔、嚢）におけるC型繊維及び/又はA-δ型繊維の選択的かつ非常に局所的な破壊又は無力化を生じさせ、かつb）C型繊維及び/又はA-δ型活性化の潜在的な悪影響、及び/又は疼痛部位外部の損傷（すなわち、心臓反射［例えば、ベツォルト−ヤーリッシュ反射］又は排尿反射［例えば、排泄衝動］などのホメオスタシス機構、或いは中枢神経系の神経線維、に対する損傷）を最小化するために、カプサイシンの全身送達を最小化する及び/又は防止する。この鎮痛作用は、好ましくは、少なくとも約48時間〜約120時間、好ましくは約10〜約21日、より好ましくは約4週〜約5週、さらに好ましくは少なくとも約6週〜約8週、最も好ましくは少なくとも約16週以上、疼痛の緩和を提供する。
【００８９】
前記用量のカプサイシノイドの予想される副作用は、侵害受容器の脱感作前の興奮段階の間に生じる著しい侵害受容器の放出によると考えられている。しかし、投与部位近位への又は投与部位への直接的な麻酔剤（神経ブロックなど）の事前投与は、そのような副作用を排除するか又は実質的に低減する。麻酔剤にもかかわらずいくらかの「突出痛」が生じる場合、この疼痛は非ステロイド系の抗炎症剤又は麻薬性鎮痛剤（すなわち、アヘンの様々なアルカロイド、例えばモルヒネ、モルヒネ塩など、及びノルモルフィンなどのモルヒネ類似体）などの鎮痛剤を投与することによって治療し得る。カプサイシノイドゲル製剤の単回用量の投与は、必要な場合には、手術部位及び/又は手術部位付近の皮膚に繰り返し適用する（繰り返す）ことができる。
【００９０】
本発明の局所ゲル製剤及び方法は、術前及び術後の疼痛に関連する様々な症状を、手術部位又は手術部位周囲に疼痛の緩和を生じさせることによって治療するために使用することができる。治療されるべき疼痛症状は、これに限定されるものではないが、侵害受容性疼痛（無傷ニューロン経路を通って伝達される疼痛）、神経障害性疼痛（神経構造の損傷に起因する疼痛）、神経損傷による疼痛（神経腫及び連続性神経腫）、神経痛の疼痛（神経の疾患及び/又は炎症に由来する疼痛）、筋肉痛の疼痛（筋肉の疾患及び/又は炎症に由来する疼痛）、発痛点に関連する疼痛、軟部組織の腫瘍による疼痛、神経伝達物質調節不全症候群に伴う疼痛（正常な神経のシグナル伝達に関連する神経伝達物質分子の量/質の崩壊）、並びに足、膝、股関節部、脊柱、肩、肘、手、頭及び頭頸部の症状など整形外科的障害に伴う疼痛が含まれる。
【００９１】
疼痛の感知に関与する受容体は、有害刺激に対する侵害受容器-受容体と十分適切に称される。これらの侵害受容器は、皮膚の直下で終止し、皮膚の疼痛を感知する自由神経終末である。侵害受容器は、体性痛を感知するために腱及び関節に、内臓痛を感知するために体器官にも位置する。疼痛受容体は、皮膚に非常に多数あり、したがって皮膚において疼痛の感知は明確であり、疼痛の出所を容易に特定することができる。腱、関節及び体器官では、疼痛受容体は少数である。したがって、疼痛の出所を容易に特定できない。明らかに、侵害受容器の数は、疼痛を感じる期間にも影響する。皮膚の疼痛は典型的に短期間であるが、新しい衝撃で再活性化される場合があるが、体性痛及び内臓痛はより長期間である。ほとんど全ての体組織が侵害受容器を備えていることに留意することが重要である。上に説明したとおり、疼痛は主要な警告機能を有する（例えば患者の害する結果、患者は医療扶助を求める）ため、このことは重要な事実である。侵害受容性疼痛は、これに限定されるものではないが、術後疼痛、群発性頭痛、歯痛、外科的疼痛、重度の熱傷による疼痛、分娩後疼痛、アンギナ、尿生殖路疼痛、スポーツによる損傷に関連する疼痛（腱炎、滑液包炎など）、並びに関節の変性及び膀胱炎に伴う疼痛を含む。
【００９２】
神経障害性疼痛は一般に、軸索又は鞘の変性など、神経自体の異常を含む。例えば、特定の神経障害では、ミエリン鞘の細胞及び/又はシュワン細胞は、機能異常であり、変性し、死んでいる可能性があるが、軸索は無影響のままである。あるいは、特定の神経障害では、軸索のみが障害を受け、特定の神経障害では、軸索並びにミエリン鞘の細胞及び/又はシュワン細胞の細胞が影響を受ける。神経障害は、それらが起こる過程及びその位置によっても区別し得る（例えば、脊髄で生じ、外側に広がるか、或いはその逆）。神経の直接的な損傷並びに全身性疾患は、AIDS/HIV、帯状疱疹、梅毒、糖尿病、及び種々の自己免疫疾患を含む、この症状を生じ得る。神経障害性疼痛は、しばしば激しい又は疼くような痛み、或いは刺痛又は掻痒痛として記載され、その強さは弱まることがなく、最初の損傷又は疼痛を誘導した疾病プロセスより衰弱させる可能性がある。
【００９３】
本発明の方法によって治療可能な神経障害には、感覚機能の可変障害を伴う急性上行性運動麻痺症候群；亜急性感覚運動麻痺症候群；後天性の慢性感覚運動多発性神経障害症候群；確定された遺伝性の慢性多発性神経障害症候群；再発性又は回帰性多発性神経障害症候群；及び単神経障害又は多発性神経障害症候群が含まれる（Adams及びVictor、Principles of Neurology、第4版、McGraw-Hill Information Services Company、1036頁、1989）。急性上行性運動麻痺症候群は、急性特発性多発性神経炎、ランドリーギランバレー症候群、急性免疫介在多発性神経炎、感染性単核細胞症多発性神経炎、肝炎多発性神経炎；ジフテリア性多発性神経障害、ポルフィリン症多発性神経障害；中毒性多発性神経障害（例えば、タリウム）；急性軸索性多発性神経障害；急性全自律（panautonomic）神経障害、ワクチン性、血清性、腫瘍随伴性、多発性動脈炎（polyarteretic）、及び狼瘡多発性神経障害からなる群から選択される。
【００９４】
亜急性感覚運動麻痺症候群は、欠乏状態（例えば、脚気、ペラグラ、ビタミンB12）、重金属/工業用溶媒中毒（例えば、ヒ素、鉛）；薬物過剰摂取（例えば、イソニアジド、ジスルフラム（disulfuram）、ビンクリスチン、タキソール、クロラムフェニコール）；尿毒症性多発性神経障害；糖尿病；サルコイドーシス；虚血性神経障害及び末梢血管疾患；AIDS；及び放射線（放射線療法）からなる群より選択される。慢性感覚運動症候群は、癌腫、骨髄腫、及び他の悪性疾患；パラプロテイン血症；尿毒症；脚気（通常、亜急性）；糖尿病；甲状腺機能低下症/亢進症；結合組織疾患；アミロイドーシス；らい病並びに敗血症からなる群より選択される。遺伝性慢性多発性神経障害は、優性断節性感覚神経障害（成人）；劣性断節性感覚神経障害（小児）、先天性無痛症、脊髄小脳変性症、ライリーデイ症候群；全身性感覚消失症候群、代謝異常を伴う多発性神経障害；並びに感覚運動/自律神経混合型多発性神経障害からなる群より選択される。再発性／回帰性多発性神経障害症候群は、特発性多発性神経炎、ポルフィリン症、慢性炎症性多発神経根神経障害、多発性単神経炎、脚気／薬物過剰摂取、レフサム病、及びタンジアー病からなる群より選択される。単神経障害／多発性神経障害は、圧迫性麻痺、外傷性神経障害（たとえば、照射（irradiationor）電気的損傷）、血清、ワクチン性（例えば、狂犬病、痘瘡）、帯状疱疹、新生物浸潤、らい病、ジフテリア創感染、移動性感覚神経障害、帯状疱疹性及び疱疹後神経痛からなる群から選択される。
【００９５】
神経伝達物質調節不全疼痛症候群は、異常神経又は損傷神経に関連するというよりむしろ、１つのニューロンから別のニューロンへのシグナル伝達に関連する種々の神経伝達物質分子の量及び/又は質が崩壊している正常神経に起因する。より詳細には、感覚伝達物質は、１つの神経細胞の求心性神経終末から放出され、別の神経細胞の求心性終末で受容体によって受け取られる。これらはシグナルを伝達する化学メッセンジャーである。グルタミン酸、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ソマトスタチン、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、コレシストキニン、アヘン剤、及びサポニンを含む、多数の伝達物質がある。伝達物質及び神経ペプチド放出の量の変化、求心性受容体の変化、伝達物質及び/又は神経ペプチドの再摂取の変化は、すべて神経シグナリングプロセスの質的変化を生じ得る。結果として、異常シグナル伝達は、疼痛として体に解釈される。本発明によって治療し得る代表的な神経伝達物質調節不全症候群には線維筋痛が含まれ、これは慢性全身性疼痛の病歴、及び身体検査における筋肉及び結合組織中の規定の18ヵ所の「圧痛点」部位の少なくとも11ヵ所の徴候によって特徴付けられる一般的な症状である（Wolfeら、Arthritis Rheum 33:160-72、1990）。一般的に関連する症状には、過敏性腸症候群、頭痛、過敏性膀胱症候群（間質性膀胱炎）、睡眠障害、及び疲労が含まれる（Goldenberg、Current Opinion in Rheumatology 8:113-123、1996；Moldofskyら、Psychosom Med 37:341-51、1975；Wolfeら、1990；Wolfeら、J Rheum 23:3、1996；Yunusら、Semin Arthritis Rheum 11:151-71、1981）。
【００９６】
線維筋痛の病因に関する支配的な理論は、神経伝達物質機能の不均衡及び/又は調節異常は、脳又は脊髄のいずれか、並びに調節神経経路を介するCNSと筋肉及び結合組織との関係において、中枢神経系（CNS）内で起こり得ると考える（Goldenberg、1996；Russell、Rheum Dis Clin NA 15:149-167、1989；Russellら、J Rheumatol 19:104-9、1992；Vaeroyら、Pain 32:21-6、1988；Wolfeら、1996）。神経伝達物質は、他の神経細胞、並びに筋肉及び免疫細胞を含む他の細胞タイプの受容体と相互作用する神経細胞から放出される化学伝達物質、アミノ酸、生体アミン、及び神経ペプチドである。疼痛経験の増大をもたらす神経伝達物質機能の不均衡は、グルタミン酸、セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン、ソマトスタチン、サブスタンスP、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、コレシストキニン、アヘン剤、及びサポニンなどの神経伝達物質の機能の質的及び/又は量的低減を含み得る。線維筋痛は、セロトニン作用の相対的欠乏及びサブスタンスP作用の相対的過剰によって特徴付けられる。この不均衡は、中枢神経系における疼痛シグナリングの増幅モジュレーションをもたらし、神経性疼痛を生じる（Matucci-Cerinic、Rheumatic Disease Clinics of North America 19:975-991、1993；Bonica、The Management of pain、Lea and Febiger、第2版、Philadelphia、95-121頁、1990）。類似の機構が作用して、関連する症状を引き起こすことがあり、例えば、腸筋肉組織での神経伝達物質シグナリングの調節異常は、筋痙攣、下痢、及び/又は便秘などの過敏性腸症候群の症状をもたらす。
【００９７】
神経伝達物質調節不全疼痛症候群には、以下に限定されるものではないが、全身性症候群、限局性症候群；頭蓋筋膜痛；血管疾患；直腸、会陰、及び外性器痛、並びに脚/足の局所症候群が含まれる。
【００９８】
全身性症候群は、断端痛、カウザルギー、反射性交感神経ジストロフィー、線維筋痛、又はびまん性筋筋膜痛、及び熱傷からなる群から選択される。局所症候群は、三叉神経痛、急性帯状疱疹、全自律神経痛、膝神経痛（ラムジーハント症候群）、舌咽神経痛、迷走神経痛及び後頭神経痛からなる群から選択される。頭蓋筋膜痛には、側頭下顎痛が含まれる。後頭下及び頸部筋骨格障害は、頚椎捻挫、頸部過伸展（むち打ち）を含む筋筋膜症候群；胸鎖乳突筋；僧帽筋；及び茎突舌骨筋症候群（イーグル症候群）からなる群より選択される。血管疾患は、レイノー病、レイノー現象、凍傷、凍傷成紅斑（凍瘡）、先端チアノーゼ、及び網状皮斑からなる群から選択される。直腸、会陰及び外性器痛は、腸骨下腹神経痛、腸骨鼠径神経、陰部大腿神経、及び精巣痛からなる群より選択される。脚/足の局所症候群は、外側皮神経障害（感覚異常性神経痛）、閉鎖神経痛、大腿神経痛、坐骨神経痛、脚の指間神経痛（モートン中足骨痛又は神経腫）、注射神経障害、及び痛む脚と動く足趾症候群からなる群より選択される。
【００９９】
疼痛強度評価スケールが、鎮痛剤の選択及び治療効果を評価するために、当業者によって典型的に用いられている。
【０１００】
視覚的アナログスケール（VAS）は、連続的な値であると考えられ、直接は容易に測定できない特性を測定する測定装置である。例えば、患者が感じる痛みの量は、無痛から非常に強い痛みまでの連続的な範囲に及び、これはVASの使用により間接的に測定し得る。操作上、VASは通常、100mmの長さであり、それぞれの端に記述語、例えば片方の端に「無痛」、もう一方の端に「非常に重度の痛み」を配した水平の線である。患者は、知覚している現在の状態を表していると感じる線上の点に印をつける。VASのスコアは、線の左端から患者が印をつけた点までのミリメートルを測定することによって決定する。汎用性であり、かつ使用が容易である単一次元スケールの100mm視覚的アナログスケール（VAS）が、多くの設定に採用されてきた。
【０１０１】
本明細書に記載のカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、重篤な術後疼痛を治療するために使用でき、その際、カプサイシノイドは、手術中に、皮膚、筋肉及び骨の切断面への適用を介して該手術部位に投与することができる。術後疼痛は、これに限定されるものではないが、外科的処置に伴う急性又は慢性疼痛、侵害受容性及び神経障害性疼痛、術前疼痛、癌疼痛、神経伝達物質調節不全症候群及び整形外科的障害に伴う疼痛、スポーツ関連損傷、急性外傷性疼痛、侵害受容性疼痛、及び神経伝達物質調節不全症候群を含み得る。例えば、本発明のゲル製剤は、ヘルニア修復、バニオン切除、乳房切除、子宮摘出、胆嚢摘出、膝置換術及び他の整形外科的処置（例えば背部の手術）から生じる術後疼痛を治療するために使用することができる。上述した外科的処置は、本発明のゲル製剤に有用であり得る外科的処置のタイプの例を提供することを意味する。しかし、他の様々なタイプの外科手術に伴う術後疼痛の治療が意図される。
【０１０２】
慢性ヘルニア縫合術後疼痛の治療
好ましい実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、慢性ヘルニア縫合術後疼痛を治療/減弱するために用いることができる。慢性ヘルニア縫合術後疼痛は、5〜30％の患者で起こり、約10％の患者で社会的影響が及ぼすある種の活動を限定し、１〜4％の患者は慢性疼痛診療を受ける。神経損傷がおそらくは最も妥当性のある病因であるが、治療の特定の原理は、証拠に基づいたものではなく、無作為データの有無に関わらず、有効性が充分な追跡研究で実証されていない通常の鎮痛剤からメッシュ除去及び種々の神経切断による再手術に及ぶ。ヘルニア修復を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。別の実施形態では、必要であれば、カプサイシノイドゲル製剤の連続用量を、切開部又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０３】
子宮切除後の術後疼痛の治療
別の好適な実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、子宮切除後の術後疼痛を治療/減弱するために使用することができる。子宮切除は米国の女性の間で2番目に多い大手術である。毎年、600,000超の子宮切除術が行われている。米国の女性の約3分の1が、60歳までに子宮切除術を受けている。子宮切除術は、腹部（複式子宮摘出術）又は膣の切開（膣式子宮摘出術）により行うことができる。複式子宮摘出術は、膣式子宮摘出術よりも一般的であり、通常はより長い回復時間を要する。子宮切除を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位（例えば腹部組織又は膣領域）又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。別の実施形態では、必要であれば、カプサイシノイドゲル製剤の連続用量を、手術を行った部位又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０４】
バニオン切除後の術後疼痛の治療
別の好適な実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、バニオン切除後の術後疼痛を治療/減弱するために使用することができる。バニオンは、通常、5つの長骨（中足骨）の第1番目の頭部で生じ、弓形及び足指への結合にまで及ぶ。第1中足骨は、親指に接着するものである。親指は足指の方向に押し込まれ、第1中足骨の頭部を突出させかつ靴の側面で擦り合わせる。これを経験した組織は炎症を起こし、有痛の隆起形態となる。この骨増殖が発達する際、親指が足指の方向に対して増加した角度での増殖が強いられるため、バニオンが形成される。バニオンはさらに、小指を足に結合させる骨（第5中足骨）でも発症する可能性があり、この場合、バニオネット又は仕立屋のバニオンとして知られる。バニオンはしばしば、足の前端に非常に大きな圧力をかけ、足及び足指を不自然な角度に向ける、先の尖った細いハイヒールシューズを履くことによって発症する。関節の損傷は、バニオンを長期間発達させる可能性もある。遺伝的特徴は全てのバニオンの問題の10％〜15％において原因となり、継承した変形である外反母趾は、親指の骨及び関節を内側に位置を変えかつ増殖させるため、第2趾がこれに交叉する。扁平足、通風及び関節炎はバニオンのリスクを増加する。
【０１０５】
バニオンの外科的除去は、通常、患者が全身麻酔下（眠っておりかつ無痛）で行われ、稀に入院を要する。切開は親指から足の骨に沿ってなされる。変形した関節及び骨は修復され、骨はピン及び/又はキャストで安定化される。バニオン除去手術を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位に（例えば親指に沿って）、又は切開部周囲の隣接領域に投与することができ、別の実施形態では、必要な場合に、カプサイシノイド製剤の連続用量を、手術が行われる部位又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０６】
膝の全置換後の術後疼痛の治療
別の好適な実施形態では、本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、膝の全置換後の術後疼痛を治療/減弱するために使用することができる。膝の全置換は、膝関節の損傷又は傷害部を人工部で置換する外科的処置である。この処置は、膝周囲の筋肉と靭帯とを分離して膝包（膝関節周囲の堅い軟骨様組織）を露出することによって行われる。この包を開き、関節の内側を露出する。大腿骨（大腿）及び口骨（脛骨）の終末を除去し、多くの場合には膝頭（膝蓋骨）を除去する。人工部は所定の位置に接着させる。新しい膝は、大腿骨の終末上の金属シェル、脛骨上の金属及びプラスチック溝、そして必要な場合には、膝頭中のプラスチックボタンからなる。膝置換術を受けた患者では、前記用量のカプサイシノイドゲルは、手術中に、手術が行われている手術部位（例えば膝包）又は切開部周囲の隣接領域に投与することができる。別の実施形態では、必要であれば、カプサイシノイドゲル製剤の連続用量を、手術が行われた部位又は切開部位周囲の隣接領域に投与することができる。
【０１０７】
整形外科的障害
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、整形外科的障害に伴う疼痛、及び整形外科的手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。本発明の製剤及び方法の使用により治療可能な、整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、膝、肩、背、股関節、脊柱、肘、足、手の障害、及び特定部位、関節又は体腔の疼痛を伴う他の障害が含まれる。これらの場所に影響を及ぼす整形外科障害には、これに限定されるものではないが、滑液包炎、腱炎、変形性関節症、及び関節リウマチが含まれる。滑液包炎は、滑液包の炎症である。滑液包は、摩擦が起こる組織部位（例えば、腱又は筋肉が骨性隆起上を通る部位）に位置する滑液を含む嚢状の腔又は潜在性の腔である。滑液包は、正常な動作を容易にし、可動部間の摩擦を最小にし、さらに関節に通じている可能性もある。正常な状態では、滑液包はほとんど摩擦のない滑面を提供する。滑液包が炎症したとき、問題が生じる。滑液包は、その滑走能力を失い、動作時にますます刺激される。滑液包炎と呼ばれる症状が生じると、滑性滑液包嚢は、膨張し、炎症を起こす。膨張した滑液包の付加的な嵩が、すでに限定されている空間内により多くの摩擦を生じる。さらに、滑らかに動く滑液包は、ざらつき、粗くなる。炎症滑液包の動作は、有痛性、刺激性である。滑液包炎は通常、肩に生じる（肩峰下滑液包炎又は三角筋下滑液包炎）。他の部位には、肘頭（坑夫の肘）、膝蓋前（家政婦の膝）又は膝蓋上、踵骨後部（アキレス）、股関節部の腸恥（腸腰）、骨盤の坐骨（仕立屋又は織工の臀部）、大腿の大転子、および第１中足指頭（バニオン）が含まれる。滑液包炎は、外傷、慢性的な酷使、炎症性関節炎（例えば、痛風、関節リウマチ）、或いは急性又は慢性感染症（例えば、化膿性菌、特に黄色ブドウ球菌、現在では滑液包炎を起こすことはまれである結核菌）によって起こることがある。足の整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、踵骨棘、うおのめ、バニオン、モートン神経腫、槌状足指、足根関節の捻挫、足根関節又は中足骨、種子骨又は足指の骨折、足裏筋膜炎、及びアキレス腱の損傷が含まれる。手の整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、関節炎、手根管症候群、ガングリオン嚢胞、及び腱の不具合（例えば外側上顆炎、内側上顆炎、回旋腱板の腱炎、ドケルヴァン腱滑膜炎など）及びばね指が含まれる。他の整形外科的障害には、これに限定されるものではないが、パジェット病、脊柱側弯症、軟部組織損傷（打撲傷、捻挫、挫傷など）、長骨の骨折、その一部が膝蓋骨腱炎及び腰部挫傷を含む他の種々のスポーツによる損傷が含まれる。
【０１０８】
非感染性急性滑液包炎の治療は、主として一時的な安静又は固定、及び高用量のNSAIDからなり、場合によって麻酔性鎮痛剤が有用である可能性がある。随意運動は、疼痛が鎮静するにつれ、増加させるべきである。振子運動は、肩の関節に特に有用である。安静だけでは不充分であるとき、1％の局所麻酔剤（例えば、リドカイン）浸潤後、少なくとも3〜5mlの局所麻酔剤と混合した0.5〜１mlのデポー型コルチコステロイド（トリアムシノロンジアセテート25又は40mg/ml）の吸引及び滑液包内への注射が最適な治療である。デポー型コルチコステロイドの用量及び混合物の量は、滑液包の大きさに適合される。抵抗性の炎症には、再吸引および注射が必要であり得る。感染及び痛風が排除された後、抵抗性の急性症例において、時折、全身性コルチコステロイド（プレドニゾン15〜30mg/日、又は等量を3日間）の必要性を示すことがある。慢性滑液包炎は、副子固定及び安静があまり有用でないことを除いて、急性滑液包炎と同様に治療される。滑液包炎の治療に手術は滅多に必要とされないが、通例、慣習的な治療で好転しなかった慢性の症例においてのみ行われる。必要な場合、最も一般的な外科的治療は、切開排膿（「I and D」と称される）であり、感染性滑液包の症例にのみ用いられる。外科医は、最初に麻酔剤で皮膚を麻痺させ、次いでメスを用いて滑液包を切開する。最後に、外科医は、炎症滑液包に存在する体液を排出する。時折、滑液包全体を外科的に切除する必要であることがある。これは、滑液包腫脹が問題を起こしている場合にのみ必要とされる。
【０１０９】
本発明のカプサイシノイドゲル製剤は、手術部位に局所投与してもよい。例えば、特定の実施形態では、前記用量のカプサイシノイドは、皮膚、筋肉及び/又は骨の切断面に直接投与される。
【０１１０】
腱炎
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、腱炎（腱の炎症）に伴う疼痛を治療／減弱するために用いることができる。腱が炎症すると、筋肉を引き伸ばす動作が、刺激性及び有痛性となる。原因は多くの場合不明である。大半の腱炎の症例は、腱の血管分布が低下する中年及び高年者に起こり、微小な外傷の反復が損傷を増加し得る。反復的な又は激しい外傷（断裂の手前）、挫傷、又は過度の（慣れない）運動が、最も頻繁に関与している。最も一般的な腱炎の原因は酷使である。一般に、個人が運動プログラムを始めるか、又は運動のレベルを上げ、腱炎の症状を経験し始める。腱は新しいレベルの要求に慣れておらず、この酷使が炎症及び腱炎の原因となる。腱炎により、関節付近の疼痛、圧痛、及び硬直が生じ、動作によって悪化する。
【０１１１】
一般開業医は、通常、テニス肘を治療するために非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）を用いるが、現在まで、これらを他の鎮痛剤と比較した試験は存在せず、ある研究はプラセボに比べて臨床上重要な利点のないことを見出している。症状の緩和は、腱の安静又は固定（副子又はギプス包帯）、慢性炎症への加温又は急性炎症への冷却（患者に有益な方を用いるべきである）、局所鎮痛剤、7〜10日間のNSAIDの適用によって提供される。腱障害における種々の抗炎症性薬の役割に関する批判的な批評は、短期疼痛緩和では限定的な証拠があり、中期の臨床的消炎においてさえ、有効性の証拠がないことを見出している。コルチコステロイド注射の使用は、疼痛の緩和と、時折、その使用を支持する証拠が不充分であるという、混乱した結果を生じる。重症度及び部位に応じて、等量又は2倍量の１％局所麻酔剤（例えば、リドカイン）と混合した0.5〜1mlのデポー型コルチコステロイド（例えば、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニソロン、又は酢酸ヒドロコルチドン）の腱鞘への注射が治療として用いられてきた。特定の炎症部位が確認できない場合、注射は盲目的に、又は最大圧痛部位の近位に行われる。活動的な人間では腱を弱らせ、断裂させる可能性があるため、腱自体（抵抗が大きい）に注射しないように特に注意を払うべきである。3〜4日後、炎症が軽減した部位を再検査することにより、多くの場合、特定の損傷が明らかになり、より高い精度で2回目の注射を行うことができる。腱断裂のリスクを低減するために、注射部位を安静にするのが賢明である。関節内及び軟部組織ステロイド注射に伴う合併症は比較的稀であるが、合併症が起こった場合、被験者に重篤かつ障害を引き起こす結果をもたらし得る。少数の対象は、１回のみのコルチコステロイド注射に応答し損ない、最初に4週で改善した一部の対象は、6ヵ月までに最悪の症状を有した。したがって、意見の一致がなく、局所コルチコステロイド注射の使用を支持する良好な証拠がなく、ステロイド使用の長期副作用が未知であるため、別の治療法が求められなければならない。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、膝、肩、股関節、骨盤、脊柱、肘、脚、及び足の腱炎に伴う疼痛は、局所コルチコステロイド注射と類似の様式で行われるカプサイシノイド注射によって治療される。例えば、肩の腱炎又は滑液包炎に伴う疼痛を治療/減弱するためにカプサイシノイドゲル製剤が用いられる実施形態では、前記用量カプサイシノイドは、炎症した腱周囲の皮膚へ適用することによって投与することができる。
【０１１３】
本発明の他の実施形態では、腱炎の治療に手術が必要とされるとき、膝、肩、股関節部、骨盤、脊柱、肘、脚、および足の腱炎および腱炎手術に伴う疼痛は、罹患した腱に直接カプサイシノイドを浸潤して投与することにより治療される。他の実施形態において、罹患した腱への投与に加えて、罹患した腱周囲の筋肉および組織への浸潤によって、カプサイシンを投与することができる。
【０１１４】
変形性関節症
本明細書に開示されるカプサイシノイド製剤及び方法は、変形性関節症に伴う疼痛、及び変形性関節症手術（退行性関節疾患）に伴う術後疼痛を治療/減弱するために用いることができる。変形性関節症は、関節の軟骨組織の破壊によって特徴付けられる。軟骨は、骨の終末を保護する関節の一部である。軟骨の破壊によって、骨が互いにこすれ、疼痛及び動作の喪失が生じる。変形性関節症は、最も一般的には中高年者が罹患し、非常に軽度から非常に重度にわたる。これは、手、並びに体重を支える関節（膝、股関節、脚、及び背部など）を冒す。変形性関節症の原因となり得る多くの要因があり、これに限定されるものではないが、年齢、遺伝、肥満、スポーツに関連した活動、仕事に関連した活動、又は事故が含まれる。変形性関節症の治療は、疼痛の低減及び関節動作の改善が中心となり、以下を含むことができる：関節の柔軟性を維持し、筋肉の強度を改善するための運動；コルチコステロイド及びNSATDを含む、多くの異なる薬物投与を用いて疼痛を制御する；炎症しておりかつNSAIDに反応しない関節へのグルココルチコイドの注射。炎症を伴わない軽度の疼痛については、アセトアミノフェンを用いることができる。一時的な疼痛緩和のための温熱/寒冷療法；有痛関節への張力又は圧力を防ぐための関節保護；損傷関節の慢性疼痛を緩和するための手術（時折）；並びに体重を支える関節への過剰な圧力を防ぐための体重制御。
【０１１５】
変形性関節症に伴う術後疼痛は、手術部位における皮膚、筋肉及び/又は骨の切断面に適用されるカプサイシノイドゲル製剤により治療/減弱することができ、外手術部位には、これに限定されるものではないが、膝、肩、背部、股関節、脊椎、肘、脚、手の障害、及び特定の部位、関節及び体腔における疼痛に関与する他の障害が含まれる。
【０１１６】
慢性関節リウマチ
本明細書に開示されるカプサイシノイド製剤及び方法は、慢性関節リウマチに伴う疼痛、及び関節炎の手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。慢性関節リウマチは、主に身体の複数の関節の滑膜を冒す、慢性、全身性、炎症性の疾患である。この疾患は全身性であるため、この疾患には多くの関節外の特徴も存在する。慢性関節リウマチは、膝、足首、肘、および手首を含む、体の多くの関節を冒し得る。この疾患に活発に関与する関節は、通常、圧痛があり、腫れており、動作の低下を示す傾向がある。この疾患は、後天性の自己免疫疾患と考えられており、遺伝因子が関与するようである。カプサイシノイドゲル製剤は、皮膚、筋肉又は骨の手術部位における切断面への適用によって局所的に投与し得る。
【０１１７】
本明細書に記載されるカプサイシノイド治療に加えて使用し得る、様々なタイプのリウマチ性疾患に罹患した患者を治療するために利用される数種の異なる薬剤のクラスが存在し、これには疼痛を制御するための鎮痛剤、コルチコステロイド、尿酸低下剤、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤、及び疾患改善性抗リウマチ薬が含まれる。
【０１１８】
背痛
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、背痛、及び背部の手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。背痛は、米国において、医者にかかる2番目に多い理由である。腰痛の原因は数多い。腰痛のより一般的ないくつかの理由は、例えば交通事故、転落、スポーツ、又は他の様式で起こる可能性のある背部への突然の損傷；子宮内膜症、月経性痙攣、類線維腫、及び女性においてときに腰痛の原因となる妊娠などの婦人科学的症状；並びに腰の筋肉、神経、又は靭帯への圧力である。椎間板ヘルニア、神経圧迫、坐骨神経痛、加齢、及び感染が、他の一般的な腰痛の原因である。
【０１１９】
腰椎捻挫の治療は、背部の安静（再損傷を回避）、疼痛及び筋痙攣を緩和するための薬物投与、局所温熱適用、マッサージ、並びに（急性の症状発現が消散した後）腰部及び腹部筋肉を強化するための最終的な回復運動からなる。
【０１２０】
小間接面又は「Z」関節としてよく知られている関節突起間関節は、隣接する椎骨と重なる椎骨の両側の脊柱背部（後部）に位置する。関節突起間関節は安定性を提供し、脊柱に曲げたり、ねじれたりする能力を付与する。これらは、隣接する椎骨の2つの面からなり、それらは軟骨の薄い層で隔てられている。この関節は嚢様カプセルに包まれ、滑液（脊柱が動くときに2つの骨面の間の摩擦を低減し、さらに軟骨に栄養を与える潤滑液）で満たされている。関節突起間関節の問題（炎症、刺激、腫脹、又は関節炎など）は、腰痛を引き起こす可能性がある。診断学的検査は、関節突起間関節の異常を示すことができ、これは関節突起間関節が疼痛の原因であることを示唆し得る。しかしながら、関節突起間関節が既に疼痛の原因であるにも関わらず、時折、正常な検査結果が存在することがあり、異常な結果が必ずしも関節突起間関節の関与を示すとは限らない。
【０１２１】
関節突起間関節が本当に背痛の原因であるかどうかを判定するために、局所麻酔剤注射を（例えば、ブロックとして）用いることができる。関節突起間関節への少量の麻酔剤又は麻痺剤の注射が疼痛を低減又は除去する場合、関節突起間関節が疼痛の原因である可能性を示唆する。これは関節突起間関節注射の診断的用途である。関節突起間関節が疼痛の原因であると特定された時点で、麻酔剤及び抗炎症剤の治療的注射によって、長期間の疼痛緩和を生じることができる。
【０１２２】
関節突起間関節注射は、局所麻酔下、患者が覚醒しており、意思の疎通ができる間に行われる。場合によって、医療提供者はこの処置中に患者がより快適であるように薬剤を投与することができる。この注射は、通常、患者がX線透視台にうつぶせになっている間に行われる。EKG、血圧測定用カフ、及び血液酸素モニター装置を、注射プロセス前に取り付けることができる。適切な部位が決定された時点で、医師は、麻酔剤（多くの場合、リドカイン又はブピバカイン）及び抗炎症剤（通常、コルチコステロイド）を注射する。その後、罹患している関節突起間関節の数に応じて、このプロセスを繰り返すことができる。かかる状況下、カプサイシノイドゲル製剤は、局所麻酔剤又は抗炎症剤の注射が投与されるべき皮膚の領域又はその近位に投与して、任意の術後疼痛を減弱/予防することができる。
【０１２３】
踵骨棘
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、足の特定の筋肉及び軟部組織構造が踵の底部に付着している骨の突出又は増殖である踵骨棘、或いは踵骨棘手術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために用いることができる。最も一般的には、踵骨から足指底に伸びる幅広の靭帯様構造である足底筋膜が炎症を起こし、踵痛の症状が始まる。治療の有無に関わらず、この炎症が所与の期間にわたって継続するにつれ、踵骨棘が形成されると考えられる。踵痛が早期に治療されるならば、多くの場合、保存療法が有効であり、通常、外科手術は回避される。踵痛の早期徴候は、通常、足底筋膜の炎症である足底筋膜炎によるものである。これが足病医によって見出される最も一般的な踵痛の原因であろう。ランナー、運動選手、週末にスポーツを行う者、かなりの時間立つ、歩く、又は持ち上げることを要する仕事を持っている者、並びに最近体重の増えた者など、足底筋膜炎は全ての群の人々に見られる。最初、患者は足のテーピングを受け、適応があれば、コルチゾン注射、又は短期間の経口的な抗炎症剤投与を受ける。炎症を低減する補助的な方法として、運動、夜間副子、及び理学療法が用いられる。成功すれば、特注の矯正靴を作製し、足底筋膜への異常な圧力及び歪みを制御し、症状の大部分を緩和する。
【０１２４】
カプサイシノイドゲルが足底筋膜に使用されるとき、前記用量のカプサイシノイドゲルを、手術中に、皮膚、筋肉の表面及び/又は踵骨に投与することが好ましい。
【０１２５】
腹腔鏡下胆嚢摘出術
本明細書に開示されるカプサイシノイド製剤及び方法は、腹腔鏡下胆嚢摘出術に伴う術後疼痛を治療/減弱するために使用し得る。腹腔鏡下胆嚢摘出術は、実質的に開腹胆嚢摘出術に取って代わっている。しかしながら、腹腔鏡下胆嚢摘出術を受ける患者は依然として疼痛を有する。術後の疼痛管理には典型的に、特に術後最初の数日以内のオピオイドの使用が含まれる。腹腔鏡下胆嚢摘出術を受けた患者におけるカプサイシノイドゲルの投与は、オピオイド消費量、及びこの処置に伴う術後疼痛スコアを低減し得る。腹腔鏡下胆嚢摘出術を受けた患者において、前記用量のカプサイシノイドは、皮膚の切断面、切開部の領域の皮膚及び/又は筋肉、或いは手術部位周囲の隣接領域に直接投与することができる。
【０１２６】
本明細書に開示されるカプサイシノイドゲル製剤及び方法は、他の腹腔鏡下の外科的処置に伴う術後疼痛を治療/減弱するために同様に使用し得る。
【０１２７】
ゲル製剤の用量
本発明の好適な実施形態では、単回用量に含まれるカプサイシノイドゲルの用量は、約100μg〜約10,000μgのカプサイシン、好ましくは約500μg〜5000μgのカプサイシン、より好ましくは約1000μg〜約3000μgのカプサイシン、或いは治療上同等量の1種以上のカプサイシノイドである。
【０１２８】
特定の別の実施形態では、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、神経損傷による疼痛、筋肉痛による疼痛、発痛点に関連する疼痛、軟部組織の腫瘍による疼痛、神経伝達物質調節異常症候群に伴う疼痛、及び整形外科的傷害に伴う疼痛を治療するためのカプサイシノイドゲルの適当な用量は、約1000μg〜約10,000μgのカプサイシン（trans-8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド）、好ましくは約500〜約500μg、より好ましくは約1000〜300μg、最も好ましくは1000μgである。
【０１２９】
特定の好ましい実施形態では、上に及び添付の実施例に記載されるように、局所麻酔剤の注射又は局所用量をカプサイシノイドゲルの投与前に前記部位近位に与えることができる。別の実施形態では、フェノールを、局所麻酔薬の代わりに又はこれに加えて使用することができる。
【０１３０】
突出痛
「突出痛」という用語は、患者が一般的に有効量の、例えばカプサイシン、を投与されているか、又は投与されたにも関わらず、患者が経験する疼痛を指す。本明細書に記載されるカプサイシノイド製剤及び方法の使用に関連して、それにも関わらず患者が突出痛を経験することが意図される。突出痛を治療するために、当業者によって行われるそのような状況の疼痛の治療に従って、個体に有効量の鎮痛剤をさらに投与してもよい。鎮痛剤は、アウロチオマレイン酸ナトリウムなどの金化合物；ナプロキセン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、その製薬上許容し得る塩などの非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）；コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、モルヒネ、ジアモルヒネ、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、メタドン、ペチジン、オキシコドン、レボルファノール、フェンタニル、及びアルフェンタニル、パラ-アミノフェノール誘導体（パラセタノールなど）、その製薬上許容し得る塩などのオピオイド鎮痛剤；並びにアスピリンなどのサリチラートを含む群から選択されたものなど、当業者に公知のいずれかであり得る。
【０１３１】
ゲル製剤
時にゼリーと称するゲルは、当該技術分野で様々な様式で定義されている。例えば、米国薬局方は、液体が浸透した無機小粒子又は巨大有機分子のいずれかより構成される懸濁液からなる半固体系としてゲルを定義する。ゲルはまた、単相又は二相からなることができる。単相ゲルは、分散したマクロ分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように、液体全体にわたって均一に分散した有機マクロ分子からなる。単相ゲルは、通常、合成マクロ分子（例えばカルボマー）又は天然ガム（例えばトラガカント）から調製される。単相ゲルは一般的に水性であるが、アルコール及び油を用いて作製することもできる。二相ゲルは、離散的な小分子の網状構造から構成される。
【０１３２】
ゲルはさらに、疎水性又は親水性として分類することができる。疎水性ゲルの基剤は、通常、ポリエチレンを含む液体パラフィン、或いはコロイド状シリカ、アルミニウム石鹸又は亜鉛石鹸によりゲル化した脂肪油からなる。これに対し、親水性ゲルの基剤は、通常、適当なゲル化剤（例えば、トラガカント、デンプン、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、及びケイ酸マグネシウムアルミニウム）でゲル化した水、グリセロール又はプロピレングリコールからなる。
【０１３３】
ゲルは、薬剤を局所的に又は体腔（例えば鼻腔）中に投与するために使用されてきた。しかしながら、他の局所ゲル製剤とは異なり、本発明のカプサイシノイドゲル製剤は、手術中に手術部位に投与することができ、その結果、ゲルは手術部位における皮膚の切断面又は露出された組織、筋肉又は骨に直接適用される。したがって、本発明のゲル製剤は、感染のリスクを低減するために、開放口への適用に適当（例えば滅菌）である必要がある。
【０１３４】
本発明のゲル製剤を手術部位に効果的に適用するために、特定の実施形態において、ゲル製剤が手術部位に「塗布」可能であるような特性を有することが好ましい。この「塗布」特性は、センチポアズ（cP）で測定される特定の粘度を有するゲル製剤を提供することによって得ることができる。本発明の特定の実施形態では、ゲルの粘度は少なくとも100センチポアズ（cP）〜約50,000cPである。特定の実施形態では、ゲルの粘度は約100〜約10,000cP、好ましくは200cp〜1,000cP、より好ましくは250cP〜350cPであり、特定の実施形態において最も好ましい粘度は約300〜約320cPの範囲である。
【０１３５】
特定の好ましい実施形態では、ゲル製剤の粘度は50,000センチポアズ（cP）超である。
【０１３６】
カプサイシノイドゲル製剤は、好ましくは、製薬上及び生理学的に許容し得る基剤と共にカプサイシノイドを混合してカプサイシノイドストックを提供することによって調製することができる。本発明のカプサイシノイドストックは、所望される必要なカプサイシノイドの量を測定し、該カプサイシノイドをガラスビーカー又はバイアルに入れることによって調製することができる。次に、基剤の所望量を、使用される基剤の粘度及びビーカー中に所望量（容量で）を分散する困難性を背景として、重量で測定する。次いで、所望量の基剤を、カプサイシノイドを含むビーカーにゆっくりと添加し、室温で約3時間穏やかに攪拌することが望ましい。次いで、最終カプサイシノイド/基剤ストックを、例えば0.2μm PES注入フィルターを介して、濾過して、滅菌することが望ましい。
【０１３７】
特定の実施形態では、基剤は、カプサイシンを添加してストック溶液を生じさせる前にフィルターを用いて殺菌することもできる。別の実施形態では、基剤は、カプサイシンを添加してストック溶液を生じさせる前にγ線を用いて殺菌することもできる。
【０１３８】
特定の他の実施形態では、カプサイシノイド、基剤、カプサイシノイドストック及び/又はゲル化剤、並びに追加の活性成分は、医薬製品又は成分を殺菌するために当該技術分野で公知の他の方法のいずれかを用いて殺菌することもできる。
【０１３９】
カプサイシノイドストックの調製に適当な基剤には、これに限定されるものではないが、製薬上許容し得る溶剤、界面活性剤又はそれらの組合せが含まれる。例えば、適当な溶剤は、ポリアルキレングリコール（これに限定されるものではないがポリエチレングリコール（PEG）など）及びそれらの任意の組合せ又は混合物を含み得る。適当な界面活性剤は、ポリソルベート（これに限定されるものではないが、ポリソルベート80（Tween 80）など）及びそれらの任意の組合せ又は混合物を含む。特定の他の実施形態では、基剤は製薬上許容し得る界面活性剤及び溶剤の組合せであり得る。
【０１４０】
他の基剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ジエタノールアミン硫酸セチル、イソステアラート、ポリエトキシ化ヒマシ油、塩化ベンザルコニウム、ノンオキシル（nonoxyl）10、オクトキシノール9、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、ジオレイン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、トリイソステアリン酸ソルビタン）、レシチン、その製薬上許容し得る塩、並びにそれらの組合せ又は混合物を含み得る。
【０１４１】
特定の好適な実施形態では、基剤はポリエチレングリコールであり得る。ポリエチレングリコールは、分子量の変化を含む多くの異なる等級で入手可能である。例えば、ポリエチレングリコールは、PEG 200; PEG 300; PEG 400; PEG 540 (混合物); PEG 600; PEG 900; PEG 1000; PEG 1450; PEG 1540; PEG 2000; PEG 3000; PEG 3350; PEG 4000; PEG 4600及びPEG 8000として入手可能である。本発明の目的のために、全ての等級のポリエチレングリコールがカプサイシノイドストックの調製における使用に意図される。
【０１４２】
特定の実施形態では、カプサイシノイドストックを調製するために使用されるポリエチレングリコールはPEG 300であることが好ましい。
【０１４３】
特定の好適な実施形態では、基剤はポリソルベートであり得る。ポリソルベートは、ソルビタンエステルの非イオン性界面活性剤である。本発明に有用なポリソルベートは、これに限定されるものではないが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80（Tween 80）並びにそれらの任意の組合せ又は混合物を含む。特定の好適な実施形態では、ポリソルベート80は、製薬上許容し得る基剤として利用し得る。
【０１４４】
カプサイシノイドストックの調製後、カプサイシノイドストックを、製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤ストックと共に混合して、本発明のカプサイシノイドゲル製剤を提供することができる。
【０１４５】
特定の実施形態では、ゲル化剤ストックは、所望量のゲル化剤を検量し、これをガラスビーカー又はバイアルに入れることによって調製することができる。次に、所望量の注射用水を加温し、ゲル化剤を含むビーカーに攪拌しながら約60分間ゆっくりと添加する。次いで、この混合物を予め加温した注射用水で所望量まで適量し、一晩攪拌する。
【０１４６】
別の実施形態では、ゲル化剤は別々に添加してもよく、ストックの一部でなくてもよい。例えば、特定の実施形態では、ゲル化剤は、追加成分の添加前又は添加後で、かつ水の添加前に、カプサイシンストックに添加することもできる。別の実施形態では、基剤及びゲル化剤は、カプサイシノイドの添加前に混合することもできる。
【０１４７】
カプサイシノイドゲル製剤の調製における使用に適当なゲル化剤は、これに限定されるものではないが、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギナート（例えばアルギン酸）、シリケート、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、カラジーナン、パラフィン、ペトロラタム及びそれらの任意の組合せ又は混合物を含む。
【０１４８】
特定の好適な実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel（登録商標））がゲル化剤として使用される。
【０１４９】
選択される基剤及びゲル化剤の組合せに関わらず、ゲル製剤の粘度が上記の所望の範囲内であることが重要である。
【０１５０】
上述の基剤及びゲル化剤に加えて、他の製薬上及び生理学的に許容し得る賦形剤も本発明のゲル製剤に有用であり得る。例えば、粘性増加剤は、これに限定されるものではないが、ベントナイト、カルボマー、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、ハイプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、マルトデキストリン、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸プロピレングリセリル、アルギン酸ナトリウム、トラガカント及びそれらの任意の組合せ又は混合物などである。
【０１５１】
特定の実施形態では、上記の粘性増加剤は、本明細書のゲル製剤のためのゲル化剤として利用し得る。
【０１５２】
他の特定の実施形態では、追加の界面活性剤（共-界面活性剤）及び/又は緩衝剤を、既に本明細書に記載した1種以上の製薬上許容し得るビヒクルと混合することにより、界面活性剤及び/又は緩衝剤が安定性に最適なpHで製造物を維持できることが好ましい。界面活性剤及び/又は緩衝剤はさらに、カプサイシノイド投与に伴う初期の刺すような又は激しい不快感を防止し得る。
【０１５３】
適当な共-界面活性剤には、これに限定されるものではないが以下が含まれる：
a)天然及び合成の新油性剤、例えばリン脂質、コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステル、並びにそれらの誘導体；
b）非イオン性界面活性剤、これには例えば、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル(Spans)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween 80)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween 60)、モノラウリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(Tween 20)及びその他のTween)、ソルビタンエステル、グリセロールエステル、例えば、Myrj及びグリセロールトリアセテート(トリアセチン)、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート80、ポロキサマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(例えば、Cremophor（登録商標）RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、Cremophor（登録商標）EL)及びその他のCremophors、スルホスクシナート、アルキル硫酸塩(SLS)；PEGグリセリル脂肪酸エステル（PEG-8カプロン酸/カプリン酸グリセリル(Labrasol)、PEG-4カプリル酸/カプリン酸グリセリル(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32ラウリン酸グリセリル(Gelucire 444/14)、PEG-6モノオレイン酸グリセリル(Labrafil M 1944 CS)、PEG-6リノール酸グリセリル(Labrafil M 2125 CS)など）；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル及びプロピレングリコールジ脂肪酸エステル（ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸/カプリン酸プロピレングリコールなど）; Brij（登録商標）700、アスコルビル-6-パルミテート、ステアリルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、トリイリシンオレイン酸(triiricinoleate)ポリオキシエチレングリセロール、並びにそれらの任意の組合せ又は混合物が含まれる；
c）これに限定されるものではないが、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、スルホコハク酸ナトリウム、ジオクチル、アルギン酸ナトリウム、硫酸アルキルポリオキシエチレン塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、胆汁酸塩、並びにそれらの任意の組合せ又は混合物を含む、アニオン性界面活性剤；
d）第4級アンモニウム化合物、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムなどのカチオン性界面活性剤。
【０１５４】
1種以上の共活性剤を本発明の製剤で使用するとき、これらは、例えば製薬上許容し得るビヒクルと混合してもよく、また最終製剤中に、例えば約0.1％〜約20％、より好ましくは約0.5％〜約10％の範囲の量で存在してもよい。
【０１５５】
適当な緩衝剤として、これに限定されるものではないが、酢酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、それらの製薬上許容し得る塩、並びにそれらの組合せ又は混合物が含まれる。1種以上の緩衝剤が本発明の製剤で使用されるとき、これらは、製薬上許容し得るビヒクルと混合してもよいし、最終製剤中で、例えば約0.1％〜約20％、より好ましくは約0.5％〜約10％の範囲の量で存在してもよい。本発明の特定の実施形態では、ゲル製剤に含まれる緩衝剤の量は、ゲル製剤のpHが疼痛の原因となる身体の天然の緩衝系を干渉しないような量であることが好ましい。したがって、約5mM〜約200mM濃度の緩衝剤がゲル製剤に存在し得る。特定の好ましい実施形態では、約20mM〜約100mM濃度の緩衝剤が存在する。緩衝剤の濃度は、製剤のpHが4〜8、より好ましくは5〜7であるような濃度であることが好ましい。特定の好ましい実施形態では、ゲル製剤のpHは約7である。
【０１５６】
他の特定の実施形態では、ゲル製剤は等張性であり得る。等張製剤は、等張化剤の添加によって提供し得る。適当な等張化剤には、これに限定されるものではないが、製薬上許容し得る任意の糖、塩、或いはそれらの任意の組合せ又は混合物が含まれ、例えばこれに限定されるものではないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる。等張化剤は約100mOsm/kg〜約500mOsm/kgの量で存在し得る。特定の好ましい実施形態では、等張化剤は、約200mOsm/kg〜約400mOsm/kg、そしてより好ましくは約280mOsm/kg〜約320mOsm/kgの量で存在する。
【０１５７】
特定の実施形態では、カプサイシノイドはカプサイシン（天然又は合成）である。使用されるカプサイシンは、天然のカプサイシン又は合成のカプサイシンの精製又は超精製形態であることができる。カプサイシンが少なくとも約97％、より好ましくは98％、そして最も好ましくは99％の超精製trans-カプサイシンであることが好ましい。
【０１５８】
カプサイシンがカプサイシノイドとして使用されるとき、所望量のカプサイシンを基剤と混合してカプサイシンストックを調製する。特定の実施形態では、カプサイシンストックの濃度は約0.1mg/ml〜約5mg/ml、好ましくは約1mg/ml〜約2mg/mlの範囲であり得るが、基剤中でのカプサイシン又はカプサイシノイドの溶解度に応じて、他の様々なカプサイシンストックの濃度が意図される。
【０１５９】
本明細書に記載のゲル製剤で使用される基剤の量は、カプサイシノイドストック溶液の濃度に従って変化する。特定の実施形態では、基剤の量は約1％〜約50％の範囲であり得る。他の特定の実施形態では、基剤の量は約5％〜10％の範囲であり得る。
【０１６０】
調製した時点で、ストック溶液はゲル化剤と混合し得る。
【０１６１】
特定の実施形態では、カプサイシンストックは少なくとも約50％のゲル化剤と混合し得る。他の特定の実施形態では、カプサイシンストックは約50％〜約99％のゲル化剤と混合し得る。他の実施形態では、カプサイシンストックは約70％〜約80％のゲル化剤と混合し得る。
【０１６２】
他の特定の実施形態では、カプサイシンストックがポリアルキレングリコール基剤を用いて調製されるとき、該ストックは約20％（v/v）〜約50％（v/v）ゲル化剤と混合される。特定の実施形態では、カプサイシン/基剤ストックは、約30％〜40％（v/v）ゲル化剤と混合される。最も好ましくは、カプサイシン/基剤ストックは35％（v/v）ゲル化剤と混合される。
【０１６３】
本発明の他の実施形態では、カプサイシンストックは、ゲル化剤と混合される前に、上記追加成分のいずれかと混合することもできる。
【０１６４】
特定の好ましい実施形態では、本発明のゲル製剤はアルコールを含んでもよいし含まなくてもよい。
【０１６５】
本発明の特定の実施形態では、ゲル製剤は追加の生物活性物質を含むこともできる。かかる生物活性物質として、これに限定されるものではないが、以下を含む。
【０１６６】
これに限定されるものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、セファロスポリン、ポリミキシン、アミカシン、ドキシサイクリン、ナイスタチン、アンホテリシン-B、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、クリンダマイシン、リファンピン、ナリジキシ酸、フルシトシン、グリセオフルビン、上記の任意の混合物などを含む、抗菌剤。
【０１６７】
これに限定されるものではないが、ビダラビン、アシクロビル、リバビリン、塩酸アマンタジン、インターフェロン、ジデオキシウリジン、及び上記の任意の混合物などを含む、抗ウイルス剤。
【０１６８】
これに限定されるものではないが、ナイスタチン、ミコナゾール、トルナフテート、11環状酸（undecyclic acid）及びその塩、並びに上記の混合物などを含む、抗真菌剤。
【０１６９】
これに限定されるものではないが、キナクリン、クロロキン、キニン、及び上記の混合物などを含む、抗寄生虫薬。
【０１７０】
これに限定されるものではないが、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及び上記の混合物などを含む、ステロイド性抗炎症剤。
【０１７１】
これに限定されるものではないが、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルサイクリジン、プロメタジン、シメチジン、テルフェナジン、及び上記の混合物などを含む、抗ヒスタミン剤（H2アンタゴニスト）。
【０１７２】
これに限定されるものではないが、コカイン、ベンゾカイン、ノボカイン、ブピバカイン、ロビバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカイン、及びキシロカイン、フェノール、並びに上記の混合物などを含む、麻酔剤。
【０１７３】
これに限定されるものではないが、サリチル酸、サリチル酸エステル及びサリチル酸塩、アセトアミノフェン、イブプロフェン、モルヒネ、フェニルブタゾン、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、並びに上記の混合物などを含む、適当な鎮痛剤（非ステロイド系抗炎症剤を含む）。
【０１７４】
これに限定されるものではないが、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、ブレオマイシン、腫瘍壊死因子、トキシンとコンジュゲートした腫瘍特異的抗体、及び上記の混合物などを含む、適当な抗腫瘍剤。
【０１７５】
効果的な生物活性又は生理活性を提供するために、追加の（非カプシノイド）生物活性物質が、例えば非電荷分子、分子複合体、塩、エーテル、エステル、アミドの形態で、或いは他の形態で組成物中に含まれ得る。
【０１７６】
追加の生物活性物質は、治療されるべき症状、又は経験した外科的処置に応じて（カプサイシノイドに加えて）含まれよう。
【０１７７】
本発明のゲル製剤は、微生物の増殖を防止するために、代替的に又は追加的に保存剤を含んでもよい。本発明における使用に適当な保存剤は、これに限定されるものではないが、安息香酸、ホウ酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェノール、塩素化フェノール化合物、アルコール、第4級化合物、水銀剤、及び上記の混合物などを含む。
【０１７８】
好適な実施形態の詳細な説明
本発明によるゲル製剤の以下の例は、いかなる方法においても本発明を限定するものとして解釈されず、本明細書に記載の様々な製剤は単なる例示である。
【実施例】
【０１７９】
実施例1
カプサイシンストックの調製
PEG 300中での1mg/mlカプサイシンストックの調製
21.0gのカプサイシン（ロット番号MCLS000826-3）を0.5インチのFleaマイクロ攪拌バーを含む20mlガラスバイアル中に計量した。高粘度及びガラスバイアル中にPEG 300（容量で）を分配する困難性のために、重量で、PEG 300を添加した。23.62gのPEG 300（1.125g/mlの濃度）を固形バルクカプサイシンを含むバイアル中にゆっくりと分配し、室温で3時間穏やかに攪拌した。最後の視覚的評価は、微粒子のない透明で無色の均一な溶液を示した。その後、カプサイシンストックを0.2μm PES注入フィルターを通して濾過した。
【０１８０】
実施例2
ゲル化剤の調製
A．1％カルボキシメチルセルロースナトリウムストック溶液
1.0gのカルボキシメチルセルロースナトリウムを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水（WFI）を40℃まで加温し、固形カルボキシメチルセルロースを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した。次いで、この溶液を予め40℃まで加熱したWFIにより100mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌の終了時点で、この溶液は、淡金色の外観を有し、目に見える沈殿物のない、均一な濃さで、十分な粘稠度を有しているようであった。
【０１８１】
B．1％ヒドロキシメチルセルロースストック溶液
1.0gのヒドロキシメチルセルロースを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水（WFI）を40℃まで加温し、固形ヒドロキシメチルセルロースを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した。次いで、この溶液を予め40℃まで加熱したWFIで100mlに適量し、一晩攪拌した。明朝、この溶液は、淡金色の外観を有し、目に見える沈殿物のない、均一な濃さと十分な粘稠度とを有しているようであった。この溶液は1％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液よりもわずかに低い粘性であった。
【０１８２】
C．0.5％キサンタンガムストック溶液
キサンタンガムは、水に溶解する際、濃い粘性の溶液を生じる。したがって、この賦形剤について0.5％ストック溶液を調製した。1.0gのキサンタンガムを250mlビーカー中に計量した。100mlのWFIを40℃まで加温し、固形キサンタンガムを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した後、予め40℃まで加熱したWFIで200mlに適量し、一晩攪拌を継続した。キサンタンガムを他のゲル化剤に比較してかなりゆっくりと可溶化する点に注意した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、均一な濃い粘稠度を示し、乳白色の外観を有した。目に見える沈殿物は観察されなかった。この溶液は、1％カルボキシメチルセルロースナトリウムストック溶液よりもわずかに低い粘性であった。
【０１８３】
D．1％カラヤガムストック溶液
1.0gのカラヤガムを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水（WFI）を40℃まで加温し、固形カラヤガムを含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌した。次いで、この溶液を予め40℃まで加熱したWFIで200mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、淡金色を有し、目に見える沈殿物又は凝塊のない、均一なわずかな濃さ及び十分な粘稠度を示した。この溶液は1％カルボキシメチルセルロースストック溶液よりも低い粘性である。
【０１８４】
E．5％アラビアガムストック溶液
5.0gのアラビアガムを100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水を40℃で加温し、アラビアガムの固体を含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌し、その後、予め40℃まで加熱した注射用水で100mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、淡金色を有し、目に見える沈殿物又は凝塊のない、均一で、わずかな濃さ及び十分な粘稠度を示した。この溶液は、1％カルボキシメチルセルロースストック溶液よりも低い粘性である。
【０１８５】
F．１％アルギン酸ストック溶液
1.0gのアルギン酸を100mlビーカー中に計量した。50mlの注射用水を40℃で加温し、アルギン酸の固体を含むビーカー中に攪拌しながらゆっくりと分配した。この溶液を60分間攪拌し、その後、予め40℃まで加熱した注射用水で100mlに適量し、一晩攪拌した。一晩の攪拌が終了した時点で、この溶液は、淡金色を有し、目に見える沈殿物又は凝塊のない、均一な、ゲル状の濃さ、及び十分な粘稠度を示した。この溶液は、1％カルボキシメチルセルロースストック溶液よりもわずかに高い粘性である。
【０１８６】
ゲル化剤又は増粘剤の各ストック溶液（A-F）を、下記の表1〜3に列挙されるように、注射用水で最終実施溶液までさらに希釈した。
【表１】
【０１８７】
【表２】
【０１８８】
【表３】
【０１８９】
実施例3
カプサイシンゲル製剤の調製
カプサイシン/PEG 300/ゲル化剤製剤の調製
PEG 300中に製剤化された1mg/mlカプサイシンストックを、上記表1〜3で調製したゲル化剤実施溶液を用いて、65：35の比率で希釈した。各賦形剤溶液は、穏やかにかき混ぜることによって可溶化カプサイシンストックにゆっくりと混合した。全ての成分を混合し、10分間かき混ぜた後、この溶液は不均一な外観を示した。全ての製剤を回転式ロッカーに置き、穏やかにかき混ぜながら16時間混合した。16時間後、全ての溶液は均一な外観を示した。
【０１９０】
各製剤（サンプル）の粘度は、Brookfield LDDV-II＋CPコーンプレート粘度計で測定した（値はセンチポアズ（CP）単位で表した）。LVシリーズ低粘度Cone Spindle CPE-40を0.5mlのサンプル量で使用した。以下の表4〜9は、調製したカプサイシン/PEG 300/ゲル化剤製剤の外観及び粘度を記載する。各ゲル化剤の最終濃度も各製剤について列挙される。製剤の状態に関わらず、目に見えるカプサイシンの沈殿物が無いことに留意されたい。表4〜9に示すように、様々な賦形剤及び粘度を達成することができた。K-Y（登録商標）Brand Ultra GelTM (約310 CP)のものに近い粘度は、例えば0.175％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む製剤で達成された（表4）。
【表４】
【０１９１】
【表５】
【０１９２】
【表６】
【０１９３】
【表７】
【０１９４】
【表８】
【０１９５】
【表９】
【０１９６】
実施例6 A-B
カプサイシンの製剤化前試験
実施例6 A
（2成分系）
既知の重量のカプサイシン薬剤物質を4ml Wheatonバイアル中に計量した。既知の容量の溶剤を添加し、サンプルを超音波バス中に最低5分間置いた。ウォーターバスの温度を常に25℃未満に維持した。サンプルを25℃/60％RHの振とうバスに移し、最低5日間放置した。サンプルを調査し、飽和を示す（過剰な固形物質が残存している）サンプルを分析から除外した。既知の重量のカプサイシンを残存サンプルにさらに添加し、これらを振とうバスに戻した。これを全てのサンプルが飽和に達するまで繰り返した。
【０１９７】
サンプルを0.45μm PVDF Millipore Millex-HV親水性使い捨てフィルターを通してきれいなWheatonバイアル中に濾過した。サンプルの吸光度は、同じサイズの2mmキュベットを用いて280nmで測定した。サンプルをその等量の溶剤ブランクに対して読み取った。必要に応じ、サンプルをメタノールで希釈し、それらのサンプルをメタノールブランクに対して読み取った。
【０１９８】
各溶液の濃度は、既知の濃度のカプサイシン参照標準溶液の吸光度との比較によって測定した。
【０１９９】
浸透圧の測定は、氷点降下法によって実施した。この結果を表10に表す。
【表１０】
【０２００】
実施例4 B
（多成分系）
PEG 300及びPEG 400は、w/w％ベースで同様の溶解度結果を示したため、w/wとしてより低い浸透圧を有するPEG 400を更なる実施のために選択した。Tween 80の結果は、非常に有望であったため、この2種類の材料を組合せて、カプサイシン溶解度に対するあらゆる可能な相乗効果を調査した。カプサイシンはエタノール中で溶けることが知られているため、PEG 400及びTween 80との組合せにおけるエタノールの効果も調査した。その結果を表11に表す。
【表１１】
【０２０１】
Tween 80は明らかにカプサイシン溶解度に対するかなりの影響を有する。PEG 400からの貢献は相対的に重要ではなく、相乗効果を有しない。したがって、より高いレベルのTweenを調査した。Tween 80及びカプサイシンのみを含む製剤は低張性である。
【０２０２】
カプサイシンの溶解度は、Tween 80の割合が0.5％〜2％Tween 80の範囲にわたって線形様式で増加するにつれて増加した。Tween 80の1％増加毎に、溶解度は約1mg/ml増加する。これは、カプサイシンが界面活性剤のミセルに溶解することを示唆することができ、これにより比例溶解性が説明される。
【０２０３】
実施例5
カプサイシンの溶解度は、以下のビヒクルについて、過剰のカプサイシンを添加すること、及び上清のUV分析によって飽和溶解度を測定することによって測定した。
【表１２】
【０２０４】
【表１３】
【０２０５】
方法
5mlの各ビヒクルのアリコートを二重様式でバイアル中に分配し、過剰のカプサイシンを5mg/ml等量まで添加した。小さい磁気攪拌バーをゲルビヒクルを含むバイアルに導入し、約5分間混合してカプサイシンを分散させた。全てのバイアルを合計20分間、25℃以下の温度を維持しながら超音波処理した。このバイアルをさらに1時間攪拌した。
【０２０６】
各製剤からのバイアルの1つを25℃/60％RHに置き、各製剤からのバイアルの1つを2〜8℃で振とう機に置いた。
【０２０７】
UV分析
バイアルは4日間の保管後、25℃/60％RHから取り出した。2〜8℃で保存したバイアルは、4日間の保存後に振とう機から取り出し、さらに平衡化するために合計7日間の保管後に取り出されるまで2〜8℃に戻した。
【０２０８】
サンプル溶液の調製
メタノール中に0.06mg/mlカプサイシンを含む参照溶液を調製した。サンプルを15000rpmで20分間遠心分離した。各バイアルから生じた上清を新しいバイアルに慎重に移した。各サンプルからの上清は、メタノールで1/50に希釈し、同じサイズの石英キュベットを用いて、280nmでUVによってメタノールブランクに対して分析した。
【０２０９】
結果
2〜8℃及び25℃/60％RHでの保管後に各製剤が示した溶解度を表14〜15に示す。
【表１４】
【０２１０】
【表１５】
【０２１１】
25℃/60％RHでの保管後のカプサイシンゲル製剤の溶解度は、以前の2％ Tween 80溶液（すなわち2mg/ml）中での溶解度の研究に基づいて予想されたものであった。グルコース又は塩化ナトリウムのいずれかが存在する異なるpH値の製剤間で、溶解度の差異はなかった。
【０２１２】
2〜8℃で保存したサンプルに関して、サンプル調製の超音波処理段階の間に過飽和に達する場合がある。このビヒクルはカプサイシンの添加前に冷却しなかった。2〜8℃で保存したゲル製剤は、意外にも、25℃/60％RHで保存した製剤のものと同様に、2mg/mlの高い濃度を有した。これは以下の多くの要因に起因し得る：
・カプサイシンはゲル中に均一に懸濁されるため、RTUビヒクルよりもゲルビヒクルとより密接に接触した。
【０２１３】
・カプサイシンはRTUビヒクルよりもゲルビヒクル中でより良く分散し、ビヒクルのゲル構造によって懸濁液中に保持され得る時間内に安定しないか又は溶液から流れ出なかった。
【０２１４】
・ゲル製剤はRTU製剤よりもかなり速い速度で遠心分離された。これにより、より多くのカプサイシンを溶液状態にする熱を生じさせることができた。このゲルは非常に粘性であるために濾過できず、透明な上清を得るためにより速い速度が必要であった。
【０２１５】
上記の浸透圧の調整後のビヒクルについての最終製剤は以下の通りであった。
【表１６】
【０２１６】
【表１７】
【０２１７】
pH 7.0及び5.5で可能な等張性ゲルビヒクルは、25℃で、2％Tween 80中の単純な溶液（すなわち、約2mg/ml カプサイシン）と類似した溶解性の結果を生じる。
【０２１８】
実施例6 A-D
カプサイシンゲル製剤の調製
実施例6 A
塩化ナトリウムを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 7.0）の調製
クエン酸（3.84mg又は約20mM）及び塩化ナトリウム（300mOsm/kg=6.75mgまで適量）を約3A容量の水（3Aml）に溶解した。Tween 80(20mg)を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M 水酸化ナトリウムで7.0に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じてさらに水酸化ナトリウムを添加することによってpH 7に調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表１８】
【０２１９】
実施例6 B
塩化ナトリウムを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 5.5）の調製
クエン酸（3.84mg又は約20mM）及び塩化ナトリウム（300mOsm/kg=7.05mgまで適量）を約3A容量の水（3Aml）に溶解した。Tween 80(20mg)を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M 水酸化ナトリウムで5.5に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終容量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じてさらに水酸化ナトリウムを添加することによってpH 5.5まで調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表１９】
【０２２０】
実施例6 C
グルコースを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 7.0）の調製
クエン酸（3.84mg又は約20mM）及びグルコース（300mOsm/kg=37.60mgまで適量）を約3A容量の水（3Aml）中に溶解した。Tween 80（20mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M水酸化ナトリウムによって7.0に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じて水酸化ナトリウムをさらに添加することによってpH 7まで調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表２０】
【０２２１】
実施例6 D
グルコースを含むカプサイシン/Tween 80/ゲル化剤製剤（pH 5.5）の調製
クエン酸（384mg又は約20mM）及びグルコース（300mOsm/kg=39.15mgまで適量）を約3A容量の水（％ml）中に溶解した。Tween 80 (20mg)を添加し、溶解するまで攪拌した。カプサイシン（2mg）を添加し、溶解するまで攪拌した。混合物のpHを1M 水酸化ナトリウムにより5.5に調整した。12.5mgのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Methocel K 100M）をボルテックスにゆっくりと添加し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが溶解するまで激しく攪拌した。水を最終量まで添加し、混合物を均一になるまで攪拌した。その後、最終混合物のpHを検査し、必要に応じて水酸化ナトリウムをさらに添加することによってpH 5.5に調整した。ゲルの粘度は10,500cPであった。
【表２１】
【０２２２】
実施例12
この実施例では、実施例6A〜Dのカプサイシンゲル製剤を100mlスケールで製造する。
【０２２３】
臨床試験
本発明のゲル製剤の安全性及び有効性データを提供するために、譲受人の同時係属の米国特許出願第10/742,621号に記載のものと同様のプロトコールを用いて臨床試験を実施し得る。
【０２２４】
結論
本発明のカプサイシノイドゲル製剤が、本明細書に具体的に記載されない多くの追加の手術及び術後の処置に利用することもできることは当業者に明らかであり、さらにかかる製剤は本明細書に具体的に記載されない追加の部位（局所的を含む）で使用し得ることが意図される。かかる変更は添付の特許請求の範囲の範囲内であるものとみなす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト又は動物の部位における術後疼痛を治療する方法であって、手術部位外部で作用を引き起こすことなく手術部位における術後疼痛を減弱させるか又は緩和し、かつ手術部位から生じる疼痛を減弱させるか又は緩和するのに有効な量のカプサイシノイドゲルの単回用量を、それを必要とするヒト又は動物の手術部位に手術中に投与することを含み、該用量が約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量のカプサイシン以外のカプサイシノイドである、前記方法。
【請求項２】
前記カプサイシンの用量が約500〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記カプサイシンの用量が約1000〜約3000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記用量のカプサイシノイドを、局所投与のために製薬上及び生理学的に許容し得る基剤中に含有させて投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記製薬上許容し得る基剤が、ポリソルベート及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される界面活性剤である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記基剤がポリソルベート80である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記用量のカプサイシノイドをさらに、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、グアーガム、カラヤガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤中に含有させて投与する、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記カプサイシノイドをさらに、等張化剤、粘性増加剤、共-界面活性剤、緩衝剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、製薬上及び生理学的に許容し得る賦形剤中に含有させて投与する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記等張化剤が、約100mOsm/kg〜約500mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記等張化剤が、約280mOsm/kg〜約320mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
前記等張化剤が、デキストロース、塩化ナトリウム及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
前記粘性増加剤が、ベントナイト、カルボマー、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、ハイプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、マルトデキストリン、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸プロピレングリセリル、アルギン酸ナトリウム、トラガカント及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
前記用量のカプサイシノイドゲルを、手術中に、手術部位における皮膚、組織、筋肉及び骨の切断面に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記用量のカプサイシノイドゲルと共に、局所麻酔剤を、初期過疼痛性作用を減弱させるのに有効な前記投与用量のカプサイシノイドの量及び位置で併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
前記局所麻酔剤が、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、リドカイン、キシロカイン、2-クロロプロカイン、及びそれらの酸付加塩又は混合物よりなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記局所麻酔剤を、前記用量のカプサイシノイドゲルを投与する部位に、直接的な注射によって投与する、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
前記局所麻酔剤を、前記用量のカプサイシノイドゲルを投与する部位に、局所的に投与する、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
前記局所麻酔剤を局所神経ブロックとして前記部位に投与する、請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
前記用量のカプサイシノイドゲルと共に、フェノールを、初期過疼痛性作用を減弱させるのに有効な前記投与用量のカプサイシノイドゲルの量及び位置で併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
術後疼痛を少なくとも約48時間〜約16週間緩和する、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
前記カプサイシノイドがカプサイシンを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
前期カプサイシノイドがカプサイシン以外のものである、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
前記カプサイシノイドが、レジニフェラトキシン、N-バニリルノナンアミド、N-バニリルスルホンアミド、N-バニリル尿素、N-バニリルカーバメート、N[(置換フェニル)メチル]アルキルアミド、メチレン置換N[(置換フェニル)メチル]アルカンアミド、N[(置換フェニル)メチル]-cis-モノ飽和アルケンアミド、N[(置換フェニル)メチル]ジ不飽和アミド、3-ヒドロキシアセトアニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、擬カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシンアナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアール、シンナモジアール、シンナモスモライド、シンナモライド、イソベレラル、スカララジアール、アンシストロジアール、β-アカリジアール、メルリジアール、スクチゲラール、及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
前記カプサイシノイドがレジニフェラトキシンである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記カプサイシンが本質的に超精製trans-カプサイシンからなる、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
前記カプサイシンが本質的に97％のtrans-カプサイシンからなる、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記カプサイシンが本質的に98％のtrans-カプサイシンからなる、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記カプサイシンが本質的に99％のtrans-カプサイシンからなる、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
前記カプサイシンが天然又は合成のカプサイシンである、請求項27に記載の方法。
【請求項３２】
前記術後疼痛が胸骨正中切開に関連し、かつ前記方法が、胸骨正中切開を経験したヒト又は動物の胸骨縁に、胸骨縁位置の外部で作用を引き起こすことなく該胸骨縁を脱神経させるのに有効な量でカプサイシノイドゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約1μg〜約3000μgの範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項３３】
前記術後疼痛が慢性ヘルニア縫合後に関連し、かつ前記方法が、ヘルニア手術を行ったヒト又は動物の部位に、該部位を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgの範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項３４】
前記術後疼痛が腹腔鏡下胆嚢摘出術に関連し、かつ前記方法が、該腹腔鏡下胆嚢摘出術を行ったヒト又は動物の部位に、該部位を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３５】
前記術後疼痛がバニオン切除に関連し、かつ前記方法が、バニオン切除の外科的処置により生じたヒト又は動物の開放創に、該開放創を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３６】
前記術後疼痛が膝置換術に関連し、かつ前記方法が、膝置換の外科的処置により生じたヒト又は動物の開放創に、該開放創を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３７】
前記術後疼痛が乳房切除に関連し、かつ前記方法が、乳房切除の外科的処置により生じたヒト又は動物の開放創に、該開放創を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３８】
前記カプサイシノイドの用量が、約100〜約10,000μgの量のカプサイシンの用量と治療上同等である、請求項1に記載の方法。
【請求項３９】
前記カプサイシノイドの用量が、約500〜約5000μgの量のカプサイシンの用量に対する治療上同等である、請求項1に記載の方法。
【請求項４０】
前記カプサイシノイドが、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンのカプサイシン用量と同等の総量でカプサイシノイドの混合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者に鎮痛剤を投与して突出痛を治療することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４２】
前記カプサイシノイドと共に、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫薬、ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗腫瘍剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される追加の生物活性物質を併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４３】
100μg〜10,000μgのカプサイシン、治療上同等量の1種以上の他のカプサイシノイド、及びそれらの組合せよりなる群から選択されるカプサイシノイド；製薬上及び生理学的に許容し得る基剤、並びに製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤を含む、それを必要とするヒト又は動物の手術部位における術後疼痛を減弱させるか又は緩和するための局所ゲル製剤。
【請求項４４】
前記カプサイシノイドが約500μg〜5000μgのカプサイシンを含む、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記カプサイシノイドが約1000μg〜3000μgのカプサイシンを含む、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記カプサイシンが少なくとも約97％のtrans-カプサイシンである、請求項45に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記trans-カプサイシンが少なくとも約98％のtrans-カプサイシンである、請求項45に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記trans-カプサイシンが少なくとも約99％のtrans-カプサイシンである、請求項45に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記製薬上許容し得る基剤が、ポリソルベート及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される界面活性剤である、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記ポリソルベートがポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項49に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記基剤がポリソルベート80である、請求項50に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤が、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、グアーガム、カラヤガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項52に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
等張化剤、粘性増加剤、界面活性剤、緩衝剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、製薬上及び生理学的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記等張化剤が、約100mOsm/kg〜約500mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記等張化剤が、約280mOsm/kg〜約320mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
前記等張化剤が、デキストロース、塩化ナトリウム及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
前記粘性増加剤が、ベントナイト、カルボマー、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、ハイプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、マルトデキストリン、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸プロピレングリセリル、アルギン酸ナトリウム、トラガカント及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
注射用水をさらに含み、該水中のゲル化剤の濃度が、約100cP〜50,000cPの最終粘度の前記ゲル製剤を生じさせるのに十分なものである、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記粘度が約300cP〜約320cPの範囲である、請求項59に記載の製剤。
【請求項６１】
前記粘度が50,000cPより大きい、請求項59に記載の製剤。
【請求項６２】
抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫薬、ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗腫瘍剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される追加の生物活性物質をさらに含む、請求項55に記載の製剤。
【請求項６３】
前記ゲル製剤が、安息香酸、ホウ酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェノール、塩素化フェノール性化合物、アルコール、第4級化合物、水銀剤及び上記の任意の混合物よりなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項55に記載のゲル製剤。
【請求項１】
ヒト又は動物の部位における術後疼痛を治療する方法であって、手術部位外部で作用を引き起こすことなく手術部位における術後疼痛を減弱させるか又は緩和し、かつ手術部位から生じる疼痛を減弱させるか又は緩和するのに有効な量のカプサイシノイドゲルの単回用量を、それを必要とするヒト又は動物の手術部位に手術中に投与することを含み、該用量が約100μg〜約10,000μgのカプサイシン又は治療上同等量のカプサイシン以外のカプサイシノイドである、前記方法。
【請求項２】
前記カプサイシンの用量が約500〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記カプサイシンの用量が約1000〜約3000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記用量のカプサイシノイドを、局所投与のために製薬上及び生理学的に許容し得る基剤中に含有させて投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項５】
前記製薬上許容し得る基剤が、ポリソルベート及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される界面活性剤である、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記ポリソルベートが、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記基剤がポリソルベート80である、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記用量のカプサイシノイドをさらに、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、グアーガム、カラヤガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤中に含有させて投与する、請求項5に記載の方法。
【請求項９】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記カプサイシノイドをさらに、等張化剤、粘性増加剤、共-界面活性剤、緩衝剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、製薬上及び生理学的に許容し得る賦形剤中に含有させて投与する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記等張化剤が、約100mOsm/kg〜約500mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
前記等張化剤が、約280mOsm/kg〜約320mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
前記等張化剤が、デキストロース、塩化ナトリウム及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
前記粘性増加剤が、ベントナイト、カルボマー、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、ハイプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、マルトデキストリン、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸プロピレングリセリル、アルギン酸ナトリウム、トラガカント及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
前記用量のカプサイシノイドゲルを、手術中に、手術部位における皮膚、組織、筋肉及び骨の切断面に投与する、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記用量のカプサイシノイドゲルと共に、局所麻酔剤を、初期過疼痛性作用を減弱させるのに有効な前記投与用量のカプサイシノイドの量及び位置で併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
前記局所麻酔剤が、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、プロカイン、クロロカイン、プリロカイン、メピバカイン、リドカイン、キシロカイン、2-クロロプロカイン、及びそれらの酸付加塩又は混合物よりなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記局所麻酔剤を、前記用量のカプサイシノイドゲルを投与する部位に、直接的な注射によって投与する、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
前記局所麻酔剤を、前記用量のカプサイシノイドゲルを投与する部位に、局所的に投与する、請求項16に記載の方法。
【請求項２０】
前記局所麻酔剤を局所神経ブロックとして前記部位に投与する、請求項16に記載の方法。
【請求項２１】
前記用量のカプサイシノイドゲルと共に、フェノールを、初期過疼痛性作用を減弱させるのに有効な前記投与用量のカプサイシノイドゲルの量及び位置で併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
術後疼痛を少なくとも約48時間〜約16週間緩和する、請求項1に記載の方法。
【請求項２３】
前記カプサイシノイドがカプサイシンを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２４】
前期カプサイシノイドがカプサイシン以外のものである、請求項1に記載の方法。
【請求項２５】
前記カプサイシノイドが、レジニフェラトキシン、N-バニリルノナンアミド、N-バニリルスルホンアミド、N-バニリル尿素、N-バニリルカーバメート、N[(置換フェニル)メチル]アルキルアミド、メチレン置換N[(置換フェニル)メチル]アルカンアミド、N[(置換フェニル)メチル]-cis-モノ飽和アルケンアミド、N[(置換フェニル)メチル]ジ不飽和アミド、3-ヒドロキシアセトアニリド、ヒドロキシフェニルアセトアミド、擬カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシンアナンダミド、ピペリン、ジンゲロン、ワルブルガナール、ポリゴジアール、アフラモジアール、シンナモジアール、シンナモスモライド、シンナモライド、イソベレラル、スカララジアール、アンシストロジアール、β-アカリジアール、メルリジアール、スクチゲラール、及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
前記カプサイシノイドがレジニフェラトキシンである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
前記カプサイシンが本質的に超精製trans-カプサイシンからなる、請求項23に記載の方法。
【請求項２８】
前記カプサイシンが本質的に97％のtrans-カプサイシンからなる、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記カプサイシンが本質的に98％のtrans-カプサイシンからなる、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記カプサイシンが本質的に99％のtrans-カプサイシンからなる、請求項27に記載の方法。
【請求項３１】
前記カプサイシンが天然又は合成のカプサイシンである、請求項27に記載の方法。
【請求項３２】
前記術後疼痛が胸骨正中切開に関連し、かつ前記方法が、胸骨正中切開を経験したヒト又は動物の胸骨縁に、胸骨縁位置の外部で作用を引き起こすことなく該胸骨縁を脱神経させるのに有効な量でカプサイシノイドゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約1μg〜約3000μgの範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項３３】
前記術後疼痛が慢性ヘルニア縫合後に関連し、かつ前記方法が、ヘルニア手術を行ったヒト又は動物の部位に、該部位を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgの範囲である、請求項1に記載の方法。
【請求項３４】
前記術後疼痛が腹腔鏡下胆嚢摘出術に関連し、かつ前記方法が、該腹腔鏡下胆嚢摘出術を行ったヒト又は動物の部位に、該部位を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３５】
前記術後疼痛がバニオン切除に関連し、かつ前記方法が、バニオン切除の外科的処置により生じたヒト又は動物の開放創に、該開放創を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３６】
前記術後疼痛が膝置換術に関連し、かつ前記方法が、膝置換の外科的処置により生じたヒト又は動物の開放創に、該開放創を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３７】
前記術後疼痛が乳房切除に関連し、かつ前記方法が、乳房切除の外科的処置により生じたヒト又は動物の開放創に、該開放創を脱神経させるのに有効な量でカプサイシンゲルの単回用量を投与することをさらに含み、該カプサイシンゲルの用量が約500μg〜約5000μgである、請求項1に記載の方法。
【請求項３８】
前記カプサイシノイドの用量が、約100〜約10,000μgの量のカプサイシンの用量と治療上同等である、請求項1に記載の方法。
【請求項３９】
前記カプサイシノイドの用量が、約500〜約5000μgの量のカプサイシンの用量に対する治療上同等である、請求項1に記載の方法。
【請求項４０】
前記カプサイシノイドが、約100μg〜約10,000μgのカプサイシンのカプサイシン用量と同等の総量でカプサイシノイドの混合物を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者に鎮痛剤を投与して突出痛を治療することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４２】
前記カプサイシノイドと共に、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫薬、ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗腫瘍剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される追加の生物活性物質を併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項４３】
100μg〜10,000μgのカプサイシン、治療上同等量の1種以上の他のカプサイシノイド、及びそれらの組合せよりなる群から選択されるカプサイシノイド；製薬上及び生理学的に許容し得る基剤、並びに製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤を含む、それを必要とするヒト又は動物の手術部位における術後疼痛を減弱させるか又は緩和するための局所ゲル製剤。
【請求項４４】
前記カプサイシノイドが約500μg〜5000μgのカプサイシンを含む、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記カプサイシノイドが約1000μg〜3000μgのカプサイシンを含む、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記カプサイシンが少なくとも約97％のtrans-カプサイシンである、請求項45に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記trans-カプサイシンが少なくとも約98％のtrans-カプサイシンである、請求項45に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記trans-カプサイシンが少なくとも約99％のtrans-カプサイシンである、請求項45に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
前記製薬上許容し得る基剤が、ポリソルベート及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される界面活性剤である、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
前記ポリソルベートがポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項49に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記基剤がポリソルベート80である、請求項50に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記製薬上及び生理学的に許容し得るゲル化剤が、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、グアーガム、カラヤガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記ゲル化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項52に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
等張化剤、粘性増加剤、界面活性剤、緩衝剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、製薬上及び生理学的に許容し得る賦形剤をさらに含む、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
前記等張化剤が、約100mOsm/kg〜約500mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
前記等張化剤が、約280mOsm/kg〜約320mOsm/kgの量で存在する製薬上許容し得る糖又は塩である、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
前記等張化剤が、デキストロース、塩化ナトリウム及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
前記粘性増加剤が、ベントナイト、カルボマー、セラトニア、セトステアリルアルコール、キトサン、コロイド状二酸化ケイ素、シクロメチコン、ハイプロメロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール、マルトデキストリン、中鎖トリグリセリド、ポリデキストロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸プロピレングリセリル、アルギン酸ナトリウム、トラガカント及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される、請求項54に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
注射用水をさらに含み、該水中のゲル化剤の濃度が、約100cP〜50,000cPの最終粘度の前記ゲル製剤を生じさせるのに十分なものである、請求項43に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
前記粘度が約300cP〜約320cPの範囲である、請求項59に記載の製剤。
【請求項６１】
前記粘度が50,000cPより大きい、請求項59に記載の製剤。
【請求項６２】
抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫薬、ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗腫瘍剤及びそれらの任意の組合せ又は混合物よりなる群から選択される追加の生物活性物質をさらに含む、請求項55に記載の製剤。
【請求項６３】
前記ゲル製剤が、安息香酸、ホウ酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェノール、塩素化フェノール性化合物、アルコール、第4級化合物、水銀剤及び上記の任意の混合物よりなる群から選択される保存剤をさらに含む、請求項55に記載のゲル製剤。
【公表番号】特表２００８−５２１８１５（Ｐ２００８−５２１８１５Ａ）
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４３４８４（Ｐ２００７−５４３４８４）
【出願日】平成１７年１１月２３日（２００５．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８１４０
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（５０５２２６３９０）アルゴルクス ファーマスーティカルズ，インク (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２３日（２００５．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４２５７８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５８１４０
【国際公開日】平成１８年６月１日（２００６．６．１）
【出願人】（５０５２２６３９０）アルゴルクス ファーマスーティカルズ，インク (4)
【Ｆターム（参考）】
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