キク科アルテミシア・ハーバ−アルバ（ＡＲＴＥＭＩＳＩＡＨＥＲＢＡ−ＡＬＢＡ）（ＡＳＳＯ）の植物素材及び／又はその抽出物を含む薬草組成物
以下のいずれかの状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の植物素材及び／又はその抽出物を含有する薬草組成物であって、実質的にツヨンを含まない、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、以下のいずれかの状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、アルテミシア・ハーバ−アルバ（Artemisia herba-alba）(Asso)の植物素材及び／又はその抽出物を含む薬草組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐に関する症状及び標準的な治療は、例えばThe Merck Manual、Merck Research Laboratories (2006) 及びPhysicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual、Jones and Bartlett Publishers (2005)などの医学書及びハンドブックに詳細に記載されている。それらの中に含まれるこれらの状態の説明は、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０００３】
本明細書並びに引用刊行物及び引用により本明細書中に組み込まれた参考文献一覧に記載されるように、民族植物学の文献や科学文献は、種々の異常の症状を緩和するためのアルテミシア種の使用についての豊富な論及を含む。しかしながら、A. ハーバ−アルバ（A. herba-alba）又はその近縁種であるA. アブシンシウム（A. absinthium）の種々の形態での使用は、そのような目的のためには広く受け入れられていない。これは、これらアルテミシア種の種々の治療応用におけるそれらの活性成分であると考えられているα-及びβ-ツヨンが痙攣誘発薬であり、γ-アミノ酪酸（GABA）依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬として働くためであろう。多くの場合、飲料及び食用の調製物におけるツヨン含有物質の使用は、法律により制限されている。Encyclopedia Britannica 2007 Deluxe Edition, Chicagoによると、アブサン（absinthe）は痙攣、幻覚、精神機能低下及び精神病を引き起こすらしく、これらの症状はどうやらツヨンにより引き起こされることから、人の健康にとって危険であると考えられるようになった。1908年にスイスで、1915年にフランスで、そして最終的に他の多くの国でアブサン（absinthe）の製造が禁止されたのは、おそらくこのためである。
【０００４】
以下の文献及びそれらから選択された引用文は、本発明についての包括的な背景を提供する。
【０００５】
参考文献
・アルテミシア・ハーバ−アルバ−一般的情報
Handbook of Arabian Medicinal Plants by Shahina A Ghazanfar - CRC Press, 1994, page 40
Handbook of Phytochemical Constituents of Grass Herbs and Other Economic Plants by James A Duke - CRC Press - 2000 他
【０００６】
・ヒトにおける用途
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Institut de Physique Nucleaire - Artemisia herba alba, online database, 2006
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Blumenthal M, Busse W, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins C, Rister R, The Complete German Commission E Monographs, Therapeutic Guide to Herbal Medicines - Absinthial Herba, American Botanical Society, Austin, TX, 1998
Yashphe J, Segal R, Breuer A, Erdreich-Naftali G h. J Pharm Sci (1979 Jul) 68(7):924-5は、A. ハーバ−アルバの抗菌活性を報告し、その精油のみがいくつかのグラム陽性及びグラム陰性菌に対して活性があると結論付けた。
【０００７】
・活性成分としてのツヨン：
Patocka J, Plucarb B, Pharmacology and toxicology of absinthe, Journal of Applied Biomedicine, 2003; 1: 199-205
引用文：「ツヨンは、恐らくアブサンの最も重要な生理活性化合物である…α-ツヨンは、ニガヨモギ油（wormwood oil）の主要活性成分であり、かつアブサン中の毒性成分である(Arnold 1988)。」
Harrison K, 3dchem - Absinthe, online database of Dr. Karl Harrison, Department of Chemistry, University of Oxford
引用文：「ニガヨモギ油中の推定活性成分である、α-ツヨン…」
Hold KM, Sirisoma NS, Casida JE, Detoxification of alpha- and beta- Thujones (the active ingredients of absinthe): site specificity and species differences in cytochrome P450 oxidation in vitro and in vivo, Chem Res Toxicol. 2001 May; 14(5):589-95
引用文：「α-及びβ-ツヨンはニガヨモギリキュール（liqueur absinthe）並びに生薬及び食品用・飲料用調味料中の活性成分である。我々は以前の研究で、それらは痙攣薬であり、かつ殺虫活性を有し、γ-アミノ酪酸（GABA）依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬として働くことを実証し、また、マウス肝臓ミクロソーム-NADPH系における主要代謝産物として７-ヒドロキシ-α-ツヨンを、微量代謝産物として４-ヒドロキシ-α-及びβ-ツヨン並びに７，８-デヒドロ-α-ツヨンを同定した。我々は本稿で、マウス、ラット及びヒトの肝臓ミクロソーム及びヒト組換えP450（P450 3A4）、経口投与処理したマウス及びラット、並びにキイロショウジョウバエにおけるツヨンジアステレオマーの代謝における、予期せぬ部位特異性及び種差を報告する…。」
Sirisoma NS, Hold KM, Casida J, Alpha;- and beta-Thujones (herbal medicines and food additives): synthesis and analysis of hydroxy and dehydro metabolites. J Agric Food Chem. 2001 Apr;49(4): 1915-21
引用文：「α-及びβ-ツヨンを含有する精油は、重要な生薬及び食品添加物である。ツヨンジアステレオマーは、γ-アミノ酪酸依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬として働く、急速に代謝される痙攣薬である。」
Chiasson HLN, Belanger A, Bostanian N, Vincent C, Poliquin A, Acaricidal Properties of Artemisia absinthium and Tanacetum vulgare (Asteraceae) Essential Oils Obtained by Thee Methods of Extraction, J. Econ. Entomol. 94(1): 167-71 (2001)
引用文：「エゾヨモギギク（T. vulgare）抽出物の化学分析は、ｂ-ツヨン（b-thujone）がこの油の圧倒的に多量な化合物であり（>87.6%）、おそらくこの油の殺ダニ活性に著しく寄与することを示した。」
【０００８】
・ニガヨモギの有害な副作用
Opinion of the Scientific Committee on Food on thujone, SCF/CS/FLAV/FLAVOUR/23 ADD2 Final 6 February 2003, European Commission Health & Consumer Protection Directorate-General
Arnold WN, Vincent Van Gogh and the Thujone Connection, JAMA 1988; 260:3042-3044
【０００９】
・ツヨンに起因するニガヨモギの副作用
National Toxicology Program Fact Sheet - Herbal Medicines, 2003, Dr. Tom Burka, National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), U.S.A.
引用文：「ツヨン：セージやタンジーを含む様々な薬草中に見出され、ニガヨモギ（wormwood）中に高濃度で見出されるテルペノイド。ニガヨモギ抽出物で香り付けされたリキュールである飲用アブサン（drinking absinthe）に関連する原因毒物として疑われている。」Hold KM, Sirisoma NS, Ikeda T, Narahashi T, Casida JE
Hold KM, Sirisoma NS, Ikeda T, Narahashi T, Casida JE Alpha-thujone (the active component of absinthe): gamma-aminobutyric acid type A receptor modulation and metabolic detoxification, Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Apr 11 ; 97(8):3826-31.
引用文：「α-ツヨンは、19世紀及び20世紀初頭に人気があった健康に悪影響を与えるリキュール、アブサン中の毒物である。それはニガヨモギ油や他のいくつかの生薬の活性成分でもあり、抗侵害受容、殺虫及び駆虫活性を有することが報告されている。本研究において、α-ツヨンの神経毒性の機序を解明し、かつその主要代謝産物及び中毒過程におけるそれらの役割を同定する。４つの観察により、α-ツヨンがγ-アミノ酪酸（GABA）A型レセプターの調節因子であることが実証される…第３に、α-ツヨンは、マウス脳膜に結合する［(3)H］エチニルビシクロオルトベンゾエートの拮抗阻害剤である。最も決定的なことに、ラット後根神経節ニューロンにおけるGABA-誘導性ピーク電流は、α-ツヨンにより抑制される…」
【００１０】
・ツヨンの使用を制限している法律及び規則
欧州連合: Annex II of Directive 88/388/EEC (EEC, 1988), European Commission, Health & Consumer Protection Directorate - General Directorate C - Scientific Opinions, C2 - Management of scientific committees; scientific cooperation and networks, Scientific Committee on Food, SCF/CS/FLAV/FLAVOUR/23 ADD2 Final 6 February 2003 Opinion of the Scientific Committee on Food on Thujone (2002年12月2日表明)
引用文：「香料について、香料及び香料特性を有する他の食品成分が添加された食品及び飲料中のツヨン（α及びβ）は以下の最大量：食品及び飲料中0.5 mg/kg［例外として、アルコール分25％以下のアルコール飲料中5 mg/kg；アルコール分25％以上のアルコール飲料中10 mg/kg；セージをベースとする調製物を含有する食品中25 mg/kg；及び苦味酒中35 mg/kg］と定める。ツヨンは、食品にそれ自体として添加してはならない。」
Codex Alimentarius, 1979, the Codex Committee on Food Additives Paraphrase:
説明：ツヨン（α及びβ）の使用を、摂取用の最終製品中で以下の最大量：食品及び飲料中0.5 mg/kg；25％未満のアルコールを含むアルコール飲料中5 mg/kg；25％より多いアルコールを含むアルコール飲料中10 mg/kg；苦味酒中35 mg/kgに制限することが推奨される（Codex Alimentarius Commission 1979）。
U.S. Code of Federal Regulations Title 21, Volume 3,21CFR172.510.
説明：ツヨンは、アメリカ合衆国において香料物質としての使用が認可されていない。
【００１１】
・ツヨンを含まない変種
Juteau F, Jerkovic I, Masotti V, Milos M, Mastelic J, Bessiere JM, Viano J. Composition and antimicrobial activity of the essential oil of Artemisia absinthium from Croatia and France, Planta Med 2003; 69: 158-161.
引用文：「それらはツヨンを含まないため、抗菌剤スクリーニングはフランス起源の試料について実施し、その結果、ニガヨモギ油（A. absinthium oil）は検査した両方の酵母の増殖を阻害することが示された…」
Patocka J, Plucarb B, Pharmacology and toxicology of absinthe, Journal of Applied Biomedicine, 2003; 1:199-205.
引用文：「その精神活性作用のために燻したにもかかわらず、アルテミシア・ニラギリカ（Artemisia nilagirica）油のアッセイの結果、それは1％未満の総ツヨンを含有するにすぎないことがわかった。」
【００１２】
・商業用途
Hager's Handbuch Der Pharmazeutischen Praxis, Ed. Frerichs G., Springer- Verlag, Germany, 1949, pp. 582-584
Huertas Organicas - Artemisia absynthium, online database, 2006
Israeli Health Ministries, Registry of Medicinal Plants for pharmaceutical use, 1982
Remington's Practice of Pharmacy, EW Martin, EF Cook, Mack, USA, 1956, page 988
Sahara and Sudan Vol 2 Kawar, Bornu, Kanem, Borku, Ennedi by Gustav Nachtigal-C. Hurst & Co. Publishers, 1980, page 211
An Ottoman Century: The District of Jerusalem in the 1600s by Dror Ze'evi- SUNY Press 1996, page 106
375 Essential Oils and Hydrosols by Jeanne Rose, Frog Ltd, 1999
【００１３】
・禁忌及び使用上の注意
Ciganda C, Laborde, A. Herbal Infusions Used for Induced Abortion, J Toxicol Clin Toxicol, 2003; 41(3):235-9
【００１４】
・薬物相互作用
University of Michigan Health System Drug Information Service, Selected Herb-Drug Interactions, online database, 2006
【００１５】
・過剰摂取-効果
PDRHealth, Physicians' Desk Reference, Thomson Healthcare, 2006
Lenz KL, Alternative Medicines, published in Swarbrick J, and Boylan J, Eds., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., 2002.
Woolf A, Essential Oil Poisoning, Journal of Toxicology-Clinical Toxicology; 3 7(6): 721-727
O’Neil CK and Fetrow, CW, Plants as Drugs, published in Swarbrick J, and Boylan J, Eds., Encyclopedia of. Pharmaceutical Technology, 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., 2002, vo1.3, pp. 2214- 2225
Leung AY, Foster S. Encyclopedia of Common Natural Ingredients Used in Food, Drugs, and Cosmetics, 2d ed. New York: John Wiley & Sons, 1996, pp. 1-3.
【００１６】
・薬理学デ-タ
Ordonez MG, Idavoy DT, Pol LM, Validacion del uso tradicional de plantas medicinales cultivadas en Cuba, Rev Cubana Plant Med, 2001 ; 2:48-51
Shirazi MH, Fazeli MR, Sultan Dalal MM, Eshraghi S, Jamalifar H Alamulhoda E, A comparative study on the antimicrobial effect of some medicinal herbal extracts and selective antibiotics against the clinical isolates of helicobactor pylori, J. of Medicinal Plants (7), Iranian Academic Center for Education, Culture & Research (ACECR)
【００１７】
・臨床研究
Thompson-Coon J, Ernst E. Systematic review: herbal medicinal products for non-ulcer dyspepsia. Aliment pharmacol Ther 2002; 16: 1689-99
【００１８】
毒性学
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Khattak SG, Gilani SN, Ikram M. Antipyretic studies on some indigenous Pakistani medicinal plants. J Ethnopharmacol 1985; 14:45-51
Opinion of the Scientific Committee on Food on Thujone, SCF/CS/FLAV/FLAVOUR/23 ADD2 Final 6 February 2003, European Commission Health & Consumer Protection Directorate-General
Patocka J, Plucarb By Pharmacology and toxicology of absinthe, Journal of Applied Biomedicine, 2003; 1:199-205
引用文：「α-ツヨンは、…ニガヨモギ油や他のいくつかの生薬の活性成分であり、抗侵害受容、殺虫及び駆虫活性を有することが報告されている。β-ツヨンの含有量は、植物ソースによってはα-ツヨンの含有量をしばしば上回るが、β-ジアステレオマーは一般的に低毒性である。ニガヨモギ（Artemisia absinthium）植物及びニガヨモギ油は殺虫特性を有し（Grainge及びAhmed、1988）、α-ツヨンは、西洋根切り虫の幼虫に対して試験した最も毒性の強い２つのモノテルペノイドのうちの１つであった（Leeら、1997）…哺乳動物におけるα-ツヨンの毒性作用は確実なものであるが、神経毒性作用の機序は完全には知られていない（Bonkovskyら、1992）。α-ツヨンはラットにおいて神経毒性がある（Milletら、1981）。さらに、ツヨンが、ヒトのアブサン中毒において役割を果たすのに十分な量で存在するかどうかすら不明である。…しかしながら、ツヨンが体内に蓄積し、慢性的なアブサン使用による精神活性及び毒性において役割を果たしている可能性はある。マウスにおけるα-ツヨンの腹腔内LD50は約45 mg/kgであり、毒性曲線は非常に急である。30 mg/kgの用量では死亡は観察されず、60 mg/kgの用量では100％の死亡率を記録した。高用量では、マウスは1分以内に致死的な強直性痙攣を起こしたのに対し、30-45 mg/kgでは、最初の2分以内に尾の立ち上がり（tail-raising）、続いて胴の屈曲及び前肢の間代運動を示し、最終的に死亡するか、あるいは回復する、全身性かつ持続性の強直性／間代性の痙攣へと進行する。しかしながら、立証されているツヨンの作用は、脳に対するその毒性のみである。ツヨンはアブサンにおいて役割を果たしているかも知れないが、証拠は決定的なものではない。我々は、ニガヨモギ油の1つの成分に重点を置くことにより、特性が十分明らかにされていないニガヨモギ中の他の多く化合物や、アブサンの中毒や毒性作用に何らかの役割を果たしているかもしれない、アブサンの他の薬草成分を無視していることに、ようやく注目すべきである。さもなくば致死量である、100 mg/kgのα-ツヨンを投与する15分前に、ジアゼパム又はフェノバルビタ-ルを腹腔内投与すると、ほとんど全てのマウスが生存する…ジエルドリン耐性のショウジョウバエ（Rdl）の系統はまた、α-ツヨンにも耐性である。α-ツヨンは、４つの観察に基づけばGABAAレセプターを調節する。古典的なGABAAレセプターアンタゴニストであるピクロトキシニンとの比較により、類似の中毒の兆候が見られること、並びに両方の場合で、ジアゼパム、フェノバルビタ-ル及びエタノールにより毒性が緩和されることが明らかとなった（Kulkamiら、1990, Ennaら、1997）。最も重要なことに、電気生理学的研究により、後根神経節ニューロンにおいてα-ツヨンがGABAAレセプターの可逆的な調節因子であることが立証される。α-ツヨンは、エチニルビシクロオルトベンゾエート（EBOB）結合、即ちGABA依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬部位、の拮抗阻害剤である（Ratraら、2001）。アブサン及びニガヨモギ油は、それらの活性成分とされているα-ツヨンだけでなく、アブサンの場合にはβ-ツヨンやエタノールを含む、他の多くの候補毒物をも含有するが、α-ツヨンは神経毒性成分に関する最も一般的な候補物質である。β-ツヨンは、マウス（Rice及びWilson, 1976）及びショウジョウバエに対してはα-ツヨンよりも低毒性であり、さらに［3H］EBOBアッセイにおいて2.3倍効力が弱い。現在のアブサン中の低レベルのα-及びβ-ツヨンは、エタノール含有量よりも毒性学的懸念ははるかに少ない（Strangら、1999）。ツヨンの毒性作用はその代謝産物によって実現されるという別の可能性が存在する。他のモノテルペンと同様に、α-ツヨンは容易に代謝される。代謝に関する単一の報告は、ツヨン処理したウサギの尿中で、ツヨール及びネオツヨールをおそらく抱合体として同定している（Ishidaら、1989）。Holdら(2001)は、α-ツヨンは、ウサギのNADPH含有肝臓サイトゾルにより低収率でツヨール及びネオツヨールに酵素的に還元されるが、マウスによってはされないことを見出した。マウス肝臓ミクロソ-ムP450系は、α-ツヨンを、主要代謝産物として７-ヒドロキシ-α-ツヨンへ、微量代謝産物として４-ヒドロキシツヨン及び他のヒドロキシツヨンのジアステロマーへと迅速に変換する。種々のヒドロキシツヨンは抱合され排泄されると予測されるので、それらはおそらく最終代謝産物ではない。しかしながら、脳内でのヒドロキシツヨンの存在は、それらが神経毒性において重要である可能性を示唆している。この観点から、２つの主な候補毒物：α-ツヨン及びその７-ヒドロキシ代謝産物が存在する。７-ヒドロキシ化合物は、脳内において、親化合物であるα-ツヨンよりもはるかに高レベルで見出され、in situでの変換の可能性が示唆されたが、α-ツヨンを脳ミクロソーム及びNADPHとともにインキュベートしても、この酸化は観察されなかった。７-ヒドロキシ-α-ツヨンと比較して、α-ツヨンは、［3H］EBOB結合アッセイにおいて56倍強力であり、マウス及びイエバエに対してはるかに毒性が強い。全ての代謝産物は、解毒産物、即ちα-ツヨンより低毒性のようである。重要なことに、α-ツヨンは、７-ヒドロキシ-α-ツヨンよりも、はるかに低レベルで存在しかつ持続性が低い。極めて有毒なα-ツヨン用量（40-60 mg/kg）では、α-ツヨン投与30分後の脳内レベルは、α-ツヨンが0.3-1.0 ppm、７-ヒドロキシα-ツヨンが1.5-8.4 ppmであり、中毒の兆候が最も強い2.5分においては、はるかに高レベル（α-ツヨン及び７-ヒドロキシ-α-ツヨンがそれぞれ11及び29 ppm）であった。微量ヒドロキシツヨン代謝産物は、50 mg/kgのα-ツヨン投与後20分までしか検出できなかった。脳内におけるα-ツヨン及びその代謝産物の発見は、そのいずれか一方又は両方が、中毒症状の発現に寄与しているかもしれないことを示唆する。残念なことに、ヒトにおけるα-ツヨンの代謝は不明である。」
【００１９】
本発明は、有効な治療特性を有する、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の、実質的にツヨンを含まない製剤に関する。
【００２０】
発明の要約
本明細書において、本発明の実施形態に従って、以下のいずれかの状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の植物素材及び／又はその抽出物を含む薬草組成物であって、実質的にツヨンを含まない薬草組成物が提供される。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態に従って、該薬草組成物の単位投与形態が提供される。本投与形態は、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の乾燥植物素材又はその抽出物を0.2 g〜1.2 g含有し得る。いくつかの実施形態において、該薬草組成物は、水性抽出物であってもよい。いくつかの実施形態において、該薬草組成物は、経口接種又は経口投与に適合させてもよい。それは、温浸剤又は冷浸剤（水性抽出物）、カプセル又はピルの形態であってもよい。いくつかの実施形態によると、水性抽出物の形態の場合、該薬草組成物はお茶として服用してもよい。
【００２２】
本発明の実施形態に従って、以下のいずれかの状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐の症状を緩和、予防及び／又は治療するための組成物の調製のための、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)中の薬草組成物の使用もまた提供される。
【００２３】
本発明はまた、以下のいずれか：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐に罹患した対象に、本明細書中に記載される薬草組成物の有効投与量を投与することにより、その症状を緩和、予防及び／又は治療する方法に関する。
【００２４】
発明の実施形態の詳細な説明
以下に記載される実験に使用されたアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の特定の表現型及び遺伝子型は、イスラエルのベールシェバ（Beer Sheva）とミツペラモン（Mitzpeh Ramon）との間並びにユダヤ砂漠及びヘブロン地域で栽培された。この「アルテミシア・ハーバ−アルバ」の遺伝子型は、ニガヨモギ（wormwood）、シーダーの葉、セージ及びタンジーの分子成分であり、アメリカ合衆国及びヨーロッパにおいてその使用が制限されている、α-及びβ-ツヨンを含有しない。
【００２５】
以下に記載される実験に使用された製剤化のための植物素材は、この植物が小さくて丸い葉をつけ、それらが成熟する夏季に収穫した。その時点で、葉は淡金色から茶色（概して言えば琥珀色）にまで及んでいる。その前後でも見ることはできるが、これはおよそ5月から6月に起こる。植物は開花している間に摘み取り、風通しのよい暗所で風乾プロセスに供される。
【００２６】
アルテミシア・ハーバ−アルバ中の主要な薬理活性成分は、乾燥プロセスの間に取れて落ちる丸い葉の中に主に存在する。植物は、粉砕せずに、生長している形態で、かつ（活性物質の大部分を含有する）丸い葉のほとんどが植物の枝についた状態で、あるいは葉を、乾燥させている容器の底から集めた際のままの形態で、水に加えるのが好ましい。
【００２７】
投与用組成物の調製
新鮮及び乾燥の場合、植物を冷水で洗浄し、予め沸騰させた水の中に移すことにより処理した。煮沸を止め、水温を98℃にまで低下させた後、植物素材を沸騰水に10分間だけ加えた。このようにして得た水抽出物をGC/MSを用いて分析したところ、ツヨンを含まないことがわかった。次いで、植物を水から取り出し、この液体を、必要に応じて様々な投与形態（煎じ薬、シロップ、ピル及びカプセル）に加工した。これらの投与形態は、シロップの形態に砂糖を、ピル及びあり得るカプセル形態に防カビ剤及び正規の防腐剤を添加することにより保存してもよい。該液体を凍結乾燥した後、それを組成物の形態の１つに変換するという別の選択肢もある。調製は、丸ごとの粉砕していない植物素材を用いて行った。いくつかのさらなる、穏やかな活性を有する植物（ルイーザ（Louisa）、レモンバーム（Melissa Officinalis）、ミント等）を加えてもよい。
【００２８】
対象への投与量は、組成物の単回投与（約30-180 mlの水）につき、0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく。液体は苦いため、砂糖を添加することが可能であるが、必要とは限らない。使用した植物素材は、GC/MSを用いて試験し、実質的にツヨンを含まないことを明らかにした。
【実施例】
【００２９】
実施例１−過敏性腸症候群（IBS）
数週間から20年の期間IBSの症状を患っていると診断された30人の対象の群に組成物を与えた。24人の対象にはお茶の形態で投与し、6人の対象にはカプセルの形態で該組成物を投与した。各対象に、0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日1回、10日間投与した。この群は、無作為に選ばれた成人男女で構成された。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、実質的な緩和が、対象の大多数において1〜15日後に認められた。18人は完全に治癒した。8人はある程度の緩和を報告した。4人は全く緩和を感じなかった。
1年間の症状の消失を完治とみなす。
【００３０】
実施例２−クローン病
6ヶ月から2年の期間クローン病の症状を患っていると診断された6人の対象の群に1日用量の組成物を与えた。該組成物はお茶として、0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日1回、30日間与えた。この群は、無作為に選ばれた成人男女で構成された。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、実質的な緩和が、対象の大多数において1日後に認められた。2人が完全に治癒し、その後6ヶ月の間緩和を感じた。
症状の消失を完治とみなす。
【００３１】
実施例３−化学療法の副作用
化学療法を受けた結果として、胃のむかつき、食欲減退、悪心及び嘔吐を患っていると診断された2人の対象に、組成物をお茶として投与した。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回投与した。どちらの対象も無作為に選ばれた成人女性であった。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼女らの応答回答から評価される通り、実質的な緩和が、どちらの対象においても1日後に認められた。患者が化学療法を受けている限り投薬が行われ、緩和が認められた。
【００３２】
実施例４−疝痛
疝痛の症状を患っていると診断された25人の対象の群に組成物を投与した。組成物をお茶として、0.2 gの乾燥植物素材に基づく用量で、1日2回、症状が消えるまで与えた。この群は、無作為に選ばれた生後2〜6ヶ月の男女の乳児で構成された。子供の挙動についての質問に対する親の回答から評価される通り、実質的な緩和が、ほとんどの対象において1日後に認められた。14人が完全に治癒した。3人がある程度の緩和を感じた。
症状の消失を完治とみなす。
【００３３】
実施例５−腹痛
腹痛を患っている60人の対象に、組成物をお茶として投与した。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回与えた。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、55人の対象が直ちに緩和を感じた。5人は緩和を感じなかった。
痛みの終息をもって治癒したとみなす。
【００３４】
実施例６−腸内寄生虫
腸内寄生虫に苦しむ30人の群に、組成物をお茶として投与した。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回与えた。腸内寄生虫の消失により評価される通り、26人の対象が2日以内に緩和を感じ、治癒した。4人にはこのお茶は役に立たなかった。
腸内寄生虫の消失を完治とみなす。
【００３５】
実施例７−下痢
3日から2週の期間下痢を患っている100人の対象に、60人にはお茶の形態で、20人にはカプセルとして、10人には口腔内崩壊錠の形態で、10人にはシロップとして組成物を与えた。0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回、1週間投与した。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、90人の対象で、緩和が1日後に認められた。10人の対象は全く緩和を感じなかった。
症状の消失を完治とみなす。
【００３６】
実施例８−便秘
1ヶ月から数年の期間便秘を患っている30人の群に、25人にはお茶として、5人には口腔内崩壊錠の形態で組成物を与えた。0.5 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回、3日〜1週間投与した。1日1回便通があることで数値化される緩和を、22人の対象が感じた。8人の対象は緩和を感じなかった。
症状の消失を完治とみなす。
【００３７】
実施例９−胃潰瘍
2ヶ月から1年の期間胃潰瘍を患っている6人に、組成物をお茶として与えた。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回投与した。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、6人の対象中5人が実質的な緩和を感じ、3人は3ヶ月以内に治癒した。1人の対象は緩和を感じなかった。
1年間の症状の消失を完治とみなす。
【００３８】
実施例１０−胸やけ
1ヶ月から6ヶ月の期間胸やけを患っている20人の対象に組成物を与えた。１2人にはお茶として、4人にはタブレットとして、4人にはカプセルとして該組成物を与えた。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日1回与えた。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、12人が直ちに緩和を感じた。3人の対象は2〜3日後に緩和を報告した。残りは全く緩和を報告しなかった。
症状の消失が完治の指標である。
【００３９】
実施例１１−悪心及び嘔吐
3日から2週間の期間悪心及び嘔吐を患っている15人の対象の群に、組成物をお茶として与えた。0.5 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日1又は2回、上記症状が持続する間（2日から3ヶ月の間）投与した。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、緩和が直ちに、あるいは最大でも3日目には認められた。
症状の消失を完治とみなす。
【００４０】
本出願は、本明細書中に記載された発明の形態を実施する最も実用的な手法を説明するよう努めている。だとしても、当業者は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、多くの改良がなされ得ることを理解するだろう。本明細書中に記載された発明及び組み込まれた文献の範囲には、全ての均等な方法及び物を包含するように、添付の特許請求の範囲の最も広い解釈が認められるべきである。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、以下のいずれかの状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、アルテミシア・ハーバ−アルバ（Artemisia herba-alba）(Asso)の植物素材及び／又はその抽出物を含む薬草組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐に関する症状及び標準的な治療は、例えばThe Merck Manual、Merck Research Laboratories (2006) 及びPhysicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual、Jones and Bartlett Publishers (2005)などの医学書及びハンドブックに詳細に記載されている。それらの中に含まれるこれらの状態の説明は、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０００３】
本明細書並びに引用刊行物及び引用により本明細書中に組み込まれた参考文献一覧に記載されるように、民族植物学の文献や科学文献は、種々の異常の症状を緩和するためのアルテミシア種の使用についての豊富な論及を含む。しかしながら、A. ハーバ−アルバ（A. herba-alba）又はその近縁種であるA. アブシンシウム（A. absinthium）の種々の形態での使用は、そのような目的のためには広く受け入れられていない。これは、これらアルテミシア種の種々の治療応用におけるそれらの活性成分であると考えられているα-及びβ-ツヨンが痙攣誘発薬であり、γ-アミノ酪酸（GABA）依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬として働くためであろう。多くの場合、飲料及び食用の調製物におけるツヨン含有物質の使用は、法律により制限されている。Encyclopedia Britannica 2007 Deluxe Edition, Chicagoによると、アブサン（absinthe）は痙攣、幻覚、精神機能低下及び精神病を引き起こすらしく、これらの症状はどうやらツヨンにより引き起こされることから、人の健康にとって危険であると考えられるようになった。1908年にスイスで、1915年にフランスで、そして最終的に他の多くの国でアブサン（absinthe）の製造が禁止されたのは、おそらくこのためである。
【０００４】
以下の文献及びそれらから選択された引用文は、本発明についての包括的な背景を提供する。
【０００５】
参考文献
・アルテミシア・ハーバ−アルバ−一般的情報
Handbook of Arabian Medicinal Plants by Shahina A Ghazanfar - CRC Press, 1994, page 40
Handbook of Phytochemical Constituents of Grass Herbs and Other Economic Plants by James A Duke - CRC Press - 2000 他
【０００６】
・ヒトにおける用途
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Friedman J, Yaniv Z, Dafni A, Palewitch D., J Ethnopharmacol. 1986 June; 16(2-3):275-87 A preliminary classification of the healing potential of medicinal plants, based on a rational analysis of an ethno pharmacological field survey among Bedouins
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Handbook of Arabian Medicinal Plants by Shahina Ghazanfar - CRC Press, 1994, page 40
Non-Wood Forest Products in the Near East: a Regional and National Overview by Amal Sabra and Sven Walter and Tunisia Herbal and Medicinal Plants Project (HMPP), Supervision Mission, June 8-14, 2003, Aide Memoire, No. 2
Institut de Physique Nucleaire - Artemisia herba alba, online database, 2006
Plants For A Future, A Resource and Information Centre for Edible and Other Useful Plants - Artemisia, absinthium, England and Wales. Charity No. 1057719, Company No. 3204567, online database, 2004
Blumenthal M, Busse W, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins C, Rister R, The Complete German Commission E Monographs, Therapeutic Guide to Herbal Medicines - Absinthial Herba, American Botanical Society, Austin, TX, 1998
Yashphe J, Segal R, Breuer A, Erdreich-Naftali G h. J Pharm Sci (1979 Jul) 68(7):924-5は、A. ハーバ−アルバの抗菌活性を報告し、その精油のみがいくつかのグラム陽性及びグラム陰性菌に対して活性があると結論付けた。
【０００７】
・活性成分としてのツヨン：
Patocka J, Plucarb B, Pharmacology and toxicology of absinthe, Journal of Applied Biomedicine, 2003; 1: 199-205
引用文：「ツヨンは、恐らくアブサンの最も重要な生理活性化合物である…α-ツヨンは、ニガヨモギ油（wormwood oil）の主要活性成分であり、かつアブサン中の毒性成分である(Arnold 1988)。」
Harrison K, 3dchem - Absinthe, online database of Dr. Karl Harrison, Department of Chemistry, University of Oxford
引用文：「ニガヨモギ油中の推定活性成分である、α-ツヨン…」
Hold KM, Sirisoma NS, Casida JE, Detoxification of alpha- and beta- Thujones (the active ingredients of absinthe): site specificity and species differences in cytochrome P450 oxidation in vitro and in vivo, Chem Res Toxicol. 2001 May; 14(5):589-95
引用文：「α-及びβ-ツヨンはニガヨモギリキュール（liqueur absinthe）並びに生薬及び食品用・飲料用調味料中の活性成分である。我々は以前の研究で、それらは痙攣薬であり、かつ殺虫活性を有し、γ-アミノ酪酸（GABA）依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬として働くことを実証し、また、マウス肝臓ミクロソーム-NADPH系における主要代謝産物として７-ヒドロキシ-α-ツヨンを、微量代謝産物として４-ヒドロキシ-α-及びβ-ツヨン並びに７，８-デヒドロ-α-ツヨンを同定した。我々は本稿で、マウス、ラット及びヒトの肝臓ミクロソーム及びヒト組換えP450（P450 3A4）、経口投与処理したマウス及びラット、並びにキイロショウジョウバエにおけるツヨンジアステレオマーの代謝における、予期せぬ部位特異性及び種差を報告する…。」
Sirisoma NS, Hold KM, Casida J, Alpha;- and beta-Thujones (herbal medicines and food additives): synthesis and analysis of hydroxy and dehydro metabolites. J Agric Food Chem. 2001 Apr;49(4): 1915-21
引用文：「α-及びβ-ツヨンを含有する精油は、重要な生薬及び食品添加物である。ツヨンジアステレオマーは、γ-アミノ酪酸依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬として働く、急速に代謝される痙攣薬である。」
Chiasson HLN, Belanger A, Bostanian N, Vincent C, Poliquin A, Acaricidal Properties of Artemisia absinthium and Tanacetum vulgare (Asteraceae) Essential Oils Obtained by Thee Methods of Extraction, J. Econ. Entomol. 94(1): 167-71 (2001)
引用文：「エゾヨモギギク（T. vulgare）抽出物の化学分析は、ｂ-ツヨン（b-thujone）がこの油の圧倒的に多量な化合物であり（>87.6%）、おそらくこの油の殺ダニ活性に著しく寄与することを示した。」
【０００８】
・ニガヨモギの有害な副作用
Opinion of the Scientific Committee on Food on thujone, SCF/CS/FLAV/FLAVOUR/23 ADD2 Final 6 February 2003, European Commission Health & Consumer Protection Directorate-General
Arnold WN, Vincent Van Gogh and the Thujone Connection, JAMA 1988; 260:3042-3044
【０００９】
・ツヨンに起因するニガヨモギの副作用
National Toxicology Program Fact Sheet - Herbal Medicines, 2003, Dr. Tom Burka, National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), U.S.A.
引用文：「ツヨン：セージやタンジーを含む様々な薬草中に見出され、ニガヨモギ（wormwood）中に高濃度で見出されるテルペノイド。ニガヨモギ抽出物で香り付けされたリキュールである飲用アブサン（drinking absinthe）に関連する原因毒物として疑われている。」Hold KM, Sirisoma NS, Ikeda T, Narahashi T, Casida JE
Hold KM, Sirisoma NS, Ikeda T, Narahashi T, Casida JE Alpha-thujone (the active component of absinthe): gamma-aminobutyric acid type A receptor modulation and metabolic detoxification, Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Apr 11 ; 97(8):3826-31.
引用文：「α-ツヨンは、19世紀及び20世紀初頭に人気があった健康に悪影響を与えるリキュール、アブサン中の毒物である。それはニガヨモギ油や他のいくつかの生薬の活性成分でもあり、抗侵害受容、殺虫及び駆虫活性を有することが報告されている。本研究において、α-ツヨンの神経毒性の機序を解明し、かつその主要代謝産物及び中毒過程におけるそれらの役割を同定する。４つの観察により、α-ツヨンがγ-アミノ酪酸（GABA）A型レセプターの調節因子であることが実証される…第３に、α-ツヨンは、マウス脳膜に結合する［(3)H］エチニルビシクロオルトベンゾエートの拮抗阻害剤である。最も決定的なことに、ラット後根神経節ニューロンにおけるGABA-誘導性ピーク電流は、α-ツヨンにより抑制される…」
【００１０】
・ツヨンの使用を制限している法律及び規則
欧州連合: Annex II of Directive 88/388/EEC (EEC, 1988), European Commission, Health & Consumer Protection Directorate - General Directorate C - Scientific Opinions, C2 - Management of scientific committees; scientific cooperation and networks, Scientific Committee on Food, SCF/CS/FLAV/FLAVOUR/23 ADD2 Final 6 February 2003 Opinion of the Scientific Committee on Food on Thujone (2002年12月2日表明)
引用文：「香料について、香料及び香料特性を有する他の食品成分が添加された食品及び飲料中のツヨン（α及びβ）は以下の最大量：食品及び飲料中0.5 mg/kg［例外として、アルコール分25％以下のアルコール飲料中5 mg/kg；アルコール分25％以上のアルコール飲料中10 mg/kg；セージをベースとする調製物を含有する食品中25 mg/kg；及び苦味酒中35 mg/kg］と定める。ツヨンは、食品にそれ自体として添加してはならない。」
Codex Alimentarius, 1979, the Codex Committee on Food Additives Paraphrase:
説明：ツヨン（α及びβ）の使用を、摂取用の最終製品中で以下の最大量：食品及び飲料中0.5 mg/kg；25％未満のアルコールを含むアルコール飲料中5 mg/kg；25％より多いアルコールを含むアルコール飲料中10 mg/kg；苦味酒中35 mg/kgに制限することが推奨される（Codex Alimentarius Commission 1979）。
U.S. Code of Federal Regulations Title 21, Volume 3,21CFR172.510.
説明：ツヨンは、アメリカ合衆国において香料物質としての使用が認可されていない。
【００１１】
・ツヨンを含まない変種
Juteau F, Jerkovic I, Masotti V, Milos M, Mastelic J, Bessiere JM, Viano J. Composition and antimicrobial activity of the essential oil of Artemisia absinthium from Croatia and France, Planta Med 2003; 69: 158-161.
引用文：「それらはツヨンを含まないため、抗菌剤スクリーニングはフランス起源の試料について実施し、その結果、ニガヨモギ油（A. absinthium oil）は検査した両方の酵母の増殖を阻害することが示された…」
Patocka J, Plucarb B, Pharmacology and toxicology of absinthe, Journal of Applied Biomedicine, 2003; 1:199-205.
引用文：「その精神活性作用のために燻したにもかかわらず、アルテミシア・ニラギリカ（Artemisia nilagirica）油のアッセイの結果、それは1％未満の総ツヨンを含有するにすぎないことがわかった。」
【００１２】
・商業用途
Hager's Handbuch Der Pharmazeutischen Praxis, Ed. Frerichs G., Springer- Verlag, Germany, 1949, pp. 582-584
Huertas Organicas - Artemisia absynthium, online database, 2006
Israeli Health Ministries, Registry of Medicinal Plants for pharmaceutical use, 1982
Remington's Practice of Pharmacy, EW Martin, EF Cook, Mack, USA, 1956, page 988
Sahara and Sudan Vol 2 Kawar, Bornu, Kanem, Borku, Ennedi by Gustav Nachtigal-C. Hurst & Co. Publishers, 1980, page 211
An Ottoman Century: The District of Jerusalem in the 1600s by Dror Ze'evi- SUNY Press 1996, page 106
375 Essential Oils and Hydrosols by Jeanne Rose, Frog Ltd, 1999
【００１３】
・禁忌及び使用上の注意
Ciganda C, Laborde, A. Herbal Infusions Used for Induced Abortion, J Toxicol Clin Toxicol, 2003; 41(3):235-9
【００１４】
・薬物相互作用
University of Michigan Health System Drug Information Service, Selected Herb-Drug Interactions, online database, 2006
【００１５】
・過剰摂取-効果
PDRHealth, Physicians' Desk Reference, Thomson Healthcare, 2006
Lenz KL, Alternative Medicines, published in Swarbrick J, and Boylan J, Eds., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., 2002.
Woolf A, Essential Oil Poisoning, Journal of Toxicology-Clinical Toxicology; 3 7(6): 721-727
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Leung AY, Foster S. Encyclopedia of Common Natural Ingredients Used in Food, Drugs, and Cosmetics, 2d ed. New York: John Wiley & Sons, 1996, pp. 1-3.
【００１６】
・薬理学デ-タ
Ordonez MG, Idavoy DT, Pol LM, Validacion del uso tradicional de plantas medicinales cultivadas en Cuba, Rev Cubana Plant Med, 2001 ; 2:48-51
Shirazi MH, Fazeli MR, Sultan Dalal MM, Eshraghi S, Jamalifar H Alamulhoda E, A comparative study on the antimicrobial effect of some medicinal herbal extracts and selective antibiotics against the clinical isolates of helicobactor pylori, J. of Medicinal Plants (7), Iranian Academic Center for Education, Culture & Research (ACECR)
【００１７】
・臨床研究
Thompson-Coon J, Ernst E. Systematic review: herbal medicinal products for non-ulcer dyspepsia. Aliment pharmacol Ther 2002; 16: 1689-99
【００１８】
毒性学
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Khattak SG, Gilani SN, Ikram M. Antipyretic studies on some indigenous Pakistani medicinal plants. J Ethnopharmacol 1985; 14:45-51
Opinion of the Scientific Committee on Food on Thujone, SCF/CS/FLAV/FLAVOUR/23 ADD2 Final 6 February 2003, European Commission Health & Consumer Protection Directorate-General
Patocka J, Plucarb By Pharmacology and toxicology of absinthe, Journal of Applied Biomedicine, 2003; 1:199-205
引用文：「α-ツヨンは、…ニガヨモギ油や他のいくつかの生薬の活性成分であり、抗侵害受容、殺虫及び駆虫活性を有することが報告されている。β-ツヨンの含有量は、植物ソースによってはα-ツヨンの含有量をしばしば上回るが、β-ジアステレオマーは一般的に低毒性である。ニガヨモギ（Artemisia absinthium）植物及びニガヨモギ油は殺虫特性を有し（Grainge及びAhmed、1988）、α-ツヨンは、西洋根切り虫の幼虫に対して試験した最も毒性の強い２つのモノテルペノイドのうちの１つであった（Leeら、1997）…哺乳動物におけるα-ツヨンの毒性作用は確実なものであるが、神経毒性作用の機序は完全には知られていない（Bonkovskyら、1992）。α-ツヨンはラットにおいて神経毒性がある（Milletら、1981）。さらに、ツヨンが、ヒトのアブサン中毒において役割を果たすのに十分な量で存在するかどうかすら不明である。…しかしながら、ツヨンが体内に蓄積し、慢性的なアブサン使用による精神活性及び毒性において役割を果たしている可能性はある。マウスにおけるα-ツヨンの腹腔内LD50は約45 mg/kgであり、毒性曲線は非常に急である。30 mg/kgの用量では死亡は観察されず、60 mg/kgの用量では100％の死亡率を記録した。高用量では、マウスは1分以内に致死的な強直性痙攣を起こしたのに対し、30-45 mg/kgでは、最初の2分以内に尾の立ち上がり（tail-raising）、続いて胴の屈曲及び前肢の間代運動を示し、最終的に死亡するか、あるいは回復する、全身性かつ持続性の強直性／間代性の痙攣へと進行する。しかしながら、立証されているツヨンの作用は、脳に対するその毒性のみである。ツヨンはアブサンにおいて役割を果たしているかも知れないが、証拠は決定的なものではない。我々は、ニガヨモギ油の1つの成分に重点を置くことにより、特性が十分明らかにされていないニガヨモギ中の他の多く化合物や、アブサンの中毒や毒性作用に何らかの役割を果たしているかもしれない、アブサンの他の薬草成分を無視していることに、ようやく注目すべきである。さもなくば致死量である、100 mg/kgのα-ツヨンを投与する15分前に、ジアゼパム又はフェノバルビタ-ルを腹腔内投与すると、ほとんど全てのマウスが生存する…ジエルドリン耐性のショウジョウバエ（Rdl）の系統はまた、α-ツヨンにも耐性である。α-ツヨンは、４つの観察に基づけばGABAAレセプターを調節する。古典的なGABAAレセプターアンタゴニストであるピクロトキシニンとの比較により、類似の中毒の兆候が見られること、並びに両方の場合で、ジアゼパム、フェノバルビタ-ル及びエタノールにより毒性が緩和されることが明らかとなった（Kulkamiら、1990, Ennaら、1997）。最も重要なことに、電気生理学的研究により、後根神経節ニューロンにおいてα-ツヨンがGABAAレセプターの可逆的な調節因子であることが立証される。α-ツヨンは、エチニルビシクロオルトベンゾエート（EBOB）結合、即ちGABA依存性クロライドチャネルの非拮抗遮断薬部位、の拮抗阻害剤である（Ratraら、2001）。アブサン及びニガヨモギ油は、それらの活性成分とされているα-ツヨンだけでなく、アブサンの場合にはβ-ツヨンやエタノールを含む、他の多くの候補毒物をも含有するが、α-ツヨンは神経毒性成分に関する最も一般的な候補物質である。β-ツヨンは、マウス（Rice及びWilson, 1976）及びショウジョウバエに対してはα-ツヨンよりも低毒性であり、さらに［3H］EBOBアッセイにおいて2.3倍効力が弱い。現在のアブサン中の低レベルのα-及びβ-ツヨンは、エタノール含有量よりも毒性学的懸念ははるかに少ない（Strangら、1999）。ツヨンの毒性作用はその代謝産物によって実現されるという別の可能性が存在する。他のモノテルペンと同様に、α-ツヨンは容易に代謝される。代謝に関する単一の報告は、ツヨン処理したウサギの尿中で、ツヨール及びネオツヨールをおそらく抱合体として同定している（Ishidaら、1989）。Holdら(2001)は、α-ツヨンは、ウサギのNADPH含有肝臓サイトゾルにより低収率でツヨール及びネオツヨールに酵素的に還元されるが、マウスによってはされないことを見出した。マウス肝臓ミクロソ-ムP450系は、α-ツヨンを、主要代謝産物として７-ヒドロキシ-α-ツヨンへ、微量代謝産物として４-ヒドロキシツヨン及び他のヒドロキシツヨンのジアステロマーへと迅速に変換する。種々のヒドロキシツヨンは抱合され排泄されると予測されるので、それらはおそらく最終代謝産物ではない。しかしながら、脳内でのヒドロキシツヨンの存在は、それらが神経毒性において重要である可能性を示唆している。この観点から、２つの主な候補毒物：α-ツヨン及びその７-ヒドロキシ代謝産物が存在する。７-ヒドロキシ化合物は、脳内において、親化合物であるα-ツヨンよりもはるかに高レベルで見出され、in situでの変換の可能性が示唆されたが、α-ツヨンを脳ミクロソーム及びNADPHとともにインキュベートしても、この酸化は観察されなかった。７-ヒドロキシ-α-ツヨンと比較して、α-ツヨンは、［3H］EBOB結合アッセイにおいて56倍強力であり、マウス及びイエバエに対してはるかに毒性が強い。全ての代謝産物は、解毒産物、即ちα-ツヨンより低毒性のようである。重要なことに、α-ツヨンは、７-ヒドロキシ-α-ツヨンよりも、はるかに低レベルで存在しかつ持続性が低い。極めて有毒なα-ツヨン用量（40-60 mg/kg）では、α-ツヨン投与30分後の脳内レベルは、α-ツヨンが0.3-1.0 ppm、７-ヒドロキシα-ツヨンが1.5-8.4 ppmであり、中毒の兆候が最も強い2.5分においては、はるかに高レベル（α-ツヨン及び７-ヒドロキシ-α-ツヨンがそれぞれ11及び29 ppm）であった。微量ヒドロキシツヨン代謝産物は、50 mg/kgのα-ツヨン投与後20分までしか検出できなかった。脳内におけるα-ツヨン及びその代謝産物の発見は、そのいずれか一方又は両方が、中毒症状の発現に寄与しているかもしれないことを示唆する。残念なことに、ヒトにおけるα-ツヨンの代謝は不明である。」
【００１９】
本発明は、有効な治療特性を有する、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の、実質的にツヨンを含まない製剤に関する。
【００２０】
発明の要約
本明細書において、本発明の実施形態に従って、以下のいずれかの状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の植物素材及び／又はその抽出物を含む薬草組成物であって、実質的にツヨンを含まない薬草組成物が提供される。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態に従って、該薬草組成物の単位投与形態が提供される。本投与形態は、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の乾燥植物素材又はその抽出物を0.2 g〜1.2 g含有し得る。いくつかの実施形態において、該薬草組成物は、水性抽出物であってもよい。いくつかの実施形態において、該薬草組成物は、経口接種又は経口投与に適合させてもよい。それは、温浸剤又は冷浸剤（水性抽出物）、カプセル又はピルの形態であってもよい。いくつかの実施形態によると、水性抽出物の形態の場合、該薬草組成物はお茶として服用してもよい。
【００２２】
本発明の実施形態に従って、以下のいずれかの状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐の症状を緩和、予防及び／又は治療するための組成物の調製のための、アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)中の薬草組成物の使用もまた提供される。
【００２３】
本発明はまた、以下のいずれか：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐に罹患した対象に、本明細書中に記載される薬草組成物の有効投与量を投与することにより、その症状を緩和、予防及び／又は治療する方法に関する。
【００２４】
発明の実施形態の詳細な説明
以下に記載される実験に使用されたアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の特定の表現型及び遺伝子型は、イスラエルのベールシェバ（Beer Sheva）とミツペラモン（Mitzpeh Ramon）との間並びにユダヤ砂漠及びヘブロン地域で栽培された。この「アルテミシア・ハーバ−アルバ」の遺伝子型は、ニガヨモギ（wormwood）、シーダーの葉、セージ及びタンジーの分子成分であり、アメリカ合衆国及びヨーロッパにおいてその使用が制限されている、α-及びβ-ツヨンを含有しない。
【００２５】
以下に記載される実験に使用された製剤化のための植物素材は、この植物が小さくて丸い葉をつけ、それらが成熟する夏季に収穫した。その時点で、葉は淡金色から茶色（概して言えば琥珀色）にまで及んでいる。その前後でも見ることはできるが、これはおよそ5月から6月に起こる。植物は開花している間に摘み取り、風通しのよい暗所で風乾プロセスに供される。
【００２６】
アルテミシア・ハーバ−アルバ中の主要な薬理活性成分は、乾燥プロセスの間に取れて落ちる丸い葉の中に主に存在する。植物は、粉砕せずに、生長している形態で、かつ（活性物質の大部分を含有する）丸い葉のほとんどが植物の枝についた状態で、あるいは葉を、乾燥させている容器の底から集めた際のままの形態で、水に加えるのが好ましい。
【００２７】
投与用組成物の調製
新鮮及び乾燥の場合、植物を冷水で洗浄し、予め沸騰させた水の中に移すことにより処理した。煮沸を止め、水温を98℃にまで低下させた後、植物素材を沸騰水に10分間だけ加えた。このようにして得た水抽出物をGC/MSを用いて分析したところ、ツヨンを含まないことがわかった。次いで、植物を水から取り出し、この液体を、必要に応じて様々な投与形態（煎じ薬、シロップ、ピル及びカプセル）に加工した。これらの投与形態は、シロップの形態に砂糖を、ピル及びあり得るカプセル形態に防カビ剤及び正規の防腐剤を添加することにより保存してもよい。該液体を凍結乾燥した後、それを組成物の形態の１つに変換するという別の選択肢もある。調製は、丸ごとの粉砕していない植物素材を用いて行った。いくつかのさらなる、穏やかな活性を有する植物（ルイーザ（Louisa）、レモンバーム（Melissa Officinalis）、ミント等）を加えてもよい。
【００２８】
対象への投与量は、組成物の単回投与（約30-180 mlの水）につき、0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく。液体は苦いため、砂糖を添加することが可能であるが、必要とは限らない。使用した植物素材は、GC/MSを用いて試験し、実質的にツヨンを含まないことを明らかにした。
【実施例】
【００２９】
実施例１−過敏性腸症候群（IBS）
数週間から20年の期間IBSの症状を患っていると診断された30人の対象の群に組成物を与えた。24人の対象にはお茶の形態で投与し、6人の対象にはカプセルの形態で該組成物を投与した。各対象に、0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日1回、10日間投与した。この群は、無作為に選ばれた成人男女で構成された。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、実質的な緩和が、対象の大多数において1〜15日後に認められた。18人は完全に治癒した。8人はある程度の緩和を報告した。4人は全く緩和を感じなかった。
1年間の症状の消失を完治とみなす。
【００３０】
実施例２−クローン病
6ヶ月から2年の期間クローン病の症状を患っていると診断された6人の対象の群に1日用量の組成物を与えた。該組成物はお茶として、0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日1回、30日間与えた。この群は、無作為に選ばれた成人男女で構成された。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、実質的な緩和が、対象の大多数において1日後に認められた。2人が完全に治癒し、その後6ヶ月の間緩和を感じた。
症状の消失を完治とみなす。
【００３１】
実施例３−化学療法の副作用
化学療法を受けた結果として、胃のむかつき、食欲減退、悪心及び嘔吐を患っていると診断された2人の対象に、組成物をお茶として投与した。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回投与した。どちらの対象も無作為に選ばれた成人女性であった。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼女らの応答回答から評価される通り、実質的な緩和が、どちらの対象においても1日後に認められた。患者が化学療法を受けている限り投薬が行われ、緩和が認められた。
【００３２】
実施例４−疝痛
疝痛の症状を患っていると診断された25人の対象の群に組成物を投与した。組成物をお茶として、0.2 gの乾燥植物素材に基づく用量で、1日2回、症状が消えるまで与えた。この群は、無作為に選ばれた生後2〜6ヶ月の男女の乳児で構成された。子供の挙動についての質問に対する親の回答から評価される通り、実質的な緩和が、ほとんどの対象において1日後に認められた。14人が完全に治癒した。3人がある程度の緩和を感じた。
症状の消失を完治とみなす。
【００３３】
実施例５−腹痛
腹痛を患っている60人の対象に、組成物をお茶として投与した。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回与えた。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、55人の対象が直ちに緩和を感じた。5人は緩和を感じなかった。
痛みの終息をもって治癒したとみなす。
【００３４】
実施例６−腸内寄生虫
腸内寄生虫に苦しむ30人の群に、組成物をお茶として投与した。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回与えた。腸内寄生虫の消失により評価される通り、26人の対象が2日以内に緩和を感じ、治癒した。4人にはこのお茶は役に立たなかった。
腸内寄生虫の消失を完治とみなす。
【００３５】
実施例７−下痢
3日から2週の期間下痢を患っている100人の対象に、60人にはお茶の形態で、20人にはカプセルとして、10人には口腔内崩壊錠の形態で、10人にはシロップとして組成物を与えた。0.2 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回、1週間投与した。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、90人の対象で、緩和が1日後に認められた。10人の対象は全く緩和を感じなかった。
症状の消失を完治とみなす。
【００３６】
実施例８−便秘
1ヶ月から数年の期間便秘を患っている30人の群に、25人にはお茶として、5人には口腔内崩壊錠の形態で組成物を与えた。0.5 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回、3日〜1週間投与した。1日1回便通があることで数値化される緩和を、22人の対象が感じた。8人の対象は緩和を感じなかった。
症状の消失を完治とみなす。
【００３７】
実施例９−胃潰瘍
2ヶ月から1年の期間胃潰瘍を患っている6人に、組成物をお茶として与えた。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日2回投与した。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、6人の対象中5人が実質的な緩和を感じ、3人は3ヶ月以内に治癒した。1人の対象は緩和を感じなかった。
1年間の症状の消失を完治とみなす。
【００３８】
実施例１０−胸やけ
1ヶ月から6ヶ月の期間胸やけを患っている20人の対象に組成物を与えた。１2人にはお茶として、4人にはタブレットとして、4人にはカプセルとして該組成物を与えた。0.5 gの乾燥植物素材に基づく用量を、1日1回与えた。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、12人が直ちに緩和を感じた。3人の対象は2〜3日後に緩和を報告した。残りは全く緩和を報告しなかった。
症状の消失が完治の指標である。
【００３９】
実施例１１−悪心及び嘔吐
3日から2週間の期間悪心及び嘔吐を患っている15人の対象の群に、組成物をお茶として与えた。0.5 g〜1.2 gの間の乾燥植物素材に基づく用量を、1日1又は2回、上記症状が持続する間（2日から3ヶ月の間）投与した。患者たちがどのように感じるかについての質問に対する彼らの回答から評価される通り、緩和が直ちに、あるいは最大でも3日目には認められた。
症状の消失を完治とみなす。
【００４０】
本出願は、本明細書中に記載された発明の形態を実施する最も実用的な手法を説明するよう努めている。だとしても、当業者は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、多くの改良がなされ得ることを理解するだろう。本明細書中に記載された発明及び組み込まれた文献の範囲には、全ての均等な方法及び物を包含するように、添付の特許請求の範囲の最も広い解釈が認められるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のいずれかの状態：
過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、(a)アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の植物素材又は(b)その抽出物の少なくとも１つを含有する薬草組成物であって、実質的にツヨンを含まない、組成物。
【請求項２】
前記（ａ）植物素材又は（ｂ）その抽出物の少なくとも１つの乾燥植物素材として0.2 g〜1.2 gを含有する単位投与形態であり、前記植物素材がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の一部であり、前記その抽出物がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の乾燥植物素材の抽出物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
植物素材が成熟した小さい丸い葉である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
抽出物が水性抽出物である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
組成物が経口接種又は経口投与が可能である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
組成物が煎じ薬（お茶）、カプセル又はピルの形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
水性抽出物がお茶又はシロップの形態である、請求項４記載の組成物。
【請求項８】
１以上の、以下の状態：
過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の症状を緩和、予防及び／又は治療するための組成物の調製のための、請求項１記載の薬草組成物の使用。
【請求項９】
１以上の、以下の状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
以下の状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の１以上に罹患した対象に、有効投与量の請求項１記載の薬草組成物を投与することにより、該状態の症状を緩和、予防及び／又は治療する方法。
【請求項１１】
薬草組成物が、前記（ａ）植物素材又は（ｂ）その抽出物の少なくとも１つの乾燥植物素材として0.2 g〜1.2 gを含有する単位投与形態であり、前記植物素材がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の一部であり、前記その抽出物がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の乾燥植物素材の抽出物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
植物素材が成熟した小さい丸い葉である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
抽出物が水性抽出物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
組成物が経口接種又は経口投与が可能である、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
組成物が煎じ薬（お茶）、カプセル又はピルの形態である、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
水性抽出物がお茶又はシロップの形態である、請求項１３記載の方法。
【請求項１】
以下のいずれかの状態：
過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、(a)アルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の植物素材又は(b)その抽出物の少なくとも１つを含有する薬草組成物であって、実質的にツヨンを含まない、組成物。
【請求項２】
前記（ａ）植物素材又は（ｂ）その抽出物の少なくとも１つの乾燥植物素材として0.2 g〜1.2 gを含有する単位投与形態であり、前記植物素材がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の一部であり、前記その抽出物がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の乾燥植物素材の抽出物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
植物素材が成熟した小さい丸い葉である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
抽出物が水性抽出物である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
組成物が経口接種又は経口投与が可能である、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
組成物が煎じ薬（お茶）、カプセル又はピルの形態である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
水性抽出物がお茶又はシロップの形態である、請求項４記載の組成物。
【請求項８】
１以上の、以下の状態：
過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の症状を緩和、予防及び／又は治療するための組成物の調製のための、請求項１記載の薬草組成物の使用。
【請求項９】
１以上の、以下の状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の症状を緩和、予防及び／又は治療するための、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
以下の状態：過敏性腸症候群（IBS）、クローン病、化学療法の副作用、疝痛、腹痛、腸内寄生虫、下痢、便秘、胃潰瘍、胸やけ、悪心及び嘔吐
の１以上に罹患した対象に、有効投与量の請求項１記載の薬草組成物を投与することにより、該状態の症状を緩和、予防及び／又は治療する方法。
【請求項１１】
薬草組成物が、前記（ａ）植物素材又は（ｂ）その抽出物の少なくとも１つの乾燥植物素材として0.2 g〜1.2 gを含有する単位投与形態であり、前記植物素材がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の一部であり、前記その抽出物がアルテミシア・ハーバ−アルバ(Asso)の乾燥植物素材の抽出物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
植物素材が成熟した小さい丸い葉である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
抽出物が水性抽出物である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
組成物が経口接種又は経口投与が可能である、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
組成物が煎じ薬（お茶）、カプセル又はピルの形態である、請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
水性抽出物がお茶又はシロップの形態である、請求項１３記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１９１９７（Ｐ２０１０−５１９１９７Ａ）
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９４９４（Ｐ２００９−５４９４９４）
【出願日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００１９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９４０１
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５０９２２８８９１）アール．エー．エム． バイオテクノロジカル リサーチ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年６月３日（２０１０．６．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１４日（２００８．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００８／０００１９６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９４０１
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５０９２２８８９１）アール．エー．エム． バイオテクノロジカル リサーチ リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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