キャビコール類縁体化合物、その製造方法、および抗アレルギー剤
【課題】強力な脱顆粒抑制作用を有し、Ｉ型アレルギー反応の治療薬として有用な、新規な化合物、この新規な化合物の製造方法、及び、この新規な化合物の脱顆粒抑制作用を利用した抗アレルギー剤を提供する。
【解決手段】下記の構造式（１）で表されるキャビコール類縁体化合物、有機金属反応、アシル化、アルコキシカルボニル化、還元などを用いたこの化合物の製造方法、および、この化合物を含有する抗アレルギー剤。
（Ｒ１、Ｒ２はアシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）
【解決手段】下記の構造式（１）で表されるキャビコール類縁体化合物、有機金属反応、アシル化、アルコキシカルボニル化、還元などを用いたこの化合物の製造方法、および、この化合物を含有する抗アレルギー剤。
（Ｒ１、Ｒ２はアシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱顆粒抑制作用を有し、アレルギー治療薬として用いられるキャビコール類縁体化合物に関する。本発明は、さらに、この化合物の製造方法、および、この化合物を含有する抗アレルギー剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、アレルギー性喘息や鼻炎などのアレルギー性疾患はＩ−ＩＶ型の中のＩ型アレルギー反応に分類され、このＩ型アレルギー反応の治療薬としてはステロイド剤、抗ヒスタミン剤、脱顆粒抑制剤などが用いられている。
【０００３】
このうちステロイド剤は、作用が強力であるが、副作用が非常に強い問題があり、また抗ヒスタミン剤は、急性の炎症症状に有効であるが、予防効果は期待できないとの問題がある。これに対し、脱顆粒抑制剤は、急性症状の直接の原因となるケミカルメディエーターの遊離を抑制する薬物であり、予防効果が高く、ステロイドに比べ副作用も少ないので、その重要性が高まっている。
【０００４】
このような脱顆粒抑制剤としては、トラニラスト（tranilast）やフマル酸ケトチフェン（ketotifen fumarate）等が現在臨床で用いられているが、より強力な脱顆粒抑制作用を有する化合物として、下記の構造式（Ａ）で表わされる1'S-1'−アセトキシキャビコール（1'S-1'-acetoxychavicol acetate）が知られている。また、この化合物は、広く東南アジアから中国まで分布しており、その根茎が健胃や駆風、皮膚疾患の治療などに用いられているアルピニアガランガ（Alpinia galanga）の抽出物中に含まれており、アルピニアガランガの抽出物を用いた抗アレルギー剤も提案されている（特許文献１）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ａｃはアセチル基を表わす。以下の記載においても同様である。）
【特許文献１】特開２００４−１８９６６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記の1'S-1'−アセトキシキャビコールと同様、強力な脱顆粒抑制作用を有し、Ｉ型アレルギー反応の治療薬として有用な新規な化合物を提供することを課題とする。本発明は、又、この新規な化合物の製造方法を提供することも課題とする。本発明は、さらに、この新規な化合物の脱顆粒抑制作用を利用した抗アレルギー剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、1'S-1'−アセトキシキャビコールの脱顆粒抑制機構の解明を行うとともに、種々のキャビコール類縁体についてその脱顆粒抑制作用を検討した結果、特定の種類のキャビコール類縁体が、強力な脱顆粒抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明は、その第一の態様として、下記の構造式（１）で表されることを特徴とするキャビコール類縁体化合物を提供する（請求項１）。
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）
【００１２】
これらのキャビコール類縁体化合物は、強力な脱顆粒抑制作用を有し、脱顆粒抑制剤としてＩ型アレルギー反応の治療に優れた効果を奏するものである。ここで、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基としては、炭素数が、１から１０程度のものが好ましく例示される。
【００１３】
前記の構造式（１）で表される化合物は、以下に示す方法により製造することができる。本発明は、この製造方法も提供するものである。
【００１４】
すなわち、構造式（１）の化合物のうちＲ３が水素のものは、４−ヒドロキシベンズアルデヒドをグリニヤー試薬又は有機リチウム試薬等と反応させた後、アシル化、アルコキシカルボニル化を行う方法により製造することができる。請求項２は、この態様に該当し、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、下記の構造式（２）で表されるグリニヤー試薬又は有機リチウム試薬：
【化３】
（式中Ｍは、ＭｇＸ又はＬｉを表し、ｎは０又は１を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）と反応させた後、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行うことを特徴とする下記の構造式（１−１）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物の製造方法を提供するものである。
【００１５】
この製造方法においては、先ず、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、構造式（１−１）のハロゲン化アリールマグネシウム又は有機リチウム等を、以下に示す反応をさせて、下記の構造式（３）で表されるジオール化合物を得る。この反応は、通常のグリニヤール反応や有機リチウムとの反応と同様な条件で行うことができ、例えば、金属ナトリウム等で完全に脱水（乾燥）されたエーテル類、例えばエチルエーテルやテトラヒドロフラン中で行われる。
【００１６】
【化５】
【００１７】
そしてこのようにして得られたジオール化合物を、以下に示す反応でアシル化又はアルコキシカルボニル化することにより、構造式（４）で示されるアルコール化合物を得る。アシル化又はアルコキシカルボニル化は、通常のフェノール性水酸基のアシル化反応又はアルコキシカルボニル化反応と同様の条件で行うことができる。例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われる。又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００１８】
【化６】
【００１９】
そしてこのようにして得られたアルコール化合物を、以下に示す反応でアシル化又はアルコキシカルボニル化することにより、構造式（１）で示され、Ｒ３がＨであるキャビコール類縁体化合物を得る。このアシル化又はアルコキシカルボニル化も、通常のアルコール性水酸基のアシル化反応又はアルコキシカルボニル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われる。又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００２０】
【化７】
【００２１】
構造式（１）の化合物のうち、ｎが０であって、Ｒ３が水素、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基のもの、すなわち下記の構造式（１−２）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物は、４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基を保護基で保護した後、カルボニル基を還元し、その後、前記保護基を取り除いてジオール化合物又はトリオール化合物を得、このジオール化合物又はトリオール化合物に、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行う方法により得ることができる。請求項３は、この態様に該当する製造方法を提供するものである。
【００２２】
４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基を適切な保護基としてはシリル基が例示される。
【００２３】
例えば、水酸基の適切な保護基としてtert−ブチルジメチルシリル基を用いた場合は、以下に示すシリル化反応が行われ、４−ヒドロキシベンゾフェノンからは、下記構造式（５）の化合物であってＲ３がＨで表されるモノシリル体が、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンからはＲ３がtert−ブチルジメチルシリルオキシ基で表されるジシリル体が得られる。このシリル化反応は、通常の水酸基のシリル化反応と同様の条件で行うことができる。
【００２４】
【化９】
（式中、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基を表す。以下においても同様である。）
【００２５】
水酸基のシリル化後、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）等の還元剤を使用して、４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのカルボニル基を還元し、その後ＴＢＳ等の保護基が取り除かれる（脱保護）。例えば脱ＴＢＳ反応には、フッ化テトラブチルアンモニウム等が用いられる。保護基がＴＢＳの場合、この還元反応及び脱保護基反応は以下の式で示され、４−ヒドロキシベンゾフェノンからは、下記構造式（６）で表されＲ３がＨであるジオール体が、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンからはＲ３がＯＨであるトリオール体が得られる。この還元反応及び脱保護基反応とも、通常のカルボニル基の還元や脱保護基反応と同様の条件で行うことができる。
【００２６】
【化１０】
【００２７】
そしてこのようにして得られたジオール化合物あるいはトリオール化合物を、以下に示す反応でアシル化、若しくはアルコキシカルボニル化することにより、構造式（７）で示されるアルコール化合物を得る。アシル化若しくはアルコキシカルボニル化も通常のフェノール性水酸基のアシル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われ、又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００２８】
【化１１】
【００２９】
そしてこのようにして得られたアルコール化合物を、以下に示す反応でアシル化、若しくはアルコキシカルボニル化することにより、構造式（１）で示されるキャビコール類縁体化合物を得る。アシル化若しくはアルコキシカルボニル化も通常のアルコール性水酸基のアシル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われ、又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００３０】
【化１２】
【００３１】
前記の構造式（１）のキャビコール類縁体化合物は、優れた脱顆粒抑制効果を有し、脱顆粒抑制剤、抗アレルギー剤として、Ｉ型アレルギー疾患の治療に好適に用いられる。本発明は、このキャビコール類縁体化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤も提供するものである（請求項４）。
【発明の効果】
【００３２】
本発明のキャビコール類縁体化合物、すなわち前記の構造式（１）で表される化合物は、優れた脱顆粒抑制効果を有する。従って、この化合物を含有することを特徴とする本発明の抗アレルギー剤は、脱顆粒抑制剤、抗アレルギー剤として、Ｉ型アレルギー疾患の治療に好適に用いられる。又、この本発明のキャビコール類縁体化合物は、本発明の製造方法により容易に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
次に本発明を実施するためのより具体的な形態を、実施例により説明する。なお、実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の趣旨を損なわない限り、他の形態へ変更することができる。
【実施例】
【００３４】
合成例１
４−ヒドロキシベンズアルデヒドよりの、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（4-(hydroxyphenylmethyl)phenol）の合成
【００３５】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、フェニルリチウムの約１９％ジブチルエーテル溶液（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて３０分かけて滴下し１０分撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）にて精製し、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（１５．５ｇ、９９％）を得た。
【００３６】
得られた化合物は無色結晶であり、融点、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より得られた化合物は、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールであると確認された。
【００３７】
ｍｐ： １６３〜１６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４０２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ： 5.69 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.36 (5H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ： 76.6 (d), 116.0 (d), 127.5 (d), 128.0 (d), 129.1 (d x 2), 136.8 (s), 146.0 (s), 157.6 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００［Ｍ］＋
【００３８】
合成例２
４−ヒドロキシベンゾフェノンよりの、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールの合成
【００３９】
（１）４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノン（4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)phenylphenylmethanone）の合成（１段階目の反応）
４−ヒドロキシベンゾフェノン（３９６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）と乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物に、イミダゾール（２３２０ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（５１４０ｍｇ，３４ｍｍｏｌ）を０℃にて順次加える。室温にて１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去することにより４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノン（５８０３ｍｇ、９３％）が得られた。この得られた化合物を精製せずに下記の２段階目の反応に用いた。
【００４０】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノンであると確認された。
【００４１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７３２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 0.02 (6H, s), 0.75 (9H, s), 6.65, (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 7.48-7.53 (4H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： -4.4 (q), 18.2 (s), 25.6 (q), 119.7 (d), 128.1 (d), 129.7 (d), 130.7 (d), 131.8 (s), 132.4 (d), 138.2 (s), 159.9 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ］＋
【００４２】
（２）４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノール（4-(tert -Butyldimethylsilanyloxy)phenylphenylmethanol）の合成（２段階目の反応）
上記１段階目の反応で得られた４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノン（３１２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。３０分撹拌した後、水を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去することにより、４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノール（３１０９ｍｇ、９９％）を得た。
【００４３】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノールであると確認された。
【００４４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 0.13 (6H, s), 0.92 (9H, s), 5.65, (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 7.10-7.28 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 4.5 (q), 18.1 (s), 25.6 (q), 75.7 (d), 120.0 (d), 126.4 (d), 127.3 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 136.7 (s), 144.0 (s), 155.0 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１４［Ｍ］＋
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１４．１６９２（Ｃ１９Ｈ２４Ｏ，理論値：３１４．１７０２）
【００４５】
（３）４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールの合成（３段階目）
上記２段階目の反応で得られた４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノール（１２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。室温にて３０分撹拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣を熱エタノールにて再結晶することにより、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（７．６ｇ，９５％）を得た。
【００４６】
得られた化合物は無色結晶であり、融点、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は、合成例１で得られた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールと同じであった。この結果より、得られた化合物は４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールであると確認された。
【００４７】
実施例１
４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテート（4-(methoxy carbonyloxyphenylmethyl)phenyl acetate：構造式（１）において、Ｒ１＝メトキシカルボニルオキシ、Ｒ２＝メチルカルボニルオキシ、Ｒ３＝水素、ｎ＝０の化合物）の製造
【００４８】
（１）４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテート（4-(hydroxyphenylmethyl) phenylacetate）の合成（フェノール性水酸基の選択的アセチル化）
【００４９】
合成例１で得られた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃にて順次加える。３０分撹拌し、水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテート（８７１ｍｇ、９０％）を得た。
【００５０】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテートであると確認された。
【００５１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３１０，１７５５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.22 (1H, d, J = 3.5 Hz), 2.28 (3H, s), 5.84 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.40 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.09 (q), 75.3 (t), 121.3 (d), 126.4 (d), 127.4 (d), 127.5 (d), 128.3 (d), 141.4 (s), 143.5 (s), 149.7 (s), 169.5 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４２［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４２．０９２２（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３，理論値：２４２．０９４３）
【００５２】
（２）４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテートの合成（アルコール性水酸基のアルコキシカルボニル化）
上記の（１）で得られた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテート（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メチル炭酸クロリド（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、を０℃にて順次加える。６０分撹拌し、さらにメチル炭酸クロリド（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。６０分撹拌し、水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）にて精製し、４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテート（２１９ｍｇ、７３％）を得た。
【００５３】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテートであると確認された。
【００５４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７４７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.25(3H, s), 3.76 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.38 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 21.0 (q), 54.8 (q), 80.1 (d), 121.6 (d), 126.8 (d), 128.1 (d), 128.2 (d), 128.5 (d), 137.1 (s), 139.2 (s), 155.0 (s), 155.0 (s), 169.2 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３００［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３００．１０１７（Ｃ１７Ｈ１６Ｏ５，理論値：３００．０９９８）
【００５５】
実施例２
４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネート（4-(methoxycarbonyloxyphenylmethyl)phenyl methyl carbonate：構造式（１）において、Ｒ１＝メトキシカルボニルオキシ、Ｒ２＝メトキシカルボニルオキシ、Ｒ３＝水素、ｎ＝０の化合物）の製造
実施例１の（１）で用いた無水酢酸をメチル炭酸クロリドとした以外は、実施例１と同様にして、４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネートを得た。
【００５６】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネートであると確認された。
【００５７】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７３２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.28-7.39 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 54.8 (q), 55.2 (q), 79.9 (q), 121.0 (d), 126.8 (d),128.10 (d), 128.14 (d), 128.4 (d), 137.4 (s), 139.2 (s), 150.7 (s), 153.9 (s), 154.9 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０９４３（Ｃ１７Ｈ１６Ｏ５，理論値：３１６．０９４７）
【００５８】
合成例３
４−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンを用いた以外は、合成例２と同様にして４−[ヒドロキシ（４−ヒドロキシフェニル）メチル]フェノールを得た。
【００５９】
実施例３
４−[アセトキシ（４−アセトキシフェニル）メチル]フェニルアセテート（4-[acetoxy(4-acetoxyphenyl)methyl]phenyl acetate：構造式（１）において、Ｒ１＝アセチルオキシ、Ｒ２＝アセチルオキシ、Ｒ３＝アセチルオキシ、ｎ＝０の化合物）の製造
４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールを４−[ヒドロキシ（４−ヒドロキシフェニル）メチル]フェノールとし、メチル炭酸クロリドを無水酢酸とした以外は、実施例１と同様にして、４−[アセトキシ（４−アセトキシフェニル）メチル]フェニルアセテートを得た。
【００６０】
得られた化合物は無色結晶であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−[アセトキシ（４−アセトキシフェニル）メチル]フェニルアセテートであると確認された。
【００６１】
ｍｐ： ７４−７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： １７６３，１７４０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.15 (3H, s), 2.29 (6H, s), 6.88 (1H, s), 7.06 (4H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.4 Hz)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 21.1 (q), 21.2 (q), 75.6 (d), 121.6 (d), 128.3 (d), 137.4 (s), 150.3 (s), 169.3 (s), 170 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．１１２１（Ｃ１６Ｈ１８Ｏ６，理論値：３４２．１１０３）
【００６２】
合成例４
フェニルリチウムの約１９％ジブチルエーテル溶液の代わりに、ベンジルマグネシウムブロミドの約１９％ＴＨＦ溶液を用いた以外は、合成例１と同様にして、４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェノールを得た。
【００６３】
実施例４
４−（１−アセトキシ−２−フェニルエチル）フェニルアセテート（4-(1-acetoxy-2-phenylethyl)phenyl acetate：構造式（１）において、Ｒ１＝アセチルオキシ、Ｒ２＝アセチルオキシ、Ｒ３＝水素、ｎ＝１の化合物）の製造
実施例１で用いた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールを４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェノールとした以外は、実施例１と同様にして、４−（１−アセトキシ−２−フェニルエチル）フェニルアセテートを得た。
【００６４】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（１−アセトキシ−２−フェニルエチル）フェニルアセテートであると確認された。
【００６５】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７３６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 5.9, 13.6 Hz ), 3.17 (1H, dd, J = 7.8, 13.6 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 5.9, 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.23 (5H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 21.0 (q), 42.8 (q), 75.9 (t), 121.4 (d), 126.5 (d), 127.7 (d), 128.2 (d), 129.4 (d), 136.7 (s), 137.5 (s), 150.2 (s), 169.2 (s), 169.8 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８［Ｍ］＋
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８．１１９５ （Ｃ１８Ｈ１８Ｏ４，理論値：２９８．１２０５）
【００６６】
実施例５ 抗アレルギー性の検討
肥満細胞のモデル細胞であるラット好塩基球白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を用い、脱顆粒の際にヒスタミンなどと共に放出されるβ−ヘキソサミニダーゼ（β-hexosaminidase）の遊離量を判定することで脱顆粒の指標とし、抗アレルギー作用を検討した。
【００６７】
ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入したラット好塩基球白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を培養後（５％ＣＯ２、３７℃）、２４ウエルマイクロプレートに２．０×１０５ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、１時間培養した後、モノクロナール抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体（終濃度：０．４５μｇ／ｍＬ）を加え、２４時間培養することにより細胞を感作させた。感作後、シラガニアン緩衝液（Siraganian buffer）を加え、１０分間予備加温（５％ＣＯ２，３７℃）し、実施例１〜４で得られたそれぞれの化合物のＤＭＳＯ溶液（終濃度０．１％）を加え、その１０分後に、抗原（ＤＮＰ−ＢＳＡ、終濃度１０μｇ／ｍＬ）を添加した。
【００６８】
１０分後に水冷して反応を停止させ、その上清に０．１Ｍクエン酸緩衝液（citrate buffer）に溶解したｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（p-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide）を加えて３７℃で１時間反応させた。反応液にstop bufferを加えて混和し、吸光度（測定波長４０５ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）を測定した。被験薬物の各濃度でのβ−ヘキソサミニダーゼ遊離量から抑制率（ＩＣ５０）を求め、その結果を表１に示した。なお、比較のため、実施例１〜４の化合物の代わりに、トラニラスト又はフマル酸ケトチフェンを加えた場合についても同様の実験を行い、遊離率を求め、同様に結果を表１に示した。
【００６９】
表１に示す結果より明らかなように、実施例１〜４で得られた化合物、すなわち構造式（１）で表される本発明の化合物を加えた場合は、高い遊離抑制括性が示され、抗アレルギー作用があることが示された。
【００７０】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脱顆粒抑制作用を有し、アレルギー治療薬として用いられるキャビコール類縁体化合物に関する。本発明は、さらに、この化合物の製造方法、および、この化合物を含有する抗アレルギー剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
花粉症、食物アレルギー、蕁麻疹、アレルギー性喘息や鼻炎などのアレルギー性疾患はＩ−ＩＶ型の中のＩ型アレルギー反応に分類され、このＩ型アレルギー反応の治療薬としてはステロイド剤、抗ヒスタミン剤、脱顆粒抑制剤などが用いられている。
【０００３】
このうちステロイド剤は、作用が強力であるが、副作用が非常に強い問題があり、また抗ヒスタミン剤は、急性の炎症症状に有効であるが、予防効果は期待できないとの問題がある。これに対し、脱顆粒抑制剤は、急性症状の直接の原因となるケミカルメディエーターの遊離を抑制する薬物であり、予防効果が高く、ステロイドに比べ副作用も少ないので、その重要性が高まっている。
【０００４】
このような脱顆粒抑制剤としては、トラニラスト（tranilast）やフマル酸ケトチフェン（ketotifen fumarate）等が現在臨床で用いられているが、より強力な脱顆粒抑制作用を有する化合物として、下記の構造式（Ａ）で表わされる1'S-1'−アセトキシキャビコール（1'S-1'-acetoxychavicol acetate）が知られている。また、この化合物は、広く東南アジアから中国まで分布しており、その根茎が健胃や駆風、皮膚疾患の治療などに用いられているアルピニアガランガ（Alpinia galanga）の抽出物中に含まれており、アルピニアガランガの抽出物を用いた抗アレルギー剤も提案されている（特許文献１）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ａｃはアセチル基を表わす。以下の記載においても同様である。）
【特許文献１】特開２００４−１８９６６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、前記の1'S-1'−アセトキシキャビコールと同様、強力な脱顆粒抑制作用を有し、Ｉ型アレルギー反応の治療薬として有用な新規な化合物を提供することを課題とする。本発明は、又、この新規な化合物の製造方法を提供することも課題とする。本発明は、さらに、この新規な化合物の脱顆粒抑制作用を利用した抗アレルギー剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、1'S-1'−アセトキシキャビコールの脱顆粒抑制機構の解明を行うとともに、種々のキャビコール類縁体についてその脱顆粒抑制作用を検討した結果、特定の種類のキャビコール類縁体が、強力な脱顆粒抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明は、その第一の態様として、下記の構造式（１）で表されることを特徴とするキャビコール類縁体化合物を提供する（請求項１）。
【００１０】
【化２】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）
【００１２】
これらのキャビコール類縁体化合物は、強力な脱顆粒抑制作用を有し、脱顆粒抑制剤としてＩ型アレルギー反応の治療に優れた効果を奏するものである。ここで、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基としては、炭素数が、１から１０程度のものが好ましく例示される。
【００１３】
前記の構造式（１）で表される化合物は、以下に示す方法により製造することができる。本発明は、この製造方法も提供するものである。
【００１４】
すなわち、構造式（１）の化合物のうちＲ３が水素のものは、４−ヒドロキシベンズアルデヒドをグリニヤー試薬又は有機リチウム試薬等と反応させた後、アシル化、アルコキシカルボニル化を行う方法により製造することができる。請求項２は、この態様に該当し、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、下記の構造式（２）で表されるグリニヤー試薬又は有機リチウム試薬：
【化３】
（式中Ｍは、ＭｇＸ又はＬｉを表し、ｎは０又は１を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）と反応させた後、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行うことを特徴とする下記の構造式（１−１）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物の製造方法を提供するものである。
【００１５】
この製造方法においては、先ず、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、構造式（１−１）のハロゲン化アリールマグネシウム又は有機リチウム等を、以下に示す反応をさせて、下記の構造式（３）で表されるジオール化合物を得る。この反応は、通常のグリニヤール反応や有機リチウムとの反応と同様な条件で行うことができ、例えば、金属ナトリウム等で完全に脱水（乾燥）されたエーテル類、例えばエチルエーテルやテトラヒドロフラン中で行われる。
【００１６】
【化５】
【００１７】
そしてこのようにして得られたジオール化合物を、以下に示す反応でアシル化又はアルコキシカルボニル化することにより、構造式（４）で示されるアルコール化合物を得る。アシル化又はアルコキシカルボニル化は、通常のフェノール性水酸基のアシル化反応又はアルコキシカルボニル化反応と同様の条件で行うことができる。例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われる。又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００１８】
【化６】
【００１９】
そしてこのようにして得られたアルコール化合物を、以下に示す反応でアシル化又はアルコキシカルボニル化することにより、構造式（１）で示され、Ｒ３がＨであるキャビコール類縁体化合物を得る。このアシル化又はアルコキシカルボニル化も、通常のアルコール性水酸基のアシル化反応又はアルコキシカルボニル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われる。又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００２０】
【化７】
【００２１】
構造式（１）の化合物のうち、ｎが０であって、Ｒ３が水素、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基のもの、すなわち下記の構造式（１−２）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物は、４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基を保護基で保護した後、カルボニル基を還元し、その後、前記保護基を取り除いてジオール化合物又はトリオール化合物を得、このジオール化合物又はトリオール化合物に、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行う方法により得ることができる。請求項３は、この態様に該当する製造方法を提供するものである。
【００２２】
４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基を適切な保護基としてはシリル基が例示される。
【００２３】
例えば、水酸基の適切な保護基としてtert−ブチルジメチルシリル基を用いた場合は、以下に示すシリル化反応が行われ、４−ヒドロキシベンゾフェノンからは、下記構造式（５）の化合物であってＲ３がＨで表されるモノシリル体が、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンからはＲ３がtert−ブチルジメチルシリルオキシ基で表されるジシリル体が得られる。このシリル化反応は、通常の水酸基のシリル化反応と同様の条件で行うことができる。
【００２４】
【化９】
（式中、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基を表す。以下においても同様である。）
【００２５】
水酸基のシリル化後、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）等の還元剤を使用して、４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのカルボニル基を還元し、その後ＴＢＳ等の保護基が取り除かれる（脱保護）。例えば脱ＴＢＳ反応には、フッ化テトラブチルアンモニウム等が用いられる。保護基がＴＢＳの場合、この還元反応及び脱保護基反応は以下の式で示され、４−ヒドロキシベンゾフェノンからは、下記構造式（６）で表されＲ３がＨであるジオール体が、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンからはＲ３がＯＨであるトリオール体が得られる。この還元反応及び脱保護基反応とも、通常のカルボニル基の還元や脱保護基反応と同様の条件で行うことができる。
【００２６】
【化１０】
【００２７】
そしてこのようにして得られたジオール化合物あるいはトリオール化合物を、以下に示す反応でアシル化、若しくはアルコキシカルボニル化することにより、構造式（７）で示されるアルコール化合物を得る。アシル化若しくはアルコキシカルボニル化も通常のフェノール性水酸基のアシル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われ、又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００２８】
【化１１】
【００２９】
そしてこのようにして得られたアルコール化合物を、以下に示す反応でアシル化、若しくはアルコキシカルボニル化することにより、構造式（１）で示されるキャビコール類縁体化合物を得る。アシル化若しくはアルコキシカルボニル化も通常のアルコール性水酸基のアシル化反応と同様の条件で行うことができ、例えば、アシル化反応は無水酢酸や酸ハライド等を使用して行われ、又、アルコキシカルボニル化反応は、アルキル炭酸ハライド等を使用して行うことができる。
【００３０】
【化１２】
【００３１】
前記の構造式（１）のキャビコール類縁体化合物は、優れた脱顆粒抑制効果を有し、脱顆粒抑制剤、抗アレルギー剤として、Ｉ型アレルギー疾患の治療に好適に用いられる。本発明は、このキャビコール類縁体化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤も提供するものである（請求項４）。
【発明の効果】
【００３２】
本発明のキャビコール類縁体化合物、すなわち前記の構造式（１）で表される化合物は、優れた脱顆粒抑制効果を有する。従って、この化合物を含有することを特徴とする本発明の抗アレルギー剤は、脱顆粒抑制剤、抗アレルギー剤として、Ｉ型アレルギー疾患の治療に好適に用いられる。又、この本発明のキャビコール類縁体化合物は、本発明の製造方法により容易に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
次に本発明を実施するためのより具体的な形態を、実施例により説明する。なお、実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の趣旨を損なわない限り、他の形態へ変更することができる。
【実施例】
【００３４】
合成例１
４−ヒドロキシベンズアルデヒドよりの、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（4-(hydroxyphenylmethyl)phenol）の合成
【００３５】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に、アルゴン雰囲気下、フェニルリチウムの約１９％ジブチルエーテル溶液（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて３０分かけて滴下し１０分撹拌する。飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）にて精製し、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（１５．５ｇ、９９％）を得た。
【００３６】
得られた化合物は無色結晶であり、融点、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より得られた化合物は、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールであると確認された。
【００３７】
ｍｐ： １６３〜１６５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： ３４０２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ： 5.69 (1H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.36 (5H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ： 76.6 (d), 116.0 (d), 127.5 (d), 128.0 (d), 129.1 (d x 2), 136.8 (s), 146.0 (s), 157.6 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００［Ｍ］＋
【００３８】
合成例２
４−ヒドロキシベンゾフェノンよりの、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールの合成
【００３９】
（１）４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノン（4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)phenylphenylmethanone）の合成（１段階目の反応）
４−ヒドロキシベンゾフェノン（３９６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）と乾燥ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物に、イミダゾール（２３２０ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（５１４０ｍｇ，３４ｍｍｏｌ）を０℃にて順次加える。室温にて１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去することにより４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノン（５８０３ｍｇ、９３％）が得られた。この得られた化合物を精製せずに下記の２段階目の反応に用いた。
【００４０】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノンであると確認された。
【００４１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７３２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 0.02 (6H, s), 0.75 (9H, s), 6.65, (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 7.48-7.53 (4H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： -4.4 (q), 18.2 (s), 25.6 (q), 119.7 (d), 128.1 (d), 129.7 (d), 130.7 (d), 131.8 (s), 132.4 (d), 138.2 (s), 159.9 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ］＋
【００４２】
（２）４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノール（4-(tert -Butyldimethylsilanyloxy)phenylphenylmethanol）の合成（２段階目の反応）
上記１段階目の反応で得られた４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノン（３１２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。３０分撹拌した後、水を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去することにより、４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノール（３１０９ｍｇ、９９％）を得た。
【００４３】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノールであると確認された。
【００４４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３５６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 0.13 (6H, s), 0.92 (9H, s), 5.65, (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.72 (2H, d, J = 8.4 Hz ), 7.10-7.28 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 4.5 (q), 18.1 (s), 25.6 (q), 75.7 (d), 120.0 (d), 126.4 (d), 127.3 (d), 127.8 (d), 128.3 (d), 136.7 (s), 144.0 (s), 155.0 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１４［Ｍ］＋
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１４．１６９２（Ｃ１９Ｈ２４Ｏ，理論値：３１４．１７０２）
【００４５】
（３）４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールの合成（３段階目）
上記２段階目の反応で得られた４−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニルフェニルメタノール（１２．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３．９ｇ、４４ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。室温にて３０分撹拌した後、飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒留去する。得られた残渣を熱エタノールにて再結晶することにより、４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（７．６ｇ，９５％）を得た。
【００４６】
得られた化合物は無色結晶であり、融点、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は、合成例１で得られた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールと同じであった。この結果より、得られた化合物は４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールであると確認された。
【００４７】
実施例１
４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテート（4-(methoxy carbonyloxyphenylmethyl)phenyl acetate：構造式（１）において、Ｒ１＝メトキシカルボニルオキシ、Ｒ２＝メチルカルボニルオキシ、Ｒ３＝水素、ｎ＝０の化合物）の製造
【００４８】
（１）４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテート（4-(hydroxyphenylmethyl) phenylacetate）の合成（フェノール性水酸基の選択的アセチル化）
【００４９】
合成例１で得られた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノール（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃にて順次加える。３０分撹拌し、水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテート（８７１ｍｇ、９０％）を得た。
【００５０】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテートであると確認された。
【００５１】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３３１０，１７５５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.22 (1H, d, J = 3.5 Hz), 2.28 (3H, s), 5.84 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.40 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.09 (q), 75.3 (t), 121.3 (d), 126.4 (d), 127.4 (d), 127.5 (d), 128.3 (d), 141.4 (s), 143.5 (s), 149.7 (s), 169.5 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４２［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４２．０９２２（Ｃ１５Ｈ１４Ｏ３，理論値：２４２．０９４３）
【００５２】
（２）４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテートの合成（アルコール性水酸基のアルコキシカルボニル化）
上記の（１）で得られた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセテート（２４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、メチル炭酸クロリド（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、を０℃にて順次加える。６０分撹拌し、さらにメチル炭酸クロリド（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。６０分撹拌し、水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）にて抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）にて精製し、４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテート（２１９ｍｇ、７３％）を得た。
【００５３】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルアセテートであると確認された。
【００５４】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７４７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.25(3H, s), 3.76 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23-7.38 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 21.0 (q), 54.8 (q), 80.1 (d), 121.6 (d), 126.8 (d), 128.1 (d), 128.2 (d), 128.5 (d), 137.1 (s), 139.2 (s), 155.0 (s), 155.0 (s), 169.2 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３００［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３００．１０１７（Ｃ１７Ｈ１６Ｏ５，理論値：３００．０９９８）
【００５５】
実施例２
４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネート（4-(methoxycarbonyloxyphenylmethyl)phenyl methyl carbonate：構造式（１）において、Ｒ１＝メトキシカルボニルオキシ、Ｒ２＝メトキシカルボニルオキシ、Ｒ３＝水素、ｎ＝０の化合物）の製造
実施例１の（１）で用いた無水酢酸をメチル炭酸クロリドとした以外は、実施例１と同様にして、４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネートを得た。
【００５６】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（メトキシカルボニルオキシフェニルメチル）フェニルメチルカーボネートであると確認された。
【００５７】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７３２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 3.79 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.70 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.28-7.39 (7H, m)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 54.8 (q), 55.2 (q), 79.9 (q), 121.0 (d), 126.8 (d),128.10 (d), 128.14 (d), 128.4 (d), 137.4 (s), 139.2 (s), 150.7 (s), 153.9 (s), 154.9 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６［Ｍ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．０９４３（Ｃ１７Ｈ１６Ｏ５，理論値：３１６．０９４７）
【００５８】
合成例３
４−ヒドロキシベンゾフェノンの代わりに、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンを用いた以外は、合成例２と同様にして４−[ヒドロキシ（４−ヒドロキシフェニル）メチル]フェノールを得た。
【００５９】
実施例３
４−[アセトキシ（４−アセトキシフェニル）メチル]フェニルアセテート（4-[acetoxy(4-acetoxyphenyl)methyl]phenyl acetate：構造式（１）において、Ｒ１＝アセチルオキシ、Ｒ２＝アセチルオキシ、Ｒ３＝アセチルオキシ、ｎ＝０の化合物）の製造
４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールを４−[ヒドロキシ（４−ヒドロキシフェニル）メチル]フェノールとし、メチル炭酸クロリドを無水酢酸とした以外は、実施例１と同様にして、４−[アセトキシ（４−アセトキシフェニル）メチル]フェニルアセテートを得た。
【００６０】
得られた化合物は無色結晶であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−[アセトキシ（４−アセトキシフェニル）メチル]フェニルアセテートであると確認された。
【００６１】
ｍｐ： ７４−７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）： １７６３，１７４０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 2.15 (3H, s), 2.29 (6H, s), 6.88 (1H, s), 7.06 (4H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (4H, d, J = 8.4 Hz)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 21.1 (q), 21.2 (q), 75.6 (d), 121.6 (d), 128.3 (d), 137.4 (s), 150.3 (s), 169.3 (s), 170 (s)
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．１１２１（Ｃ１６Ｈ１８Ｏ６，理論値：３４２．１１０３）
【００６２】
合成例４
フェニルリチウムの約１９％ジブチルエーテル溶液の代わりに、ベンジルマグネシウムブロミドの約１９％ＴＨＦ溶液を用いた以外は、合成例１と同様にして、４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェノールを得た。
【００６３】
実施例４
４−（１−アセトキシ−２−フェニルエチル）フェニルアセテート（4-(1-acetoxy-2-phenylethyl)phenyl acetate：構造式（１）において、Ｒ１＝アセチルオキシ、Ｒ２＝アセチルオキシ、Ｒ３＝水素、ｎ＝１の化合物）の製造
実施例１で用いた４−（ヒドロキシフェニルメチル）フェノールを４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェノールとした以外は、実施例１と同様にして、４−（１−アセトキシ−２−フェニルエチル）フェニルアセテートを得た。
【００６４】
得られた化合物は無色油状物質であり、赤外スペクトル、ＮＭＲ測定等の結果は以下に示すとおりであった。この結果より、得られた化合物は４−（１−アセトキシ−２−フェニルエチル）フェニルアセテートであると確認された。
【００６５】
ＩＲ（ｎｅａｔ）： １７３６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 1.99 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.02 (1H, dd, J = 5.9, 13.6 Hz ), 3.17 (1H, dd, J = 7.8, 13.6 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 5.9, 7.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07-7.23 (5H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz)
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ： 21.0 (q), 42.8 (q), 75.9 (t), 121.4 (d), 126.5 (d), 127.7 (d), 128.2 (d), 129.4 (d), 136.7 (s), 137.5 (s), 150.2 (s), 169.2 (s), 169.8 (s)
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８［Ｍ］＋
ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９８．１１９５ （Ｃ１８Ｈ１８Ｏ４，理論値：２９８．１２０５）
【００６６】
実施例５ 抗アレルギー性の検討
肥満細胞のモデル細胞であるラット好塩基球白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を用い、脱顆粒の際にヒスタミンなどと共に放出されるβ−ヘキソサミニダーゼ（β-hexosaminidase）の遊離量を判定することで脱顆粒の指標とし、抗アレルギー作用を検討した。
【００６７】
ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入したラット好塩基球白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を培養後（５％ＣＯ２、３７℃）、２４ウエルマイクロプレートに２．０×１０５ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌずつ播種し、１時間培養した後、モノクロナール抗ＤＮＰ−ＩｇＥ抗体（終濃度：０．４５μｇ／ｍＬ）を加え、２４時間培養することにより細胞を感作させた。感作後、シラガニアン緩衝液（Siraganian buffer）を加え、１０分間予備加温（５％ＣＯ２，３７℃）し、実施例１〜４で得られたそれぞれの化合物のＤＭＳＯ溶液（終濃度０．１％）を加え、その１０分後に、抗原（ＤＮＰ−ＢＳＡ、終濃度１０μｇ／ｍＬ）を添加した。
【００６８】
１０分後に水冷して反応を停止させ、その上清に０．１Ｍクエン酸緩衝液（citrate buffer）に溶解したｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド（p-nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminide）を加えて３７℃で１時間反応させた。反応液にstop bufferを加えて混和し、吸光度（測定波長４０５ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）を測定した。被験薬物の各濃度でのβ−ヘキソサミニダーゼ遊離量から抑制率（ＩＣ５０）を求め、その結果を表１に示した。なお、比較のため、実施例１〜４の化合物の代わりに、トラニラスト又はフマル酸ケトチフェンを加えた場合についても同様の実験を行い、遊離率を求め、同様に結果を表１に示した。
【００６９】
表１に示す結果より明らかなように、実施例１〜４で得られた化合物、すなわち構造式（１）で表される本発明の化合物を加えた場合は、高い遊離抑制括性が示され、抗アレルギー作用があることが示された。
【００７０】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式（１）で表されることを特徴とするキャビコール類縁体化合物：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）。
【請求項２】
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、下記の構造式（２）で表されるグリニヤー試薬又は有機リチウム試薬：
【化２】
（式中Ｍは、ＭｇＸ又はＬｉを表し、ｎは０又は１を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）と反応させた後、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行うことを特徴とする下記の構造式（１−１）：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物の製造方法。
【請求項３】
４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基を保護基で保護した後、カルボニル基を還元し、その後、前記保護基を取り除いてジオール化合物又はトリオール化合物を得、このジオール化合物又はトリオール化合物に、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行うことを特徴とする下記の構造式（１−２）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載のキャビコール類縁体化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
【請求項１】
下記の構造式（１）で表されることを特徴とするキャビコール類縁体化合物：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アルキル基、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）。
【請求項２】
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、下記の構造式（２）で表されるグリニヤー試薬又は有機リチウム試薬：
【化２】
（式中Ｍは、ＭｇＸ又はＬｉを表し、ｎは０又は１を表し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）と反応させた後、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行うことを特徴とする下記の構造式（１−１）：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、ｎは０又は１を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物の製造方法。
【請求項３】
４−ヒドロキシベンゾフェノン又は４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノンのフェノール性水酸基を保護基で保護した後、カルボニル基を還元し、その後、前記保護基を取り除いてジオール化合物又はトリオール化合物を得、このジオール化合物又はトリオール化合物に、アシル化又はアルコキシカルボニル化を行うことを特徴とする下記の構造式（１−２）：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表し、Ｒ３は水素、アシルオキシ基又はアルコキシカルボニルオキシ基を表す。）で表されるキャビコール類縁体化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載のキャビコール類縁体化合物を含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
【公開番号】特開２００７−２３０９４９（Ｐ２００７−２３０９４９Ａ）
【公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５６８０８（Ｐ２００６−５６８０８）
【出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（０００１２５３４７）学校法人近畿大学 (389)
【出願人】（３０４０２６１８０）株式会社ダイアベティム (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【出願人】（０００１２５３４７）学校法人近畿大学 (389)
【出願人】（３０４０２６１８０）株式会社ダイアベティム (12)
【Ｆターム（参考）】
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