グリコペプチド抗生物質誘導体
【課題】新規なグリコペプチド抗生物質誘導体の提供。
【解決手段】新規なバンコマイシン誘導体からなるグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。またはそれらの溶媒和物は、ＭＲＳＡを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸球菌等種々の細菌に対して抗菌活性を示し、特にバンコマイシン耐性型腸球菌（ＶＲＥ）やバンコマイシン耐性型黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に対しても有効であり、よって、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または予防するのに有用である。
【解決手段】新規なバンコマイシン誘導体からなるグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。またはそれらの溶媒和物は、ＭＲＳＡを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸球菌等種々の細菌に対して抗菌活性を示し、特にバンコマイシン耐性型腸球菌（ＶＲＥ）やバンコマイシン耐性型黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に対しても有効であり、よって、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または予防するのに有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリコペプチド抗生物質誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコペプチド抗生物質は、様々な微生物により産生される複雑な多環ペプチド構造を有する抗生物質であり、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤を提供する。近年、ペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多耐性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染は医療現場において重要な問題を招いている。バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は典型的に、このような微生物に対して有効であり、そしてバンコマイシンはＭＲＳＡおよび他の耐性菌感染の最後のツール薬物となっている。
【０００３】
しかし、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）など、特定の微生物はバンコマイシンに対する耐性を現し始めている。ＶＲＥは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構や程度が異なり、それはＶａｎＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ等の耐性に関与する遺伝子に依存する。この中で例えば、ＶａｎＢ型ＶＲＥには、バンコマイシンと同じグリコペプチド系の抗生物質であるテイコプラニンが有効である。一方、ＶａｎＡ型のＶＲＥは臨床上、特に対策を必要とする菌種であるが、このような耐性株に有効なグリコペプチド系抗生物質で上市に至ったものは無い。また最近では、ＶＲＥの耐性を獲得した黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）も発見されている。従って、改善された活性や選択性を有するグリコペプチド誘導体を開発する必要性が依然としてある。
【０００４】
バンコマイシンおよび他のグリコペプチドの多数の誘導体が公知であり、その中にはレゾルシノール部分が修飾されたものも記載されている（特許文献１〜１０および非特許文献１〜３）参照。
【０００５】
【特許文献１】国際出願公開ＷＯ２００６／０５７３０３ Ａ１
【特許文献２】国際出願公開ＷＯ０３／０１８６０８ Ａ２
【特許文献３】米国特許出願公開ＵＳ２００３／０００８８１２ Ａ１
【特許文献４】国際出願公開ＷＯ０１／９８３２８ Ａ２
【特許文献５】国際出願公開ＷＯ０１／９８３２７ Ａ２
【特許文献６】国際出願公開ＷＯ０１／５７０７１ Ａ２
【特許文献７】特開２０００−３０２６８７号
【特許文献８】国際出願公開ＷＯ００／３９１５６ Ａ１
【特許文献９】仏国特許出願公開第２７７８１８４ Ａ１
【特許文献１０】国際出願公開ＷＯ９９／４２４７６ Ａ１
【非特許文献１】Antiviral Research (2006), 72(1), 20-33
【非特許文献２】Journal of Antibiotics (2004), 57(5), 326-336
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 3027-3031
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来のグリコペプチド抗生物質に比べて増大し改善された特性を有するグリコペプチド抗生物質の新規な誘導体を提供する。本発明の特定のグリコペプチド誘導体、特にバンコマイシン誘導体はバンコマイシン自体と比較して増大した抗菌活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）式：
【化１】
（式中、
ＲAは、式：−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2で示される基
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、または
３）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化２】
（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される１または２以上の基で置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環；
ＲBは、−ＯＨまたは−ＮＲ5Ｒ5’または−ＯＲ6；
Ｒ5およびＲ5’はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ’、−ＮＨ−ＣＯＲ’、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ’、−ＯＲ’またはアミノ糖残基；
Ｒ’は、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル；
Ｒ6は、置換されていてもよいアルキルであって、該アルキル部分にはヘテロ原子基が介在していてもよく；
ＲCは、
１）−ＮＨ−Ｘ4−Ａｒ3（Ｘ4は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよい低級アルキレン；Ａｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、
２）式：
【化３】
で示される、置換されていてもよく縮合していてもよいＮ原子含有ヘテロ環式基、または
３）モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ；
Ｒは置換されていてもよいアルキル；
但し、Ａｒ2がジクロロフェニルである場合、ＲCは以下の１）〜３）
【化４】
に示されるいずれかの基である）
で示される、グリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）ＲAは、以下
【化５】
のいずれかで示される基である、上記（１）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）
ＲCは以下の１）〜３）
【化６】
に示されるいずれかの基である、上記（１）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）
ＲCは、１）に示されるいずれかの基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）
ＲCは、２）に示されるいずれかの基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）
ＲAが請求項２に記載の基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）
ＲAは上記（２）に記載の基であり、ＲCは１）または２）に示されるいずれかの基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）
ＲBはＯＨ；Ｒは−ＣＨ（ＮＨＲD）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ここに、ＲDは、水素または低級アルキル）である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）
以下の実施例に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物
に関する。
【０００８】
本発明はさらに、上記本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のグリコペプチド抗生物質誘導体、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、ＭＲＳＡを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸球菌等種々の細菌に対して抗菌活性を示す。特に、本化合物はそれら由来のバンコマイシン耐性型菌に対しても有効であり、特にバンコマイシン耐性型腸球菌（ＶＲＥ）やバンコマイシン耐性型黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に対しても有効である。よって、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または予防するのに有用である。またより好ましい本発明化合物は水溶性が高く、体内動態が良好であり、および／または毒性面でも安全である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明化合物の説明のため、本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独でまたは他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
【００１１】
「低級アルキル」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
【００１２】
「ヘテロ原子基」は、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される基である。
【００１３】
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の定義における「連結基」とは、上記ヘテロ原子基からなる連結基を意味し、例えば−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ1ＣＯ−、−ＮＲ1Ｏ−、−ＮＲ1Ｓ−、−ＯＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ1−等が挙げられる。
【００１４】
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンが挙げられる。好ましくはメチレンである。
【００１５】
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレンまたはプロペニレンが挙げられる。
【００１６】
「置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキレンまたはアルケニレンを表し、ここに、置換基は以下からなる群から選択される：置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｉ-プロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等））、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、４−メチルフェニル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）。
【００１７】
従って、「同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン」とは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを意味する。ここで「介在」とは、ヘテロ原子基がアルキレンまたはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合および、該炭素原子とＡｒ1、ＹまたはＡｒ2の間に存在する場合のいずれをも意味する。例えば、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ2−、ならびに−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、あるいは−（ＣＨ2−Ｏ）−Ａｒ1−（Ｏ−ＣＨ2−Ｏ）−Ｙ−（Ｏ−ＣＨ2）−Ａｒ2などが例示される。またアルキレンがオキソで置換された場合としては、好ましくは−ＣＯ−が例示される。
【００１８】
Ｘ1は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。
【００１９】
Ｘ2は好ましくは、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、ＯまたはＮＨである。特に好ましくは単結合である。
【００２０】
Ｙ−は好ましくは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅＣＯ−または−ＣＯＮＭｅである。特に好ましくは−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である。
【００２１】
Ａｒ1およびＡｒ2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環基」とは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルケニルまたはアリールを意味する。
【００２２】
「シクロアルキル」は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００２３】
「シクロアルケニル」は例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
【００２４】
「アリール」は単環芳香族炭化水素基（フェニル）および多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニルまたはナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
【００２５】
Ａｒ1およびＡｒ2の定義における「不飽和結合を有していてもよいヘテロ環基」とは、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを意味する。
【００２６】
「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する５〜８員の非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
【００２８】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１、２、４−トリアゾール−１−イル、１、２、４−トリアゾリール−３−イル、１、２、４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
【００２９】
Ａｒ1およびＡｒ2を構成する炭素環基および／またはヘテロ環基は芳香族環と非芳香族環が縮合したものも含まれる。
【００３０】
ＲAの定義式から明らかなとおり、Ａｒ1は２価の原子団であるから、１価の置換基として表現された上記の炭素環基若しくはヘテロ環基を構成する炭素原子若しくはヘテロ原子が、Ａｒ1においては更に他の原子団との結合に関与することとなる。
【００３１】
Ａｒ1およびＡｒ2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環」の置換基としては、具体的には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基、およびメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ等の低級アルコキシ、並びに上記具体的な置換基の組合せから誘導されるハロゲン化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシ等が挙げられる。
【００３２】
これらの置換基は、Ａｒ1またはＡｒ2上に、好ましくは１〜３個置換し得る。
【００３３】
Ａｒ1としては、好ましい態様の１つは、置換されていてもよいフェニレンである。フェニレン上の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキルによって置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、置換されていてもよいカルバモイル低級アルケニルである。ヘテロ環としてこのましくは、それぞれ低級アルキル等によって置換されていてもよいヘテロサイクル（例：モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ）、ピリジルが例示される。
【００３４】
Ａｒ1としては、好ましい態様の１つは、窒素原子を１〜２個含有する置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環である。ヘテロ環上の置換基として好ましくは、低級アルキル、オキソ、ハロゲン、アミノ低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルが例示される。特に好ましくはオキソである。
【００３５】
Ａｒ2としては、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級アルコキシ、モノ、ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルメチルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ニトロ、ヘテロ環（例：それぞれ低級アルキル等によって置換されていてもよいモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ）、置換されていてもよいアセチルアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アシル（例：置換されていてもよい低級アルキルカルボニル）、および置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロ環が好ましい。特に好ましくは置換フェニル（置換基：ハロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ）である。
【００３６】
「アラルキルオキシ」とは、上記「アリール」が置換した上記「アルキル」が酸素原子に置換している基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、1-ナフチルメチルオキシ、2-ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００３７】
「低級アルコキシ」とは、上記「低級アルキル」が酸素原子に置換している基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
【００３８】
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に置換している基を意味する。
【００３９】
「置換されていてもよいアミノ」は、置換または非置換のアミノを意味する。
【００４０】
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換または非置換のカルバモイルを意味する。
【００４１】
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｉ-プロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等））、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、４−メチルフェニル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。上記置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４２】
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）等で置換され、アミノ基の窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ原子を含有してもよい環を形成していてもよい。
【００４３】
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（、好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソ、低級アルキルまたはヒドロキシ等で置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン-2-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
【００４４】
「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、「置換されていてもよいアミノ基」の場合と同様である。
【００４５】
本発明において特に好ましいＡｒ1は、下記の基から選択される。
【化７】
【００４６】
Ａｒ2は、好ましくは置換されていてもよいアリール、特に置換されていてもよいフェニルである。本発明において特に好ましいＡｒ2は、下記の基から選択される。
【化８】
【００４７】
ＲAにおける式：−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2で示される基の好ましい態様を以下に示す。
（1）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（2）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（3）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（4）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（5）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（6）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（7）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（8）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（9）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（10）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（11）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（12）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（13）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（14）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（15）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（16）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（17）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（18）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（19）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（20）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（21）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（22）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（23）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（24）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（25）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（26）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（27）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（28）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（29）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−（置換Ｐｈ）
（30）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（31）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（32）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（33）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（34）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（35）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（36）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（37）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（38）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（39）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（40）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（41）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（42）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（43）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（44）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（45）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（46）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（47）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（48）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（49）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（50）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（51）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（52）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（53）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（54）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（55）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（56）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（57）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（58）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−（置換Ｐｈ）
［上記式中、Ｐｈ＝フェニル；Ｒ＝水素または低級アルキル；Ｘ＝ＯまたはＮＨ；Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル（好ましくは窒素原子を１〜２個含有する５〜７員環であり、Ｈｅｔ上の置換基は得に好ましくはオキソである。）；ｍは２または３；（置換）は置換されていてもよい、を示す］
【００４８】
本発明の一態様では、ＲBは、−ＯＨである。
【００４９】
本発明のさらなる態様では、ＲBは、−ＮＲ5Ｒ5’で示される基である。ここで、Ｒ5およびＲ5’としては、それぞれ、例えば水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ’、−ＮＨ−ＣＯＲ’、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ’、−ＯＲ’またはアミノ糖残基が挙げられる。Ｒ’としては水素または置換されていてもよいアルキルが挙げられる。アルキルの好ましい置換基としては、ＯＨ、ＣＮ、低級アルコキシ、アミノ、＝Ｏ、ハロゲン、複素環基等が挙げられる。
【００５０】
本発明のさらなる態様では、ＲBは−ＯＲ6で示される基である。ここで、Ｒ6としては、上記のアルキルが挙げられ、該アルキル部分には、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい。
【００５１】
「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、ＯＨ，低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、＝Ｏ、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、置換されていてもよいカルバモイル、複素環基等が挙げられる。複素環基としては、上記「ヘテロサイクル」および「ヘテロアリール」について例示したものが挙げられるが、モルホリニル、イミダゾイル、テトラヒドロピラニル等の５または６員環の複素環基が好ましい。「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミノ低級アルキル、４級アンモニウム低級アルキルが例示される。また４級アンモニウム基上の低級アルキル基はさらに置換アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、４級アンモニウム基）で置換されていてもよい。「置換されていてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ＯＨ、ＣＮ、低級アルコキシ、アミノ、＝Ｏ、ハロゲン、ＮＨ3等が挙げられる。「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル 」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、ヒドロキシ、ＣＮ、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、ＳＯ2ＮＨ2、アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリチル等）等が挙げられる。「置換されていてもよいアミノ」である場合は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成してもよく、該環はオキソで置換されていてもよい。
【００５２】
ＲCは、以下の（３−１）〜（３−３）からなる群から選択される：
（３−１）−ＮＨ−Ｘ4−Ａｒ3（Ｘ4は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよい低級アルキレン；Ａｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）。
【００５３】
この群の特に好ましいＲCは、以下の基から選択される。
【化９】
【００５４】
（３−２）式：
【化１０】
で示される、置換されていてもよく縮合していてもよいＮ原子含有ヘテロ環式基。この群の特に好ましいＲCは、例えば以下に示す基である。
【化１１】
【００５５】
（３−３）モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ。この群の特に好ましいＲCは、例えば以下に示す基である。
【化１２】
【００５６】
本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
【００５７】
「製薬上許容される」とは、予防上または治療上有害ではないことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
【００５８】
（２）一般的製造法
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分（ＲA）、またはＣ末端部分（ＲB）、レゾルシノール部分（ＲC）、もしくはＮ末端部分のメチルアミノ部分（ＲD）を種々化学修飾することにより合成できる。当該化学修飾は、例えば、特開平７−２５８２８９号、ＷＯ００／３９１５６号、特開平２００１−１６３８９８号等に記載の方法に準じて行えばよい。詳しくは以下の通りである。
１）ＲA部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分に、ＲA部分：式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することによりＮ−アルキル化して、目的の２級アミンを形成させればよい。
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれらの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約２５℃から約１００℃の温度で実施する。この反応は通常、室温〜１００℃、好ましくは約６０℃から約８０℃の温度で、約３０分から２時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン（例：ジイソプロピルエチルアミン）などが例示される。
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元するか接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、クラブトリー触媒、ウイルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約２５℃から約１００℃の温度で約１〜２４時間行われる。好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムの過剰量（例：３〜５モル当量）用い、上記溶媒中で、約６０℃から約８０℃で実施される。
【００５９】
２）ＲB部分の修飾
代表的には、バンコマイシン骨格のＣ末端であるカルボン酸部分を、適当な試薬を用いて常法によりアミド化することにより、ＲB＝−ＮＲ5Ｒ5’または−ＯＲ6で示される各種アミド誘導体に変換できる。
【００６０】
ＲBが−ＮＲ5Ｒ5’で示される基である場合は、ＮＨＲ5Ｒ5’（Ｒ5、Ｒ5’は前記と同意義）で示される化合物を用い、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の存在下で、バンコマイシン骨格のＣ末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
【００６１】
また、ＲBが−ＯＲ6で示される基である場合は、ＨＯＲ6（Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を用い、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の存在下で、バンコマイシン骨格のＣ末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
【００６２】
上記の反応で用いる試薬は、いずれも商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な試薬を用い、当業者に周知の方法にしたがって容易に調製することが可能である。
【００６３】
アミド化の反応条件は、好ましくは、室温または加熱下にジメチルホルムアミド等の溶媒中、数分〜数時間である。
【００６４】
３）ＲC部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用い、ＨＲC（ＲCは前記と同意義）で示される化合物を、適当な溶媒（水、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等）中、ホルムアルデヒド、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の存在下で、バンコマイシン骨格のレゾルシノール部分と反応させることにより得られる。
【００６５】
４）ＲD部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、Ｎ末端部分のメチルアミン部分を常法により例えばＮ−アルキル化すればよい。
【００６６】
（３）医薬組成物
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物を含む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチド化合物は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る。
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口剤、静脈注射剤等が好ましい。
【００６７】
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
【００６８】
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
【００６９】
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
【００７０】
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
【００７１】
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
【００７２】
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜７０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜２０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【実施例】
【００７３】
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はいかなる意味においてもこれら実施例に制限されるものではない。
【００７４】
実施例１：化合物２４の製造
（工程１）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｂ）
【化１３】
窒素ガス気流下、４−アミノベンジルアルコール２．７１１ｇ（２１．５ｍモル）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解させた。氷冷下まで冷却後、ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍＬを滴下して加え、更に３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（２４ａ）５．２３ｇ（２１．５ｍモル）のテトラヒロドフラン（２０ｍＬ）溶液を１０℃以下の温度を維持させながら滴下して加えた。その後室温で７時間撹拌した。反応液を氷水２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をアセトンに溶解させ、活性炭５ｇを加えて室温で１０分静置後、活性炭を濾去し濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をジイソプロピルエーテルより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（２４ｂ）６．１３ｇ（収率８６％）を得た。
【００７５】
（工程２）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｃ）
【化１４】
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｂ）６．１３２ｇ（１８．６ｍモル）をテトラヒドロフラン１２０ｍＬに溶解させ、二酸化マンガン１２．２６ｇを加え、室温で１９時間撹拌した。ハイフロスーパーセルを用いて二酸化マンガンを濾去し、アセトン１２０ｍＬで濾去物をリンスした。得られた黄色濾液に活性炭６．１ｇを加えて室温で１０分間静置した。活性炭を濾去し濾液を減圧濃縮後、得られた粗固体をアセトン−ヘキサンより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（２４ｃ）２．９４ｇ （収率４８％）を得た。
【００７６】
（工程３）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｄ）
【化１５】
バンコマイシン塩酸塩１１．８８ｇ（８．０ミリモル）、３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド２．６２ｇ（８．０ミリモル）をジメチルホルムアミド１２０ｍＬとメタノール１２０ｍＬの混合溶媒に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬを加え室温で４．５時間撹拌した。反応混合液を氷冷下まで冷却後、水素化シアノホウ素ナトリウム８３８ｍｇを加え、更にトリフルオロ酢酸１．８５ｍＬをゆっくり滴下して加え、氷冷下で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン５．６５ｍＬを加えて反応をクエンチした後、反応溶液中のメタノールを減圧留去し、残液を酢酸エチル６００ｍＬ中に注加した。生成した沈殿物を濾過により集め、得られた粗固体を５％食塩水３００ｍＬによってリンスすることにより未反応の水素化シアノホウ素ナトリウムを除去した。得られた粗固体を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、無色固体の表題化合物（２４ｄ）３．８０ｇ（収率２７％）を得た．
【００７７】
（工程４）
化合物２４
【化１６】
４−（２−アミノエチル）ピリジン０．９０ｍＬ（７．１４ミリモル）をアセトニトリル２０ｍＬと精製水２０ｍＬの混合溶媒に溶解させた。ジイソプロプルエチルアミン３．６３ｍＬ、３５％ホルマリン液８３μＬ（１．０７ミリモル）を順次滴下後、２４ｄ２．１３ｇ（１．０２ミリモル）を加えて室温下に１８時間攪拌した。反応液をアセトン４００ｍＬ中に滴下して加え、生成した沈殿物を濾過により集め、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体の表題化合物（２４）５８９ｍｇ（収率２６％）を得た。
[M+1]+ = 1893
元素分析（C89H94Cl2F4N12O26・16.3H2O・3.5HCl）
計算値: C: 46.16%, H: 5.66%. N: 7.26%, Cl: 8.42%, F: 3.28%
実測値: C: 46.11%, H: 5.50%. N: 7.36%, Cl: 8.36%, F: 3.17%
【００７８】
実施例２：化合物４１の製造
（工程１）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４１ｂ）
【化１７】
窒素ガス気流下、４−アミノベンジルアルコール５．３７５ｇ（４２．７ｍモル）をテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解させた。氷冷下まで冷却後、ジイソプロピルエチルアミン８．１８ｍＬを滴下して加え、更に３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（４１ａ）１０．２ｇ（４２．７ｍモル）のテトラヒロドフラン（３０ｍＬ）溶液を１０℃以下の温度を維持させながら滴下して加えた。その後室温で１時間撹拌した。反応液を０．１規定塩酸２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、有機層を５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をアセトンに溶解させ、活性炭５ｇを加えて室温で１０分静置後、活性炭を濾去し濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をジイソプロピルエーテルより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（４１ｂ）８．６７ｇ（収率６５％）を得た。
【００７９】
（工程２）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４１ｃ）
【化１８】
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４１ｂ）８．６７ｇ（２７．６７８ｍモル）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解させ、二酸化マンガン２４．０６ｇ（２７６．７８ｍモル）を加え、室温で２．５時間撹拌した。ハイフロスーパーセルを用いて二酸化マンガンを濾去し、酢酸エチルで濾去物をリンスした。得られた黄色濾液を減圧濃縮後、得られた粗固体をアセトン−ヘキサンより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（４１ｃ）７．０１３ｇ（収率８１％）を得た。
【００８０】
（工程３）
化合物４１ｄ
【化１９】
バンコマイシン塩酸塩１４．８５７ｇ（１０ミリモル）、３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド３．４２４ｇ（１１ミリモル）をジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン３．４８ｍＬと、モレキュラーシーブス３Ａ（ビーズタイプ）３０ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合液を氷冷下まで冷却後、トリフルオロ酢酸２．６７ｍＬをゆっくり滴下して加え、更に水素化シアノホウ素ナトリウム１．０４７ｇ（１５ｍモル）、メタノール３０ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬを加えて反応をクエンチした後、モレキュラーシーブスを濾去し、メタノール１００ｍＬで十分に洗浄した。濾液中のメタノールを減圧留去し、残液を酢酸エチル１．２Ｌ中に注加した。生成した沈殿物を濾過により集め、得られた粗固体を１０％食塩水２００ｍＬによってリンスすることにより未反応の水素化シアノホウ素ナトリウムを除去した。得られた粗固体を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体の表題化合物（４１ｄ）７．９９７ｇ（収率４６％）を得た。
【００８１】
（工程４）
化合物４１
【化２０】
４−（２−アミノエチル）ピリジン１．５２ｍＬ（１２．８４ミリモル）をアセトニトリル３０ｍＬと精製水３０ｍＬの混合溶媒に溶解させた。ジイソプロプルエチルアミン６．３９ｍＬ、３５％ホルマリン液１５３μＬ（１．９２ミリモル）を順次滴下後、工程３で得た４１ｄ３．２０ｇ（１．８３ミリモル）を加えて室温下で２６時間攪拌した。反応液を氷冷したアセトン６００ｍＬ中に滴下して加え、生成した沈殿物を濾過により集め、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体の表題化合物（４１）１．３９７ｇ（収率４１％）を得た。
[M+1]+ =1877
元素分析（C88H94Cl2F4N12O25・8.4H2O・3.4HCl）
計算値: C: 49.63%, H: 5.34%. N: 7.80%, Cl: 8.89%, F: 3.53%
実測値: C: 49.93%, H: 5.50%. N: 6.60%, Cl: 8.89%, F: 2.77%
【００８２】
上記実施例記載の手順に従い、以下の化合物を製造した。
【００８３】
実施例３
化合物１
【化２１】
[M+1]+ = 1905
元素分析（C88H96Cl4N14O26・11.7H2O・3.8HCl）
計算値: C: 46.83%, H: 5.50%. N: 8.69%, Cl: 12.25%
実測値: C: 46.80%, H: 5.54%. N: 8.77%, Cl: 12.34%
【００８４】
実施例４
化合物２
【化２２】
[M+1]+ = 1905
元素分析（C88H96Cl4N14O26・13.4H2O・3.7HCl）
計算値: C: 46.28%, H: 5.58%. N: 8.59%, Cl: 11.95%
実測値: C: 46.25%, H: 5.52%. N: 8.70%, Cl: 11.97%
【００８５】
実施例５
化合物３
【化２３】
[M+1]+ = 1983
元素分析（C89H98Cl4N14O28S・12.4H2O・2.4HCl）
計算値: C: 46.55%, H: 5.49%. N: 8.54%, Cl: 9.88%, S: 1.40%
実測値: C: 46.58%, H: 5.40%. N: 8.53%, Cl: 9.85%, S: 1.42%
【００８６】
実施例６
化合物４
【化２４】
[M+1]+ = 1917
元素分析（C89H96Cl4N14O26・10.2H2O・3.8HCl）
計算値: C: 47.68%, H: 5.40%. N: 8.75%, Cl: 12.33%
実測値: C: 47.70%, H: 5.40%. N: 8.86%, Cl: 12.29%
【００８７】
実施例７
化合物５
【化２５】
[M+1]+ = 1883
元素分析（C89H97Cl3N14O26・14.4H2O・4.0HCl）
計算値: C: 46.67%, H: 5.71%. N: 8.56%, Cl: 10.84%
実測値: C: 46.59%, H: 5.63%. N: 8.66%, Cl: 10.94%
【００８８】
実施例８
化合物６
【化２６】
[M+1]+ = 1883
元素分析（C91H96Cl4N12O25・12.6H2O・2.5HCl）
計算値: C: 49.28%, H: 5.62%. N: 7.58%, Cl: 10.39%
実測値: C: 49.22%, H: 5.54%. N: 7.69%, Cl: 10.41%
【００８９】
実施例９
化合物７
【化２７】
[M+1]+ = 1897
元素分析（C91H96Cl4N12O25・12.6H2O・2.5HCl）
計算値: C: 49.28%, H: 5.62%. N: 7.58%, Cl: 10.39%
実測値: C: 49.22%, H: 5.54%. N: 7.69%, Cl: 10.41%
【００９０】
実施例１０
化合物８
【化２８】
[M+1]+ = 1858
元素分析（C89H95Cl4N11O25・12.7H2O・2.5HCl）
計算値: C: 49.02%, H: 5.68%. N: 7.07%, Cl: 10.57%
実測値: C: 48.99%, H: 5.56%. N: 7.18%, Cl: 10.55%
【００９１】
実施例１１
化合物９
【化２９】
[M+1]+ = 1892
元素分析（C89H94Cl5N11O25・21.6H2O・2.7HCl）
計算値: C: 44.87%, H: 5.92%. N: 6.47%, Cl: 11.46%
実測値: C: 44.87%, H: 5.86%. N: 6.52%, Cl: 11.45%
【００９２】
実施例１２
化合物１０
【化３０】
[M+1]+ = 1874
元素分析（C89H95Cl4N11O26・10.6H2O・2.4HCl）
計算値: C: 49.60%, H: 5.55%. N: 7.15%, Cl: 10.53%
実測値: C: 49.56%, H: 5.49%. N: 7.32%, Cl: 10.48%
【００９３】
実施例１３
化合物１１
【化３１】
[M+1]+ = 1873
元素分析（C89H96Cl4N12O25・13.6H2O・3.0HCl）
計算値: C: 47.94%, H: 5.70%. N: 7.54%, Cl: 11.13%
実測値: C: 47.94%, H: 5.65%. N: 7.69%, Cl: 11.14%
【００９４】
実施例１４
化合物１２
【化３２】
[M+1]+ = 1859
元素分析（C88H94Cl4N12O25・12.7H2O・3.2HCl）
計算値: C: 47.89%, H: 5.60%. N: 7.62%, Cl: 11.57%
実測値: C: 47.86%, H: 5.54%. N: 7.86%, Cl: 11.69%
【００９５】
参考例１
化合物１３
【化３３】
[M+1]+ = 1635
元素分析（C74H82Cl4N10O24・11.2H2O・2.2HCl）
計算値: C: 46.31%, H: 5.60%. N: 7.30%, Cl: 11.45%
実測値: C: 46.27%, H: 5.60%. N: 7.36%, Cl: 11.52%
【００９６】
参考例２
化合物１４
【化３４】
[M+1]+ = 1615
元素分析（C75H85Cl3N10O24・10.7H2O・2.0HCl）
計算値: C: 47.85%, H: 5.80%. N: 7.44%, Cl: 9.42%
実測値: C: 47.85%, H: 5.83%. N: 7.48%, Cl: 9.33%
【００９７】
参考例３
化合物１５
【化３５】
[M+1]+ = 1649
元素分析（C75H84Cl4N10O24・10.0H2O・3.2HCl）
計算値: C: 46.24%, H: 5.55%. N: 7.19%, Cl: 13.10%
実測値: C: 46.19%, H: 5.58%. N: 7.27%, Cl: 13.16%
【００９８】
参考例４
化合物１６
【化３６】
[M+1]+ = 1740
元素分析（C81H89Cl4N11O24・14.8H2O・2.5HCl）
計算値: C: 46.32%, H: 5.81%. N: 7.34%, Cl: 10.97%
実測値: C: 46.28%, H: 5.75%. N: 7.46%, Cl: 11.00%
【００９９】
参考例５
化合物１７
【化３７】
[M+1]+ = 1790
元素分析（C85H91Cl4N11O24・13.6H2O・2.8HCl）
計算値: C: 47.71%, H: 5.70%. N: 7.20%, Cl: 11.27%
実測値: C: 47.66%, H: 5.62%. N: 7.32%, Cl: 11.33%
【０１００】
参考例６
化合物１８
【化３８】
[M+1]+ = 1791
元素分析（C84H90Cl4N12O24・15.2H2O・2.4HCl）
計算値: C: 46.82%, H: 5.74%. N: 7.80%, Cl: 10.53%
実測値: C: 46.77%, H: 5.57%. N: 7.86%, Cl: 10.59%
【０１０１】
実施例１５
化合物１９
【化３９】
[M+1]+ = 1852
元素分析（C89H96Cl3N13O25・17.1H2O・3.4HCl）
計算値: C: 46.76%, H: 5.89%. N: 7.96%, Cl: 9.92%
実測値: C: 46.78%, H: 5.73%. N: 7.97%, Cl: 9.87%
【０１０２】
実施例１６
化合物２０
【化４０】
[M+1]+ = 1877
元素分析（C89H94Cl2F4N12O25・12.6H2O・2.6HCl）
計算値: C: 48.58%, H: 5.58%. N: 7.64%, Cl: 7.41%, F: 3.45%
実測値: C: 48.62%, H: 5.61%. N: 7.45%, Cl: 7.45%, F: 3.31%
【０１０３】
実施例１７
化合物２１
【化４１】
[M+1]+ = 1878
元素分析（C88H93Cl2F4N13O25・15.6H2O・2.9HCl）
計算値: C: 46.63%, H: 5.65%. N: 8.03%, Cl: 7.66%, F: 3.35%
実測値: C: 46.73%, H: 5.42%. N: 7.82%, Cl: 7.59%, F: 3.19%
【０１０４】
実施例１８
化合物２２
【化４２】
[M+1]+ = 1853
元素分析（C88H95Cl3N14O25・16.3H2O・3.4HCl）
計算値: C: 46.50%, H: 5.81%. N: 8.63%, Cl: 9.98%
実測値: C: 46.51%, H: 5.75%. N: 8.76%, Cl: 9.99%
【０１０５】
実施例１９
化合物２３
【化４３】
[M+1]+ = 1883
元素分析（C89H97Cl3N14O26・16.5H2O・3.0HCl）
計算値: C: 46.64%, H: 5.85%. N: 8.56%, Cl: 9.28%
実測値: C: 46.63%, H: 5.81%. N: 8.66%, Cl: 9.32%
【０１０６】
実施例２０
化合物２５
【化４４】
[M+1]+ = 1894
元素分析（C88H93Cl2F4N13O26・15.1H2O・2.9HCl）
計算値: C: 46.49%, H: 5.59%. N: 8.01%, Cl: 7.64%, F: 3.34%
実測値: C: 46.44%, H: 5.56%. N: 8.10%, Cl: 7.64%, F: 3.27%
【０１０７】
実施例２１
化合物２６
【化４５】
[M+1]+ = 1908
元素分析（C89H95Cl2F4N13O26・15.2H2O・3.1HCl）
計算値: C: 46.55%, H: 5.64%. N: 7.93%, Cl: 7.87%, F: 3.31%
実測値: C: 46.53%, H: 5.60%. N: 8.01%, Cl: 7.80%, F: 3.19%
【０１０８】
実施例２２
化合物２７
【化４６】
[M+1]+ = 1924
元素分析（C89H95Cl2F4N13O27・17.0H2O・3.5HCl）
計算値: C: 45.30%, H: 5.66%. N: 7.72%, Cl: 8.26%, F: 3.22%
実測値: C: 45.26%, H: 5.61%. N: 8.13%, Cl: 8.32%, F: 2.95%
【０１０９】
実施例２３
化合物２８
【化４７】
[M+1]+ = 1909
元素分析（C90H95Cl3N14O27・18.2H2O・3.3HCl）
計算値: C: 45.82%, H: 5.75%. N: 8.31%, Cl: 9.47%
実測値: C: 45.79%, H: 5.42. N: 8.20%, Cl: 9.36%
【０１１０】
実施例２４
化合物２９
【化４８】
[M+1]+ = 1875
元素分析（C89H95Cl2F3N12O26・14.3H2O・3.7HCl）
計算値: C: 47.11%, H: 5.65%. N: 7.41%, Cl: 8.91%, F: 2.51%
実測値: C: 47.10%, H: 5.44%. N: 7.29%, Cl: 8.87%, F: 2.42%
【０１１１】
実施例２５
化合物３０
【化４９】
[M+1]+ = 1894
【０１１２】
実施例２６
化合物３１
【化５０】
[M+1]+ = 1876
元素分析（C88H94Cl2F3N13O26・14.4H2O・3.3HCl）
計算値: C: 46.82%, H: 5.63%. N: 8.07%, Cl: 8.32%, F: 2.52%
実測値: C: 46.75%, H: 5.48%. N: 8.30%, Cl: 8.25%, F: 2.41%
【０１１３】
実施例２７
化合物３２
【化５１】
[M+1]+ = 1906
元素分析（C89H96Cl2F3N13O27・16.6H2O・2.6HCl）
計算値: C: 46.45%, H: 5.77%. N: 7.91%, Cl: 7.09%, F: 2.48%
実測値: C: 46.41%, H: 5.54%. N: 8.04%, Cl: 7.14%, F: 2.72%
【０１１４】
実施例２８
化合物３３
【化５２】
[M+1]+ =1860
元素分析（C88H94Cl2F3N13O25・14.3H2O・3.8HCl）
計算値: C: 46.81%, H: 5.64%. N: 8.06%, Cl: 9.11%, F: 2.52%
実測値: C: 46.88%, H: 5.57%. N: 7.83%, Cl: 9.10%, F: 2.44%
【０１１５】
実施例２９
化合物３４
【化５３】
[M+1]+ =1875
元素分析（C89H95Cl2F3N12O26・20.5H2O・3.1HCl）
計算値: C: 45.31%, H: 5.94%. N: 7.13%, Cl: 7.66%, F: 2.42%
実測値: C: 45.33%, H: 5.88%. N: 7.23%, Cl: 7.62%, F: 2.41%
【０１１６】
実施例３０
化合物３５
【化５４】
[M+1]+ =1834
元素分析（C90H101Cl2N13O25・14.5H2O・4.0HCl）
計算値: C: 48.20%, H: 6.02%. N: 8.12%, Cl: 9.48%
実測値: C: 48.17%, H: 5.93%. N: 8.20%, Cl: 9.44%
【０１１７】
実施例３１
化合物３６
【化５５】
[M+1]+ =1906
元素分析（C89H96Cl2F3N13O27・14H2O・3.4HCl）
計算値: C: 46.80%, H: 5.62%. N: 7.97%, Cl: 8.38%, F: 2.50%
実測値: C: 46.88%, H: 5.62%. N: 7.62%, Cl: 8.42%, F: 2.37%
【０１１８】
実施例３２
化合物３７
【化５６】
[M+1]+ =1833
元素分析（C91H102Cl2N12O25・12.9H2O・3.2HCl）
計算値: C: 50.05%, H: 6.05%. N: 7.70%, Cl: 8.44%
実測値: C: 50.05%, H: 6.03%. N: 7.76%, Cl: 8.47%
【０１１９】
実施例３３
化合物３８
【化５７】
[M+1]+ =1864
元素分析（C91H103Cl2N13O26・14H2O・3HCl）
計算値: C: 49.07%, H: 6.06%. N: 8.17%, Cl: 7.96%
実測値: C: 49.05%, H: 6.05%. N: 8.28%, Cl: 7.97%
【０１２０】
実施例３４
化合物３９
【化５８】
[M+1]+ =1878
元素分析（C88H96Cl2F3N13O26・15H2O・3.7HCl）
計算値: C: 46.26%, H: 5.72%. N: 7.97%, Cl: 8.84%, F: 2.49%
実測値: C: 46.20%, H: 5.48%. N: 8.14%, Cl: 8.81%, F: 2.43%
【０１２１】
実施例３５
化合物４０
【化５９】
[M+1]+ =1878
元素分析（C88H93Cl2F4N13O25・14H2O・3.2HCl）
計算値: C: 47.01%, H: 5.57%. N: 8.10%, Cl: 8.20%, F: 3.38%
実測値: C: 47.00%, H: 5.51%. N: 8.19%, Cl: 8.17%, F: 3.24%
【０１２２】
実施例３６
化合物４２
【化６０】
[M+1]+ =1908
元素分析（C89H95Cl2F4N13O26・11.3H2O・4.4HCl）
計算値: C: 47.01%, H: 5.41%. N: 8.01%, Cl: 9.98%, F: 3.34%
実測値: C: 46.98%, H: 5.36%. N: 8.11%, Cl: 10.00%, F: 3.15%
【０１２３】
実施例３７
化合物４３
【化６１】
[M+1]+ =1940
元素分析（C93H98Cl2F3N13O26・12.2H2O・2.4HCl）
計算値: C: 49.67%, H: 5.59%. N: 8.10%, Cl: 6.94%, F: 2.53%
実測値: C: 49.62%, H:5.62%. N: 8.36%, Cl: 6.87%, F: 2.55%
【０１２４】
実施例３８
化合物４４
【化６２】
M=C+ + Cl-
[C]+=1855
元素分析（C87H100Cl3F3N12O26・2(HCl)・15(H2O)）
計算値: C 46.73%, H : 5.95%, Cl : 7.93%, F : 2.55%, N : 7.52%, O : 29.33%
実測値: C 46.6%, H : 5.84%, Cl : 8.13%, F : 2.43%, N : 7.67%
【０１２５】
実施例３９
化合物４５
【化６３】
[M+1]+=1859
元素分析（C88H94Cl4N12O25・3.8(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 47.30%, H : 5.58%, Cl : 12.38%, N : 7.52%, O : 27.21%
実測値 C: 47.38%, H : 5.48%, Cl : 12.21%, N : 7.61%
【０１２６】
実施例４０
化合物４６
【化６４】
[M+1]+=1875
元素分析（C89H95Cl2F3N12O26・3(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 48.15%, H : 5.63%, Cl : 7.98%, F : 2.57%, N : 7.57%, O : 28.10%
実測値: C 47.93%, H : 5.58%, Cl : 8.16%, F : 2.49%, N : 7.57%
【０１２７】
実施例４１
化合物４７
【化６５】
[M+1]+=1909
元素分析（C87H92Cl4N12O27S・2(HCl)・12(H2O)）
計算値: C 47.48%, H : 5.40%, Cl : 9.67%, N : 7.64%, O : 28.35%, S : 1.46%
実測値: C 47.56%, H : 5.36%, Cl : 9.69%, N : 7.67%, S : 1.32%
【０１２８】
実施例４２
化合物４８
【化６６】
[M+1]+=1876
元素分析（C87H94Cl2F3N13O26・3(HCl)・14(H2O)）
計算値: C 46.92%, H : 5.66%, Cl : 7.96%, F : 2.56%, N : 8.18%, O : 28.73%
実測値: C 46.80%, H : 5.57%, Cl : 7.96%, F : 2.54%, N : 8.15%
【０１２９】
実施例４３
化合物４９
【化６７】
[M+1]+=1921
元素分析（C88H92Cl4N12O27S・1.4(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 47.85%, H : 5.45%, Cl : 8.67%, N : 7.61%, O : 28.97%, S : 1.45%
実測値: C 48.00%, H : 5.47%, Cl : 8.66%, N : 7.72%, S : 1.37%
【０１３０】
実施例４４
化合物５０
【化６８】
[M+1]+=1857
元素分析（C87H98Cl2F4N12O25・3(HCl)・11(H2O)）
計算値: C 48.24%, H : 5.72%, Cl : 8.18%, F : 3.51%, N : 7.76%, O : 26.59%
実測値: C 48.01%, H : 5.75%, Cl : 8.43%, F : 3.34%, N : 7.80%
【０１３１】
実施例４５
化合物５１
【化６９】
[M+1]+=1877
元素分析（C89H94Cl2F4N12O25・3(HCl)・11(H2O)）
計算値: C 48.90%, H : 5.49%, Cl : 8.11%, F : 3.48%, N : 7.69%, O : 26.35%
実測値: C 48.73%, H : 5.57%, Cl : 8.30%, F : 3.22%, N : 7.71%
【０１３２】
実施例４６
化合物５２
【化７０】
[M+1]+=1878
元素分析（C88H93Cl2F4N13O25・2.4(HCl)・12(H2O)）
計算値: C 48.41%, H : 5.51%, Cl : 7.14%, F : 3.48%, N : 8.34%, O : 27.11%
実測値: C 48.41%, H : 5.44%, Cl : 7.19%, F : 3.28%, N : 8.39%
【０１３３】
実施例４７
化合物５３
【化７１】
[M+1]+=1910
元素分析（C86H91Cl4N13O27S・2.4(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 46.23%, H : 5.39%, Cl : 10.16%, N : 8.15%, O : 28.64%, S : 1.44%
実測値: C 46.26%, H : 5.28%, Cl : 10.34%, N : 8.16%, S : 1.40%
【０１３４】
実施例４８
化合物５４
【化７２】
[M+1]+=1922
【０１３５】
実施例４９
化合物５５
【化７３】
[M+1]+=1859
元素分析（C89H95Cl2F3N12O25・3.5(HCl)・14(H2O)）
計算値: C 47.71%, H : 5.69%, Cl : 8.70%, F : 2.54%, N : 7.50%, O : 27.85%
実測値: C 47.50%, H : 5.45%, Cl : 8.88%, F : 2.43%, N : 7.56%
【０１３６】
実施例５０
化合物５６
【化７４】
[M+1]+=1890
元素分析（C89H96Cl2F3N13O26・4.7(HCl)・16(H2O)）
計算値: C 45.46%, H : 5.69%, Cl : 10.10%, F : 2.42%, N : 7.74%, O : 28.58%
実測値: C 45.19%, H : 5.40%, Cl : 10.16%, F : 2.32%, N : 7.77%
【０１３７】
実施例５１
化合物５７
【化７５】
[M+1]+=1839
元素分析（C87H99Cl2F3N12O25・3.5(HCl)・12(H2O)）
計算値: C 47.83%, H : 5.84%, Cl : 8.93%, F : 2.61%, N : 7.69%, O : 27.10%
実測値: C 47.83%, H : 5.90%, Cl : 8.88%, F : 2.49%, N : 7.77%
【０１３８】
実施例５２
化合物５８
【化７６】
[M+1]+=1912
元素分析（C88H102Cl2F3N15O26・4.2(HCl)・11.4(H2O)）
計算値: C 46.52%, H : 5.72%, Cl : 9.67%, F : 2.51%, N : 9.25%, O : 26.33%
実測値: C 46.04%, H : 5.71%, Cl : 9.82%, F : 2.36%, N : 9.75%
【０１３９】
試験例１
抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
（結果）
本発明の化合物は、高度耐性型ＭＲＳＡやバンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して強い抗菌活性を示した。例えば、実施例１の化合物２４、実施例２の化合物４１は、高度耐性型ＭＲＳＡであるS.aureus SR3637（Ｈ−ＭＲＳＡ）に対してはＭＩＣ＝０．２５μg／ｍLであり、バンコマイシン耐性菌であるE. faecium SR 7940(van A)に対してはＭＩＣ＝２．０μg／ｍLであった。
【０１４０】
試験例２
本発明化合物の水溶性および毒性を調べた。
実施例１の化合物２４および実施例２の化合物４１は、良好な水溶性を示した（室温で１％以上）。またラットやモルモット等での毒性試験においても良好な結果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明のグリコペプチド誘導体、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示す。従って、本発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こされる疾患を処置するための方法を提供し、本発明の化合物は、特にメチシリン耐性ブドウ球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む、腸球菌による感染を処置するのに有用である。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌心内膜炎およびブドウ球菌敗血症がある。
【技術分野】
【０００１】
本発明はグリコペプチド抗生物質誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコペプチド抗生物質は、様々な微生物により産生される複雑な多環ペプチド構造を有する抗生物質であり、大部分のグラム陽性菌に対して有効な抗菌剤を提供する。近年、ペニシリン、セファロスポリンなどに耐性の細菌が現れ、多耐性およびメチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）感染は医療現場において重要な問題を招いている。バンコマイシンのようなグリコペプチド抗生物質は典型的に、このような微生物に対して有効であり、そしてバンコマイシンはＭＲＳＡおよび他の耐性菌感染の最後のツール薬物となっている。
【０００３】
しかし、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）など、特定の微生物はバンコマイシンに対する耐性を現し始めている。ＶＲＥは保有する遺伝子のタイプによって耐性の機構や程度が異なり、それはＶａｎＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ等の耐性に関与する遺伝子に依存する。この中で例えば、ＶａｎＢ型ＶＲＥには、バンコマイシンと同じグリコペプチド系の抗生物質であるテイコプラニンが有効である。一方、ＶａｎＡ型のＶＲＥは臨床上、特に対策を必要とする菌種であるが、このような耐性株に有効なグリコペプチド系抗生物質で上市に至ったものは無い。また最近では、ＶＲＥの耐性を獲得した黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）も発見されている。従って、改善された活性や選択性を有するグリコペプチド誘導体を開発する必要性が依然としてある。
【０００４】
バンコマイシンおよび他のグリコペプチドの多数の誘導体が公知であり、その中にはレゾルシノール部分が修飾されたものも記載されている（特許文献１〜１０および非特許文献１〜３）参照。
【０００５】
【特許文献１】国際出願公開ＷＯ２００６／０５７３０３ Ａ１
【特許文献２】国際出願公開ＷＯ０３／０１８６０８ Ａ２
【特許文献３】米国特許出願公開ＵＳ２００３／０００８８１２ Ａ１
【特許文献４】国際出願公開ＷＯ０１／９８３２８ Ａ２
【特許文献５】国際出願公開ＷＯ０１／９８３２７ Ａ２
【特許文献６】国際出願公開ＷＯ０１／５７０７１ Ａ２
【特許文献７】特開２０００−３０２６８７号
【特許文献８】国際出願公開ＷＯ００／３９１５６ Ａ１
【特許文献９】仏国特許出願公開第２７７８１８４ Ａ１
【特許文献１０】国際出願公開ＷＯ９９／４２４７６ Ａ１
【非特許文献１】Antiviral Research (2006), 72(1), 20-33
【非特許文献２】Journal of Antibiotics (2004), 57(5), 326-336
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 3027-3031
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、従来のグリコペプチド抗生物質に比べて増大し改善された特性を有するグリコペプチド抗生物質の新規な誘導体を提供する。本発明の特定のグリコペプチド誘導体、特にバンコマイシン誘導体はバンコマイシン自体と比較して増大した抗菌活性を示す。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明は、
（１）式：
【化１】
（式中、
ＲAは、式：−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2で示される基
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、または
３）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化２】
（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される１または２以上の基で置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環；
ＲBは、−ＯＨまたは−ＮＲ5Ｒ5’または−ＯＲ6；
Ｒ5およびＲ5’はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ’、−ＮＨ−ＣＯＲ’、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ’、−ＯＲ’またはアミノ糖残基；
Ｒ’は、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル；
Ｒ6は、置換されていてもよいアルキルであって、該アルキル部分にはヘテロ原子基が介在していてもよく；
ＲCは、
１）−ＮＨ−Ｘ4−Ａｒ3（Ｘ4は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよい低級アルキレン；Ａｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、
２）式：
【化３】
で示される、置換されていてもよく縮合していてもよいＮ原子含有ヘテロ環式基、または
３）モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ；
Ｒは置換されていてもよいアルキル；
但し、Ａｒ2がジクロロフェニルである場合、ＲCは以下の１）〜３）
【化４】
に示されるいずれかの基である）
で示される、グリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）ＲAは、以下
【化５】
のいずれかで示される基である、上記（１）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）
ＲCは以下の１）〜３）
【化６】
に示されるいずれかの基である、上記（１）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）
ＲCは、１）に示されるいずれかの基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）
ＲCは、２）に示されるいずれかの基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）
ＲAが請求項２に記載の基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）
ＲAは上記（２）に記載の基であり、ＲCは１）または２）に示されるいずれかの基である、上記（３）記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（８）
ＲBはＯＨ；Ｒは−ＣＨ（ＮＨＲD）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ここに、ＲDは、水素または低級アルキル）である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（９）
以下の実施例に記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）上記（１）〜（９）のいずれかに記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物
に関する。
【０００８】
本発明はさらに、上記本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、好ましくは抗菌剤に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のグリコペプチド抗生物質誘導体、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、ＭＲＳＡを含むブドウ球菌、レンサ球菌、肺炎球菌、腸球菌等種々の細菌に対して抗菌活性を示す。特に、本化合物はそれら由来のバンコマイシン耐性型菌に対しても有効であり、特にバンコマイシン耐性型腸球菌（ＶＲＥ）やバンコマイシン耐性型黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に対しても有効である。よって、髄膜炎、敗血症、肺炎、関節炎、腹膜炎等、気管支炎、膿胸等、種々の細菌感染症を治療または予防するのに有用である。またより好ましい本発明化合物は水溶性が高く、体内動態が良好であり、および／または毒性面でも安全である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明化合物の説明のため、本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独でまたは他の用語と一緒になって同一の意義を有する。
【００１１】
「低級アルキル」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のモノラジカルを意味し、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert-ぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。
【００１２】
「ヘテロ原子基」は、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される基である。
【００１３】
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の定義における「連結基」とは、上記ヘテロ原子基からなる連結基を意味し、例えば−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ1ＣＯ−、−ＮＲ1Ｏ−、−ＮＲ1Ｓ−、−ＯＳＯ2−、−ＯＣＯ−、−ＳＯ2ＮＲ1−等が挙げられる。
【００１４】
「アルキレン」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝状の飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状のアルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンが挙げられる。好ましくはメチレンである。
【００１５】
「アルケニレン」は、上記「アルキレン」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜６個の直鎖状又は分枝状の不飽和炭化水素鎖のジラジカルを意味し、例えば、ビニレン、プロペニレンまたはブテニレンが挙げられる。好ましくは、炭素数２〜３個の直鎖状のアルケニレンであり、例えば、ビニレンまたはプロペニレンが挙げられる。
【００１６】
「置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキレンまたはアルケニレンを表し、ここに、置換基は以下からなる群から選択される：置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｉ-プロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等））、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、４−メチルフェニル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）。
【００１７】
従って、「同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン」とは、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2−からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレンを意味する。ここで「介在」とは、ヘテロ原子基がアルキレンまたはアルケニレンを構成する炭素原子間に存在する場合および、該炭素原子とＡｒ1、ＹまたはＡｒ2の間に存在する場合のいずれをも意味する。例えば、−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ2−、ならびに−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ2−、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、あるいは−（ＣＨ2−Ｏ）−Ａｒ1−（Ｏ−ＣＨ2−Ｏ）−Ｙ−（Ｏ−ＣＨ2）−Ａｒ2などが例示される。またアルキレンがオキソで置換された場合としては、好ましくは−ＣＯ−が例示される。
【００１８】
Ｘ1は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンである。
【００１９】
Ｘ2は好ましくは、単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、ＯまたはＮＨである。特に好ましくは単結合である。
【００２０】
Ｙ−は好ましくは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅＣＯ−または−ＣＯＮＭｅである。特に好ましくは−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である。
【００２１】
Ａｒ1およびＡｒ2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環基」とは、炭素数３〜１０のシクロアルキル、炭素数３〜１０のシクロアルケニルまたはアリールを意味する。
【００２２】
「シクロアルキル」は例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキルであり、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００２３】
「シクロアルケニル」は例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば、１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、１−シクロオクテニル）等が挙げられる。特に、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルが好ましい。
【００２４】
「アリール」は単環芳香族炭化水素基（フェニル）および多環芳香族炭化水素基（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニルまたはナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）が挙げられる。
【００２５】
Ａｒ1およびＡｒ2の定義における「不飽和結合を有していてもよいヘテロ環基」とは、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを意味する。
【００２６】
「ヘテロサイクル」とは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する５〜８員の非芳香族複素環式基を意味し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、単環芳香族複素環式基および縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香環が、１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環もしくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
【００２８】
「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１、２、４−トリアゾール−１−イル、１、２、４−トリアゾリール−３−イル、１、２、４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
【００２９】
Ａｒ1およびＡｒ2を構成する炭素環基および／またはヘテロ環基は芳香族環と非芳香族環が縮合したものも含まれる。
【００３０】
ＲAの定義式から明らかなとおり、Ａｒ1は２価の原子団であるから、１価の置換基として表現された上記の炭素環基若しくはヘテロ環基を構成する炭素原子若しくはヘテロ原子が、Ａｒ1においては更に他の原子団との結合に関与することとなる。
【００３１】
Ａｒ1およびＡｒ2の定義における「不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環」の置換基としては、具体的には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等のハロゲン基、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル基、およびメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ等の低級アルコキシ、並びに上記具体的な置換基の組合せから誘導されるハロゲン化低級アルキルおよびハロゲン化低級アルコキシ等が挙げられる。
【００３２】
これらの置換基は、Ａｒ1またはＡｒ2上に、好ましくは１〜３個置換し得る。
【００３３】
Ａｒ1としては、好ましい態様の１つは、置換されていてもよいフェニレンである。フェニレン上の好ましい置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ（置換基の例：低級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルスルホニル）、置換されていてもよいアミノ低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキル、置換されていてもよいヘテロ環低級アルキルによって置換されていてもよいフェニレン、置換されていてもよいカルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、置換されていてもよいカルバモイル低級アルケニルである。ヘテロ環としてこのましくは、それぞれ低級アルキル等によって置換されていてもよいヘテロサイクル（例：モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ）、ピリジルが例示される。
【００３４】
Ａｒ1としては、好ましい態様の１つは、窒素原子を１〜２個含有する置換されていてもよい５〜７員ヘテロ環である。ヘテロ環上の置換基として好ましくは、低級アルキル、オキソ、ハロゲン、アミノ低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルが例示される。特に好ましくはオキソである。
【００３５】
Ａｒ2としては、ハロゲン、モノ、ジまたはトリハロゲン化低級アルキル、モノ、ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級アルコキシ、モノ、ジ、トリ、またはテトラハロゲン化低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキルメチルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ニトロ、ヘテロ環（例：それぞれ低級アルキル等によって置換されていてもよいモルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ）、置換されていてもよいアセチルアミノ、置換されていてもよい低級アルコキシ、アシル（例：置換されていてもよい低級アルキルカルボニル）、および置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロ環が好ましい。特に好ましくは置換フェニル（置換基：ハロゲン、ハロゲン化低級アルコキシ）である。
【００３６】
「アラルキルオキシ」とは、上記「アリール」が置換した上記「アルキル」が酸素原子に置換している基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、ジフェニルメチルオキシ、トリフェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、1-ナフチルメチルオキシ、2-ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００３７】
「低級アルコキシ」とは、上記「低級アルキル」が酸素原子に置換している基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられる。特に、メトキシ、エトキシが好ましい。
【００３８】
「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に置換している基を意味する。
【００３９】
「置換されていてもよいアミノ」は、置換または非置換のアミノを意味する。
【００４０】
「置換されていてもよいカルバモイル」は、置換または非置換のカルバモイルを意味する。
【００４１】
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル（例：カルバモイルメチル）、モノまたはジアルキルカルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルエチル）、ヒロドキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例：エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、ｉ-プロポキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピロニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2-トリフルオロエチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メトキシエチルカルボニル）、アルキルカルバモイルアルキルカルボニル（例：メチルカルバモイルエチルカルボニル）、アルコキシカルボニルアセチル等）、置換されていてもよいアリールカルボニル（例えば、ベンゾイル、トルオイル等））、置換されていてもよいアラルキル（例えば、ベンジル、４−Ｆ−ベンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4-フルオロベンゼンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、４−メチルフェニル等）、アルキルアミノスルホニル（例えば、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等）、アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル等）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル等）、シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボニルアミノ（例：メチルカルボニルアミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリノ、テトラヒドロピラニル）、置換されていてもよいアミノ（例：モノまたはジアルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、ホルミルアミノ）等が挙げられる。上記置換基でモノまたはジ置換されていてもよい。
【００４２】
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）等で置換され、アミノ基の窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ原子を含有してもよい環を形成していてもよい。
【００４３】
「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル」のアミノ基は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子および／または酸素原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクル（、好ましくは５〜７員環であり、また好ましくは飽和である）を形成してもよく、該環はオキソ、低級アルキルまたはヒドロキシ等で置換されていてもよい。環を形成する硫黄原子はオキソで置換されていてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン-2-イル、2-オキソピペリジノ、2-オキソピロリジノ、1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル、4-ヒドロキシモルホリノ等の５員または６員の環等が好ましい。
【００４４】
「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、「置換されていてもよいアミノ基」の場合と同様である。
【００４５】
本発明において特に好ましいＡｒ1は、下記の基から選択される。
【化７】
【００４６】
Ａｒ2は、好ましくは置換されていてもよいアリール、特に置換されていてもよいフェニルである。本発明において特に好ましいＡｒ2は、下記の基から選択される。
【化８】
【００４７】
ＲAにおける式：−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2で示される基の好ましい態様を以下に示す。
（1）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（2）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（3）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（4）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（5）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（6）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（7）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（8）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（9）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（10）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（11）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（12）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（13）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（14）−ＣＨ2−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（15）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（16）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（17）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（18）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（19）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（20）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（21）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（22）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（23）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（24）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（25）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（26）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（27）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（28）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（29）−ＣＨ2−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−（置換Ｐｈ）
（30）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（31）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（32）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（33）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（34）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（35）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（36）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（37）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（38）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（39）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（40）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（41）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（42）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（43）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｐｈ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（44）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（45）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（46）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（47）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（48）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（49）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（50）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−（置換Ｐｈ）
（51）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−（置換Ｐｈ）
（52）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＯＮＲ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（53）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−Ｘ−（置換Ｐｈ）
（54）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（55）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＣＨ2−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（56）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＣＯＮＲ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（57）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−Ｘ−ＮＲＣＯ−ＣＨ2−（置換Ｐｈ）
（58）−（ＣＨ2）m−（置換）Ｈｅｔ−ＮＲＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−（置換Ｐｈ）
［上記式中、Ｐｈ＝フェニル；Ｒ＝水素または低級アルキル；Ｘ＝ＯまたはＮＨ；Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル（好ましくは窒素原子を１〜２個含有する５〜７員環であり、Ｈｅｔ上の置換基は得に好ましくはオキソである。）；ｍは２または３；（置換）は置換されていてもよい、を示す］
【００４８】
本発明の一態様では、ＲBは、−ＯＨである。
【００４９】
本発明のさらなる態様では、ＲBは、−ＮＲ5Ｒ5’で示される基である。ここで、Ｒ5およびＲ5’としては、それぞれ、例えば水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ’、−ＮＨ−ＣＯＲ’、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ’、−ＯＲ’またはアミノ糖残基が挙げられる。Ｒ’としては水素または置換されていてもよいアルキルが挙げられる。アルキルの好ましい置換基としては、ＯＨ、ＣＮ、低級アルコキシ、アミノ、＝Ｏ、ハロゲン、複素環基等が挙げられる。
【００５０】
本発明のさらなる態様では、ＲBは−ＯＲ6で示される基である。ここで、Ｒ6としては、上記のアルキルが挙げられ、該アルキル部分には、例えば−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択されるヘテロ原子基が介在していてもよい。
【００５１】
「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、ＯＨ，低級アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、＝Ｏ、ハロゲン、ＳＯ3Ｈ、置換されていてもよいカルバモイル、複素環基等が挙げられる。複素環基としては、上記「ヘテロサイクル」および「ヘテロアリール」について例示したものが挙げられるが、モルホリニル、イミダゾイル、テトラヒドロピラニル等の５または６員環の複素環基が好ましい。「置換されていてもよい複素環」の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミノ低級アルキル、４級アンモニウム低級アルキルが例示される。また４級アンモニウム基上の低級アルキル基はさらに置換アルキル（置換基：カルボキシ、ヒドロキシ、４級アンモニウム基）で置換されていてもよい。「置換されていてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ＯＨ、ＣＮ、低級アルコキシ、アミノ、＝Ｏ、ハロゲン、ＮＨ3等が挙げられる。「置換されていてもよいアミノ」および「置換されていてもよいカルバモイル 」の置換基としては、アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチル等）、アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、アルコキシアルキル（例えば、エトキシメチル、エトキシエチル等）、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トルオイル等）、アラルキル（例えば、ベンジル等）、ヒドロキシ、ＣＮ、アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、ＳＯ2ＮＨ2、アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキレン（例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン）、アルキルで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル、トリチル等）等が挙げられる。「置換されていてもよいアミノ」である場合は、アミノ基の２つの置換基が隣接する窒素原子と共に硫黄原子を環内に含有していてもよい含窒素ヘテロサイクルを形成してもよく、該環はオキソで置換されていてもよい。
【００５２】
ＲCは、以下の（３−１）〜（３−３）からなる群から選択される：
（３−１）−ＮＨ−Ｘ4−Ａｒ3（Ｘ4は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよい低級アルキレン；Ａｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）。
【００５３】
この群の特に好ましいＲCは、以下の基から選択される。
【化９】
【００５４】
（３−２）式：
【化１０】
で示される、置換されていてもよく縮合していてもよいＮ原子含有ヘテロ環式基。この群の特に好ましいＲCは、例えば以下に示す基である。
【化１１】
【００５５】
（３−３）モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ。この群の特に好ましいＲCは、例えば以下に示す基である。
【化１２】
【００５６】
本発明は、上記化合物、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物を包含する。本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範囲内である。
【００５７】
「製薬上許容される」とは、予防上または治療上有害ではないことを意味する。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
また本発明化合物の溶媒和物、各種溶媒和物も本発明の範囲内であり、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。
【００５８】
（２）一般的製造法
以下に代表的な製造法を記載するが、特にこれらの製法に限定する意味ではなく、他の製造法によっても本発明化合物を製造することができる。
本発明化合物は、バンコマイシンまたはその公知の誘導体を原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分（ＲA）、またはＣ末端部分（ＲB）、レゾルシノール部分（ＲC）、もしくはＮ末端部分のメチルアミノ部分（ＲD）を種々化学修飾することにより合成できる。当該化学修飾は、例えば、特開平７−２５８２８９号、ＷＯ００／３９１５６号、特開平２００１−１６３８９８号等に記載の方法に準じて行えばよい。詳しくは以下の通りである。
１）ＲA部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、アミノ糖のアミノ部分に、ＲA部分：式：
−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2
で示される側鎖に対応する種々のアルデヒドを所望により塩基存在下で反応させ、中間体であるシッフ塩基を形成し、これを続いて還元することによりＮ−アルキル化して、目的の２級アミンを形成させればよい。
詳細には、シッフの塩基の形成反応は、所望により窒素またはアルゴンのような不活性雰囲気下に、ジメチルホルムアミドまたはメタノールのような極性溶媒またはそれらの混合溶媒中で、所望により塩基存在下、約２５℃から約１００℃の温度で実施する。この反応は通常、室温〜１００℃、好ましくは約６０℃から約８０℃の温度で、約３０分から２時間行われる。使用する塩基としては、アルキルアミン（例：ジイソプロピルエチルアミン）などが例示される。
次に中間体のシッフ塩基を、好ましくは単離せずに、水素化金属錯体により還元するか接触還元すればよい。水素化金属錯体としては、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素金属が使用できる。接触還元は、クラブトリー触媒、ウイルキンソン触媒、パラジウム炭、白金炭またはロジウム炭のような均一系または不均一系触媒の存在下、水素を使用して行われる。還元反応は約２５℃から約１００℃の温度で約１〜２４時間行われる。好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムの過剰量（例：３〜５モル当量）用い、上記溶媒中で、約６０℃から約８０℃で実施される。
【００５９】
２）ＲB部分の修飾
代表的には、バンコマイシン骨格のＣ末端であるカルボン酸部分を、適当な試薬を用いて常法によりアミド化することにより、ＲB＝−ＮＲ5Ｒ5’または−ＯＲ6で示される各種アミド誘導体に変換できる。
【００６０】
ＲBが−ＮＲ5Ｒ5’で示される基である場合は、ＮＨＲ5Ｒ5’（Ｒ5、Ｒ5’は前記と同意義）で示される化合物を用い、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の存在下で、バンコマイシン骨格のＣ末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
【００６１】
また、ＲBが−ＯＲ6で示される基である場合は、ＨＯＲ6（Ｒ6は前記と同意義である）で示される化合物を用い、適当な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロフォスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の存在下で、バンコマイシン骨格のＣ末端のカルボキシル基と反応させることにより得られる。
【００６２】
上記の反応で用いる試薬は、いずれも商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な試薬を用い、当業者に周知の方法にしたがって容易に調製することが可能である。
【００６３】
アミド化の反応条件は、好ましくは、室温または加熱下にジメチルホルムアミド等の溶媒中、数分〜数時間である。
【００６４】
３）ＲC部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用い、ＨＲC（ＲCは前記と同意義）で示される化合物を、適当な溶媒（水、アセトニトリルまたはそれらの混合溶媒等）中、ホルムアルデヒド、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の存在下で、バンコマイシン骨格のレゾルシノール部分と反応させることにより得られる。
【００６５】
４）ＲD部分の修飾
代表的には、バンコマイシンを原料に用いて、Ｎ末端部分のメチルアミン部分を常法により例えばＮ−アルキル化すればよい。
【００６６】
（３）医薬組成物
本発明はまた、本発明の新規なグリコペプチド誘導体を含有する医薬組成物を含む。従って、好ましくは製薬上許容される塩の形態のグリコペプチド化合物は、細菌感染の治療処置および予防処置のための経口または非経口投与用に処方され得る。
経口投与による場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水性または油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。抗菌薬としては、特に経口剤、静脈注射剤等が好ましい。
【００６７】
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
【００６８】
本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるかまたは担体で希釈されるか、カプセル、サッシェー、紙、あるいは他の容器の形態をしている担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半固体、または液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（液体媒質中の固体）、軟膏にすることができ、例えば、１０％までの活性化合物を含む。本発明化合物は投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。
【００６９】
当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような製剤では担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射のために本発明化合物を４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル剤にする材料としても役立つ１またはそれ以上の物質である。経口投与のための錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および／またはゼラチン、アカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムなどの適当な賦形剤を含む。
【００７０】
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約１〜約９９重量％の本発明の新規化合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターである。
【００７１】
液体製剤は懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または両者の混合物などの製薬上許容し得る担体中に溶解または懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液、または適切な油中に細かく砕いた活性成分を散布することによってその他の組成物を製造することもできる。
【００７２】
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜７０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜２０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇを投与する。
【実施例】
【００７３】
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はいかなる意味においてもこれら実施例に制限されるものではない。
【００７４】
実施例１：化合物２４の製造
（工程１）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｂ）
【化１３】
窒素ガス気流下、４−アミノベンジルアルコール２．７１１ｇ（２１．５ｍモル）をテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解させた。氷冷下まで冷却後、ジイソプロピルエチルアミン４．２ｍＬを滴下して加え、更に３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（２４ａ）５．２３ｇ（２１．５ｍモル）のテトラヒロドフラン（２０ｍＬ）溶液を１０℃以下の温度を維持させながら滴下して加えた。その後室温で７時間撹拌した。反応液を氷水２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をアセトンに溶解させ、活性炭５ｇを加えて室温で１０分静置後、活性炭を濾去し濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をジイソプロピルエーテルより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（２４ｂ）６．１３ｇ（収率８６％）を得た。
【００７５】
（工程２）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｃ）
【化１４】
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｂ）６．１３２ｇ（１８．６ｍモル）をテトラヒドロフラン１２０ｍＬに溶解させ、二酸化マンガン１２．２６ｇを加え、室温で１９時間撹拌した。ハイフロスーパーセルを用いて二酸化マンガンを濾去し、アセトン１２０ｍＬで濾去物をリンスした。得られた黄色濾液に活性炭６．１ｇを加えて室温で１０分間静置した。活性炭を濾去し濾液を減圧濃縮後、得られた粗固体をアセトン−ヘキサンより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（２４ｃ）２．９４ｇ （収率４８％）を得た。
【００７６】
（工程３）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（２４ｄ）
【化１５】
バンコマイシン塩酸塩１１．８８ｇ（８．０ミリモル）、３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド２．６２ｇ（８．０ミリモル）をジメチルホルムアミド１２０ｍＬとメタノール１２０ｍＬの混合溶媒に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン２．８ｍＬを加え室温で４．５時間撹拌した。反応混合液を氷冷下まで冷却後、水素化シアノホウ素ナトリウム８３８ｍｇを加え、更にトリフルオロ酢酸１．８５ｍＬをゆっくり滴下して加え、氷冷下で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン５．６５ｍＬを加えて反応をクエンチした後、反応溶液中のメタノールを減圧留去し、残液を酢酸エチル６００ｍＬ中に注加した。生成した沈殿物を濾過により集め、得られた粗固体を５％食塩水３００ｍＬによってリンスすることにより未反応の水素化シアノホウ素ナトリウムを除去した。得られた粗固体を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製することにより、無色固体の表題化合物（２４ｄ）３．８０ｇ（収率２７％）を得た．
【００７７】
（工程４）
化合物２４
【化１６】
４−（２−アミノエチル）ピリジン０．９０ｍＬ（７．１４ミリモル）をアセトニトリル２０ｍＬと精製水２０ｍＬの混合溶媒に溶解させた。ジイソプロプルエチルアミン３．６３ｍＬ、３５％ホルマリン液８３μＬ（１．０７ミリモル）を順次滴下後、２４ｄ２．１３ｇ（１．０２ミリモル）を加えて室温下に１８時間攪拌した。反応液をアセトン４００ｍＬ中に滴下して加え、生成した沈殿物を濾過により集め、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体の表題化合物（２４）５８９ｍｇ（収率２６％）を得た。
[M+1]+ = 1893
元素分析（C89H94Cl2F4N12O26・16.3H2O・3.5HCl）
計算値: C: 46.16%, H: 5.66%. N: 7.26%, Cl: 8.42%, F: 3.28%
実測値: C: 46.11%, H: 5.50%. N: 7.36%, Cl: 8.36%, F: 3.17%
【００７８】
実施例２：化合物４１の製造
（工程１）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４１ｂ）
【化１７】
窒素ガス気流下、４−アミノベンジルアルコール５．３７５ｇ（４２．７ｍモル）をテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解させた。氷冷下まで冷却後、ジイソプロピルエチルアミン８．１８ｍＬを滴下して加え、更に３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（４１ａ）１０．２ｇ（４２．７ｍモル）のテトラヒロドフラン（３０ｍＬ）溶液を１０℃以下の温度を維持させながら滴下して加えた。その後室温で１時間撹拌した。反応液を０．１規定塩酸２００ｍＬに注ぎ、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、有機層を５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をアセトンに溶解させ、活性炭５ｇを加えて室温で１０分静置後、活性炭を濾去し濾液を減圧濃縮した。得られた粗固体をジイソプロピルエーテルより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（４１ｂ）８．６７ｇ（収率６５％）を得た。
【００７９】
（工程２）
３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４１ｃ）
【化１８】
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４１ｂ）８．６７ｇ（２７．６７８ｍモル）をテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解させ、二酸化マンガン２４．０６ｇ（２７６．７８ｍモル）を加え、室温で２．５時間撹拌した。ハイフロスーパーセルを用いて二酸化マンガンを濾去し、酢酸エチルで濾去物をリンスした。得られた黄色濾液を減圧濃縮後、得られた粗固体をアセトン−ヘキサンより再結晶化を行い、無色結晶の表題化合物（４１ｃ）７．０１３ｇ（収率８１％）を得た。
【００８０】
（工程３）
化合物４１ｄ
【化１９】
バンコマイシン塩酸塩１４．８５７ｇ（１０ミリモル）、３−フルオロ−Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド３．４２４ｇ（１１ミリモル）をジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン３．４８ｍＬと、モレキュラーシーブス３Ａ（ビーズタイプ）３０ｇを加え、室温で５時間撹拌した。反応混合液を氷冷下まで冷却後、トリフルオロ酢酸２．６７ｍＬをゆっくり滴下して加え、更に水素化シアノホウ素ナトリウム１．０４７ｇ（１５ｍモル）、メタノール３０ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン６．１ｍＬを加えて反応をクエンチした後、モレキュラーシーブスを濾去し、メタノール１００ｍＬで十分に洗浄した。濾液中のメタノールを減圧留去し、残液を酢酸エチル１．２Ｌ中に注加した。生成した沈殿物を濾過により集め、得られた粗固体を１０％食塩水２００ｍＬによってリンスすることにより未反応の水素化シアノホウ素ナトリウムを除去した。得られた粗固体を、逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、無色固体の表題化合物（４１ｄ）７．９９７ｇ（収率４６％）を得た。
【００８１】
（工程４）
化合物４１
【化２０】
４−（２−アミノエチル）ピリジン１．５２ｍＬ（１２．８４ミリモル）をアセトニトリル３０ｍＬと精製水３０ｍＬの混合溶媒に溶解させた。ジイソプロプルエチルアミン６．３９ｍＬ、３５％ホルマリン液１５３μＬ（１．９２ミリモル）を順次滴下後、工程３で得た４１ｄ３．２０ｇ（１．８３ミリモル）を加えて室温下で２６時間攪拌した。反応液を氷冷したアセトン６００ｍＬ中に滴下して加え、生成した沈殿物を濾過により集め、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、無色固体の表題化合物（４１）１．３９７ｇ（収率４１％）を得た。
[M+1]+ =1877
元素分析（C88H94Cl2F4N12O25・8.4H2O・3.4HCl）
計算値: C: 49.63%, H: 5.34%. N: 7.80%, Cl: 8.89%, F: 3.53%
実測値: C: 49.93%, H: 5.50%. N: 6.60%, Cl: 8.89%, F: 2.77%
【００８２】
上記実施例記載の手順に従い、以下の化合物を製造した。
【００８３】
実施例３
化合物１
【化２１】
[M+1]+ = 1905
元素分析（C88H96Cl4N14O26・11.7H2O・3.8HCl）
計算値: C: 46.83%, H: 5.50%. N: 8.69%, Cl: 12.25%
実測値: C: 46.80%, H: 5.54%. N: 8.77%, Cl: 12.34%
【００８４】
実施例４
化合物２
【化２２】
[M+1]+ = 1905
元素分析（C88H96Cl4N14O26・13.4H2O・3.7HCl）
計算値: C: 46.28%, H: 5.58%. N: 8.59%, Cl: 11.95%
実測値: C: 46.25%, H: 5.52%. N: 8.70%, Cl: 11.97%
【００８５】
実施例５
化合物３
【化２３】
[M+1]+ = 1983
元素分析（C89H98Cl4N14O28S・12.4H2O・2.4HCl）
計算値: C: 46.55%, H: 5.49%. N: 8.54%, Cl: 9.88%, S: 1.40%
実測値: C: 46.58%, H: 5.40%. N: 8.53%, Cl: 9.85%, S: 1.42%
【００８６】
実施例６
化合物４
【化２４】
[M+1]+ = 1917
元素分析（C89H96Cl4N14O26・10.2H2O・3.8HCl）
計算値: C: 47.68%, H: 5.40%. N: 8.75%, Cl: 12.33%
実測値: C: 47.70%, H: 5.40%. N: 8.86%, Cl: 12.29%
【００８７】
実施例７
化合物５
【化２５】
[M+1]+ = 1883
元素分析（C89H97Cl3N14O26・14.4H2O・4.0HCl）
計算値: C: 46.67%, H: 5.71%. N: 8.56%, Cl: 10.84%
実測値: C: 46.59%, H: 5.63%. N: 8.66%, Cl: 10.94%
【００８８】
実施例８
化合物６
【化２６】
[M+1]+ = 1883
元素分析（C91H96Cl4N12O25・12.6H2O・2.5HCl）
計算値: C: 49.28%, H: 5.62%. N: 7.58%, Cl: 10.39%
実測値: C: 49.22%, H: 5.54%. N: 7.69%, Cl: 10.41%
【００８９】
実施例９
化合物７
【化２７】
[M+1]+ = 1897
元素分析（C91H96Cl4N12O25・12.6H2O・2.5HCl）
計算値: C: 49.28%, H: 5.62%. N: 7.58%, Cl: 10.39%
実測値: C: 49.22%, H: 5.54%. N: 7.69%, Cl: 10.41%
【００９０】
実施例１０
化合物８
【化２８】
[M+1]+ = 1858
元素分析（C89H95Cl4N11O25・12.7H2O・2.5HCl）
計算値: C: 49.02%, H: 5.68%. N: 7.07%, Cl: 10.57%
実測値: C: 48.99%, H: 5.56%. N: 7.18%, Cl: 10.55%
【００９１】
実施例１１
化合物９
【化２９】
[M+1]+ = 1892
元素分析（C89H94Cl5N11O25・21.6H2O・2.7HCl）
計算値: C: 44.87%, H: 5.92%. N: 6.47%, Cl: 11.46%
実測値: C: 44.87%, H: 5.86%. N: 6.52%, Cl: 11.45%
【００９２】
実施例１２
化合物１０
【化３０】
[M+1]+ = 1874
元素分析（C89H95Cl4N11O26・10.6H2O・2.4HCl）
計算値: C: 49.60%, H: 5.55%. N: 7.15%, Cl: 10.53%
実測値: C: 49.56%, H: 5.49%. N: 7.32%, Cl: 10.48%
【００９３】
実施例１３
化合物１１
【化３１】
[M+1]+ = 1873
元素分析（C89H96Cl4N12O25・13.6H2O・3.0HCl）
計算値: C: 47.94%, H: 5.70%. N: 7.54%, Cl: 11.13%
実測値: C: 47.94%, H: 5.65%. N: 7.69%, Cl: 11.14%
【００９４】
実施例１４
化合物１２
【化３２】
[M+1]+ = 1859
元素分析（C88H94Cl4N12O25・12.7H2O・3.2HCl）
計算値: C: 47.89%, H: 5.60%. N: 7.62%, Cl: 11.57%
実測値: C: 47.86%, H: 5.54%. N: 7.86%, Cl: 11.69%
【００９５】
参考例１
化合物１３
【化３３】
[M+1]+ = 1635
元素分析（C74H82Cl4N10O24・11.2H2O・2.2HCl）
計算値: C: 46.31%, H: 5.60%. N: 7.30%, Cl: 11.45%
実測値: C: 46.27%, H: 5.60%. N: 7.36%, Cl: 11.52%
【００９６】
参考例２
化合物１４
【化３４】
[M+1]+ = 1615
元素分析（C75H85Cl3N10O24・10.7H2O・2.0HCl）
計算値: C: 47.85%, H: 5.80%. N: 7.44%, Cl: 9.42%
実測値: C: 47.85%, H: 5.83%. N: 7.48%, Cl: 9.33%
【００９７】
参考例３
化合物１５
【化３５】
[M+1]+ = 1649
元素分析（C75H84Cl4N10O24・10.0H2O・3.2HCl）
計算値: C: 46.24%, H: 5.55%. N: 7.19%, Cl: 13.10%
実測値: C: 46.19%, H: 5.58%. N: 7.27%, Cl: 13.16%
【００９８】
参考例４
化合物１６
【化３６】
[M+1]+ = 1740
元素分析（C81H89Cl4N11O24・14.8H2O・2.5HCl）
計算値: C: 46.32%, H: 5.81%. N: 7.34%, Cl: 10.97%
実測値: C: 46.28%, H: 5.75%. N: 7.46%, Cl: 11.00%
【００９９】
参考例５
化合物１７
【化３７】
[M+1]+ = 1790
元素分析（C85H91Cl4N11O24・13.6H2O・2.8HCl）
計算値: C: 47.71%, H: 5.70%. N: 7.20%, Cl: 11.27%
実測値: C: 47.66%, H: 5.62%. N: 7.32%, Cl: 11.33%
【０１００】
参考例６
化合物１８
【化３８】
[M+1]+ = 1791
元素分析（C84H90Cl4N12O24・15.2H2O・2.4HCl）
計算値: C: 46.82%, H: 5.74%. N: 7.80%, Cl: 10.53%
実測値: C: 46.77%, H: 5.57%. N: 7.86%, Cl: 10.59%
【０１０１】
実施例１５
化合物１９
【化３９】
[M+1]+ = 1852
元素分析（C89H96Cl3N13O25・17.1H2O・3.4HCl）
計算値: C: 46.76%, H: 5.89%. N: 7.96%, Cl: 9.92%
実測値: C: 46.78%, H: 5.73%. N: 7.97%, Cl: 9.87%
【０１０２】
実施例１６
化合物２０
【化４０】
[M+1]+ = 1877
元素分析（C89H94Cl2F4N12O25・12.6H2O・2.6HCl）
計算値: C: 48.58%, H: 5.58%. N: 7.64%, Cl: 7.41%, F: 3.45%
実測値: C: 48.62%, H: 5.61%. N: 7.45%, Cl: 7.45%, F: 3.31%
【０１０３】
実施例１７
化合物２１
【化４１】
[M+1]+ = 1878
元素分析（C88H93Cl2F4N13O25・15.6H2O・2.9HCl）
計算値: C: 46.63%, H: 5.65%. N: 8.03%, Cl: 7.66%, F: 3.35%
実測値: C: 46.73%, H: 5.42%. N: 7.82%, Cl: 7.59%, F: 3.19%
【０１０４】
実施例１８
化合物２２
【化４２】
[M+1]+ = 1853
元素分析（C88H95Cl3N14O25・16.3H2O・3.4HCl）
計算値: C: 46.50%, H: 5.81%. N: 8.63%, Cl: 9.98%
実測値: C: 46.51%, H: 5.75%. N: 8.76%, Cl: 9.99%
【０１０５】
実施例１９
化合物２３
【化４３】
[M+1]+ = 1883
元素分析（C89H97Cl3N14O26・16.5H2O・3.0HCl）
計算値: C: 46.64%, H: 5.85%. N: 8.56%, Cl: 9.28%
実測値: C: 46.63%, H: 5.81%. N: 8.66%, Cl: 9.32%
【０１０６】
実施例２０
化合物２５
【化４４】
[M+1]+ = 1894
元素分析（C88H93Cl2F4N13O26・15.1H2O・2.9HCl）
計算値: C: 46.49%, H: 5.59%. N: 8.01%, Cl: 7.64%, F: 3.34%
実測値: C: 46.44%, H: 5.56%. N: 8.10%, Cl: 7.64%, F: 3.27%
【０１０７】
実施例２１
化合物２６
【化４５】
[M+1]+ = 1908
元素分析（C89H95Cl2F4N13O26・15.2H2O・3.1HCl）
計算値: C: 46.55%, H: 5.64%. N: 7.93%, Cl: 7.87%, F: 3.31%
実測値: C: 46.53%, H: 5.60%. N: 8.01%, Cl: 7.80%, F: 3.19%
【０１０８】
実施例２２
化合物２７
【化４６】
[M+1]+ = 1924
元素分析（C89H95Cl2F4N13O27・17.0H2O・3.5HCl）
計算値: C: 45.30%, H: 5.66%. N: 7.72%, Cl: 8.26%, F: 3.22%
実測値: C: 45.26%, H: 5.61%. N: 8.13%, Cl: 8.32%, F: 2.95%
【０１０９】
実施例２３
化合物２８
【化４７】
[M+1]+ = 1909
元素分析（C90H95Cl3N14O27・18.2H2O・3.3HCl）
計算値: C: 45.82%, H: 5.75%. N: 8.31%, Cl: 9.47%
実測値: C: 45.79%, H: 5.42. N: 8.20%, Cl: 9.36%
【０１１０】
実施例２４
化合物２９
【化４８】
[M+1]+ = 1875
元素分析（C89H95Cl2F3N12O26・14.3H2O・3.7HCl）
計算値: C: 47.11%, H: 5.65%. N: 7.41%, Cl: 8.91%, F: 2.51%
実測値: C: 47.10%, H: 5.44%. N: 7.29%, Cl: 8.87%, F: 2.42%
【０１１１】
実施例２５
化合物３０
【化４９】
[M+1]+ = 1894
【０１１２】
実施例２６
化合物３１
【化５０】
[M+1]+ = 1876
元素分析（C88H94Cl2F3N13O26・14.4H2O・3.3HCl）
計算値: C: 46.82%, H: 5.63%. N: 8.07%, Cl: 8.32%, F: 2.52%
実測値: C: 46.75%, H: 5.48%. N: 8.30%, Cl: 8.25%, F: 2.41%
【０１１３】
実施例２７
化合物３２
【化５１】
[M+1]+ = 1906
元素分析（C89H96Cl2F3N13O27・16.6H2O・2.6HCl）
計算値: C: 46.45%, H: 5.77%. N: 7.91%, Cl: 7.09%, F: 2.48%
実測値: C: 46.41%, H: 5.54%. N: 8.04%, Cl: 7.14%, F: 2.72%
【０１１４】
実施例２８
化合物３３
【化５２】
[M+1]+ =1860
元素分析（C88H94Cl2F3N13O25・14.3H2O・3.8HCl）
計算値: C: 46.81%, H: 5.64%. N: 8.06%, Cl: 9.11%, F: 2.52%
実測値: C: 46.88%, H: 5.57%. N: 7.83%, Cl: 9.10%, F: 2.44%
【０１１５】
実施例２９
化合物３４
【化５３】
[M+1]+ =1875
元素分析（C89H95Cl2F3N12O26・20.5H2O・3.1HCl）
計算値: C: 45.31%, H: 5.94%. N: 7.13%, Cl: 7.66%, F: 2.42%
実測値: C: 45.33%, H: 5.88%. N: 7.23%, Cl: 7.62%, F: 2.41%
【０１１６】
実施例３０
化合物３５
【化５４】
[M+1]+ =1834
元素分析（C90H101Cl2N13O25・14.5H2O・4.0HCl）
計算値: C: 48.20%, H: 6.02%. N: 8.12%, Cl: 9.48%
実測値: C: 48.17%, H: 5.93%. N: 8.20%, Cl: 9.44%
【０１１７】
実施例３１
化合物３６
【化５５】
[M+1]+ =1906
元素分析（C89H96Cl2F3N13O27・14H2O・3.4HCl）
計算値: C: 46.80%, H: 5.62%. N: 7.97%, Cl: 8.38%, F: 2.50%
実測値: C: 46.88%, H: 5.62%. N: 7.62%, Cl: 8.42%, F: 2.37%
【０１１８】
実施例３２
化合物３７
【化５６】
[M+1]+ =1833
元素分析（C91H102Cl2N12O25・12.9H2O・3.2HCl）
計算値: C: 50.05%, H: 6.05%. N: 7.70%, Cl: 8.44%
実測値: C: 50.05%, H: 6.03%. N: 7.76%, Cl: 8.47%
【０１１９】
実施例３３
化合物３８
【化５７】
[M+1]+ =1864
元素分析（C91H103Cl2N13O26・14H2O・3HCl）
計算値: C: 49.07%, H: 6.06%. N: 8.17%, Cl: 7.96%
実測値: C: 49.05%, H: 6.05%. N: 8.28%, Cl: 7.97%
【０１２０】
実施例３４
化合物３９
【化５８】
[M+1]+ =1878
元素分析（C88H96Cl2F3N13O26・15H2O・3.7HCl）
計算値: C: 46.26%, H: 5.72%. N: 7.97%, Cl: 8.84%, F: 2.49%
実測値: C: 46.20%, H: 5.48%. N: 8.14%, Cl: 8.81%, F: 2.43%
【０１２１】
実施例３５
化合物４０
【化５９】
[M+1]+ =1878
元素分析（C88H93Cl2F4N13O25・14H2O・3.2HCl）
計算値: C: 47.01%, H: 5.57%. N: 8.10%, Cl: 8.20%, F: 3.38%
実測値: C: 47.00%, H: 5.51%. N: 8.19%, Cl: 8.17%, F: 3.24%
【０１２２】
実施例３６
化合物４２
【化６０】
[M+1]+ =1908
元素分析（C89H95Cl2F4N13O26・11.3H2O・4.4HCl）
計算値: C: 47.01%, H: 5.41%. N: 8.01%, Cl: 9.98%, F: 3.34%
実測値: C: 46.98%, H: 5.36%. N: 8.11%, Cl: 10.00%, F: 3.15%
【０１２３】
実施例３７
化合物４３
【化６１】
[M+1]+ =1940
元素分析（C93H98Cl2F3N13O26・12.2H2O・2.4HCl）
計算値: C: 49.67%, H: 5.59%. N: 8.10%, Cl: 6.94%, F: 2.53%
実測値: C: 49.62%, H:5.62%. N: 8.36%, Cl: 6.87%, F: 2.55%
【０１２４】
実施例３８
化合物４４
【化６２】
M=C+ + Cl-
[C]+=1855
元素分析（C87H100Cl3F3N12O26・2(HCl)・15(H2O)）
計算値: C 46.73%, H : 5.95%, Cl : 7.93%, F : 2.55%, N : 7.52%, O : 29.33%
実測値: C 46.6%, H : 5.84%, Cl : 8.13%, F : 2.43%, N : 7.67%
【０１２５】
実施例３９
化合物４５
【化６３】
[M+1]+=1859
元素分析（C88H94Cl4N12O25・3.8(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 47.30%, H : 5.58%, Cl : 12.38%, N : 7.52%, O : 27.21%
実測値 C: 47.38%, H : 5.48%, Cl : 12.21%, N : 7.61%
【０１２６】
実施例４０
化合物４６
【化６４】
[M+1]+=1875
元素分析（C89H95Cl2F3N12O26・3(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 48.15%, H : 5.63%, Cl : 7.98%, F : 2.57%, N : 7.57%, O : 28.10%
実測値: C 47.93%, H : 5.58%, Cl : 8.16%, F : 2.49%, N : 7.57%
【０１２７】
実施例４１
化合物４７
【化６５】
[M+1]+=1909
元素分析（C87H92Cl4N12O27S・2(HCl)・12(H2O)）
計算値: C 47.48%, H : 5.40%, Cl : 9.67%, N : 7.64%, O : 28.35%, S : 1.46%
実測値: C 47.56%, H : 5.36%, Cl : 9.69%, N : 7.67%, S : 1.32%
【０１２８】
実施例４２
化合物４８
【化６６】
[M+1]+=1876
元素分析（C87H94Cl2F3N13O26・3(HCl)・14(H2O)）
計算値: C 46.92%, H : 5.66%, Cl : 7.96%, F : 2.56%, N : 8.18%, O : 28.73%
実測値: C 46.80%, H : 5.57%, Cl : 7.96%, F : 2.54%, N : 8.15%
【０１２９】
実施例４３
化合物４９
【化６７】
[M+1]+=1921
元素分析（C88H92Cl4N12O27S・1.4(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 47.85%, H : 5.45%, Cl : 8.67%, N : 7.61%, O : 28.97%, S : 1.45%
実測値: C 48.00%, H : 5.47%, Cl : 8.66%, N : 7.72%, S : 1.37%
【０１３０】
実施例４４
化合物５０
【化６８】
[M+1]+=1857
元素分析（C87H98Cl2F4N12O25・3(HCl)・11(H2O)）
計算値: C 48.24%, H : 5.72%, Cl : 8.18%, F : 3.51%, N : 7.76%, O : 26.59%
実測値: C 48.01%, H : 5.75%, Cl : 8.43%, F : 3.34%, N : 7.80%
【０１３１】
実施例４５
化合物５１
【化６９】
[M+1]+=1877
元素分析（C89H94Cl2F4N12O25・3(HCl)・11(H2O)）
計算値: C 48.90%, H : 5.49%, Cl : 8.11%, F : 3.48%, N : 7.69%, O : 26.35%
実測値: C 48.73%, H : 5.57%, Cl : 8.30%, F : 3.22%, N : 7.71%
【０１３２】
実施例４６
化合物５２
【化７０】
[M+1]+=1878
元素分析（C88H93Cl2F4N13O25・2.4(HCl)・12(H2O)）
計算値: C 48.41%, H : 5.51%, Cl : 7.14%, F : 3.48%, N : 8.34%, O : 27.11%
実測値: C 48.41%, H : 5.44%, Cl : 7.19%, F : 3.28%, N : 8.39%
【０１３３】
実施例４７
化合物５３
【化７１】
[M+1]+=1910
元素分析（C86H91Cl4N13O27S・2.4(HCl)・13(H2O)）
計算値: C 46.23%, H : 5.39%, Cl : 10.16%, N : 8.15%, O : 28.64%, S : 1.44%
実測値: C 46.26%, H : 5.28%, Cl : 10.34%, N : 8.16%, S : 1.40%
【０１３４】
実施例４８
化合物５４
【化７２】
[M+1]+=1922
【０１３５】
実施例４９
化合物５５
【化７３】
[M+1]+=1859
元素分析（C89H95Cl2F3N12O25・3.5(HCl)・14(H2O)）
計算値: C 47.71%, H : 5.69%, Cl : 8.70%, F : 2.54%, N : 7.50%, O : 27.85%
実測値: C 47.50%, H : 5.45%, Cl : 8.88%, F : 2.43%, N : 7.56%
【０１３６】
実施例５０
化合物５６
【化７４】
[M+1]+=1890
元素分析（C89H96Cl2F3N13O26・4.7(HCl)・16(H2O)）
計算値: C 45.46%, H : 5.69%, Cl : 10.10%, F : 2.42%, N : 7.74%, O : 28.58%
実測値: C 45.19%, H : 5.40%, Cl : 10.16%, F : 2.32%, N : 7.77%
【０１３７】
実施例５１
化合物５７
【化７５】
[M+1]+=1839
元素分析（C87H99Cl2F3N12O25・3.5(HCl)・12(H2O)）
計算値: C 47.83%, H : 5.84%, Cl : 8.93%, F : 2.61%, N : 7.69%, O : 27.10%
実測値: C 47.83%, H : 5.90%, Cl : 8.88%, F : 2.49%, N : 7.77%
【０１３８】
実施例５２
化合物５８
【化７６】
[M+1]+=1912
元素分析（C88H102Cl2F3N15O26・4.2(HCl)・11.4(H2O)）
計算値: C 46.52%, H : 5.72%, Cl : 9.67%, F : 2.51%, N : 9.25%, O : 26.33%
実測値: C 46.04%, H : 5.71%, Cl : 9.82%, F : 2.36%, N : 9.75%
【０１３９】
試験例１
抗菌活性のインビトロ測定
（試験方法）
当業者に周知の陽イオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いた微量液体希釈法により、本発明化合物のいくつかについて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
（結果）
本発明の化合物は、高度耐性型ＭＲＳＡやバンコマイシン耐性菌を含む種々の細菌に対して強い抗菌活性を示した。例えば、実施例１の化合物２４、実施例２の化合物４１は、高度耐性型ＭＲＳＡであるS.aureus SR3637（Ｈ−ＭＲＳＡ）に対してはＭＩＣ＝０．２５μg／ｍLであり、バンコマイシン耐性菌であるE. faecium SR 7940(van A)に対してはＭＩＣ＝２．０μg／ｍLであった。
【０１４０】
試験例２
本発明化合物の水溶性および毒性を調べた。
実施例１の化合物２４および実施例２の化合物４１は、良好な水溶性を示した（室温で１％以上）。またラットやモルモット等での毒性試験においても良好な結果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
本発明のグリコペプチド誘導体、その製薬上許容される塩およびそれらの溶媒和物は、医療処置において有用であり、抗菌活性を含む生体活性を示す。従って、本発明は、感染性疾患、特に、動物においてグラム陽性微生物によって引き起こされる疾患を処置するための方法を提供し、本発明の化合物は、特にメチシリン耐性ブドウ球菌によって引き起こされる感染を処置するのに有用である。また、この化合物は、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）を含む、腸球菌による感染を処置するのに有用である。このような疾患の例には、重篤なブドウ球菌性の感染、例えば、ブドウ球菌心内膜炎およびブドウ球菌敗血症がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、
ＲAは、式：−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2で示される基
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、または
３）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化２】
（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される１または２以上の基で置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環；
ＲBは、−ＯＨまたは−ＮＲ5Ｒ5’または−ＯＲ6；
Ｒ5およびＲ5’はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ’、−ＮＨ−ＣＯＲ’、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ’、−ＯＲ’またはアミノ糖残基；
Ｒ’は、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル；
Ｒ6は、置換されていてもよいアルキルであって、該アルキル部分にはヘテロ原子基が介在していてもよく；
ＲCは、
１）−ＮＨ−Ｘ4−Ａｒ3（Ｘ4は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよい低級アルキレン；Ａｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、
２）式：
【化３】
で示される、置換されていてもよく縮合していてもよいＮ原子含有ヘテロ環式基、または
３）モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ；
Ｒは置換されていてもよいアルキル；
但し、Ａｒ2がジクロロフェニルである場合、ＲCは以下の１）〜３）
【化４】
に示されるいずれかの基である）
で示される、グリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＲAは、以下
【化５】
のいずれかで示される基である、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
ＲCは以下の１）〜３）
【化６】
に示されるいずれかの基である、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
ＲCは、１）に示されるいずれかの基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ＲCは、２）に示されるいずれかの基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ＲAが請求項２に記載の基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
ＲAは請求項２に記載の基であり、ＲCは１）または２）に示されるいずれかの基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
ＲBはＯＨ；Ｒは−ＣＨ（ＮＨＲD）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ここに、ＲDは、水素または低級アルキル）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１】
式：
【化１】
（式中、
ＲAは、式：−Ｘ1−Ａｒ1−Ｘ2−Ｙ−Ｘ3−Ａｒ2で示される基
Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はそれぞれ独立して、
１）単結合、
２）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択されるヘテロ原子基、またはそれらの連結基、または
３）−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＮＲ1−（ここに、Ｒ1は水素または低級アルキル）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよいアルキレンまたはアルケニレン；
Ｙは、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−（ここに、Ｒ2は水素または低級アルキル）、または式：
【化２】
（式中、Ｒ3はアルキレン）
で示される基；および
Ａｒ1およびＡｒ2はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、およびハロゲン化低級アルコキシからなる群から選択される１または２以上の基で置換されていてもよくかつ不飽和結合を有していてもよい炭素環またはヘテロ環；
ＲBは、−ＯＨまたは−ＮＲ5Ｒ5’または−ＯＲ6；
Ｒ5およびＲ5’はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、−ＮＨ−Ｒ’、−ＮＨ−ＣＯＲ’、−ＮＨ−ＣＯＮＨＲ’、−ＯＲ’またはアミノ糖残基；
Ｒ’は、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキル；
Ｒ6は、置換されていてもよいアルキルであって、該アルキル部分にはヘテロ原子基が介在していてもよく；
ＲCは、
１）−ＮＨ−Ｘ4−Ａｒ3（Ｘ4は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ2-からなる群から選択される同一もしくは異なるヘテロ原子基が１個もしくはそれ以上介在していてもよくかつ置換されていてもよい低級アルキレン；Ａｒ3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）、
２）式：
【化３】
で示される、置換されていてもよく縮合していてもよいＮ原子含有ヘテロ環式基、または
３）モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ；
Ｒは置換されていてもよいアルキル；
但し、Ａｒ2がジクロロフェニルである場合、ＲCは以下の１）〜３）
【化４】
に示されるいずれかの基である）
で示される、グリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ＲAは、以下
【化５】
のいずれかで示される基である、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
ＲCは以下の１）〜３）
【化６】
に示されるいずれかの基である、請求項１記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
ＲCは、１）に示されるいずれかの基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
ＲCは、２）に示されるいずれかの基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
ＲAが請求項２に記載の基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
ＲAは請求項２に記載の基であり、ＲCは１）または２）に示されるいずれかの基である、請求項３記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
ＲBはＯＨ；Ｒは−ＣＨ（ＮＨＲD）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ここに、ＲDは、水素または低級アルキル）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のグリコペプチド化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【公開番号】特開２００９−２９７３０（Ｐ２００９−２９７３０Ａ）
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１９３３１６（Ｐ２００７−１９３３１６）
【出願日】平成１９年７月２５日（２００７．７．２５）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２５日（２００７．７．２５）
【出願人】（０００００１９２６）塩野義製薬株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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