コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物
【課題】工業規模においても非常に簡便な方法で製造することができる、吸収性が改善されたコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物の提供。
【解決手段】コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【解決手段】コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コエンザイムＱ１０はミトコンドリア電子伝達系の必須構成成分としてエネルギー産生賦活能を示す生体内作用を有し、従来代謝性強心薬としてうっ血性心不全の症状改善に有効な医薬品として処方されてきている。近年食品として認可を受け、さらにもう一つの重要な生体内作用である抗酸化能に対する注目が高まり、健康食品市場で非常に重要な地位を占めるに至っている。
【０００３】
コエンザイムＱ１０はすべての人間の体内にすでに存在し、また生体内でも合成されているが、加齢と共にその量が減少することが知られている。食品にもコエンザイムＱ１０は含まれているもののその量は微量で、食事だけで不足分を補うことは困難である。そのため不足分はサプリメントによる補給が望ましい。
【０００４】
しかし、コエンザイムＱ１０は脂溶性であるため、経口投与における生体への吸収性が低いことが知られている。これに対し種々手法によりコエンザイムＱ１０の吸収性改善が試みられている。
【０００５】
例えばコエンザイムＱ１０と共役リノール酸、アマニ油類、エチルエステル海洋生物脂質類を組み合わせる方法（特許文献１参照）、コエンザイムＱ１０とセサミン類を組み合わせる方法（特許文献２参照）、コエンザイムＱ１０を乳化させる方法（特許文献３参照）、コエンザイムＱ１０をシクロデキストリンの複合体とする方法（特許文献４参照）、コエンザイムＱ１０を還元型とする方法（特許文献５参照）がある。
【０００６】
しかしながら、例えば特許文献１記載の組成物は、コエンザイムＱ１０に対しその１０倍以上の質量のオイルを含んでおり、少量のコエンザイムＱ１０に対し１錠が非常に大きくなる。また特許文献２記載の方法は、セサミン類とコエンザイムＱ１０の混合物が開示されている。当該特許中にこの混合物の混合方法は当業者が容易に想到するどのような製造方法で製造しても効果が得られると記載されているが、実施しているのは油に溶解したもののみである。またその混合方法は高温でのセサミンの溶解工程、それに続くＱ１０の溶解工程を必要とするなど、工程が複雑化しコストアップが避けられないと想像される。特許文献３記載の方法は、コエンザイムＱ１０を分散・乳化させて、経口投与における吸収性の問題を解決する試みであるが、それを実現するためにポリグリセリンモノミリステートやポリグリセリン縮合リシノール酸エステルを必要とし安全性の面に問題がある。特許文献４記載の方法は、複合体においてコエンザイムＱ１０に対しその４倍のシクロデキストリンを含んでおり、錠剤とした場合に１錠が大型化する。特許文献５記載の方法は、酸化型コエンザイムＱ１０を還元型に変換するための工程が必要であり、さらに、還元型は容易に酸化されて吸収性の低い酸化型に戻るため、製造や取扱いが容易とは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００７−２９７３９５号公報
【特許文献２】特開２００７−７０３１２号公報
【特許文献３】特開２００７−１３１６１９号公報
【特許文献４】特開２００２−１０４９２２号公報
【特許文献５】国際公開第２００３／００６４０８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、工業規模においても非常に簡便な方法で製造することができる、生体への吸収性が改善されたコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはかかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、コエンザイムＱ１０とシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体を特定の比率で混合することで、吸収性の改善されたコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
（２） 還元型コエンザイムＱ１０が、コエンザイムＱ１０（Ａ）と、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）に含まれるコエンザイムＱ１０の合計の１０質量％以下である、（１）に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
（３）シクロデキストリンがγ―シクロデキストリンである（１）または（２）に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
（４） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む食品。
（５） 機能性食品である（４）に記載の食品。
（６） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む医薬品。
（７） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む飼料。
（８） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む動物用医薬品。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、生体内でのコエンザイムＱ１０の吸収性に優れている。そのため、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、食品、医薬品等に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ラットによるコエンザイムＱ１０吸収性結果
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物である。（Ｂ）が１５質量％未満では、吸収性に劣る。また、（Ｂ）が６５質量％を超えると、本発明の組成物を、コエンザイムＱ１０を一定量含む錠剤とした場合に、その大きさが大きくなるため好ましくない。さらに、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の２５〜５５質量％であることが好ましい。
【００１３】
また、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、該組成物中の全コエンザイムＱ１０における還元型コエンザイムＱ１０の含有量が１０質量％以下であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることがより好ましい。ここで、上記組成物中の全コエンザイムＱ１０とは、コエンザイムＱ１０（Ａ）と、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）に含まれるコエンザイムＱ１０の合計を指すものとする。還元型コエンザイムＱ１０の含有量が１０質量％であれば、１０質量％を超える組成物と比較して吸収性は劣らず、製造の容易さやコストの点で有利である。また、還元型コエンザイムＱ１０を０．１質量％以上とすれば、還元型コエンザイムＱ１０を含まない組成物と比較して吸収を高めることができる。
【００１４】
還元型コエンザイムＱ１０を含むコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物においては、還元型コエンザイムＱ１０のうち、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体となっているものの比率（以下還元型複合体比と言う）が１０％以上であることが好ましい。さらに還元型複合比が３０％以上となっていることがより好ましい。本発明者らは、上記複合体が、複合体となっていない還元型コエンザイムＱ１０と比較して分子状酸素による酸化に対して安定であることを見出しており、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物の還元型複合体比を高めることにより、還元型コエンザイムＱ１０を含有しておりかつ取扱いが容易な組成物とすることができる。
【００１５】
次に、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を製造するための原料について述べる。
【００１６】
コエンザイムＱ１０は、酸化型と還元型が存在する。酸化型コエンザイムＱ１０はソラネソールとベンゾキノンを用いた合成法、酵母やバクテリア等の微生物を用いた発酵法により製造することができる。還元型コエンザイムＱ１０は酸化型コエンザイムＱ１０を適当な還元剤、例えばハイドロサルファイトナトリウムなどの還元剤で還元することで容易に合成することが出来る。酸化型、還元型コエンザイムＱ１０は共に製造の最終工程の晶析や再結晶で得られる結晶を本発明の原料に用いることが出来る。
【００１７】
シクロデキストリンはグルコースがα−１，４結合している環状のオリゴ糖であり、グルコース単位が６，７，８個のα、β、γ―シクロデキストリンが天然型のシクロデキストリンの中で現在工業生産されているシクロデキストリンである。前述のように入手可能なシクロデキストリンは３種類存在するが、本発明に用いるシクロデキストリンはγ―シクロデキストリンが特に好ましい。
【００１８】
本発明で用いるシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体は、いわゆるシクロデキストリンでコエンザイムＱ１０を包接した化合物を指す。複合体の製造方法はシクロデキストリンの水懸濁液をコエンザイムＱ１０存在下ホモジナイズする乳化法、シクロデキストリンの飽和水溶液中にコエンザイムＱ１０を添加し攪拌混合する飽和溶液法、シクロデキストリンに水を少量加えペースト状にしてコエンザイムＱ１０を添加し混錬する混錬法やシクロデキストリンとコエンザイムＱ１０を混合粉砕する混合粉砕法が知られている。複合体におけるコエンザイムＱ１０の比率は、シクロデキストリンとしてγ―シクロデキストリンを使用した場合、１９〜２５質量％となる。
【００１９】
以下に、還元型複合体比を高めたコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物の製造方法を示す。
【００２０】
製造工程としては、（Ａ）と（Ｂ）を混合する工程と、酸化型コエンザイムＱ１０の一部を、還元剤を使用して還元型コエンザイムＱ１０への還元を行う工程とを含む。原料のコエンザイムＱ１０（Ａ）とシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）は、いずれも、コエンザイムＱ１０が酸化型のものを用いればよい。還元剤は、該酸化型コエンザイムＱ１０を還元することができる還元剤を用いればよいが、食品や医薬品等の用途において除去が不要である還元剤として、ビタミンＣを用いることが好ましい。ビタミンＣはグルコースを原料に半合成法や発酵法により工業規模で大量に生産されている。本発明ではこれらの製品をそのまま使用することができる。ビタミンＣの量は、還元を行う工程に供するビタミンＣ以外の原料に対し、質量比で０．５〜２倍量を使用することが好ましい。
【００２１】
混合と還元型コエンザイムＱ１０への変換は、どちらを先に行ってもよい。第１の製造方法は、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）および還元剤を混合して加熱を行った後コエンザイムＱ１０の融点以下に冷却し、コエンザイムＱ１０（Ａ）を混合することにより、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得る方法である。この方法では、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）中に含まれる酸化型コエンザイムＱ１０のみが還元型コエンザイムＱ１０へと変換されるため、還元型コエンザイムＱ１０はすべてシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体となっている組成物が得られる。
【００２２】
第２の製造方法は、コエンザイムＱ１０（Ａ）、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）および還元剤を混合して加熱をすることで、前記組成物を得る方法である。複合体となっていない酸化型コエンザイムＱ１０は、還元剤による還元を受けにくく、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）中に含まれる酸化型コエンザイムＱ１０が、優先的に還元型コエンザイムＱ１０へと変換されるため、還元型コエンザイムＱ１０において、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体となっているものの比率が高い組成物が得られる。
【００２３】
これら成分の混合は、通常の混合機である攪拌混合機、Ｖ型やＷコーンのような容器回転型混合機、リボンミキサー、コニカルミキサーで行うことができる。
【００２４】
混合は、空気雰囲気下または不活性ガスの雰囲気下において、常圧または減圧下で行うことができる。原料に還元型のコエンザイムＱ１０が含まれている場合、窒素等の不活性ガスの雰囲気下で混合することが好ましい。また、減圧下で混合することで乾燥を兼ねることができる。
【００２５】
加熱温度は、第１の製造方法においては、２５℃〜９０℃が好ましく、４０℃〜９０℃がより好ましい。第２の製造方法においては、融点の低いコエンザイムＱ１０が溶融して混合不可能とならないように、２５℃〜７０℃が好ましい。
【００２６】
加熱時間は、温度や組成により最適な時間が異なるが、２４時間以上とすることが好ましい。
【００２７】
加熱は前記混合時に行っても良いし、混合終了後に静置で加熱しても良い。
【００２８】
本発明で得られるコエンザイムＱ１０の経口投与組成物の投与剤形は、特に制限されず使用する用途により適宜選択することができる。本発明によるＣｏＱ１０を含有する経口投与組成物は、ヒト用として、食品、機能性食品、医薬品または医薬部外品として使用することができ、動物用として医薬品、飼料に使用することができる。ここでいう機能性食品とは、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保険食品等、健康の維持あるいは食事にかわり栄養補給の目的で摂取する食品を意味している。具体的な形態としてはカプセル剤、タブレット、チュアブル、錠剤、ドリンク剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例および比較例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
【００３０】
還元型コエンザイムＱ１０の含有量
コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物１００ｍｇをアセトン１０ｍＬで５回抽出した。抽出液を合一し、下記の条件でＨＰＬＣにより分析し、酸化型コエンザイムＱ１０と還元型コエンザイムＱ１０を定量した。還元型コエンザイムＱ１０の定量値を、還元型コエンザイムＱ１０の定量値と酸化型コエンザイムＱ１０の定量値の和で除したものを全コエンザイムＱ１０に対する還元型コエンザイムＱ１０の含有量とした。
【００３１】
ラットによるコエンザイムＱ１０吸収性試験
１）摂餌方法
８週齢のＳＤ系ラット（オス、一群３匹、体重２５０〜３００ｇ）に対し、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物をＣｏＱ１０量として１００ｍｇ／ｋｇラット重となるように経口的に強制摂取させた後、投与３時間後に尾静脈よりヘパリン加真空採血管を用いて採血し、血漿を分離した。
【００３２】
２）血中ＣｏＱ１０量の測定
得られた血漿を１ｍｌ分取し、血漿中のＣｏＱ１０の全量が酸化型になるように、２％ＦｅＣｌ３−エタノール溶液を２．５ｍｌ加えて混合し、還元型ＣｏＱ１０を酸化型ＣｏＱ１０に変換した。次いで、ヘキサンを５ｍｌ加えて激しく混合し、血漿中の酸化型ＣｏＱ１０を抽出した後、遠心分離し、ヘキサン層を別の試験管に採取した。この操作を３回繰り返し得られたヘキサン抽出液１５ｍｌをエバポレーターにて減圧濃縮（１０〜１００ｔｏｒｒ）し、その後、イソプロパノールを０．２ｍｌ加えて溶解した。得られたイソプロパノール溶液０．２ｍｌを、下記の条件でＨＰＬＣにより分析し、血漿１ｍｌ中のＣｏ１０濃度を算出した。
【００３３】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム；ＹＭＣ ＰＡＣＫ ＯＤＳ−Ａ、移動相；メタノール：ヘキサン＝４：１（Ｖ：Ｖ）、検出波長；２７５ｎｍ、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃、還元型ＣｏＱ１０の保持時間；１０ｍｉｎ、酸化型ＣｏＱ１０の保持時間；１６ｍｉｎ。
【００３４】
原料
コエンザイムＱ１０は、三菱ガス化学製の酸化型コエンザイムＱ１０（商品名 Ｂｉｏ Ｑ１０）を使用した。γ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体は、三菱ガス化学製の、γ―シクロデキストリンと酸化型コエンザイムＱ１０の包接体（商品名 Ｂｉｏ Ｑ１０ ＣＤ包接体）を使用した。ビタミンＣは、和光純薬製のＬ−アスコルビン酸を使用した。
【００３５】
実施例１
７ｇのコエンザイムＱ１０と３ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００３６】
この組成物において、コエンザイムＱ１０（Ａ）とシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）の合計に対する（Ｂ）の量（以下（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））と表記する）は３０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は５．５％であった。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。
【００３７】
実施例２
５ｇのコエンザイムＱ１０と５ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００３８】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は５０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は６．１％であった。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。
【００３９】
実施例３
５ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをビーカー中で６０℃で攪拌羽根で攪拌しながら混合し７２時間加熱処理を行った。続いて得られた混合物と５ｇのコエンザイムＱ１０とを室温で攪拌混合してコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００４０】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は５０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は６．５％であった。
【００４１】
比較例１
９ｇのコエンザイムＱ１０と１ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００４２】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は１０質量％である。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は１．２％であった。
【００４３】
比較例２
３ｇのコエンザイムＱ１０と７ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００４４】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は７０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は１３．２％であった。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。
【００４５】
参考例
コエンザイムＱ１０の吸収性試験を行った。結果を図１に示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
コエンザイムＱ１０はミトコンドリア電子伝達系の必須構成成分としてエネルギー産生賦活能を示す生体内作用を有し、従来代謝性強心薬としてうっ血性心不全の症状改善に有効な医薬品として処方されてきている。近年食品として認可を受け、さらにもう一つの重要な生体内作用である抗酸化能に対する注目が高まり、健康食品市場で非常に重要な地位を占めるに至っている。
【０００３】
コエンザイムＱ１０はすべての人間の体内にすでに存在し、また生体内でも合成されているが、加齢と共にその量が減少することが知られている。食品にもコエンザイムＱ１０は含まれているもののその量は微量で、食事だけで不足分を補うことは困難である。そのため不足分はサプリメントによる補給が望ましい。
【０００４】
しかし、コエンザイムＱ１０は脂溶性であるため、経口投与における生体への吸収性が低いことが知られている。これに対し種々手法によりコエンザイムＱ１０の吸収性改善が試みられている。
【０００５】
例えばコエンザイムＱ１０と共役リノール酸、アマニ油類、エチルエステル海洋生物脂質類を組み合わせる方法（特許文献１参照）、コエンザイムＱ１０とセサミン類を組み合わせる方法（特許文献２参照）、コエンザイムＱ１０を乳化させる方法（特許文献３参照）、コエンザイムＱ１０をシクロデキストリンの複合体とする方法（特許文献４参照）、コエンザイムＱ１０を還元型とする方法（特許文献５参照）がある。
【０００６】
しかしながら、例えば特許文献１記載の組成物は、コエンザイムＱ１０に対しその１０倍以上の質量のオイルを含んでおり、少量のコエンザイムＱ１０に対し１錠が非常に大きくなる。また特許文献２記載の方法は、セサミン類とコエンザイムＱ１０の混合物が開示されている。当該特許中にこの混合物の混合方法は当業者が容易に想到するどのような製造方法で製造しても効果が得られると記載されているが、実施しているのは油に溶解したもののみである。またその混合方法は高温でのセサミンの溶解工程、それに続くＱ１０の溶解工程を必要とするなど、工程が複雑化しコストアップが避けられないと想像される。特許文献３記載の方法は、コエンザイムＱ１０を分散・乳化させて、経口投与における吸収性の問題を解決する試みであるが、それを実現するためにポリグリセリンモノミリステートやポリグリセリン縮合リシノール酸エステルを必要とし安全性の面に問題がある。特許文献４記載の方法は、複合体においてコエンザイムＱ１０に対しその４倍のシクロデキストリンを含んでおり、錠剤とした場合に１錠が大型化する。特許文献５記載の方法は、酸化型コエンザイムＱ１０を還元型に変換するための工程が必要であり、さらに、還元型は容易に酸化されて吸収性の低い酸化型に戻るため、製造や取扱いが容易とは言えない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００７−２９７３９５号公報
【特許文献２】特開２００７−７０３１２号公報
【特許文献３】特開２００７−１３１６１９号公報
【特許文献４】特開２００２−１０４９２２号公報
【特許文献５】国際公開第２００３／００６４０８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、工業規模においても非常に簡便な方法で製造することができる、生体への吸収性が改善されたコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはかかる課題を解決するべく鋭意検討した結果、コエンザイムＱ１０とシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体を特定の比率で混合することで、吸収性の改善されたコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
（２） 還元型コエンザイムＱ１０が、コエンザイムＱ１０（Ａ）と、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）に含まれるコエンザイムＱ１０の合計の１０質量％以下である、（１）に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
（３）シクロデキストリンがγ―シクロデキストリンである（１）または（２）に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
（４） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む食品。
（５） 機能性食品である（４）に記載の食品。
（６） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む医薬品。
（７） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む飼料。
（８） （１）〜（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む動物用医薬品。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、生体内でのコエンザイムＱ１０の吸収性に優れている。そのため、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、食品、医薬品等に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ラットによるコエンザイムＱ１０吸収性結果
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物である。（Ｂ）が１５質量％未満では、吸収性に劣る。また、（Ｂ）が６５質量％を超えると、本発明の組成物を、コエンザイムＱ１０を一定量含む錠剤とした場合に、その大きさが大きくなるため好ましくない。さらに、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の２５〜５５質量％であることが好ましい。
【００１３】
また、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物は、該組成物中の全コエンザイムＱ１０における還元型コエンザイムＱ１０の含有量が１０質量％以下であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることがより好ましい。ここで、上記組成物中の全コエンザイムＱ１０とは、コエンザイムＱ１０（Ａ）と、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）に含まれるコエンザイムＱ１０の合計を指すものとする。還元型コエンザイムＱ１０の含有量が１０質量％であれば、１０質量％を超える組成物と比較して吸収性は劣らず、製造の容易さやコストの点で有利である。また、還元型コエンザイムＱ１０を０．１質量％以上とすれば、還元型コエンザイムＱ１０を含まない組成物と比較して吸収を高めることができる。
【００１４】
還元型コエンザイムＱ１０を含むコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物においては、還元型コエンザイムＱ１０のうち、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体となっているものの比率（以下還元型複合体比と言う）が１０％以上であることが好ましい。さらに還元型複合比が３０％以上となっていることがより好ましい。本発明者らは、上記複合体が、複合体となっていない還元型コエンザイムＱ１０と比較して分子状酸素による酸化に対して安定であることを見出しており、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物の還元型複合体比を高めることにより、還元型コエンザイムＱ１０を含有しておりかつ取扱いが容易な組成物とすることができる。
【００１５】
次に、本発明のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を製造するための原料について述べる。
【００１６】
コエンザイムＱ１０は、酸化型と還元型が存在する。酸化型コエンザイムＱ１０はソラネソールとベンゾキノンを用いた合成法、酵母やバクテリア等の微生物を用いた発酵法により製造することができる。還元型コエンザイムＱ１０は酸化型コエンザイムＱ１０を適当な還元剤、例えばハイドロサルファイトナトリウムなどの還元剤で還元することで容易に合成することが出来る。酸化型、還元型コエンザイムＱ１０は共に製造の最終工程の晶析や再結晶で得られる結晶を本発明の原料に用いることが出来る。
【００１７】
シクロデキストリンはグルコースがα−１，４結合している環状のオリゴ糖であり、グルコース単位が６，７，８個のα、β、γ―シクロデキストリンが天然型のシクロデキストリンの中で現在工業生産されているシクロデキストリンである。前述のように入手可能なシクロデキストリンは３種類存在するが、本発明に用いるシクロデキストリンはγ―シクロデキストリンが特に好ましい。
【００１８】
本発明で用いるシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体は、いわゆるシクロデキストリンでコエンザイムＱ１０を包接した化合物を指す。複合体の製造方法はシクロデキストリンの水懸濁液をコエンザイムＱ１０存在下ホモジナイズする乳化法、シクロデキストリンの飽和水溶液中にコエンザイムＱ１０を添加し攪拌混合する飽和溶液法、シクロデキストリンに水を少量加えペースト状にしてコエンザイムＱ１０を添加し混錬する混錬法やシクロデキストリンとコエンザイムＱ１０を混合粉砕する混合粉砕法が知られている。複合体におけるコエンザイムＱ１０の比率は、シクロデキストリンとしてγ―シクロデキストリンを使用した場合、１９〜２５質量％となる。
【００１９】
以下に、還元型複合体比を高めたコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物の製造方法を示す。
【００２０】
製造工程としては、（Ａ）と（Ｂ）を混合する工程と、酸化型コエンザイムＱ１０の一部を、還元剤を使用して還元型コエンザイムＱ１０への還元を行う工程とを含む。原料のコエンザイムＱ１０（Ａ）とシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）は、いずれも、コエンザイムＱ１０が酸化型のものを用いればよい。還元剤は、該酸化型コエンザイムＱ１０を還元することができる還元剤を用いればよいが、食品や医薬品等の用途において除去が不要である還元剤として、ビタミンＣを用いることが好ましい。ビタミンＣはグルコースを原料に半合成法や発酵法により工業規模で大量に生産されている。本発明ではこれらの製品をそのまま使用することができる。ビタミンＣの量は、還元を行う工程に供するビタミンＣ以外の原料に対し、質量比で０．５〜２倍量を使用することが好ましい。
【００２１】
混合と還元型コエンザイムＱ１０への変換は、どちらを先に行ってもよい。第１の製造方法は、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）および還元剤を混合して加熱を行った後コエンザイムＱ１０の融点以下に冷却し、コエンザイムＱ１０（Ａ）を混合することにより、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得る方法である。この方法では、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）中に含まれる酸化型コエンザイムＱ１０のみが還元型コエンザイムＱ１０へと変換されるため、還元型コエンザイムＱ１０はすべてシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体となっている組成物が得られる。
【００２２】
第２の製造方法は、コエンザイムＱ１０（Ａ）、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）および還元剤を混合して加熱をすることで、前記組成物を得る方法である。複合体となっていない酸化型コエンザイムＱ１０は、還元剤による還元を受けにくく、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）中に含まれる酸化型コエンザイムＱ１０が、優先的に還元型コエンザイムＱ１０へと変換されるため、還元型コエンザイムＱ１０において、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体となっているものの比率が高い組成物が得られる。
【００２３】
これら成分の混合は、通常の混合機である攪拌混合機、Ｖ型やＷコーンのような容器回転型混合機、リボンミキサー、コニカルミキサーで行うことができる。
【００２４】
混合は、空気雰囲気下または不活性ガスの雰囲気下において、常圧または減圧下で行うことができる。原料に還元型のコエンザイムＱ１０が含まれている場合、窒素等の不活性ガスの雰囲気下で混合することが好ましい。また、減圧下で混合することで乾燥を兼ねることができる。
【００２５】
加熱温度は、第１の製造方法においては、２５℃〜９０℃が好ましく、４０℃〜９０℃がより好ましい。第２の製造方法においては、融点の低いコエンザイムＱ１０が溶融して混合不可能とならないように、２５℃〜７０℃が好ましい。
【００２６】
加熱時間は、温度や組成により最適な時間が異なるが、２４時間以上とすることが好ましい。
【００２７】
加熱は前記混合時に行っても良いし、混合終了後に静置で加熱しても良い。
【００２８】
本発明で得られるコエンザイムＱ１０の経口投与組成物の投与剤形は、特に制限されず使用する用途により適宜選択することができる。本発明によるＣｏＱ１０を含有する経口投与組成物は、ヒト用として、食品、機能性食品、医薬品または医薬部外品として使用することができ、動物用として医薬品、飼料に使用することができる。ここでいう機能性食品とは、健康食品、栄養補助食品、栄養機能食品、栄養保険食品等、健康の維持あるいは食事にかわり栄養補給の目的で摂取する食品を意味している。具体的な形態としてはカプセル剤、タブレット、チュアブル、錠剤、ドリンク剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２９】
以下、実施例および比較例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
【００３０】
還元型コエンザイムＱ１０の含有量
コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物１００ｍｇをアセトン１０ｍＬで５回抽出した。抽出液を合一し、下記の条件でＨＰＬＣにより分析し、酸化型コエンザイムＱ１０と還元型コエンザイムＱ１０を定量した。還元型コエンザイムＱ１０の定量値を、還元型コエンザイムＱ１０の定量値と酸化型コエンザイムＱ１０の定量値の和で除したものを全コエンザイムＱ１０に対する還元型コエンザイムＱ１０の含有量とした。
【００３１】
ラットによるコエンザイムＱ１０吸収性試験
１）摂餌方法
８週齢のＳＤ系ラット（オス、一群３匹、体重２５０〜３００ｇ）に対し、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物をＣｏＱ１０量として１００ｍｇ／ｋｇラット重となるように経口的に強制摂取させた後、投与３時間後に尾静脈よりヘパリン加真空採血管を用いて採血し、血漿を分離した。
【００３２】
２）血中ＣｏＱ１０量の測定
得られた血漿を１ｍｌ分取し、血漿中のＣｏＱ１０の全量が酸化型になるように、２％ＦｅＣｌ３−エタノール溶液を２．５ｍｌ加えて混合し、還元型ＣｏＱ１０を酸化型ＣｏＱ１０に変換した。次いで、ヘキサンを５ｍｌ加えて激しく混合し、血漿中の酸化型ＣｏＱ１０を抽出した後、遠心分離し、ヘキサン層を別の試験管に採取した。この操作を３回繰り返し得られたヘキサン抽出液１５ｍｌをエバポレーターにて減圧濃縮（１０〜１００ｔｏｒｒ）し、その後、イソプロパノールを０．２ｍｌ加えて溶解した。得られたイソプロパノール溶液０．２ｍｌを、下記の条件でＨＰＬＣにより分析し、血漿１ｍｌ中のＣｏ１０濃度を算出した。
【００３３】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム；ＹＭＣ ＰＡＣＫ ＯＤＳ−Ａ、移動相；メタノール：ヘキサン＝４：１（Ｖ：Ｖ）、検出波長；２７５ｎｍ、流速；１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度３０℃、還元型ＣｏＱ１０の保持時間；１０ｍｉｎ、酸化型ＣｏＱ１０の保持時間；１６ｍｉｎ。
【００３４】
原料
コエンザイムＱ１０は、三菱ガス化学製の酸化型コエンザイムＱ１０（商品名 Ｂｉｏ Ｑ１０）を使用した。γ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体は、三菱ガス化学製の、γ―シクロデキストリンと酸化型コエンザイムＱ１０の包接体（商品名 Ｂｉｏ Ｑ１０ ＣＤ包接体）を使用した。ビタミンＣは、和光純薬製のＬ−アスコルビン酸を使用した。
【００３５】
実施例１
７ｇのコエンザイムＱ１０と３ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００３６】
この組成物において、コエンザイムＱ１０（Ａ）とシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）の合計に対する（Ｂ）の量（以下（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））と表記する）は３０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は５．５％であった。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。
【００３７】
実施例２
５ｇのコエンザイムＱ１０と５ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００３８】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は５０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は６．１％であった。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。
【００３９】
実施例３
５ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをビーカー中で６０℃で攪拌羽根で攪拌しながら混合し７２時間加熱処理を行った。続いて得られた混合物と５ｇのコエンザイムＱ１０とを室温で攪拌混合してコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００４０】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は５０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は６．５％であった。
【００４１】
比較例１
９ｇのコエンザイムＱ１０と１ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００４２】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は１０質量％である。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は１．２％であった。
【００４３】
比較例２
３ｇのコエンザイムＱ１０と７ｇのγ―シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体と１０ｇのビタミンＣをコーヒーミルで混合し恒温槽で６０℃で９２時間加熱処理を行ってコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を得た。
【００４４】
この組成物において、（Ｂ）／（（Ａ）＋（Ｂ））は７０質量％である。また、全コエンザイムＱ１０に対する還元型の含有量は１３．２％であった。得られた組成物の吸収性結果を図１に示す。
【００４５】
参考例
コエンザイムＱ１０の吸収性試験を行った。結果を図１に示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【請求項２】
還元型コエンザイムＱ１０が、コエンザイムＱ１０（Ａ）と、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）に含まれるコエンザイムＱ１０の合計の１０質量％以下である、請求項１に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【請求項３】
シクロデキストリンがγ―シクロデキストリンである請求項１または２に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む食品。
【請求項５】
機能性食品である請求項４に記載の食品。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む医薬品。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む飼料。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む動物用医薬品。
【請求項１】
コエンザイムＱ１０（Ａ）およびシクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）を含み、（Ｂ）が上記（Ａ）と（Ｂ）の合計の１５〜６５質量％である、コエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【請求項２】
還元型コエンザイムＱ１０が、コエンザイムＱ１０（Ａ）と、シクロデキストリン／コエンザイムＱ１０複合体（Ｂ）に含まれるコエンザイムＱ１０の合計の１０質量％以下である、請求項１に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【請求項３】
シクロデキストリンがγ―シクロデキストリンである請求項１または２に記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む食品。
【請求項５】
機能性食品である請求項４に記載の食品。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む医薬品。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む飼料。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有経口投与組成物を含む動物用医薬品。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２７５２５３（Ｐ２０１０−２７５２５３Ａ）
【公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３１０５８（Ｐ２００９−１３１０５８）
【出願日】平成２１年５月２９日（２００９．５．２９）
【出願人】（０００００４４６６）三菱瓦斯化学株式会社 (1,281)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２９日（２００９．５．２９）
【出願人】（０００００４４６６）三菱瓦斯化学株式会社 (1,281)
【Ｆターム（参考）】
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