コラーゲン器具およびコラーゲン器具の作製方法
【課題】上のせグラフトと縫合可能なグラフトの両方として使用可能に構成された積層生体植込み型硬膜用グラフト製品を提供する。
【解決手段】積層生体植込み型硬膜用グラフト製品９０が、上のせグラフトと縫合可能なグラフトの両方として使用可能に構成されている。硬膜用グラフト製品は、これが当てられる組織表面、例えば髄膜１２８の湾曲面の曲率に十分合致するよう十分に柔軟である。グラフト製品を使用することにより、縫合糸保持強度および流体不透性を含む特性を向上させることができる。体組織を置き換え、補強し、あるいは強化するためのインプラントとして硬膜用グラフト製品を使用するため、または付着バリヤとしての役目を持たせるために、硬膜用グラフトを体組織と接触状態で配置し、この硬膜用グラフトは体組織の曲率に合致する。縫合糸１３６を用いて硬膜用グラフトと体組織の接触状態を維持することができる。
【解決手段】積層生体植込み型硬膜用グラフト製品９０が、上のせグラフトと縫合可能なグラフトの両方として使用可能に構成されている。硬膜用グラフト製品は、これが当てられる組織表面、例えば髄膜１２８の湾曲面の曲率に十分合致するよう十分に柔軟である。グラフト製品を使用することにより、縫合糸保持強度および流体不透性を含む特性を向上させることができる。体組織を置き換え、補強し、あるいは強化するためのインプラントとして硬膜用グラフト製品を使用するため、または付着バリヤとしての役目を持たせるために、硬膜用グラフトを体組織と接触状態で配置し、この硬膜用グラフトは体組織の曲率に合致する。縫合糸１３６を用いて硬膜用グラフトと体組織の接触状態を維持することができる。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願の参照〕
本願は、２００４年９月３０日に出願された米国実用特許出願第１０／９５５，８３５号（発明の名称：COLLAGEN AND METHOD OF PREPARING THE SAME）の一部継続出願であり、この米国実用特許出願は、２００４年２月９日に出願された先の出願の米国仮特許出願第６０／５４２，９６８号（発明の名称：COLLAGEN AND METHOD OF PREPARING THE SAME）および２００４年４月２７日に出願された先の出願の米国仮特許出願第６０／５６５，７４７号（発明の名称：COLLAGEN DEVICE AND METHOD OF PREPARING THE SAME）の優先権主張出願であり、上述の特許出願の全てを参照することによりそのまま本明細書の一部とする。
【０００２】
〔連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載〕
該当無し
【０００３】
〔発明の分野〕
本発明は、コラーゲン器具およびこのコラーゲン器具の作製方法に関する。本発明は特に、体組織に取って代わり、補強しあるいは強化するためのインプラントとして用いられ、付着バリヤとして用いられ、または水分保持、止血または組織保護のための短時間体接触手段として用いられるコラーゲン器具を作製する方法に関する。
【０００４】
〔発明の背景〕
ヒトの脳および脊髄は、髄膜で覆われており、かかる髄膜の一体性は、中枢神経系の動作にとって重要である。ヒトの髄膜の一体性が、意図的にまたは偶発的に損なわれると、もしその髄膜を修復することができなければ、重篤な結果が生じる場合がある。髄膜は、３つの互いにオーバーラップした組織層を含み、これら組織層は、外側から順番に、硬膜（dura materまたはdura）、クモ膜、軟膜である。損傷した髄膜の修復は、損傷した硬膜に移植され、損傷した組織に取って代わると共に（あるいは）再生するよう設計されている植込み可能および（または）再吸収性の作製物（硬膜用代用品として知られている）に大きく焦点を当てている。
【０００５】
従来型硬膜用代用品は、上のせ（例えば、縫合糸無し）グラフトか縫合可能なグラフトかのいずれかの範疇に分けられる。上のせグラフトは、損傷した硬膜の領域を覆ったときに硬膜とオーバーラップしてこれに接触する。このような接触により、上のせグラフトは、髄膜および（または）脳の幾何学的形状または全体的な曲率に実質的に合致する。上のせグラフトの重量それ自体により、グラフトは組織に対するグラフトの位置決め状態を維持するよう定位置に保持される。縫合可能な硬膜用グラフトは、損傷した硬膜の領域を覆い、グラフトを定位置に維持するための縫合糸を用いて髄膜に取り付けられる。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、複数個の細孔を有するコラーゲン器具に関し、これら細孔の大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。驚くべきことに、本発明に従って作られたコラーゲン器具は、このコラーゲン器具が不規則な形状の表面に合致するほど十分柔軟性があるが、カールせずまたは濡れてもそれ自体に、器械にまたは執刀医の手袋を着けた手にくっつかないほど硬いので、良好な取り扱い特性を備えている。加うるに、本発明のコラーゲン器具は、非常に良好な強度特性、例えば、引張強度を有し、それにより外科医にとって取り扱いが非常に容易になる。さらに、本発明のコラーゲン器具は、従来型コラーゲン器具、例えば現在入手できるコラーゲン硬膜用グラフトと同じ形状または寸法に作ることができ、しかも、依然として外科医に優れた強度および取り扱い特性を有する器具を提供する。
【０００７】
本発明に従って作られたコラーゲン器具は、その細孔の大部分が１０μｍ未満の直径を有しているにもかかわらず、実質的に十分に再吸収性である。驚くべきことに、本発明者は、当業者の考えによれば細孔の大きさが成長中の髄膜組織を侵入させることができるほど十分大きくなければならない（内部細孔については１５０μｍの細孔直径が好ましく、表面細孔については７０μｍが好ましい）ことにもかかわらず、本発明のコラーゲンは、成長中の髄膜組織で置き換えられ、たとえその細孔の大部分の直径が１０μｍ未満であっても実質的に十分に再吸収性であることを発見した。本発明の例示の実施形態によれば、コラーゲン器具を作製するには、混合物を形成するのに十分な期間にわたりコラーゲンと純水を混合する。混合物のｐＨを、コラーゲンを実質的に可溶化するのに十分なｐＨレベルに調整する。第１の所定量の混合物を容器内に入れる。混合物に凍結乾燥処理を施し、この混合物をコラーゲン器具の状態に形成する。また、コラーゲン器具を架橋する。コラーゲン器具は、複数個の細孔を有し、これら細孔の大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。体組織を置き換え、補強し、あるいは強化するためのインプラントとしてコラーゲン器具を使用するため、または付着バリヤとしての役目を持たせるために、コラーゲン器具を体組織と接触状態で配置し、この接触状態は、コラーゲン器具が実質的に体組織内に再吸収されるまで維持される。
【０００８】
一実施形態では、硬膜用グラフトは、実質的に平坦で互いに向かい合った面を備えたコラーゲン層と、コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に配置された少なくとも１つの補強層とを有する。コラーゲン層と補強層の両方は、組織の曲率に実質的に合致するよう構成されている。補強層は、コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有する。したがって、本発明の硬膜用グラフトは、上のせグラフトと縫合可能なグラフトの両方として用いられるよう構成されている。硬膜用グラフトが湾曲した組織表面に実質的に合致するので、硬膜用グラフトは、硬膜用グラフトと組織との間に存在する隙間を最小限に抑える。加うるに、硬膜用グラフトは、硬膜用グラフトが組織に縫合されている間または硬膜用グラフトが組織に縫合された後のいずれにおいても縫合糸引き抜き応力に耐えることができる。
【０００９】
本発明は、添付の図面と関連して行われる以下の詳細な説明から十分に理解できる。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
上記は、本発明の原理の例示に過ぎず、当業者であれば本発明の範囲および精神から逸脱することなく種々の変更を行うことができることは理解されよう。本明細書に引用した技術文献の全ての記載内容全体を明示的に本明細書の一部とする。
【００１１】
本発明のコラーゲン器具を作製するには、混合物を形成するのに十分な期間をかけてコラーゲンと純水を混ぜ合わせる。コラーゲンの純水に対する比は、約０．４重量％〜５．０重量％である。次に、混合物のｐＨを、コラーゲンを実質的に可溶化するのに十分なｐＨレベルに調整する。次に、所定量の混合物を容器内に入れる。次に、混合物を凍結乾燥法によりコラーゲンシートに形成する。混合物をブロック、筒体または他の所望の形状に形成してもよく、以下、これらをまとめてコラーゲンシートと称する。次に、コラーゲンシートを架橋させる。架橋中、コラーゲンシートを好ましくは架橋剤、例えばホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドの液体または蒸気形態に暴露させる。しかる後、架橋剤が蒸気である場合にはコラーゲンシートを通気し、または架橋剤が液体である場合にはコラーゲンシートを再凍結乾燥させる。混合物をコラーゲンシートの状態に形成するステップと架橋ステップを逆にしてもよい。
【００１２】
その結果得られたコラーゲンシートは、複数個の細孔を有し、これら細孔の大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。好ましくは、細孔のうち８０％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。より好ましくは、細孔のうち９０％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。さらにより好ましくは、細孔のうち９５％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。さらにより好ましくは、細孔のうち９８％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。さらにより好ましくは、細孔のうち殆ど全ては、１０μｍ未満の直径を有する。
【００１３】
コラーゲンシート１００を所定の形状に切断しまたは適切な大きさに形成された所定の形状に形成してもよい。シート１００は、頂面１０２、底面１０４および周縁部１０６を有する。各所定形状の縁部１０６は、図１Ａ〜図１Ｃに示すようにこれをそのままの位置（in situ）で濡らしたときに縁部の滑らかなプロフィールの実現を可能にするよう面取りされてもよい。面取り角度Ｄは好ましくは、頂面または底面を起点として回って、垂直（鉛直）線から約３０°〜７５°である。
【００１４】
変形実施形態では、架橋前に、コラーゲンシートをローラで圧縮してもよい。コラーゲンシートをコラーゲンシートの元の厚さＣの約１／２〜１／８の間まで圧縮することができる。
【００１５】
使用にあたり、硬膜用代替品または付着バリヤとして用いるため、または水分保持、止血または組織保護のための短時間体接触のため、コラーゲンシートを体組織と接触状態に配置してもよい。インプラントとして用いられる場合、コラーゲンシートと体組織との間の接触状態を維持する。現在約９ヶ月であると推定される時点で、コラーゲンシートは、完全に再吸収されているであろう。コラーゲンシートを体組織と接触状態に配置すると、コラーゲンシートは、外科医の手を含む器械に粘着せずまたは付着しない。また、万が一コラーゲンシートを再位置決めする必要がある場合、外科医はコラーゲンシートがちぎれることなく再位置決めを行うことができる。
【００１６】
コラーゲンシートは、非常に良好な強度特性、例えば引張強度を有し、それにより外科医にとって取り扱いが非常に容易になる。ＡＳＴＭ６３８タイプＶに従って行われる試験の際、本発明のコラーゲンシートの平均引張強度は、６．０ｐｓｉよりも高く、試験を行ったロット１つあたり７．４３ｐｓｉ〜９．７６ｐｓｉであり、試験を行った全てのロットについて平均約８．７４ｐｓｉであった。現在入手できるコラーゲンシートを試験し、これらコラーゲンシートの平均引張強度は、約６．００ｐｓｉであった。
【００１７】
当業者であれば、本明細書において説明するコラーゲン器具はまた、生物学的活性物質、例えば、成長因子、自己細胞、骨髄、抗生物質、抗ガン剤、遺伝子作成物およびＤＮＡ作成物を投与するのにも使用できることは容易に理解されよう。
【００１８】
コラーゲン器具およびこれを作製する方法を用いると、図２、図７Ａおよび図７Ｂに示すように、多層製品または積層品のコンポーネントを提供することができる。コラーゲンシート１００は、図示のように１つ以上の層またはラミネート１１０，１１２を含むことができる（図２は、１つのラミネートを示し、図７Ａおよび図７Ｂは、２つのラミネートを示している）。説明対象のコラーゲンシートを次のもの、即ち、フィルム、フェルト、織りマトリックス、または不織マトリックス、メッシュ、または第２のコラーゲンシートのうちの１つまたは任意の数のものと積層しまたは違ったやり方でこれに取り付けてもよい。例えば、説明しているコラーゲンシートを不透性フィルムと組み合わせて水密作成物を提供してもよい。最終の多層作成物は、以下の特徴、即ち、縫合糸保持強度、流体不透性、再吸収持続時間、取り扱い特性、剛性および（または）組織への付着性のうちの１つまたは任意の数のものを向上させるために製造される。
【００１９】
コラーゲンシートは、コラーゲンシートの処理時点においてフィルムまたは織りマトリックスの層を含むことができ、かかる層は、コラーゲンシートの境界部内に組み込まれるようになっている。別法は、第２の層を種々の方法でコラーゲンシートに被着させることであり、かかる方法としては、接着剤、ヒートプレス（熱圧）、オーブン内での加熱（減圧の有無を問わない）、材料を発熱体または加熱空気に暴露させること、および１つまたは両方の材料の部分的処理中層を組み合わせることが挙げられるが、これらには限定されない。積層品または多層製品は、再吸収可能である、または、再吸収可能ではない任意の生体適合性材料を含んでもよい。加うるに、コラーゲン器具に追加される層は、材料内に混ぜ込まれまたは材料に塗布された生物学的活性物質（例えば、抗生物質、成長因子、止血因子、粘着防止剤、抗ガン剤）を有してもよく、他方、かかる層は、コラーゲン器具に被着状態であってもよく、被着状態でなくてもよい。
【００２０】
ラミネート構造体の種々の寸法は、互いに合致する寸法から１つの層、あるいは、多数の層が他の層のうちの１つよりも大きなまたは小さな寸法を有するものまで様々であってもよい。このように、１つの層の優先的な特性が、外科手技の必要性に応じて所望通り或る特定の場所で強調される場合がある。
【００２１】
積層生体植込み型硬膜用グラフト製品９０が、図２〜図７Ｂに更に示されている。生体適合性である硬膜用グラフト９０は、上のせグラフトと縫合可能なグラフトの両方として使用できるよう構成されている。積層硬膜用グラフト製品９０は、水和状態では、これが当てられる組織表面の曲率に十分に合致するよう十分に柔軟性がある。一実施形態では、硬膜用グラフト９０は、これが髄膜の湾曲面に合致することができるのに十分な柔軟性を有する。上述したように、積層グラフト製品を用いると、向上した特性を持つことができ、かかる特性としては、縫合糸保持強度および流体不透性が挙げられる。
【００２２】
図２は、コラーゲン層１００および補強層１２０を有する積層硬膜用グラフト９０の一実施形態を示している。例えば図１Ａ〜図１Ｃについて上述したコラーゲン層１００は、第１の平坦な表面１２２およびこれと反対側に位置する第２の平坦な表面１２４を有するシートとして形成されている。コラーゲン層１００は、湾曲した組織表面に実質的に合致するよう構成されている。例えば、コラーゲン層１００は、実質的に多孔質の構造体を構成し、この多孔質構造体は、或る程度は、コラーゲン層１００が組織表面の全体的な幾何学的形状または曲率に実質的に合致しまたはこれを辿ることができるレベルの応従性をコラーゲン層１００に与える。
【００２３】
補強層１２０は、積層グラフト９０がこれを当てた表面に合致できる能力を依然として保ちながら、単独で使用された場合でもコラーゲン層１００の或る特定の特性（例えば、縫合糸保持強度、流体不透性）を高める生体適合性シートまたはフィルムであってもよい。例えば、補強層１２０は、硬膜用グラフト９０の所望レベルの応従性を保持するフルオロポリマー、例えばＧＯＲＴＥＸから形成することができる。別の例では、補強層１２０は、生体吸収性フィルム、例えば、ポリ乳酸（polylactic acid：ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid：ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone：ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（polydioxanone：ＰＤＯ）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate：ＴＭＣ）、これらのコポリマーまたは配合物で形成されたものであってもよい。補強層１２０の厚さは、生体吸収性フィルムで形成された場合、コラーゲン層１００の厚さと共に、硬膜用グラフト９０の全体的な順応性に影響を及ぼす。例えば、コラーゲン層１００は、約０．５０８mm（０．０２インチ）〜５．０８mm（０．２０インチ）の厚さ１３３を有する。硬膜用グラフト９０の順応性を維持するため、生体吸収性補強層１２０は、約０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）の厚さ１３４を有する。コラーゲン層１００と補強層１２０は、組合せ状態では、約０．５３３mm（０．０２１インチ）〜５．４８６mm（０．２１６インチ）の厚さを有する順応性硬膜用グラフト９０を構成する。
【００２４】
図２に示すように、補強層１２０は、コラーゲン層１００の第１の平坦面１２４に隣接して位置決めされる。補強層１２０を種々の仕方でコラーゲン層１００と組み合わせることができる。例えば、２つの層１００，１２０を互いに物理的に組み合わせてもよく、あるいは、単に互いに隣接して配置してもよい。
【００２５】
補強層１２０とコラーゲン層１００を物理的に接合する技術の例としては、ヒートプレス（熱圧）法、例えばオーブン内での加熱（減圧の有無を問わない）、材料を発熱体または加熱空気に暴露させること、あるいは、補強層１２０をコラーゲン層１００の平坦面１２４に超音波を用いてスポット溶接をすることが挙げられる。これら手順により、補強層１２０の一部がコラーゲン層１００に融着し、それにより補強層１２０がコラーゲン層１００に固定され、植込み後におけるコラーゲン層１００に対する補強層１２０の相対的変位またはずれが最小限に抑えられる。補強層１２０をコラーゲン材料の処理中にコラーゲンに導入してもよい。補強層１２０を最終の処理（例えば、凍結乾燥）に先立ってコラーゲン混合物の頂部上または層相互間に配置してもよい。
【００２６】
上述したように、補強層１２０は、硬膜用グラフト９０の植込みに先立って、コラーゲン層１００に物理的に結合しまたは取り付ける必要はない。その代わり、硬膜用グラフト９０と接触状態にある体液（例えば、脳脊髄液）の表面張力により、植込み中、補強層１２０とコラーゲン層１００との間の接触状態が維持される。一実施形態では、補強層１２０とコラーゲン層１００を植込み後互いに物理的に接合してもよい。例えば、硬膜用グラフト９０を髄膜に取り付ける場合、縫合糸を例えば図４に示すグラフト９０の周囲にぐるりと施すのがよい。縫合糸が硬膜用グラフト９０を髄膜に取り付けている間、縫合糸はまた、互いに別個の非取り付け状態の補強層１２０とコラーゲン層１００を互いに物理的に結合する。
【００２７】
上述したように、補強層１２０は、コラーゲン層１００の或る特定の特性、例えば、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度を高めることができる。一例では、補強層１２０は、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度よりも高い縫合糸保持強度を有する。この特徴により、硬膜用グラフト９０が組織に縫合されている間か硬膜用グラフトを組織に取り付けた後かのいずれにおいても硬膜用グラフト９０の耐引き裂き性が向上し、積層グラフト製品９０は、縫合糸の引き抜きに左右されにくくなることが可能である。例えば、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度は単独では、約０．３１１ニュートン（約０．０７重量ポンド）である。補強層１２０により、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度が高くなり、その結果、硬膜用グラフト９０（例えば、補強層１２０とコラーゲン層１００の組合せ）についての縫合糸保持強度は、例えば、約８．８９６ニュートン（約２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）になる。したがって、補強層１２０は、コラーゲン層と組合せ状態で、髄膜１２８への硬膜用グラフト９０の堅固な縫合を可能にし、それにより髄膜１２８に対する硬膜用グラフト９０の相対位置が維持され、しかも、縫合糸が硬膜用グラフト９０から不用意に引きちぎれ、引き抜かれまたはこれから抜けた状態になる恐れが最小限に抑えられる。
【００２８】
上述したように、コラーゲン層１００は、脳１３２からの流体、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）の流通に抵抗する実質的に多孔質のスポンジ状構造体を構成する。しかしながら、コラーゲン層は、流体不透性ではない。一実施形態では、補強層１２０は、実質的に流体不透性であり、或るレベルの流体不透性を硬膜用グラフト９０に与える。例えば、補強層１２０をポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）または上述したような他の材料のフィルムとして形成してもよい。このような材料により、流体、例えばＣＳＦの流通が制限される。流体不透性補強層１２０は、コラーゲン層１００と関連して用いられた場合、脳１３２からコラーゲン層１００を通過するＣＳＦの流れを制限しまたは最小限に抑える。
【００２９】
硬膜用グラフト９０を外科手技中利用すると、損傷を受けた髄膜を修復しまたはこれに取って代わることができる。図３および図４は、外科手技中における髄膜に対する硬膜用グラフト９０の位置決めおよび結合の例を示している。図３は、損傷した硬膜部位１２６を有する頭蓋１２５の一部を示している。植込みの間、硬膜用グラフト９０を頭蓋１２５の頭骨１３３の開口部１２９中に挿入し、部位１２６のところで髄膜１２８と接触状態に配置する。例えば、硬膜用グラフト９０は、硬膜用グラフト９０の縁部１２７が髄膜１２８の一部とオーバーラップし、硬膜１３０の非損傷部分に接触するよう部位１２６のところに配置される。
【００３０】
硬膜用グラフト９０が硬膜１３０に接触しているとき、硬膜用グラフト９０（例えば、水和硬膜用グラフト）は、髄膜１２８の全体的な曲率に実質的に合致する。例えば、図３および図４に示すように、硬膜用グラフト９０のコラーゲン層１００と補強層１２０の両方は、髄膜１２８の曲率に実質的に同一の湾曲した形状を形成する。硬膜用グラフト９０が同じ形を取ることにより、硬膜用グラフト９０と髄膜１２８との間に存在する隙間が最小限に抑えられ、それにより、硬膜用グラフトは、硬膜用グラフト９０の植込み後、脳１３２内にＣＳＦ１３１を実質的に収容することができる。
【００３１】
同形性を持つグラフトでは、硬膜用グラフト９０は、硬膜用グラフト９０を髄膜１２８に固定するのに縫合糸を必要としない上のせグラフトとして使用できる。したがって、硬膜用グラフト９０の重量により、部位１２６に対する硬膜用グラフト９０の相対的位置決め状態が維持される。別の実施形態では、縫合糸１３６を用いて硬膜用グラフト９０を髄膜１２８に固定してもよい。図４に示すように、１本以上の縫合糸１３６を硬膜用グラフト９０に通し、そして硬膜用グラフト９０の縁部または周囲１２７に沿ってぐるりと髄膜１２８に通す。補強層１２０が硬膜用グラフト９０の一部として設けられているので、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度が高められ、縫合糸１３６が不用意にコラーゲン層１００から引きちぎれまたは引き抜かれる恐れが最小限に抑えられる。
【００３２】
硬膜用グラフト９０を部位１２６のところにいったん植込むと、コラーゲン層１００は、周囲組織との付着部の形成に抵抗する。したがって、髄膜に対する硬膜用グラフト９０の向きは、硬膜用グラフト９０と周囲組織の幾つかの部分との間の付着を最小限に抑えるよう選択することができる。例えば、図３に示すように、硬膜用グラフト９０のコラーゲン層１００は、頭骨１３３とは反対側に髄膜１２８の方へ差し向けられる。このような配向状態では、硬膜用グラフト９０のコラーゲン層１００は、髄膜１２８との付着部の形成を制限しまたはこれに抵抗する。変形例として、硬膜用グラフト９０を補強層１２０が髄膜１２８に接触するよう差し向ける場合、コラーゲン層１００と頭骨１３３との間の付着部の形成の恐れが減少する。
【００３３】
当業者であれば理解されるように、積層硬膜用グラフト製品１９０を種々の仕方で構成することができる。図５に示すような一構成例では、硬膜用グラフト１９０は、２つの別々のコラーゲン層、即ち、第１のコラーゲン層１００′および第２のコラーゲン層１００″を有し、これら層１００′，１００″相互間には補強層１２０が設けられている。この構成例では、硬膜用グラフト９０は、手術部位のところで組織に接触することができる２つの役に立つ平坦なコラーゲン表面１４０，１４２を有する。例えば図３に示す部位１２６のところでの硬膜用グラフト１９０の植込み後、コラーゲン層１００′，１００″の両方の表面１４０，１４２は、硬膜用グラフト１９０と周囲の組織（例えば、髄膜１２８または頭骨１３３）との間の付着部の形成を制限しまたはこれに抵抗する。
【００３４】
図６に示すような実施形態では、硬膜用グラフト２９０は、コラーゲン層１００の平坦面１２２に被着されると共にコラーゲン層１００の周囲または縁部１２７に沿ってぐるりと位置決めされた補強層１２０を有する。この実施形態では、硬膜用グラフト２９０は、手術部位のところで組織に接触することができる２つの役に立つ平坦なコラーゲン表面１２２，１２４を有する。この部位のところでの硬膜用グラフト２９０の植込み後、コラーゲン層１００，１００″の両方の表面１２２，１２４は、硬膜用グラフト２９０と周囲組織（例えば、髄膜１２８または頭骨１３３）との間の付着部の形成を制限しまたはこれに抵抗する。
【００３５】
図７Ａおよび図７Ｂに示すような更に別の実施形態では、硬膜用グラフト３９０は、コラーゲン層１００の第１の平坦面１２２に被着された第１の補強層１２０′およびコラーゲン層１００の第２の平坦面に被着された第２の補強層１２０″を備えたコラーゲン層１００を有する。例示の一実施形態では、第１の補強層１２０′および第２の補強層１２０″は、薄手の孔を有するポリマーシートから形成される。適当なポリマーシートの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）およびポリジオキサノン（ＰＤＯ）の配合物またはコポリマーが挙げられる。細孔または孔は、これらが組織の内方成長を可能にするので有用であると考えられる。
【００３６】
〔実施例〕
次に図８を参照すると、本発明のコラーゲン器具を作製するための方法１０に従って形成されたコラーゲン器具の非限定的な例が示されている。この方法は、コラーゲン粉末を純水に、好ましくはコラーゲン粉末の純水に対する比が約０．４重量％から５．０重量％の割合で、添加してコラーゲン粉末を水和する第１のステップ１２を有する。約０．４０重量％から約３．５０重量％の割合がより好ましいが、約０．６０重量％から約１．２０重量％の割合が最も好ましい。コラーゲン粉末は、ニュージャージー州モントベール・フィリップス・パークウェイ１４所在のデータスコープ（Datascope）社から市販されている。
【００３７】
次に、ステップ１４において、水和コラーゲンを混合物を形成するのに十分な時間をかけて純水と混ぜ合わせる。例示の実施形態では、この期間は好ましくは、約３分間〜６分間である。混合は好ましくは、まず最初に、コラーゲン繊維の剪断を最小限に抑えまたはゼロの状態でコラーゲンを可溶化するのに十分な比較的動作が緩やかな（緩動型）ミキサを用いて達成する。この緩動型ミキサは、０〜１，０００ｒｐｍで混合を行い、アイルランド国クーロックダブリン所在のジェネラル・シグナル（General Signal）社の一部門であるライトニン（Lightnin）社から市販されているＬｉｇｈｔｎｉｎ（登録商標）ミキサモデルＬ１Ｕ０３であるのがよい。
【００３８】
ステップ１６において、混合中、混合物のｐＨを所定のｐＨレベルに調整する。一実施形態では、所定のｐＨレベルは好ましくは、約１．５〜４．０であり、これは、混合物の等電点よりも低い。別の実施形態では、所定のｐＨレベルは好ましくは、約１１．０〜１３．５であり、これは、混合物の等電点よりも高い。ｐＨの調整の開始時に、ステップ１８に示すように、タイマを起動する。混合物のｐＨを好ましくは、混合物が緩動型ミキサを用いて約４００〜１，０００ｒｐｍの混合速度で混合されている間、約３．０〜３．２のｐＨへの調整を達成する。ｐＨを調整するために、好ましくは１．０Ｎ（規定）のＨＣｌを混合物に添加する。当然のことながら、塩化水素酸が混合物のｐＨを調整するために用いられるのが好ましいが、他の酸、例えば、酢酸、乳酸または燐酸を用いてもよい。
【００３９】
ｐＨの調整ステップは好ましくは、所定のｐＨレベルをオーバーシュートしないで達成される。万が一ｐＨレベルをオーバーシュートした場合、添加剤、例えばＮａＯＨを混合物に添加してｐＨレベルを上げなければならない。水酸化ナトリウムがコラーゲン溶液のｐＨを調整するために用いられるのが好ましいが、他の水酸化物、例えば他のアルカリ金属水酸化物または水酸化アンモニウムを用いてもよい。しかしながら、本発明者は、混合物のｐＨを上げ下げしまたは下げ上げすることにより、イオン強度の変化に起因して所望の孔径および生体適合性に悪影響を及ぼす場合のある凍結むらが生じる場合のあることを発見した。したがって、所定のｐＨレベルをオーバーシュートしないようにすることが好ましい。調節ステップ１６の間、混合物へのＨＣｌの添加量、ｐＨおよび固体濃度の割合の計算値をステップ２０に示すように求める。
【００４０】
ステップ１６において所定のｐＨレベルをいったん達成すると、ステップ２２に示すように、混合物を引き続き緩動型ミキサで好ましくはステップ１２において粉末を純水に添加した時点から少なくとも１時間の全経過時間にわたり混合し続ける。固体濃度の割合は好ましくは、０．６％〜１．２％以内である。
【００４１】
緩動型ミキサによる混合後、ステップ２４に示すように、混合物を剪断型ミキサにより好ましくは約８，０００〜９，０００ｒｐｍの混合速度で混合する。剪断型ミキサは好ましくは、コラーゲン粉末を機械的に分解するのに十分な速度で動作する。この剪断型ミキサは、０〜１０，０００ｒｐｍで混合を行い、英国ウォーターサイド・チェサム・バックス所在のシルバーソン・マシーンズ・リミテッド（Silverson Machines Limited）から市販されているSilverson（登録商標）ミキサとすることができる。混合物のｐＨは好ましくは、混合物が剪断型ミキサで混合されている間、約３．４〜３．６のｐＨに更に調整される。
【００４２】
ステップ２６において、混合物の粘度を好ましくは混合ステップ２４の開始と共に測定する。
【００４３】
ｐＨを上げてシート取り扱い特性を向上させる。この調整は好ましくは、所定のｐＨレベルをオーバーシュートしないで達成される。万が一ｐＨレベルをオーバーシュートした場合、添加剤、例えばＨＣｌを混合物に添加してｐＨレベルを下げなければならない。
【００４４】
ステップ２８がいったん完了すると、ステップ３０で示すように、所定量の混合物を容器内に入れる。十分な量の混合物を容器内に入れて結果として得られるコラーゲン器具は硬膜代用品、付着バリヤとして働き、または水分保持、止血または組織保護のための短時間体接触を可能にするほどの厚さを有するようにする。トレーは好ましくは、プラスチック材料、例えばＰＥＴＧで作られる。しかしながら、トレーをガラス、金属、セラミック、基材をこびりつかない（非粘着性）表面、例えばテフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ：登録商標）で被覆したもの、または研磨金属で作ってもよい。また、トレーは、個々のコンパートメントを備えて形作られてもよく、各コンパートメントは、コラーゲン器具の所望の最終形態に合わせて形作られている。例えば、コンパートメントは、２．５４ｃｍ×２．５４ｃｍ（１インチ×１インチ）平方のものとすることができ、各縁部は面取り縁部となっている。当然のことながら、外科医の要望に応えるために、多種多様な形状寸法を同一トレー内を含めて面取り縁部を備えまたは備えないで形成してもよい。
【００４５】
ステップ３２に示すように、容器をチャンバ内に配置する。現時点において好ましい実施形態では、容器をチャンバ内の棚の上に置き、この棚は、棚の温度、それによりチャンバの温度を制御する温度制御機構体を有する。以下において、チャンバの温度について言及するが、当業者であれば、これは棚の温度を含むことは理解されよう。温度制御機構体は、チャンバの温度が好ましくは混合物の結晶温度よりも高くなるよう調節される。容器の底面は好ましくは、棚の頂面の平坦な表面と合致するよう平坦である。
【００４６】
一実施形態では、チャンバの温度は、約１５℃〜２５℃の室温の状態にすることができる。別の実施形態では、チャンバは、約−３℃であってもよい。さらに別の実施形態では、チャンバの温度は、約−５０℃まで混合物の結晶温度よりも十分低く設定してチャンバ内への配置時に、混合物を急速冷凍するのがよい。温度が室温であれば、ステップ３４に示すように、チャンバの温度をほぼ第１の所定期間にわたり混合物の結晶温度よりもほぼ僅か高い第２の所定温度に調節する。好ましくは、第２の所定の温度は、−３℃〜−５℃であり、第１の所定の期間は、約６０分間である。次に、チャンバを約４５分間にわたり第２の所定の温度に保持する。
【００４７】
ステップ３６に示すように、チャンバの温度を約１時間の期間をかけて約−４５℃に冷却する。チャンバを好ましくは、少なくとも約３０分間このおおよその温度に保持する。
【００４８】
次に、ステップ３８に示すように、氷晶の適当な昇華を可能にするほど十分なほぼ第１の所定レベルまで真空をチャンバ内に引いてチャンバを排気する。チャンバの温度がステップ３４において−４５℃に保持されている間に真空を引いてもよい。現時点において好ましい例示の実施形態では、チャンバを約５０〜２５０ミリトルまで排気する。氷晶の昇華の結果として、多数個の細孔を持つコラーゲンシートが形成され、細孔のうち大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。
【００４９】
次に、ステップ４０に示すように、チャンバの温度を十分な温度まで上げ、そして、一次乾燥が混合物中に生じるまで十分な期間にわたりこの温度状態に保つ、現時点において好ましい例示の実施形態では、チャンバを約５時間かけて約−５℃まで次第に上昇させ、そして約５時間この温度を維持する。この非限定的な例では、混合物は、上述のステップによりコラーゲンシートに変換される。
【００５０】
ステップ４２に示すように、次に、チャンバの温度を約７時間かけてほぼ室温まで変化させる。現時点において好ましい例示の実施形態では、チャンバを約３時間かけて約３５℃まで上げ、そして、過剰の乾燥またはメルトバックを生じないで二次乾燥がコラーゲンシート中に生じるまで十分な期間の間この温度状態に保ち、この十分な期間は、現時点において好ましい実施形態では、約７時間〜２０時間である。
【００５１】
変形実施形態では、当業者であれば容易に認識されるように、コラーゲンシートをローラまたはプレートで圧縮してもよい。ローラは、シートをシートの元の厚さの１／２〜５％未満まで圧縮することができる。シートの圧縮の結果として、コラーゲンシートは、従来型シートよりも強固になる場合がある。
【００５２】
次に、ステップ４４に示すように、コラーゲンシートを架橋チャンバ内に配置する。コラーゲンのシートを架橋チャンバ内に吊しまたはスクリーン上に配置するのがよい。当然のことながら、シートは、同一チャンバ内に位置したままであってよく、架橋処理がこのチャンバ内で行われてもよい。
【００５３】
ステップ４６において、所定量の架橋剤を架橋チャンバに添加する。所定量のホルムアルデヒドは、コラーゲンシートを少なくとも部分的に飽和させるのに十分である。現時点において好ましい例示の実施形態では、架橋剤は、ホルムアルデヒドであり、ホルムアルデヒドの所定量は、約２５ｍｌ〜３５ｍｌである。（当然のことながら、ホルムアルデヒドの添加量は、シートの枚数およびチャンバのサイズで決まる）。コラーゲンシートを架橋剤の液体または蒸気の形態に暴露させる。ステップ４８およびステップ５０において、約１６時間および２４時間後に架橋剤を架橋チャンバから取り出す。
【００５４】
コラーゲンシートを好ましくは、蒸気架橋または溶液架橋により架橋させる。溶液を用いる場合、シートを好ましくは凍結乾燥により脱水する。架橋剤、例えばホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド（glutaraldehyde）、カルボジイミド（carbodiimides）または二官能化スクシンイミド（difunctional succinimides）を使用してもよい。変形例として、マトリックスを、デヒドロサーマル（dehydrothermal）架橋またはＵＶ放射線で架橋してもよい。
【００５５】
ステップ５２において、コラーゲンシートに約８時間〜７０時間通風して余分な架橋剤を取り除く。補強層１２０を設けることが望ましい場合、この補強層をステップ５２後にコラーゲンシートに被着させてもよい。一実施形態では、補強層１２０とコラーゲン層の物理的接合が望ましい場合、これをヒートプレス法、オーブン内での加熱（減圧の有無を問わない）、発熱体または加熱空気への材料の暴露または超音波スポット溶接を用いて行うことができる。
【００５６】
次に、ステップ５４において、コラーゲンシートを切断ステーションにおいて所望の形状に切断する。コラーゲンシートをトレー内で適切な大きさに形成された所定の形状に形成してもよい。各所定の形状の縁部を面取りしてこれをそのままの位置で濡らしたときに縁部のスムーズなプロフィールの実現を可能にしてもよい。面取り角度は好ましくは、垂直線から見て約３０°〜７５°である。
【００５７】
次に、ステップ５６において、コラーゲンシートの各切断部分を好ましくは目で検査する。しかる後、幾つかのサンプルをステップ５８において試験のために送ることができ、残りの切断部分を従来の滅菌方法で包装し、ステップ６０において最終使用者に送ることができる。コラーゲンシートは、好ましくは、試験方法ＡＳＴＭ・Ｅ１２９４により試験し、ステップ５８においてシートの多孔度が１０μｍ未満であることを確かめる。
【００５８】
コラーゲンシートを所望の形状に切断するステップと架橋ステップを逆にしてもよい。
【００５９】
当業者であれば、上述の実施形態に基づく本発明の別の特徴および利点を理解されよう。本発明の基本的な新規特徴を本発明の好ましい実施形態に適用したものとして示し、説明し、指摘したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく図示の器具の形態および細部並びにこれらの作用における種々の省略、置換および変更を想到できることは理解されよう。例えば、同一の結果を得るために実質的に同一の機能を実質的に同一のやり方で実施する要素および（または）ステップの全ての組合せは本発明の範囲に含まれることは明らかである。説明した一実施形態から別の実施形態への要素の置換もまた、完全に意図されており、かつ想定されている。また、図面は必ずしも同一縮尺で作製されてはおらず、これらは性質上概念的であるに過ぎないことは理解されるべきである。したがって、本発明は、特許請求の範囲の記載を除き、具体的に図示されて説明された事項によっては限定されない。本明細書において引用した全ての刊行物および技術文献は、参照することによりその記載内容全体を本明細書の一部とする。
【００６０】
〔実施の態様〕
本発明の具体的な実施態様は、次の通りである。
（１）生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
実質的に平坦で互いに向かい合っている面を備えたコラーゲン層と、
前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に配置された少なくとも１つの補強層であって、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有し、組織の曲率に実質的に合致するよう形作られている、補強層と、
を含む、グラフト代用品。
（２）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、実質的に８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト代用品。
（３）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、複数個の細孔を備えた架橋コラーゲン層を含み、前記複数個の細孔の少なくとも一部は、１０マイクロメートル未満の直径を備えている、グラフト代用品。
（４）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、実質的に流体不透性材料を含む、グラフト代用品。
（５）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト代用品。
（６）実施態様（５）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト代用品。
【００６１】
（７）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に結合している、グラフト代用品。
（８）実施態様（７）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト代用品。
（９）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに配置されている、グラフト代用品。
（１０）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記少なくとも１つの補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に位置している、グラフト代用品。
（１１）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）である、グラフト代用品。
（１２）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）である、グラフト代用品。
（１３）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト代用品。
【００６２】
（１４）硬膜用グラフト材料において、
複数個の細孔を備えた少なくとも１つのコラーゲン層であって、前記複数個の細孔の大部分は、１０マイクロメートル未満の直径を備える、コラーゲン層と、
前記コラーゲン層に接合された少なくとも１つの補強層であって、該補強層は、実質的に流体不透性である、補強層と、
を含む、グラフト材料。
（１５）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
（１６）実施態様（１５）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、実質的に８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
（１７）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、組織の曲率に実質的に合致するよう形作られている、グラフト材料。
（１８）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト材料。
（１９）実施態様（１８）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト材料。
（２０）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト材料。
【００６３】
（２１）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに被着されている、グラフト材料。
（２２）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記少なくとも１つの補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に結合されている、グラフト材料。
（２３）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）であり、前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）である、グラフト材料。
（２４）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト材料。
【００６４】
（２５）損傷した硬膜を修復する方法において、
硬膜損傷部位に硬膜用グラフトを植え込むステップを含み、
前記硬膜用グラフトは、実質的に平坦で互いに向かい合った面を備えたコラーゲン層、および、前記互いに向かい合った平坦面のうちの一方に接合された補強層を備え、前記補強層は、実質的に流体不透性である、
方法。
（２６）実施態様（２５）記載の方法において、
前記硬膜用グラフトを縫合糸で前記硬膜損傷部位に固定するステップを有する、方法。
（２７）実施態様（２６）記載の方法において、
前記固定ステップは、前記硬膜用グラフトを前記縫合糸で前記硬膜損傷部位に固定するステップを含み、前記硬膜用グラフトは、８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、方法。
（２８）実施態様（２６）記載の方法において、
前記縫合糸を前記コラーゲン層および前記補強層中に挿入して前記コラーゲン層と前記補強層を接合するステップを有する、方法。
（２９）実施態様（２５）記載の方法において、
前記硬膜用グラフトを前記硬膜損傷部位の曲率に実質的に合致させるステップを有する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１Ａ】コラーゲン器具の下から見た斜視図である。
【図１Ｂ】コラーゲン器具の側面図である。
【図１Ｃ】コラーゲン器具の平面図である。
【図２】本発明の一特徴としての補強層が積層されているコラーゲン器具を示す図である。
【図３】図２のコラーゲン器具が植込まれた頭蓋の一部の断面図である。
【図４】図３の植込まれた状態のコラーゲン器具の斜視図である。
【図５】コラーゲン器具の多層実施形態を示す図である。
【図６】多層コラーゲン器具の別の実施形態を示す図である。
【図７Ａ】多層コラーゲン器具の別の実施形態を示す図である。
【図７Ｂ】多層コラーゲン器具の別の実施形態を示す図である。
【図８】本発明のコラーゲン器具の作製方法を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００６６】
９０ 積層生体植込み型硬膜用グラフト
１００ コラーゲン層
１１０，１１２ 層またはラミネート
１２０ 補強層
１２５ 頭蓋
１２８ 髄膜
１３０ 硬膜
１３１ ＣＳＦ（脳脊髄液）
１３２ 脳
１３３ 頭骨
１３６ 縫合糸
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願の参照〕
本願は、２００４年９月３０日に出願された米国実用特許出願第１０／９５５，８３５号（発明の名称：COLLAGEN AND METHOD OF PREPARING THE SAME）の一部継続出願であり、この米国実用特許出願は、２００４年２月９日に出願された先の出願の米国仮特許出願第６０／５４２，９６８号（発明の名称：COLLAGEN AND METHOD OF PREPARING THE SAME）および２００４年４月２７日に出願された先の出願の米国仮特許出願第６０／５６５，７４７号（発明の名称：COLLAGEN DEVICE AND METHOD OF PREPARING THE SAME）の優先権主張出願であり、上述の特許出願の全てを参照することによりそのまま本明細書の一部とする。
【０００２】
〔連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載〕
該当無し
【０００３】
〔発明の分野〕
本発明は、コラーゲン器具およびこのコラーゲン器具の作製方法に関する。本発明は特に、体組織に取って代わり、補強しあるいは強化するためのインプラントとして用いられ、付着バリヤとして用いられ、または水分保持、止血または組織保護のための短時間体接触手段として用いられるコラーゲン器具を作製する方法に関する。
【０００４】
〔発明の背景〕
ヒトの脳および脊髄は、髄膜で覆われており、かかる髄膜の一体性は、中枢神経系の動作にとって重要である。ヒトの髄膜の一体性が、意図的にまたは偶発的に損なわれると、もしその髄膜を修復することができなければ、重篤な結果が生じる場合がある。髄膜は、３つの互いにオーバーラップした組織層を含み、これら組織層は、外側から順番に、硬膜（dura materまたはdura）、クモ膜、軟膜である。損傷した髄膜の修復は、損傷した硬膜に移植され、損傷した組織に取って代わると共に（あるいは）再生するよう設計されている植込み可能および（または）再吸収性の作製物（硬膜用代用品として知られている）に大きく焦点を当てている。
【０００５】
従来型硬膜用代用品は、上のせ（例えば、縫合糸無し）グラフトか縫合可能なグラフトかのいずれかの範疇に分けられる。上のせグラフトは、損傷した硬膜の領域を覆ったときに硬膜とオーバーラップしてこれに接触する。このような接触により、上のせグラフトは、髄膜および（または）脳の幾何学的形状または全体的な曲率に実質的に合致する。上のせグラフトの重量それ自体により、グラフトは組織に対するグラフトの位置決め状態を維持するよう定位置に保持される。縫合可能な硬膜用グラフトは、損傷した硬膜の領域を覆い、グラフトを定位置に維持するための縫合糸を用いて髄膜に取り付けられる。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、複数個の細孔を有するコラーゲン器具に関し、これら細孔の大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。驚くべきことに、本発明に従って作られたコラーゲン器具は、このコラーゲン器具が不規則な形状の表面に合致するほど十分柔軟性があるが、カールせずまたは濡れてもそれ自体に、器械にまたは執刀医の手袋を着けた手にくっつかないほど硬いので、良好な取り扱い特性を備えている。加うるに、本発明のコラーゲン器具は、非常に良好な強度特性、例えば、引張強度を有し、それにより外科医にとって取り扱いが非常に容易になる。さらに、本発明のコラーゲン器具は、従来型コラーゲン器具、例えば現在入手できるコラーゲン硬膜用グラフトと同じ形状または寸法に作ることができ、しかも、依然として外科医に優れた強度および取り扱い特性を有する器具を提供する。
【０００７】
本発明に従って作られたコラーゲン器具は、その細孔の大部分が１０μｍ未満の直径を有しているにもかかわらず、実質的に十分に再吸収性である。驚くべきことに、本発明者は、当業者の考えによれば細孔の大きさが成長中の髄膜組織を侵入させることができるほど十分大きくなければならない（内部細孔については１５０μｍの細孔直径が好ましく、表面細孔については７０μｍが好ましい）ことにもかかわらず、本発明のコラーゲンは、成長中の髄膜組織で置き換えられ、たとえその細孔の大部分の直径が１０μｍ未満であっても実質的に十分に再吸収性であることを発見した。本発明の例示の実施形態によれば、コラーゲン器具を作製するには、混合物を形成するのに十分な期間にわたりコラーゲンと純水を混合する。混合物のｐＨを、コラーゲンを実質的に可溶化するのに十分なｐＨレベルに調整する。第１の所定量の混合物を容器内に入れる。混合物に凍結乾燥処理を施し、この混合物をコラーゲン器具の状態に形成する。また、コラーゲン器具を架橋する。コラーゲン器具は、複数個の細孔を有し、これら細孔の大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。体組織を置き換え、補強し、あるいは強化するためのインプラントとしてコラーゲン器具を使用するため、または付着バリヤとしての役目を持たせるために、コラーゲン器具を体組織と接触状態で配置し、この接触状態は、コラーゲン器具が実質的に体組織内に再吸収されるまで維持される。
【０００８】
一実施形態では、硬膜用グラフトは、実質的に平坦で互いに向かい合った面を備えたコラーゲン層と、コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に配置された少なくとも１つの補強層とを有する。コラーゲン層と補強層の両方は、組織の曲率に実質的に合致するよう構成されている。補強層は、コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有する。したがって、本発明の硬膜用グラフトは、上のせグラフトと縫合可能なグラフトの両方として用いられるよう構成されている。硬膜用グラフトが湾曲した組織表面に実質的に合致するので、硬膜用グラフトは、硬膜用グラフトと組織との間に存在する隙間を最小限に抑える。加うるに、硬膜用グラフトは、硬膜用グラフトが組織に縫合されている間または硬膜用グラフトが組織に縫合された後のいずれにおいても縫合糸引き抜き応力に耐えることができる。
【０００９】
本発明は、添付の図面と関連して行われる以下の詳細な説明から十分に理解できる。
【００１０】
〔発明の詳細な説明〕
上記は、本発明の原理の例示に過ぎず、当業者であれば本発明の範囲および精神から逸脱することなく種々の変更を行うことができることは理解されよう。本明細書に引用した技術文献の全ての記載内容全体を明示的に本明細書の一部とする。
【００１１】
本発明のコラーゲン器具を作製するには、混合物を形成するのに十分な期間をかけてコラーゲンと純水を混ぜ合わせる。コラーゲンの純水に対する比は、約０．４重量％〜５．０重量％である。次に、混合物のｐＨを、コラーゲンを実質的に可溶化するのに十分なｐＨレベルに調整する。次に、所定量の混合物を容器内に入れる。次に、混合物を凍結乾燥法によりコラーゲンシートに形成する。混合物をブロック、筒体または他の所望の形状に形成してもよく、以下、これらをまとめてコラーゲンシートと称する。次に、コラーゲンシートを架橋させる。架橋中、コラーゲンシートを好ましくは架橋剤、例えばホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドの液体または蒸気形態に暴露させる。しかる後、架橋剤が蒸気である場合にはコラーゲンシートを通気し、または架橋剤が液体である場合にはコラーゲンシートを再凍結乾燥させる。混合物をコラーゲンシートの状態に形成するステップと架橋ステップを逆にしてもよい。
【００１２】
その結果得られたコラーゲンシートは、複数個の細孔を有し、これら細孔の大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。好ましくは、細孔のうち８０％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。より好ましくは、細孔のうち９０％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。さらにより好ましくは、細孔のうち９５％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。さらにより好ましくは、細孔のうち９８％以上は、１０μｍ未満の直径を有する。さらにより好ましくは、細孔のうち殆ど全ては、１０μｍ未満の直径を有する。
【００１３】
コラーゲンシート１００を所定の形状に切断しまたは適切な大きさに形成された所定の形状に形成してもよい。シート１００は、頂面１０２、底面１０４および周縁部１０６を有する。各所定形状の縁部１０６は、図１Ａ〜図１Ｃに示すようにこれをそのままの位置（in situ）で濡らしたときに縁部の滑らかなプロフィールの実現を可能にするよう面取りされてもよい。面取り角度Ｄは好ましくは、頂面または底面を起点として回って、垂直（鉛直）線から約３０°〜７５°である。
【００１４】
変形実施形態では、架橋前に、コラーゲンシートをローラで圧縮してもよい。コラーゲンシートをコラーゲンシートの元の厚さＣの約１／２〜１／８の間まで圧縮することができる。
【００１５】
使用にあたり、硬膜用代替品または付着バリヤとして用いるため、または水分保持、止血または組織保護のための短時間体接触のため、コラーゲンシートを体組織と接触状態に配置してもよい。インプラントとして用いられる場合、コラーゲンシートと体組織との間の接触状態を維持する。現在約９ヶ月であると推定される時点で、コラーゲンシートは、完全に再吸収されているであろう。コラーゲンシートを体組織と接触状態に配置すると、コラーゲンシートは、外科医の手を含む器械に粘着せずまたは付着しない。また、万が一コラーゲンシートを再位置決めする必要がある場合、外科医はコラーゲンシートがちぎれることなく再位置決めを行うことができる。
【００１６】
コラーゲンシートは、非常に良好な強度特性、例えば引張強度を有し、それにより外科医にとって取り扱いが非常に容易になる。ＡＳＴＭ６３８タイプＶに従って行われる試験の際、本発明のコラーゲンシートの平均引張強度は、６．０ｐｓｉよりも高く、試験を行ったロット１つあたり７．４３ｐｓｉ〜９．７６ｐｓｉであり、試験を行った全てのロットについて平均約８．７４ｐｓｉであった。現在入手できるコラーゲンシートを試験し、これらコラーゲンシートの平均引張強度は、約６．００ｐｓｉであった。
【００１７】
当業者であれば、本明細書において説明するコラーゲン器具はまた、生物学的活性物質、例えば、成長因子、自己細胞、骨髄、抗生物質、抗ガン剤、遺伝子作成物およびＤＮＡ作成物を投与するのにも使用できることは容易に理解されよう。
【００１８】
コラーゲン器具およびこれを作製する方法を用いると、図２、図７Ａおよび図７Ｂに示すように、多層製品または積層品のコンポーネントを提供することができる。コラーゲンシート１００は、図示のように１つ以上の層またはラミネート１１０，１１２を含むことができる（図２は、１つのラミネートを示し、図７Ａおよび図７Ｂは、２つのラミネートを示している）。説明対象のコラーゲンシートを次のもの、即ち、フィルム、フェルト、織りマトリックス、または不織マトリックス、メッシュ、または第２のコラーゲンシートのうちの１つまたは任意の数のものと積層しまたは違ったやり方でこれに取り付けてもよい。例えば、説明しているコラーゲンシートを不透性フィルムと組み合わせて水密作成物を提供してもよい。最終の多層作成物は、以下の特徴、即ち、縫合糸保持強度、流体不透性、再吸収持続時間、取り扱い特性、剛性および（または）組織への付着性のうちの１つまたは任意の数のものを向上させるために製造される。
【００１９】
コラーゲンシートは、コラーゲンシートの処理時点においてフィルムまたは織りマトリックスの層を含むことができ、かかる層は、コラーゲンシートの境界部内に組み込まれるようになっている。別法は、第２の層を種々の方法でコラーゲンシートに被着させることであり、かかる方法としては、接着剤、ヒートプレス（熱圧）、オーブン内での加熱（減圧の有無を問わない）、材料を発熱体または加熱空気に暴露させること、および１つまたは両方の材料の部分的処理中層を組み合わせることが挙げられるが、これらには限定されない。積層品または多層製品は、再吸収可能である、または、再吸収可能ではない任意の生体適合性材料を含んでもよい。加うるに、コラーゲン器具に追加される層は、材料内に混ぜ込まれまたは材料に塗布された生物学的活性物質（例えば、抗生物質、成長因子、止血因子、粘着防止剤、抗ガン剤）を有してもよく、他方、かかる層は、コラーゲン器具に被着状態であってもよく、被着状態でなくてもよい。
【００２０】
ラミネート構造体の種々の寸法は、互いに合致する寸法から１つの層、あるいは、多数の層が他の層のうちの１つよりも大きなまたは小さな寸法を有するものまで様々であってもよい。このように、１つの層の優先的な特性が、外科手技の必要性に応じて所望通り或る特定の場所で強調される場合がある。
【００２１】
積層生体植込み型硬膜用グラフト製品９０が、図２〜図７Ｂに更に示されている。生体適合性である硬膜用グラフト９０は、上のせグラフトと縫合可能なグラフトの両方として使用できるよう構成されている。積層硬膜用グラフト製品９０は、水和状態では、これが当てられる組織表面の曲率に十分に合致するよう十分に柔軟性がある。一実施形態では、硬膜用グラフト９０は、これが髄膜の湾曲面に合致することができるのに十分な柔軟性を有する。上述したように、積層グラフト製品を用いると、向上した特性を持つことができ、かかる特性としては、縫合糸保持強度および流体不透性が挙げられる。
【００２２】
図２は、コラーゲン層１００および補強層１２０を有する積層硬膜用グラフト９０の一実施形態を示している。例えば図１Ａ〜図１Ｃについて上述したコラーゲン層１００は、第１の平坦な表面１２２およびこれと反対側に位置する第２の平坦な表面１２４を有するシートとして形成されている。コラーゲン層１００は、湾曲した組織表面に実質的に合致するよう構成されている。例えば、コラーゲン層１００は、実質的に多孔質の構造体を構成し、この多孔質構造体は、或る程度は、コラーゲン層１００が組織表面の全体的な幾何学的形状または曲率に実質的に合致しまたはこれを辿ることができるレベルの応従性をコラーゲン層１００に与える。
【００２３】
補強層１２０は、積層グラフト９０がこれを当てた表面に合致できる能力を依然として保ちながら、単独で使用された場合でもコラーゲン層１００の或る特定の特性（例えば、縫合糸保持強度、流体不透性）を高める生体適合性シートまたはフィルムであってもよい。例えば、補強層１２０は、硬膜用グラフト９０の所望レベルの応従性を保持するフルオロポリマー、例えばＧＯＲＴＥＸから形成することができる。別の例では、補強層１２０は、生体吸収性フィルム、例えば、ポリ乳酸（polylactic acid：ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid：ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone：ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（polydioxanone：ＰＤＯ）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate：ＴＭＣ）、これらのコポリマーまたは配合物で形成されたものであってもよい。補強層１２０の厚さは、生体吸収性フィルムで形成された場合、コラーゲン層１００の厚さと共に、硬膜用グラフト９０の全体的な順応性に影響を及ぼす。例えば、コラーゲン層１００は、約０．５０８mm（０．０２インチ）〜５．０８mm（０．２０インチ）の厚さ１３３を有する。硬膜用グラフト９０の順応性を維持するため、生体吸収性補強層１２０は、約０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）の厚さ１３４を有する。コラーゲン層１００と補強層１２０は、組合せ状態では、約０．５３３mm（０．０２１インチ）〜５．４８６mm（０．２１６インチ）の厚さを有する順応性硬膜用グラフト９０を構成する。
【００２４】
図２に示すように、補強層１２０は、コラーゲン層１００の第１の平坦面１２４に隣接して位置決めされる。補強層１２０を種々の仕方でコラーゲン層１００と組み合わせることができる。例えば、２つの層１００，１２０を互いに物理的に組み合わせてもよく、あるいは、単に互いに隣接して配置してもよい。
【００２５】
補強層１２０とコラーゲン層１００を物理的に接合する技術の例としては、ヒートプレス（熱圧）法、例えばオーブン内での加熱（減圧の有無を問わない）、材料を発熱体または加熱空気に暴露させること、あるいは、補強層１２０をコラーゲン層１００の平坦面１２４に超音波を用いてスポット溶接をすることが挙げられる。これら手順により、補強層１２０の一部がコラーゲン層１００に融着し、それにより補強層１２０がコラーゲン層１００に固定され、植込み後におけるコラーゲン層１００に対する補強層１２０の相対的変位またはずれが最小限に抑えられる。補強層１２０をコラーゲン材料の処理中にコラーゲンに導入してもよい。補強層１２０を最終の処理（例えば、凍結乾燥）に先立ってコラーゲン混合物の頂部上または層相互間に配置してもよい。
【００２６】
上述したように、補強層１２０は、硬膜用グラフト９０の植込みに先立って、コラーゲン層１００に物理的に結合しまたは取り付ける必要はない。その代わり、硬膜用グラフト９０と接触状態にある体液（例えば、脳脊髄液）の表面張力により、植込み中、補強層１２０とコラーゲン層１００との間の接触状態が維持される。一実施形態では、補強層１２０とコラーゲン層１００を植込み後互いに物理的に接合してもよい。例えば、硬膜用グラフト９０を髄膜に取り付ける場合、縫合糸を例えば図４に示すグラフト９０の周囲にぐるりと施すのがよい。縫合糸が硬膜用グラフト９０を髄膜に取り付けている間、縫合糸はまた、互いに別個の非取り付け状態の補強層１２０とコラーゲン層１００を互いに物理的に結合する。
【００２７】
上述したように、補強層１２０は、コラーゲン層１００の或る特定の特性、例えば、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度を高めることができる。一例では、補強層１２０は、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度よりも高い縫合糸保持強度を有する。この特徴により、硬膜用グラフト９０が組織に縫合されている間か硬膜用グラフトを組織に取り付けた後かのいずれにおいても硬膜用グラフト９０の耐引き裂き性が向上し、積層グラフト製品９０は、縫合糸の引き抜きに左右されにくくなることが可能である。例えば、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度は単独では、約０．３１１ニュートン（約０．０７重量ポンド）である。補強層１２０により、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度が高くなり、その結果、硬膜用グラフト９０（例えば、補強層１２０とコラーゲン層１００の組合せ）についての縫合糸保持強度は、例えば、約８．８９６ニュートン（約２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）になる。したがって、補強層１２０は、コラーゲン層と組合せ状態で、髄膜１２８への硬膜用グラフト９０の堅固な縫合を可能にし、それにより髄膜１２８に対する硬膜用グラフト９０の相対位置が維持され、しかも、縫合糸が硬膜用グラフト９０から不用意に引きちぎれ、引き抜かれまたはこれから抜けた状態になる恐れが最小限に抑えられる。
【００２８】
上述したように、コラーゲン層１００は、脳１３２からの流体、例えば、脳脊髄液（ＣＳＦ）の流通に抵抗する実質的に多孔質のスポンジ状構造体を構成する。しかしながら、コラーゲン層は、流体不透性ではない。一実施形態では、補強層１２０は、実質的に流体不透性であり、或るレベルの流体不透性を硬膜用グラフト９０に与える。例えば、補強層１２０をポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）または上述したような他の材料のフィルムとして形成してもよい。このような材料により、流体、例えばＣＳＦの流通が制限される。流体不透性補強層１２０は、コラーゲン層１００と関連して用いられた場合、脳１３２からコラーゲン層１００を通過するＣＳＦの流れを制限しまたは最小限に抑える。
【００２９】
硬膜用グラフト９０を外科手技中利用すると、損傷を受けた髄膜を修復しまたはこれに取って代わることができる。図３および図４は、外科手技中における髄膜に対する硬膜用グラフト９０の位置決めおよび結合の例を示している。図３は、損傷した硬膜部位１２６を有する頭蓋１２５の一部を示している。植込みの間、硬膜用グラフト９０を頭蓋１２５の頭骨１３３の開口部１２９中に挿入し、部位１２６のところで髄膜１２８と接触状態に配置する。例えば、硬膜用グラフト９０は、硬膜用グラフト９０の縁部１２７が髄膜１２８の一部とオーバーラップし、硬膜１３０の非損傷部分に接触するよう部位１２６のところに配置される。
【００３０】
硬膜用グラフト９０が硬膜１３０に接触しているとき、硬膜用グラフト９０（例えば、水和硬膜用グラフト）は、髄膜１２８の全体的な曲率に実質的に合致する。例えば、図３および図４に示すように、硬膜用グラフト９０のコラーゲン層１００と補強層１２０の両方は、髄膜１２８の曲率に実質的に同一の湾曲した形状を形成する。硬膜用グラフト９０が同じ形を取ることにより、硬膜用グラフト９０と髄膜１２８との間に存在する隙間が最小限に抑えられ、それにより、硬膜用グラフトは、硬膜用グラフト９０の植込み後、脳１３２内にＣＳＦ１３１を実質的に収容することができる。
【００３１】
同形性を持つグラフトでは、硬膜用グラフト９０は、硬膜用グラフト９０を髄膜１２８に固定するのに縫合糸を必要としない上のせグラフトとして使用できる。したがって、硬膜用グラフト９０の重量により、部位１２６に対する硬膜用グラフト９０の相対的位置決め状態が維持される。別の実施形態では、縫合糸１３６を用いて硬膜用グラフト９０を髄膜１２８に固定してもよい。図４に示すように、１本以上の縫合糸１３６を硬膜用グラフト９０に通し、そして硬膜用グラフト９０の縁部または周囲１２７に沿ってぐるりと髄膜１２８に通す。補強層１２０が硬膜用グラフト９０の一部として設けられているので、コラーゲン層１００の縫合糸保持強度が高められ、縫合糸１３６が不用意にコラーゲン層１００から引きちぎれまたは引き抜かれる恐れが最小限に抑えられる。
【００３２】
硬膜用グラフト９０を部位１２６のところにいったん植込むと、コラーゲン層１００は、周囲組織との付着部の形成に抵抗する。したがって、髄膜に対する硬膜用グラフト９０の向きは、硬膜用グラフト９０と周囲組織の幾つかの部分との間の付着を最小限に抑えるよう選択することができる。例えば、図３に示すように、硬膜用グラフト９０のコラーゲン層１００は、頭骨１３３とは反対側に髄膜１２８の方へ差し向けられる。このような配向状態では、硬膜用グラフト９０のコラーゲン層１００は、髄膜１２８との付着部の形成を制限しまたはこれに抵抗する。変形例として、硬膜用グラフト９０を補強層１２０が髄膜１２８に接触するよう差し向ける場合、コラーゲン層１００と頭骨１３３との間の付着部の形成の恐れが減少する。
【００３３】
当業者であれば理解されるように、積層硬膜用グラフト製品１９０を種々の仕方で構成することができる。図５に示すような一構成例では、硬膜用グラフト１９０は、２つの別々のコラーゲン層、即ち、第１のコラーゲン層１００′および第２のコラーゲン層１００″を有し、これら層１００′，１００″相互間には補強層１２０が設けられている。この構成例では、硬膜用グラフト９０は、手術部位のところで組織に接触することができる２つの役に立つ平坦なコラーゲン表面１４０，１４２を有する。例えば図３に示す部位１２６のところでの硬膜用グラフト１９０の植込み後、コラーゲン層１００′，１００″の両方の表面１４０，１４２は、硬膜用グラフト１９０と周囲の組織（例えば、髄膜１２８または頭骨１３３）との間の付着部の形成を制限しまたはこれに抵抗する。
【００３４】
図６に示すような実施形態では、硬膜用グラフト２９０は、コラーゲン層１００の平坦面１２２に被着されると共にコラーゲン層１００の周囲または縁部１２７に沿ってぐるりと位置決めされた補強層１２０を有する。この実施形態では、硬膜用グラフト２９０は、手術部位のところで組織に接触することができる２つの役に立つ平坦なコラーゲン表面１２２，１２４を有する。この部位のところでの硬膜用グラフト２９０の植込み後、コラーゲン層１００，１００″の両方の表面１２２，１２４は、硬膜用グラフト２９０と周囲組織（例えば、髄膜１２８または頭骨１３３）との間の付着部の形成を制限しまたはこれに抵抗する。
【００３５】
図７Ａおよび図７Ｂに示すような更に別の実施形態では、硬膜用グラフト３９０は、コラーゲン層１００の第１の平坦面１２２に被着された第１の補強層１２０′およびコラーゲン層１００の第２の平坦面に被着された第２の補強層１２０″を備えたコラーゲン層１００を有する。例示の一実施形態では、第１の補強層１２０′および第２の補強層１２０″は、薄手の孔を有するポリマーシートから形成される。適当なポリマーシートの例としては、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）およびポリジオキサノン（ＰＤＯ）の配合物またはコポリマーが挙げられる。細孔または孔は、これらが組織の内方成長を可能にするので有用であると考えられる。
【００３６】
〔実施例〕
次に図８を参照すると、本発明のコラーゲン器具を作製するための方法１０に従って形成されたコラーゲン器具の非限定的な例が示されている。この方法は、コラーゲン粉末を純水に、好ましくはコラーゲン粉末の純水に対する比が約０．４重量％から５．０重量％の割合で、添加してコラーゲン粉末を水和する第１のステップ１２を有する。約０．４０重量％から約３．５０重量％の割合がより好ましいが、約０．６０重量％から約１．２０重量％の割合が最も好ましい。コラーゲン粉末は、ニュージャージー州モントベール・フィリップス・パークウェイ１４所在のデータスコープ（Datascope）社から市販されている。
【００３７】
次に、ステップ１４において、水和コラーゲンを混合物を形成するのに十分な時間をかけて純水と混ぜ合わせる。例示の実施形態では、この期間は好ましくは、約３分間〜６分間である。混合は好ましくは、まず最初に、コラーゲン繊維の剪断を最小限に抑えまたはゼロの状態でコラーゲンを可溶化するのに十分な比較的動作が緩やかな（緩動型）ミキサを用いて達成する。この緩動型ミキサは、０〜１，０００ｒｐｍで混合を行い、アイルランド国クーロックダブリン所在のジェネラル・シグナル（General Signal）社の一部門であるライトニン（Lightnin）社から市販されているＬｉｇｈｔｎｉｎ（登録商標）ミキサモデルＬ１Ｕ０３であるのがよい。
【００３８】
ステップ１６において、混合中、混合物のｐＨを所定のｐＨレベルに調整する。一実施形態では、所定のｐＨレベルは好ましくは、約１．５〜４．０であり、これは、混合物の等電点よりも低い。別の実施形態では、所定のｐＨレベルは好ましくは、約１１．０〜１３．５であり、これは、混合物の等電点よりも高い。ｐＨの調整の開始時に、ステップ１８に示すように、タイマを起動する。混合物のｐＨを好ましくは、混合物が緩動型ミキサを用いて約４００〜１，０００ｒｐｍの混合速度で混合されている間、約３．０〜３．２のｐＨへの調整を達成する。ｐＨを調整するために、好ましくは１．０Ｎ（規定）のＨＣｌを混合物に添加する。当然のことながら、塩化水素酸が混合物のｐＨを調整するために用いられるのが好ましいが、他の酸、例えば、酢酸、乳酸または燐酸を用いてもよい。
【００３９】
ｐＨの調整ステップは好ましくは、所定のｐＨレベルをオーバーシュートしないで達成される。万が一ｐＨレベルをオーバーシュートした場合、添加剤、例えばＮａＯＨを混合物に添加してｐＨレベルを上げなければならない。水酸化ナトリウムがコラーゲン溶液のｐＨを調整するために用いられるのが好ましいが、他の水酸化物、例えば他のアルカリ金属水酸化物または水酸化アンモニウムを用いてもよい。しかしながら、本発明者は、混合物のｐＨを上げ下げしまたは下げ上げすることにより、イオン強度の変化に起因して所望の孔径および生体適合性に悪影響を及ぼす場合のある凍結むらが生じる場合のあることを発見した。したがって、所定のｐＨレベルをオーバーシュートしないようにすることが好ましい。調節ステップ１６の間、混合物へのＨＣｌの添加量、ｐＨおよび固体濃度の割合の計算値をステップ２０に示すように求める。
【００４０】
ステップ１６において所定のｐＨレベルをいったん達成すると、ステップ２２に示すように、混合物を引き続き緩動型ミキサで好ましくはステップ１２において粉末を純水に添加した時点から少なくとも１時間の全経過時間にわたり混合し続ける。固体濃度の割合は好ましくは、０．６％〜１．２％以内である。
【００４１】
緩動型ミキサによる混合後、ステップ２４に示すように、混合物を剪断型ミキサにより好ましくは約８，０００〜９，０００ｒｐｍの混合速度で混合する。剪断型ミキサは好ましくは、コラーゲン粉末を機械的に分解するのに十分な速度で動作する。この剪断型ミキサは、０〜１０，０００ｒｐｍで混合を行い、英国ウォーターサイド・チェサム・バックス所在のシルバーソン・マシーンズ・リミテッド（Silverson Machines Limited）から市販されているSilverson（登録商標）ミキサとすることができる。混合物のｐＨは好ましくは、混合物が剪断型ミキサで混合されている間、約３．４〜３．６のｐＨに更に調整される。
【００４２】
ステップ２６において、混合物の粘度を好ましくは混合ステップ２４の開始と共に測定する。
【００４３】
ｐＨを上げてシート取り扱い特性を向上させる。この調整は好ましくは、所定のｐＨレベルをオーバーシュートしないで達成される。万が一ｐＨレベルをオーバーシュートした場合、添加剤、例えばＨＣｌを混合物に添加してｐＨレベルを下げなければならない。
【００４４】
ステップ２８がいったん完了すると、ステップ３０で示すように、所定量の混合物を容器内に入れる。十分な量の混合物を容器内に入れて結果として得られるコラーゲン器具は硬膜代用品、付着バリヤとして働き、または水分保持、止血または組織保護のための短時間体接触を可能にするほどの厚さを有するようにする。トレーは好ましくは、プラスチック材料、例えばＰＥＴＧで作られる。しかしながら、トレーをガラス、金属、セラミック、基材をこびりつかない（非粘着性）表面、例えばテフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ：登録商標）で被覆したもの、または研磨金属で作ってもよい。また、トレーは、個々のコンパートメントを備えて形作られてもよく、各コンパートメントは、コラーゲン器具の所望の最終形態に合わせて形作られている。例えば、コンパートメントは、２．５４ｃｍ×２．５４ｃｍ（１インチ×１インチ）平方のものとすることができ、各縁部は面取り縁部となっている。当然のことながら、外科医の要望に応えるために、多種多様な形状寸法を同一トレー内を含めて面取り縁部を備えまたは備えないで形成してもよい。
【００４５】
ステップ３２に示すように、容器をチャンバ内に配置する。現時点において好ましい実施形態では、容器をチャンバ内の棚の上に置き、この棚は、棚の温度、それによりチャンバの温度を制御する温度制御機構体を有する。以下において、チャンバの温度について言及するが、当業者であれば、これは棚の温度を含むことは理解されよう。温度制御機構体は、チャンバの温度が好ましくは混合物の結晶温度よりも高くなるよう調節される。容器の底面は好ましくは、棚の頂面の平坦な表面と合致するよう平坦である。
【００４６】
一実施形態では、チャンバの温度は、約１５℃〜２５℃の室温の状態にすることができる。別の実施形態では、チャンバは、約−３℃であってもよい。さらに別の実施形態では、チャンバの温度は、約−５０℃まで混合物の結晶温度よりも十分低く設定してチャンバ内への配置時に、混合物を急速冷凍するのがよい。温度が室温であれば、ステップ３４に示すように、チャンバの温度をほぼ第１の所定期間にわたり混合物の結晶温度よりもほぼ僅か高い第２の所定温度に調節する。好ましくは、第２の所定の温度は、−３℃〜−５℃であり、第１の所定の期間は、約６０分間である。次に、チャンバを約４５分間にわたり第２の所定の温度に保持する。
【００４７】
ステップ３６に示すように、チャンバの温度を約１時間の期間をかけて約−４５℃に冷却する。チャンバを好ましくは、少なくとも約３０分間このおおよその温度に保持する。
【００４８】
次に、ステップ３８に示すように、氷晶の適当な昇華を可能にするほど十分なほぼ第１の所定レベルまで真空をチャンバ内に引いてチャンバを排気する。チャンバの温度がステップ３４において−４５℃に保持されている間に真空を引いてもよい。現時点において好ましい例示の実施形態では、チャンバを約５０〜２５０ミリトルまで排気する。氷晶の昇華の結果として、多数個の細孔を持つコラーゲンシートが形成され、細孔のうち大部分は、１０μｍ未満の直径を有する。
【００４９】
次に、ステップ４０に示すように、チャンバの温度を十分な温度まで上げ、そして、一次乾燥が混合物中に生じるまで十分な期間にわたりこの温度状態に保つ、現時点において好ましい例示の実施形態では、チャンバを約５時間かけて約−５℃まで次第に上昇させ、そして約５時間この温度を維持する。この非限定的な例では、混合物は、上述のステップによりコラーゲンシートに変換される。
【００５０】
ステップ４２に示すように、次に、チャンバの温度を約７時間かけてほぼ室温まで変化させる。現時点において好ましい例示の実施形態では、チャンバを約３時間かけて約３５℃まで上げ、そして、過剰の乾燥またはメルトバックを生じないで二次乾燥がコラーゲンシート中に生じるまで十分な期間の間この温度状態に保ち、この十分な期間は、現時点において好ましい実施形態では、約７時間〜２０時間である。
【００５１】
変形実施形態では、当業者であれば容易に認識されるように、コラーゲンシートをローラまたはプレートで圧縮してもよい。ローラは、シートをシートの元の厚さの１／２〜５％未満まで圧縮することができる。シートの圧縮の結果として、コラーゲンシートは、従来型シートよりも強固になる場合がある。
【００５２】
次に、ステップ４４に示すように、コラーゲンシートを架橋チャンバ内に配置する。コラーゲンのシートを架橋チャンバ内に吊しまたはスクリーン上に配置するのがよい。当然のことながら、シートは、同一チャンバ内に位置したままであってよく、架橋処理がこのチャンバ内で行われてもよい。
【００５３】
ステップ４６において、所定量の架橋剤を架橋チャンバに添加する。所定量のホルムアルデヒドは、コラーゲンシートを少なくとも部分的に飽和させるのに十分である。現時点において好ましい例示の実施形態では、架橋剤は、ホルムアルデヒドであり、ホルムアルデヒドの所定量は、約２５ｍｌ〜３５ｍｌである。（当然のことながら、ホルムアルデヒドの添加量は、シートの枚数およびチャンバのサイズで決まる）。コラーゲンシートを架橋剤の液体または蒸気の形態に暴露させる。ステップ４８およびステップ５０において、約１６時間および２４時間後に架橋剤を架橋チャンバから取り出す。
【００５４】
コラーゲンシートを好ましくは、蒸気架橋または溶液架橋により架橋させる。溶液を用いる場合、シートを好ましくは凍結乾燥により脱水する。架橋剤、例えばホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド（glutaraldehyde）、カルボジイミド（carbodiimides）または二官能化スクシンイミド（difunctional succinimides）を使用してもよい。変形例として、マトリックスを、デヒドロサーマル（dehydrothermal）架橋またはＵＶ放射線で架橋してもよい。
【００５５】
ステップ５２において、コラーゲンシートに約８時間〜７０時間通風して余分な架橋剤を取り除く。補強層１２０を設けることが望ましい場合、この補強層をステップ５２後にコラーゲンシートに被着させてもよい。一実施形態では、補強層１２０とコラーゲン層の物理的接合が望ましい場合、これをヒートプレス法、オーブン内での加熱（減圧の有無を問わない）、発熱体または加熱空気への材料の暴露または超音波スポット溶接を用いて行うことができる。
【００５６】
次に、ステップ５４において、コラーゲンシートを切断ステーションにおいて所望の形状に切断する。コラーゲンシートをトレー内で適切な大きさに形成された所定の形状に形成してもよい。各所定の形状の縁部を面取りしてこれをそのままの位置で濡らしたときに縁部のスムーズなプロフィールの実現を可能にしてもよい。面取り角度は好ましくは、垂直線から見て約３０°〜７５°である。
【００５７】
次に、ステップ５６において、コラーゲンシートの各切断部分を好ましくは目で検査する。しかる後、幾つかのサンプルをステップ５８において試験のために送ることができ、残りの切断部分を従来の滅菌方法で包装し、ステップ６０において最終使用者に送ることができる。コラーゲンシートは、好ましくは、試験方法ＡＳＴＭ・Ｅ１２９４により試験し、ステップ５８においてシートの多孔度が１０μｍ未満であることを確かめる。
【００５８】
コラーゲンシートを所望の形状に切断するステップと架橋ステップを逆にしてもよい。
【００５９】
当業者であれば、上述の実施形態に基づく本発明の別の特徴および利点を理解されよう。本発明の基本的な新規特徴を本発明の好ましい実施形態に適用したものとして示し、説明し、指摘したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく図示の器具の形態および細部並びにこれらの作用における種々の省略、置換および変更を想到できることは理解されよう。例えば、同一の結果を得るために実質的に同一の機能を実質的に同一のやり方で実施する要素および（または）ステップの全ての組合せは本発明の範囲に含まれることは明らかである。説明した一実施形態から別の実施形態への要素の置換もまた、完全に意図されており、かつ想定されている。また、図面は必ずしも同一縮尺で作製されてはおらず、これらは性質上概念的であるに過ぎないことは理解されるべきである。したがって、本発明は、特許請求の範囲の記載を除き、具体的に図示されて説明された事項によっては限定されない。本明細書において引用した全ての刊行物および技術文献は、参照することによりその記載内容全体を本明細書の一部とする。
【００６０】
〔実施の態様〕
本発明の具体的な実施態様は、次の通りである。
（１）生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
実質的に平坦で互いに向かい合っている面を備えたコラーゲン層と、
前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に配置された少なくとも１つの補強層であって、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有し、組織の曲率に実質的に合致するよう形作られている、補強層と、
を含む、グラフト代用品。
（２）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、実質的に８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト代用品。
（３）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、複数個の細孔を備えた架橋コラーゲン層を含み、前記複数個の細孔の少なくとも一部は、１０マイクロメートル未満の直径を備えている、グラフト代用品。
（４）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、実質的に流体不透性材料を含む、グラフト代用品。
（５）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト代用品。
（６）実施態様（５）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト代用品。
【００６１】
（７）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に結合している、グラフト代用品。
（８）実施態様（７）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト代用品。
（９）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに配置されている、グラフト代用品。
（１０）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記少なくとも１つの補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に位置している、グラフト代用品。
（１１）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）である、グラフト代用品。
（１２）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）である、グラフト代用品。
（１３）実施態様（１）記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト代用品。
【００６２】
（１４）硬膜用グラフト材料において、
複数個の細孔を備えた少なくとも１つのコラーゲン層であって、前記複数個の細孔の大部分は、１０マイクロメートル未満の直径を備える、コラーゲン層と、
前記コラーゲン層に接合された少なくとも１つの補強層であって、該補強層は、実質的に流体不透性である、補強層と、
を含む、グラフト材料。
（１５）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
（１６）実施態様（１５）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、実質的に８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
（１７）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、組織の曲率に実質的に合致するよう形作られている、グラフト材料。
（１８）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト材料。
（１９）実施態様（１８）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト材料。
（２０）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト材料。
【００６３】
（２１）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに被着されている、グラフト材料。
（２２）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記少なくとも１つの補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に結合されている、グラフト材料。
（２３）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）であり、前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）である、グラフト材料。
（２４）実施態様（１４）記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト材料。
【００６４】
（２５）損傷した硬膜を修復する方法において、
硬膜損傷部位に硬膜用グラフトを植え込むステップを含み、
前記硬膜用グラフトは、実質的に平坦で互いに向かい合った面を備えたコラーゲン層、および、前記互いに向かい合った平坦面のうちの一方に接合された補強層を備え、前記補強層は、実質的に流体不透性である、
方法。
（２６）実施態様（２５）記載の方法において、
前記硬膜用グラフトを縫合糸で前記硬膜損傷部位に固定するステップを有する、方法。
（２７）実施態様（２６）記載の方法において、
前記固定ステップは、前記硬膜用グラフトを前記縫合糸で前記硬膜損傷部位に固定するステップを含み、前記硬膜用グラフトは、８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、方法。
（２８）実施態様（２６）記載の方法において、
前記縫合糸を前記コラーゲン層および前記補強層中に挿入して前記コラーゲン層と前記補強層を接合するステップを有する、方法。
（２９）実施態様（２５）記載の方法において、
前記硬膜用グラフトを前記硬膜損傷部位の曲率に実質的に合致させるステップを有する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１Ａ】コラーゲン器具の下から見た斜視図である。
【図１Ｂ】コラーゲン器具の側面図である。
【図１Ｃ】コラーゲン器具の平面図である。
【図２】本発明の一特徴としての補強層が積層されているコラーゲン器具を示す図である。
【図３】図２のコラーゲン器具が植込まれた頭蓋の一部の断面図である。
【図４】図３の植込まれた状態のコラーゲン器具の斜視図である。
【図５】コラーゲン器具の多層実施形態を示す図である。
【図６】多層コラーゲン器具の別の実施形態を示す図である。
【図７Ａ】多層コラーゲン器具の別の実施形態を示す図である。
【図７Ｂ】多層コラーゲン器具の別の実施形態を示す図である。
【図８】本発明のコラーゲン器具の作製方法を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００６６】
９０ 積層生体植込み型硬膜用グラフト
１００ コラーゲン層
１１０，１１２ 層またはラミネート
１２０ 補強層
１２５ 頭蓋
１２８ 髄膜
１３０ 硬膜
１３１ ＣＳＦ（脳脊髄液）
１３２ 脳
１３３ 頭骨
１３６ 縫合糸
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
実質的に平坦で互いに向かい合っている面を備えたコラーゲン層と、
前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に配置された少なくとも１つの補強層であって、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有し、組織の曲率に実質的に合致するよう形作られている、補強層と、
を含む、グラフト代用品。
【請求項２】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト代用品。
【請求項３】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、複数個の細孔を備えた架橋コラーゲン層を含み、前記複数個の細孔の少なくとも一部は、１０マイクロメートル未満の直径を備えている、グラフト代用品。
【請求項４】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、実質的に流体不透性材料を含む、グラフト代用品。
【請求項５】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト代用品。
【請求項６】
請求項５記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト代用品。
【請求項７】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に結合している、グラフト代用品。
【請求項８】
請求項７記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト代用品。
【請求項９】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに配置されている、グラフト代用品。
【請求項１０】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記少なくとも１つの補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に位置している、グラフト代用品。
【請求項１１】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）である、グラフト代用品。
【請求項１２】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５ｍｍ（０．００１インチ）〜０．４０６ｍｍ（０．０１６インチ）である、グラフト代用品。
【請求項１３】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト代用品。
【請求項１４】
硬膜用グラフト材料において、
複数個の細孔を備えた少なくとも１つのコラーゲン層であって、前記複数個の細孔の大部分は、１０マイクロメートル未満の直径を備える、コラーゲン層と、
前記コラーゲン層に接合された少なくとも１つの補強層であって、該補強層は、流体不透性である、補強層と、
を含む、グラフト材料。
【請求項１５】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
【請求項１６】
請求項１５記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
【請求項１７】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、組織の曲率に合致するよう形作られている、グラフト材料。
【請求項１８】
請求項１４記載の硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト材料。
【請求項１９】
請求項１８記載の硬膜用グラフト材料において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト材料。
【請求項２０】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト材料。
【請求項２１】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに被着されている、グラフト材料。
【請求項２２】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に結合されている、グラフト材料。
【請求項２３】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）であり、前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）である、グラフト材料。
【請求項２４】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト材料。
【請求項２５】
損傷した硬膜を修復する方法において、
硬膜損傷部位に硬膜用グラフトを植え込むステップを含み、
前記硬膜用グラフトは、実質的に平坦で互いに向かい合った面を備えたコラーゲン層、および、前記互いに向かい合った平坦面のうちの一方に接合された補強層を備え、前記補強層は、実質的に流体不透性である、
方法。
【請求項１】
生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
実質的に平坦で互いに向かい合っている面を備えたコラーゲン層と、
前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に配置された少なくとも１つの補強層であって、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有し、組織の曲率に実質的に合致するよう形作られている、補強層と、
を含む、グラフト代用品。
【請求項２】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト代用品。
【請求項３】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、複数個の細孔を備えた架橋コラーゲン層を含み、前記複数個の細孔の少なくとも一部は、１０マイクロメートル未満の直径を備えている、グラフト代用品。
【請求項４】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、実質的に流体不透性材料を含む、グラフト代用品。
【請求項５】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト代用品。
【請求項６】
請求項５記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト代用品。
【請求項７】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の少なくとも一方の平坦面に結合している、グラフト代用品。
【請求項８】
請求項７記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト代用品。
【請求項９】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに配置されている、グラフト代用品。
【請求項１０】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記少なくとも１つの補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に位置している、グラフト代用品。
【請求項１１】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）である、グラフト代用品。
【請求項１２】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５ｍｍ（０．００１インチ）〜０．４０６ｍｍ（０．０１６インチ）である、グラフト代用品。
【請求項１３】
請求項１記載の生体植込み型硬膜用グラフト代用品において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト代用品。
【請求項１４】
硬膜用グラフト材料において、
複数個の細孔を備えた少なくとも１つのコラーゲン層であって、前記複数個の細孔の大部分は、１０マイクロメートル未満の直径を備える、コラーゲン層と、
前記コラーゲン層に接合された少なくとも１つの補強層であって、該補強層は、流体不透性である、補強層と、
を含む、グラフト材料。
【請求項１５】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、前記コラーゲン層の縫合糸保持強度よりも大きな縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
【請求項１６】
請求項１５記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層および前記コラーゲン層は、８．８９６ニュートン（２重量ポンド）〜１７．７９ニュートン（４重量ポンド）の縫合糸保持強度を有する、グラフト材料。
【請求項１７】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、組織の曲率に合致するよう形作られている、グラフト材料。
【請求項１８】
請求項１４記載の硬膜用グラフト代用品において、
前記補強層は、生体吸収性ポリマーから形成されている、グラフト材料。
【請求項１９】
請求項１８記載の硬膜用グラフト材料において、
前記生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸（polylactic acid）、ポリグリコール酸（polyglycolic acid）、ポリカプロラクトン（polycaprolactone）、ポリジオキサノン（polydioxanone）、トリメチレンカーボネート（trimethylene carbonate）、これらのコポリマーまたは配合物から成る群から選択されている、グラフト材料。
【請求項２０】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記補強層は、前記コラーゲン層の前記少なくとも一方の平坦面に物理的に結合し、前記物理的結合は、縫合糸、ヒートプレスによる付着、減圧下での加熱、減圧していない状態での加熱、発熱体への暴露、加熱空気への暴露またはスポット溶接による付着から成る群から選択される、グラフト材料。
【請求項２１】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、第１の補強層および第２の補強層を含み、前記第１の補強層および前記第２の補強層は各々、前記コラーゲン層の前記互いに向かい合った平坦面の１つに被着されている、グラフト材料。
【請求項２２】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層は、第１のコラーゲン層および第２のコラーゲン層を含み、前記補強層は、前記第１のコラーゲン層と前記第２のコラーゲン層との間に結合されている、グラフト材料。
【請求項２３】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記コラーゲン層の厚さは、０．５０８ｍｍ（０．０２インチ）〜５．０８ｍｍ（０．２０インチ）であり、前記少なくとも１つの補強層の厚さは、０．０２５mm（０．００１インチ）〜０．４０６mm（０．０１６インチ）である、グラフト材料。
【請求項２４】
請求項１４記載の硬膜用グラフト材料において、
前記少なくとも１つの補強層は、抗生物質、成長因子、止血因子、付着防止剤または抗ガン剤から成る群から選択された生物学的作用物質を含む、グラフト材料。
【請求項２５】
損傷した硬膜を修復する方法において、
硬膜損傷部位に硬膜用グラフトを植え込むステップを含み、
前記硬膜用グラフトは、実質的に平坦で互いに向かい合った面を備えたコラーゲン層、および、前記互いに向かい合った平坦面のうちの一方に接合された補強層を備え、前記補強層は、実質的に流体不透性である、
方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８】
【公開番号】特開２００７−７４２３（Ｐ２００７−７４２３Ａ）
【公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−１８００９５（Ｐ２００６−１８００９５）
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５００１４０４１５）コドマン・アンド・シャートレフ・インコーポレイテッド (34)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】３２５ Ｐａｒａｍｏｕｎｔ Ｄｒｉｖｅ， Ｒａｙｎｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２７６７−０３５０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１８００９５（Ｐ２００６−１８００９５）
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【出願人】（５００１４０４１５）コドマン・アンド・シャートレフ・インコーポレイテッド (34)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】３２５ Ｐａｒａｍｏｕｎｔ Ｄｒｉｖｅ， Ｒａｙｎｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２７６７−０３５０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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