シクロプロピルおよびシクロブチルエポチロンアナログ
【課題】強力なチュブリン重合プロモーターであり、細胞毒性を示し、抗癌剤として有用な新規エポチロンアナログの提供。
【解決手段】下式で示されるエポチロン誘導体（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいピリジル基あるいはチアゾリル基であり、Ｘはメチレン等である。）。
【解決手段】下式で示されるエポチロン誘導体（式中、Ａｒは、置換基を有していてもよいピリジル基あるいはチアゾリル基であり、Ｘはメチレン等である。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポチロンのアナログに関する。さらに詳しくは、本発明は、シス−およびトランス−１２,１３−シクロプロピルおよび１２,１３−シクロブチルエポチロンのアナログに関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の１つの観点は、下記の構造：
【化１】
のいずれかにより表される化合物に関する。
【０００３】
上記の構造において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基である。Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。Ａｒは、以下の構造：
【化２】
により表される基である。
【０００４】
上記の構造において、Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６である。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基である。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である。しかしながら、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される、という条件が存在する。同様に、Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６である。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基である。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、上で定義したとおりである。同様に、Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６である。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基である。さらに、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、上で定義したとおりである。第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。本発明のこの観点の好適なものとして、下記の例：
【化３】
が挙げられる。
【０００５】
本発明の別の観点は、下記の構造：
【化４】
のいずれかにより表される化合物に関する。
【０００６】
上記の構造において、Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基である。Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。本発明のこの観点の好適なものとして、下記の例：
【化５】
が挙げられる。
【０００７】
上記の構造において、ｎは１または２のいずれかである。
【０００８】
本発明の別の観点は、患者への投与に適した生理学的溶媒中に溶解または懸濁した、上記の化合物のいずれかを含む抗癌剤に関する。該化合物は、癌細胞に対する毒性が十分な生理学的溶媒内の濃度を有する。
【０００９】
本発明の別の観点は、癌細胞を殺す方法であって、癌細胞を、細胞毒性濃度の上記のいずれかの化合物を含有する溶液と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物の処置方法における、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、新生物疾患の処置用医薬品の製造のための、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
【００１２】
「新生物疾患」なる用語は、特に、白血病のような液性腫瘍疾患、および固形腫瘍疾患に関する。
【００１３】
「固形腫瘍疾患」なる用語は、とりわけ、乳癌、卵巣癌、ならびに胃癌を含む結腸および一般的な消化管の癌、子宮頚癌、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、膵癌、腎臓癌、神経膠腫(glioma)、黒色腫、頭頚部癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌およびカポジ肉腫を意味する。
【００１４】
さらに、本発明は、新生物疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする温血動物に、該疾患に対して有効量の、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物、ならびに局所的、経腸的、例えば経口的または経直腸的、あるいは非経腸投与に適し、そして無機性または有機性の固体または液体であり得る、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる医薬調製物に関する。希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールとともに活性成分を含んでなる、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルが、経口投与のために使用される。錠剤は、また、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、例えばトウモロコシ、コムギまたはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、ならびに、所望により崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または発泡性混合物、または吸着剤、染料、香料および甘味剤を含み得る。また、非経腸的に投与可能な組成物の形態の、または注入溶液の形態の、本発明の薬理学的活性化合物を使用することも可能である。医薬組成物は、滅菌され得、そして／または、賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくはバッファーを含み得る。所望により他の薬理学的活性物質を含んでいてもよい、本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、糖衣錠化、溶解もしくは凍結乾燥処理により調製され、そして約１％〜９５％、とりわけ約１％〜約２０％の活性成分を含んでなる。
【００１６】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置されるべき状態の重症度；患者の腎および肝機能；ならびに使用する特定の化合物を含む、さまざまなファクターに依存する。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、病状の進行を予防、抑制または阻止するのに必要な医薬の有効量を、容易に決定および処方することができる。毒性を伴わずに効力をもたらす範囲内における有効成分の濃度達成に最適な精度は、標的部位に対する有効成分の利用能の速度論に基づいた摂取法を必要とする。これには、薬物の分布、平衡および排泄の考察が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１またはそれ以上の他の治療剤と組み合せて投与され得る。可能な併用療法は固定された組合せの形態をとるか、あるいは本発明の化合物および１またはそれ以上の治療剤が時間をずらして投与されるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組合せ剤および１もしくはそれ以上の他の治療剤の組合せ投与で投与される。特に、本発明の化合物は、化学療法、免疫療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合せた腫瘍治療の場合において、投与され得る。長期治療は、上記の、他の処置ストラテジーの文脈において、アジュバント療法と同様に可能である。他の可能性のある処置は、例えばリスクのある患者における、腫瘍減退後、または化学防御治療後の患者の状態を維持する治療である。
【００１８】
可能な組合せ剤のための治療剤は、本質的に、１またはそれ以上の抗増殖性、細胞分裂抑制性または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤、あるいはポリアミン生合成のインヒビター、プロテインキナーゼの、とりわけセリン／トレオニンプロテインキナーゼの、例えばプロテインキナーゼＣの、もしくはチロシンプロテインキナーゼの、例えばＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＰＫＩ１６６、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＰＴＫ７８７、またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＳＴＩ５７１、サイトカイン、陰性成長調節因子(negative growth factor)、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールまたはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化されたタンパク質との相互作用のインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、例えばパクリタキセル、ディスコデルモリドまたはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチナ化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ(登録商標)またはＺＯＭＥＴＡ(登録商標)、およびトラスツズマブを含む(が、これらに限定されない)群から選択されるいくつかの剤である。コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準的概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ(例えば、IMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。
【００１９】
本発明の別の観点は、本明細書に記載したような、任意の上記の化合物またはそれらの中間体の合成方法、特に
(ａ)式Ｉ〔式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そしてＡｒは、下記の構造：
【化６】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝により表される基であり；そして１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕の化合物の製造方法であって、式Ｖ
【化７】
〔式中、ＸおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義した意義を有し、そしてＰＧはヒドロキシ基の保護基である。〕の化合物を、第一の工程において、所望により触媒の存在下で、エステル化反応により縮合し、そして、第二の工程において、保護基をはずして、式Ｉのラクトンを得る方法；ならびに
(ｂ)式ＩＩＩ
〔式中、Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そしてＹ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり、そして１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物の製造方法であって、式ＶＩ
【化８】
〔式中、Ｘは、式ＩＩＩの化合物について上で定義した意義を有し、そしてＰＧはヒドロキシ基の保護基である。〕
の化合物を、第一の工程において、所望により触媒の存在下で、エステル化反応により縮合し、そして、第二の工程において、保護基をはずして、式ＩＩＩのラクトンを得る方法
である。
【００２０】
図面の簡単な説明
図１は、エポチロンおよび好適なエポチロンアナログの構造を例示する。
図２は、設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成のために使用された逆合成解析を例示する。
図３は、ビルディングブロック１３の製造を示すスキームを例示する。
図４は、アルデヒド１４の合成を示すスキームを例示する。
図５は、ビルディングブロックアルデヒド１５および１６の合成のためのスキームを例示する。
図６は、チアゾールビニルヨウ化物１７の合成を例示するスキームを例示する。
図７は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
図８は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
図９は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
図１０は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
図１１は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
図１２は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
図１３は、逆合成解析およびエポチロンアナログ９〜１２のための重要なフラグメントを例示する。
図１４は、アルコール８５および８６の合成のためのスキームを例示する。
図１５は、ピリジンヨウ化物８７の合成を例示する。
図１６は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
図１７は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
図１８は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
図１９は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
【００２１】
化学合成
チアゾールエポチロンアナログ
設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成は、スキーム１において示した逆合成解析に由来するストラテジーにしたがって行われた。したがって、Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリング(Takai, K.;et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5281-5284; Jin, H.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5644-5646)、アルドール反応およびＹａｍａｇｕｃｈｉラクトン形成(Inanaga, J.;et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)を、示した３つの戦略的結合を切断するために使用し、これによりビルディングブロック１３〜１６、１７および１８が判明した。最終標的へのこれらのビルディングブロックの組立ておよび合成は、スキーム１に示した順序にしたがった。したがって、Ｃ７〜Ｃ１５アルデヒドフラグメントとヘテロ環ビニルヨウ化物とのカップリング、続いて、組立ておよびＣ１〜Ｃ６ケトンセグメントとのアルドール反応により、さらなる組立て後に、所望のｓｅｃｏ−ヒドロキシ酸が得られる。次いで、Ｙａｍａｇｕｃｈｉのストラテジー(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)にしたがう環化により、脱保護後に、所望のエポチロンアナログが得られる。
【００２２】
必要とされるビルディングブロック１３〜１７は、スキーム２〜５に示すように合成されたが、ケトン１８は、従来から報告されている経路により製造された (Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)。最初に必要とされるＣ７〜Ｃ１５アルデヒド(１３)を、スキーム２に示したように構築した。かくして、光学活性アルデヒド１９のＳｗｅｒｎ酸化(Charette, A. B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11943-11952)に続いて、Ｗｉｔｔｉｇ反応および酸加水分解すると、全部で８５％の収率で、対応するアルデヒド２０を得た。商品として入手可能なホスホニウム塩２１を用いる第二のＷｉｔｔｉｇ反応により、シスおよびトランスオレフィン２２の混合物を得(シス：トランス 約２０：１、収率７８％)、これをジイミド(Pasto, D. J.; Taylor, R. T. Org. React. 1991, 40, 92-155)で還元すると、飽和アルコール２３を得た(収率９４％)。２３における遊離のヒドロキシ基をアセチル化すると(収率１００％)、アセテート２４を得、このベンジルエーテルを水素添加分解すると、アルコール２５を得た(収率７８％)。二重結合の還元とベンジルエーテルの開裂を同時に行うための、パラジウム触媒での２２の直接水素化は、有意な量のシクロプロピル開環副生成物のため、実用的でないことが判明した。さらに、プラチナ触媒は２２における二重結合を完全に還元するが、該触媒は、また、Ｃ−Ｏ結合を水素化するというよりはむしろベンジル基の芳香環も還元する。アルコール２５を、ＴＰＡＰ−ＮＭＯ(試薬および保護基の略語、スキーム中の凡例を参照)で酸化すると、対応するアルデヒドを得(収率８９％)、次いで、２０について上記した２ステップ(Ｗｉｔｔｉｇ反応、続いて酸加水分解)により、エノールエーテル２６を経由して、全部で５０％の収率で所望のアルデヒド１３を得た。
【００２３】
スキーム３において、トランス−シクロプロピルアルデヒド１４の合成を示す。これは、上記のシス対応物１３の合成と極めて近似している。したがって、アリルアルコール２７(Azzena, F.; et al. Tetrahedron 1995, 51, 10601-10626; Trost, B. M.; Verhoeven, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4743-4763)のＣｈａｒｅｔｔｅシクロプロパン化(Charette, A. B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11943-11952)により、主生成物としてシクロプロパン２９のエナンチオマーを収率９８％で得た(Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により、ｅｅ＞９０％)(Dale, J. A.; Dull, D. L.; Mosher, H. S. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543-2549; Dale, J. A.; Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 512-519)。酸化(ＳＯ３・ピリジン)に続いて、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行うと、エノールエーテル３０を得(全部で収率８１％)、これを脱シリル化(ＴＢＡＦ)、ベンジル化(ＮａＨ、ＢｎＢｒ)および酸加水分解すると、対応するアルデヒドを得、これをホスホニウム塩２１に由来するイリドと反応させると、５ステップでの収率５８％でオレフィン３１を得た。ジイミド還元、アセチル化および水素添加分解により、アルコール３２が得られた(全部で収率９８％)。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化により所望のアルデヒド１４を得、これを単離することなく、後に続くＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリング(下記参照)のために直ちに使用した。
【００２４】
Ｃ１２−Ｃ１３−シクロブチルアルデヒド１５および１６の合成を、スキーム４において示したように行った。これらの化合物はシクロプロパン誘導体１３および１４に非常に密接に関係するので、再び、同様の合成経路にしたがった。かくして、対応するジアセテートの酵素−基選択的加水分解(Laumen, K.; Schneider, M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2073-2076; Kasel, W.; et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1563-1564)を介して容易に入手可能なモノアセテート３３から出発して、シス−アルデヒド３４をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン酸化により製造したが(収率９５％)、対応するトランス−アルデヒド３９は、３４の塩基触媒エピマー化により簡便に入手可能であった(３３からの収率、８８％)。シクロプロピル誘導体について記載した経路にしたがって、３４および３９は、それぞれ３５および４０に対応し、そして後者の化合物を、純粋なエナンチオマーのホスホニウム塩２１およびＮａＨＭＤＳ−ＴＭＳＣｌに由来するキラルホスホランとカップリングすると、それぞれ、オレフィン３６および４１を得た。プラチナ触媒を用いる二重結合の水素化、続いて標準的保護基操作によって、アルコール３８および４３を得、スキーム４に要約したようにこれを再び対応させて保護し、それぞれ、アルデヒド１５および１６を得た。
【００２５】
必要なビニルヨウ化物１７は、スキーム５に示すように、アルデヒド４４７から、(ｉ)中間体４５(８８％)および４６(９７％)を経由する、中間体アセチレニド(acetylenide)のインサイツメチル化を用いる修正Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓプロトコール(Grandjean, D.; et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3529-3530)；(ｉｉ)立体選択的ハイドロスタチン化(Betzer, J.-F.; et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2279-2282)(８４％)；および(ｉｉｉ)ヨウ素−スズ交換(９９％)の順序で構築された。この方法は、過去に開示された予備的経路(Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75)よりも、簡単さおよび収率の両方の点で有意な改善を示す。
【００２６】
所有しているすべてのビルディングブロックを用いて、エポチロンアナログ３〜８の最終組立てを開始できた。スキーム６に示したように、シクロプロピルアナログ３、５および７を合成した。アルデヒド１３を、ＣｒＣｌ２−ＮｉＣｌ２を用いるＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉの手順(Takai, K.; et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5281-5284; Jin, H.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5644-5646)によりビニルヨウ化物１７とカップリングし、アルコール４８のジアステレオマーの混合物を得た(約１：１比、収率５６％、最適化していない)。Ｙａｍａｇｕｃｈｉマクロラクトン化の後にクロマトグラフィフィーによるこの２つの異性体の分離が利用できるようになるまで、混合物のまま該シーケンスを進めた(下記参照)(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)。４８をシリル化(ＴＢＳＯＴｆ−２,６−ルチジン、収率１００％)すると、シリルエーテル４９を得、これを脱アセチル化(ＤＩＢＡＬ、収率９９％)すると、さらなる中間体アルコール５０を得た。同様の方法で、トランス−アルデヒド１４をヨウ化物１７とカップリングし、得られたエピマー性第二級アルコールの混合物を酸化(ＤＭＰ)すると、ここまで全部で７５％の収率にてケトン５６を得た。(−)−ＤＩＰＣｌを用いる５６の立体選択的還元(Brown, H. C.; Ramachandran, P. V. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 16-24; Brown, H. C.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 5406-5412)により、(１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより)単一の立体異性体として８４％の収率でアルコール５７を得、このことは、一方または両方のＣ１５エピマーを製造するためのこの経路の順応性を示している。１５Ｓの立体化学は、還元剤のキラリティーに基づいて推定される。化合物５７を、ＴＢＳエーテルとして保護し(５８、ＴＢＳＯＴｆ、２,６−ルチジン、収率９１％)、次いでこれをＤＩＢＡＬで脱アセチル化すると、収率９３％で所望のアルコール５９を得た。この段階で、Ｃ６−Ｃ７結合を同時に作るために使用される立体選択的アルドールカップリングのための準備がされ、そしてこれらの立体中心の立体化学が決まる。
【００２７】
このために、５０および５９のＤＭＰ酸化の後に、それぞれ、直ちに、我々が最適化したプロトコール(Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)にしたがってＬＤＡを用いて、過去に記載されたＣ１〜Ｃ６ケトン１８のアルドール付加反応を行った(Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)。この方法において、アルドール５１(６３％)および６０(７０％)が生成し、そして、(１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより決定される)Ｃ６−Ｃ７立体化学の完全な制御を用いて単離された。ＴＢＳエーテル５２および６１としての第二級ヒドロキシル基の保護の後に、Ｃ１位の２ステップの酸化(ＨＦ・ピリジンの作用により選択的に脱保護される)およびＣ１５ ＴＢＳエーテルの選択的開裂(ＴＢＡＦ)を行うと、それぞれ、ヒドロキシ酸５３および６２を得た。５３のＹａｍａｇｕｃｈｉマクロラクトン化(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)により、合わせて６９％の収率で保護されたエポチロン誘導体５４および５５を得、これらをクロマトグラフィーにより分離した[５４ (４２％)；５５ (２７％)]。同様に、６２のマクロラクトン化により、ビス−シリルエーテル６３を得た(６１から５ステップで５３％)。ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡでの５４、５５および６３の脱シリル化により、それぞれ、所望のエポチロンアナログ３、５および７を最終的に得た。トランスアナログ７の１５Ｓ立体配置を、さらに、７とシス異性体３および５の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを比較することにより確認した。７のスペクトルは、特にＣ２およびＣ１５に結合したプロトンからのシグナルを考慮すると、５のスペクトルよりも３のスペクトルに似ている。サポーティング・インフォメーション参照。
【００２８】
シス−シクロブチルチアゾールエポチロン４および６を、スキーム７において要約されるように、同様の方法で組み立てた。シス−アルデヒド１５と側鎖ビニルヨウ化物１７とのＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングにより、Ｃ１５エピマーの１：１混合物として第二級アルコール６４を得た(収率８９％)。保護基操作および酸化により、中間体６５および６６を経由して、アルデヒド６７を得、これをケトン１８と穏やかに立体選択的アルドールカップリングに付すと、アルコール６８を得た。Ｃ１位のさらなる保護基の操作および酸化により、ヒドロキシ酸７２を得、これを、Ｙａｍａｇｕｃｈｉのプロトコールを適用することにより環化すると、２種のラクトン７３および７４を得た。この時点で、Ｃ１５エピマー７３および７４をクロマトグラフィーで分離し、そして脱保護すると、それぞれ、良好な収率(トータル)で所望のシス−シクロブチルエポチロン４および６を得た。
【００２９】
トランス−シクロブチルチアゾールエポチロン８を、スキーム８において詳述したように、類似の順序により製造した。かくして、アルデヒド１６とヨウ化物１７との間のＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングの後に、得られたアルコールを酸化すると対応するエノン７５を得、次いでこれを、(−)−ＤＩＰＣｌで立体選択的に還元(Brown, H. C.; Ramachandran, P. V. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 16-24; Brown, H. C.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 5406-5412)すると、(１５Ｓ)−エピマー７６のみを得た。残りの工程は、シス化合物について記載したのと同じ順序にしたがい(スキーム７参照)、そして穏やかかつ同様の収率で標的のトランス−シクロブチルエポチロン８を得た。
【００３０】
ピリジンエポチロンアナログ
今日までに製造された最も活性の高いエポチロンアナログのいくつかは、それらの構造内に、天然物のチアゾール部分を置換するものとしてのピリジン側鎖を含む(Nicolaou, K. C.;et al. Chem. Biol. 2000, 7, 593-599)。シクロプロパンエポチロンアナログ３を用いる非常に有望な予備的結果により、我々は、これら２つの構造的修飾物を組み合わせることによって、エポキシド性酸素の不存在にもかかわらず、高活性の化合物がもたらされ得ると理論的に考えた。かかる化合物(例えば９〜１２、図１)は、代謝的により安定であり、より長いインビボ寿命およびより低い毒性をもたらし得る。これらの化合物の全合成を改善するために、および収束性のストラテジーを介する他の側鎖修飾アナログのさらなる製造に便宜を図るために、スキーム９に示した逆合成解析に基づいて、それらの全合成のために少し異なるスキームをデザインした。ピリジンシクロアルカンエポチロン(９〜１２)の構築のために発明されたストラテジーは、フラグメントのカップリングの順番を逆にすること以外は、それらのチアゾール対応物の全合成に使用されるものと類似している。かくして、ケトン１８とのビルディングブロック８４および８５のアルドール反応を、ビニルヨウ化物８６でのＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングより先に行う。
【００３１】
必要とされるビルディングブロック８５および８６を、スキーム１０に示したように製造した。純粋なエナンチオマーのホスホニウム塩２１およびＮａＨＭＤＳ−ＴＭＳＣｌ由来のイリドと、商品として入手可能なアルデヒド８７との間のＷｉｔｔｉｇ反応(収率６８％)、続いて、ＴＢＤＰＳエーテル(ＴＢＤＰＳＣｌ−イミド)として、得られたアルコール８８を保護すると、収率８９％でアルケン８９を得た。８９における二重結合を水素化すると、それに伴ってベンジルエーテルが開裂し、収率７５％で第一級アルコール９０を得た。次いで、この化合物(９０)をＩ２／ＰＰｈ３に曝すと、収率９３％で対応するヨウ化物(９１)に変換された。アルキン９２と９２をカップリング(ｎ−ＢｕＬｉ、収率７２％)し、続いて、得られたアルキン９３からＴＢＳ基を除去する(ＢＦ３・ＯＥｔ２)と、プロパギルアルコール９４(収率８９％)を得た。この化合物を、シス−およびトランス−シクロプロピルピリジンエポチロンアナログ(９〜１２)の両方を製造するための共通の前駆体として使用した。シスシリーズの化合物の合成を、ホウ化ニッケルでのアルキン９４の還元(Taber, D. F.; et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 194-198)から開始し、収率９５％でシスオレフィン９５を得た(スキーム１０)が、対応するトランスアルケン(９７)は、ＬｉＡｌＨ３(ＯＭｅ)での還元を介して同じ中間体(９４)から製造された(Ashby, E. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3158-3162)(収率８３％)。穏やかな９５および９７のＣｈａｒｅｔｔｅシクロプロパン化(Charette, A. B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11943-11952)により、シクロプロパン９６(収率９９％)および９８(９３％)を得、これらは対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析により＞９５％ｄｅと判断された(Dale, J. A.; Dull, D. L.; Mosher, H. S. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543-2549; Dale, J. A.; Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 512-519)。その後の第一級ヒドロキシル基のベンジル化、続いて分子の他端のシリル基の除去により、それぞれ、所望の第一級アルコール８５および８６を得た。
【００３２】
必要な側鎖ビニルヨウ化物８７を、スキーム１１に示すように合成した。プロピンとの５−メチル−２−ブロモピリジン９９のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング(Arcadi, A.; et al. Tetrahedron 1994, 50, 437-452)により、収率９８％でアルキン１００を得た。次いで、これをハイドロスタニル化し、そしてスズを、チアゾール側鎖前駆体１７を製造するために使用されたのと同じ方法(スキーム５)によりヨウ素と交換すると(２ステップで８６％)、スズ化合物１０１を経由してヨウ化物８７を得た(収率１００％)。
【００３３】
標的であるピリジンアナログの合成の最終段階を、スキーム１２および１３に示す。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでのアルコール８５および８６の酸化の後に、前に使用した(上記参照)、ケトン１８との立体選択的なアルドールカップリングをした(Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)。このカップリングを、我々の一般的な手順にしたがって行うと(Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)、両方の場合において約１０：１(１Ｈ ＮＭＲスペクトルによる)のｄｒでアルドール１０２(収率７５％)および１０８(収率８９％)を得た。これらの化合物(１０２および１０８)のさらなる合成は、スキーム１２において示されるように、それらの第二級アルコールのＴＢＳ保護、第一級ＴＢＳ基の選択的除去(ＨＦ・ピリジン)、得られた第一級アルコールの酸化(ＤＭＰ；ＮａＣｌＯ２)、およびそのようにして得られたカルボン酸をメチル化して化合物１０４および１１０を得ることを含む。１０４および１１０のベンジルエーテルの水素添加分解の後に、得られた第一級アルコール(１０５および１１１)を、対応するアルデヒドに酸化(ＤＭＰ)してＣ１５炭素原子を導入すると、エノールエーテル１０６および１１２を経由して、それぞれ、アルデヒド１０７および１１３を得た。
【００３４】
次いで、シス−アルデヒド１０７をビニルヨウ化物８７とともにＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングに付すと、メチルエステル１１４(４３％、最適化していない)を得、これを収率７６％で対応する酸(１１５)に加水分解した(スキーム１３)。エステル加水分解(１１４□１１５)は極めて遅く、完了には４日間を要する。同じ手順をトランス化合物１１３に適用した場合、Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングの後に現実的な速度で対応するメチルエステルを加水分解することが不可能であることが判明した。明らかに、Ｃ１カルボン酸には別の保護基が必要であり、そして我々はメチルエステルの代わりにトリメチルシリルエチル(ＴＭＳＥ)エステルを試みることを選んだ。結局、アルデヒド１１３はヒドロキシエステル１１８(ＮａＢＨ４、収率７２％)に還元され、これを対応するヒドロキシ酸へと加水分解し、そして保護すると(ＴＭＳＥ−ＯＨ、ＥＤＣ、４−ＤＭＡＰ)、収率８１％でＴＭＳＥエステル１１９を得た。アルデヒド１１３の直接加水分解は成功しなかったので、加水分解の前にアルコールへの還元を必要とする上記のプランを採用せざるを得なかった。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの１１９の再酸化により、アルデヒド１２０を得(収率９３％)、これを８７と穏やかにＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングに付すと、収率７１％でヒドロキシエステル１２１を得た。ＴＢＡＦでのＴＭＳＥエステルの開裂は穏やかに進行し、高い収率でヒドロキシ酸１２２を得た。シスおよびトランス異性体１１５および１２２の両方を、Ｙａｍａｇｕｃｈｉのプロトコール(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)(収率７０％)を用いて環化し、その後、Ｃ１５エピマーをクロマトグラフィーで分離すると、化合物１１６、１１７、１２３および１２４を得た。これらの化合物を脱シリル化すると、最終的に、優れた収率で所望のシクロプロピルエポチロン９〜１２を得た。
【００３５】
本明細書に記載の出発物質は、商品として入手可能であるか、または自体公知の方法で製造され得る。
【００３６】
図１３、１４、および１６〜１９において、ＸがＣＨ２であり、そしてＡｒは下記の構造：
【化９】
〔式中、Ｒ１およびＲ３はＨであり、そしてＲ２はメチルである。〕
により表される基である、式ＩまたはＩＩの化合物の製造が記載される。
【００３７】
式Ｉ｛式中、Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝の化合物は、例えば、式ＶＩＩ
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるピリジン誘導体を、最初にＰｄ(ＩＩ)−触媒およびヨウ化銅(Ｉ)の存在下で適当な溶媒中にてＨＣＣＣＨ３と反応させて式ＶＩＩＩ
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるピリジン誘導体を得、得られた式ＶＩＩＩの生成物を、第二のステップにおいてハイドロスタチン化して、式ＩＸ
【化１２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるピリジン誘導体を得ることにより取得でき、式ＩＸのピリジン誘導体は、第三のステップにおいてヨウ素との反応により、対応する式Ｘ
【化１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるヨウ化物へ変換される。次いで、式Ｘのヨウ化物は、化合物番号８７の代わりに、図１８および図１９において示された反応シーケンスにおいて使用され得る。
【００３８】
さらに、式Ｘのヨウ化物は、例えば、番号１７のヨウ化物の代わりに図９において示される反応シーケンスにおいても使用され得、かくして、式Ｉ〔式中、Ｘは式−ＣＨ２−ＣＨ２−の二価基であり、そしてＡｒは下記の構造：
【化１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｘの化合物のために提供された意義を有する。］
により表される基である。〕の化合物を得ることができる。
【００３９】
本明細書において使用される「ヒドロキシ基の保護基」なる用語は、ヒドロキシ基のための酸不安定保護基を意味し、これらの基は自体公知である。保護基の特徴は、典型的には加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件で、容易に、すなわち不所望の二次的反応なしに除去されること、および最終生成物中には存在しないことである。専門家は、どの保護基が本明細書において前記および後記した反応に適しているかを知っているか、または容易に確立することができる。
【００４０】
保護基によるヒドロキシ基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (編者: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (有機化学の方法), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine” (アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (炭水化物の化学：モノサッカライドおよび誘導体), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974において記載されている。
【００４１】
好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル(ＴＢＳ)エーテル、トリエチルシリル(ＴＥＳ)エーテル、トリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)エーテル、ジエチルイソプロピルシリル(ＤＥＩＰＳ)エーテル、イソプロピルジメチルシリル(ＩＰＤＭＳ)エーテルまたはテキシルジメチルシリル(ＴＤＳ)エーテルのような、酸不安定シリルエーテルである。
【実施例】
【００４２】
生物化学
合成されたエポチロンの生物学的活性を、細胞毒性およびチュブリン重合アッセイにより評価した。最初に、細胞毒性を、親細胞系(ｌＡ９)ならびに３つの薬物耐性細胞系、すなわち、パクリタキセル耐性細胞系(Giannakakou, P.; et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 17118-17125)ｌＡ９／ＰＴＸ１０およびｌＡ９／ＰＴＸ２２およびエポチロン−耐性細胞系(Giannakakou, P.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 2904-2909)１Ａ９／Ａ８を含む、一連の卵巣カルシノーマ細胞系において最初に評価した。これらの耐性細胞系は、薬物−チュブリン相互作用に影響し、そしてタキサンおよびエポチロン駆動性チュブリン重合の減少をもたらす、明らかな後天的β−チュブリン変異を有している。これらの生物学的試験の結果を表１に要約する。さらなる細胞毒性試験を、親細胞系(ＫＢ−３１)、および(Ｐ−ｇｐの過剰発現による)パクリタキセル耐性細胞系(ＫＢ−８５１１)を含む、一連のヒト類表皮細胞系を用いて行った。これらの試験の結果を表２に要約する。
【００４３】
過去の報告(Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75; Johnson, J.; et al. Org. Lett. 2000, 2, 1537-1540)と一致して、我々は、シクロプロピルエポチロンＡ(３)が親化合物エポチロンＡ(１)よりも少し強力に１Ａ９およびＫＢ−３１細胞の成長を阻害することを見出した。１５Ｓ−シクロブチルエポチロンＡ(４)は良好な活性を有するが、１および３のいずれよりも弱い。両方の化合物の１５Ｒ−異性体(５および６)が低い濃度で親感受性の１Ａ９およびＫＢ−３１細胞に対して不活性であることは、注目すべきである。興味深いことに、(１２Ｒ,１３Ｓ)−トランス−置換エポチロン７および８でさえ、良好な活性を示し、また、シクロプロピルアナログが最も強力であった。これらの結果は、エポチロンＡおよびＢのトランス−エポキシドアナログに関する我々の過去の報告と一致する(Nicolaou, K. C.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2097-2103)。別の試験(Nicoloau, K. C.; et al. Chem. Biol. 1998, 5, 365-372)において、我々は、最初は間違って(１３Ｓ)−ジアステレオマーとして帰属された、(１３Ｒ)−シクロプロピルエポチロン１２５および１２６(図２参照)が不活性であることを見出した。かくして、我々は、１２,１３−シクロプロピルエポチロンＡの、４つすべてのあり得るジアステレオマーを製造および試験し、そしてこれらの結果に基づいて、Ｃ１２位の立体配置は細胞毒性に対して比較的ほとんど影響ないが、１３Ｓの立体配置は必須であるように思われる。
【００４４】
驚くべきことに、トランス−シクロプロピルピリジンアナログ１１は、１Ａ９ヒト卵巣カルシノーマ細胞系においてＩＣ５０＝０.６ｎＭで、我々の細胞系のすべてに対して顕著な活性を示した。シスアナログ９もまた高度に活性であるが、１１の活性の３分の１から５分の１であった。さらに、１５Ｒ異性体アナログ(１０および１２)は不活性であった。
【００４５】
活性化合物(３、４、７、８、９および１１)が、エポチロンＡ(１)と比べてβ−チュブリン変異体に対して同様の細胞毒性プロフィールを示すことに、注目すべきである(表１参照)。言い換えれば、これらの化合物は、クローンＰＴＸ１０(β２７０)およびＡ８(β２７４)に対する活性を幾分失っており、これにより、残基２７０および２７４がチュブリンへのこれらのアナログの結合に重要であることが示される。しかしながら、最も活性なアナログ(１１)は、これらの細胞系すべてについて、ＩＣ５０＜１０ｎＭを有している。さらに、我々は、現行の試験においておよび過去の報告(Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75; Giannakakou, P.; et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 17118-17125; Giannakakou, P.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 2904-2909)と一致して、とりわけ、相対耐性(ＲＲ)値が＜１である最も活性なアナログ(９および１１)の場合においてパクリタキセル選択クローンＰＴＸ２２(β３６４)がエポチロンに対する感受性を有していることを見出した。
【００４６】
細胞毒性解析に、２つの独立したインビトロチュブリン重合アッセイからのデータを補足した。１つのアッセイにおいて、所定の濃度の個々の化合物への曝露後に、微小管へと重合したチュブリンのフラクションを測定した(表２参照)。他方のアッセイにおいて、個々の化合物への曝露後のチュブリン重合動力学を、３５０ｎｍでの吸収の測定を通して、精製ラット脳チュブリンを用いて測定した(図３参照)。この解析のために、パクリタキセル、エポチロンＡ(１)およびエポチロンＢ(２)を対照として使用し、化合物９、１１および１２をインビトロ解析のために選択した。化合物１２はインビトロ活性を有さず、このことは、この化合物についての細胞毒性活性の欠如と矛盾しない(表１)。化合物９および１１は良好なインビトロ活性を示したが、これらの化合物により誘導されるチュブリン重合の最大程度は、エポチロンＡ(１)により誘導されるものと比べて低かった。しかしながら、エポチロンＡ(１)に対する化合物９および１１の増加した細胞毒性活性は、化合物９および１１により誘導される重合のより速い動力学により、潜在的に説明可能である［化合物９および１１についてのＡ３５０までの時間＝０.２５は１分よりも小さく、そしてエポチロンＡ(１)については２分である。］。
【００４７】
最終的に、これらの化合物のチュブリン重合は、非微小管性ポリマーの形成による吸収の増加の可能性を除外するために、電子顕微鏡により調べられた(図４)。図４において示されるように、試験されたすべての化合物は、微小管が観察されない化合物１２を例外として、微小管性ポリマーの形成を誘導した。
【００４８】
図面の詳細な記載
図１は、一連のシクロプロピルおよびシクロブチルエポチロンアナログ(３〜１２)の構造を示す。合成された化合物での生物学的試験により、エポチロンアナログ３、４、７、８、９および１１が強力なチュブリン重合プロモーターであり、細胞毒性化合物であること、および（１２Ｒ,１３Ｓ,１５Ｓ)−シクロプロピル ５−メチルピリジンエポロチンＡ（１１）が最も強力な化合物であって、その効力（例えば、１Ａ９卵巣カルシノーマ細胞系に対するＩＣ５０＝０.６ｎＭ）がエポチロンＢに近いことが確認された。これらの研究により、エポキシドまたはＣ１２位の立体化学のいずれも生物学的活性に必須でないが、Ｃ１３およびＣ１５の両方の立体化学が生物学的活性に必須であるという結論を含む、数多くの構造活性相関がもたらされた。これらの試験により、また、エポチロン骨格に強力かつ潜在的に臨床上有用な生物学的特性を与えるシクロプロピルおよび５−メチルピリジン部分の両方の重要性が確認された。
【００４９】
図２は、設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成のために使用された逆合成解析を示す。Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリング(Takai, K.; et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5281-5284; Jin, H.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5644-5646)、アルドール反応ならびにＹａｍａｇｕｃｈｉラクトン化(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)を、示された３つの戦略的結合を切るために使用すると、ビルディングブロック１３〜１６、１７および１８が明らかとなった。最終標的へのこれらのビルディングブロックの組立ておよび合成は、スキーム１に示した順序にしたがった。したがって、Ｃ７〜Ｃ１５アルデヒドフラグメントとヘテロ環ビニルヨウ化物とのカップリング、続いて、組立ておよびＣ１〜Ｃ６ケトンセグメントとのアルドール反応により、さらなる組立て後に、所望のｓｅｃｏ−ヒドロキシ酸が得られる。次いで、従来のＹａｍａｇｕｃｈｉのストラテジー(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)にしたがう環化により、脱保護後に、所望のエポチロンアナログが得られる。
【００５０】
図３は、ビルディングブロック１３の製造を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)(ＣＯＣｌ)２(１.５当量)、ＤＭＳＯ(２.０当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；(ｂ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.４当量)、ＴＨＦ、−７８℃；(ｃ)触媒量ＨＣｌ、アセトン：水 ９：１、６５℃、１時間、３ステップで８５％；(ｄ)２１(１.５当量)、ｎ−ＢｕＬｉ(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、７８％；(ｅ)(ＮＣＯ２Ｋ)２(２０当量)、ＨＯＡｃ(４０当量)、ＭｅＯＨ、ピリジン、２５℃、４８時間、９４％；(ｆ)Ａｃ２Ｏ(１.１当量)、Ｅｔ３Ｎ(１.２当量)、４−ＤＭＡＰ(０.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、０.５時間、８８％；(ｇ)２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １：１、２５℃、２時間、７６％；(ｈ)ＴＰＡＰ(０.０５当量)、ＮＭＯ(１.５当量)、ＭＳ４Å、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１時間、８９％；(ｉ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.２当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.１当量)、ＴＨＦ、０℃、７１％；(ｊ)触媒量ＨＣｌ、アセトン：水 ９：１、５５〜６０℃、２時間、８７％。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチル−アミノピリジン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＰＡＰ＝テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸。
【００５１】
図４は、アルデヒド１４の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)ＤＭＥ(２.２当量)、Ｅｔ２Ｚｎ(２.２当量)、ＣＨ２Ｉ２(４.４当量)、２８(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、収率９８％、＞９０％ｅｅ；(ｂ)Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＳＯ３・ｐｙ(３.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＳＯ ４：１、０℃、２時間；(ｃ) ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.３当量)、ＴＨＦ、−４０〜２５℃、１２時間、２ステップで８１％；(ｄ)ＴＢＡＦ(１.５当量)、ＴＨＦ、２５℃、２時間；(ｅ)ＮａＨ(１.５当量)、ＢｎＢｒ(２.０当量)、ＴＨＦ：ＤＭＦ ５：１、０〜２５℃、１０時間；(ｆ)触媒量ＨＣｌ、アセトン：水 ９：１、５０℃、５時間；(ｇ)２１(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(２.８当量)、ＴＭＳＣｌ(１.５当量)、ＴＨＦ、４ステップで５８％；(ｈ)(ＮＣＯ２Ｋ)２(２０当量)、ＨＯＡｃ(４０当量)、ＭｅＯＨ、ピリジン、２５℃、７時間；(ｉ)Ａｃ２Ｏ(２.０当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、４−ＤＭＡＰ(０.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２０分；(ｊ)２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １：１、２５℃、６時間、３ステップで９８％；(ｋ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２５℃、４０分。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン。
【００５２】
図５は、ビルディングブロックアルデヒド１５および１６の合成のためのスキームである。試薬および条件：(ａ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３時間、９５％；(ｂ)アルコール３３で開始する：(ＣＯＣｌ)２(１.１当量)、ＤＭＳＯ(２.２当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；次いで、Ｅｔ３Ｎ、２５℃、５日間、２ステップで８８％；ｃ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.１５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.１０当量)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、８９％；(ｄ)０.１２Ｎ ＨＣｌ(水性)：アセトン(１：９)、還流、１時間、９８％(３５)、９４％(４０)；(ｅ)２１(２.０当量)、ＮａＨＭＤＳ(３.８当量)、ＴＨＦ、０℃、２時間；次いで、ＴＭＳＣｌ(２.０当量)、２５℃、２０分；次いで、３５(または４０)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、２０時間、５９％(３６)、８３％(４１)；(ｆ)(ＮＣＯ２Ｋ)２(２０当量)、ＡｃＯＨ(４０当量)、ｐｙ：ＭｅＯＨ(５：１)、２５℃、４８時間；次いで、ＰｔＯ２(０.０５当量)、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＭｅＯＨ、２５℃、２０分、８２％；(ｇ)炭素担持１０ｗｔ％Ｐｔ(０.０２当量)、ＥｔＯＡｃ、２５℃、８時間、９６％；(ｈ)ＴＢＳＯＴｆ(１.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃、２０分；(ｉ)ＤＩＢＡＬ(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、５分、２ステップで９９％(３８)、９０％(４３)；(ｊ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(５.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３時間、９４％；(ｋ)(ＣＯＣｌ)２(１.１当量)、ＤＭＳＯ(２.２当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜２５℃、９７％；(ｌ) ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.１５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.１０当量)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃；(ｍ) ０.１２Ｎ ＨＣｌ(水性)：アセトン(１：９)、還流、１時間；(ｎ)Ａｃ２Ｏ(１.１当量)、Ｅｔ３Ｎ(２.５当量)、４−ＤＭＡＰ(０.０２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２０分、３ステップで６０％(１５)、６２％(１６)。ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシラン。
【００５３】
図６は、チアゾールビニルヨウ化物１７の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)ＰＰｈ３(４.０当量)、ＣＢｒ４(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、４時間、８８％；(ｂ)ＮａＨＭＤＳ(１.０当量)、ＭｅＬｉ(２.０当量)、ＭｅＩ(５.０当量)、−７８〜２５℃、１２時間、９７％；(ｃ)ｎ−ＢｕＬｉ(４.０当量)、(ｎ−Ｂｕ３Ｓｎ)２(４.０当量)、ＣｕＣＮ(２.０当量)、ＭｅＯＨ(１１０当量)、ＴＨＦ、８７％；(ｄ)Ｉ２(１.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、９９％。ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
【００５４】
図７および８は、エポチロンアナログ３、５、および７の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)１７(１.５〜２.０当量)、ＣｒＣｌ２(１０〜１３当量)、ＮｉＣｌ２(０.０２〜０.１３当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、６〜１２時間、５６％(４８)、３２からの収率９１％；(ｂ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２５℃、０.５時間、８３％；(ｃ)(−)−ＤＩＰＣｌ(３.０当量)、Ｅｔ２Ｏ、−１５〜２５℃、１８時間、８４％；(ｄ)ＴＢＳＯＴｆ(１.１〜２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、０.５〜１時間、９１〜１００％；(ｅ)ＤＩＢＡＬ(２.０〜３.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、１５分〜１時間、９３〜９６％；(ｆ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｇ)ＬＤＡ(３.１当量)、１８(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、６３％(５１)、７０％(６０)；(ｈ)ＴＢＳＯＴｆ(２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１.５〜１２時間、８６％(５２)、９４％(６１)；(ｉ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、０〜２５℃、３〜４時間；(ｊ)ＤＭＰ(１.２〜１.５当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１５分〜２時間；(ｋ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０〜２０分；(ｌ)ＴＢＡＦ(１２当量)、ＴＨＦ、２５℃、１６〜２６時間、４ステップで４６％(５３)；(ｍ)２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド(２.４当量)、Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、４−ＤＭＡＰ(２.２当量)、トルエン、７５℃、３〜１１時間、４２％(５４)、２７％(５５)、５ステップで５３％(６３)；(ｉ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ、０℃、２時間、７８％(３)、６５％(５)；(ｏ))ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＴＦＡ、２５℃、７時間、７３％。ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、ＤＩＰＣｌ＝ジイソピノカンフェイルクロロボラン、４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチル−アミノピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド。
【００５５】
図９および１０は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)１７(１.５当量)、ＣｒＣｌ２(１２.６当量)、ＮｉＣｌ２(０.１３当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、６時間、(８９％、Ｃ１５エピマーの２：３混合物)；(ｂ)ＴＢＳＯＴｆ(１.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃、２０分；(ｃ)ＤＩＢＡＬ(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、５分、２ステップで９９％；(ｄ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｅ)ＬＤＡ(３.１当量)、１８(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、２ステップで６７％；(ｆ)ＴＢＳＯＴｆ(２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１.５または１２時間、９６％；(ｇ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、ＴＨＦ、０〜２５℃、３時間、９１％；(ｈ)ＤＭＰ(１.２〜１.５当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１５分または２時間；(ｉ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０〜２０分、２ステップで９３％；(ｊ)ＴＢＡＦ(１２当量)、ＴＨＦ、２５℃、１６〜２６時間、５４％；(ｋ)２,４,６−トリクロロ−ベンゾイルクロライド(２.４当量)、Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、４−ＤＭＡＰ(２.２当量)、トルエン、７５℃、３または１１時間、２１％(７３)、３８％(７４)；(ｌ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０ｖ／ｖ％ＴＦＡ、２５℃、１または８時間、６１％(４)、６０％(６)。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド。
【００５６】
図１１および１２は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)１７(１.５当量)、ＣｒＣｌ２(１２.６当量)、ＮｉＣｌ２(０.１３当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、６時間、９１％；(ｂ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３時間；(ｃ)(−)−ＤＩＰＣｌ(３.０当量)、Ｅｔ２Ｏ、−１５〜２５℃、１８時間、２ステップで４７％；(ｄ)ＴＢＳＯＴｆ(１.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃、２０分；(ｅ)ＤＩＢＡＬ(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、５分、２ステップで８４％；(ｆ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｇ)ＬＤＡ(３.１当量)、１８(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、２ステップで７５％；(ｈ)ＴＢＳＯＴｆ(２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１.５または１２時間、９６％；(ｉ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、ＴＨＦ、０〜２５℃、３時間、８１％；(ｊ)ＤＭＰ(１.２〜１.５当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１５分または２時間；(ｋ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０〜２０分；(ｌ)ＴＢＡＦ(１２当量)、ＴＨＦ、２５℃、１６〜２６時間、３ステップで４７％；(ｍ)２,４,６−トリクロロ−ベンゾイルクロライド(２.４当量)、Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間；次いで、４−ＤＭＡＰ(２.２当量)、トルエン、７５℃、３〜１１時間、５０％；(ｎ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ、０℃、２時間、７９％。ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、ＤＩＰＣｌ＝ジイソピノカンフェイル−クロロボラン、４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド。
【００５７】
図１３は、エポチロンアナログ９〜１２の逆合成解析および重要なフラグメントを示す。ピリジンシクロアルカンエポチロン(９〜１２)の構築について発明されたストラテジーは、フラグメントのカップリングの順番が逆であることを除いて、それらのチアゾール対応物の全合成のために使用されるものと似ている。かくして、ケトン１８とのビルディングブロック８４および８５のアルドール反応は、ここでは、ビニルヨウ化物８６とのＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングに先行する。
【００５８】
図１４は、アルコール８５および８６の合成のためのスキームである。試薬および条件：(ａ)ＮａＨＭＤＳ(２.１当量)、ＴＭＳＣｌ(１.１当量)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、６時間、６８％；(ｂ)ＴＢＰＤＳＣｌ(１.１当量)、イミダゾール(２.０当量)、ＤＭＦ、２５℃、１時間、８９％；(ｃ)１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ ５：１、５０℃、１０時間、７５％；(ｄ)ＰＰｈ３(１.４当量)、４−ＤＭＡＰ(０.０１当量)、Ｉ２(１.５当量)、イミダゾール(２.０当量)、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏ、２５℃、１時間、９３％；(ｅ)ｎ−ＢｕＬｉ(３.３当量)、３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピン(３.５当量)、ＴＨＦ／ＨＭＰＡ、−７８〜−３０℃、２.５時間、７２％；(ｆ)ＢＦ３・ＯＥｔ２(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間、８９％；(ｇ)ＮｉＣｌ２(１.０当量)、ＮａＢＨ４(１.０当量)、ＥＤＡ(３.０当量)、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＨ、０℃、１時間、９５％；(ｈ)ＬｉＡｌＨ４(１.０当量)、ＭｅＯＨ(１.０当量)、ＴＨＦ、５０℃、０.５時間、８３％；(ｉ)ＤＭＥ(２.２当量)、Ｅｔ２Ｚｎ(２.２当量)、ＣＨ２Ｉ２(４.４当量)、２８(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−１５〜２５℃、６時間、９９％(９６)、９３％(９８)；(ｊ)Ａｇ２Ｏ(３.０当量)、ＢｎＢｒ(２.６当量)、ＴＢＡＩ(０.１当量)、トルエン、２４時間、２５〜５０℃；(ｋ)ＴＢＡＦ(５.０当量)、ＴＨＦ、２５℃、４時間、２ステップで８３％(８５)、８５％(８６)。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＥＤＡ＝エチレンジアミン、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨーダイド。
【００５９】
図１５は、ピリジンビニルアルコール８７の合成を示す。プロピンとの５−メチル−２−ブロモピリジン９９のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング(Arcadi, A.; et al. Tetrahedron 1994, 50, 437-452)により、収率９８％でアルキン１００を得た。次いで、これを、チアゾール側鎖前駆体１７を製造するために使用されたのと同じ方法(スキーム５)により、ハイドロスタチン化し、そしてスズをヨウ素と交換(２ステップで８６％)すると、スズ化合物１０１を経由して、ヨウ化物８７を得た(収率１００％)。試薬および条件：(ａ)Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.０１当量)、ＣｕＩ(０.０２当量)、プロピン(１ａｔｍ)、ＤＭＦ／(ｉ−Ｐｒ)２ＮＨ、２５℃、３時間、９８％；(ｂ)ｎ−ＢｕＬｉ(４.０当量)、(ｎ−Ｂｕ３Ｓｎ)２(４.０当量)、ＣｕＣＮ(２.０当量)、ＭｅＯＨ(１１０当量)、ＴＨＦ、−１０℃、１５時間、８６％；(ｃ)Ｉ２(１.０５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、５分、１００％。
【００６０】
図１６および１７は、アルデヒド１０７および１１３の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｂ)ＬＤＡ(２.５当量)、１８(２.４当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、２ステップで７５％(１０２)、８９％(１０８)、(ｃ)ＴＢＤＰＳＯＴｆ(４.０当量)、２,６−ルチジン(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１時間、９３％(１０３)、１００％(１０９)；(ｄ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、２５℃、２時間；(ｅ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、６時間；(ｆ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０分；(ｇ)ＴＭＳＣＨＮ２(２.０当量)、ＭｅＯＨ：ベンゼン １：１、４ステップで９２％(１０４)、８８％(１１０)；(ｈ)２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １：１、２５℃、６時間、９３％(１０５)、８０％(１１１)；(ｉ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｊ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.３当量)、ＴＨＦ、−４０〜２５℃、７０％(１０６)、７９％(１１２)；(ｋ)ＴｓＯＨ(２０当量)、ジオキサン：Ｈ２Ｏ １０：１、５０℃、５時間；次いで、(ｃ)のようにシリル化、６１％(１０７)、７６％(１１３)。ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン。
【００６１】
図１８および１９は、エポチロン９、１０、１１および１２のシクロプロピルピリジンアナログの合成を示す。試薬および条件：(ａ)ＮａＢＨ４(１.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、−７８℃、１時間、７２％；(ｂ)ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ／ｔ−ＢｕＯＨ、４０℃、４８時間、９８％；(ｃ)ＥＤＣ(２.０当量)、４−ＤＭＡＰ(０.５当量)、ＴＭＳＥ−ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ２：１、２５℃、２時間、８３％；(ｄ)ＤＭＰ(２.５当量)、ｐｙ(１０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２.５時間、９３％；(ｅ)８７(２.０当量)、ＣｒＣｌ２(１０当量)、ＮｉＣｌ２(０.０２当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、１２または３６時間、４３％(１１４)、７１％(１２１)；(ｆ)ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ：ｔ−ＢｕＯＨ ２：３、２５℃、４日間、７６％；(ｇ)ＴＢＡＦ(１８当量)、ＴＨＦ、０℃、２時間；(ｈ)２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド(９.０当量)、Ｅｔ３Ｎ(２２当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、４−ＤＭＡＰ(３.０当量)、トルエン、７５℃、３時間、３８％(１１６)、３２％(１１７)、３１％(１２３)、３９％(１２４)；(ｉ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ、２５℃、２〜２２時間、６０％(９)、５９％(１０)、８９％(１１)、７４％(１２)。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＥＤＣ＝１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド、ＴＭＳＥ＝２−(トリメチルシリル)エチル。
【００６２】
表１は、１Ａ９ヒト卵巣カルシノーマ細胞に対する、およびパクリタキセルまたはエポチロンＡで選択されたβ−チュブリン変異細胞系に対する、エポチロン１〜１２およびパクリタキセルの細胞毒性を示す表である。ａ 親１Ａ９ならびにパクリタキセル−およびエポチロン−選択薬物耐性クローン(それぞれ、ＰＴＸ１０、ＰＴＸ２２およびＡ８)に対する試験化合物の抗増殖効果を、ＳＲＢ(スルホローダミン−Ｂ)アッセイを用いる７２時間成長阻害アッセイにおいて評価した(Skehan, P.; et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112)。個々の化合物についてのＩＣ５０値をｎＭで表し、および３〜５回の独立実験の平均±平均の標準誤差を表す。相対的耐性(ＲＲ)は、個々の耐性系統のＩＣ５０値を、親細胞系(１Ａ９)の値で割ることにより計算される。ｂ 参考文献３からのデータ。ＣＰ＝シクロプロピル、ＣＢ＝シクロブチル、ｎａ＝適用できず、ｎｄ＝測定せず、ｐｙ＝５−メチルピリジン側鎖。
【００６３】
【表１】
【００６４】
ａ 親１Ａ９、ならびにパクリタキセル−およびエポチロン−選択薬物耐性クローン(それぞれ、ＰＴＸ１０、ＰＴＸ２２およびＡ８)に対する試験化合物の抗増殖効果を、ＳＲＢ(スルホローダミン−Ｂ)アッセイを用いる７２時間成長阻害アッセイにおいて評価した(Skehan, P.; et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112)。個々の化合物についてのＩＣ５０値をｎＭで表し、および３〜５回の独立実験の平均±平均の標準誤差を表す。相対的耐性(ＲＲ)は、個々の耐性系統のＩＣ５０値を、親細胞系(１Ａ９)の値で割ることにより計算される。ｂ Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75からのデータ。ＣＰ＝シクロプロピル、ＣＢ＝シクロブチル、ｎａ＝適用できず、ｎｄ＝測定せず、ｐｙ＝５−メチルピリジン側鎖。
【００６５】
表２は、ヒト類表皮癌細胞系に対する、エポチロン１〜１２およびパクリタキセルのチュブリン重合能ａおよび細胞毒性ｂの表である。ａ％ＴＰ＝既知の濃度の化合物(典型的には３μＭ)でのチュブリンのインキュベーション後に重合したチュブリンのパーセント。ＩＣ５０値(ｎＭ表記)としてのヒト癌細胞系に対する細胞毒性。ＫＢ−３１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−感受性、ＫＢ−８５１１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−抵抗性(Ｐ−ｇｐ過剰発現による)。
【００６６】
ヒト類表皮癌細胞系に対する、エポチロン１〜１２およびパクリタキセルのチュブリン重合能ａおよび細胞毒性ｂ
【表２】
【００６７】
ａ ％ＴＰ＝既知の濃度の化合物(典型的には３μＭ)でのチュブリンのインキュベーション後に重合したチュブリンのパーセント。ＩＣ５０値(ｎＭ表記)としてのヒト癌細胞系に対する細胞毒性。ＫＢ−３１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−感受性、ＫＢ−８５１１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−抵抗性(Ｐ−ｇｐ過剰発現による)。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、エポチロンおよび好適なエポチロンアナログの構造を例示する。
【図２】図２は、設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成のために使用された逆合成解析を例示する。
【図３】図３は、ビルディングブロック１３の製造を示すスキームを例示する。
【図４】図４は、アルデヒド１４の合成を示すスキームを例示する。
【図５】図５は、ビルディングブロックアルデヒド１５および１６の合成のためのスキームを例示する。
【図６】図６は、チアゾールビニルヨウ化物１７の合成を例示するスキームを例示する。
【図７】図７は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
【図８】図８は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
【図９】図９は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
【図１０】図１０は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
【図１１】図１１は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
【図１２】図１２は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
【図１３】図１３は、逆合成解析およびエポチロンアナログ９〜１２のための重要なフラグメントを例示する。
【図１４】図１４は、アルコール８５および８６の合成のためのスキームを例示する。
【図１５】図１５は、ピリジンヨウ化物８７の合成を例示する。
【図１６】図１６は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
【図１７】図１７は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
【図１８】図１８は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
【図１９】図１９は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポチロンのアナログに関する。さらに詳しくは、本発明は、シス−およびトランス−１２,１３−シクロプロピルおよび１２,１３−シクロブチルエポチロンのアナログに関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の１つの観点は、下記の構造：
【化１】
のいずれかにより表される化合物に関する。
【０００３】
上記の構造において、Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基である。Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。Ａｒは、以下の構造：
【化２】
により表される基である。
【０００４】
上記の構造において、Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６である。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基である。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である。しかしながら、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される、という条件が存在する。同様に、Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６である。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基である。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、上で定義したとおりである。同様に、Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６である。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基である。さらに、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、上で定義したとおりである。第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。本発明のこの観点の好適なものとして、下記の例：
【化３】
が挙げられる。
【０００５】
本発明の別の観点は、下記の構造：
【化４】
のいずれかにより表される化合物に関する。
【０００６】
上記の構造において、Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基である。Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。本発明のこの観点の好適なものとして、下記の例：
【化５】
が挙げられる。
【０００７】
上記の構造において、ｎは１または２のいずれかである。
【０００８】
本発明の別の観点は、患者への投与に適した生理学的溶媒中に溶解または懸濁した、上記の化合物のいずれかを含む抗癌剤に関する。該化合物は、癌細胞に対する毒性が十分な生理学的溶媒内の濃度を有する。
【０００９】
本発明の別の観点は、癌細胞を殺す方法であって、癌細胞を、細胞毒性濃度の上記のいずれかの化合物を含有する溶液と接触させる工程を含んでなる方法に関する。
【００１０】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物の処置方法における、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、新生物疾患の処置用医薬品の製造のための、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物の使用に関する。
【００１２】
「新生物疾患」なる用語は、特に、白血病のような液性腫瘍疾患、および固形腫瘍疾患に関する。
【００１３】
「固形腫瘍疾患」なる用語は、とりわけ、乳癌、卵巣癌、ならびに胃癌を含む結腸および一般的な消化管の癌、子宮頚癌、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、膵癌、腎臓癌、神経膠腫(glioma)、黒色腫、頭頚部癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌およびカポジ肉腫を意味する。
【００１４】
さらに、本発明は、新生物疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする温血動物に、該疾患に対して有効量の、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、式Ｉ、Ｉ−Ｓ、ＩＩ、ＩＩ−Ｓ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ｓ、ＩＶもしくはＩＶ−Ｓの化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは水和物、ならびに局所的、経腸的、例えば経口的または経直腸的、あるいは非経腸投与に適し、そして無機性または有機性の固体または液体であり得る、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでなる医薬調製物に関する。希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールとともに活性成分を含んでなる、とりわけ錠剤またはゼラチンカプセルが、経口投与のために使用される。錠剤は、また、結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、例えばトウモロコシ、コムギまたはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、ならびに、所望により崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または発泡性混合物、または吸着剤、染料、香料および甘味剤を含み得る。また、非経腸的に投与可能な組成物の形態の、または注入溶液の形態の、本発明の薬理学的活性化合物を使用することも可能である。医薬組成物は、滅菌され得、そして／または、賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／もしくは乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／もしくはバッファーを含み得る。所望により他の薬理学的活性物質を含んでいてもよい、本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば慣用的な混合、造粒、糖衣錠化、溶解もしくは凍結乾燥処理により調製され、そして約１％〜９５％、とりわけ約１％〜約２０％の活性成分を含んでなる。
【００１６】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置されるべき状態の重症度；患者の腎および肝機能；ならびに使用する特定の化合物を含む、さまざまなファクターに依存する。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は、病状の進行を予防、抑制または阻止するのに必要な医薬の有効量を、容易に決定および処方することができる。毒性を伴わずに効力をもたらす範囲内における有効成分の濃度達成に最適な精度は、標的部位に対する有効成分の利用能の速度論に基づいた摂取法を必要とする。これには、薬物の分布、平衡および排泄の考察が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物は、単独で、あるいは１またはそれ以上の他の治療剤と組み合せて投与され得る。可能な併用療法は固定された組合せの形態をとるか、あるいは本発明の化合物および１またはそれ以上の治療剤が時間をずらして投与されるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組合せ剤および１もしくはそれ以上の他の治療剤の組合せ投与で投与される。特に、本発明の化合物は、化学療法、免疫療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合せた腫瘍治療の場合において、投与され得る。長期治療は、上記の、他の処置ストラテジーの文脈において、アジュバント療法と同様に可能である。他の可能性のある処置は、例えばリスクのある患者における、腫瘍減退後、または化学防御治療後の患者の状態を維持する治療である。
【００１８】
可能な組合せ剤のための治療剤は、本質的に、１またはそれ以上の抗増殖性、細胞分裂抑制性または細胞毒性化合物、例えば化学療法剤、あるいはポリアミン生合成のインヒビター、プロテインキナーゼの、とりわけセリン／トレオニンプロテインキナーゼの、例えばプロテインキナーゼＣの、もしくはチロシンプロテインキナーゼの、例えばＥＧＦレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、例えばＰＫＩ１６６、ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＰＴＫ７８７、またはＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、例えばＳＴＩ５７１、サイトカイン、陰性成長調節因子(negative growth factor)、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼインヒビター、例えばレトロゾールまたはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化されたタンパク質との相互作用のインヒビター、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、微小管活性化剤、例えばパクリタキセル、ディスコデルモリドまたはエポチロン、アルキル化剤、抗新生物代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチナ化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤、ビスホスホネート、例えばＡＲＥＤＩＡ(登録商標)またはＺＯＭＥＴＡ(登録商標)、およびトラスツズマブを含む(が、これらに限定されない)群から選択されるいくつかの剤である。コード番号、一般名または商品名により同定される活性剤の構造は、標準的概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ(例えば、IMS World Publications)から得られ得る。それらの対応する内容を、引用により本明細書の一部とする。
【００１９】
本発明の別の観点は、本明細書に記載したような、任意の上記の化合物またはそれらの中間体の合成方法、特に
(ａ)式Ｉ〔式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そしてＡｒは、下記の構造：
【化６】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝により表される基であり；そして１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕の化合物の製造方法であって、式Ｖ
【化７】
〔式中、ＸおよびＡｒは、式Ｉの化合物について上で定義した意義を有し、そしてＰＧはヒドロキシ基の保護基である。〕の化合物を、第一の工程において、所望により触媒の存在下で、エステル化反応により縮合し、そして、第二の工程において、保護基をはずして、式Ｉのラクトンを得る方法；ならびに
(ｂ)式ＩＩＩ
〔式中、Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そしてＹ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり、そして１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物の製造方法であって、式ＶＩ
【化８】
〔式中、Ｘは、式ＩＩＩの化合物について上で定義した意義を有し、そしてＰＧはヒドロキシ基の保護基である。〕
の化合物を、第一の工程において、所望により触媒の存在下で、エステル化反応により縮合し、そして、第二の工程において、保護基をはずして、式ＩＩＩのラクトンを得る方法
である。
【００２０】
図面の簡単な説明
図１は、エポチロンおよび好適なエポチロンアナログの構造を例示する。
図２は、設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成のために使用された逆合成解析を例示する。
図３は、ビルディングブロック１３の製造を示すスキームを例示する。
図４は、アルデヒド１４の合成を示すスキームを例示する。
図５は、ビルディングブロックアルデヒド１５および１６の合成のためのスキームを例示する。
図６は、チアゾールビニルヨウ化物１７の合成を例示するスキームを例示する。
図７は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
図８は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
図９は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
図１０は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
図１１は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
図１２は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
図１３は、逆合成解析およびエポチロンアナログ９〜１２のための重要なフラグメントを例示する。
図１４は、アルコール８５および８６の合成のためのスキームを例示する。
図１５は、ピリジンヨウ化物８７の合成を例示する。
図１６は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
図１７は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
図１８は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
図１９は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
【００２１】
化学合成
チアゾールエポチロンアナログ
設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成は、スキーム１において示した逆合成解析に由来するストラテジーにしたがって行われた。したがって、Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリング(Takai, K.;et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5281-5284; Jin, H.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5644-5646)、アルドール反応およびＹａｍａｇｕｃｈｉラクトン形成(Inanaga, J.;et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)を、示した３つの戦略的結合を切断するために使用し、これによりビルディングブロック１３〜１６、１７および１８が判明した。最終標的へのこれらのビルディングブロックの組立ておよび合成は、スキーム１に示した順序にしたがった。したがって、Ｃ７〜Ｃ１５アルデヒドフラグメントとヘテロ環ビニルヨウ化物とのカップリング、続いて、組立ておよびＣ１〜Ｃ６ケトンセグメントとのアルドール反応により、さらなる組立て後に、所望のｓｅｃｏ−ヒドロキシ酸が得られる。次いで、Ｙａｍａｇｕｃｈｉのストラテジー(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)にしたがう環化により、脱保護後に、所望のエポチロンアナログが得られる。
【００２２】
必要とされるビルディングブロック１３〜１７は、スキーム２〜５に示すように合成されたが、ケトン１８は、従来から報告されている経路により製造された (Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)。最初に必要とされるＣ７〜Ｃ１５アルデヒド(１３)を、スキーム２に示したように構築した。かくして、光学活性アルデヒド１９のＳｗｅｒｎ酸化(Charette, A. B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11943-11952)に続いて、Ｗｉｔｔｉｇ反応および酸加水分解すると、全部で８５％の収率で、対応するアルデヒド２０を得た。商品として入手可能なホスホニウム塩２１を用いる第二のＷｉｔｔｉｇ反応により、シスおよびトランスオレフィン２２の混合物を得(シス：トランス 約２０：１、収率７８％)、これをジイミド(Pasto, D. J.; Taylor, R. T. Org. React. 1991, 40, 92-155)で還元すると、飽和アルコール２３を得た(収率９４％)。２３における遊離のヒドロキシ基をアセチル化すると(収率１００％)、アセテート２４を得、このベンジルエーテルを水素添加分解すると、アルコール２５を得た(収率７８％)。二重結合の還元とベンジルエーテルの開裂を同時に行うための、パラジウム触媒での２２の直接水素化は、有意な量のシクロプロピル開環副生成物のため、実用的でないことが判明した。さらに、プラチナ触媒は２２における二重結合を完全に還元するが、該触媒は、また、Ｃ−Ｏ結合を水素化するというよりはむしろベンジル基の芳香環も還元する。アルコール２５を、ＴＰＡＰ−ＮＭＯ(試薬および保護基の略語、スキーム中の凡例を参照)で酸化すると、対応するアルデヒドを得(収率８９％)、次いで、２０について上記した２ステップ(Ｗｉｔｔｉｇ反応、続いて酸加水分解)により、エノールエーテル２６を経由して、全部で５０％の収率で所望のアルデヒド１３を得た。
【００２３】
スキーム３において、トランス−シクロプロピルアルデヒド１４の合成を示す。これは、上記のシス対応物１３の合成と極めて近似している。したがって、アリルアルコール２７(Azzena, F.; et al. Tetrahedron 1995, 51, 10601-10626; Trost, B. M.; Verhoeven, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 4743-4763)のＣｈａｒｅｔｔｅシクロプロパン化(Charette, A. B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11943-11952)により、主生成物としてシクロプロパン２９のエナンチオマーを収率９８％で得た(Ｍｏｓｈｅｒエステル分析により、ｅｅ＞９０％)(Dale, J. A.; Dull, D. L.; Mosher, H. S. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543-2549; Dale, J. A.; Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 512-519)。酸化(ＳＯ３・ピリジン)に続いて、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行うと、エノールエーテル３０を得(全部で収率８１％)、これを脱シリル化(ＴＢＡＦ)、ベンジル化(ＮａＨ、ＢｎＢｒ)および酸加水分解すると、対応するアルデヒドを得、これをホスホニウム塩２１に由来するイリドと反応させると、５ステップでの収率５８％でオレフィン３１を得た。ジイミド還元、アセチル化および水素添加分解により、アルコール３２が得られた(全部で収率９８％)。次いで、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化により所望のアルデヒド１４を得、これを単離することなく、後に続くＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリング(下記参照)のために直ちに使用した。
【００２４】
Ｃ１２−Ｃ１３−シクロブチルアルデヒド１５および１６の合成を、スキーム４において示したように行った。これらの化合物はシクロプロパン誘導体１３および１４に非常に密接に関係するので、再び、同様の合成経路にしたがった。かくして、対応するジアセテートの酵素−基選択的加水分解(Laumen, K.; Schneider, M. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2073-2076; Kasel, W.; et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1563-1564)を介して容易に入手可能なモノアセテート３３から出発して、シス−アルデヒド３４をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン酸化により製造したが(収率９５％)、対応するトランス−アルデヒド３９は、３４の塩基触媒エピマー化により簡便に入手可能であった(３３からの収率、８８％)。シクロプロピル誘導体について記載した経路にしたがって、３４および３９は、それぞれ３５および４０に対応し、そして後者の化合物を、純粋なエナンチオマーのホスホニウム塩２１およびＮａＨＭＤＳ−ＴＭＳＣｌに由来するキラルホスホランとカップリングすると、それぞれ、オレフィン３６および４１を得た。プラチナ触媒を用いる二重結合の水素化、続いて標準的保護基操作によって、アルコール３８および４３を得、スキーム４に要約したようにこれを再び対応させて保護し、それぞれ、アルデヒド１５および１６を得た。
【００２５】
必要なビニルヨウ化物１７は、スキーム５に示すように、アルデヒド４４７から、(ｉ)中間体４５(８８％)および４６(９７％)を経由する、中間体アセチレニド(acetylenide)のインサイツメチル化を用いる修正Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓプロトコール(Grandjean, D.; et al. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3529-3530)；(ｉｉ)立体選択的ハイドロスタチン化(Betzer, J.-F.; et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2279-2282)(８４％)；および(ｉｉｉ)ヨウ素−スズ交換(９９％)の順序で構築された。この方法は、過去に開示された予備的経路(Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75)よりも、簡単さおよび収率の両方の点で有意な改善を示す。
【００２６】
所有しているすべてのビルディングブロックを用いて、エポチロンアナログ３〜８の最終組立てを開始できた。スキーム６に示したように、シクロプロピルアナログ３、５および７を合成した。アルデヒド１３を、ＣｒＣｌ２−ＮｉＣｌ２を用いるＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉの手順(Takai, K.; et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5281-5284; Jin, H.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5644-5646)によりビニルヨウ化物１７とカップリングし、アルコール４８のジアステレオマーの混合物を得た(約１：１比、収率５６％、最適化していない)。Ｙａｍａｇｕｃｈｉマクロラクトン化の後にクロマトグラフィフィーによるこの２つの異性体の分離が利用できるようになるまで、混合物のまま該シーケンスを進めた(下記参照)(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)。４８をシリル化(ＴＢＳＯＴｆ−２,６−ルチジン、収率１００％)すると、シリルエーテル４９を得、これを脱アセチル化(ＤＩＢＡＬ、収率９９％)すると、さらなる中間体アルコール５０を得た。同様の方法で、トランス−アルデヒド１４をヨウ化物１７とカップリングし、得られたエピマー性第二級アルコールの混合物を酸化(ＤＭＰ)すると、ここまで全部で７５％の収率にてケトン５６を得た。(−)−ＤＩＰＣｌを用いる５６の立体選択的還元(Brown, H. C.; Ramachandran, P. V. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 16-24; Brown, H. C.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 5406-5412)により、(１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより)単一の立体異性体として８４％の収率でアルコール５７を得、このことは、一方または両方のＣ１５エピマーを製造するためのこの経路の順応性を示している。１５Ｓの立体化学は、還元剤のキラリティーに基づいて推定される。化合物５７を、ＴＢＳエーテルとして保護し(５８、ＴＢＳＯＴｆ、２,６−ルチジン、収率９１％)、次いでこれをＤＩＢＡＬで脱アセチル化すると、収率９３％で所望のアルコール５９を得た。この段階で、Ｃ６−Ｃ７結合を同時に作るために使用される立体選択的アルドールカップリングのための準備がされ、そしてこれらの立体中心の立体化学が決まる。
【００２７】
このために、５０および５９のＤＭＰ酸化の後に、それぞれ、直ちに、我々が最適化したプロトコール(Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)にしたがってＬＤＡを用いて、過去に記載されたＣ１〜Ｃ６ケトン１８のアルドール付加反応を行った(Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)。この方法において、アルドール５１(６３％)および６０(７０％)が生成し、そして、(１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより決定される)Ｃ６−Ｃ７立体化学の完全な制御を用いて単離された。ＴＢＳエーテル５２および６１としての第二級ヒドロキシル基の保護の後に、Ｃ１位の２ステップの酸化(ＨＦ・ピリジンの作用により選択的に脱保護される)およびＣ１５ ＴＢＳエーテルの選択的開裂(ＴＢＡＦ)を行うと、それぞれ、ヒドロキシ酸５３および６２を得た。５３のＹａｍａｇｕｃｈｉマクロラクトン化(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)により、合わせて６９％の収率で保護されたエポチロン誘導体５４および５５を得、これらをクロマトグラフィーにより分離した[５４ (４２％)；５５ (２７％)]。同様に、６２のマクロラクトン化により、ビス−シリルエーテル６３を得た(６１から５ステップで５３％)。ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡでの５４、５５および６３の脱シリル化により、それぞれ、所望のエポチロンアナログ３、５および７を最終的に得た。トランスアナログ７の１５Ｓ立体配置を、さらに、７とシス異性体３および５の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを比較することにより確認した。７のスペクトルは、特にＣ２およびＣ１５に結合したプロトンからのシグナルを考慮すると、５のスペクトルよりも３のスペクトルに似ている。サポーティング・インフォメーション参照。
【００２８】
シス−シクロブチルチアゾールエポチロン４および６を、スキーム７において要約されるように、同様の方法で組み立てた。シス−アルデヒド１５と側鎖ビニルヨウ化物１７とのＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングにより、Ｃ１５エピマーの１：１混合物として第二級アルコール６４を得た(収率８９％)。保護基操作および酸化により、中間体６５および６６を経由して、アルデヒド６７を得、これをケトン１８と穏やかに立体選択的アルドールカップリングに付すと、アルコール６８を得た。Ｃ１位のさらなる保護基の操作および酸化により、ヒドロキシ酸７２を得、これを、Ｙａｍａｇｕｃｈｉのプロトコールを適用することにより環化すると、２種のラクトン７３および７４を得た。この時点で、Ｃ１５エピマー７３および７４をクロマトグラフィーで分離し、そして脱保護すると、それぞれ、良好な収率(トータル)で所望のシス−シクロブチルエポチロン４および６を得た。
【００２９】
トランス−シクロブチルチアゾールエポチロン８を、スキーム８において詳述したように、類似の順序により製造した。かくして、アルデヒド１６とヨウ化物１７との間のＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングの後に、得られたアルコールを酸化すると対応するエノン７５を得、次いでこれを、(−)−ＤＩＰＣｌで立体選択的に還元(Brown, H. C.; Ramachandran, P. V. Acc. Chem. Res. 1992, 25, 16-24; Brown, H. C.; et al. J. Org. Chem. 1987, 52, 5406-5412)すると、(１５Ｓ)−エピマー７６のみを得た。残りの工程は、シス化合物について記載したのと同じ順序にしたがい(スキーム７参照)、そして穏やかかつ同様の収率で標的のトランス−シクロブチルエポチロン８を得た。
【００３０】
ピリジンエポチロンアナログ
今日までに製造された最も活性の高いエポチロンアナログのいくつかは、それらの構造内に、天然物のチアゾール部分を置換するものとしてのピリジン側鎖を含む(Nicolaou, K. C.;et al. Chem. Biol. 2000, 7, 593-599)。シクロプロパンエポチロンアナログ３を用いる非常に有望な予備的結果により、我々は、これら２つの構造的修飾物を組み合わせることによって、エポキシド性酸素の不存在にもかかわらず、高活性の化合物がもたらされ得ると理論的に考えた。かかる化合物(例えば９〜１２、図１)は、代謝的により安定であり、より長いインビボ寿命およびより低い毒性をもたらし得る。これらの化合物の全合成を改善するために、および収束性のストラテジーを介する他の側鎖修飾アナログのさらなる製造に便宜を図るために、スキーム９に示した逆合成解析に基づいて、それらの全合成のために少し異なるスキームをデザインした。ピリジンシクロアルカンエポチロン(９〜１２)の構築のために発明されたストラテジーは、フラグメントのカップリングの順番を逆にすること以外は、それらのチアゾール対応物の全合成に使用されるものと類似している。かくして、ケトン１８とのビルディングブロック８４および８５のアルドール反応を、ビニルヨウ化物８６でのＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングより先に行う。
【００３１】
必要とされるビルディングブロック８５および８６を、スキーム１０に示したように製造した。純粋なエナンチオマーのホスホニウム塩２１およびＮａＨＭＤＳ−ＴＭＳＣｌ由来のイリドと、商品として入手可能なアルデヒド８７との間のＷｉｔｔｉｇ反応(収率６８％)、続いて、ＴＢＤＰＳエーテル(ＴＢＤＰＳＣｌ−イミド)として、得られたアルコール８８を保護すると、収率８９％でアルケン８９を得た。８９における二重結合を水素化すると、それに伴ってベンジルエーテルが開裂し、収率７５％で第一級アルコール９０を得た。次いで、この化合物(９０)をＩ２／ＰＰｈ３に曝すと、収率９３％で対応するヨウ化物(９１)に変換された。アルキン９２と９２をカップリング(ｎ−ＢｕＬｉ、収率７２％)し、続いて、得られたアルキン９３からＴＢＳ基を除去する(ＢＦ３・ＯＥｔ２)と、プロパギルアルコール９４(収率８９％)を得た。この化合物を、シス−およびトランス−シクロプロピルピリジンエポチロンアナログ(９〜１２)の両方を製造するための共通の前駆体として使用した。シスシリーズの化合物の合成を、ホウ化ニッケルでのアルキン９４の還元(Taber, D. F.; et al. J. Org. Chem. 1997, 62, 194-198)から開始し、収率９５％でシスオレフィン９５を得た(スキーム１０)が、対応するトランスアルケン(９７)は、ＬｉＡｌＨ３(ＯＭｅ)での還元を介して同じ中間体(９４)から製造された(Ashby, E. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3158-3162)(収率８３％)。穏やかな９５および９７のＣｈａｒｅｔｔｅシクロプロパン化(Charette, A. B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 11943-11952)により、シクロプロパン９６(収率９９％)および９８(９３％)を得、これらは対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ ＮＭＲスペクトル解析により＞９５％ｄｅと判断された(Dale, J. A.; Dull, D. L.; Mosher, H. S. J. Org. Chem. 1969, 34, 2543-2549; Dale, J. A.; Mosher, H. S. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 512-519)。その後の第一級ヒドロキシル基のベンジル化、続いて分子の他端のシリル基の除去により、それぞれ、所望の第一級アルコール８５および８６を得た。
【００３２】
必要な側鎖ビニルヨウ化物８７を、スキーム１１に示すように合成した。プロピンとの５−メチル−２−ブロモピリジン９９のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング(Arcadi, A.; et al. Tetrahedron 1994, 50, 437-452)により、収率９８％でアルキン１００を得た。次いで、これをハイドロスタニル化し、そしてスズを、チアゾール側鎖前駆体１７を製造するために使用されたのと同じ方法(スキーム５)によりヨウ素と交換すると(２ステップで８６％)、スズ化合物１０１を経由してヨウ化物８７を得た(収率１００％)。
【００３３】
標的であるピリジンアナログの合成の最終段階を、スキーム１２および１３に示す。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでのアルコール８５および８６の酸化の後に、前に使用した(上記参照)、ケトン１８との立体選択的なアルドールカップリングをした(Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)。このカップリングを、我々の一般的な手順にしたがって行うと(Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)、両方の場合において約１０：１(１Ｈ ＮＭＲスペクトルによる)のｄｒでアルドール１０２(収率７５％)および１０８(収率８９％)を得た。これらの化合物(１０２および１０８)のさらなる合成は、スキーム１２において示されるように、それらの第二級アルコールのＴＢＳ保護、第一級ＴＢＳ基の選択的除去(ＨＦ・ピリジン)、得られた第一級アルコールの酸化(ＤＭＰ；ＮａＣｌＯ２)、およびそのようにして得られたカルボン酸をメチル化して化合物１０４および１１０を得ることを含む。１０４および１１０のベンジルエーテルの水素添加分解の後に、得られた第一級アルコール(１０５および１１１)を、対応するアルデヒドに酸化(ＤＭＰ)してＣ１５炭素原子を導入すると、エノールエーテル１０６および１１２を経由して、それぞれ、アルデヒド１０７および１１３を得た。
【００３４】
次いで、シス−アルデヒド１０７をビニルヨウ化物８７とともにＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングに付すと、メチルエステル１１４(４３％、最適化していない)を得、これを収率７６％で対応する酸(１１５)に加水分解した(スキーム１３)。エステル加水分解(１１４□１１５)は極めて遅く、完了には４日間を要する。同じ手順をトランス化合物１１３に適用した場合、Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングの後に現実的な速度で対応するメチルエステルを加水分解することが不可能であることが判明した。明らかに、Ｃ１カルボン酸には別の保護基が必要であり、そして我々はメチルエステルの代わりにトリメチルシリルエチル(ＴＭＳＥ)エステルを試みることを選んだ。結局、アルデヒド１１３はヒドロキシエステル１１８(ＮａＢＨ４、収率７２％)に還元され、これを対応するヒドロキシ酸へと加水分解し、そして保護すると(ＴＭＳＥ−ＯＨ、ＥＤＣ、４−ＤＭＡＰ)、収率８１％でＴＭＳＥエステル１１９を得た。アルデヒド１１３の直接加水分解は成功しなかったので、加水分解の前にアルコールへの還元を必要とする上記のプランを採用せざるを得なかった。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンでの１１９の再酸化により、アルデヒド１２０を得(収率９３％)、これを８７と穏やかにＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングに付すと、収率７１％でヒドロキシエステル１２１を得た。ＴＢＡＦでのＴＭＳＥエステルの開裂は穏やかに進行し、高い収率でヒドロキシ酸１２２を得た。シスおよびトランス異性体１１５および１２２の両方を、Ｙａｍａｇｕｃｈｉのプロトコール(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800)(収率７０％)を用いて環化し、その後、Ｃ１５エピマーをクロマトグラフィーで分離すると、化合物１１６、１１７、１２３および１２４を得た。これらの化合物を脱シリル化すると、最終的に、優れた収率で所望のシクロプロピルエポチロン９〜１２を得た。
【００３５】
本明細書に記載の出発物質は、商品として入手可能であるか、または自体公知の方法で製造され得る。
【００３６】
図１３、１４、および１６〜１９において、ＸがＣＨ２であり、そしてＡｒは下記の構造：
【化９】
〔式中、Ｒ１およびＲ３はＨであり、そしてＲ２はメチルである。〕
により表される基である、式ＩまたはＩＩの化合物の製造が記載される。
【００３７】
式Ｉ｛式中、Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝の化合物は、例えば、式ＶＩＩ
【化１０】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるピリジン誘導体を、最初にＰｄ(ＩＩ)−触媒およびヨウ化銅(Ｉ)の存在下で適当な溶媒中にてＨＣＣＣＨ３と反応させて式ＶＩＩＩ
【化１１】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるピリジン誘導体を得、得られた式ＶＩＩＩの生成物を、第二のステップにおいてハイドロスタチン化して、式ＩＸ
【化１２】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるピリジン誘導体を得ることにより取得でき、式ＩＸのピリジン誘導体は、第三のステップにおいてヨウ素との反応により、対応する式Ｘ
【化１３】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意義を有する。〕
で示されるヨウ化物へ変換される。次いで、式Ｘのヨウ化物は、化合物番号８７の代わりに、図１８および図１９において示された反応シーケンスにおいて使用され得る。
【００３８】
さらに、式Ｘのヨウ化物は、例えば、番号１７のヨウ化物の代わりに図９において示される反応シーケンスにおいても使用され得、かくして、式Ｉ〔式中、Ｘは式−ＣＨ２−ＣＨ２−の二価基であり、そしてＡｒは下記の構造：
【化１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｘの化合物のために提供された意義を有する。］
により表される基である。〕の化合物を得ることができる。
【００３９】
本明細書において使用される「ヒドロキシ基の保護基」なる用語は、ヒドロキシ基のための酸不安定保護基を意味し、これらの基は自体公知である。保護基の特徴は、典型的には加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件で、容易に、すなわち不所望の二次的反応なしに除去されること、および最終生成物中には存在しないことである。専門家は、どの保護基が本明細書において前記および後記した反応に適しているかを知っているか、または容易に確立することができる。
【００４０】
保護基によるヒドロキシ基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、標準的参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (編者: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (有機化学の方法), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosauren, Peptide, Proteine” (アミノ酸、ペプチド、タンパク質), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (炭水化物の化学：モノサッカライドおよび誘導体), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974において記載されている。
【００４１】
好ましい保護基は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル(ＴＢＳ)エーテル、トリエチルシリル(ＴＥＳ)エーテル、トリイソプロピルシリル(ＴＩＰＳ)エーテル、ジエチルイソプロピルシリル(ＤＥＩＰＳ)エーテル、イソプロピルジメチルシリル(ＩＰＤＭＳ)エーテルまたはテキシルジメチルシリル(ＴＤＳ)エーテルのような、酸不安定シリルエーテルである。
【実施例】
【００４２】
生物化学
合成されたエポチロンの生物学的活性を、細胞毒性およびチュブリン重合アッセイにより評価した。最初に、細胞毒性を、親細胞系(ｌＡ９)ならびに３つの薬物耐性細胞系、すなわち、パクリタキセル耐性細胞系(Giannakakou, P.; et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 17118-17125)ｌＡ９／ＰＴＸ１０およびｌＡ９／ＰＴＸ２２およびエポチロン−耐性細胞系(Giannakakou, P.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 2904-2909)１Ａ９／Ａ８を含む、一連の卵巣カルシノーマ細胞系において最初に評価した。これらの耐性細胞系は、薬物−チュブリン相互作用に影響し、そしてタキサンおよびエポチロン駆動性チュブリン重合の減少をもたらす、明らかな後天的β−チュブリン変異を有している。これらの生物学的試験の結果を表１に要約する。さらなる細胞毒性試験を、親細胞系(ＫＢ−３１)、および(Ｐ−ｇｐの過剰発現による)パクリタキセル耐性細胞系(ＫＢ−８５１１)を含む、一連のヒト類表皮細胞系を用いて行った。これらの試験の結果を表２に要約する。
【００４３】
過去の報告(Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75; Johnson, J.; et al. Org. Lett. 2000, 2, 1537-1540)と一致して、我々は、シクロプロピルエポチロンＡ(３)が親化合物エポチロンＡ(１)よりも少し強力に１Ａ９およびＫＢ−３１細胞の成長を阻害することを見出した。１５Ｓ−シクロブチルエポチロンＡ(４)は良好な活性を有するが、１および３のいずれよりも弱い。両方の化合物の１５Ｒ−異性体(５および６)が低い濃度で親感受性の１Ａ９およびＫＢ−３１細胞に対して不活性であることは、注目すべきである。興味深いことに、(１２Ｒ,１３Ｓ)−トランス−置換エポチロン７および８でさえ、良好な活性を示し、また、シクロプロピルアナログが最も強力であった。これらの結果は、エポチロンＡおよびＢのトランス−エポキシドアナログに関する我々の過去の報告と一致する(Nicolaou, K. C.; et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 2097-2103)。別の試験(Nicoloau, K. C.; et al. Chem. Biol. 1998, 5, 365-372)において、我々は、最初は間違って(１３Ｓ)−ジアステレオマーとして帰属された、(１３Ｒ)−シクロプロピルエポチロン１２５および１２６(図２参照)が不活性であることを見出した。かくして、我々は、１２,１３−シクロプロピルエポチロンＡの、４つすべてのあり得るジアステレオマーを製造および試験し、そしてこれらの結果に基づいて、Ｃ１２位の立体配置は細胞毒性に対して比較的ほとんど影響ないが、１３Ｓの立体配置は必須であるように思われる。
【００４４】
驚くべきことに、トランス−シクロプロピルピリジンアナログ１１は、１Ａ９ヒト卵巣カルシノーマ細胞系においてＩＣ５０＝０.６ｎＭで、我々の細胞系のすべてに対して顕著な活性を示した。シスアナログ９もまた高度に活性であるが、１１の活性の３分の１から５分の１であった。さらに、１５Ｒ異性体アナログ(１０および１２)は不活性であった。
【００４５】
活性化合物(３、４、７、８、９および１１)が、エポチロンＡ(１)と比べてβ−チュブリン変異体に対して同様の細胞毒性プロフィールを示すことに、注目すべきである(表１参照)。言い換えれば、これらの化合物は、クローンＰＴＸ１０(β２７０)およびＡ８(β２７４)に対する活性を幾分失っており、これにより、残基２７０および２７４がチュブリンへのこれらのアナログの結合に重要であることが示される。しかしながら、最も活性なアナログ(１１)は、これらの細胞系すべてについて、ＩＣ５０＜１０ｎＭを有している。さらに、我々は、現行の試験においておよび過去の報告(Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75; Giannakakou, P.; et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 17118-17125; Giannakakou, P.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 2904-2909)と一致して、とりわけ、相対耐性(ＲＲ)値が＜１である最も活性なアナログ(９および１１)の場合においてパクリタキセル選択クローンＰＴＸ２２(β３６４)がエポチロンに対する感受性を有していることを見出した。
【００４６】
細胞毒性解析に、２つの独立したインビトロチュブリン重合アッセイからのデータを補足した。１つのアッセイにおいて、所定の濃度の個々の化合物への曝露後に、微小管へと重合したチュブリンのフラクションを測定した(表２参照)。他方のアッセイにおいて、個々の化合物への曝露後のチュブリン重合動力学を、３５０ｎｍでの吸収の測定を通して、精製ラット脳チュブリンを用いて測定した(図３参照)。この解析のために、パクリタキセル、エポチロンＡ(１)およびエポチロンＢ(２)を対照として使用し、化合物９、１１および１２をインビトロ解析のために選択した。化合物１２はインビトロ活性を有さず、このことは、この化合物についての細胞毒性活性の欠如と矛盾しない(表１)。化合物９および１１は良好なインビトロ活性を示したが、これらの化合物により誘導されるチュブリン重合の最大程度は、エポチロンＡ(１)により誘導されるものと比べて低かった。しかしながら、エポチロンＡ(１)に対する化合物９および１１の増加した細胞毒性活性は、化合物９および１１により誘導される重合のより速い動力学により、潜在的に説明可能である［化合物９および１１についてのＡ３５０までの時間＝０.２５は１分よりも小さく、そしてエポチロンＡ(１)については２分である。］。
【００４７】
最終的に、これらの化合物のチュブリン重合は、非微小管性ポリマーの形成による吸収の増加の可能性を除外するために、電子顕微鏡により調べられた(図４)。図４において示されるように、試験されたすべての化合物は、微小管が観察されない化合物１２を例外として、微小管性ポリマーの形成を誘導した。
【００４８】
図面の詳細な記載
図１は、一連のシクロプロピルおよびシクロブチルエポチロンアナログ(３〜１２)の構造を示す。合成された化合物での生物学的試験により、エポチロンアナログ３、４、７、８、９および１１が強力なチュブリン重合プロモーターであり、細胞毒性化合物であること、および（１２Ｒ,１３Ｓ,１５Ｓ)−シクロプロピル ５−メチルピリジンエポロチンＡ（１１）が最も強力な化合物であって、その効力（例えば、１Ａ９卵巣カルシノーマ細胞系に対するＩＣ５０＝０.６ｎＭ）がエポチロンＢに近いことが確認された。これらの研究により、エポキシドまたはＣ１２位の立体化学のいずれも生物学的活性に必須でないが、Ｃ１３およびＣ１５の両方の立体化学が生物学的活性に必須であるという結論を含む、数多くの構造活性相関がもたらされた。これらの試験により、また、エポチロン骨格に強力かつ潜在的に臨床上有用な生物学的特性を与えるシクロプロピルおよび５−メチルピリジン部分の両方の重要性が確認された。
【００４９】
図２は、設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成のために使用された逆合成解析を示す。Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリング(Takai, K.; et al. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5281-5284; Jin, H.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 5644-5646)、アルドール反応ならびにＹａｍａｇｕｃｈｉラクトン化(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)を、示された３つの戦略的結合を切るために使用すると、ビルディングブロック１３〜１６、１７および１８が明らかとなった。最終標的へのこれらのビルディングブロックの組立ておよび合成は、スキーム１に示した順序にしたがった。したがって、Ｃ７〜Ｃ１５アルデヒドフラグメントとヘテロ環ビニルヨウ化物とのカップリング、続いて、組立ておよびＣ１〜Ｃ６ケトンセグメントとのアルドール反応により、さらなる組立て後に、所望のｓｅｃｏ−ヒドロキシ酸が得られる。次いで、従来のＹａｍａｇｕｃｈｉのストラテジー(Inanaga, J.; et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1989-1993; Mulzer, J.; et al. Synthesis 1992, 215-228; Nicolaou, K. C.; et al. Chem. Eur. J. 2000, 6, 2783-2800; Nicolaou, K. C.; et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7974-7991)にしたがう環化により、脱保護後に、所望のエポチロンアナログが得られる。
【００５０】
図３は、ビルディングブロック１３の製造を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)(ＣＯＣｌ)２(１.５当量)、ＤＭＳＯ(２.０当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；(ｂ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.４当量)、ＴＨＦ、−７８℃；(ｃ)触媒量ＨＣｌ、アセトン：水 ９：１、６５℃、１時間、３ステップで８５％；(ｄ)２１(１.５当量)、ｎ−ＢｕＬｉ(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、７８％；(ｅ)(ＮＣＯ２Ｋ)２(２０当量)、ＨＯＡｃ(４０当量)、ＭｅＯＨ、ピリジン、２５℃、４８時間、９４％；(ｆ)Ａｃ２Ｏ(１.１当量)、Ｅｔ３Ｎ(１.２当量)、４−ＤＭＡＰ(０.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、０.５時間、８８％；(ｇ)２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １：１、２５℃、２時間、７６％；(ｈ)ＴＰＡＰ(０.０５当量)、ＮＭＯ(１.５当量)、ＭＳ４Å、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１時間、８９％；(ｉ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.２当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.１当量)、ＴＨＦ、０℃、７１％；(ｊ)触媒量ＨＣｌ、アセトン：水 ９：１、５５〜６０℃、２時間、８７％。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチル−アミノピリジン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＰＡＰ＝テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸。
【００５１】
図４は、アルデヒド１４の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)ＤＭＥ(２.２当量)、Ｅｔ２Ｚｎ(２.２当量)、ＣＨ２Ｉ２(４.４当量)、２８(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、収率９８％、＞９０％ｅｅ；(ｂ)Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＳＯ３・ｐｙ(３.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＳＯ ４：１、０℃、２時間；(ｃ) ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.３当量)、ＴＨＦ、−４０〜２５℃、１２時間、２ステップで８１％；(ｄ)ＴＢＡＦ(１.５当量)、ＴＨＦ、２５℃、２時間；(ｅ)ＮａＨ(１.５当量)、ＢｎＢｒ(２.０当量)、ＴＨＦ：ＤＭＦ ５：１、０〜２５℃、１０時間；(ｆ)触媒量ＨＣｌ、アセトン：水 ９：１、５０℃、５時間；(ｇ)２１(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(２.８当量)、ＴＭＳＣｌ(１.５当量)、ＴＨＦ、４ステップで５８％；(ｈ)(ＮＣＯ２Ｋ)２(２０当量)、ＨＯＡｃ(４０当量)、ＭｅＯＨ、ピリジン、２５℃、７時間；(ｉ)Ａｃ２Ｏ(２.０当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、４−ＤＭＡＰ(０.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２０分；(ｊ)２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １：１、２５℃、６時間、３ステップで９８％；(ｋ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２５℃、４０分。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン。
【００５２】
図５は、ビルディングブロックアルデヒド１５および１６の合成のためのスキームである。試薬および条件：(ａ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３時間、９５％；(ｂ)アルコール３３で開始する：(ＣＯＣｌ)２(１.１当量)、ＤＭＳＯ(２.２当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；次いで、Ｅｔ３Ｎ、２５℃、５日間、２ステップで８８％；ｃ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.１５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.１０当量)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、８９％；(ｄ)０.１２Ｎ ＨＣｌ(水性)：アセトン(１：９)、還流、１時間、９８％(３５)、９４％(４０)；(ｅ)２１(２.０当量)、ＮａＨＭＤＳ(３.８当量)、ＴＨＦ、０℃、２時間；次いで、ＴＭＳＣｌ(２.０当量)、２５℃、２０分；次いで、３５(または４０)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、２０時間、５９％(３６)、８３％(４１)；(ｆ)(ＮＣＯ２Ｋ)２(２０当量)、ＡｃＯＨ(４０当量)、ｐｙ：ＭｅＯＨ(５：１)、２５℃、４８時間；次いで、ＰｔＯ２(０.０５当量)、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＭｅＯＨ、２５℃、２０分、８２％；(ｇ)炭素担持１０ｗｔ％Ｐｔ(０.０２当量)、ＥｔＯＡｃ、２５℃、８時間、９６％；(ｈ)ＴＢＳＯＴｆ(１.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃、２０分；(ｉ)ＤＩＢＡＬ(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、５分、２ステップで９９％(３８)、９０％(４３)；(ｊ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(５.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３時間、９４％；(ｋ)(ＣＯＣｌ)２(１.１当量)、ＤＭＳＯ(２.２当量)、Ｅｔ３Ｎ(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜２５℃、９７％；(ｌ) ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.１５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.１０当量)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃；(ｍ) ０.１２Ｎ ＨＣｌ(水性)：アセトン(１：９)、還流、１時間；(ｎ)Ａｃ２Ｏ(１.１当量)、Ｅｔ３Ｎ(２.５当量)、４−ＤＭＡＰ(０.０２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２０分、３ステップで６０％(１５)、６２％(１６)。ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシラン。
【００５３】
図６は、チアゾールビニルヨウ化物１７の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)ＰＰｈ３(４.０当量)、ＣＢｒ４(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、４時間、８８％；(ｂ)ＮａＨＭＤＳ(１.０当量)、ＭｅＬｉ(２.０当量)、ＭｅＩ(５.０当量)、−７８〜２５℃、１２時間、９７％；(ｃ)ｎ−ＢｕＬｉ(４.０当量)、(ｎ−Ｂｕ３Ｓｎ)２(４.０当量)、ＣｕＣＮ(２.０当量)、ＭｅＯＨ(１１０当量)、ＴＨＦ、８７％；(ｄ)Ｉ２(１.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、９９％。ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
【００５４】
図７および８は、エポチロンアナログ３、５、および７の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)１７(１.５〜２.０当量)、ＣｒＣｌ２(１０〜１３当量)、ＮｉＣｌ２(０.０２〜０.１３当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、６〜１２時間、５６％(４８)、３２からの収率９１％；(ｂ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２５℃、０.５時間、８３％；(ｃ)(−)−ＤＩＰＣｌ(３.０当量)、Ｅｔ２Ｏ、−１５〜２５℃、１８時間、８４％；(ｄ)ＴＢＳＯＴｆ(１.１〜２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、０.５〜１時間、９１〜１００％；(ｅ)ＤＩＢＡＬ(２.０〜３.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、１５分〜１時間、９３〜９６％；(ｆ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｇ)ＬＤＡ(３.１当量)、１８(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、６３％(５１)、７０％(６０)；(ｈ)ＴＢＳＯＴｆ(２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１.５〜１２時間、８６％(５２)、９４％(６１)；(ｉ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、０〜２５℃、３〜４時間；(ｊ)ＤＭＰ(１.２〜１.５当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１５分〜２時間；(ｋ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０〜２０分；(ｌ)ＴＢＡＦ(１２当量)、ＴＨＦ、２５℃、１６〜２６時間、４ステップで４６％(５３)；(ｍ)２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド(２.４当量)、Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、４−ＤＭＡＰ(２.２当量)、トルエン、７５℃、３〜１１時間、４２％(５４)、２７％(５５)、５ステップで５３％(６３)；(ｉ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ、０℃、２時間、７８％(３)、６５％(５)；(ｏ))ＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＴＦＡ、２５℃、７時間、７３％。ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、ＤＩＰＣｌ＝ジイソピノカンフェイルクロロボラン、４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチル−アミノピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド。
【００５５】
図９および１０は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)１７(１.５当量)、ＣｒＣｌ２(１２.６当量)、ＮｉＣｌ２(０.１３当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、６時間、(８９％、Ｃ１５エピマーの２：３混合物)；(ｂ)ＴＢＳＯＴｆ(１.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃、２０分；(ｃ)ＤＩＢＡＬ(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、５分、２ステップで９９％；(ｄ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｅ)ＬＤＡ(３.１当量)、１８(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、２ステップで６７％；(ｆ)ＴＢＳＯＴｆ(２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１.５または１２時間、９６％；(ｇ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、ＴＨＦ、０〜２５℃、３時間、９１％；(ｈ)ＤＭＰ(１.２〜１.５当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１５分または２時間；(ｉ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０〜２０分、２ステップで９３％；(ｊ)ＴＢＡＦ(１２当量)、ＴＨＦ、２５℃、１６〜２６時間、５４％；(ｋ)２,４,６−トリクロロ−ベンゾイルクロライド(２.４当量)、Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、４−ＤＭＡＰ(２.２当量)、トルエン、７５℃、３または１１時間、２１％(７３)、３８％(７４)；(ｌ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０ｖ／ｖ％ＴＦＡ、２５℃、１または８時間、６１％(４)、６０％(６)。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド。
【００５６】
図１１および１２は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)１７(１.５当量)、ＣｒＣｌ２(１２.６当量)、ＮｉＣｌ２(０.１３当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、６時間、９１％；(ｂ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、３時間；(ｃ)(−)−ＤＩＰＣｌ(３.０当量)、Ｅｔ２Ｏ、−１５〜２５℃、１８時間、２ステップで４７％；(ｄ)ＴＢＳＯＴｆ(１.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８〜０℃、２０分；(ｅ)ＤＩＢＡＬ(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、５分、２ステップで８４％；(ｆ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｇ)ＬＤＡ(３.１当量)、１８(３.０当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、２ステップで７５％；(ｈ)ＴＢＳＯＴｆ(２.０当量)、２,６−ルチジン(２.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１.５または１２時間、９６％；(ｉ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、ＴＨＦ、０〜２５℃、３時間、８１％；(ｊ)ＤＭＰ(１.２〜１.５当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１５分または２時間；(ｋ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０〜２０分；(ｌ)ＴＢＡＦ(１２当量)、ＴＨＦ、２５℃、１６〜２６時間、３ステップで４７％；(ｍ)２,４,６−トリクロロ−ベンゾイルクロライド(２.４当量)、Ｅｔ３Ｎ(６.０当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間；次いで、４−ＤＭＡＰ(２.２当量)、トルエン、７５℃、３〜１１時間、５０％；(ｎ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ、０℃、２時間、７９％。ＤＩＢＡＬ＝水素化アルミニウムジイソブチル、ＤＩＰＣｌ＝ジイソピノカンフェイル−クロロボラン、４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノ−ピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド。
【００５７】
図１３は、エポチロンアナログ９〜１２の逆合成解析および重要なフラグメントを示す。ピリジンシクロアルカンエポチロン(９〜１２)の構築について発明されたストラテジーは、フラグメントのカップリングの順番が逆であることを除いて、それらのチアゾール対応物の全合成のために使用されるものと似ている。かくして、ケトン１８とのビルディングブロック８４および８５のアルドール反応は、ここでは、ビニルヨウ化物８６とのＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉカップリングに先行する。
【００５８】
図１４は、アルコール８５および８６の合成のためのスキームである。試薬および条件：(ａ)ＮａＨＭＤＳ(２.１当量)、ＴＭＳＣｌ(１.１当量)、ＴＨＦ、−７８〜２５℃、６時間、６８％；(ｂ)ＴＢＰＤＳＣｌ(１.１当量)、イミダゾール(２.０当量)、ＤＭＦ、２５℃、１時間、８９％；(ｃ)１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＭｅＯＨ：ＴＨＦ ５：１、５０℃、１０時間、７５％；(ｄ)ＰＰｈ３(１.４当量)、４−ＤＭＡＰ(０.０１当量)、Ｉ２(１.５当量)、イミダゾール(２.０当量)、ＭｅＣＮ／Ｅｔ２Ｏ、２５℃、１時間、９３％；(ｅ)ｎ−ＢｕＬｉ(３.３当量)、３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピン(３.５当量)、ＴＨＦ／ＨＭＰＡ、−７８〜−３０℃、２.５時間、７２％；(ｆ)ＢＦ３・ＯＥｔ２(２.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間、８９％；(ｇ)ＮｉＣｌ２(１.０当量)、ＮａＢＨ４(１.０当量)、ＥＤＡ(３.０当量)、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＨ、０℃、１時間、９５％；(ｈ)ＬｉＡｌＨ４(１.０当量)、ＭｅＯＨ(１.０当量)、ＴＨＦ、５０℃、０.５時間、８３％；(ｉ)ＤＭＥ(２.２当量)、Ｅｔ２Ｚｎ(２.２当量)、ＣＨ２Ｉ２(４.４当量)、２８(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−１５〜２５℃、６時間、９９％(９６)、９３％(９８)；(ｊ)Ａｇ２Ｏ(３.０当量)、ＢｎＢｒ(２.６当量)、ＴＢＡＩ(０.１当量)、トルエン、２４時間、２５〜５０℃；(ｋ)ＴＢＡＦ(５.０当量)、ＴＨＦ、２５℃、４時間、２ステップで８３％(８５)、８５％(８６)。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＥＤＡ＝エチレンジアミン、ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホルアミド、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨーダイド。
【００５９】
図１５は、ピリジンビニルアルコール８７の合成を示す。プロピンとの５−メチル−２−ブロモピリジン９９のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング(Arcadi, A.; et al. Tetrahedron 1994, 50, 437-452)により、収率９８％でアルキン１００を得た。次いで、これを、チアゾール側鎖前駆体１７を製造するために使用されたのと同じ方法(スキーム５)により、ハイドロスタチン化し、そしてスズをヨウ素と交換(２ステップで８６％)すると、スズ化合物１０１を経由して、ヨウ化物８７を得た(収率１００％)。試薬および条件：(ａ)Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.０１当量)、ＣｕＩ(０.０２当量)、プロピン(１ａｔｍ)、ＤＭＦ／(ｉ−Ｐｒ)２ＮＨ、２５℃、３時間、９８％；(ｂ)ｎ−ＢｕＬｉ(４.０当量)、(ｎ−Ｂｕ３Ｓｎ)２(４.０当量)、ＣｕＣＮ(２.０当量)、ＭｅＯＨ(１１０当量)、ＴＨＦ、−１０℃、１５時間、８６％；(ｃ)Ｉ２(１.０５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、５分、１００％。
【００６０】
図１６および１７は、アルデヒド１０７および１１３の合成を示すスキームである。試薬および条件：(ａ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｂ)ＬＤＡ(２.５当量)、１８(２.４当量)、ＴＨＦ、−７８℃、４分、２ステップで７５％(１０２)、８９％(１０８)、(ｃ)ＴＢＤＰＳＯＴｆ(４.０当量)、２,６−ルチジン(５.０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、−２０〜２５℃、１時間、９３％(１０３)、１００％(１０９)；(ｄ)ＨＦ・ｐｙ、ピリジン、２５℃、２時間；(ｅ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、６時間；(ｆ)ＮａＣｌＯ２(５.０当量)、２−メチル−２−ブテン(７.５当量)、ＮａＨ２ＰＯ４(２.５当量)、ｔ−ＢｕＯＨ：Ｈ２Ｏ ４：１、２５℃、１０分；(ｇ)ＴＭＳＣＨＮ２(２.０当量)、ＭｅＯＨ：ベンゼン １：１、４ステップで９２％(１０４)、８８％(１１０)；(ｈ)２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ、Ｈ２(１ａｔｍ)、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ １：１、２５℃、６時間、９３％(１０５)、８０％(１１１)；(ｉ)ＤＭＰ(１.２当量)、ＮａＨＣＯ３(１.５当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、２５℃、１.５時間；(ｊ)ＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ(１.５当量)、ＮａＨＭＤＳ(１.３当量)、ＴＨＦ、−４０〜２５℃、７０％(１０６)、７９％(１１２)；(ｋ)ＴｓＯＨ(２０当量)、ジオキサン：Ｈ２Ｏ １０：１、５０℃、５時間；次いで、(ｃ)のようにシリル化、６１％(１０７)、７６％(１１３)。ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ｐｙ＝ピリジン。
【００６１】
図１８および１９は、エポチロン９、１０、１１および１２のシクロプロピルピリジンアナログの合成を示す。試薬および条件：(ａ)ＮａＢＨ４(１.１当量)、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ、−７８℃、１時間、７２％；(ｂ)ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ／ｔ−ＢｕＯＨ、４０℃、４８時間、９８％；(ｃ)ＥＤＣ(２.０当量)、４−ＤＭＡＰ(０.５当量)、ＴＭＳＥ−ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ２：１、２５℃、２時間、８３％；(ｄ)ＤＭＰ(２.５当量)、ｐｙ(１０当量)、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、２.５時間、９３％；(ｅ)８７(２.０当量)、ＣｒＣｌ２(１０当量)、ＮｉＣｌ２(０.０２当量)、ＤＭＳＯ、２５℃、１２または３６時間、４３％(１１４)、７１％(１２１)；(ｆ)ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ：ｔ−ＢｕＯＨ ２：３、２５℃、４日間、７６％；(ｇ)ＴＢＡＦ(１８当量)、ＴＨＦ、０℃、２時間；(ｈ)２,４,６−トリクロロベンゾイルクロライド(９.０当量)、Ｅｔ３Ｎ(２２当量)、ＴＨＦ、０℃、１時間、次いで、４−ＤＭＡＰ(３.０当量)、トルエン、７５℃、３時間、３８％(１１６)、３２％(１１７)、３１％(１２３)、３９％(１２４)；(ｉ)ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＴＦＡ、２５℃、２〜２２時間、６０％(９)、５９％(１０)、８９％(１１)、７４％(１２)。４−ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＰ＝Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、ＥＤＣ＝１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ｐｙ＝ピリジン、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド、ＴＭＳＥ＝２−(トリメチルシリル)エチル。
【００６２】
表１は、１Ａ９ヒト卵巣カルシノーマ細胞に対する、およびパクリタキセルまたはエポチロンＡで選択されたβ−チュブリン変異細胞系に対する、エポチロン１〜１２およびパクリタキセルの細胞毒性を示す表である。ａ 親１Ａ９ならびにパクリタキセル−およびエポチロン−選択薬物耐性クローン(それぞれ、ＰＴＸ１０、ＰＴＸ２２およびＡ８)に対する試験化合物の抗増殖効果を、ＳＲＢ(スルホローダミン−Ｂ)アッセイを用いる７２時間成長阻害アッセイにおいて評価した(Skehan, P.; et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112)。個々の化合物についてのＩＣ５０値をｎＭで表し、および３〜５回の独立実験の平均±平均の標準誤差を表す。相対的耐性(ＲＲ)は、個々の耐性系統のＩＣ５０値を、親細胞系(１Ａ９)の値で割ることにより計算される。ｂ 参考文献３からのデータ。ＣＰ＝シクロプロピル、ＣＢ＝シクロブチル、ｎａ＝適用できず、ｎｄ＝測定せず、ｐｙ＝５−メチルピリジン側鎖。
【００６３】
【表１】
【００６４】
ａ 親１Ａ９、ならびにパクリタキセル−およびエポチロン−選択薬物耐性クローン(それぞれ、ＰＴＸ１０、ＰＴＸ２２およびＡ８)に対する試験化合物の抗増殖効果を、ＳＲＢ(スルホローダミン−Ｂ)アッセイを用いる７２時間成長阻害アッセイにおいて評価した(Skehan, P.; et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112)。個々の化合物についてのＩＣ５０値をｎＭで表し、および３〜５回の独立実験の平均±平均の標準誤差を表す。相対的耐性(ＲＲ)は、個々の耐性系統のＩＣ５０値を、親細胞系(１Ａ９)の値で割ることにより計算される。ｂ Nicolaou, K. C.; et al. ChemBioChem 2001, 1, 69-75からのデータ。ＣＰ＝シクロプロピル、ＣＢ＝シクロブチル、ｎａ＝適用できず、ｎｄ＝測定せず、ｐｙ＝５−メチルピリジン側鎖。
【００６５】
表２は、ヒト類表皮癌細胞系に対する、エポチロン１〜１２およびパクリタキセルのチュブリン重合能ａおよび細胞毒性ｂの表である。ａ％ＴＰ＝既知の濃度の化合物(典型的には３μＭ)でのチュブリンのインキュベーション後に重合したチュブリンのパーセント。ＩＣ５０値(ｎＭ表記)としてのヒト癌細胞系に対する細胞毒性。ＫＢ−３１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−感受性、ＫＢ−８５１１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−抵抗性(Ｐ−ｇｐ過剰発現による)。
【００６６】
ヒト類表皮癌細胞系に対する、エポチロン１〜１２およびパクリタキセルのチュブリン重合能ａおよび細胞毒性ｂ
【表２】
【００６７】
ａ ％ＴＰ＝既知の濃度の化合物(典型的には３μＭ)でのチュブリンのインキュベーション後に重合したチュブリンのパーセント。ＩＣ５０値(ｎＭ表記)としてのヒト癌細胞系に対する細胞毒性。ＫＢ−３１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−感受性、ＫＢ−８５１１：類表皮 Ｔａｘｏｌ(登録商標)−抵抗性(Ｐ−ｇｐ過剰発現による)。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】図１は、エポチロンおよび好適なエポチロンアナログの構造を例示する。
【図２】図２は、設計された１２,１３−シクロアルカンチアゾールエポチロンアナログ３〜８の化学合成のために使用された逆合成解析を例示する。
【図３】図３は、ビルディングブロック１３の製造を示すスキームを例示する。
【図４】図４は、アルデヒド１４の合成を示すスキームを例示する。
【図５】図５は、ビルディングブロックアルデヒド１５および１６の合成のためのスキームを例示する。
【図６】図６は、チアゾールビニルヨウ化物１７の合成を例示するスキームを例示する。
【図７】図７は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
【図８】図８は、エポチロンアナログ３、５および７の合成を示すスキームを例示する。
【図９】図９は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
【図１０】図１０は、シス−シクロブチルエポチロンアナログ４および６の合成を示すスキームを例示する。
【図１１】図１１は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
【図１２】図１２は、トランス−シクロブチルエポチロンアナログ８の合成を示すスキームを例示する。
【図１３】図１３は、逆合成解析およびエポチロンアナログ９〜１２のための重要なフラグメントを例示する。
【図１４】図１４は、アルコール８５および８６の合成のためのスキームを例示する。
【図１５】図１５は、ピリジンヨウ化物８７の合成を例示する。
【図１６】図１６は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
【図１７】図１７は、前駆体アルデヒド１０７および１１３の合成のためのスキームを例示する。
【図１８】図１８は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
【図１９】図１９は、シクロプロピルピリジンアナログのエポチロン９、１０、１１および１２の合成を例示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化２】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基であり；そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項２】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって、式Ｉ−Ｓ
【化３】
〔式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化４】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基である。〕
の化合物を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、
またはその塩。
【請求項３】
下記の構造：
【化５】
により表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
下記の構造：
【化６】
により表される、請求項２に記載の式Ｉ−Ｓの化合物。
【請求項５】
下記の構造：
【化７】
により表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式ＩＩ
【化８】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化９】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基であり；そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項７】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって、式ＩＩ−Ｓ
【化１０】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化１１】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基である。〕
の化合物を表す、請求項６に記載の式ＩＩの化合物、
またはその塩。
【請求項８】
下記の構造：
【化１２】
により表される、請求項６に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項９】
下記の構造：
【化１３】
により表される、請求項７に記載の式ＩＩ−Ｓの化合物。
【請求項１０】
下記の構造：
【化１４】
により表される、請求項６に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化１５】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり、そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項１２】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって式ＩＩＩ−Ｓ
【化１６】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。〕
の化合物を表す、請求項１１に記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項１３】
下記の構造：
【化１７】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１２に記載の式ＩＩＩ−Ｓの化合物。
【請求項１４】
式ＩＶ
【化１８】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり、そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項１５】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって、式ＩＶ−Ｓ
【化１９】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。〕
の化合物を表す、請求項１４に記載の式ＩＶの化合物。
【請求項１６】
下記の構造：
【化２０】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１４に記載の式ＩＶの化合物。
【請求項１７】
下記の構造：
【化２１】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１５に記載の式ＩＶ−Ｓの化合物。
【請求項１８】
下記の構造：
【化２２】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１４に記載の式ＩＶの化合物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化２】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基であり；そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項２】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって、式Ｉ−Ｓ
【化３】
〔式中、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化４】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基である。〕
の化合物を表す、請求項１に記載の式Ｉの化合物、
またはその塩。
【請求項３】
下記の構造：
【化５】
により表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
下記の構造：
【化６】
により表される、請求項２に記載の式Ｉ−Ｓの化合物。
【請求項５】
下記の構造：
【化７】
により表される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式ＩＩ
【化８】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化９】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基であり；そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項７】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって、式ＩＩ−Ｓ
【化１０】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり；そして
Ａｒは、下記の構造：
【化１１】
｛式中、
Ｒ１は、Ｒ２と第一縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルから選択される基であり；
Ｒ２は、Ｒ１と第一縮合環構造を形成するか、またはＲ３と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、Ｒ２と第二縮合環構造を形成するか、または−Ｈ、ならびに−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))ｎ［ここで、１＜ｎ＞６であり、そしてＺ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択される基である（だたし、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３のいずれか１つが−ＯＨまたは−ＮＨ２である場合、残りのＺ１、Ｚ２、およびＺ３のそれぞれは、−Ｈおよび−(Ｃ(Ｚ１)(Ｚ２)(Ｚ３))からなる群から独立して選択されるものとする。）。］により表されるＣ１〜Ｃ６分枝鎖もしくは直鎖アルキルからなる群から選択される基であり；
該第一または第二縮合環構造は、Ｃ１〜Ｃ６分枝鎖または直鎖アルキル置換基を有するまたは有さない芳香族またはヘテロ芳香族５または６員縮合環のいずれかである。｝
により表される基である。〕
の化合物を表す、請求項６に記載の式ＩＩの化合物、
またはその塩。
【請求項８】
下記の構造：
【化１２】
により表される、請求項６に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項９】
下記の構造：
【化１３】
により表される、請求項７に記載の式ＩＩ−Ｓの化合物。
【請求項１０】
下記の構造：
【化１４】
により表される、請求項６に記載の式ＩＩの化合物。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化１５】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり、そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項１２】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって式ＩＩＩ−Ｓ
【化１６】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。〕
の化合物を表す、請求項１１に記載の式ＩＩＩの化合物。
【請求項１３】
下記の構造：
【化１７】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１２に記載の式ＩＩＩ−Ｓの化合物。
【請求項１４】
式ＩＶ
【化１８】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基であり、そして
１５位の不斉中心は、ＲまたはＳ配置を有し得る。〕
の化合物、
またはその塩。
【請求項１５】
１５位の不斉中心がＳ配置を有し、したがって、式ＩＶ−Ｓ
【化１９】
〔式中、
Ｘは、−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−、および−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−Ｃ(Ｙ１)(Ｙ２)−からなる群から選択される二価基であり、そして
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌおよび−Ｂｒからなる群から独立して選択される基である。〕
の化合物を表す、請求項１４に記載の式ＩＶの化合物。
【請求項１６】
下記の構造：
【化２０】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１４に記載の式ＩＶの化合物。
【請求項１７】
下記の構造：
【化２１】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１５に記載の式ＩＶ−Ｓの化合物。
【請求項１８】
下記の構造：
【化２２】
〔式中、ｎは、１または２のいずれかである。〕
により表される、請求項１４に記載の式ＩＶの化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公開番号】特開２００９−７３６７（Ｐ２００９−７３６７Ａ）
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１８３７６５（Ｐ２００８−１８３７６５）
【出願日】平成２０年７月１５日（２００８．７．１５）
【分割の表示】特願２００３−５２２５２２（Ｐ２００３−５２２５２２）の分割
【原出願日】平成１４年８月２２日（２００２．８．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【出願人】（５９３０５２７８５）ザ スクリップス リサーチ インスティテュート (91)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１５日（２００８．７．１５）
【分割の表示】特願２００３−５２２５２２（Ｐ２００３−５２２５２２）の分割
【原出願日】平成１４年８月２２日（２００２．８．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【出願人】（５９３０５２７８５）ザ スクリップス リサーチ インスティテュート (91)
【Ｆターム（参考）】
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