シクロヘキシルイソシアネートの精製方法、およびグリピシドの製造方法
【課題】反応試薬を添加して加熱処理したり、蒸留などの加熱処理をして精製することなく、また曝露対策や、大掛かりな装置を使用することなく、簡便な操作でシクロヘキシルイソシアネートを精製する方法を提供する。
【解決手段】シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含むシクロヘキシルイソシアネートの精製方法、ならびに、当該精製方法により精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いる、グリピシドの製造方法。
【解決手段】シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含むシクロヘキシルイソシアネートの精製方法、ならびに、当該精製方法により精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いる、グリピシドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロヘキシルイソシアネートの精製方法、およびグリピシドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロヘキシルイソシアネートは医薬品の原料として有用な化合物である。たとえば、米国特許第３６６９９６６号明細書（特許文献１）、特開平６−２７９４１８号公報（特許文献２）には、糖尿病治療薬として有用なグリピシドが、下記スキームに示されるように、シクロヘキシルイソシアネートと４−（２−（５−メチルピラジンカルボキシアミノ）エチル）フェニルスルホンアミドのナトリウム塩とを縮合反応させて製造されることが開示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
グリピシドの製造において、不純物を多く含むシクロヘキシルイソシアネートを使用した場合、この不純物に由来する副生物がグリピシドに含まれる虞がある。たとえば、工業的に入手できるシクロへキシルイソシアネートを使用してグリピシドを製造すると、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する除去しにくい副生物が０．０１％以上含まれていた。この副生物が０．０１％以上グリピシドに含まれる場合は、当該副生物を単離して構造を確認したり、安全性を確認する必要があり問題となる。
【０００５】
シクロヘキシルイソシアネートなどの有機イソシアネート類の精製法は、種々提案されている。たとえば、特開平５−１１７２２０号公報（特許文献３）には、有機イソシアネート類とシリル化された酸とを混合して加熱し、蒸留する方法が提案されており、たとえば特開２０００−２９０２４３号公報（特許文献４）には、有機イソシアネート類にリン酸エステル化合物を添加し、蒸留する方法が提案されている。また、特開２０００−３２７６５３号公報（特許文献５）には、有機イソシアネート類とアルコールまたはチオールとを混合して加熱、蒸留する方法が提案されている。
【０００６】
しかしながら、上述した特許文献３〜５に開示された方法は、いずれも、有機イソシアネート類に添加剤を添加して、加熱し蒸留して精製する方法である。有機イソシアネート類の蒸気は刺激性で毒性であるため、加熱、蒸留などの蒸気が発生する操作を有機イソシアネート類に関して行う場合には、作業者への曝露を防ぐ対策が必要となり、また除害のための大掛かりな設備、装置が必要となる。また、たとえば特開２００６−６９９４１号公報（特許文献６）に記載されているように、有機イソシアネート類は、蒸留することで、尿素類、イソシアネートのオリゴマーなどの蒸留残渣が発生するという問題もある。
【特許文献１】米国特許第３６６９９６６号明細書
【特許文献２】特開平６−２７９４１８号公報
【特許文献３】特開平５−１１７２２０号公報
【特許文献４】特開２０００−２９０２４３号公報
【特許文献５】特開２０００−３２７６５３号公報
【特許文献６】特開２００６−６９９４１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、反応試薬を添加して加熱処理したり、蒸留などの加熱処理をして精製することなく、また曝露対策や、大掛かりな装置を使用することなく、簡便な操作でシクロヘキシルイソシアネートを精製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法は、シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含むことを特徴とする。
【０００９】
また本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法において、合成ゼオライトの使用量は、シクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し、２〜２０重量部であることが、好ましい。
【００１０】
本発明はまた、上述した本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法により精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いた、グリピシドの製造方法についても提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、反応試薬を添加して加熱処理したり、蒸留などの加熱処理をして精製することなく、また曝露対策や、大掛かりな装置を使用することなく、簡便な操作でシクロヘキシルイソシアネートを精製する方法を提供することができる。
【００１２】
また本発明によれば、本発明の方法によって精製したシクロヘキシルイソシアネートを用いてグリピシドを製造することで、製造されたグリピシド中に、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する除去しにくい副生物が０．０１％以上含まれることを防止でき、当該副生物を単離して構造を確認したり、安全性を確認したりする操作を不要とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法は、シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含むことを特徴とする。このような工程を含む本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法によれば、反応試薬を添加して加熱処理したり、蒸留などの加熱処理をして精製することなく、また曝露対策や、大掛かりな装置を使用することなく、簡便な操作でシクロヘキシルイソシアネートを精製することができるようになる。
【００１４】
ここで、シクロヘキシルイソシアネートに含まれる不純物としては、たとえば、シクロヘキシル尿素、シクロヘキシルアミンなどが知られている。さらに、シクロヘキシルイソシアネートには、上述した不純物以外にも、これまでに知られていない不純物が含まれてくる場合があり、たとえば実施例１において後述する条件で粗製シクロヘキシルイソシアネートをＧＣ（ガスクロマトグラフィ）分析した場合には、ＲＴ（保持時間）が６．２分の、これまでに知られていた不純物のピークとは異なるピークが存在していた（ブチルイソシアネートであると想定される）。本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法では、後述する実施例で明らかにされるように、このようなこれまでに知られていない不純物についても０．０１％未満に低減することができる。
【００１５】
本発明においては、平均細孔径が３〜５Å（好ましくは３〜４Å）の合成ゼオライトを用いる。平均細孔径が３Å未満の場合、または、５Åを超える合成ゼオライトを用いた場合には、いずれもシクロヘキシルイソシアネートの不純物の除去効率が低下してしまうためである。なお、上述した合成ゼオライトの平均細孔径は、水銀圧入式ポロシメータまたは窒素吸着法によって測定された値を指す。
【００１６】
このような平均細孔径を有する本発明に好適に用いられ得る合成ゼオライトの具体例としては、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａおよび５Ａ（ユニオンカーバイト社製またはユニオン昭和（株）製）、ゼオラム３Ａおよび４Ａ（東ソー（株））などが挙げられる。
【００１７】
本発明に用いられる合成ゼオライトの形態は、粉状、粒状、塊状または成形体のいずれであってもよい。合成ゼオライトとしては、通常は、比表面積が大きくなることから、比較的粒径の小さいものを用いることが好ましい。ただし、ハンドリングの簡便さ、カラム、塔、槽などへ充填して用いる際の圧損を考慮した場合、直径１〜１０ｍｍ程度の粒状物の合成ゼオライトが実用的である。
【００１８】
合成ゼオライトの使用量は、シクロヘキシルイソシアネートの不純物濃度や処理量によって異なるため特に制限されるものではないが、シクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し２〜２０重量部の範囲内であることが好ましく、５〜１０重量部の範囲内であることがより好ましい。合成ゼオライトの使用量がシクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し２重量部未満である場合には、不純物を十分に除去できない虞があるためであり、また、合成ゼオライトの使用量がシクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し２０重量部を超える場合には、使用量に見合った効果がなく、経済的でなくなる傾向にあるためである。
【００１９】
合成ゼオライトを液相でシクロヘキシルイソシアネートと接触させる具体的な方法としては、たとえば、合成ゼオライト（たとえば合成ゼオライトの粒状物）を、シクロヘキシルイソシアネートが収容された容器、槽に添加し、一定時間放置した後、吸引またはろ過により合成ゼオライトを分離する、バッチ式の方法が挙げられる。また、合成ゼオライトを詰めたカラムに、液相のシクロヘキシルイソシアネートを通液する連続式の方法を採用してもよい。
【００２０】
また、多量のシクロヘキシルイソシアネートを本発明の精製方法に供する場合には、合成ゼオライトを、充填塔に連続的に通液させる方法が好ましく採用される。この場合、液体基準の空間速度（ＬＨＳＶ）は、不純物の処理量などに応じて適宜選択すればよい。また本発明の精製方法を工業的に実施する方法として、上述した充填塔を２塔設け、２塔を切り換えて連続的に精製を行う方法を採用してもよい。
【００２１】
本発明の精製方法において、シクロヘキシルイソシアネートは、液相で合成ゼオライトと接触させればよく、シクロヘキシルイソシアネートを後述するグリピシドの製造の際の反応に用いる溶媒に溶解させて精製に供するようにしてもよい。このような溶媒としては、たとえばアセトン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。
【００２２】
本発明の精製方法において、合成ゼオライトは、使用に先立って不活性ガスを通気しながら活性化した後、使用してもよい。また、本発明の精製方法に使用した後の合成ゼオライトは、シクロヘキシルイソシアネートの品質（またはグリピシドの品質）に問題のない限り継続使用することができる。
【００２３】
本発明の精製方法において、シクロヘキシルイソシアネートを合成ゼオライトに接触させる際の温度は、特に制限されるものではないが、安全性、除去効率の観点からは、１０〜５０℃の範囲内であることが好ましく、２０〜４０℃の範囲内であることがより好ましい。また、シクロヘキシルイソシアネートを合成ゼオライトに接触させる時間についても特に制限されるものではないが、たとえば上述したバッチ式を採用する場合には、１〜５０時間の範囲内が好ましく、６〜２４時間の範囲内がより好ましい。
【００２４】
本発明はまた、上述した本発明の精製方法によって精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いたグリピシドの製造方法についても提供する。本発明のグリピシドの製造方法は、たとえば、上述した本発明の精製方法によって精製されたシクロヘキシルイソシアネートと、４−（２−（５−メチルピラジンカルボキシアミノ）エチル）フェニルスルホンアミドのナトリウム塩とを反応させる下記スキームによって実現される。
【００２５】
【化２】
【００２６】
本発明のグリピシドの製造方法によれば、本発明の精製方法で精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いてグリピシドを製造することで、製造されたグリピシド中に、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する除去しにくい副生物が０．０１％以上含まれることを防止でき、当該副生物を単離して構造を確認したり、安全性を確認したりする操作を不要とすることができる。ここで、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物として、これまで知られていた不純物と、知られていない不純物とがあり、本発明の精製方法では、これらのいずれの不純物もを低減できることは上述した。たとえば実施例２において後述する条件で、粗製シクロヘキシルイソシアネートを用いて製造されたグリピシドをＨＰＬＣ分析した場合には、ＲＴ（保持時間）が２２分の、粗製シクロヘキシルイソシアネート中のこれまで知られていない不純物に由来すると思われる副生物の存在を示すピークがみられた（比較例１）。本発明のグリピシドの製造方法では、シクロヘキシルイソシアネート中のこれまで知られていた不純物に由来する副生物を０．０１％未満に低減することができるとともに、後述する実施例で明らかにされるように、シクロヘキシルイソシアネート中のこれまでに知られていない不純物に由来すると思われる副生物についても０．０１％未満に低減することができる。
【００２７】
本発明のグリピシドの製造方法は、上述した本発明の精製方法で精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いるのであれば、その他の反応条件などについては特に制限されるものではなく、従来公知の反応条件を適宜採用すればよい。
【００２８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
＜実施例１：シクロヘキシルイソシアネートの精製＞
まず、工業品のシクロヘキシルイソシアネートについて下記条件でＧＣ分析を行ったところ、ＲＴ（保持時間）が６．２分の、これまでに知られていない不純物に由来するピークが存在していた。
【００３０】
（ＧＣ分析条件）
・検出 ＦＩＤ
・カラム ＤＢ−５（直径０．２５ｍｍ×３０ｍ、膜厚；１μｍ、Ｊ＆Ｗ社製）
・カラム温度：５０℃（０分）→（５℃／分）→１００℃（１０分）→（１０℃／分）→３００度（２０分）
・注入温度：２５０℃
・検出温度：３００℃
・キャリアーガス：Ｈｅ
・流量：１．５ｍＬ／分
・不純物のＲＴ：６．２ｍｉｎ
このような工業品のシクロヘキシルイソシアネート１００ｋｇを、合成ゼオライト（モレキュラーシーブス５Ａ、平均細孔径：５Å）１０ｋｇとともに、窒素置換した２００Ｌの容器内に添加し、常温（２０℃）で１時間ごとに数回の攪拌を７時間続けた。合成ゼオライトを分離したシクロヘキシルイソシアネートを同様の条件でＧＣ分析したところ、上述した不純物に由来するピークは検出されなかった。
【００３１】
＜実施例２：グリピシドの製造＞
反応容器にアセトン１５７７Ｌを仕込み、４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド７９．２ｋｇを加えて加熱還流した。これに、水酸化ナトリウム１１ｋｇを水１２．３ｋｇに溶解した液を加えて１時間還流した。別途、アセトン５２．２Ｌに実施例１で精製した後のシクロヘキシルイソシアネート４０．８ｋｇを加えて溶解した溶液を還流下で滴下した。６時間還流下で反応した。約６０℃に冷却し、水３９６ｋｇを加え、溶解を確認した後、ハイフロースーパーセル（セライト社製）８．４ｋｇを使用してろ過し、１０１ｋｇの水で洗浄した。ろ液を２分割し、水１９８ｋｇを加えて５５℃に加熱し、１０％塩酸５０．４ｋｇを同温度で滴下した。
【００３２】
５５〜６５℃で３０分攪拌後、２０〜２５℃に冷却し、１時間攪拌した。ろ過、５０重量％アセトン１３８ｋｇ、次いで水１３８ｋｇで結晶を洗浄し、粗製グリピシドを得た。以下の条件でのＨＰＬＣ分析を行ったところ、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する副生物は検出されなかった。
【００３３】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
・カラム温度：３０℃
・移動相：１Ｌの水にｎ−ブチルアミン４．０ｍＬを溶解し、リン酸を加えてｐＨ３．００±０．０５に調整した緩衝液：アセトニトリル：メタノール＝３：１：１
・流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
・検出：ＵＶ２８０ｎｍ
＜比較例１：グリピシドの製造＞
反応容器にアセトン１５７７Ｌを仕込み、４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド７９．２ｋｇを加えて加熱還流した。これに、水酸化ナトリウム１１ｋｇを水１２．３ｋｇに溶解した液を加えて１時間還流した。別途、アセトン５２．５Ｌに工業品のシクロヘキシルイソシアネート４０．８ｋｇを加えて加えて溶解した溶液を還流下で滴下した。６時間還流下で反応した。約４０℃に冷却し、水３９６ｋｇを加え、溶解を確認した後、ハイフロースーパーセル（セライト社製）８．４ｋｇを使用してろ過し、１０１ｋｇの水で洗浄した。ろ液を２分割し、水１９８ｋｇを加えて５５℃に加熱し、１０％塩酸５０．４ｋｇを同温度で滴下した。５５〜６５℃で３０分攪拌後、２０〜２５℃に冷却し、１時間攪拌した。ろ過、５０重量％アセトン１３８ｋｇ、次いで水１３８ｋｇで結晶を洗浄し、粗製グリピシドを得た。
【００３４】
実施例２と同様の条件でＨＰＬＣ分析を行ったところ、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来の副生物（ＲＴ２２ｍｉｎ）が０．０６％含まれていた。この粗製グリピシドを４重量倍のアセトンで精製させたが、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する副生物は０．０１％含まれていた。
【００３５】
今回開示された実施の形態および実施例は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロヘキシルイソシアネートの精製方法、およびグリピシドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロヘキシルイソシアネートは医薬品の原料として有用な化合物である。たとえば、米国特許第３６６９９６６号明細書（特許文献１）、特開平６−２７９４１８号公報（特許文献２）には、糖尿病治療薬として有用なグリピシドが、下記スキームに示されるように、シクロヘキシルイソシアネートと４−（２−（５−メチルピラジンカルボキシアミノ）エチル）フェニルスルホンアミドのナトリウム塩とを縮合反応させて製造されることが開示されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
グリピシドの製造において、不純物を多く含むシクロヘキシルイソシアネートを使用した場合、この不純物に由来する副生物がグリピシドに含まれる虞がある。たとえば、工業的に入手できるシクロへキシルイソシアネートを使用してグリピシドを製造すると、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する除去しにくい副生物が０．０１％以上含まれていた。この副生物が０．０１％以上グリピシドに含まれる場合は、当該副生物を単離して構造を確認したり、安全性を確認する必要があり問題となる。
【０００５】
シクロヘキシルイソシアネートなどの有機イソシアネート類の精製法は、種々提案されている。たとえば、特開平５−１１７２２０号公報（特許文献３）には、有機イソシアネート類とシリル化された酸とを混合して加熱し、蒸留する方法が提案されており、たとえば特開２０００−２９０２４３号公報（特許文献４）には、有機イソシアネート類にリン酸エステル化合物を添加し、蒸留する方法が提案されている。また、特開２０００−３２７６５３号公報（特許文献５）には、有機イソシアネート類とアルコールまたはチオールとを混合して加熱、蒸留する方法が提案されている。
【０００６】
しかしながら、上述した特許文献３〜５に開示された方法は、いずれも、有機イソシアネート類に添加剤を添加して、加熱し蒸留して精製する方法である。有機イソシアネート類の蒸気は刺激性で毒性であるため、加熱、蒸留などの蒸気が発生する操作を有機イソシアネート類に関して行う場合には、作業者への曝露を防ぐ対策が必要となり、また除害のための大掛かりな設備、装置が必要となる。また、たとえば特開２００６−６９９４１号公報（特許文献６）に記載されているように、有機イソシアネート類は、蒸留することで、尿素類、イソシアネートのオリゴマーなどの蒸留残渣が発生するという問題もある。
【特許文献１】米国特許第３６６９９６６号明細書
【特許文献２】特開平６−２７９４１８号公報
【特許文献３】特開平５−１１７２２０号公報
【特許文献４】特開２０００−２９０２４３号公報
【特許文献５】特開２０００−３２７６５３号公報
【特許文献６】特開２００６−６９９４１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、反応試薬を添加して加熱処理したり、蒸留などの加熱処理をして精製することなく、また曝露対策や、大掛かりな装置を使用することなく、簡便な操作でシクロヘキシルイソシアネートを精製する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法は、シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含むことを特徴とする。
【０００９】
また本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法において、合成ゼオライトの使用量は、シクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し、２〜２０重量部であることが、好ましい。
【００１０】
本発明はまた、上述した本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法により精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いた、グリピシドの製造方法についても提供する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、反応試薬を添加して加熱処理したり、蒸留などの加熱処理をして精製することなく、また曝露対策や、大掛かりな装置を使用することなく、簡便な操作でシクロヘキシルイソシアネートを精製する方法を提供することができる。
【００１２】
また本発明によれば、本発明の方法によって精製したシクロヘキシルイソシアネートを用いてグリピシドを製造することで、製造されたグリピシド中に、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する除去しにくい副生物が０．０１％以上含まれることを防止でき、当該副生物を単離して構造を確認したり、安全性を確認したりする操作を不要とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法は、シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含むことを特徴とする。このような工程を含む本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法によれば、反応試薬を添加して加熱処理したり、蒸留などの加熱処理をして精製することなく、また曝露対策や、大掛かりな装置を使用することなく、簡便な操作でシクロヘキシルイソシアネートを精製することができるようになる。
【００１４】
ここで、シクロヘキシルイソシアネートに含まれる不純物としては、たとえば、シクロヘキシル尿素、シクロヘキシルアミンなどが知られている。さらに、シクロヘキシルイソシアネートには、上述した不純物以外にも、これまでに知られていない不純物が含まれてくる場合があり、たとえば実施例１において後述する条件で粗製シクロヘキシルイソシアネートをＧＣ（ガスクロマトグラフィ）分析した場合には、ＲＴ（保持時間）が６．２分の、これまでに知られていた不純物のピークとは異なるピークが存在していた（ブチルイソシアネートであると想定される）。本発明のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法では、後述する実施例で明らかにされるように、このようなこれまでに知られていない不純物についても０．０１％未満に低減することができる。
【００１５】
本発明においては、平均細孔径が３〜５Å（好ましくは３〜４Å）の合成ゼオライトを用いる。平均細孔径が３Å未満の場合、または、５Åを超える合成ゼオライトを用いた場合には、いずれもシクロヘキシルイソシアネートの不純物の除去効率が低下してしまうためである。なお、上述した合成ゼオライトの平均細孔径は、水銀圧入式ポロシメータまたは窒素吸着法によって測定された値を指す。
【００１６】
このような平均細孔径を有する本発明に好適に用いられ得る合成ゼオライトの具体例としては、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａおよび５Ａ（ユニオンカーバイト社製またはユニオン昭和（株）製）、ゼオラム３Ａおよび４Ａ（東ソー（株））などが挙げられる。
【００１７】
本発明に用いられる合成ゼオライトの形態は、粉状、粒状、塊状または成形体のいずれであってもよい。合成ゼオライトとしては、通常は、比表面積が大きくなることから、比較的粒径の小さいものを用いることが好ましい。ただし、ハンドリングの簡便さ、カラム、塔、槽などへ充填して用いる際の圧損を考慮した場合、直径１〜１０ｍｍ程度の粒状物の合成ゼオライトが実用的である。
【００１８】
合成ゼオライトの使用量は、シクロヘキシルイソシアネートの不純物濃度や処理量によって異なるため特に制限されるものではないが、シクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し２〜２０重量部の範囲内であることが好ましく、５〜１０重量部の範囲内であることがより好ましい。合成ゼオライトの使用量がシクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し２重量部未満である場合には、不純物を十分に除去できない虞があるためであり、また、合成ゼオライトの使用量がシクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し２０重量部を超える場合には、使用量に見合った効果がなく、経済的でなくなる傾向にあるためである。
【００１９】
合成ゼオライトを液相でシクロヘキシルイソシアネートと接触させる具体的な方法としては、たとえば、合成ゼオライト（たとえば合成ゼオライトの粒状物）を、シクロヘキシルイソシアネートが収容された容器、槽に添加し、一定時間放置した後、吸引またはろ過により合成ゼオライトを分離する、バッチ式の方法が挙げられる。また、合成ゼオライトを詰めたカラムに、液相のシクロヘキシルイソシアネートを通液する連続式の方法を採用してもよい。
【００２０】
また、多量のシクロヘキシルイソシアネートを本発明の精製方法に供する場合には、合成ゼオライトを、充填塔に連続的に通液させる方法が好ましく採用される。この場合、液体基準の空間速度（ＬＨＳＶ）は、不純物の処理量などに応じて適宜選択すればよい。また本発明の精製方法を工業的に実施する方法として、上述した充填塔を２塔設け、２塔を切り換えて連続的に精製を行う方法を採用してもよい。
【００２１】
本発明の精製方法において、シクロヘキシルイソシアネートは、液相で合成ゼオライトと接触させればよく、シクロヘキシルイソシアネートを後述するグリピシドの製造の際の反応に用いる溶媒に溶解させて精製に供するようにしてもよい。このような溶媒としては、たとえばアセトン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。
【００２２】
本発明の精製方法において、合成ゼオライトは、使用に先立って不活性ガスを通気しながら活性化した後、使用してもよい。また、本発明の精製方法に使用した後の合成ゼオライトは、シクロヘキシルイソシアネートの品質（またはグリピシドの品質）に問題のない限り継続使用することができる。
【００２３】
本発明の精製方法において、シクロヘキシルイソシアネートを合成ゼオライトに接触させる際の温度は、特に制限されるものではないが、安全性、除去効率の観点からは、１０〜５０℃の範囲内であることが好ましく、２０〜４０℃の範囲内であることがより好ましい。また、シクロヘキシルイソシアネートを合成ゼオライトに接触させる時間についても特に制限されるものではないが、たとえば上述したバッチ式を採用する場合には、１〜５０時間の範囲内が好ましく、６〜２４時間の範囲内がより好ましい。
【００２４】
本発明はまた、上述した本発明の精製方法によって精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いたグリピシドの製造方法についても提供する。本発明のグリピシドの製造方法は、たとえば、上述した本発明の精製方法によって精製されたシクロヘキシルイソシアネートと、４−（２−（５−メチルピラジンカルボキシアミノ）エチル）フェニルスルホンアミドのナトリウム塩とを反応させる下記スキームによって実現される。
【００２５】
【化２】
【００２６】
本発明のグリピシドの製造方法によれば、本発明の精製方法で精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いてグリピシドを製造することで、製造されたグリピシド中に、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する除去しにくい副生物が０．０１％以上含まれることを防止でき、当該副生物を単離して構造を確認したり、安全性を確認したりする操作を不要とすることができる。ここで、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物として、これまで知られていた不純物と、知られていない不純物とがあり、本発明の精製方法では、これらのいずれの不純物もを低減できることは上述した。たとえば実施例２において後述する条件で、粗製シクロヘキシルイソシアネートを用いて製造されたグリピシドをＨＰＬＣ分析した場合には、ＲＴ（保持時間）が２２分の、粗製シクロヘキシルイソシアネート中のこれまで知られていない不純物に由来すると思われる副生物の存在を示すピークがみられた（比較例１）。本発明のグリピシドの製造方法では、シクロヘキシルイソシアネート中のこれまで知られていた不純物に由来する副生物を０．０１％未満に低減することができるとともに、後述する実施例で明らかにされるように、シクロヘキシルイソシアネート中のこれまでに知られていない不純物に由来すると思われる副生物についても０．０１％未満に低減することができる。
【００２７】
本発明のグリピシドの製造方法は、上述した本発明の精製方法で精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いるのであれば、その他の反応条件などについては特に制限されるものではなく、従来公知の反応条件を適宜採用すればよい。
【００２８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
＜実施例１：シクロヘキシルイソシアネートの精製＞
まず、工業品のシクロヘキシルイソシアネートについて下記条件でＧＣ分析を行ったところ、ＲＴ（保持時間）が６．２分の、これまでに知られていない不純物に由来するピークが存在していた。
【００３０】
（ＧＣ分析条件）
・検出 ＦＩＤ
・カラム ＤＢ−５（直径０．２５ｍｍ×３０ｍ、膜厚；１μｍ、Ｊ＆Ｗ社製）
・カラム温度：５０℃（０分）→（５℃／分）→１００℃（１０分）→（１０℃／分）→３００度（２０分）
・注入温度：２５０℃
・検出温度：３００℃
・キャリアーガス：Ｈｅ
・流量：１．５ｍＬ／分
・不純物のＲＴ：６．２ｍｉｎ
このような工業品のシクロヘキシルイソシアネート１００ｋｇを、合成ゼオライト（モレキュラーシーブス５Ａ、平均細孔径：５Å）１０ｋｇとともに、窒素置換した２００Ｌの容器内に添加し、常温（２０℃）で１時間ごとに数回の攪拌を７時間続けた。合成ゼオライトを分離したシクロヘキシルイソシアネートを同様の条件でＧＣ分析したところ、上述した不純物に由来するピークは検出されなかった。
【００３１】
＜実施例２：グリピシドの製造＞
反応容器にアセトン１５７７Ｌを仕込み、４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド７９．２ｋｇを加えて加熱還流した。これに、水酸化ナトリウム１１ｋｇを水１２．３ｋｇに溶解した液を加えて１時間還流した。別途、アセトン５２．２Ｌに実施例１で精製した後のシクロヘキシルイソシアネート４０．８ｋｇを加えて溶解した溶液を還流下で滴下した。６時間還流下で反応した。約６０℃に冷却し、水３９６ｋｇを加え、溶解を確認した後、ハイフロースーパーセル（セライト社製）８．４ｋｇを使用してろ過し、１０１ｋｇの水で洗浄した。ろ液を２分割し、水１９８ｋｇを加えて５５℃に加熱し、１０％塩酸５０．４ｋｇを同温度で滴下した。
【００３２】
５５〜６５℃で３０分攪拌後、２０〜２５℃に冷却し、１時間攪拌した。ろ過、５０重量％アセトン１３８ｋｇ、次いで水１３８ｋｇで結晶を洗浄し、粗製グリピシドを得た。以下の条件でのＨＰＬＣ分析を行ったところ、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する副生物は検出されなかった。
【００３３】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）
・カラム温度：３０℃
・移動相：１Ｌの水にｎ−ブチルアミン４．０ｍＬを溶解し、リン酸を加えてｐＨ３．００±０．０５に調整した緩衝液：アセトニトリル：メタノール＝３：１：１
・流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
・検出：ＵＶ２８０ｎｍ
＜比較例１：グリピシドの製造＞
反応容器にアセトン１５７７Ｌを仕込み、４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド７９．２ｋｇを加えて加熱還流した。これに、水酸化ナトリウム１１ｋｇを水１２．３ｋｇに溶解した液を加えて１時間還流した。別途、アセトン５２．５Ｌに工業品のシクロヘキシルイソシアネート４０．８ｋｇを加えて加えて溶解した溶液を還流下で滴下した。６時間還流下で反応した。約４０℃に冷却し、水３９６ｋｇを加え、溶解を確認した後、ハイフロースーパーセル（セライト社製）８．４ｋｇを使用してろ過し、１０１ｋｇの水で洗浄した。ろ液を２分割し、水１９８ｋｇを加えて５５℃に加熱し、１０％塩酸５０．４ｋｇを同温度で滴下した。５５〜６５℃で３０分攪拌後、２０〜２５℃に冷却し、１時間攪拌した。ろ過、５０重量％アセトン１３８ｋｇ、次いで水１３８ｋｇで結晶を洗浄し、粗製グリピシドを得た。
【００３４】
実施例２と同様の条件でＨＰＬＣ分析を行ったところ、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来の副生物（ＲＴ２２ｍｉｎ）が０．０６％含まれていた。この粗製グリピシドを４重量倍のアセトンで精製させたが、シクロヘキシルイソシアネート中の不純物に由来する副生物は０．０１％含まれていた。
【００３５】
今回開示された実施の形態および実施例は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含む、シクロヘキシルイソシアネートの精製方法。
【請求項２】
合成ゼオライトの使用量が、シクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し、２〜２０重量部である、請求項１に記載のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法により精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いる、グリピシドの製造方法。
【請求項１】
シクロヘキシルイソシアネートを液相で、平均細孔径が３〜５Åの合成ゼオライトと接触させる工程を含む、シクロヘキシルイソシアネートの精製方法。
【請求項２】
合成ゼオライトの使用量が、シクロヘキシルイソシアネート１００重量部に対し、２〜２０重量部である、請求項１に記載のシクロヘキシルイソシアネートの精製方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法により精製されたシクロヘキシルイソシアネートを用いる、グリピシドの製造方法。
【公開番号】特開２００９−１３１２１（Ｐ２００９−１３１２１Ａ）
【公開日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１７７２９４（Ｐ２００７−１７７２９４）
【出願日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年１月２２日（２００９．１．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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