本発明は、患者の脳内にあるα−シヌクレインのレビー小体など、シヌクレインが原因となる疾患に関連する疾患の治療用の改善された薬剤および方法を提供する。このような方法は、レビー小体に対する有益な免疫原性反応を誘導する薬剤を投与することを伴う。本方法はパーキンソン病の予防上および治療上の処置に特に有用である。１つの局面において、本発明は、脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、配列番号１によって番号付けされた、ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体の有効な投与計画を行うことを含む方法を提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、配列番号１によって番号付けされた、ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体の有効な投与計画を行うことを含む方法。
【請求項２】
前記抗体が、ヒトα−シヌクレインの１〜１０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する、請求項２記載の方法。
【請求項３】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記抗体がキメラ抗体である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記抗体がヒト抗体である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記抗体が、ヒトα−シヌクレインへの結合について、マウスモノクローナル抗体６Ｈ７（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）と競合する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記抗体が、マウスモノクローナル抗体６Ｈ７（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）のヒト化バージョンである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、配列番号１によって番号付けされた、ヒトα−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体の有効な投与計画を行うことを含む方法。
【請求項１０】
前記抗体がヒトα−シヌクレインの１２０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体がキメラ抗体である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体がヒト抗体である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記抗体が、ヒトα−シヌクレインへの結合について、マウスモノクローナル抗体８Ａ５（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）と競合する、請求項９〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体が、マウスモノクローナル抗体８Ａ５（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）のヒト化バージョンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの抗体である、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項１８】
前記抗体が、医薬組成物として医薬用担体とともに投与される、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項１９】
前記抗体が、体重１ｋｇ当り０．０００１から１００ｍｇ、好ましくは、少なくとも１ｍｇの抗体投与量で投与される、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項２０】
前記抗体が、複数回用量で少なくとも６ヶ月にわたって投与される、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項２１】
前記抗体が、腹腔内、経口、皮下、頭蓋内、筋内、局所、鼻腔内、または静脈内に投与される、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項２２】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、配列番号１によって番号付けされた、ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する第１の抗体の有効な投与計画を行うこと、および、ヒトα−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する第２の抗体の有効な投与計画を行うことを含む方法。
【請求項２３】
第２の抗体が、ヒトα−シヌクレインの１２０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
疾患がパーキンソン病である、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項２５】
α−シヌクレインの１〜４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合するキメラ抗体またはヒト化抗体、および医薬用担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
前記抗体が、α−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記抗体が、α−シヌクレインの１〜１０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
α−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合するキメラ抗体またはヒト化抗体、および医薬用担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
前記抗体が、α−シヌクレインの１２０〜１４０位の残基の中にあるエピトープおよび医薬用担体に特異的に結合する、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ハイブリドーマＪＨ１７．６Ｈ７．１．５４．２８（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）またはＪＨ４．８Ａ５．２５．７．３６（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）によって産生されるモノクローナル抗体。
【請求項３１】
ハイブリドーマＪＨ１７．６Ｈ７．１．５４．２８（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）またはＪＨ４．８Ａ５．２５．７．３６（ＡＴＣＣ寄託番号：＿）の細胞。
【請求項３２】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、配列番号１によって番号付けされた、ヒトα−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む免疫原性反応を誘導するのに有効なα−シヌクレインの免疫原性断片を含むポリペプチドを投与して、該疾患の予防または治療を達成することを含む方法。
【請求項３３】
前記免疫原性断片が、配列番号１によって番号付けされた、ＳＮ１３０〜１３６を含み、かつ、α−シヌクレインの全体で４０個まで連続した残基を含む、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記免疫原性断片が、配列番号１によって番号付けされた、
【化１】

からなる群から選択される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、配列番号１によって番号付けされた、ヒトα−シヌクレインの１〜４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む免疫原性反応を誘導するのに有効なα−シヌクレインの免疫原性断片を含むポリペプチドを投与して、該疾患の予防または治療を達成することを含む方法。
【請求項３６】
前記免疫原性断片が、配列番号１によって番号付けされた、ＳＮ１〜５を含み、かつ、α−シヌクレインの全体で４０個まで連続した残基を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記免疫原性断片が、ＳＮ１〜５、ＳＮ１〜６、ＳＮ１〜７、ＳＮ１〜８、ＳＮ１〜９、ＳＮ１〜１０、ＳＮ１〜１１、ＳＮ１〜１２、ＳＮ１〜１３、およびＳＮ１〜１４、ＳＮ１〜１５、ＳＮ１〜１６、ＳＮ１〜１７、ＳＮ１〜１８、ＳＮ１〜１９、およびＳＮ１〜２０からなる群から選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、配列番号１によって番号付けされた、ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む免疫原性反応を誘導するのに有効なα−シヌクレインの免疫原性断片を含むポリペプチドを投与して、該疾患の予防または治療を達成することを含む方法であって、
該α−シヌクレインの該免疫原性断片が、α−シヌクレインの少なくとも２５〜６９位の残基、７０〜１４０位の残基、４１〜１４０位の残基、または２５〜１４０位の残基を含まない、方法。
【請求項３９】
免疫原性断片が担体に結合して結合体を形成する、請求項３２〜３８のいずれか記載の方法。
【請求項４０】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体、およびヒトα−シヌクレインの７０〜１４位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む免疫原性反応を誘導するのに有効なポリペプチドまたはポリペプチドを組み合わせたものを投与することを含む方法であって、
該ポリペプチド、またはポリペプチドを組み合わせたものが、ヒトα−シヌクレインの２５〜６９位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む免疫原性反応を誘導しない、方法。
【請求項４１】
脳におけるレビー小体またはα−シヌクレイン凝集を特徴とする疾患の予防または治療を達成する方法であって、該疾患に罹病しているか、そのリスクを有する患者に、ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む免疫原性反応を誘導するのに有効な、α−シヌクレインの第１の免疫原性断片を含むポリペプチドを投与すること、およびヒトα−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む免疫原性反応を誘導するのに有効な、α−シヌクレインの第２の免疫原性断片を含むポリペプチドを投与することを含む方法。
【請求項４２】
薬剤がレビー小体を特徴とする疾患を治療するのに有用な活性を有するか否かを判定するために薬剤をスクリーニングする方法であって、該薬剤を、該薬剤によってレビー小体病の特徴が生じるよう処理されたトランスジェニック非ヒト動物と接触させること；対照用トランスジェニック非ヒト動物と比較して、該薬剤が、該特徴を生じる範囲および速度に影響を与えるか否かを判定することを含む方法であって、該薬剤が、配列番号１によって番号付けされた、（ｉ）ヒトα−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にある少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する抗体を誘導するα−シヌクレインの断片；（ｉｉ）ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にある少なくとも１つのエピトープに特異的に結合する抗体を誘導するα−シヌクレインの断片；（ｉｉｉ）ヒトα−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体；または（ｉｖ）ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体である方法。
【請求項４３】
前記疾患がパーキンソン病である、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項４４】
ヒトα−シヌクレインの１〜２０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む、免疫原性反応を誘導するのに有効なα−シヌクレインの第１の免疫原性断片および医薬用担体を含む、医薬組成物。
【請求項４５】
ヒトα−シヌクレインの７０〜１４０位の残基の中にあるエピトープに特異的に結合する抗体を含む、免疫原性反応を誘導するのに有効なα−シヌクレインの第２の免疫原性断片をさらに含み、該第２の免疫原性断片が、第１の免疫原性断片とは異なる、請求項４４記載の医薬組成物。
【請求項４６】
モノクローナル抗体８Ａ５またはモノクローナル抗体６Ｈ７をヒト化する方法であって、
該モノクローナル抗体由来のＣＤＲ領域のアミノ酸配列を決定すること；
受容体抗体を選択すること；および
該モノクローナル抗体のＣＤＲ、および受容体抗体の可変領域のフレームワークを含むヒト化抗体を作製することを含む方法。
【請求項４７】
モノクローナル抗体８Ａ５またはモノクローナル抗体６Ｈ７のキメラ型を作製する方法であって、
該モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖の可変領域のアミノ酸配列を決定すること；
軽鎖および重鎖の定常領域を選択すること；
該軽鎖定常領域に融合した軽鎖可変領域を含む軽鎖と、該重鎖定常領域に融合した重鎖可変領域を含む重鎖とを含むキメラ抗体を作製することを含む方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【公表番号】特表２００８−５０９２２３（Ｐ２００８−５０９２２３Ａ）
【公表日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２５７１４（Ｐ２００７−５２５７１４）
【出願日】平成１７年８月９日（２００５．８．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２８１６６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０２０５８１
【国際公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【出願人】（５０６１１５５１４）ザ　リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　カリフォルニア (87)
【Ｆターム（参考）】