ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）の阻害剤としての、下記の式Ｉの化合物：
またはその医薬的に許容可能な塩、ならびに肥満を治療する方法、糖尿病を治療する方法、および医薬組成物を提供する。
またはその医薬的に許容可能な塩、ならびに肥満を治療する方法、糖尿病を治療する方法、および医薬組成物を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）を阻害する化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリド合成における重要な酵素である、ＤＧＡＴ−１の阻害は、肥満を治療および／またはインスリン感受性を改善する新規アプローチを提供できることが報告されている。ＤＧＡＴは低分子阻害剤についての優れた標的であると報告されているが、限定された数の化合物だけがＤＧＡＴ−１活性を阻害すると報告されている。既知のＤＧＡＴ−１阻害剤は医薬用途として承認されていない。それゆえ、ＤＧＡＴ−１を阻害するより小さな分子についての必要性が存在する。特に、所望の薬理学プロファイルを有するＤＧＡＴ−１阻害剤化合物についての必要性が存在する。
【０００３】
ＤＧＡＴの調節因子であると報告されている化合物は特許文献１（Ｃｈｅｎｇら）に開示されている。Ｃｈｅｎｇにより開示されている化合物はチアンカルボキシアミドである。シクロアルキル、ラクタム、ラクトン、および関連化合物は、アルツハイマー病の治療に使用するためのβ−アミロイドペプチド遊離の阻害剤として特許文献２（Ｗｅら）に報告されている。アシルベンザゼピンは、不整脈を治療するために使用され得る化合物として特許文献３（Ｂａｌｗｉｎら）に開示されている。対照的に、現在特許請求されているイミダゾ−ベンザゼピンは、Ｃｈｅｎｇ、Ｗｅ、およびＢａｌｗｉｎのものと構造的に異なる。さらに、ＷｅまたはＢａｌｗｉｎの化合物はＤＧＡＴ−１阻害剤として使用できることが教示も示唆もされていない。アゼピノン化合物は、２０１０年５月２０日に公開された特許文献４においてＤＧＡＴの調節因子であると報告されている。特許文献４に報告されているアゼピノン化合物は、現在特許請求されているイミダゾ−ベンザゼピンと構造的に異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願第２００８／００９０８７６号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／２８２６８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，６９６，１１１号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１０／０５６４９６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は有効なＤＧＡＴ−１の阻害剤である。本発明は、市販の治療剤と比べて特有である薬理学的機構を介して作用する所望の新規治療オプションを提供する。さらに、本発明の特定の化合物はＤＧＡＴ−２と比べてＤＧＡＴ−１を選択的に阻害する。選択的ＤＧＡＴ−１阻害剤としての本発明の化合物の薬理学的プロファイルは特に、肥満の治療および／またはインスリン感受性を改善することの使用に好適であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、
ｎは、１、２、または３である）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは１または３であり、Ｒ２およびＲ３は各々Ｈである）
を提供する。
【０００８】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
ｎは、１である）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは３である）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは３であり、Ｒ３はＨである）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは１であり、Ｒ３はＨである）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
以下が好適であり得る。
Ｒ３がＨである式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１３】
ｎが１または３である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１４】
ｎが１である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１５】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物またはその塩もまた好ましい。
【００１６】
化合物がＲ異性体である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１７】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択される式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１８】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１９】
Ｒ１が、Ｃｌおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２０】
Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ３である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２１】
Ｒ１が、Ｃｌである式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２２】
Ｒ２が、ＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈである式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２３】
ｎが３である化合物が好ましい。
【００２４】
好ましい実施形態は、下記の式の化合物：
【化２】
またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２５】
好ましい実施形態は、下記の式の化合物：
【化３】
またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２６】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物の形態であってもよい。好ましい異性体は、本明細書の下記の式ＩＩに示すような「Ｒ」立体形態である。
【００２７】
好ましくは、本発明は、下記の式ＩＩ：
【化４】
に示すような異性体構造を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
式Ｉの化合物が合成され得、次いでＲおよびＳ異性体がキラルクロマトグラフィーにより分離され得る。式Ｉの化合物は、具体的には好ましいＲ異性体を合成するようにキラル合成を用いて合成され得る。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、糖尿病および／または肥満を治療するための医薬の製造における本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は、肥満を治療するのに使用するための、本発明によって特許請求されている化合物、またはその塩である。本発明のさらなる実施形態は、治療に使用するための本明細書で特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。本発明のさらなる実施形態は、糖尿病の治療に使用するための本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。さらに、本発明は、哺乳動物におけるインスリン感受性を改善するのに使用するための本発明によって特許請求されている化合物に関する。
【００３０】
本発明は、哺乳動物における肥満を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。本発明は、哺乳動物における糖尿病を治療するおよび／またはインスリン感受性を改善する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。本発明のさらなる実施形態は、哺乳動物における脂質異常性を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。本発明のさらなる実施形態は、哺乳動物における座瘡を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。本発明のさらなる実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。
【００３１】
別の実施形態において、本発明はまた、本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物に関する。さらなる実施形態は、第２の薬剤をさらに含む本発明の医薬組成物である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む製剤に関する。さらなる実施形態は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ）である医薬製剤である。さらなる実施形態は、本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを接触させることを含む、製剤を調製するためのプロセスである。さらなる実施形態は、ヒドロキシメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ）である医薬製剤を調製するためのプロセスである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
「医薬的に許容可能な塩」は、臨床および／または獣医用途に許容可能であるとみなされる本発明の化合物の塩を指す。それらの塩は当業者に公知の方法によって調製され得る。医薬的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的方法は当該分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，１９７７年１月を参照のこと。本発明の化合物は好ましくは種々の経路によって投与される医薬組成物として調製される。用語「医薬的に許容可能な担体」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、組成物の他の成分と医薬的に適合可能であることを意味する。最も好ましくは、これらの組成物は経口投与用である。医薬的に許容可能な組成物およびそれを調製するためのプロセスは当該分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【００３４】
本発明の化合物は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪに示し、調製例および実施例に記載した方法を用いて調製され得る。調製例および実施例は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ３．１用いて命名される。
【００３５】
本明細書におけるスキーム、調製例、実施例および処理に使用される用語および略語は、他に指定されない限り、それらの通常の意味を有する。
【００３６】
即時のスキーム、調製例、実施例および処理に使用される用語および略語は、他に指定されない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本明細書で使用する場合、以下の用語は示した意味を有する：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィー；メタノール（ＭｅＯＨ）；水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；ヨウ化銅（ＣｕＩ）；［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロリド：ヨウ化銅（Ｉ）（ＰＥＰＰＳＩ（商標））；Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）；および１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン，２，４，６−トリプロピル−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）。
【００３７】
【化５】
上記のスキームにおいて、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ１は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＣｌである。最も好ましくは、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣｌである。
【実施例】
【００３８】
調製例１
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化６】
ジクロロメタン（３Ｌ）中の４−エトキシ安息香酸（３３４．５ｇ、１．９９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に塩化オキサリル（１８９ｍＬ、２．１７ｍｏｌ）を加える。２５〜２６℃にて１時間後、一定の重量が達成されるまで減圧下で混合物を濃縮する。氷水浴中でエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（３００ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．５Ｌ）を攪拌する。トリエチルアミン（６３１ｍＬ、４．５３ｍｏｌ）を加え、次いで酸塩化物（約３８０ｇ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて約１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸水溶液（１Ｌ）で反応物を希釈する。ジクロロメタン（１Ｌ）で水層を抽出する。水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で有機層を洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中で残渣をスラリーにし、濾過して、象牙質粉末として標題化合物（４７８ｇ、９５％）を得る：ＭＳ（質量分析）（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋１）。
【００３９】
調製例２
１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化７】
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（４７８ｇ、１．７２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２Ｌ）およびメタノール（１Ｌ）に加える。水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（１４４．７ｇ、３．４５ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶解し、それを混合物に加える。５５℃で加熱しながら反応混合物を攪拌する。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮する。２．５Ｌの溶媒を除去した後、混合物を水（２Ｌ）で希釈し、それを氷水浴中に浸す。５Ｎの塩酸水溶液（７５０ｍＬ）でｐＨを２に調整する。沈殿物を濾過し、ケーキを水（２×２Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色粉末として標題化合物（４２５ｇ、９９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋１）。
【００４０】
調製例３
エチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化８】
エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート（８９．２ｇ、０．５４ｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１８７．８６ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）に加える。フラスコを冷水浴に浸し、４−クロロ安息香酸クロリド（７５．４６ｍＬ、０．５９ｍｏｌｅ）をゆっくりと加える。添加が完了した後、浴を取り除き、反応物を２０℃で平衡にし、約２時間攪拌する。１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水、次いでブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をヘプタンでスラリーにし、濾過し、ヘプタンでリンスして、白色の粉末として標題化合物（１４２ｇ、９８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋１）。
【００４１】
調製例４
１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化９】
１，４−ジオキサン（２．４Ｌ）中のエチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１５７ｇ、０．５８ｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１２３．０５ｇ、２．９３ｍｏｌ）水溶液（１．２Ｌ）を加える。反応混合物を周囲温度にて４時間攪拌し、次いでそれを減圧下で濃縮する。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、それを氷水浴に浸す。５ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調整する。沈殿物を濾過し、水（３×１Ｌ）でケーキを洗浄し、乾燥させて（５０℃、真空オーブン）、白色の粉末として標題化合物（１３２ｇ、９４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋１）。
【００４２】
調製例５
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化１０】
メタノール（５０００ｍＬ）および５Ｎの塩化水素水溶液（１３９３ｍＬ、５．５７ｍｏｌ）を合わせ、３５℃で１５分間加熱する。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＩＩＩ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．３５（２０）ｐｐ．３２３９−３２４２（１９９４）（７７０ｇ、ｍｍｏｌおよび商業的に利用可能である）を１時間にわたって少しずつ加える。減圧下で混合物を白色の固体まで濃縮する。この固体と、追加の（３Ｒ）−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−２−オン（異なるロット、同じ方法；６６０ｇ、３．７８ｍｏｌ）とを合わせ、水（２．５Ｌ）に溶解する。得られた溶液に炭酸ナトリウム（３．１７ｋｇ、３．１８ｍｏｌ）およびアセトニトリル（７．５Ｌ）を加える。クロロギ酸ベンジル（７．１４ｍｏｌ、１．２１Ｋｇ）を２時間にわたって滴下して加える。周囲温度にて２時間後、酢酸エチル（８Ｌ）を加え、濾過する。湿潤ケーキを水（４．０Ｌ）、アセトニトリル（２．０Ｌ）、および酢酸エチル（３．０Ｌ）で洗浄する。減圧下で４８時間、固体を乾燥させて、標題化合物（２．１４ｋｇ、１０５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．８（Ｍ＋１）。
【００４３】
調製例６
ベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート
【化１１】
２−メチル−テトラヒドロフラン（１５Ｌ）中のＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（２．１３ｋｇ、６．８８ｍｏｌ）に五硫化リン（１．６８ｋｇ、７．５７ｍｏｌ）を３０分にわたって加え、５０℃で２４時間加熱する。２９℃まで冷却し、シリカゲル（２．０Ｋｇ）を加え、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をクロロホルム（４．０Ｌ）に溶解し、クロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、赤色の固体として標題化合物（１．６５ｋｇ、７３％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）。
【００４４】
調製例７
ベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化１２】
ジクロロメタン（１２Ｌ）にベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート（１．７８Ｋｇ、５．１３ｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４８．８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を溶解する。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．７０Ｋｇ、２５ｍｏｌｅ）を１時間にわたって滴下して加え、周囲温度にて３６時間攪拌する。さらにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．４０Ｋｇ、１３ｍｏｌ）を加え、周囲温度にて１２時間攪拌する。水（５．０Ｌ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２．０Ｌ）で水相を抽出する。有機層を合わせ、水、飽和塩化アンモニウム（６．０Ｌ）、およびブライン（４．０Ｌ）で洗浄する。珪藻土で有機物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（２．３０ｋｇ、１１８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）。
【００４５】
調製例８
ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート
【化１３】
ベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（１．８０ｋｇ、４．１ｍｏｌ）およびギ酸（６．４Ｌ）の混合物を９５℃にて８０分間加熱する。減圧下で混合物を濃縮して、黒色の油を得て、それをジクロロメタン（７．０Ｌ）と水（５Ｌ）との間に分配する。水層のｐＨが７になるまで炭酸ナトリウムを加える。有機層を除去し、水（３×）で洗浄する。ジクロロメタンで水層を抽出する。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、黒色の油を得る。２．２９７ｋｇの黒色の油を約２５０ｇの部分に分け、各部分をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解する。３．５ｋｇのＭｅｒｃｋ ９３８５、６０Ａ、２３０〜４００メッシュシリカに加える。６カラム容積で開始する７５：２５の酢酸エチル／ヘプタンで標的化合物を溶出する（より高速で溶出する不純物が最初に溶出する）。続いて５：９５のメタノール／酢酸エチルで行い、残存している生成物（１０８２ｇを回収した）を取り除く。以下のキラルＨＰＬＣ条件を用いて生成混合物を評価する：４．６×１５０ｍｍキラルパックＡＤ−Ｈカラム、１５：８５：０．２のアセトニトリル／３Ａ等級エタノール／ジメチルエチルアミン移動相、０．６ｍＬ／分の流速、２５０ｎｍのＵＶ検出。これらの条件下で異性体比３：２（望ましい／望ましくない）を観察する。３０ｍｇ／ｍＬの２０：８０のアセトニトリル／３Ａエタノールで異性体混合物を溶解する。以下の分取キラルＨＰＬＣ条件を用いて異性体を精製する：定常状態リサイクル（ＳＳＲ）技術（Ｊ．Ｈ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｍ．Ｄ．Ｂｅｌｖｏ，Ｖ．Ｓ．Ｓｈａｒｐ，Ｊ．Ｄ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｂｙ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｒｅｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｂａｔｃｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，１０４６ ｐ５５−６０（２００４））を用いる、８×４０．５ｃｍ キラルパックＡＤ（２０ミクロン）カラム、２０：８０：０．２のアセトニトリル／３Ａエタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）移動相、４９０ｍＬ／分の流速、２５０ｎＭ ＵＶ検出、１．５ｇ（５０ｍＬ）注入、４．６分サイクル時間／注入。異性体１の回収は０．４〜０．９分であり、異性体２の回収は２．４〜４．２分である。望ましい異性体（異性体２；Ｒ異性体）は第２の溶出物：ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメートである。減圧下で、画分を含有する生成物を濃縮して、標題化合物（６１５ｇ、７３％）を白色の固体として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋１）。
【００４６】
調製例９
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンヨウ化水素酸塩
【化１４】
ヨードトリメチルシラン（７８３ｍＬ、５．４９ｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）に加え、氷水浴中で冷却する。ジクロロメタン（１Ｌ）中にベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート（６１０ｇ、１．８３ｍｏｌ）を溶解し、ヨードトリメチルシラン溶液に加える。添加が完了した後、氷水浴を取り除き、周囲温度にて反応物を約１６時間攪拌させる。氷水浴中でヘキサン（６Ｌ）およびエタノール（１Ｌ）の混合物を攪拌する。攪拌したヘキサン／エタノール混合物を、泡立ちを回避するように注意深く反応混合物に加える。それを周囲温度にて１０分攪拌する。得られた固体を濾過により除去し、ヘキサン（３×２Ｌ）でケーキを洗浄して、橙色の遊離流動固体として標題化合物（８１７．１ｇ、９８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００４７】
調製例１０
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化１５】
Ｂｕｃｈｉ水素化装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）内でベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート（１２０．０ｇ、３５９．９ｍｏｌ）およびエタノール（２．０Ｌ）を合わせ、トルエン（２００ｍｌ）中でスラリーにした１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１０．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加える。約６４時間、混合物を水素化する（６０ｐｓｉ、周囲温度）。珪藻土で混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（３００ｍｌ）で洗浄する。減圧下で濾液を濃縮して、白色の泡状物として標題化合物（６０ｇ、８４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００４８】
実施例１
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【化１６】
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンヨウ化二水素酸塩（６５０ｇ、１．４３ｍｏｌ）、１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（４２７ｇ、１．７１ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６２．５ｇ、１．７１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に加える。混合物を氷水浴中で攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（７９７ｍｌ、４．５７ｍｏｌ）をゆっくりと加える。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３３．６ｇ、１．７１ｍｏｌ）を１０分にわたって加える。氷水浴を取り除き、混合物を周囲温度にて約１６時間攪拌する。反応混合物を水（３×４Ｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、減圧下で混合物を約１Ｌ容積まで濃縮する。残渣を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈する。減圧下で２Ｌの溶媒を除去する。周囲温度にて混合物を１時間静置させる。得られた沈殿物を濾過により単離し、ヘキサン（２×２Ｌ）でケーキを洗浄して、淡黄色の固体として標題化合物（５６９．９ｇ、９３％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）。Ｈ１ ＮＭＲ（３９９．８１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，１Ｈ）。
【００４９】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化１７】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１．９７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）、および１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（４０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の１０℃のスラリーに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加える。氷浴を取り除き、混合物を周囲温度まで加温し、それを４時間攪拌する。混合物を水（１．０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中でスラリーにし、７１℃で加熱する。周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（３８．８ｇ、６１％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【００５０】
【化１８】
スキームＢにおいて、キラル合成処理により、「Ｒ」異性体を得る。
【００５１】
調製例１１
（３Ｒ）−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−２−オン塩酸塩
【化１９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＩＩＩ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．３５（２０）ｐｐ．３２３９−３２４２（１９９４）に記載される方法によって実質的に調製する、１５ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ、１．１７ｍｏｌｅ）中でスラリーにし、それを氷浴中で冷却する。ジオキサン（１００ｍＬ、４．０Ｍ）中にＨＣｌを迅速に添加し、添加後、浴を取り除く。３時間後、さらにジオキサン中のＨＣＬ（１００ｍＬ、４．０Ｍ）を加える。反応物を約１６時間攪拌する。濾過により固体を回収し、それを少量のエーテルで洗浄し、それをオーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１１．２ｇ、９９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ＋１）。
【００５２】
調製例１２
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２０】
炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１９．５０ｇ、１４１．０６ｍｍｏｌ）を水（３６ｍＬ）に溶解し、それを、１−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンザゼピン−２−オンＨＣｌ塩（６ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ＣＨ２Ｃｌ２）（２７０ｍＬ）に加える。クロロギ酸ベンジル（６．２４ｍＬ、４２．３２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度にて約１６時間、反応混合物を激しく攪拌する。濾過により沈殿物を回収し、それを水およびエーテルで洗浄し、それを真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（７．２ｇ、８２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋１）。
【００５３】
調製例１３
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２１】
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（９．４ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４７０ｍＬ）に、ローソン試薬（１２．２５ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度にて約１６時間、窒素下で攪拌する。濾過により沈殿物を取り除き、それを捨てる。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、厚い黄色の油を得る。エーテルを厚い油に加え、それを引っ掻いて固体を形成させる。濾過により固体を回収し、それをエーテルで洗浄する。エーテルで固体を粉砕し、濾過によりそれを回収して、白色の固体として標題化合物（７．２８ｇ、７４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋２３）。
【００５４】
調製例１４
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２２】
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中にベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（８．７１ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（ＨｇＣｌ２）（９．４２ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）、およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１１．６５ｍＬ、１０６．７３ｍｍｏｌ）を合わせ、２０分間、５５℃で加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、それを珪藻土で濾過する。ケーキをＴＨＦおよび酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濾液を濃縮する。得られた油をジクロロメタンに溶解し、温水（４×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、固体として標題化合物（９．７８ｇ、９２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）。
【００５５】
調製例１５
ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート
【化２３】
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（９．７８ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）をギ酸（６０ｍＬ、９６％）に溶解し、１００℃にて１．５時間加熱する。混合物を冷却し、それをグラスウールプラグで濾過することにより黒い沈殿物を除去する。減圧下で濾液を濃縮し、それを水に注ぎ、それを１ＭのＮａＯＨで塩基性にする。得られた沈殿物に酢酸エチルを加え、有機層を分離する。酢酸エチルで水層を抽出する。合わせ、洗浄し（ブライン）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、標題化合物（６．９５ｇ、８５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋１）、９７．８％ｅｅ、異性体１（Ｒ異性体）についての保持時間、４．５８分、異性体２（Ｓ異性体）についての保持時間、３．２０分。（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、０．２％ジメチルエチルアミンを含む１００％ＥｔＯＨ、流速１．０ｍＬ／分、２２５ｎＭ）。
【００５６】
調製例１６
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化２４】
ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート（６．９５ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３７５ｍＬ、６．４４ｍｏｌｅ）に溶解し、１０％炭素パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（０．７０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加える。水素（Ｈ２）下で７時間、Ｐａｒｒシェーカーに混合物を入れる（６０ｐｓｉ、周囲温度）。濾過により触媒を除去し、減圧下で濾液を濃縮して、黄色の固体として標題化合物（４．１７ｇ、１００％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００５７】
【化２５】
スキームＣにおいて、合成処理によりラセミ混合物を生じる。
【００５８】
調製例１７
ベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート
【化２６】
ローソン試薬（６．５２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（１０．０ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素下で１００℃にて２．５時間、反応物を加熱する。反応物を冷却し、濾過により沈殿物を回収する。ケーキを洗浄（エーテル）し、それを真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物（５．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を得る。減圧下で濾液を濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（３．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を得る。化合物を部分的にラセミ化する。標題化合物の全収率は８５％である：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）。
【００５９】
調製例１８
ベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２７】
出発物質としてベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート（４．２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１４の方法を使用して、黄褐色の固体として標題化合物（４．６８ｇ、９２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）。
【００６０】
調製例１９
ベンジルＮ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート
【化２８】
出発物質としてベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（４．６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１５の方法を使用して、標題化合物（３．８ｇ、８８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋１）。
【００６１】
調製例２０
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化２９】
出発物質としてベンジルＮ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート（３．３６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１６の方法を使用して、黄色の油として標題化合物（２．２ｇ、１００％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００６２】
【化３０】
【００６３】
調製例２１
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−１−アセトニル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化３１】
粉末水酸化カリウム（ＫＯＨ）（０．７２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（２．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（１．１９ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液に加える。周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。さらなる水酸化カリウム（０．３６１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（０．５９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を反応物に加え、周囲温度にて約４８時間攪拌する。珪藻土で反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．６４ｇ、６５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋２３）。
【００６４】
調製例２２
ベンジルＮ−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート
【化３２】
酢酸（２０．０ｍＬ）中でベンジルＮ−［（３Ｒ）−１−アセトニトリル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２．９４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）とを合わせ、１１５℃で２４時間加熱し、次いで周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、それを水酸化アンモニウム（２８〜３０％）で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、次いでＳＣＸカラム（メタノール、次いでメタノール中の１０％の２Ｎアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．２１ｇ、３２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）。（この中間体から作製した最終化合物に基づいて、標題化合物を部分的にラセミ化する）。
【００６５】
調製例２３
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化３３】
出発物質としてベンジルＮ−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１６の方法を使用して、標題化合物（０．０８２ｇ、６９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋１）。
【００６６】
【化３４】
【００６７】
調製例２４
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化３５】
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（１９２．９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を一度に全て加える。浴を取り除き、窒素下で約１時間、反応物を攪拌する。ヨウ化メチル（３００μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度にて約１時間攪拌する。減圧下で反応物を濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、白色の固体として標題化合物（１．５ｇ、９６％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）。
【００６８】
調製例２５
ベンジルＮ−（１−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート
【化３６】
フェニルエーテル−ビフェニル混合物（２ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）（ダウサムＡ）中でベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（１９７．２８μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ、１５７．７１μｍｏｌｅ）を合わせ、１８０℃にて約４５分間、混合物を攪拌する。反応物を冷却し、エーテル（２０ｍＬ）を加え、次いで２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加える。数分間攪拌し、水層を除去し、２ＮのＨＣｌ（２×）で有機層を抽出する。水層を合わせ、アルカリ性になるまで水酸化アンモニウム（２８％）で塩基性にする。濾過により沈殿物を回収し、それを水で洗浄し、それを真空オーブン中で乾燥させる。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％の５％アンモニア溶液／ジクロロメタン中のメタノール（２Ｍ）〜９０％の５％溶液）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（３５８ｍｇ、７０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）。異性体１（Ｓ異性体）についての保持時間＝３．３分；異性体２（Ｒ異性体）についての保持時間＝３．７分。（キラルパックＡＤ−Ｈカラム；０．２％ジメチルエチルアミンを含む１００％ＥｔＯＨ；流速１．０ｍＬ／分；２２５ｎＭ）。キラル分析により、約２０％のラセミ化が示される。
【００６９】
調製例２６
１−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化３７】
無水エタノール（５０ｍＬ）中でベンジルＮ−（１−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート（０．９９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を合わせる。７時間（水素（Ｈ２）６０ｐｓｉ、周囲温度）、Ｐａｒｒシェーカーに混合物を入れる。濾過により触媒を除去し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を濾液に加え、さらに７時間（６０ｐｓｉ、周囲温度）、Ｐａｒｒシェーカーに混合物を入れる。７時間後、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間振盪する。濾過により触媒を除去し、減圧下で濾液を濃縮して、標題化合物（０．５３ｇ、８７％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋１）。
【００７０】
【化３８】
スキームＦにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、ｎ＝１、２、または３であり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり得る。好ましくは、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３である。
【００７１】
調製例２７
１−ブロモ−４−ビニルオキシ−ベンゼン
【化３９】
トルエン（４３０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（７５ｇ、４３３．５ｍｍｏｌ）、酢酸エテニルエステル（８０．５ｍＬ、８６７．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７．６ｇ、２６０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−μ−クロロビス（（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（２．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２．５時間混合物を加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で一度洗浄する。有機部分を分離し、ブライン（２５０ｍＬ）で一度洗浄する。その物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（６３．５ｇ、７４％）を得る：ＧＣＭＳ：１９８。
【００７２】
調製例２８
１−ブロモ−４−（シクロプロポキシ）ベンゼン
【化４０】
１，２−ジクロロエタン（４１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ビニルオキシ−ベンゼン（３１．７５ｇ、１５９．５１ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１０１．３ｇ、５７４．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、５℃以下の温度を維持しながら、１時間にわたってジエチル亜鉛（ヘプタン中に１Ｍ、３８０ｍＬ）をゆっくりと加える。０〜５℃にて２時間、白色の混合物を攪拌する。５℃にて反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ、発熱）でクエンチし、層を分離する。水層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油として標題化合物（３３ｇ、９７％）を得る：ＧＣＭＳ：２１２。
【００７３】
調製例２９
４−（シクロプロポキシ）安息香酸
【化４１】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（シクロプロポキシ）ベンゼン（３３ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、−７０℃以下に温度を維持しながら、ヘキサン（９６．８ｍＬ、１５４．９ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのブチルリチウムを加える。添加後、−７８℃にて２０分間、混合物を攪拌する。ドライアイス（４６４．６ｍｍｏｌ）を５分間隔で３回に分けて加える。−７８℃にて３０分間、混合物を攪拌する。冷却浴を取り除き、１０％の硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）（２００ｍＬ）で混合物をクエンチする。混合物を周囲温度まで加温し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過する。固体を真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物（１２．９ｇ、４７％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋１）。
【００７４】
調製例３０
エチル１−［［４−（シクロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化４２】
２滴のＤＭＦを含有するジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ安息香酸（２４．５ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、塩化オキサリル（２３．８ｍＬ、２７４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。添加後、冷却浴を取り除き、２時間攪拌する。その物質を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、次いでエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（Ｉｎｄｏｆｉｎｅ＃０４−２６５、２４．９ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７．２ｍＬ、４１０．４ｍｍｏｌ）を加える。周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。混合物を１０％ＮａＨＳＯ４（２５０ｍＬ）で一度洗浄する。有機部分を分離し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で水性部分を２回抽出する。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜４５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（３３．７ｇ、８５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）。
【００７５】
調製例３１
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化４３】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中ｄｅ４−エトキシ安息香酸（１０．０ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ）、エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（商業的に利用可能、１０．９６ｇ、６６．１９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１３．８４ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（９．７６ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２３．０９ｍＬ、１３２．３９ｍｍｏｌ）を３〜５分にわたって加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をエタノールから再結晶により精製して、白色の固体として標題化合物（１３．９３ｇ、８４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋１）。
【００７６】
表１の調製例は、４−エトキシ安息香酸の代わりに３列目の試薬を用いて調製例３１の方法に記載したように実質的に調製でき、次いで再結晶（エタノールまたはメタノール）またはフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％の範囲のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製をせずに、または精製に供さずに使用できる。調製例３６および３７に関して、エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩の代わりにメチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（商業的に利用可能である）を使用する。調製例３２および３５をエタノールから再結晶により精製する。調製例３３および３４をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。調製例３６は精製せずに使用できる。調製例３７はメタノールから再結晶により精製する。
【００７７】
【表１】
【００７８】
調製例３８
１−［［４−（シクロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化４４】
エタノール（３８０ｍＬ）中のエチル１−（４−シクロプロポキシベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレート（３３．７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７４．７ｍＬ、１７４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃にて３時間攪拌する。その物質を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去する。残渣を１０％ＮａＨＳＯ４で酸性化する。得られた固体を濾過し、水（３×）およびジエチルエーテル（２×）で洗浄する。その物質を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（２９．９ｇ、９８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）。
【００７９】
調製例３９
１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化４５】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中にエチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（４．２５ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、水（３０ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（３．２２ｇ、７６．６３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を周囲温度にて約１６時間攪拌する。減圧下で混合物を濃縮し、水を加え、５ＮのＨＣｌで酸性化し、濾過により沈殿物を回収して、白色の固体として標題化合物（２．８ｇ、７３％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋１）。
【００８０】
表２の調製例は、調製例３９の脱保護法に記載したように実質的に調製できる。
【００８１】
【表２】
【００８２】
実施例３
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【化４６】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（０．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（０．７５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（８６０ｍｇ、８０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）。
【００８３】
表３の実施例は実施例３の方法によって記載したように実質的に調製できる。
【００８４】
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【００８５】
調製例４６
４−（シクロプロポキシ）−Ｎ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］ベンズアミド
【化４７】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１−（４−シクロプロポキシベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸（５７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、黄褐色の泡状物として標題化合物（７９１ｍｇ、８９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例１６
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］−４−フルオロ−ベンズアミド
【化４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（９５．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１２８．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２１８．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。酢酸エチルで反応物を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン中の３％アンモニア（２Ｍ）溶液）により精製して、標題化合物（１３１．０ｍｇ、６８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。
【００８７】
実施例１７
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化４９】
実施例１７は実施例１７における方法によって記載したように実質的に調製できる：ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７（Ｍ＋１）。収率６３％。
【００８８】
【化５０】
スキームＧにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、ｎ＝１、２、または３である。
【００８９】
調製例４７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］カルバメート
【化５１】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（５７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（商業的に利用可能である、６３３．１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（５９９μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として標題化合物（８６０ｍｇ、７９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）。
【００９０】
調製例４８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］カルバメート
【化５２】
調製例４８は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンを用いることを除いて調製例４７の方法に記載したように実質的に調製できる。３０〜９５％酢酸エチル／ヘキサンの範囲内の勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）。
【００９１】
調製例４９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロペンチル］カルバメート
【化５３】
調製例４９は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（商業的に利用可能である）を用いることを除いて調製例４７の方法に記載されるように実質的に調製できる。２０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンの範囲内の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋１）。
【００９２】
調製例５０
１−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］シクロプロパンカルボキシアミド
【化５４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ―［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］カルバメート（８５６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却する。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３２．２５ｍｍｏｌ）を加える。浴を取り除き、反応物を１時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加える。１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、標題化合物（４７０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋１）。
【００９３】
調製例５１
１−アミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）シクロペンタンカルボキシアミド
【化５５】
調製例５１は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロペンチル］カルバメートを用いることを除いて調製例５０の方法に記載されるように実質的に調製できる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ−１）。
【００９４】
調製例５２
１−アミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化５６】
調製例５２は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］カルバメートを用いることを除いて調製例５０の方法に記載されるように実質的に調製できる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋１）。
【００９５】
実施例１８
４−クロロ−Ｎ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロペンチル］ベンズアミド
【化５７】
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中で１−アミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）シクロペンタンカルボキシアミド（１５８ｍｇ、５０９．０２μｍｏｌｅ）、４−クロロ安息香酸（９５．６４ｍｇ、６１０．８３μｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１７．１０ｍｇ、６１０．８３μｍｏｌｅ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２．５４ｍｇ、６１０．８３μｍｏｌｅ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（１０６．５３μＬ、６１０．８３μｍｏｌｅ）を加え、周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、希炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％の５％アンモニア溶液／メタノール／ジクロロメタン（２Ｎ）／ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（１０１．０ｍｇ、４４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）。
【００９６】
表４の実施例は、３列目に記載した試薬を用いることを除いて実施例１８の方法に記載されるように実質的に調製できる。精製のために、０〜８０％の範囲のジクロロメタン中のメタノール中の５％アンモニア（２Ｍ）溶液／ジクロロメタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用する。
【００９７】
【表４】
【００９８】
実施例２１
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で１−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］シクロプロパンカルボキシアミド（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（１０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２５９．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約５時間、反応物を攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、水（２×）、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１９０．０ｍｇ、８０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【００９９】
表５の実施例は、４−クロロ安息香酸の代わりに３列目の試薬を用い、かつキラルおよびラセミ体アミンを用いる約１６時間の反応時間を用いて実施例２１の方法によって記載されるように実質的に調製できる。（方法１；実施例２２、２３、２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１および３２）：０〜１００％の範囲のジクロロメタン中のメタノール中の３〜５％アンモニア（２Ｍ）溶液／ジクロロメタン勾配または（方法２；実施例２６）：２５〜９０％の範囲の酢酸エチル／ヘキサン勾配のいずれかを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行う。
【０１００】
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【０１０１】
【化５９】
ラセミ混合物は分離でき、異性体を方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの下で記載したクロマトグラフィー条件により単離する。
【０１０２】
ラセミ混合物はＲおよびＳ異性体に分離できる。キラルクロマトグラフィーについての条件：
方法Ａ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＡＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む２０〜３０％の範囲のエタノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０３】
方法Ｂ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＡＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む２５〜４０％の範囲のイソプロパノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長検出した。
【０１０４】
方法Ｃ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＯＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む２０％エタノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０５】
方法Ｄ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＯＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む１５〜２０％の範囲のメタノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０６】
方法Ｅ
ＬＣ−キラルカラム：キラルパックＡＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む１００％メタノールを用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０７】
方法Ｆ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルセルＯＪ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む１０％イソプロパノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０８】
表６において、実施例（２列目）を、クロマトグラフ法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを用いて異性体１（Ｒ異性体）および２（Ｓ異性体）に分離する。実施例２９、３０、２０、８および６を、方法Ａを用いて分離し、実施例１０、１３、１８、１９および１５を、方法Ｂを用いて分離し、実施例１４、１２および１１を、方法Ｃを用いて分離し、実施例７を、方法Ｄを用いて分離し、実施例９を、方法Ｅを用いて分離し、調製例４７を、方法Ｆを用いて分離する。異性体１（Ｒ異性体）および２（Ｓ異性体）、異性体の実施例番号、および異性体の保持時間を１列目に示す。
【０１０９】
【表６−１】
【表６−２】
【０１１０】
【化６０】
実施例４９
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド；４−メチルベンゼンスルホン酸
【化６１】
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（４３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１３．９ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール（１．６０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１９８．４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を周囲温度にてゆっくりと加える。混合物を約２時間攪拌し、濾過により固体を回収する。それを真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（４８７ｍｇ、７９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋２３）。
【０１１１】
表７の実施例は、実施例４９の方法によって記載されるように実質的に調製できる。
【０１１２】
【表７】
【０１１３】
実施例５４
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド；塩酸塩
【化６２】
４−クロロ−Ｎ−［１［［（４Ｒ）−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（３５０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（１２．０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却する。エーテル（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）中の塩化水素（１Ｎ）を滴下して加える。浴を取り除き、混合物を３０分間攪拌し、減圧下でそれを濃縮して、白色の固体として標題化合物（３２３ｍｇ、８５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例５５
４−クロロ−Ｎ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］ベンズアミド塩酸塩
【化６３】
実施例５５を、実施例５４の方法に記載されるように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例５６
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化６４】
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（１４５ｍｇ、２９４．３７μｍｏｌｅ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２．８ｍｇ、１０．７１μｍｏｌｅ）を有するＰａｒｒシェーカーで１８時間（６０ｐｓｉ、周囲温度）、水素添加する。触媒を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、白色の固体として標題化合物（１０７ｍｇ、９０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）。
【０１１６】
スキームＪは、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドの合成についての代替の手順を示す。
【化６５】
【０１１７】
調製例５３
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オン
【化６６】
反応器に６３０ｋｇのＤＭＦを入れ、窒素ブリード下で１〜２時間攪拌する。１７１ｋｇの炭酸セシウムおよび４５．０ｋｇの３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸を入れ、８０〜８５℃にて１〜２時間、混合物を攪拌し、次いで２０〜２５℃に冷却し戻す。反応器に２７．０ｋｇのイミダゾールおよび４．４ｋｇのヨウ化銅を入れ、２０〜２５℃にて窒素ブリード下で１〜２時間、混合物を攪拌する。温度を１１５〜１２５℃に調節し、２０〜２４時間激しく攪拌する、［ＨＰＬＣ＜３％、３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸］。反応物を６０℃に冷却し、１８１ｋｇのエタノールをゆっくりと入れる。反応物を０〜１５℃に冷却し、混合物を８〜１０時間攪拌する。遠心分離により固体副産物（ｂｉ−ｐｒｏｄｕｃｔ）を単離する。湿潤ケーキ、１８４ｋｇのエタノールおよび３６ｋｇのＤＭＦを反応器に入れ、０〜１５℃にて０．５〜１時間攪拌する。遠心分離により固体副産物を単離する。濾液を合わせ、パイプフィルタを介して反応器に移し、微粒子を除去する。内部温度を６５℃以下に維持しながら、減圧下で混合物を６７５〜７２０Ｌに濃縮する。２５〜３５℃に冷却し、１７４ｋｇのエタノールを反応器に入れる。１０〜１５分間攪拌し、溶液の水含有量を確認する（ＫＦ値＜０．５％）。
【０１１８】
２５〜４０℃の間の内部温度を維持しながら、上記の溶液に９５ｋｇの塩化チオニルをゆっくりと入れる。混合物を７〜１０時間、還流まで加熱する［ＨＰＬＣ＜３％の３−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸］。２０〜３５℃に冷却する。混合物を濾過し、１８９ｋｇのエタノールで濾過ケーキを洗浄する。
【０１１９】
合わせた濾液を反応器に入れ、６５℃の内部温度を維持しながら、減圧下で攪拌しながら６７５〜７２０Ｌに濃縮する。温度を２０〜３０℃に調節する。４５０ｋｇの水をゆっくり入れ、内部温度を２０〜３０℃に維持し、１０〜１５分間攪拌する。
【０１２０】
得られた混合物をヘプタン（３×１５３ｋｇ）で洗浄し、３０℃未満に内部温度を維持しながら、２５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５ｋｇ）を用いて水層のｐＨをｐＨ８．０に調整する。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×４５０ｋｇ）で抽出し、合わせたＭＴＢＥ層（１×３６９ｋｇの２％ＮＨ４ＯＨ；２×３６２ｋｇのＨ２Ｏ）を洗浄する。４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で有機層を９０〜１８０Ｌに濃縮する。パイプフィルタを介して２２０ｋｇの２−ＭｅＴＨＦを入れ、微粒子を除去し、４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で９０〜１８０Ｌに濃縮する。パイプフィルタを介して２１４ｋｇの２−ＭｅＴＨＦを入れ、微粒子を除去し、（処理中のＫＦ値＜０．２％）、きれいなプラスチックドラムに溶液を移し、２−ＭｅＴＨＦ中のエチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパノエートの１９５．８ｋｇの溶液を得る。
【０１２１】
反応器に２８１ｋｇの２−ＭｅＴＨＦおよび３１ｋｇのジイソプロピルアミンを入れる。−８０〜−７０℃に冷却し、ｎ−ヘキサン中の８６ｋｇのｎ−ブチルリチウムをゆっくりと入れ、−８０〜−７０℃に温度を維持し、１〜３時間攪拌する。−８０〜−７０℃にて反応器に２−ＭｅＴＨＦ中のエチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパノエートの１９５．８ｋｇの溶液をゆっくりと入れ、−８０〜−７０℃にて２〜４時間攪拌する（処理中のＨＰＬＣ＜３％、エチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパノエート）。−８０〜−７０℃にて反応器に４７．８ｋｇのエタノールをゆっくりと入れ、−８０〜７０℃にて０．５〜２時間攪拌する。−２５℃以下に内部温度を維持しながら、反応器に３１０ｋｇのＭＴＢＥをゆっくりと入れる。２９２ｋｇの１０％クエン酸水溶液でｐＨを７．５に調整する。温度を約０℃に調整する。水層を分離し、２０２ｋｇの２５％ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄する。層を分離し、４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で４１〜８２Ｌに有機層を濃縮する。水層を２００ｋｇのジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、１５〜２５℃にて０．５〜１時間攪拌する。二酸化ケイ素（２０ｋｇ）のパッドで濾過し、６０ｋｇのジクロロメタンでパッドを洗浄する。４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で濾液を８２〜１２３Ｌに濃縮する。１７０ｋｇのＭＴＢＥを残渣に入れ、５０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で８２〜１２３Ｌに濃縮する。２０８ｋｇのＭＴＢＥを入れ、１０〜１５分間攪拌する（処理中にコントロールは１０．８％の２−ＭｅＴＨＦおよび４．６％のＤＣＭを示した）。２７９ｋｇのＭＴＢＥを入れ、５０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で８２〜１２３Ｌに濃縮する（残留２−ＭｅＴＨＦ％＝１．６％、残留ＤＣＭ％＝２．７％）。１４．５ｋｇの酢酸メチルを残渣に入れ、３０〜６０分間、還流まで混合物を加熱する。混合物を０〜１５℃に冷却し、０〜１５℃にて６〜８時間攪拌する。遠心分離により固体を単離し、３５ｋｇのＭＴＢＥでケーキを洗浄する。得られた固体を乾燥して、１５．８ｋｇの５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オンを得る。ＬＣ／ＭＳ＝１９９（Ｍ＋１）、４１９（２Ｍ＋２３）。
【０１２２】
調製例５４
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−オンオキシム
【化６７】
窒素雰囲気下で、反応器に４２ｋｇの（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オン）、１５．５ｋｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、２１．５ｋｇの無水酢酸ナトリウム、および１７１ｋｇのメタノールを入れる。得られた茶色の懸濁液を２０時間、６０〜７０℃に加熱する（処理中のＨＰＬＣ＜３％の５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オン）。反応物を２３〜２５℃に冷却し、８時間攪拌する。遠心分離により固体を単離し、３３ｋｇの冷メタノールでリンスする。得られた固体を反応器に移し、８５〜９０℃にて２時間、２１０ｋｇの水でスラリーにする。遠心分離により固体を単離し、８５ｋｇの水で固体をリンスする。得られた固体を乾燥させて、３９．６５ｋｇの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−オンオキシムを得る。ＭＳ＝２１４（Ｍ＋１）。
【０１２３】
調製例５５
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン二塩酸塩
【化６８】
不活性雰囲気下で反応器に、１５３ｋｇのメタノール、９．６ｋｇの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−オンオキシム、１．９ｋｇの水酸化ナトリウム固体、１０ｋｇの水および１０ｋｇのラネーニッケル（Ｓｕｚｈｏｕ Ｔａｉｌｉｄａ Ｓｃｉ−ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を入れる。反応器を５８〜６５ｐｓｉに水素ガスで加圧し、６０〜６５℃に加熱する。４０時間後、１０〜２０℃に冷却し、濾過し、８ｋｇの珪藻土のパッドでニッケル触媒を除去し、３３ｋｇのメタノールでリンスする。減圧下で濾液を１〜２容量の間に濃縮し、５０℃以下に反応温度を保持する。１３０ｋｇのジクロロメタンを入れ、１〜２容量に濃縮し、さらに１３０ｋｇのジクロロメタンおよび１０４ｋｇの水を入れる。１０〜２０℃にて１０〜１５分間攪拌し、３０〜３５分間攪拌せずに保持する。層を分離し、有機物および水層を別のタンクに移す。１０４ｋｇの精製水および１０４ｋｇの２５％塩化ナトリウム溶液で有機層を洗浄する。水層から有機層を分離する。層分離に使用した元の反応器は、最小量のエタノール（２０ｋｇ）でリンスされるべきであり、エタノールリンス液を有機層に加えた。４０℃以下に内部温度を維持しながら、真空下で有機層を１〜２容量に濃縮する。５７〜５８ｋｇのエタノールを入れ、１〜２容量に濃縮し、４０℃以下に内部温度を維持し、残存溶媒の解析（ＧＣ）によりジクロロメタンが検出されなくなるまで繰り返す。３容量のエタノールを入れ、残存ジクロロメタンについて解析する（ＧＣ）。何も検出されない場合、１０〜１５℃まで冷却し、酢酸エチル中の１００ｋｇの４ＮのＨＣｌをゆっくりと入れる。１０〜２０℃にて３〜８時間攪拌し、濾過し、２５ｋｇのエタノールでケーキをリンスする。５０〜５５℃にて１２〜１６時間、ケーキを乾燥させて、１１．１ｋｇのラセミ体アミンビスＨＣｌ塩（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−アミン１．５〜２．０ＨＣｌ塩）を得る。ＭＳ＝２００（Ｍ＋１）。
【０１２４】
調製例５６
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化６９】
反応器に３５．９ｋｇの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン二塩酸塩および４５３ｍｌの水を入れる。２５℃以下に温度を維持しながら、３０分以内に２９．７ＬのＮＨ４ＯＨ２５％をゆっくりと加える。添加後、ｐＨは９であり、透明な茶色の溶液になる。２２℃にて３１．５グラムの晶種を加えることによって結晶化を誘導する。懸濁液を８時間攪拌し、５℃に冷却する。濾過し、５４Ｌの冷水で濾過ケーキを洗浄し、３１時間、Ｎ２／真空を用いてフィルター中で得られた濾過ケーキを乾燥させ、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンを得る。２９ｋｇの粗フィルターケーキを１４５Ｌのエタノールに少しずつ溶解する。真空蒸留により７３Ｌの溶媒を除去する。１０８Ｌのエタノールを加え、除去し、最終濃度が２Ｌ／ｋｇになるまで、１３３Ｌの溶媒を蒸留する。処理中にカールフィッシャー分析を実施して、≦０．１％ｗ／ｗで最終水含有量を測定する。
【０１２５】
キラル固定相（ＣＳＰ）として、キラルパックＡＳ−Ｖ、２０Ｑｍ上で５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンのＳＭＢ分離を実施する。移動相はエタノール／メタノール／Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン＝７０：３０：０．１ｖ：ｖ：ｖである。標的鏡像異性体（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンは２番目に溶出する鏡像異性体である。抽出ストリームのイン・スペック（ｉｎ−ｓｐｅｃ）画分をプールし、≦６５℃および約２０％の残存体積に対してｐ＝３００〜７９ｍｂａｒにて濃縮する。濃縮のために充填したプールを、下流のインライン−フィルターポリキャップＨＤ（５．０μｍ）を用いて活性炭カートリッジＺｅｔａＣａｒｂｏｎ Ｒ５５ＳＰに通す。［キラルパックＡＳ−Ｖ、２０μｍ；移動相：エタノール／メタノール／Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン＝７０：３０：０．１ ｖ：ｖ：ｖ；供給：溶出液（移動相）中に約１７３ｇ粗物質／Ｌ；抽出：２２０．６０ｍＬ／分；ラフィネート：４６．２２ｍＬ／分；溶出液：２４５．０３ｍＬ／分；供給：２１．８０ｍＬ／分；リサイクル：３８２．３８ｍＬ／分；時間：１．００分；温度：室温；圧力：約４２ｂａｒ］。
【０１２６】
【表８】
【０１２７】
調製例５７
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化７０】
８００Ｌの反応器に４−エトキシ安息香酸（１１．０ｋｇ）およびジクロロメタン（１３２．６ｋｇ）を入れる。ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）を加え、次いで２７±２℃の温度を維持しながら、塩化オキサリル（９．２ｋｇ）を約４５分にわたって加える。２７±２℃にて４．５時間、反応器の内容物を攪拌する。ＨＰＬＣ分析により、２．５％の４−エトキシ安息香酸が示される。真空蒸留により過剰な塩化オキサリルを除去する。油状の残留物をジクロロメタン（５５ｋｇ）に溶解する。８００Ｌの反応器に１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１０ｋｇ）およびジクロロメタン（１１０ｋｇ）を入れる。トリエチルアミン（１５．３ｋｇ）を入れ、添加の間、１０℃未満の温度を維持する。温度を１５℃以下に維持しながら、少なくとも４５分にわたって酸塩化物溶液を加える。得られた混合物を２３℃にて一晩（１２時間）攪拌する。ＨＰＬＣ分析により、約８５％純粋であることが示される。生成物のスラリーを１ＮのＨＣｌ（３３．４Ｌ）で抽出し、ジクロロメタン（４４．３ｋｇ）で水層を抽出する。合わせた有機層を８％のＮａＨＣＯ３水溶液（５０．４ｋｇ）で洗浄する。有機層を水（３３．４ｋｇ）およびブライン（３３．４ｋｇ）で洗浄する。蒸留物の体積が約７０Ｌに到達するまで、ジクロロメタンを蒸留し、次いで十分なスラリー状でヘプタン（１６４ｋｇ）を加える。蒸留物の体積がさらに７０Ｌのジクロロメタンに到達するまで、蒸留し続ける。この真空蒸留の間、バッチ温度は０℃の低さである。生成物のスラリーを２０±５℃にて１時間攪拌する。生成物を濾過し、ヘプタン（２×２０ｋｇ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１４．６ｋｇ、８６％収率、ＨＰＬＣにより９３．５％純粋）を得る。
【０１２８】
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレートの再結晶：
８００Ｌの反応器に粗エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１４．１９ｋｇ）およびジクロロメタン（１４４ｋｇ）を入れる。混合物を３０分間、２５±２℃で攪拌して、透明溶液を得る。ヘキサン（１９１ｋｇ）を上記の溶液中で３０分にわたって加える。得られた生成物のスラリーを２５±２℃にて２０分間攪拌し、次いで２０±５℃にて真空蒸留によりジクロロメタンを除去する。十分なスラリーを攪拌するためにさらにヘキサン（２９ｋｇ）を加え、２５±２℃にて１時間攪拌する。固体を濾過し、ヘキサン（１９ｋｇ、３８ｋｇ、２９ｋｇおよび１９ｋｇ）で洗浄する。エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレートの湿潤ケーキは、ＨＰＬＣ分析により検出した場合、不純な（４−エトキシ安息香酸無水物）を示さなかった。４０℃にて減圧下で２３時間乾燥させて、白色のふわふわした粉末としてエチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１２．２１ｋｇ、８６％収率、ＨＰＬＣにより９９．９％純粋）を得る。プロトンＮＭＲは構造と一致する。
【０１２９】
調製例５８
１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化７１】
８００Ｌの反応器にエチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１２．１９ｋｇ）、ＴＨＦ（４５．５ｋｇ）およびＭｅＯＨ（２０．２ｋｇ）を入れる。移す間、２３℃未満の温度を維持しながら、水（２５．６ｋｇ）中のＬｉＯＨ一水和物（２．４９ｋｇ）の溶液を反応器に加える。得られた溶液を２０±３℃にて一晩（１９時間）攪拌する。真空蒸留によりＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、次いで水（６７ｋｇ）を反応器に加える。１７±２℃にて５ＮのＨＣｌ（約１２Ｌ）で反応物のｐＨを約２．０のｐＨに調整する。１７±２℃にて得られたスラリーの生成物を５０分間攪拌する。濾過により固体を回収し、水（３×４０Ｋｇ）で洗浄する。真空下で４７℃にて湿潤ケーキを乾燥させて、白色の粉末固体として１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１０．７４ｋｇ、９８％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純粋、０．０３％ＫＦ）を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２５０）。
【０１３０】
実施例５７
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【化７２】
下流のインラインフィルターポリキャップＨＤ（５．０μｍ）を有するＺｅｔａ−Ｃａｒｂｏｎ Ｒ５５ＳＰ活性炭カートリッジを介して（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンの４６．３６ｋｇのエタノール溶液を２０Ｌのロータリエバポレーターに数回に分けて移し、５５〜５８℃かつｐ＝１３０〜０７９ｍｂａｒにて濃縮し、最終的に凝固残留物を得る。その物質を２つの部分（４．５２４ｋｇおよび４．４６８ｋｇ）に分ける。
【０１３１】
第１の部分を１１ｋｇのジクロロメタンに溶解し、５５℃かつ６００〜２００ｍｂａｒにて再度濃縮する。乾燥するまで蒸発させた後、得られた固体を１１ｋｇのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を残留エタノールのＮＭＲ測定のためにサンプリングする。５５℃かつｐ＝６００〜２００ｍｂａｒにて乾燥するまで蒸発させる。１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解する。有機溶液を新しいドラムに移し、５．５ｋｇのジクロロメタンでロータリエバポレーターをリンスし、リンス溶液と第１の濃縮物とを合わせる。
【０１３２】
第２の部分を１１ｋｇのジクロロメタンに溶解し、５５℃かつｐ＝６００〜２００ｍｂａｒにて蒸発させ、１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解する。乾燥するまで蒸発させる。１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解し、エタノールについてサンプリングする。５５℃かつｐ＝６００〜２００ｍｂａｒにて蒸発させ、次いで１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解する。残留エタノールについてサンプリングする。第１の濃縮物と合わせる。５．５ｋｇのジクロロメタンでロータリエバポレーターをリンスし、次いで他の濃縮溶液と合わせる。１６０Ｌの反応器を不活性化し、その反応器に移す。２０℃にて反応器に３４Ｌのジクロロメタンを入れ、１０．４ｋｇの１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸および１７．５Ｌのトリエチルアミンを入れる。５０分以内に得られた溶液を−２０℃に冷却する。２７ＬのＴ３Ｐを、−２０℃にて３時間以内に添加タンクを介してゆっくりと反応混合物に加える。反応物を−１８℃にて９時間攪拌する。４０分以内に反応物を−３℃まで加温する。４５分以内に４２Ｌの水を加え、温度を６℃まで上昇させ、鮮黄色の懸濁液を形成させる。２０℃にて４５分後、反応混合物はまだ懸濁している。１７Ｌのジクロロメタンを加え、２０分後に固体の完全な溶解を達成する。層分離（２５分）後、水層（ｐＨ８）を除去し、有機ジクロロメタン相を４３Ｌの水で洗浄する。相分離後、水層（ｐＨ９）を除去する。有機ジクロロメタン層を４２Ｌの水で２回洗浄する。相分離（１５分）後、有機層を新しいドラムに移す。水層を洗浄し、反応器に移し、２１Ｌのジクロロメタンで２回洗浄する。反応器中に全ての有機抽出相を合わせ、約５日間、−１０℃にて使用または保存する。反応器をメタノールでリンスし、インラインフィルターを介して反応器に移す。６５℃かつｐ＝１ｂａｒ〜７００ｍｂａｒにて７．０Ｌ／ｋｇの（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンの溶液を濃縮し、７３Ｌの溶媒を除去する。２０℃にて一晩、得られた濃縮物を攪拌し、懸濁液を形成させる。６６．５Ｌのインライン濾過した（ｉｎｌｉｎｅ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ）酢酸イソプロピルで懸濁液を希釈する。６５℃かつｐ＝１ｂａｒおよび３００ｍｂａｒにて懸濁液を濃縮し、５８Ｌの溶媒を除去する。６５℃にて６７Ｌのインライン濾過した酢酸イソプロピルで懸濁液を希釈し、６５℃かつｐ＝３００〜１４０ｍｂａｒにて再度濃縮し、６７Ｌの溶媒を除去する。全ての蒸留工程の間、最大温度は５０℃である。４５分以内に濃縮した懸濁液を６５℃まで加熱する。３５分以内に６５〜６２℃にて５５Ｌのインライン濾過したｎ−ヘプタンを加える。１２時間以内に、２０℃から冷却しながら、中間の速度で懸濁液を攪拌する。ヌッチ（ｎｕｔｓｃｈ）（高速濾過：１６分）を介して懸濁液を濾過する。２５Ｌのインライン濾過したｎ−ヘプタンで反応器をフラッシュし、洗浄懸濁液をフィルターケーキ上に通す。フィルターケーキをブロードライし、真空下（ｐ＝２００〜１００ｍｂａｒ）で乾燥させ、１６．８ｋｇのＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドを得る。実施例５７の物質のＮＭＲは実施例１の物質と一致する。
【０１３３】
調製例５９
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化７３】
空気下で２５ｍＬの丸底フラスコに、（４Ｓ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４９２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）（３７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および攪拌バーを加える。隔壁でフラスコを閉じ、それをニードルを介してダブルマニホルドに取り付ける。フラスコを排気し、窒素で３回埋め戻す。シリンジを介してエタノール（１２ｍＬ）を加え、６０℃の油浴中で２４時間加熱する。油浴からフラスコを除去する。１ｇのシリカゲルおよび４００ｍｇのＳｉ−チオール金属捕集剤を加え、１４０分間攪拌する。混合物を濾紙で濾過し、ロータリエバポレーターを介して濾液を濃縮する。真空下で７５℃にて残留物を乾燥させて、１．０ｇの黄褐色の固体を得る。キラルＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈカラム上の０．２％ＤＭＥＡを有する１０％エタノール／９０％ヘプタン）−０．２％ｅｅ。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２００．２［ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
実施例５８
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化７４】
カップリング反応に使用する前に乾燥するまで（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンのエタノール溶液を濃縮する。１５．０ｇの（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンおよび１８．０３ｇの１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を、１２０ｍｌのジクロロメタンおよび３２ｍｌのトリエチルアミンに溶解する。−２０℃まで冷却した後、−１９℃の温度を維持しながら、４０分以内に５３．０ｍｌ（１．２ｅｑ．）のＴ３Ｐを加える。反応物を室温まで一晩加温する。出発物質が完全に消費しているかをＨＰＬＣにより確認する。０〜６℃にて水性クエンチ（７５ｍｌの水）後、ジクロロメタンでさらに希釈し（さらなる１８０ｍｌのジクロロメタンの添加後、沈殿している固体が溶解した）、相を分離させる。有機層を７５ｍｌの水で２回洗浄し、次いで合わせた水層を７５ｍｌのジクロロメタンで一度逆抽出する。有機抽出相（４２０ｍｌ）を濃縮し、２９０ｍｌの溶媒を除去する（固体の沈殿が始まる）。２４０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、次いでさらに２５０ｍｌの溶媒を除去する。得られた厚い懸濁液を７０℃まで加温し、３０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、懸濁液を室温まで一晩ゆっくりと冷却する。ガラスフィルターヌッチを介して懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで濾過ケーキを洗浄する。ロータリエバポレーターで乾燥後、２９．６５ｇの薄茶色の固体を得る（９３．５８％収率、ＨＰＬＣ（アキラル））。ＬＣ−ＭＳ（質量分析）（ｍ／ｚ）：４２１。
【０１３５】
生物学的アッセイ
ＤＧＡＴ−１酵素アッセイ：ＤＧＡＴ−１の阻害剤は、酵素源としてｓｆ９昆虫細胞において発現する組換えヒトＤＧＡＴ−１を使用するインビトロ酵素アッセイと同一である。ＤＧＡＴ−１酵素は、ＤＧＡＴ−１発現ベクターを含有する組換えバキュロウイルスを有する感染細胞により生成される。４８時間後、感染細胞を遠心分離により収集し、冷やした２０ｍＭのＮａＣｌに再懸濁し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで破壊する。１５ｍｌの２０ｍＭのＮａＣｌを、感染細胞懸濁液の各リットルについて細胞ペレットに加える。ホモジネート中のＤＮＡを、２５ゲージニードルを介して細胞抽出物を引っ張ることによって剪断する。バキュロウイルス感染細胞ホモジネート中のＤＧＡＴ−１活性を、非感染細胞由来のホモジネートと比較して、ｓｆ９細胞と関連するバックグラウンド酵素活性を評価する。
【０１３６】
Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２０９．ｐｐ９８−１０２（１９９２））に記載されているアッセイの修飾を用いて、アッセイを９６ウェルプレートで実施する。手短に述べると、化合物を１００μＭ〜１．７ｎＭの最終濃度の１：３連続希釈スキームで試験する。酵素反応混合物は、１５０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー ｐＨ７．４、０．７％ｖｏｌ／ｖｏｌ Ｔｒｉｔｏｎ（商標登録）Ｘ−１００およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する水性バッファー中に基質である２５０μＭの１，２−ｓｎ−ジアシルグリセロール（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）、５μＭの１４ＣオレオイルＣｏＡ、および４５μＭのオレオイルＣｏＡを含有する。２マイクログラムのｓｆ９ホモジネートを反応ウェルごとに使用する。合計反応体積は５０μｌである。反応物を２５分間室温にてインキュベートし、次いで５８．８％イソプロパノール、１４．７％ｎ−ヘプタン、１１．５％水、１２．５％エタノール、および２．５％１Ｎ水酸化ナトリウムを含有する５０μｌの溶液を添加することによって停止する。次いで１００マイクロリットルのシンチレーションカクテルを加え、８時間後、プレートをカウントする。化合物についての濃度反応曲線およびＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）データ解析ソフトウェアを用いて生データから誘導する。
【０１３７】
本明細書に開示した実施例の化合物の全ては、本明細書に実質的に記載したＤＧＡＴ−１酵素アッセイにおいて、６００ｎＭ未満の測定したＩＣ５０を有する活性を示す。化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、測定したＩＣ５０は１３４±８．０ｎＭ（ｎ＝２；幾何平均±標準誤差）であり、化合物４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、測定したＩＣ５０は８９．０±０．９８ｎＭ（ｎ＝３；幾何平均±標準誤差）である。
【０１３８】
ＤＧＡＴ−１酵素アッセイからの結果は、本明細書に開示した実施例がＤＧＡＴ−１酵素の有効な阻害剤であることを示す。
【０１３９】
脂肪細胞トリグリセリド合成アッセイ：このアッセイは、インタクトなマウス３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞においてトリグリセリド合成を阻害する化合物の能力を測定する。未分化３Ｔ３−Ｌ１細胞を、標準的な組織培養条件を用いて２５，０００細胞／ウェルの密度にて９６ウェルプレート中で培養する。培養下で２日後、細胞を、０．５ｍＭの１−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１０μｇ／ｍＬのインスリンおよび１μＭのデキサメタゾンを添加した培地に入れることによって脂肪細胞に分化させる。培養下で５日後、細胞を１０μｇ／ｍＬのインスリンのみを添加した培地中で増殖させる。細胞を１２日培養した後、アッセイを実施する。アッセイを開始するために、培地を細胞から除去し、０．３７５μＣｉ／ウェル１４Ｃアセテートを含有する５０μｌのＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）培地と置き換える。次いで細胞を４時間、７．５％ＣＯ２中で３７℃にてインキュベートする。このインキュベーションの終わりに、培地を除去し、ハンクス平衡塩で細胞を１回洗浄し、２５μｌの０．７％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００を各ウェルに加え、５分間細胞を抽出する。この時間の終わりに、５８．８％イソプロパノール、１４．７％ｎ−ヘプタン、１１．５％水、１２．５％エタノール、および２．５％１Ｎ水酸化ナトリウムを含有する７５μｌの溶液を各ウェルに加え、プレートをオービタルシェーカーで２分間振盪する。次いで１００μｌのヘプタンを加え、プレートをさらに２分間振盪する。次いでプレートを低速の遠心分離で回転させ、相の分離を容易にし、５０μｌの疎水性相をシンチレーション計数のために除去する。濃度応答曲線および化合物についてのＥＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）データ解析ソフトウェアを用いて生データから誘導される。本明細書に記載した脂肪細胞トリグリセリド合成アッセイ法によって実質的に化合物を試験する。
【０１４０】
化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、測定したＥＣ５０は１７５ｎＭ±９４．０（ｎ＝２；幾何平均±標準誤差）である。化合物４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、ＥＣ５０は２１３ｎＭ±７８．２（ｎ＝４；幾何平均±標準誤差）である。
【０１４１】
脂肪細胞トリグリセリド合成アッセイからの結果は、化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドおよび４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミドが、インタクトなマウス３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞においてトリグリセリド合成の有効な阻害剤であることを示す。
【０１４２】
油ボーラス吸着モデル：ＤＧＡＴ−１が小腸からの脂質吸収に関与していることを示している、Ｂｕｈｍａｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７７ ｐｐ２５４７４−２５４７９（２００２））の実験に基づいて、ＤＧＡＴ−１阻害のインビボモデルを開発し、オリーブ油ボーラスのラットへの経口投与後の血漿トリグリセリドレベルを測定する。通常の食餌でオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３２０ｇ、ｎ＝６／試験群）を、化合物評価の前に少なくとも１週間、試験動物施設に順応させる。化合物を試験する前に、ラットを１６時間絶食させる。１ｍｌ／ｋｇの体積にて１０％エタノール／９０％トウモロコシ油のビヒクルで化合物を強制経口投与により投与する。化合物投与の４時間後、０．５ｍｌの血液サンプルを尾静脈を介して回収する。４時間の血液回収の直後に、オリーブ油の３．０ｍｌのボーラスを強制経口投与により投与する。化合物投与の６時間後、最終的な血液サンプルを尾静脈から回収する。血漿を遠心分離により血液サンプルから調製し、Ｈｉｔａｃｈｉ９１２臨床化学分析器を用いて、トリグリセリド含有量、および試験化合物レベルの両方を解析する。血漿トリグリセリドの増加を５０％（ＥＤ５０）および８０％（ＥＤ８０）低下させる有効量を測定する。ＤＧＡＴ−１阻害は、ビヒクル処置した（コントロール）動物においてこの研究の４〜６時間の間（変更したモデルにおいて１４〜１６時間の間）で生じる血漿トリグリセリドの増加を阻害する試験化合物の能力の指標である。モデルの変更において、第１の血液サンプル回収および油ボーラス投与の１４時間前に化合物を投与する。最終的な血液サンプルを投与後１６時間で回収する。このより長い時間バージョンのモデルにおいて、より短い時間バージョンのモデルと一致する化合物投与の１０時間後、化合物を有さない１０％エタノール／９０％トウモロコシ油ビヒクルを投与する。本明細書に記載した油ボーラス吸収ラットモデル法により実質的に化合物を試験する。
【０１４３】
化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、３つの実験は１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量を使用した。化合物４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、実験１は０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量を使用し、実験２および３に関して、用量は０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇを使用する。結果を表８および９に与える。
【０１４４】
表８：１６時間の油ボーラス試験におけるＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）の結果
【表９】
【０１４５】
表９：６時間の油ボーラス試験における４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）の結果
【表１０】
【０１４６】
データをメタ解析を用いて解析する。全ＥＤ５０（ＥＤ８０）を、個々の研究からＥＤ５０（ＥＤ８０）の加重平均として推定し、加重は、ＥＤ５０（ＥＤ８０）推定の分散の逆数である。均質性Ｑ試験を実施する。この試験が０．１０レベルで有意である場合、試験間（ｉｎｔｅｒ−ｓｔｕｄｙ）および試験内（ｉｎｔｒａ−ｓｔｕｄｙ）変動性の両方を含むように混合効果モデルを使用する。加重を、個々の研究からのＥＤ５０（ＥＤ８０）の試験間分散および試験内分散の合計の逆数に調節する。試験間分散はＰａｕｌｅ−Ｍａｎｄｅｌ推定器により推定する（参考文献：Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｒ．，Ａｂｒａｍｓ，Ｋ．Ｒ．，Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｔ．Ａ．，およびＳｏｎｇ，Ｆ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｏｎｄｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ０−４７１−４９０６６−０（２０００）。Ｄｅｒｓｉｍｏｎｉａｎ Ｒ．，およびＫａｃｋｅｒ，Ｒ．，Ｒａｎｄｏｍ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ２８ ｐ１０５−１１４（２００７）。
【０１４７】
表１０：１６時間の油ボーラス試験におけるＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）のメタ解析
【表１１】
【０１４８】
表１１：６時間の油ボーラス試験における４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）のメタ解析
【表１２】
この結果は、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）および４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）が、油ボーラス吸収ラットモデルにおいて血漿トリグリセリドの増加を阻害することを示す。これらの結果はＤＧＡＴ−１の阻害の指標である。
【０１４９】
食餌性肥満マウスモデル：体重および食物摂取に対する効果を測定するために、高脂肪食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４９２）を与えたＣ５７ Ｂｌ６マウスにおいて化合物を試験する。Ｄ１２４９２で飼育した１４週齢のマウスを、１２時間明／暗サイクルで２週間、試験動物施設に順応させる。化合物を試験する７日前に、処置しているマウスを慣れさせるために、適切なビヒクルを用いて１日に１回または２回のいずれかで動物に経口強制投与する。ビヒクル投与の６日目に、定量的核磁気共鳴（ＱＮＭＲ）により身体組成を測定する。ビヒクル投与の７日目に、体重により動物を無作為化し、試験群（ｎ＝８）に分類する。化合物投与を１日に２回、ビヒクル投与の７日後に開始する。暗／明サイクルの暗期間の３０分前に動物に化合物を与え、所望の場合、再度、暗期間中の５．５時間に与える。化合物投与を１５〜２２日間継続し、その期間の間、食物摂取および体重測定を毎日測定する。実験の１４日目に、２回目のＱＮＭＲにより身体組成を測定する。１５日目に、最終投与の後、血漿中の試験化合物レベルを測定するために、０、２、４、および６時間にて試験群ごとに２匹の動物から末端の血液を得る。
【０１５０】
メタ解析を用いてデータを解析する。体重増加（損失）の割合および脂肪塊増加（損失）の割合に関して、メタ解析における治療効果の測定は、処置群とコントロール群との間の群の平均差である。コントロールからの累積食物摂取量の変化の割合（％ＣＦＩＣＦＣ）に関して、治療効果の測定は％ＣＦＩＣＦＣ自体である。個々の試験からの治療効果の加重平均として全体の治療効果を推定し、加重は、個々の試験の治療効果推定の分散の逆数である。均質性Ｑ試験を実施する。この試験が０．１０レベルで有意である場合、試験間および試験内変動性の両方を含むように混合効果モデルを使用する。加重を、個々の研究からの治療効果推定の試験間分散および試験内分散の合計の逆数に調節する。試験間分散はＰａｕｌｅ−Ｍａｎｄｅｌ推定器により推定する（参考文献：Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｒ．，Ａｂｒａｍｓ，Ｋ．Ｒ．，Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｔ．Ａ．，およびＳｏｎｇ，Ｆ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｏｎｄｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ０−４７１−４９０６６−０（２０００）。Ｄｅｒｓｉｍｏｎｉａｎ Ｒ．，およびＫａｃｋｅｒ，Ｒ．，Ｒａｎｄｏｍ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ２８ ｐ１０５−１１４（２００７）。本明細書に記載した食餌性肥満マウスモデル法により実質的に化合物を試験する。
【０１５１】
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、３つの実験を、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（２つの実験）ならびに３および３０ｍｇ／ｋｇ（１つの実験）の用量で実施した。３および３０ｍｇ／ｋｇ用量は実験に共通しているので、これらの用量を結果を比較するために使用する。
【０１５２】
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、２つの実験を、３、１０、３０および６０ｍｇ／ｋｇの用量にて、ならびに０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量にて実施した。各々の実験に関して、用量は１日に２回与える。３および１０ｍｇ／ｋｇ用量は実験に共通であるので、それらの用量を結果を比較するために使用する。
【０１５３】
表１２、１３および１４は、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、体重、脂肪塊、および食物摂取の増加（プラス）または損失（マイナス）の平均の割合の結果を示す。
【０１５４】
表１２：ビヒクルで抑制した体重増加変化の割合
【表１３】
【０１５５】
表１３：ビヒクルで抑制した脂肪塊変化の割合
【表１４】
【０１５６】
表１４：ビヒクルで抑制した食物摂取変化の割合
【表１５】
【０１５７】
表１５、１６および１７は、４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、体重、脂肪塊、および食物摂取の増加（プラス）または損失（マイナス）の平均の割合の結果を示す。
【０１５８】
表１５：ビヒクルで抑制した体重変化の割合
【表１６】
【０１５９】
表１６：ビヒクルで抑制した脂肪塊変化の割合
【表１７】
【０１６０】
表１７：ビヒクルで抑制した食物摂取変化の割合
【表１８】
【０１６１】
この結果は、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）および４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）が、食餌性肥満マウスモデルにおいて体重、脂肪塊、および食物摂取を減少させることを示す。
【０１６２】
製剤
ｐＨ５．５で溶解し、３０％Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド／７０％ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ固体分散を生じる等級である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ）を用いる製剤の調製。
【０１６３】
フィルムキャスティング：３５０．１２ｍｇのＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ、１５０ｍｇのＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドおよび溶媒として５ｍＬの５０／５０ＭｅＯＨ／アセテート溶液を用いてサンプルを調製する。約６０℃に予熱した平底ペトリ皿に溶液の一部を分配する。５５℃にて３．５時間、真空オーブン中でフィルムを保存して、全ての残留溶媒を除去する。
【０１６４】
皿からサンプルを擦り、モルタルおよび乳棒を用いて粒径を減少させる。ＨＰＭＣポリマーは、容易に除去されるが、さらに粒径を減少させることが困難である扱える粉末を形成しない、弾性フィルムを形成する。モルタルおよび乳棒を用いてサンプルを研磨して、均一な塊サイズを形成させる。
【０１６５】
ＧＥＡ ＮＥＲＯ ＳＤＭＩＣＲＯ（商標）スプレードライヤー：ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ（２５．７ｇ）；Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（１１．０ｇ）；噴霧化ガス流（約２．０ｋｇ／ｈ）；溶媒流の間の出口温度（５２℃）；および溶液流速（約８〜１０ｍＬ／分）を用いて噴霧乾燥する。溶媒としてアセトン：メタノールの７０：３０混合物を使用する。各操作についてのこの系に対する窒素の質量流は３２．５ｋｇ／ｈである。各操作は約４重量％の固体の溶液を使用する。より高い重量パーセントの固体を使用してもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明はジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）を阻害する化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリド合成における重要な酵素である、ＤＧＡＴ−１の阻害は、肥満を治療および／またはインスリン感受性を改善する新規アプローチを提供できることが報告されている。ＤＧＡＴは低分子阻害剤についての優れた標的であると報告されているが、限定された数の化合物だけがＤＧＡＴ−１活性を阻害すると報告されている。既知のＤＧＡＴ−１阻害剤は医薬用途として承認されていない。それゆえ、ＤＧＡＴ−１を阻害するより小さな分子についての必要性が存在する。特に、所望の薬理学プロファイルを有するＤＧＡＴ−１阻害剤化合物についての必要性が存在する。
【０００３】
ＤＧＡＴの調節因子であると報告されている化合物は特許文献１（Ｃｈｅｎｇら）に開示されている。Ｃｈｅｎｇにより開示されている化合物はチアンカルボキシアミドである。シクロアルキル、ラクタム、ラクトン、および関連化合物は、アルツハイマー病の治療に使用するためのβ−アミロイドペプチド遊離の阻害剤として特許文献２（Ｗｅら）に報告されている。アシルベンザゼピンは、不整脈を治療するために使用され得る化合物として特許文献３（Ｂａｌｗｉｎら）に開示されている。対照的に、現在特許請求されているイミダゾ−ベンザゼピンは、Ｃｈｅｎｇ、Ｗｅ、およびＢａｌｗｉｎのものと構造的に異なる。さらに、ＷｅまたはＢａｌｗｉｎの化合物はＤＧＡＴ−１阻害剤として使用できることが教示も示唆もされていない。アゼピノン化合物は、２０１０年５月２０日に公開された特許文献４においてＤＧＡＴの調節因子であると報告されている。特許文献４に報告されているアゼピノン化合物は、現在特許請求されているイミダゾ−ベンザゼピンと構造的に異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願第２００８／００９０８７６号明細書
【特許文献２】国際公開第９８／２８２６８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，６９６，１１１号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１０／０５６４９６号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は有効なＤＧＡＴ−１の阻害剤である。本発明は、市販の治療剤と比べて特有である薬理学的機構を介して作用する所望の新規治療オプションを提供する。さらに、本発明の特定の化合物はＤＧＡＴ−２と比べてＤＧＡＴ−１を選択的に阻害する。選択的ＤＧＡＴ−１阻害剤としての本発明の化合物の薬理学的プロファイルは特に、肥満の治療および／またはインスリン感受性を改善することの使用に好適であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記式Ｉの化合物：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、
ｎは、１、２、または３である）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００７】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは１または３であり、Ｒ２およびＲ３は各々Ｈである）
を提供する。
【０００８】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
ｎは、１である）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは３である）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１０】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは３であり、Ｒ３はＨである）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１１】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、ｎは１であり、Ｒ３はＨである）
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
以下が好適であり得る。
Ｒ３がＨである式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１３】
ｎが１または３である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１４】
ｎが１である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１５】
Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物またはその塩もまた好ましい。
【００１６】
化合物がＲ異性体である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１７】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択される式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１８】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００１９】
Ｒ１が、Ｃｌおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２０】
Ｒ１が、−ＯＣＨ２ＣＨ３である式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２１】
Ｒ１が、Ｃｌである式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２２】
Ｒ２が、ＣＨ３であり、Ｒ３が、Ｈである式Ｉの化合物またはその塩が好ましい。
【００２３】
ｎが３である化合物が好ましい。
【００２４】
好ましい実施形態は、下記の式の化合物：
【化２】
またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２５】
好ましい実施形態は、下記の式の化合物：
【化３】
またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００２６】
式Ｉの化合物は、ラセミ混合物の形態であってもよい。好ましい異性体は、本明細書の下記の式ＩＩに示すような「Ｒ」立体形態である。
【００２７】
好ましくは、本発明は、下記の式ＩＩ：
【化４】
に示すような異性体構造を有する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
式Ｉの化合物が合成され得、次いでＲおよびＳ異性体がキラルクロマトグラフィーにより分離され得る。式Ｉの化合物は、具体的には好ましいＲ異性体を合成するようにキラル合成を用いて合成され得る。
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、糖尿病および／または肥満を治療するための医薬の製造における本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明の別の実施形態は、肥満を治療するのに使用するための、本発明によって特許請求されている化合物、またはその塩である。本発明のさらなる実施形態は、治療に使用するための本明細書で特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。本発明のさらなる実施形態は、糖尿病の治療に使用するための本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。さらに、本発明は、哺乳動物におけるインスリン感受性を改善するのに使用するための本発明によって特許請求されている化合物に関する。
【００３０】
本発明は、哺乳動物における肥満を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。本発明は、哺乳動物における糖尿病を治療するおよび／またはインスリン感受性を改善する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。本発明のさらなる実施形態は、哺乳動物における脂質異常性を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。本発明のさらなる実施形態は、哺乳動物における座瘡を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。本発明のさらなる実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、本発明によって特許請求されている化合物またはその医薬的に許容可能な塩を哺乳動物に投与する工程を含む、方法である。
【００３１】
別の実施形態において、本発明はまた、本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物に関する。さらなる実施形態は、第２の薬剤をさらに含む本発明の医薬組成物である。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを含む製剤に関する。さらなる実施形態は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ）である医薬製剤である。さらなる実施形態は、本発明によって特許請求されている化合物、またはその医薬的に許容可能な塩と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとを接触させることを含む、製剤を調製するためのプロセスである。さらなる実施形態は、ヒドロキシメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ）である医薬製剤を調製するためのプロセスである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
「医薬的に許容可能な塩」は、臨床および／または獣医用途に許容可能であるとみなされる本発明の化合物の塩を指す。それらの塩は当業者に公知の方法によって調製され得る。医薬的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的方法は当該分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，１９７７年１月を参照のこと。本発明の化合物は好ましくは種々の経路によって投与される医薬組成物として調製される。用語「医薬的に許容可能な担体」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が、組成物の他の成分と医薬的に適合可能であることを意味する。最も好ましくは、これらの組成物は経口投与用である。医薬的に許容可能な組成物およびそれを調製するためのプロセスは当該分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【００３４】
本発明の化合物は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、およびＪに示し、調製例および実施例に記載した方法を用いて調製され得る。調製例および実施例は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ３．１用いて命名される。
【００３５】
本明細書におけるスキーム、調製例、実施例および処理に使用される用語および略語は、他に指定されない限り、それらの通常の意味を有する。
【００３６】
即時のスキーム、調製例、実施例および処理に使用される用語および略語は、他に指定されない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本明細書で使用する場合、以下の用語は示した意味を有する：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；疑似移動床式（ＳＭＢ）クロマトグラフィー；メタノール（ＭｅＯＨ）；水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；ヨウ化銅（ＣｕＩ）；［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）Ｐｄ（ＩＩ）ジクロリド：ヨウ化銅（Ｉ）（ＰＥＰＰＳＩ（商標））；Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）；および１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン，２，４，６−トリプロピル−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）。
【００３７】
【化５】
上記のスキームにおいて、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択される。より好ましくは、Ｒ１は、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＣｌである。最も好ましくは、Ｒ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３またはＣｌである。
【実施例】
【００３８】
調製例１
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化６】
ジクロロメタン（３Ｌ）中の４−エトキシ安息香酸（３３４．５ｇ、１．９９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に塩化オキサリル（１８９ｍＬ、２．１７ｍｏｌ）を加える。２５〜２６℃にて１時間後、一定の重量が達成されるまで減圧下で混合物を濃縮する。氷水浴中でエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（３００ｇ、１．８１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．５Ｌ）を攪拌する。トリエチルアミン（６３１ｍＬ、４．５３ｍｏｌ）を加え、次いで酸塩化物（約３８０ｇ）のジクロロメタン溶液（５００ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて約１６時間攪拌する。１Ｎの塩酸水溶液（１Ｌ）で反応物を希釈する。ジクロロメタン（１Ｌ）で水層を抽出する。水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で有機層を洗浄する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘキサン中で残渣をスラリーにし、濾過して、象牙質粉末として標題化合物（４７８ｇ、９５％）を得る：ＭＳ（質量分析）（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋１）。
【００３９】
調製例２
１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化７】
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（４７８ｇ、１．７２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２Ｌ）およびメタノール（１Ｌ）に加える。水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（１４４．７ｇ、３．４５ｍｏｌ）を水（１Ｌ）に溶解し、それを混合物に加える。５５℃で加熱しながら反応混合物を攪拌する。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮する。２．５Ｌの溶媒を除去した後、混合物を水（２Ｌ）で希釈し、それを氷水浴中に浸す。５Ｎの塩酸水溶液（７５０ｍＬ）でｐＨを２に調整する。沈殿物を濾過し、ケーキを水（２×２Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色粉末として標題化合物（４２５ｇ、９９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ＋１）。
【００４０】
調製例３
エチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化８】
エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート（８９．２ｇ、０．５４ｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１８７．８６ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）に加える。フラスコを冷水浴に浸し、４−クロロ安息香酸クロリド（７５．４６ｍＬ、０．５９ｍｏｌｅ）をゆっくりと加える。添加が完了した後、浴を取り除き、反応物を２０℃で平衡にし、約２時間攪拌する。１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、水、次いでブラインで洗浄する。硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をヘプタンでスラリーにし、濾過し、ヘプタンでリンスして、白色の粉末として標題化合物（１４２ｇ、９８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋１）。
【００４１】
調製例４
１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化９】
１，４−ジオキサン（２．４Ｌ）中のエチル１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１５７ｇ、０．５８ｍｏｌ）に、水酸化リチウム（１２３．０５ｇ、２．９３ｍｏｌ）水溶液（１．２Ｌ）を加える。反応混合物を周囲温度にて４時間攪拌し、次いでそれを減圧下で濃縮する。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、それを氷水浴に浸す。５ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に調整する。沈殿物を濾過し、水（３×１Ｌ）でケーキを洗浄し、乾燥させて（５０℃、真空オーブン）、白色の粉末として標題化合物（１３２ｇ、９４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋１）。
【００４２】
調製例５
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化１０】
メタノール（５０００ｍＬ）および５Ｎの塩化水素水溶液（１３９３ｍＬ、５．５７ｍｏｌ）を合わせ、３５℃で１５分間加熱する。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＩＩＩ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．３５（２０）ｐｐ．３２３９−３２４２（１９９４）（７７０ｇ、ｍｍｏｌおよび商業的に利用可能である）を１時間にわたって少しずつ加える。減圧下で混合物を白色の固体まで濃縮する。この固体と、追加の（３Ｒ）−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−２−オン（異なるロット、同じ方法；６６０ｇ、３．７８ｍｏｌ）とを合わせ、水（２．５Ｌ）に溶解する。得られた溶液に炭酸ナトリウム（３．１７ｋｇ、３．１８ｍｏｌ）およびアセトニトリル（７．５Ｌ）を加える。クロロギ酸ベンジル（７．１４ｍｏｌ、１．２１Ｋｇ）を２時間にわたって滴下して加える。周囲温度にて２時間後、酢酸エチル（８Ｌ）を加え、濾過する。湿潤ケーキを水（４．０Ｌ）、アセトニトリル（２．０Ｌ）、および酢酸エチル（３．０Ｌ）で洗浄する。減圧下で４８時間、固体を乾燥させて、標題化合物（２．１４ｋｇ、１０５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．８（Ｍ＋１）。
【００４３】
調製例６
ベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート
【化１１】
２−メチル−テトラヒドロフラン（１５Ｌ）中のＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（２．１３ｋｇ、６．８８ｍｏｌ）に五硫化リン（１．６８ｋｇ、７．５７ｍｏｌ）を３０分にわたって加え、５０℃で２４時間加熱する。２９℃まで冷却し、シリカゲル（２．０Ｋｇ）を加え、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をクロロホルム（４．０Ｌ）に溶解し、クロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、赤色の固体として標題化合物（１．６５ｋｇ、７３％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）。
【００４４】
調製例７
ベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化１２】
ジクロロメタン（１２Ｌ）にベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート（１．７８Ｋｇ、５．１３ｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（４８．８ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を溶解する。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２．７０Ｋｇ、２５ｍｏｌｅ）を１時間にわたって滴下して加え、周囲温度にて３６時間攪拌する。さらにアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．４０Ｋｇ、１３ｍｏｌ）を加え、周囲温度にて１２時間攪拌する。水（５．０Ｌ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２．０Ｌ）で水相を抽出する。有機層を合わせ、水、飽和塩化アンモニウム（６．０Ｌ）、およびブライン（４．０Ｌ）で洗浄する。珪藻土で有機物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油として標題化合物（２．３０ｋｇ、１１８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）。
【００４５】
調製例８
ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート
【化１３】
ベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（１．８０ｋｇ、４．１ｍｏｌ）およびギ酸（６．４Ｌ）の混合物を９５℃にて８０分間加熱する。減圧下で混合物を濃縮して、黒色の油を得て、それをジクロロメタン（７．０Ｌ）と水（５Ｌ）との間に分配する。水層のｐＨが７になるまで炭酸ナトリウムを加える。有機層を除去し、水（３×）で洗浄する。ジクロロメタンで水層を抽出する。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、黒色の油を得る。２．２９７ｋｇの黒色の油を約２５０ｇの部分に分け、各部分をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解する。３．５ｋｇのＭｅｒｃｋ ９３８５、６０Ａ、２３０〜４００メッシュシリカに加える。６カラム容積で開始する７５：２５の酢酸エチル／ヘプタンで標的化合物を溶出する（より高速で溶出する不純物が最初に溶出する）。続いて５：９５のメタノール／酢酸エチルで行い、残存している生成物（１０８２ｇを回収した）を取り除く。以下のキラルＨＰＬＣ条件を用いて生成混合物を評価する：４．６×１５０ｍｍキラルパックＡＤ−Ｈカラム、１５：８５：０．２のアセトニトリル／３Ａ等級エタノール／ジメチルエチルアミン移動相、０．６ｍＬ／分の流速、２５０ｎｍのＵＶ検出。これらの条件下で異性体比３：２（望ましい／望ましくない）を観察する。３０ｍｇ／ｍＬの２０：８０のアセトニトリル／３Ａエタノールで異性体混合物を溶解する。以下の分取キラルＨＰＬＣ条件を用いて異性体を精製する：定常状態リサイクル（ＳＳＲ）技術（Ｊ．Ｈ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｍ．Ｄ．Ｂｅｌｖｏ，Ｖ．Ｓ．Ｓｈａｒｐ，Ｊ．Ｄ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｅａｒｌｙ ｐｈａｓｅ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｂｙ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｒｅｃｙｃｌｅ ａｎｄ ｂａｔｃｈ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ａ，１０４６ ｐ５５−６０（２００４））を用いる、８×４０．５ｃｍ キラルパックＡＤ（２０ミクロン）カラム、２０：８０：０．２のアセトニトリル／３Ａエタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（ＤＭＥＡ）移動相、４９０ｍＬ／分の流速、２５０ｎＭ ＵＶ検出、１．５ｇ（５０ｍＬ）注入、４．６分サイクル時間／注入。異性体１の回収は０．４〜０．９分であり、異性体２の回収は２．４〜４．２分である。望ましい異性体（異性体２；Ｒ異性体）は第２の溶出物：ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメートである。減圧下で、画分を含有する生成物を濃縮して、標題化合物（６１５ｇ、７３％）を白色の固体として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋１）。
【００４６】
調製例９
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンヨウ化水素酸塩
【化１４】
ヨードトリメチルシラン（７８３ｍＬ、５．４９ｍｏｌ）をジクロロメタン（８００ｍＬ）に加え、氷水浴中で冷却する。ジクロロメタン（１Ｌ）中にベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート（６１０ｇ、１．８３ｍｏｌ）を溶解し、ヨードトリメチルシラン溶液に加える。添加が完了した後、氷水浴を取り除き、周囲温度にて反応物を約１６時間攪拌させる。氷水浴中でヘキサン（６Ｌ）およびエタノール（１Ｌ）の混合物を攪拌する。攪拌したヘキサン／エタノール混合物を、泡立ちを回避するように注意深く反応混合物に加える。それを周囲温度にて１０分攪拌する。得られた固体を濾過により除去し、ヘキサン（３×２Ｌ）でケーキを洗浄して、橙色の遊離流動固体として標題化合物（８１７．１ｇ、９８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００４７】
調製例１０
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化１５】
Ｂｕｃｈｉ水素化装置（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）内でベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート（１２０．０ｇ、３５９．９ｍｏｌ）およびエタノール（２．０Ｌ）を合わせ、トルエン（２００ｍｌ）中でスラリーにした１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１０．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加える。約６４時間、混合物を水素化する（６０ｐｓｉ、周囲温度）。珪藻土で混合物を濾過し、ケーキをＴＨＦ（３００ｍｌ）で洗浄する。減圧下で濾液を濃縮して、白色の泡状物として標題化合物（６０ｇ、８４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００４８】
実施例１
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【化１６】
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンヨウ化二水素酸塩（６５０ｇ、１．４３ｍｏｌ）、１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（４２７ｇ、１．７１ｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６２．５ｇ、１．７１ｍｏｌ）をジクロロメタン（３Ｌ）に加える。混合物を氷水浴中で攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン（７９７ｍｌ、４．５７ｍｏｌ）をゆっくりと加える。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３３．６ｇ、１．７１ｍｏｌ）を１０分にわたって加える。氷水浴を取り除き、混合物を周囲温度にて約１６時間攪拌する。反応混合物を水（３×４Ｌ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、減圧下で混合物を約１Ｌ容積まで濃縮する。残渣を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈する。減圧下で２Ｌの溶媒を除去する。周囲温度にて混合物を１時間静置させる。得られた沈殿物を濾過により単離し、ヘキサン（２×２Ｌ）でケーキを洗浄して、淡黄色の固体として標題化合物（５６９．９ｇ、９３％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）。Ｈ１ ＮＭＲ（３９９．８１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．９１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，１Ｈ）。
【００４９】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化１７】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（３０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１．９７ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）、および１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（４０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の１０℃のスラリーに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を加える。氷浴を取り除き、混合物を周囲温度まで加温し、それを４時間攪拌する。混合物を水（１．０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）中でスラリーにし、７１℃で加熱する。周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（３８．８ｇ、６１％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【００５０】
【化１８】
スキームＢにおいて、キラル合成処理により、「Ｒ」異性体を得る。
【００５１】
調製例１１
（３Ｒ）−３−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−２−オン塩酸塩
【化１９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ ＩＩＩ，Ｊｏｓｅｐｈ Ｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．３５（２０）ｐｐ．３２３９−３２４２（１９９４）に記載される方法によって実質的に調製する、１５ｇ、５４．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ、１．１７ｍｏｌｅ）中でスラリーにし、それを氷浴中で冷却する。ジオキサン（１００ｍＬ、４．０Ｍ）中にＨＣｌを迅速に添加し、添加後、浴を取り除く。３時間後、さらにジオキサン中のＨＣＬ（１００ｍＬ、４．０Ｍ）を加える。反応物を約１６時間攪拌する。濾過により固体を回収し、それを少量のエーテルで洗浄し、それをオーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１１．２ｇ、９９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７７（Ｍ＋１）。
【００５２】
調製例１２
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２０】
炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（１９．５０ｇ、１４１．０６ｍｍｏｌ）を水（３６ｍＬ）に溶解し、それを、１−アミノ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンザゼピン−２−オンＨＣｌ塩（６ｇ、２８．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（ＣＨ２Ｃｌ２）（２７０ｍＬ）に加える。クロロギ酸ベンジル（６．２４ｍＬ、４２．３２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度にて約１６時間、反応混合物を激しく攪拌する。濾過により沈殿物を回収し、それを水およびエーテルで洗浄し、それを真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（７．２ｇ、８２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋１）。
【００５３】
調製例１３
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２１】
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（９．４ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４７０ｍＬ）に、ローソン試薬（１２．２５ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度にて約１６時間、窒素下で攪拌する。濾過により沈殿物を取り除き、それを捨てる。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、厚い黄色の油を得る。エーテルを厚い油に加え、それを引っ掻いて固体を形成させる。濾過により固体を回収し、それをエーテルで洗浄する。エーテルで固体を粉砕し、濾過によりそれを回収して、白色の固体として標題化合物（７．２８ｇ、７４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（Ｍ＋２３）。
【００５４】
調製例１４
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２２】
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中にベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（８．７１ｇ、２６．６８ｍｍｏｌ）、塩化第二水銀（ＨｇＣｌ２）（９．４２ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）、およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１１．６５ｍＬ、１０６．７３ｍｍｏｌ）を合わせ、２０分間、５５℃で加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、それを珪藻土で濾過する。ケーキをＴＨＦおよび酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濾液を濃縮する。得られた油をジクロロメタンに溶解し、温水（４×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、固体として標題化合物（９．７８ｇ、９２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）。
【００５５】
調製例１５
ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート
【化２３】
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（９．７８ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）をギ酸（６０ｍＬ、９６％）に溶解し、１００℃にて１．５時間加熱する。混合物を冷却し、それをグラスウールプラグで濾過することにより黒い沈殿物を除去する。減圧下で濾液を濃縮し、それを水に注ぎ、それを１ＭのＮａＯＨで塩基性にする。得られた沈殿物に酢酸エチルを加え、有機層を分離する。酢酸エチルで水層を抽出する。合わせ、洗浄し（ブライン）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、標題化合物（６．９５ｇ、８５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋１）、９７．８％ｅｅ、異性体１（Ｒ異性体）についての保持時間、４．５８分、異性体２（Ｓ異性体）についての保持時間、３．２０分。（キラルパックＡＤ−Ｈカラム、０．２％ジメチルエチルアミンを含む１００％ＥｔＯＨ、流速１．０ｍＬ／分、２２５ｎＭ）。
【００５６】
調製例１６
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化２４】
ベンジルＮ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバメート（６．９５ｇ、２０．８５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３７５ｍＬ、６．４４ｍｏｌｅ）に溶解し、１０％炭素パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）（０．７０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を加える。水素（Ｈ２）下で７時間、Ｐａｒｒシェーカーに混合物を入れる（６０ｐｓｉ、周囲温度）。濾過により触媒を除去し、減圧下で濾液を濃縮して、黄色の固体として標題化合物（４．１７ｇ、１００％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００５７】
【化２５】
スキームＣにおいて、合成処理によりラセミ混合物を生じる。
【００５８】
調製例１７
ベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート
【化２６】
ローソン試薬（６．５２ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（１０．０ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、窒素下で１００℃にて２．５時間、反応物を加熱する。反応物を冷却し、濾過により沈殿物を回収する。ケーキを洗浄（エーテル）し、それを真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物（５．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を得る。減圧下で濾液を濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（３．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を得る。化合物を部分的にラセミ化する。標題化合物の全収率は８５％である：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（Ｍ＋１）。
【００５９】
調製例１８
ベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化２７】
出発物質としてベンジルＮ−（２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル）カルバメート（４．２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１４の方法を使用して、黄褐色の固体として標題化合物（４．６８ｇ、９２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋１）。
【００６０】
調製例１９
ベンジルＮ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート
【化２８】
出発物質としてベンジルＮ−［２−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（４．６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１５の方法を使用して、標題化合物（３．８ｇ、８８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋１）。
【００６１】
調製例２０
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化２９】
出発物質としてベンジルＮ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート（３．３６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１６の方法を使用して、黄色の油として標題化合物（２．２ｇ、１００％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００（Ｍ＋１）。
【００６２】
【化３０】
【００６３】
調製例２１
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−１−アセトニル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化３１】
粉末水酸化カリウム（ＫＯＨ）（０．７２ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（２．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（１．１９ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の溶液に加える。周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。さらなる水酸化カリウム（０．３６１ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（０．５９ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を反応物に加え、周囲温度にて約４８時間攪拌する。珪藻土で反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル）により精製して、標題化合物（１．６４ｇ、６５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋２３）。
【００６４】
調製例２２
ベンジルＮ−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート
【化３２】
酢酸（２０．０ｍＬ）中でベンジルＮ−［（３Ｒ）−１−アセトニトリル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（２．９４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）とを合わせ、１１５℃で２４時間加熱し、次いで周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、それを水酸化アンモニウム（２８〜３０％）で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）、次いでＳＣＸカラム（メタノール、次いでメタノール中の１０％の２Ｎアンモニア／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、白色の固体として標題化合物（０．２１ｇ、３２％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）。（この中間体から作製した最終化合物に基づいて、標題化合物を部分的にラセミ化する）。
【００６５】
調製例２３
２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化３３】
出発物質としてベンジルＮ−（２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート（０．１９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて、調製例１６の方法を使用して、標題化合物（０．０８２ｇ、６９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋１）。
【００６６】
【化３４】
【００６７】
調製例２４
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート
【化３５】
ベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−チオキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（１．５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（ＮａＨ）（１９２．９ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を一度に全て加える。浴を取り除き、窒素下で約１時間、反応物を攪拌する。ヨウ化メチル（３００μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度にて約１時間攪拌する。減圧下で反応物を濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、白色の固体として標題化合物（１．５ｇ、９６％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（Ｍ＋１）。
【００６８】
調製例２５
ベンジルＮ−（１−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート
【化３６】
フェニルエーテル−ビフェニル混合物（２ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）（ダウサムＡ）中でベンジルＮ−［（３Ｒ）−２−メチルスルファニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１−ベンザゼピン−３−イル］カルバメート（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（１９７．２８μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ、１５７．７１μｍｏｌｅ）を合わせ、１８０℃にて約４５分間、混合物を攪拌する。反応物を冷却し、エーテル（２０ｍＬ）を加え、次いで２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加える。数分間攪拌し、水層を除去し、２ＮのＨＣｌ（２×）で有機層を抽出する。水層を合わせ、アルカリ性になるまで水酸化アンモニウム（２８％）で塩基性にする。濾過により沈殿物を回収し、それを水で洗浄し、それを真空オーブン中で乾燥させる。沈殿物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％の５％アンモニア溶液／ジクロロメタン中のメタノール（２Ｍ）〜９０％の５％溶液）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（３５８ｍｇ、７０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（Ｍ＋１）。異性体１（Ｓ異性体）についての保持時間＝３．３分；異性体２（Ｒ異性体）についての保持時間＝３．７分。（キラルパックＡＤ−Ｈカラム；０．２％ジメチルエチルアミンを含む１００％ＥｔＯＨ；流速１．０ｍＬ／分；２２５ｎＭ）。キラル分析により、約２０％のラセミ化が示される。
【００６９】
調製例２６
１−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化３７】
無水エタノール（５０ｍＬ）中でベンジルＮ−（１−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）カルバメート（０．９９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を合わせる。７時間（水素（Ｈ２）６０ｐｓｉ、周囲温度）、Ｐａｒｒシェーカーに混合物を入れる。濾過により触媒を除去し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を濾液に加え、さらに７時間（６０ｐｓｉ、周囲温度）、Ｐａｒｒシェーカーに混合物を入れる。７時間後、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１８９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、さらに７時間振盪する。濾過により触媒を除去し、減圧下で濾液を濃縮して、標題化合物（０．５３ｇ、８７％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４（Ｍ＋１）。
【００７０】
【化３８】
スキームＦにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、ｎ＝１、２、または３であり、Ｒ４は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり得る。好ましくは、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ３である。
【００７１】
調製例２７
１−ブロモ−４−ビニルオキシ−ベンゼン
【化３９】
トルエン（４３０ｍＬ）中の４−ブロモフェノール（７５ｇ、４３３．５ｍｍｏｌ）、酢酸エテニルエステル（８０．５ｍＬ、８６７．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２７．６ｇ、２６０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−μ−クロロビス（（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン）ジイリジウム（２．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２．５時間混合物を加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍＬ）で希釈し、水（４００ｍＬ）で一度洗浄する。有機部分を分離し、ブライン（２５０ｍＬ）で一度洗浄する。その物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（６３．５ｇ、７４％）を得る：ＧＣＭＳ：１９８。
【００７２】
調製例２８
１−ブロモ−４−（シクロプロポキシ）ベンゼン
【化４０】
１，２−ジクロロエタン（４１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ビニルオキシ−ベンゼン（３１．７５ｇ、１５９．５１ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１０１．３ｇ、５７４．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、５℃以下の温度を維持しながら、１時間にわたってジエチル亜鉛（ヘプタン中に１Ｍ、３８０ｍＬ）をゆっくりと加える。０〜５℃にて２時間、白色の混合物を攪拌する。５℃にて反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ、発熱）でクエンチし、層を分離する。水層をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（４００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油として標題化合物（３３ｇ、９７％）を得る：ＧＣＭＳ：２１２。
【００７３】
調製例２９
４−（シクロプロポキシ）安息香酸
【化４１】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（シクロプロポキシ）ベンゼン（３３ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、−７０℃以下に温度を維持しながら、ヘキサン（９６．８ｍＬ、１５４．９ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍのブチルリチウムを加える。添加後、−７８℃にて２０分間、混合物を攪拌する。ドライアイス（４６４．６ｍｍｏｌ）を５分間隔で３回に分けて加える。−７８℃にて３０分間、混合物を攪拌する。冷却浴を取り除き、１０％の硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ４）（２００ｍＬ）で混合物をクエンチする。混合物を周囲温度まで加温し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過する。固体を真空オーブン中で乾燥させて、標題化合物（１２．９ｇ、４７％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（Ｍ＋１）。
【００７４】
調製例３０
エチル１−［［４−（シクロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化４２】
２滴のＤＭＦを含有するジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の４−シクロプロポキシ安息香酸（２４．５ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に、塩化オキサリル（２３．８ｍＬ、２７４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。添加後、冷却浴を取り除き、２時間攪拌する。その物質を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、次いでエチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（Ｉｎｄｏｆｉｎｅ＃０４−２６５、２４．９ｇ、１５０．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７．２ｍＬ、４１０．４ｍｍｏｌ）を加える。周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。混合物を１０％ＮａＨＳＯ４（２５０ｍＬ）で一度洗浄する。有機部分を分離し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で水性部分を２回抽出する。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜４５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、標題化合物（３３．７ｇ、８５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋１）。
【００７５】
調製例３１
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化４３】
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中ｄｅ４−エトキシ安息香酸（１０．０ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ）、エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（商業的に利用可能、１０．９６ｇ、６６．１９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１３．８４ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（９．７６ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２３．０９ｍＬ、１３２．３９ｍｍｏｌ）を３〜５分にわたって加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、希ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をエタノールから再結晶により精製して、白色の固体として標題化合物（１３．９３ｇ、８４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋１）。
【００７６】
表１の調製例は、４−エトキシ安息香酸の代わりに３列目の試薬を用いて調製例３１の方法に記載したように実質的に調製でき、次いで再結晶（エタノールまたはメタノール）またはフラッシュクロマトグラフィー（１０〜５０％の範囲のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）による精製をせずに、または精製に供さずに使用できる。調製例３６および３７に関して、エチル１−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩の代わりにメチル１−アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（商業的に利用可能である）を使用する。調製例３２および３５をエタノールから再結晶により精製する。調製例３３および３４をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。調製例３６は精製せずに使用できる。調製例３７はメタノールから再結晶により精製する。
【００７７】
【表１】
【００７８】
調製例３８
１−［［４−（シクロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化４４】
エタノール（３８０ｍＬ）中のエチル１−（４−シクロプロポキシベンズアミド）シクロプロパンカルボキシレート（３３．７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１７４．７ｍＬ、１７４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃にて３時間攪拌する。その物質を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、エタノールを除去する。残渣を１０％ＮａＨＳＯ４で酸性化する。得られた固体を濾過し、水（３×）およびジエチルエーテル（２×）で洗浄する。その物質を真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（２９．９ｇ、９８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋１）。
【００７９】
調製例３９
１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化４５】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中にエチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（４．２５ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を溶解し、水（３０ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）（３．２２ｇ、７６．６３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を周囲温度にて約１６時間攪拌する。減圧下で混合物を濃縮し、水を加え、５ＮのＨＣｌで酸性化し、濾過により沈殿物を回収して、白色の固体として標題化合物（２．８ｇ、７３％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋１）。
【００８０】
表２の調製例は、調製例３９の脱保護法に記載したように実質的に調製できる。
【００８１】
【表２】
【００８２】
実施例３
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【化４６】
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中で（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（０．５０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（０．７５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７７ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（８６０ｍｇ、８０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋１）。
【００８３】
表３の実施例は実施例３の方法によって記載したように実質的に調製できる。
【００８４】
【表３−１】
【表３−２】
【表３−３】
【００８５】
調製例４６
４−（シクロプロポキシ）−Ｎ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］ベンズアミド
【化４７】
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、１−（４−シクロプロポキシベンズアミド）シクロプロパンカルボン酸（５７７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．０３ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度にて約１６時間、混合物を攪拌する。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、黄褐色の泡状物として標題化合物（７９１ｍｇ、８９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋１）。
【００８６】
実施例１６
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］−４−フルオロ−ベンズアミド
【化４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（９５．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１２８．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２１８．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。酢酸エチルで反応物を希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン中の３％アンモニア（２Ｍ）溶液）により精製して、標題化合物（１３１．０ｍｇ、６８％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。
【００８７】
実施例１７
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化４９】
実施例１７は実施例１７における方法によって記載したように実質的に調製できる：ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７（Ｍ＋１）。収率６３％。
【００８８】
【化５０】
スキームＧにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され、Ｒ３は、ＨおよびＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、ｎ＝１、２、または３である。
【００８９】
調製例４７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］カルバメート
【化５１】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（５７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（商業的に利用可能である、６３３．１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（５９９μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色の固体として標題化合物（８６０ｍｇ、７９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）。
【００９０】
調製例４８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］カルバメート
【化５２】
調製例４８は、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンを用いることを除いて調製例４７の方法に記載したように実質的に調製できる。３０〜９５％酢酸エチル／ヘキサンの範囲内の勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３（Ｍ＋１）。
【００９１】
調製例４９
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロペンチル］カルバメート
【化５３】
調製例４９は、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロペンタンカルボン酸（商業的に利用可能である）を用いることを除いて調製例４７の方法に記載されるように実質的に調製できる。２０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンの範囲内の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋１）。
【００９２】
調製例５０
１−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］シクロプロパンカルボキシアミド
【化５４】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ―［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］カルバメート（８５６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却する。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３２．２５ｍｍｏｌ）を加える。浴を取り除き、反応物を１時間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加える。１ＮのＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮して、標題化合物（４７０ｍｇ、７４％）を白色の固体として得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋１）。
【００９３】
調製例５１
１−アミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）シクロペンタンカルボキシアミド
【化５５】
調製例５１は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロペンチル］カルバメートを用いることを除いて調製例５０の方法に記載されるように実質的に調製できる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ−１）。
【００９４】
調製例５２
１−アミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
【化５６】
調製例５２は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］カルバメートを用いることを除いて調製例５０の方法に記載されるように実質的に調製できる。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋１）。
【００９５】
実施例１８
４−クロロ−Ｎ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロペンチル］ベンズアミド
【化５７】
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中で１−アミノ−Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル）シクロペンタンカルボキシアミド（１５８ｍｇ、５０９．０２μｍｏｌｅ）、４−クロロ安息香酸（９５．６４ｍｇ、６１０．８３μｍｏｌｅ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１７．１０ｍｇ、６１０．８３μｍｏｌｅ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２．５４ｍｇ、６１０．８３μｍｏｌｅ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（１０６．５３μＬ、６１０．８３μｍｏｌｅ）を加え、周囲温度にて約１６時間、反応物を攪拌する。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、希炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％の５％アンモニア溶液／メタノール／ジクロロメタン（２Ｎ）／ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（１０１．０ｍｇ、４４％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）。
【００９６】
表４の実施例は、３列目に記載した試薬を用いることを除いて実施例１８の方法に記載されるように実質的に調製できる。精製のために、０〜８０％の範囲のジクロロメタン中のメタノール中の５％アンモニア（２Ｍ）溶液／ジクロロメタン勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用する。
【００９７】
【表４】
【００９８】
実施例２１
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中で１−アミノ−Ｎ−［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］シクロプロパンカルボキシアミド（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸（１０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２５９．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を合わせる。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．２５ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で周囲温度にて約５時間、反応物を攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、水（２×）、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で有機層を濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１９０．０ｍｇ、８０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【００９９】
表５の実施例は、４−クロロ安息香酸の代わりに３列目の試薬を用い、かつキラルおよびラセミ体アミンを用いる約１６時間の反応時間を用いて実施例２１の方法によって記載されるように実質的に調製できる。（方法１；実施例２２、２３、２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１および３２）：０〜１００％の範囲のジクロロメタン中のメタノール中の３〜５％アンモニア（２Ｍ）溶液／ジクロロメタン勾配または（方法２；実施例２６）：２５〜９０％の範囲の酢酸エチル／ヘキサン勾配のいずれかを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行う。
【０１００】
【表５−１】
【表５−２】
【表５−３】
【０１０１】
【化５９】
ラセミ混合物は分離でき、異性体を方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの下で記載したクロマトグラフィー条件により単離する。
【０１０２】
ラセミ混合物はＲおよびＳ異性体に分離できる。キラルクロマトグラフィーについての条件：
方法Ａ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＡＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む２０〜３０％の範囲のエタノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０３】
方法Ｂ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＡＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む２５〜４０％の範囲のイソプロパノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長検出した。
【０１０４】
方法Ｃ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＯＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む２０％エタノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０５】
方法Ｄ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルパックＯＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む１５〜２０％の範囲のメタノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０６】
方法Ｅ
ＬＣ−キラルカラム：キラルパックＡＤ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む１００％メタノールを用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０７】
方法Ｆ
ＳＦＣ−キラルカラム：キラルセルＯＪ−Ｈ
溶出液：０．２％イソプロピルアミン修飾剤を含む１０％イソプロパノールおよびＣＯ２を用いるアイソクラチック条件
シグナルは２２５ｎＭ波長で検出した。
【０１０８】
表６において、実施例（２列目）を、クロマトグラフ法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを用いて異性体１（Ｒ異性体）および２（Ｓ異性体）に分離する。実施例２９、３０、２０、８および６を、方法Ａを用いて分離し、実施例１０、１３、１８、１９および１５を、方法Ｂを用いて分離し、実施例１４、１２および１１を、方法Ｃを用いて分離し、実施例７を、方法Ｄを用いて分離し、実施例９を、方法Ｅを用いて分離し、調製例４７を、方法Ｆを用いて分離する。異性体１（Ｒ異性体）および２（Ｓ異性体）、異性体の実施例番号、および異性体の保持時間を１列目に示す。
【０１０９】
【表６−１】
【表６−２】
【０１１０】
【化６０】
実施例４９
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド；４−メチルベンゼンスルホン酸
【化６１】
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（４３９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１３．９ｍＬ）に溶解し、イソプロピルアルコール（１．６０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１９８．４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を周囲温度にてゆっくりと加える。混合物を約２時間攪拌し、濾過により固体を回収する。それを真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として標題化合物（４８７ｍｇ、７９％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋２３）。
【０１１１】
表７の実施例は、実施例４９の方法によって記載されるように実質的に調製できる。
【０１１２】
【表７】
【０１１３】
実施例５４
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド；塩酸塩
【化６２】
４−クロロ−Ｎ−［１［［（４Ｒ）−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（３５０．０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（１２．０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却する。エーテル（３．３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）中の塩化水素（１Ｎ）を滴下して加える。浴を取り除き、混合物を３０分間攪拌し、減圧下でそれを濃縮して、白色の固体として標題化合物（３２３ｍｇ、８５％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例５５
４−クロロ−Ｎ−［１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イルカルバモイル）シクロプロピル］ベンズアミド塩酸塩
【化６３】
実施例５５を、実施例５４の方法に記載されるように実質的に調製する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例５６
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化６４】
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（１４５ｍｇ、２９４．３７μｍｏｌｅ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２．８ｍｇ、１０．７１μｍｏｌｅ）を有するＰａｒｒシェーカーで１８時間（６０ｐｓｉ、周囲温度）、水素添加する。触媒を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、白色の固体として標題化合物（１０７ｍｇ、９０％）を得る：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋１）。
【０１１６】
スキームＪは、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドの合成についての代替の手順を示す。
【化６５】
【０１１７】
調製例５３
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オン
【化６６】
反応器に６３０ｋｇのＤＭＦを入れ、窒素ブリード下で１〜２時間攪拌する。１７１ｋｇの炭酸セシウムおよび４５．０ｋｇの３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸を入れ、８０〜８５℃にて１〜２時間、混合物を攪拌し、次いで２０〜２５℃に冷却し戻す。反応器に２７．０ｋｇのイミダゾールおよび４．４ｋｇのヨウ化銅を入れ、２０〜２５℃にて窒素ブリード下で１〜２時間、混合物を攪拌する。温度を１１５〜１２５℃に調節し、２０〜２４時間激しく攪拌する、［ＨＰＬＣ＜３％、３−（２−ブロモフェニル）プロピオン酸］。反応物を６０℃に冷却し、１８１ｋｇのエタノールをゆっくりと入れる。反応物を０〜１５℃に冷却し、混合物を８〜１０時間攪拌する。遠心分離により固体副産物（ｂｉ−ｐｒｏｄｕｃｔ）を単離する。湿潤ケーキ、１８４ｋｇのエタノールおよび３６ｋｇのＤＭＦを反応器に入れ、０〜１５℃にて０．５〜１時間攪拌する。遠心分離により固体副産物を単離する。濾液を合わせ、パイプフィルタを介して反応器に移し、微粒子を除去する。内部温度を６５℃以下に維持しながら、減圧下で混合物を６７５〜７２０Ｌに濃縮する。２５〜３５℃に冷却し、１７４ｋｇのエタノールを反応器に入れる。１０〜１５分間攪拌し、溶液の水含有量を確認する（ＫＦ値＜０．５％）。
【０１１８】
２５〜４０℃の間の内部温度を維持しながら、上記の溶液に９５ｋｇの塩化チオニルをゆっくりと入れる。混合物を７〜１０時間、還流まで加熱する［ＨＰＬＣ＜３％の３−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸］。２０〜３５℃に冷却する。混合物を濾過し、１８９ｋｇのエタノールで濾過ケーキを洗浄する。
【０１１９】
合わせた濾液を反応器に入れ、６５℃の内部温度を維持しながら、減圧下で攪拌しながら６７５〜７２０Ｌに濃縮する。温度を２０〜３０℃に調節する。４５０ｋｇの水をゆっくり入れ、内部温度を２０〜３０℃に維持し、１０〜１５分間攪拌する。
【０１２０】
得られた混合物をヘプタン（３×１５３ｋｇ）で洗浄し、３０℃未満に内部温度を維持しながら、２５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５ｋｇ）を用いて水層のｐＨをｐＨ８．０に調整する。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×４５０ｋｇ）で抽出し、合わせたＭＴＢＥ層（１×３６９ｋｇの２％ＮＨ４ＯＨ；２×３６２ｋｇのＨ２Ｏ）を洗浄する。４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で有機層を９０〜１８０Ｌに濃縮する。パイプフィルタを介して２２０ｋｇの２−ＭｅＴＨＦを入れ、微粒子を除去し、４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で９０〜１８０Ｌに濃縮する。パイプフィルタを介して２１４ｋｇの２−ＭｅＴＨＦを入れ、微粒子を除去し、（処理中のＫＦ値＜０．２％）、きれいなプラスチックドラムに溶液を移し、２−ＭｅＴＨＦ中のエチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパノエートの１９５．８ｋｇの溶液を得る。
【０１２１】
反応器に２８１ｋｇの２−ＭｅＴＨＦおよび３１ｋｇのジイソプロピルアミンを入れる。−８０〜−７０℃に冷却し、ｎ−ヘキサン中の８６ｋｇのｎ−ブチルリチウムをゆっくりと入れ、−８０〜−７０℃に温度を維持し、１〜３時間攪拌する。−８０〜−７０℃にて反応器に２−ＭｅＴＨＦ中のエチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパノエートの１９５．８ｋｇの溶液をゆっくりと入れ、−８０〜−７０℃にて２〜４時間攪拌する（処理中のＨＰＬＣ＜３％、エチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパノエート）。−８０〜−７０℃にて反応器に４７．８ｋｇのエタノールをゆっくりと入れ、−８０〜７０℃にて０．５〜２時間攪拌する。−２５℃以下に内部温度を維持しながら、反応器に３１０ｋｇのＭＴＢＥをゆっくりと入れる。２９２ｋｇの１０％クエン酸水溶液でｐＨを７．５に調整する。温度を約０℃に調整する。水層を分離し、２０２ｋｇの２５％ＮａＣｌ水溶液で有機層を洗浄する。層を分離し、４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で４１〜８２Ｌに有機層を濃縮する。水層を２００ｋｇのジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ、１５〜２５℃にて０．５〜１時間攪拌する。二酸化ケイ素（２０ｋｇ）のパッドで濾過し、６０ｋｇのジクロロメタンでパッドを洗浄する。４０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で濾液を８２〜１２３Ｌに濃縮する。１７０ｋｇのＭＴＢＥを残渣に入れ、５０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で８２〜１２３Ｌに濃縮する。２０８ｋｇのＭＴＢＥを入れ、１０〜１５分間攪拌する（処理中にコントロールは１０．８％の２−ＭｅＴＨＦおよび４．６％のＤＣＭを示した）。２７９ｋｇのＭＴＢＥを入れ、５０℃以下に内部温度を維持しながら、減圧下で８２〜１２３Ｌに濃縮する（残留２−ＭｅＴＨＦ％＝１．６％、残留ＤＣＭ％＝２．７％）。１４．５ｋｇの酢酸メチルを残渣に入れ、３０〜６０分間、還流まで混合物を加熱する。混合物を０〜１５℃に冷却し、０〜１５℃にて６〜８時間攪拌する。遠心分離により固体を単離し、３５ｋｇのＭＴＢＥでケーキを洗浄する。得られた固体を乾燥して、１５．８ｋｇの５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オンを得る。ＬＣ／ＭＳ＝１９９（Ｍ＋１）、４１９（２Ｍ＋２３）。
【０１２２】
調製例５４
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−オンオキシム
【化６７】
窒素雰囲気下で、反応器に４２ｋｇの（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オン）、１５．５ｋｇのヒドロキシルアミン塩酸塩、２１．５ｋｇの無水酢酸ナトリウム、および１７１ｋｇのメタノールを入れる。得られた茶色の懸濁液を２０時間、６０〜７０℃に加熱する（処理中のＨＰＬＣ＜３％の５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−オン）。反応物を２３〜２５℃に冷却し、８時間攪拌する。遠心分離により固体を単離し、３３ｋｇの冷メタノールでリンスする。得られた固体を反応器に移し、８５〜９０℃にて２時間、２１０ｋｇの水でスラリーにする。遠心分離により固体を単離し、８５ｋｇの水で固体をリンスする。得られた固体を乾燥させて、３９．６５ｋｇの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−オンオキシムを得る。ＭＳ＝２１４（Ｍ＋１）。
【０１２３】
調製例５５
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン二塩酸塩
【化６８】
不活性雰囲気下で反応器に、１５３ｋｇのメタノール、９．６ｋｇの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−オンオキシム、１．９ｋｇの水酸化ナトリウム固体、１０ｋｇの水および１０ｋｇのラネーニッケル（Ｓｕｚｈｏｕ Ｔａｉｌｉｄａ Ｓｃｉ−ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を入れる。反応器を５８〜６５ｐｓｉに水素ガスで加圧し、６０〜６５℃に加熱する。４０時間後、１０〜２０℃に冷却し、濾過し、８ｋｇの珪藻土のパッドでニッケル触媒を除去し、３３ｋｇのメタノールでリンスする。減圧下で濾液を１〜２容量の間に濃縮し、５０℃以下に反応温度を保持する。１３０ｋｇのジクロロメタンを入れ、１〜２容量に濃縮し、さらに１３０ｋｇのジクロロメタンおよび１０４ｋｇの水を入れる。１０〜２０℃にて１０〜１５分間攪拌し、３０〜３５分間攪拌せずに保持する。層を分離し、有機物および水層を別のタンクに移す。１０４ｋｇの精製水および１０４ｋｇの２５％塩化ナトリウム溶液で有機層を洗浄する。水層から有機層を分離する。層分離に使用した元の反応器は、最小量のエタノール（２０ｋｇ）でリンスされるべきであり、エタノールリンス液を有機層に加えた。４０℃以下に内部温度を維持しながら、真空下で有機層を１〜２容量に濃縮する。５７〜５８ｋｇのエタノールを入れ、１〜２容量に濃縮し、４０℃以下に内部温度を維持し、残存溶媒の解析（ＧＣ）によりジクロロメタンが検出されなくなるまで繰り返す。３容量のエタノールを入れ、残存ジクロロメタンについて解析する（ＧＣ）。何も検出されない場合、１０〜１５℃まで冷却し、酢酸エチル中の１００ｋｇの４ＮのＨＣｌをゆっくりと入れる。１０〜２０℃にて３〜８時間攪拌し、濾過し、２５ｋｇのエタノールでケーキをリンスする。５０〜５５℃にて１２〜１６時間、ケーキを乾燥させて、１１．１ｋｇのラセミ体アミンビスＨＣｌ塩（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−４−アミン１．５〜２．０ＨＣｌ塩）を得る。ＭＳ＝２００（Ｍ＋１）。
【０１２４】
調製例５６
（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化６９】
反応器に３５．９ｋｇの５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン二塩酸塩および４５３ｍｌの水を入れる。２５℃以下に温度を維持しながら、３０分以内に２９．７ＬのＮＨ４ＯＨ２５％をゆっくりと加える。添加後、ｐＨは９であり、透明な茶色の溶液になる。２２℃にて３１．５グラムの晶種を加えることによって結晶化を誘導する。懸濁液を８時間攪拌し、５℃に冷却する。濾過し、５４Ｌの冷水で濾過ケーキを洗浄し、３１時間、Ｎ２／真空を用いてフィルター中で得られた濾過ケーキを乾燥させ、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンを得る。２９ｋｇの粗フィルターケーキを１４５Ｌのエタノールに少しずつ溶解する。真空蒸留により７３Ｌの溶媒を除去する。１０８Ｌのエタノールを加え、除去し、最終濃度が２Ｌ／ｋｇになるまで、１３３Ｌの溶媒を蒸留する。処理中にカールフィッシャー分析を実施して、≦０．１％ｗ／ｗで最終水含有量を測定する。
【０１２５】
キラル固定相（ＣＳＰ）として、キラルパックＡＳ−Ｖ、２０Ｑｍ上で５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンのＳＭＢ分離を実施する。移動相はエタノール／メタノール／Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン＝７０：３０：０．１ｖ：ｖ：ｖである。標的鏡像異性体（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンは２番目に溶出する鏡像異性体である。抽出ストリームのイン・スペック（ｉｎ−ｓｐｅｃ）画分をプールし、≦６５℃および約２０％の残存体積に対してｐ＝３００〜７９ｍｂａｒにて濃縮する。濃縮のために充填したプールを、下流のインライン−フィルターポリキャップＨＤ（５．０μｍ）を用いて活性炭カートリッジＺｅｔａＣａｒｂｏｎ Ｒ５５ＳＰに通す。［キラルパックＡＳ−Ｖ、２０μｍ；移動相：エタノール／メタノール／Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン＝７０：３０：０．１ ｖ：ｖ：ｖ；供給：溶出液（移動相）中に約１７３ｇ粗物質／Ｌ；抽出：２２０．６０ｍＬ／分；ラフィネート：４６．２２ｍＬ／分；溶出液：２４５．０３ｍＬ／分；供給：２１．８０ｍＬ／分；リサイクル：３８２．３８ｍＬ／分；時間：１．００分；温度：室温；圧力：約４２ｂａｒ］。
【０１２６】
【表８】
【０１２７】
調製例５７
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート
【化７０】
８００Ｌの反応器に４−エトキシ安息香酸（１１．０ｋｇ）およびジクロロメタン（１３２．６ｋｇ）を入れる。ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）を加え、次いで２７±２℃の温度を維持しながら、塩化オキサリル（９．２ｋｇ）を約４５分にわたって加える。２７±２℃にて４．５時間、反応器の内容物を攪拌する。ＨＰＬＣ分析により、２．５％の４−エトキシ安息香酸が示される。真空蒸留により過剰な塩化オキサリルを除去する。油状の残留物をジクロロメタン（５５ｋｇ）に溶解する。８００Ｌの反応器に１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１０ｋｇ）およびジクロロメタン（１１０ｋｇ）を入れる。トリエチルアミン（１５．３ｋｇ）を入れ、添加の間、１０℃未満の温度を維持する。温度を１５℃以下に維持しながら、少なくとも４５分にわたって酸塩化物溶液を加える。得られた混合物を２３℃にて一晩（１２時間）攪拌する。ＨＰＬＣ分析により、約８５％純粋であることが示される。生成物のスラリーを１ＮのＨＣｌ（３３．４Ｌ）で抽出し、ジクロロメタン（４４．３ｋｇ）で水層を抽出する。合わせた有機層を８％のＮａＨＣＯ３水溶液（５０．４ｋｇ）で洗浄する。有機層を水（３３．４ｋｇ）およびブライン（３３．４ｋｇ）で洗浄する。蒸留物の体積が約７０Ｌに到達するまで、ジクロロメタンを蒸留し、次いで十分なスラリー状でヘプタン（１６４ｋｇ）を加える。蒸留物の体積がさらに７０Ｌのジクロロメタンに到達するまで、蒸留し続ける。この真空蒸留の間、バッチ温度は０℃の低さである。生成物のスラリーを２０±５℃にて１時間攪拌する。生成物を濾過し、ヘプタン（２×２０ｋｇ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１４．６ｋｇ、８６％収率、ＨＰＬＣにより９３．５％純粋）を得る。
【０１２８】
エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレートの再結晶：
８００Ｌの反応器に粗エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１４．１９ｋｇ）およびジクロロメタン（１４４ｋｇ）を入れる。混合物を３０分間、２５±２℃で攪拌して、透明溶液を得る。ヘキサン（１９１ｋｇ）を上記の溶液中で３０分にわたって加える。得られた生成物のスラリーを２５±２℃にて２０分間攪拌し、次いで２０±５℃にて真空蒸留によりジクロロメタンを除去する。十分なスラリーを攪拌するためにさらにヘキサン（２９ｋｇ）を加え、２５±２℃にて１時間攪拌する。固体を濾過し、ヘキサン（１９ｋｇ、３８ｋｇ、２９ｋｇおよび１９ｋｇ）で洗浄する。エチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレートの湿潤ケーキは、ＨＰＬＣ分析により検出した場合、不純な（４−エトキシ安息香酸無水物）を示さなかった。４０℃にて減圧下で２３時間乾燥させて、白色のふわふわした粉末としてエチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１２．２１ｋｇ、８６％収率、ＨＰＬＣにより９９．９％純粋）を得る。プロトンＮＭＲは構造と一致する。
【０１２９】
調製例５８
１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
【化７１】
８００Ｌの反応器にエチル１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボキシレート（１２．１９ｋｇ）、ＴＨＦ（４５．５ｋｇ）およびＭｅＯＨ（２０．２ｋｇ）を入れる。移す間、２３℃未満の温度を維持しながら、水（２５．６ｋｇ）中のＬｉＯＨ一水和物（２．４９ｋｇ）の溶液を反応器に加える。得られた溶液を２０±３℃にて一晩（１９時間）攪拌する。真空蒸留によりＴＨＦおよびＭｅＯＨを除去し、次いで水（６７ｋｇ）を反応器に加える。１７±２℃にて５ＮのＨＣｌ（約１２Ｌ）で反応物のｐＨを約２．０のｐＨに調整する。１７±２℃にて得られたスラリーの生成物を５０分間攪拌する。濾過により固体を回収し、水（３×４０Ｋｇ）で洗浄する。真空下で４７℃にて湿潤ケーキを乾燥させて、白色の粉末固体として１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸（１０．７４ｋｇ、９８％収率、ＨＰＬＣにより＞９９％純粋、０．０３％ＫＦ）を得る。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２５０）。
【０１３０】
実施例５７
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド
【化７２】
下流のインラインフィルターポリキャップＨＤ（５．０μｍ）を有するＺｅｔａ−Ｃａｒｂｏｎ Ｒ５５ＳＰ活性炭カートリッジを介して（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンの４６．３６ｋｇのエタノール溶液を２０Ｌのロータリエバポレーターに数回に分けて移し、５５〜５８℃かつｐ＝１３０〜０７９ｍｂａｒにて濃縮し、最終的に凝固残留物を得る。その物質を２つの部分（４．５２４ｋｇおよび４．４６８ｋｇ）に分ける。
【０１３１】
第１の部分を１１ｋｇのジクロロメタンに溶解し、５５℃かつ６００〜２００ｍｂａｒにて再度濃縮する。乾燥するまで蒸発させた後、得られた固体を１１ｋｇのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を残留エタノールのＮＭＲ測定のためにサンプリングする。５５℃かつｐ＝６００〜２００ｍｂａｒにて乾燥するまで蒸発させる。１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解する。有機溶液を新しいドラムに移し、５．５ｋｇのジクロロメタンでロータリエバポレーターをリンスし、リンス溶液と第１の濃縮物とを合わせる。
【０１３２】
第２の部分を１１ｋｇのジクロロメタンに溶解し、５５℃かつｐ＝６００〜２００ｍｂａｒにて蒸発させ、１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解する。乾燥するまで蒸発させる。１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解し、エタノールについてサンプリングする。５５℃かつｐ＝６００〜２００ｍｂａｒにて蒸発させ、次いで１１ｋｇのジクロロメタンに再溶解する。残留エタノールについてサンプリングする。第１の濃縮物と合わせる。５．５ｋｇのジクロロメタンでロータリエバポレーターをリンスし、次いで他の濃縮溶液と合わせる。１６０Ｌの反応器を不活性化し、その反応器に移す。２０℃にて反応器に３４Ｌのジクロロメタンを入れ、１０．４ｋｇの１−［（４−エトキシベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸および１７．５Ｌのトリエチルアミンを入れる。５０分以内に得られた溶液を−２０℃に冷却する。２７ＬのＴ３Ｐを、−２０℃にて３時間以内に添加タンクを介してゆっくりと反応混合物に加える。反応物を−１８℃にて９時間攪拌する。４０分以内に反応物を−３℃まで加温する。４５分以内に４２Ｌの水を加え、温度を６℃まで上昇させ、鮮黄色の懸濁液を形成させる。２０℃にて４５分後、反応混合物はまだ懸濁している。１７Ｌのジクロロメタンを加え、２０分後に固体の完全な溶解を達成する。層分離（２５分）後、水層（ｐＨ８）を除去し、有機ジクロロメタン相を４３Ｌの水で洗浄する。相分離後、水層（ｐＨ９）を除去する。有機ジクロロメタン層を４２Ｌの水で２回洗浄する。相分離（１５分）後、有機層を新しいドラムに移す。水層を洗浄し、反応器に移し、２１Ｌのジクロロメタンで２回洗浄する。反応器中に全ての有機抽出相を合わせ、約５日間、−１０℃にて使用または保存する。反応器をメタノールでリンスし、インラインフィルターを介して反応器に移す。６５℃かつｐ＝１ｂａｒ〜７００ｍｂａｒにて７．０Ｌ／ｋｇの（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンの溶液を濃縮し、７３Ｌの溶媒を除去する。２０℃にて一晩、得られた濃縮物を攪拌し、懸濁液を形成させる。６６．５Ｌのインライン濾過した（ｉｎｌｉｎｅ−ｆｉｌｔｅｒｅｄ）酢酸イソプロピルで懸濁液を希釈する。６５℃かつｐ＝１ｂａｒおよび３００ｍｂａｒにて懸濁液を濃縮し、５８Ｌの溶媒を除去する。６５℃にて６７Ｌのインライン濾過した酢酸イソプロピルで懸濁液を希釈し、６５℃かつｐ＝３００〜１４０ｍｂａｒにて再度濃縮し、６７Ｌの溶媒を除去する。全ての蒸留工程の間、最大温度は５０℃である。４５分以内に濃縮した懸濁液を６５℃まで加熱する。３５分以内に６５〜６２℃にて５５Ｌのインライン濾過したｎ−ヘプタンを加える。１２時間以内に、２０℃から冷却しながら、中間の速度で懸濁液を攪拌する。ヌッチ（ｎｕｔｓｃｈ）（高速濾過：１６分）を介して懸濁液を濾過する。２５Ｌのインライン濾過したｎ−ヘプタンで反応器をフラッシュし、洗浄懸濁液をフィルターケーキ上に通す。フィルターケーキをブロードライし、真空下（ｐ＝２００〜１００ｍｂａｒ）で乾燥させ、１６．８ｋｇのＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドを得る。実施例５７の物質のＮＭＲは実施例１の物質と一致する。
【０１３３】
調製例５９
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン
【化７３】
空気下で２５ｍＬの丸底フラスコに、（４Ｓ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（４９２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（商標）（３７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および攪拌バーを加える。隔壁でフラスコを閉じ、それをニードルを介してダブルマニホルドに取り付ける。フラスコを排気し、窒素で３回埋め戻す。シリンジを介してエタノール（１２ｍＬ）を加え、６０℃の油浴中で２４時間加熱する。油浴からフラスコを除去する。１ｇのシリカゲルおよび４００ｍｇのＳｉ−チオール金属捕集剤を加え、１４０分間攪拌する。混合物を濾紙で濾過し、ロータリエバポレーターを介して濾液を濃縮する。真空下で７５℃にて残留物を乾燥させて、１．０ｇの黄褐色の固体を得る。キラルＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈカラム上の０．２％ＤＭＥＡを有する１０％エタノール／９０％ヘプタン）−０．２％ｅｅ。ＥＳ／ＭＳ ｍ／ｚ ２００．２［ｍ＋Ｈ］。
【０１３４】
実施例５８
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド
【化７４】
カップリング反応に使用する前に乾燥するまで（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンのエタノール溶液を濃縮する。１５．０ｇの（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−アミンおよび１８．０３ｇの１−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸を、１２０ｍｌのジクロロメタンおよび３２ｍｌのトリエチルアミンに溶解する。−２０℃まで冷却した後、−１９℃の温度を維持しながら、４０分以内に５３．０ｍｌ（１．２ｅｑ．）のＴ３Ｐを加える。反応物を室温まで一晩加温する。出発物質が完全に消費しているかをＨＰＬＣにより確認する。０〜６℃にて水性クエンチ（７５ｍｌの水）後、ジクロロメタンでさらに希釈し（さらなる１８０ｍｌのジクロロメタンの添加後、沈殿している固体が溶解した）、相を分離させる。有機層を７５ｍｌの水で２回洗浄し、次いで合わせた水層を７５ｍｌのジクロロメタンで一度逆抽出する。有機抽出相（４２０ｍｌ）を濃縮し、２９０ｍｌの溶媒を除去する（固体の沈殿が始まる）。２４０ｍｌの酢酸イソプロピルを加え、次いでさらに２５０ｍｌの溶媒を除去する。得られた厚い懸濁液を７０℃まで加温し、３０ｍｌのｎ−ヘプタンを加え、懸濁液を室温まで一晩ゆっくりと冷却する。ガラスフィルターヌッチを介して懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで濾過ケーキを洗浄する。ロータリエバポレーターで乾燥後、２９．６５ｇの薄茶色の固体を得る（９３．５８％収率、ＨＰＬＣ（アキラル））。ＬＣ−ＭＳ（質量分析）（ｍ／ｚ）：４２１。
【０１３５】
生物学的アッセイ
ＤＧＡＴ−１酵素アッセイ：ＤＧＡＴ−１の阻害剤は、酵素源としてｓｆ９昆虫細胞において発現する組換えヒトＤＧＡＴ−１を使用するインビトロ酵素アッセイと同一である。ＤＧＡＴ−１酵素は、ＤＧＡＴ−１発現ベクターを含有する組換えバキュロウイルスを有する感染細胞により生成される。４８時間後、感染細胞を遠心分離により収集し、冷やした２０ｍＭのＮａＣｌに再懸濁し、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーで破壊する。１５ｍｌの２０ｍＭのＮａＣｌを、感染細胞懸濁液の各リットルについて細胞ペレットに加える。ホモジネート中のＤＮＡを、２５ゲージニードルを介して細胞抽出物を引っ張ることによって剪断する。バキュロウイルス感染細胞ホモジネート中のＤＧＡＴ−１活性を、非感染細胞由来のホモジネートと比較して、ｓｆ９細胞と関連するバックグラウンド酵素活性を評価する。
【０１３６】
Ｃｏｌｅｍａｎ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２０９．ｐｐ９８−１０２（１９９２））に記載されているアッセイの修飾を用いて、アッセイを９６ウェルプレートで実施する。手短に述べると、化合物を１００μＭ〜１．７ｎＭの最終濃度の１：３連続希釈スキームで試験する。酵素反応混合物は、１５０ｍＭのＨｅｐｅｓバッファー ｐＨ７．４、０．７％ｖｏｌ／ｖｏｌ Ｔｒｉｔｏｎ（商標登録）Ｘ−１００およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤を含有する水性バッファー中に基質である２５０μＭの１，２−ｓｎ−ジアシルグリセロール（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）、５μＭの１４ＣオレオイルＣｏＡ、および４５μＭのオレオイルＣｏＡを含有する。２マイクログラムのｓｆ９ホモジネートを反応ウェルごとに使用する。合計反応体積は５０μｌである。反応物を２５分間室温にてインキュベートし、次いで５８．８％イソプロパノール、１４．７％ｎ−ヘプタン、１１．５％水、１２．５％エタノール、および２．５％１Ｎ水酸化ナトリウムを含有する５０μｌの溶液を添加することによって停止する。次いで１００マイクロリットルのシンチレーションカクテルを加え、８時間後、プレートをカウントする。化合物についての濃度反応曲線およびＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）データ解析ソフトウェアを用いて生データから誘導する。
【０１３７】
本明細書に開示した実施例の化合物の全ては、本明細書に実質的に記載したＤＧＡＴ−１酵素アッセイにおいて、６００ｎＭ未満の測定したＩＣ５０を有する活性を示す。化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、測定したＩＣ５０は１３４±８．０ｎＭ（ｎ＝２；幾何平均±標準誤差）であり、化合物４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、測定したＩＣ５０は８９．０±０．９８ｎＭ（ｎ＝３；幾何平均±標準誤差）である。
【０１３８】
ＤＧＡＴ−１酵素アッセイからの結果は、本明細書に開示した実施例がＤＧＡＴ−１酵素の有効な阻害剤であることを示す。
【０１３９】
脂肪細胞トリグリセリド合成アッセイ：このアッセイは、インタクトなマウス３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞においてトリグリセリド合成を阻害する化合物の能力を測定する。未分化３Ｔ３−Ｌ１細胞を、標準的な組織培養条件を用いて２５，０００細胞／ウェルの密度にて９６ウェルプレート中で培養する。培養下で２日後、細胞を、０．５ｍＭの１−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、１０μｇ／ｍＬのインスリンおよび１μＭのデキサメタゾンを添加した培地に入れることによって脂肪細胞に分化させる。培養下で５日後、細胞を１０μｇ／ｍＬのインスリンのみを添加した培地中で増殖させる。細胞を１２日培養した後、アッセイを実施する。アッセイを開始するために、培地を細胞から除去し、０．３７５μＣｉ／ウェル１４Ｃアセテートを含有する５０μｌのＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）培地と置き換える。次いで細胞を４時間、７．５％ＣＯ２中で３７℃にてインキュベートする。このインキュベーションの終わりに、培地を除去し、ハンクス平衡塩で細胞を１回洗浄し、２５μｌの０．７％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００を各ウェルに加え、５分間細胞を抽出する。この時間の終わりに、５８．８％イソプロパノール、１４．７％ｎ−ヘプタン、１１．５％水、１２．５％エタノール、および２．５％１Ｎ水酸化ナトリウムを含有する７５μｌの溶液を各ウェルに加え、プレートをオービタルシェーカーで２分間振盪する。次いで１００μｌのヘプタンを加え、プレートをさらに２分間振盪する。次いでプレートを低速の遠心分離で回転させ、相の分離を容易にし、５０μｌの疎水性相をシンチレーション計数のために除去する。濃度応答曲線および化合物についてのＥＣ５０値は、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）データ解析ソフトウェアを用いて生データから誘導される。本明細書に記載した脂肪細胞トリグリセリド合成アッセイ法によって実質的に化合物を試験する。
【０１４０】
化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、測定したＥＣ５０は１７５ｎＭ±９４．０（ｎ＝２；幾何平均±標準誤差）である。化合物４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、ＥＣ５０は２１３ｎＭ±７８．２（ｎ＝４；幾何平均±標準誤差）である。
【０１４１】
脂肪細胞トリグリセリド合成アッセイからの結果は、化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドおよび４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミドが、インタクトなマウス３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞においてトリグリセリド合成の有効な阻害剤であることを示す。
【０１４２】
油ボーラス吸着モデル：ＤＧＡＴ−１が小腸からの脂質吸収に関与していることを示している、Ｂｕｈｍａｎら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２７７ ｐｐ２５４７４−２５４７９（２００２））の実験に基づいて、ＤＧＡＴ−１阻害のインビボモデルを開発し、オリーブ油ボーラスのラットへの経口投与後の血漿トリグリセリドレベルを測定する。通常の食餌でオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２８０〜３２０ｇ、ｎ＝６／試験群）を、化合物評価の前に少なくとも１週間、試験動物施設に順応させる。化合物を試験する前に、ラットを１６時間絶食させる。１ｍｌ／ｋｇの体積にて１０％エタノール／９０％トウモロコシ油のビヒクルで化合物を強制経口投与により投与する。化合物投与の４時間後、０．５ｍｌの血液サンプルを尾静脈を介して回収する。４時間の血液回収の直後に、オリーブ油の３．０ｍｌのボーラスを強制経口投与により投与する。化合物投与の６時間後、最終的な血液サンプルを尾静脈から回収する。血漿を遠心分離により血液サンプルから調製し、Ｈｉｔａｃｈｉ９１２臨床化学分析器を用いて、トリグリセリド含有量、および試験化合物レベルの両方を解析する。血漿トリグリセリドの増加を５０％（ＥＤ５０）および８０％（ＥＤ８０）低下させる有効量を測定する。ＤＧＡＴ−１阻害は、ビヒクル処置した（コントロール）動物においてこの研究の４〜６時間の間（変更したモデルにおいて１４〜１６時間の間）で生じる血漿トリグリセリドの増加を阻害する試験化合物の能力の指標である。モデルの変更において、第１の血液サンプル回収および油ボーラス投与の１４時間前に化合物を投与する。最終的な血液サンプルを投与後１６時間で回収する。このより長い時間バージョンのモデルにおいて、より短い時間バージョンのモデルと一致する化合物投与の１０時間後、化合物を有さない１０％エタノール／９０％トウモロコシ油ビヒクルを投与する。本明細書に記載した油ボーラス吸収ラットモデル法により実質的に化合物を試験する。
【０１４３】
化合物Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、３つの実験は１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量を使用した。化合物４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、実験１は０．３、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量を使用し、実験２および３に関して、用量は０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇを使用する。結果を表８および９に与える。
【０１４４】
表８：１６時間の油ボーラス試験におけるＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）の結果
【表９】
【０１４５】
表９：６時間の油ボーラス試験における４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）の結果
【表１０】
【０１４６】
データをメタ解析を用いて解析する。全ＥＤ５０（ＥＤ８０）を、個々の研究からＥＤ５０（ＥＤ８０）の加重平均として推定し、加重は、ＥＤ５０（ＥＤ８０）推定の分散の逆数である。均質性Ｑ試験を実施する。この試験が０．１０レベルで有意である場合、試験間（ｉｎｔｅｒ−ｓｔｕｄｙ）および試験内（ｉｎｔｒａ−ｓｔｕｄｙ）変動性の両方を含むように混合効果モデルを使用する。加重を、個々の研究からのＥＤ５０（ＥＤ８０）の試験間分散および試験内分散の合計の逆数に調節する。試験間分散はＰａｕｌｅ−Ｍａｎｄｅｌ推定器により推定する（参考文献：Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｒ．，Ａｂｒａｍｓ，Ｋ．Ｒ．，Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｔ．Ａ．，およびＳｏｎｇ，Ｆ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｏｎｄｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ０−４７１−４９０６６−０（２０００）。Ｄｅｒｓｉｍｏｎｉａｎ Ｒ．，およびＫａｃｋｅｒ，Ｒ．，Ｒａｎｄｏｍ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ２８ ｐ１０５−１１４（２００７）。
【０１４７】
表１０：１６時間の油ボーラス試験におけるＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）のメタ解析
【表１１】
【０１４８】
表１１：６時間の油ボーラス試験における４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）のメタ解析
【表１２】
この結果は、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）および４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）が、油ボーラス吸収ラットモデルにおいて血漿トリグリセリドの増加を阻害することを示す。これらの結果はＤＧＡＴ−１の阻害の指標である。
【０１４９】
食餌性肥満マウスモデル：体重および食物摂取に対する効果を測定するために、高脂肪食餌（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｄ１２４９２）を与えたＣ５７ Ｂｌ６マウスにおいて化合物を試験する。Ｄ１２４９２で飼育した１４週齢のマウスを、１２時間明／暗サイクルで２週間、試験動物施設に順応させる。化合物を試験する７日前に、処置しているマウスを慣れさせるために、適切なビヒクルを用いて１日に１回または２回のいずれかで動物に経口強制投与する。ビヒクル投与の６日目に、定量的核磁気共鳴（ＱＮＭＲ）により身体組成を測定する。ビヒクル投与の７日目に、体重により動物を無作為化し、試験群（ｎ＝８）に分類する。化合物投与を１日に２回、ビヒクル投与の７日後に開始する。暗／明サイクルの暗期間の３０分前に動物に化合物を与え、所望の場合、再度、暗期間中の５．５時間に与える。化合物投与を１５〜２２日間継続し、その期間の間、食物摂取および体重測定を毎日測定する。実験の１４日目に、２回目のＱＮＭＲにより身体組成を測定する。１５日目に、最終投与の後、血漿中の試験化合物レベルを測定するために、０、２、４、および６時間にて試験群ごとに２匹の動物から末端の血液を得る。
【０１５０】
メタ解析を用いてデータを解析する。体重増加（損失）の割合および脂肪塊増加（損失）の割合に関して、メタ解析における治療効果の測定は、処置群とコントロール群との間の群の平均差である。コントロールからの累積食物摂取量の変化の割合（％ＣＦＩＣＦＣ）に関して、治療効果の測定は％ＣＦＩＣＦＣ自体である。個々の試験からの治療効果の加重平均として全体の治療効果を推定し、加重は、個々の試験の治療効果推定の分散の逆数である。均質性Ｑ試験を実施する。この試験が０．１０レベルで有意である場合、試験間および試験内変動性の両方を含むように混合効果モデルを使用する。加重を、個々の研究からの治療効果推定の試験間分散および試験内分散の合計の逆数に調節する。試験間分散はＰａｕｌｅ−Ｍａｎｄｅｌ推定器により推定する（参考文献：Ｓｕｔｔｏｎ，Ａ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．Ｒ．，Ａｂｒａｍｓ，Ｋ．Ｒ．，Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｔ．Ａ．，およびＳｏｎｇ，Ｆ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｏｎｄｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ＩＳＢＮ０−４７１−４９０６６−０（２０００）。Ｄｅｒｓｉｍｏｎｉａｎ Ｒ．，およびＫａｃｋｅｒ，Ｒ．，Ｒａｎｄｏｍ−ｅｆｆｅｃｔｓ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅ，Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ２８ ｐ１０５−１１４（２００７）。本明細書に記載した食餌性肥満マウスモデル法により実質的に化合物を試験する。
【０１５１】
Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、３つの実験を、１、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（２つの実験）ならびに３および３０ｍｇ／ｋｇ（１つの実験）の用量で実施した。３および３０ｍｇ／ｋｇ用量は実験に共通しているので、これらの用量を結果を比較するために使用する。
【０１５２】
４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、２つの実験を、３、１０、３０および６０ｍｇ／ｋｇの用量にて、ならびに０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量にて実施した。各々の実験に関して、用量は１日に２回与える。３および１０ｍｇ／ｋｇ用量は実験に共通であるので、それらの用量を結果を比較するために使用する。
【０１５３】
表１２、１３および１４は、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）に関して、体重、脂肪塊、および食物摂取の増加（プラス）または損失（マイナス）の平均の割合の結果を示す。
【０１５４】
表１２：ビヒクルで抑制した体重増加変化の割合
【表１３】
【０１５５】
表１３：ビヒクルで抑制した脂肪塊変化の割合
【表１４】
【０１５６】
表１４：ビヒクルで抑制した食物摂取変化の割合
【表１５】
【０１５７】
表１５、１６および１７は、４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）に関して、体重、脂肪塊、および食物摂取の増加（プラス）または損失（マイナス）の平均の割合の結果を示す。
【０１５８】
表１５：ビヒクルで抑制した体重変化の割合
【表１６】
【０１５９】
表１６：ビヒクルで抑制した脂肪塊変化の割合
【表１７】
【０１６０】
表１７：ビヒクルで抑制した食物摂取変化の割合
【表１８】
【０１６１】
この結果は、Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（実施例１、３、５７）および４−クロロ−Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］ベンズアミド（実施例２、２１、５８）が、食餌性肥満マウスモデルにおいて体重、脂肪塊、および食物摂取を減少させることを示す。
【０１６２】
製剤
ｐＨ５．５で溶解し、３０％Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド／７０％ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ固体分散を生じる等級である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ）を用いる製剤の調製。
【０１６３】
フィルムキャスティング：３５０．１２ｍｇのＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ、１５０ｍｇのＮ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミドおよび溶媒として５ｍＬの５０／５０ＭｅＯＨ／アセテート溶液を用いてサンプルを調製する。約６０℃に予熱した平底ペトリ皿に溶液の一部を分配する。５５℃にて３．５時間、真空オーブン中でフィルムを保存して、全ての残留溶媒を除去する。
【０１６４】
皿からサンプルを擦り、モルタルおよび乳棒を用いて粒径を減少させる。ＨＰＭＣポリマーは、容易に除去されるが、さらに粒径を減少させることが困難である扱える粉末を形成しない、弾性フィルムを形成する。モルタルおよび乳棒を用いてサンプルを研磨して、均一な塊サイズを形成させる。
【０１６５】
ＧＥＡ ＮＥＲＯ ＳＤＭＩＣＲＯ（商標）スプレードライヤー：ＨＰＭＣ−ＡＳ−Ｌ（２５．７ｇ）；Ｎ−［１−［［（４Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１］ベンザゼピン−４−イル］カルバモイル］シクロプロピル］−４−エトキシ−ベンズアミド（１１．０ｇ）；噴霧化ガス流（約２．０ｋｇ／ｈ）；溶媒流の間の出口温度（５２℃）；および溶液流速（約８〜１０ｍＬ／分）を用いて噴霧乾燥する。溶媒としてアセトン：メタノールの７０：３０混合物を使用する。各操作についてのこの系に対する窒素の質量流は３２．５ｋｇ／ｈである。各操作は約４重量％の固体の溶液を使用する。より高い重量パーセントの固体を使用してもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式の化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、
ｎは、１、２、または３である）
またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが１または３である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃｌおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１がＣｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
前記化合物がＲ異性体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１２】
下記の式の化合物：
【化２】
またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
下記の式の化合物：
【化３】
またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
医薬的に許容可能な担体と、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
第２の薬剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物における肥満を治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
哺乳動物におけるインスリン感受性を改善する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
治療に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
肥満の治療に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
糖尿病の治療に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
下記の式の中間体化合物
【化４】
。
【請求項１】
下記の式の化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択され、
Ｒ２は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび−ＣＨ３からなる群より選択され（ただし、Ｒ２およびＲ３からなる群の少なくとも１つはＨである）、
ｎは、１、２、または３である）
またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが１または３である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＯＣ（Ｈ）Ｆ２、および−ＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃｌおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ１がＣｌである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１が−ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
前記化合物がＲ異性体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１２】
下記の式の化合物：
【化２】
またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
下記の式の化合物：
【化３】
またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
医薬的に許容可能な担体と、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
第２の薬剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物における肥満を治療する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
哺乳動物におけるインスリン感受性を改善する方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１８】
治療に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
肥満の治療に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
糖尿病の治療に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
下記の式の中間体化合物
【化４】
。
【公表番号】特表２０１３−５１３６０７（Ｐ２０１３−５１３６０７Ａ）
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３１８７（Ｐ２０１２−５４３１８７）
【出願日】平成２２年１２月７日（２０１０．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９１５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１８４０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２２日（２０１３．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月７日（２０１０．１２．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５９１５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７１８４０
【国際公開日】平成２３年６月１６日（２０１１．６．１６）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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