ジアゼピンジオン誘導体
【課題】Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤の提供。
【解決手段】５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン等で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【解決手段】５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン等で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有するジアゼピンジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１−１４）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）
従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、特許文献２には、次の一般式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。）
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また本発明者等も次の一般式（Ｂ）
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はヒドロキシル基を表し、
そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
で表される１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨を見出し特許出願している。（特許文献３）
一方、１，５−ジアゼピン誘導体に関し、特許文献４には、次の式（Ｃ）、
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表される化合物が記載されている。
しかしながら特許文献４には、上記式（Ｃ）で表される化合物が写真用カプラーとして用いられる旨の記載はあるが、これらの薬物とＰ２Ｘ４受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許公開 ２００５００７４８１９
【特許文献２】ＷＯ ２００４／０８５４４０
【特許文献３】ＷＯ ２００８／０２３８４７
【特許文献４】特開平２−３０４４３７
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６） ＥＭＢＯ Ｊ．１５：５５−６２
【非特許文献２】Ｓｅｇｕｅｌａ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５
【非特許文献３】Ｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３
【非特許文献４】Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：３６８４−３７８８
【非特許文献５】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． ２２０：１９６−２０２
【非特許文献６】Ｍ．Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３
【非特許文献７】Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７−１０２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数２〜８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数１〜８）としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１のフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｒ２の炭素数１〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２の炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ２及びＲ３は、Ｒ２、Ｒ３が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
【００１７】
さらに、上記一般式（Ｉ）の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
Ｒ１が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
Ｒ４が水素原子で、Ｒ５が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記（１）、（２）又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である上記（１）、（２）又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数が１〜８）である上記（１）〜（４）の何れか又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシル基である上記（１）〜（４）の何れか又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Ｒ３が水素原子である上記（１）〜（６）の何れか又は一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【００１８】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばＲ２、Ｒ３がアミノ基の場合は塩酸塩等が挙げられる。更にＲ２、Ｒ３がカルボキシル基の場合はナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００１９】
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
（方法１） Ｒ１＝Ｈの場合
【００２０】
【化５】
【００２１】
【化６】
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｘは臭素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）
【００２４】
（第１工程）
一般式（ｃ）で表される化合物は、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム触媒等を用いた一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される化合物のクロスカップリング反応によって得ることができる。
（第２工程）
一般式（ｄ）で表される化合物は、ＴＨＦ、メタノール、クロロホルム、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、一般式（ｃ）で表される化合物を鉄、塩化第一スズ、亜鉛、又はパラジウム−炭素等を触媒とする接触添加により還元することで得ることができる。
（第３工程）
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は、塩基の存在下または非存在下に、トルエン、ＴＨＦ等の反応に関与しない溶媒中、一般式（ｄ）で表される化合物と一般式（ｅ）で表される化合物を反応させることで得ることができる。
（方法２）Ｒ１≠Ｈの場合
【００２５】
【化８】
【００２６】
（式中Ｘは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トシル基又はメシル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）
【００２７】
一般式（ｈ）で表される本発明化合物は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中で、一般式（ｆ）で表される化合物と一般式（ｇ）で表される化合物を反応させることで得ることができる。
【００２８】
また上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１０に示す。
（１）
次の一般式で表される化合物。
【００２９】
【化９】
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は表１〜４記載のものを表す。）
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
（２）
次の一般式で表される化合物。
【００３６】
【化１０】
【００３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は表５〜７記載のものを表す。）
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】
【表７】
【００４１】
（３）
次の一般式で表される化合物。
【００４２】
【化１１】
【００４３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は表８〜１０記載のものを表す。）
【００４４】
【表８】
【００４５】
【表９】
【００４６】
【表１０】
【００４７】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ＡＴＰ受容体(ヒトＰ２Ｘ４)を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４ 発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃, ５％ ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２ ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２ ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＦｌｕｏｓｔａｒ ｏｐｔｉｍａ （ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ） を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。
【００４８】
実施例６から明らかなように本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
【００４９】
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００５０】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５１】
５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ニトロ−２−ナフチルアミン
１−ニトロ−２−ナフチルアミン（５６５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（３７４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）溶液を８５℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物を得た（５８８ｍｇ、収率９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，７，９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）
（２）Ｎ２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１，２−ジアミン
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ニトロ−２−ナフチルアミン（７．３６ｇ，２５．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（７３６ｍｇ）を加え、常温常圧で１６時間接触水素添加した。触媒をろ別後、減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁して３０分間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取し、少量の酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した。母液及び洗液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／１）により精製した。上記の結晶と合わせ、表題化合物を得た（６．５０ｇ、収率９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．５２（３Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４−６．６（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），１０．２９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）
（３）５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
Ｎ２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１，２−ジアミン（２．００ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下にマロニルクロリド（８８３μＬ，９．０８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合液を４０分間で８０℃まで昇温し、さらに１１０℃で２０分間攪拌した。放冷後、溶液部は飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応系に析出した固体はクロロホルムに溶解後、飽和重層水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。それぞれの粗体を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）により精製し、表題化合物を得た（９７７ｍｇ、収率４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．８−６．９（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
（４）５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．３４ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（８．１ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を氷冷化に加え室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注いでクロロホルムを加え、室温で１０分間攪拌し、不溶の結晶をろ別後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、上記の結晶とあわせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製した。得られた結晶を酢酸エチル（４ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を白色結晶として得た（９６３ｍｇ、収率７５％）。
ｍｐ：２９０℃（分解点）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ）１０．８８（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２０５，３１２６，２９４３，１６８４，１６３７，１５９７，１５１２，１４５８，１４３１，１３９８，１３７１，１３１１，１２７９，１２３８，１１７８，１１５１，１００３，９７０，８９３，８６０，８２０，７８３，７６９，７４８,７０８，６９０，６１１，５６７，５１１，４３４．
【実施例２】
【００５２】
５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）３−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）安息香酸エチル
実施例１（１）と同様の手法で３−ブロモ安息香酸エチルを用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ）
（２）３−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）安息香酸エチル
実施例１（２）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．７−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５−７．９（２Ｈ，ｍ）
（３）５−（３−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．３−４．４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）
５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
５−（３−エチルカルボニルフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（４２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。１Ｍ 塩酸（０．５ｍＬ）で中和後、０．１Ｍ 塩酸水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製して、表題化合物を微茶色粉体として得た（４５ｍｇ、収率６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．７（６Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）
【実施例３】
【００５３】
５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）３−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
１−ニトロ−２−ナフチルアミン（８７５ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（８４６ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０３ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２１７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物を得た（５０３ｍｇ、収率３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
（２）３−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例１（２）と同様の手法で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ４．３８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
（３）５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
ｍｐ：２２０−２２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．６３（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２３８，２９３１，２２２９，１６９３，１６２８，１６０１，１５８３，１５１２，１４８３，１４６０，１４２３，１３６２，１３０９，１２６３，１１２２，９９３，９５８，８９９，８６６，８１６，７９５，７６９，７０８，６７９，６０４，５６５，５２３，４９２，４７６，４３２．
【実施例４】
【００５４】
５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン及び５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン
５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、水冷攪拌下５０−７２％水素化ナトリウム(１２ｍｇ)を加え、室温で１時間攪拌した。これにヨウ化メチル（０．０６ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌後、５０−７２％水素化ナトリウム(６ｍｇ)、及びヨウ化メチル（０．０３ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残留物を酢酸エチル及びヘキサンで順次洗浄して５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２８ｍｇ、収率２７％）を淡黄色結晶として得た。また、洗液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製し、５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９ｍｇ、収率８％）を淡黄色油状物として得た。
５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ＝３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（７Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（７Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例５】
【００５５】
５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）４−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例３（１）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
（２）４−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例１（２）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ４．３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）
（３）５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
ｍｐ：２４１−２４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ： ３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２３６，３１５３，２９２９，２２３１，１６８４，１６６４，１５９９，１５００，１４７１，１４２３，１３６９，１３１３，１２５５，１２２５，１２０１，１１７６，１１１１，１０１８，９８２，９２０，８４９，８２３，７８３，７４８，７０８，６７７，５５５，４９８，４５５，４２８．
【実施例６】
【００５６】
（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ＡＴＰ受容体(ヒトＰ２Ｘ４)を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４ 発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃, ５％ ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２ ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２ ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＦｌｕｏｓｔａｒ ｏｐｔｉｍａ （ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ） を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。
（試験結果）
【００５７】
【表１１】
【００５８】
従って、表１１記載のとおり本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有するジアゼピンジオン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１−１４）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）
従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、特許文献２には、次の一般式（Ａ）、
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。）
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また本発明者等も次の一般式（Ｂ）
【０００５】
【化２】
【０００６】
（式中、Ｒ１１は、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ２１は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はヒドロキシル基を表し、
そしてＲ３１は、水素原子又はハロゲン原子を表す。）
で表される１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨を見出し特許出願している。（特許文献３）
一方、１，５−ジアゼピン誘導体に関し、特許文献４には、次の式（Ｃ）、
【０００７】
【化３】
【０００８】
で表される化合物が記載されている。
しかしながら特許文献４には、上記式（Ｃ）で表される化合物が写真用カプラーとして用いられる旨の記載はあるが、これらの薬物とＰ２Ｘ４受容体拮抗作用との関係を示唆する記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許公開 ２００５００７４８１９
【特許文献２】ＷＯ ２００４／０８５４４０
【特許文献３】ＷＯ ２００８／０２３８４７
【特許文献４】特開平２−３０４４３７
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６） ＥＭＢＯ Ｊ．１５：５５−６２
【非特許文献２】Ｓｅｇｕｅｌａ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５
【非特許文献３】Ｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３
【非特許文献４】Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：３６８４−３７８８
【非特許文献５】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ． ２２０：１９６−２０２
【非特許文献６】Ｍ．Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３
【非特許文献７】Ｊｅｆｆｒｅｙ Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７−１０２１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１５】
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１の炭素数２〜８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３のアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数１〜８）としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１のフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基としては、ベンジル基等が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
また、Ｒ２の炭素数１〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２の炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２の１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数１〜８のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
なお、上記一般式（Ｉ）中のＲ２及びＲ３は、Ｒ２、Ｒ３が置換しているベンゼン環に、同一又は異なったものが１〜３個存在していても良い。
【００１７】
さらに、上記一般式（Ｉ）の本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
Ｒ１が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
Ｒ４が水素原子で、Ｒ５が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記（１）、（２）又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である上記（１）、（２）又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数が１〜８）である上記（１）〜（４）の何れか又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシル基である上記（１）〜（４）の何れか又は上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Ｒ３が水素原子である上記（１）〜（６）の何れか又は一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【００１８】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばＲ２、Ｒ３がアミノ基の場合は塩酸塩等が挙げられる。更にＲ２、Ｒ３がカルボキシル基の場合はナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
【００１９】
次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。
（方法１） Ｒ１＝Ｈの場合
【００２０】
【化５】
【００２１】
【化６】
【００２２】
【化７】
【００２３】
（式中、Ｘは臭素原子等のハロゲン原子を表し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）
【００２４】
（第１工程）
一般式（ｃ）で表される化合物は、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム触媒等を用いた一般式（ａ）で表される化合物と一般式（ｂ）で表される化合物のクロスカップリング反応によって得ることができる。
（第２工程）
一般式（ｄ）で表される化合物は、ＴＨＦ、メタノール、クロロホルム、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、一般式（ｃ）で表される化合物を鉄、塩化第一スズ、亜鉛、又はパラジウム−炭素等を触媒とする接触添加により還元することで得ることができる。
（第３工程）
一般式（ｆ）で表される本発明化合物は、塩基の存在下または非存在下に、トルエン、ＴＨＦ等の反応に関与しない溶媒中、一般式（ｄ）で表される化合物と一般式（ｅ）で表される化合物を反応させることで得ることができる。
（方法２）Ｒ１≠Ｈの場合
【００２５】
【化８】
【００２６】
（式中Ｘは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トシル基又はメシル基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同じ。）
【００２７】
一般式（ｈ）で表される本発明化合物は、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中で、一般式（ｆ）で表される化合物と一般式（ｇ）で表される化合物を反応させることで得ることができる。
【００２８】
また上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜１０に示す。
（１）
次の一般式で表される化合物。
【００２９】
【化９】
【００３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は表１〜４記載のものを表す。）
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】
【表３】
【００３４】
【表４】
【００３５】
（２）
次の一般式で表される化合物。
【００３６】
【化１０】
【００３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は表５〜７記載のものを表す。）
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】
【表７】
【００４１】
（３）
次の一般式で表される化合物。
【００４２】
【化１１】
【００４３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は表８〜１０記載のものを表す。）
【００４４】
【表８】
【００４５】
【表９】
【００４６】
【表１０】
【００４７】
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ＡＴＰ受容体(ヒトＰ２Ｘ４)を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４ 発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃, ５％ ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２ ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２ ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＦｌｕｏｓｔａｒ ｏｐｔｉｍａ （ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ） を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。
【００４８】
実施例６から明らかなように本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
【００４９】
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
【００５０】
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５１】
５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ニトロ−２−ナフチルアミン
１−ニトロ−２−ナフチルアミン（５６５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニソール（３７４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）溶液を８５℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、表題化合物を得た（５８８ｍｇ、収率９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．８３（３Ｈ，ｓ），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，７，９Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）
（２）Ｎ２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１，２−ジアミン
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１−ニトロ−２−ナフチルアミン（７．３６ｇ，２５．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）およびクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（７３６ｍｇ）を加え、常温常圧で１６時間接触水素添加した。触媒をろ別後、減圧下に溶媒留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に懸濁して３０分間加熱還流した。放冷後、析出した結晶をろ取し、少量の酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した。母液及び洗液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／１）により精製した。上記の結晶と合わせ、表題化合物を得た（６．５０ｇ、収率９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．５２（３Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．４−６．６（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ），１０．２９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）
（３）５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
Ｎ２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン−１，２−ジアミン（２．００ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下にマロニルクロリド（８８３μＬ，９．０８ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合液を４０分間で８０℃まで昇温し、さらに１１０℃で２０分間攪拌した。放冷後、溶液部は飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応系に析出した固体はクロロホルムに溶解後、飽和重層水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。それぞれの粗体を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）により精製し、表題化合物を得た（９７７ｍｇ、収率４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．６１（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．８−６．９（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
（４）５−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１．３４ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（８．１ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を氷冷化に加え室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注いでクロロホルムを加え、室温で１０分間攪拌し、不溶の結晶をろ別後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、上記の結晶とあわせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製した。得られた結晶を酢酸エチル（４ｍＬ）に懸濁し、３０分間加熱還流後、０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を白色結晶として得た（９６３ｍｇ、収率７５％）。
ｍｐ：２９０℃（分解点）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ）１０．８８（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２０５，３１２６，２９４３，１６８４，１６３７，１５９７，１５１２，１４５８，１４３１，１３９８，１３７１，１３１１，１２７９，１２３８，１１７８，１１５１，１００３，９７０，８９３，８６０，８２０，７８３，７６９，７４８,７０８，６９０，６１１，５６７，５１１，４３４．
【実施例２】
【００５２】
５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）３−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）安息香酸エチル
実施例１（１）と同様の手法で３−ブロモ安息香酸エチルを用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： １．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１，７，９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ）
（２）３−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）安息香酸エチル
実施例１（２）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．７−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），７．４−７．５（４Ｈ，ｍ），７．５−７．９（２Ｈ，ｍ）
（３）５−（３−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： １．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．３−４．４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５−７．６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），８．０−８．１（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ）
５−（３−カルボキシフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
５−（３−エチルカルボニルフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］−ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のエタノール（４２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。１Ｍ 塩酸（０．５ｍＬ）で中和後、０．１Ｍ 塩酸水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製して、表題化合物を微茶色粉体として得た（４５ｍｇ、収率６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．７（６Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）
【実施例３】
【００５３】
５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）３−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
１−ニトロ−２−ナフチルアミン（８７５ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（８４６ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０３ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２１７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製し、表題化合物を得た（５０３ｍｇ、収率３７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４−７．６（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）
（２）３−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例１（２）と同様の手法で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ４．３８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
（３）５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法で表題化合物を得た。
ｍｐ：２２０−２２２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ３．６３（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（６Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２３８，２９３１，２２２９，１６９３，１６２８，１６０１，１５８３，１５１２，１４８３，１４６０，１４２３，１３６２，１３０９，１２６３，１１２２，９９３，９５８，８９９，８６６，８１６，７９５，７６９，７０８，６７９，６０４，５６５，５２３，４９２，４７６，４３２．
【実施例４】
【００５４】
５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン及び５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン
５−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、水冷攪拌下５０−７２％水素化ナトリウム(１２ｍｇ)を加え、室温で１時間攪拌した。これにヨウ化メチル（０．０６ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌後、５０−７２％水素化ナトリウム(６ｍｇ)、及びヨウ化メチル（０．０３ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残留物を酢酸エチル及びヘキサンで順次洗浄して５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２８ｍｇ、収率２７％）を淡黄色結晶として得た。また、洗液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製し、５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（９ｍｇ、収率８％）を淡黄色油状物として得た。
５−（３−シアノフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン
ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋１）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ＝３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（７Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
５−（３−シアノフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ ）−ジオン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ＝０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５−７．７（７Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
【実施例５】
【００５５】
５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（１）４−（１−ニトロ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例３（１）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４６−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
（２）４−（１−アミノ−２−ナフチルアミノ）ベンゾニトリル
実施例１（２）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ： ４．３７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ）
（３）５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
実施例１（３）と同様の手法を用い表題化合物を得た。
ｍｐ：２４１−２４３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ： ３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６０−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．９０−７．９５（３Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２３６，３１５３，２９２９，２２３１，１６８４，１６６４，１５９９，１５００，１４７１，１４２３，１３６９，１３１３，１２５５，１２２５，１２０１，１１７６，１１１１，１０１８，９８２，９２０，８４９，８２３，７８３，７４８，７０８，６７７，５５５，４９８，４５５，４２８．
【実施例６】
【００５６】
（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ＡＴＰ受容体(ヒトＰ２Ｘ４)を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４ 発現１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃, ５％ ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２ ＡＭをカルシウムイメージング用細胞外液に溶解させ、播種した細胞に処置し、室温で４５分間静置することで細胞内にｆｕｒａ−２ ＡＭを取り込ませた。測定にはマイクロプレートリーダーであるＦｌｕｏｓｔａｒ ｏｐｔｉｍａ （ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ） を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各ウェルに添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は被験物質をＡＴＰ添加１５分間前処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較により算出した。
（試験結果）
【００５７】
【表１１】
【００５８】
従って、表１１記載のとおり本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子である請求項１記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素原子で、Ｒ５が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜３の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である請求項１〜３の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）である請求項１〜５の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシル基である請求項１〜５の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子である請求項１〜７の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
【化１】
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基で置換された炭素数１〜３のアルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）、カルバモイル基、炭素数１〜８のアルキルチオ基、炭素数１〜８のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアシル基、又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）を表し、
そしてＲ４及びＲ５は同一又は異なっていてもよく水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表す。）
で表されるジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子である請求項１記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ４が水素原子で、Ｒ５が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求項１〜３の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が共に水素原子である請求項１〜３の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基又はアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１〜８。）である請求項１〜５の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が炭素数１〜８のアルコキシ基又はヒドロキシル基である請求項１〜５の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素原子である請求項１〜７の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項１０】
請求項１〜８の何れかの項に記載のジアゼピンジオン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【公開番号】特開２０１２−８７０５３（Ｐ２０１２−８７０５３Ａ）
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２２２４２（Ｐ２００９−２２２４２）
【出願日】平成２１年２月３日（２００９．２．３）
【出願人】（０００２２８５９０）日本ケミファ株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月１０日（２０１２．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月３日（２００９．２．３）
【出願人】（０００２２８５９０）日本ケミファ株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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