ジフェンヒドラミン充填カプセル剤
【課題】服用に際してコンプライアンス上良好で、かつ、カプセル皮膜の軟化・割れが起こりにくい、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤の提供。
【解決手段】マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜に、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤。
【解決手段】マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜に、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンはアミノアルキルエーテル系の抗ヒスタミン剤であり、経口剤として蕁麻疹、皮膚疾患に伴うアレルギー性鼻炎、そう痒、急性鼻炎等に用いられるほか、近年では、睡眠改善薬として広く用いられている。
しかし、ジフェンヒドラミンをアレルギー性鼻炎等に用いる場合は、１回あたりの服用量が１０ｍｇであるのに対し、睡眠改善薬として用いる場合は、１回あたりの服用量が５０ｍｇであり、服用する製剤数を減らすためには、製剤そのものを大きくするほか無く、ジフェンヒドラミン含有製剤についてのコンプライアンス上の問題が生じた。
【０００３】
一方、医薬の経口剤の態様として、フィルムコーティング錠、糖衣錠などの錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤が知られている。
しかし、錠剤は、胃内の環境によって溶出性に差異が生じることが懸念され、また、速やかな薬効発現の点で必ずしも好ましい剤形ではない、という問題がある。
【０００４】
また、カプセル剤については、以下のような技術が既に知られている。
（１）水を含む液体をカプセルに充填すると、カプセル皮膜が軟化するため、軟化を避けるためには充填液の水の量を２０質量％未満にする必要があることが知られている（特許文献１）。
（２）ジフェンヒドラミン塩酸塩を、マクロゴール４００と水との混液に溶解した状態で充填液４００ｍｇ中１２．５ｍｇ（ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度：３％）配合したカプセル剤が既に知られている（特許文献１）。しかしながら、この濃度で１回あたりの服用量を５０ｍｇとすると、カプセルが大きくなるか（０００号のカプセル）又は１回に服用するカプセル数が多くなる（４カプセル）ので、コンプライアンス上問題がある。
【特許文献１】特許第３５５３５６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の課題は、服用に際してコンプライアンス上良好で、かつ、カプセル皮膜の軟化や割れが起こりにくい、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ジフェンヒドラミン含有カプセル剤のコンプライアンス上の問題を解決するため、ジフェンヒドラミン又はその塩を高濃度に含有する溶液をカプセルに充填することを試みた。
まず、カプセルの軟化を抑制すべく、従来技術のように水の量を２０質量％未満にして充填を試みた。しかし、水の量を減少させただけではゼラチンカプセルに割れが生じた。一方、ジフェンヒドラミン又はその塩を含まない充填液を充填した場合には、カプセルの割れは生じなかった。従って、ジフェンヒドラミン又はその塩は、ゼラチンカプセルに対して何らかの悪影響を及ぼしていることを見出した。
そこで、さらに検討を進めた結果、充填液の改善ではなく、ゼラチンにマクロゴールを配合したカプセル皮膜を採用し、これにジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したところ、軟化や割れを生じることなく、ジフェンヒドラミン又はその塩を高濃度に配合できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明はマクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜からなるカプセルに、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、服用しやすく、安定性に優れた、商品価値の高いジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、カプセル皮膜としてマクロゴール及びゼラチンを含有する皮膜を用いる。ここで、マクロゴールの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
【００１０】
本発明に用いられるカプセル皮膜中に含まれるマクロゴールの平均分子量は、特に限定されるものではないが、９５０〜２５０００が好ましく、２５００〜７０００がより好ましく、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００がさらに好ましく、マクロゴール４０００が特に好ましい。マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００１１】
本発明に用いられるカプセル皮膜中のゼラチンは、特に限定されるものではなく、例えば、熱変化に伴いゾルゲル変化するもので、牛、豚、鳥、魚等を原料とするゼラチンやコハク化ゼラチン等のアシル化ゼラチンなどが挙げられる。
上記ゼラチンの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９９．５質量％が好ましく、６５〜９９質量％がより好ましい。
【００１２】
本発明に用いられるカプセル皮膜は、マクロゴール、ゼラチン以外の物質を含んでも良く、当該物質としては、例えば、法定色素等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、グリセリンやソルビトール等の可塑剤等が挙げられる。
【００１３】
本発明のカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれるが、速やかな薬効発現の点から、硬カプセル剤が好ましい。
【００１４】
また、本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品性の点から、カプセル充填液を目視可能な透明又は半透明が好ましい。
【００１５】
本発明に用いられるジフェンヒドラミン又はその塩は、公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることができる。
ジフェンヒドラミンの塩としては、例えば、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩等の酸付加塩が挙げられ、特にジフェンヒドラミン塩酸塩が好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる、ジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、睡眠改善薬として服用する場合のコンプライアンス向上の点から、１カプセル中に５０ｍｇ又は２５ｍｇ含有するように調整することが好ましい。従って、ジフェンヒドラミン又はその塩の濃度は、溶液中４〜２５質量％が好ましく、５〜２０質量％が特に好ましい。
【００１７】
なお、ジフェンヒドラミン又はその塩は、他の抗ヒスタミン剤に代替することも可能である。代替可能な抗ヒスタミン剤としては、例えば、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、プロメタジン、メキタジン、アリメマジン、イソチペンジル、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロムフェニラミン等及びこれらの塩が挙げられる。このうち、ドキシラミンコハク酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩が好ましい。
【００１８】
本発明に用いられるジフェンヒドラミン又はその塩の溶液の溶媒としては、通常、液体をカプセルに充填する際に用いられるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、（１）水、（２）水と混和しない又は水に溶解しない揮発性又は非揮発性の液体（植物油、脂肪族及び芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル類、エステル類、高級アルコール類、有機酸類）、（３）水と混和する非揮発性の液体、（４）その他（グリセリン、プロピレングリコール、ケトン、酸、アミン、エステル類等）が挙げられる。なお、このうち１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００１９】
このうち、コンプライアンス向上や速やかな薬効発現の観点から、ジフェンヒドラミンをよく溶解する水、低級アルコール、酢酸等の溶媒と、カプセル皮膜を軟化せず、かつ、ジフェンヒドラミン又はその塩を溶解する溶媒との混液を用いることが好ましく、水と多価アルコールとの混液がより好ましい。
充填液における多価アルコールの含有量は、適宜検討すればよいが、充填液全量に対して、４０〜９６．９質量％が好ましく、５０〜９６質量％がより好ましく、５５〜９５質量％が特に好ましい。
上記混液における水、低級アルコール、酢酸等の含有量は、適宜検討すればよいが、充填液全量に対して、０．１〜３０質量％が好ましく、１〜２７．５質量％がより好ましく、２〜２５質量％が特に好ましい。
水、低級アルコール、酢酸等と多価アルコールとの含有比率は、水等１質量部に対して多価アルコールが１〜５０質量部が好ましく、２〜２０質量部が特に好ましい。
【００２０】
本発明に用いられる溶媒である多価アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、マクロゴールが特に好ましい。なお、このうち１種だけでも、複数の混合物を用いてもよい。
本発明の溶媒として用いられるマクロゴールの平均分子量としては、特に限定されないが、１００〜８００が好ましく、１５０〜７００がより好ましく、１９０〜６３０がさらに好ましく、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００が特に好ましい。マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００２１】
また、充填液には、さらにｐＨ調節剤等の添加物を添加することができる。該ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が挙げられる。本発明において、充填液のｐＨは３〜９が好ましく、３．５〜８がより好ましい。
【００２２】
本発明のカプセル剤は、常法に従って製造することができる。
例えば、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により色素や防腐剤等を添加し、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリーを、カプセル成形装置を用いて本発明にかかるカプセルに成形し、これに本発明にかかるカプセル充填液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。
また、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により、グリセリン等の多価アルコールやソルビトール等の糖アルコール等の可塑剤、色素や防腐剤等を添加して、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリー及び本発明にかかるカプセル充填液を用いて、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づくことにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００２３】
本発明のカプセル剤の包装形態は特に限定されるものではなく、例えば、ビンやＰＴＰ包装等の通常のカプセル剤の包装形態で包装することができる。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２５】
製造例１：硬カプセル剤（１）
マクロゴール４００を１４０ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、精製水濃度が２０．５質量％の硬カプセル剤を１５カプセル製造した。
【００２６】
製造例２：硬カプセル剤（２）
マクロゴール４００を１４０ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、精製水濃度が１５．９％質量％の硬カプセル剤を１５カプセル製造した。
【００２７】
製造例３：硬カプセル剤（３）
マクロゴール４００を１７２ｇ、精製水を２８ｇ用いる以外は製造例２と同様にして、精製水濃度が１１．２質量％の硬カプセル剤を１５カプセル製造した。
【００２８】
試験例１：ジフェンヒドラミンのゼラチンカプセルへの影響の検討
製造例１〜３の硬カプセル剤（１）〜（３）につき、製造後から２日間保存し、経時的な影響（カプセル割れ）を製造２時間後、１日後及び２日後に観察した。結果を表１に示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】
表１から明らかなように、カプセル充填液中に水を２０質量％以上含んでいても、ジフェンヒドラミン塩酸塩を含まなければ、カプセル割れは発生しないことが判明した（硬カプセル剤（１））。一方、カプセル充填液中にジフェンヒドラミン塩酸塩を含んでいると、水を２０質量％未満に調整しても、カプセル皮膜に割れが発生することが判明した（硬カプセル剤（２）及び（３））。
従って、ジフェンヒドラミン塩酸塩を含んでいると、水の質量％を調整するだけでは、カプセル皮膜の割れを制御することができないことが判明した。
【００３１】
製造例４：硬カプセルの製造
ゼラチン１０．０ｋｇに精製水１８．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中にマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーをカプセル成形装置に仕込み、サイズ３号のカプセルを成形した。
【００３２】
製造例５：硬カプセルの製造
マクロゴール４０００の５０質量％水溶液を０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加える以外は製造例４と同様にして、カプセルを成形した。
【００３３】
実施例１：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を、前記製造例４に記載のカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３４】
実施例２：硬カプセル剤
製造例５に記載のカプセルを用いる以外は実施例１と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００３５】
比較例１：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１５ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が３質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３６】
比較例２：硬カプセル剤
ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｇ用いる以外は比較例１と同様にして、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３７】
試験例２：硬カプセル剤の評価
実施例１、２及び比較例１、２の硬カプセル剤についてカプセル割れの評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、室温にて１日放置後、４０℃１ヵ月保存後及び４０℃４ヶ月保存後の割れやひびの有無を目視で検査することにより行った。結果を表２及び表３に示した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
表２から明らかなように、実施例１及び２の硬カプセル剤は、製造直後、４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヶ月保存後いずれにおいても、カプセル割れやひびは観察されなかった。
【００４０】
【表３】
【００４１】
表３から明らかなように、比較例１の硬カプセル剤では製造直後及び４０℃１ヵ月保存後においても、カプセル割れは観察されなかったが、４０℃４ヵ月保存後においては、カプセルの軟化が観察された。また、比較例２の硬カプセル剤では製造直後からカプセル割れが認められた。
従って、試験例２より、通常のゼラチンカプセルを用いてジフェンヒドラミン塩酸塩を溶解した充填液を充填した製品として供給可能なカプセル剤は、ジフェンヒドラミン塩酸塩の濃度が３％までであることがわかった。しかしながら、３％の濃度では、１回服用量を５０ｍｇとすると、カプセルを大きくするか、服用カプセル数を多くする必要があり、コンプライアンス上好ましいものではない。一方、本発明にかかる実施例１及び２のカプセル剤は、製造直後、４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヶ月保存後いずれにおいても、カプセル割れやひびは観察されず、服用カプセルの大きさや数を最小限に抑えることができ、コンプライアンスを向上することができることが判明した。
【００４２】
実施例３：軟カプセル剤
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に濃グリセリン１ｋｇ及びマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）又は０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、実施例１で製した充填液を充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００４３】
実施例４：軟カプセル剤
マクロゴール４０００の５０質量％水溶液を０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加える以外は実施例３と同様にして、軟カプセル剤を製造した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジフェンヒドラミンはアミノアルキルエーテル系の抗ヒスタミン剤であり、経口剤として蕁麻疹、皮膚疾患に伴うアレルギー性鼻炎、そう痒、急性鼻炎等に用いられるほか、近年では、睡眠改善薬として広く用いられている。
しかし、ジフェンヒドラミンをアレルギー性鼻炎等に用いる場合は、１回あたりの服用量が１０ｍｇであるのに対し、睡眠改善薬として用いる場合は、１回あたりの服用量が５０ｍｇであり、服用する製剤数を減らすためには、製剤そのものを大きくするほか無く、ジフェンヒドラミン含有製剤についてのコンプライアンス上の問題が生じた。
【０００３】
一方、医薬の経口剤の態様として、フィルムコーティング錠、糖衣錠などの錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤が知られている。
しかし、錠剤は、胃内の環境によって溶出性に差異が生じることが懸念され、また、速やかな薬効発現の点で必ずしも好ましい剤形ではない、という問題がある。
【０００４】
また、カプセル剤については、以下のような技術が既に知られている。
（１）水を含む液体をカプセルに充填すると、カプセル皮膜が軟化するため、軟化を避けるためには充填液の水の量を２０質量％未満にする必要があることが知られている（特許文献１）。
（２）ジフェンヒドラミン塩酸塩を、マクロゴール４００と水との混液に溶解した状態で充填液４００ｍｇ中１２．５ｍｇ（ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度：３％）配合したカプセル剤が既に知られている（特許文献１）。しかしながら、この濃度で１回あたりの服用量を５０ｍｇとすると、カプセルが大きくなるか（０００号のカプセル）又は１回に服用するカプセル数が多くなる（４カプセル）ので、コンプライアンス上問題がある。
【特許文献１】特許第３５５３５６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、本発明の課題は、服用に際してコンプライアンス上良好で、かつ、カプセル皮膜の軟化や割れが起こりにくい、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ジフェンヒドラミン含有カプセル剤のコンプライアンス上の問題を解決するため、ジフェンヒドラミン又はその塩を高濃度に含有する溶液をカプセルに充填することを試みた。
まず、カプセルの軟化を抑制すべく、従来技術のように水の量を２０質量％未満にして充填を試みた。しかし、水の量を減少させただけではゼラチンカプセルに割れが生じた。一方、ジフェンヒドラミン又はその塩を含まない充填液を充填した場合には、カプセルの割れは生じなかった。従って、ジフェンヒドラミン又はその塩は、ゼラチンカプセルに対して何らかの悪影響を及ぼしていることを見出した。
そこで、さらに検討を進めた結果、充填液の改善ではなく、ゼラチンにマクロゴールを配合したカプセル皮膜を採用し、これにジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したところ、軟化や割れを生じることなく、ジフェンヒドラミン又はその塩を高濃度に配合できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明はマクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜からなるカプセルに、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、服用しやすく、安定性に優れた、商品価値の高いジフェンヒドラミン又はその塩を含有するカプセル剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、カプセル皮膜としてマクロゴール及びゼラチンを含有する皮膜を用いる。ここで、マクロゴールの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、０．５〜１５質量％が好ましく、１〜１０質量％がより好ましい。
【００１０】
本発明に用いられるカプセル皮膜中に含まれるマクロゴールの平均分子量は、特に限定されるものではないが、９５０〜２５０００が好ましく、２５００〜７０００がより好ましく、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００がさらに好ましく、マクロゴール４０００が特に好ましい。マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００１１】
本発明に用いられるカプセル皮膜中のゼラチンは、特に限定されるものではなく、例えば、熱変化に伴いゾルゲル変化するもので、牛、豚、鳥、魚等を原料とするゼラチンやコハク化ゼラチン等のアシル化ゼラチンなどが挙げられる。
上記ゼラチンの含有量は、カプセルの機械的強度や成形時の皮膜の均一性を考慮して適宜検討すればよいが、カプセル皮膜全量に対して、５０〜９９．５質量％が好ましく、６５〜９９質量％がより好ましい。
【００１２】
本発明に用いられるカプセル皮膜は、マクロゴール、ゼラチン以外の物質を含んでも良く、当該物質としては、例えば、法定色素等の色素、酸化チタン等の顔料、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、防腐剤、芳香剤、崩壊剤、グリセリンやソルビトール等の可塑剤等が挙げられる。
【００１３】
本発明のカプセル剤には、硬カプセル剤及び軟カプセル剤のいずれもが含まれるが、速やかな薬効発現の点から、硬カプセル剤が好ましい。
【００１４】
また、本発明に用いられるカプセル皮膜の色は、特に限定されるものではないが、カプセル剤の商品性の点から、カプセル充填液を目視可能な透明又は半透明が好ましい。
【００１５】
本発明に用いられるジフェンヒドラミン又はその塩は、公知の化合物であり、公知の方法により製造してもよいし、また市販品を用いることができる。
ジフェンヒドラミンの塩としては、例えば、塩酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、酒石酸塩、タンニン酸塩、ラウリル硫酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩等の酸付加塩が挙げられ、特にジフェンヒドラミン塩酸塩が好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる、ジフェンヒドラミン又はその塩の含有量は、睡眠改善薬として服用する場合のコンプライアンス向上の点から、１カプセル中に５０ｍｇ又は２５ｍｇ含有するように調整することが好ましい。従って、ジフェンヒドラミン又はその塩の濃度は、溶液中４〜２５質量％が好ましく、５〜２０質量％が特に好ましい。
【００１７】
なお、ジフェンヒドラミン又はその塩は、他の抗ヒスタミン剤に代替することも可能である。代替可能な抗ヒスタミン剤としては、例えば、ドキシラミン、クレマスチン、ジフェニルピラリン、カルビノキサミン、プロメタジン、メキタジン、アリメマジン、イソチペンジル、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ブロムフェニラミン等及びこれらの塩が挙げられる。このうち、ドキシラミンコハク酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩が好ましい。
【００１８】
本発明に用いられるジフェンヒドラミン又はその塩の溶液の溶媒としては、通常、液体をカプセルに充填する際に用いられるものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、（１）水、（２）水と混和しない又は水に溶解しない揮発性又は非揮発性の液体（植物油、脂肪族及び芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル類、エステル類、高級アルコール類、有機酸類）、（３）水と混和する非揮発性の液体、（４）その他（グリセリン、プロピレングリコール、ケトン、酸、アミン、エステル類等）が挙げられる。なお、このうち１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００１９】
このうち、コンプライアンス向上や速やかな薬効発現の観点から、ジフェンヒドラミンをよく溶解する水、低級アルコール、酢酸等の溶媒と、カプセル皮膜を軟化せず、かつ、ジフェンヒドラミン又はその塩を溶解する溶媒との混液を用いることが好ましく、水と多価アルコールとの混液がより好ましい。
充填液における多価アルコールの含有量は、適宜検討すればよいが、充填液全量に対して、４０〜９６．９質量％が好ましく、５０〜９６質量％がより好ましく、５５〜９５質量％が特に好ましい。
上記混液における水、低級アルコール、酢酸等の含有量は、適宜検討すればよいが、充填液全量に対して、０．１〜３０質量％が好ましく、１〜２７．５質量％がより好ましく、２〜２５質量％が特に好ましい。
水、低級アルコール、酢酸等と多価アルコールとの含有比率は、水等１質量部に対して多価アルコールが１〜５０質量部が好ましく、２〜２０質量部が特に好ましい。
【００２０】
本発明に用いられる溶媒である多価アルコールとしては、特に限定されるものではないが、例えば、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、マクロゴールが特に好ましい。なお、このうち１種だけでも、複数の混合物を用いてもよい。
本発明の溶媒として用いられるマクロゴールの平均分子量としては、特に限定されないが、１００〜８００が好ましく、１５０〜７００がより好ましく、１９０〜６３０がさらに好ましく、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００が特に好ましい。マクロゴールは１種だけ用いても、複数の混合物を用いてもよい。
【００２１】
また、充填液には、さらにｐＨ調節剤等の添加物を添加することができる。該ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が挙げられる。本発明において、充填液のｐＨは３〜９が好ましく、３．５〜８がより好ましい。
【００２２】
本発明のカプセル剤は、常法に従って製造することができる。
例えば、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により色素や防腐剤等を添加し、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリーを、カプセル成形装置を用いて本発明にかかるカプセルに成形し、これに本発明にかかるカプセル充填液を充填することで、本発明のカプセル剤（硬カプセル剤）を製することができる。
また、ゼラチンを吸水膨潤させた後、加熱溶解し、次いでカプセル皮膜中に含ませるべきマクロゴールを適当量加え、所望により、グリセリン等の多価アルコールやソルビトール等の糖アルコール等の可塑剤、色素や防腐剤等を添加して、適宜粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得る。得られたジェリー及び本発明にかかるカプセル充填液を用いて、ロータリー・ダイ法や滴下法等に基づくことにより、本発明のカプセル剤（軟カプセル剤）を製することができる。
【００２３】
本発明のカプセル剤の包装形態は特に限定されるものではなく、例えば、ビンやＰＴＰ包装等の通常のカプセル剤の包装形態で包装することができる。
【実施例】
【００２４】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。
【００２５】
製造例１：硬カプセル剤（１）
マクロゴール４００を１４０ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、精製水濃度が２０．５質量％の硬カプセル剤を１５カプセル製造した。
【００２６】
製造例２：硬カプセル剤（２）
マクロゴール４００を１４０ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、精製水濃度が１５．９％質量％の硬カプセル剤を１５カプセル製造した。
【００２７】
製造例３：硬カプセル剤（３）
マクロゴール４００を１７２ｇ、精製水を２８ｇ用いる以外は製造例２と同様にして、精製水濃度が１１．２質量％の硬カプセル剤を１５カプセル製造した。
【００２８】
試験例１：ジフェンヒドラミンのゼラチンカプセルへの影響の検討
製造例１〜３の硬カプセル剤（１）〜（３）につき、製造後から２日間保存し、経時的な影響（カプセル割れ）を製造２時間後、１日後及び２日後に観察した。結果を表１に示した。
【００２９】
【表１】
【００３０】
表１から明らかなように、カプセル充填液中に水を２０質量％以上含んでいても、ジフェンヒドラミン塩酸塩を含まなければ、カプセル割れは発生しないことが判明した（硬カプセル剤（１））。一方、カプセル充填液中にジフェンヒドラミン塩酸塩を含んでいると、水を２０質量％未満に調整しても、カプセル皮膜に割れが発生することが判明した（硬カプセル剤（２）及び（３））。
従って、ジフェンヒドラミン塩酸塩を含んでいると、水の質量％を調整するだけでは、カプセル皮膜の割れを制御することができないことが判明した。
【００３１】
製造例４：硬カプセルの製造
ゼラチン１０．０ｋｇに精製水１８．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中にマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーをカプセル成形装置に仕込み、サイズ３号のカプセルを成形した。
【００３２】
製造例５：硬カプセルの製造
マクロゴール４０００の５０質量％水溶液を０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加える以外は製造例４と同様にして、カプセルを成形した。
【００３３】
実施例１：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩５０ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を、前記製造例４に記載のカプセルに２５０ｍｇずつ充填し、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３４】
実施例２：硬カプセル剤
製造例５に記載のカプセルを用いる以外は実施例１と同様にして、硬カプセル剤を製造した。
【００３５】
比較例１：硬カプセル剤
マクロゴール４００を４１４ｇ及び精製水３６ｇを混合後、約６０℃に加温し、これにジフェンヒドラミン塩酸塩１５ｇを加え撹拌し、溶解後、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、充填液とした。この充填液を通常のサイズ３号のゼラチンハードカプセルに２５０ｍｇずつ充填、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が３質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３６】
比較例２：硬カプセル剤
ジフェンヒドラミン塩酸塩を５０ｇ用いる以外は比較例１と同様にして、ジフェンヒドラミン塩酸塩濃度が１０質量％の硬カプセル剤を製造した。
【００３７】
試験例２：硬カプセル剤の評価
実施例１、２及び比較例１、２の硬カプセル剤についてカプセル割れの評価を行った。評価は充填後、カプセル同士が重ならないようにトレイに広げ、室温にて１日放置後、４０℃１ヵ月保存後及び４０℃４ヶ月保存後の割れやひびの有無を目視で検査することにより行った。結果を表２及び表３に示した。
【００３８】
【表２】
【００３９】
表２から明らかなように、実施例１及び２の硬カプセル剤は、製造直後、４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヶ月保存後いずれにおいても、カプセル割れやひびは観察されなかった。
【００４０】
【表３】
【００４１】
表３から明らかなように、比較例１の硬カプセル剤では製造直後及び４０℃１ヵ月保存後においても、カプセル割れは観察されなかったが、４０℃４ヵ月保存後においては、カプセルの軟化が観察された。また、比較例２の硬カプセル剤では製造直後からカプセル割れが認められた。
従って、試験例２より、通常のゼラチンカプセルを用いてジフェンヒドラミン塩酸塩を溶解した充填液を充填した製品として供給可能なカプセル剤は、ジフェンヒドラミン塩酸塩の濃度が３％までであることがわかった。しかしながら、３％の濃度では、１回服用量を５０ｍｇとすると、カプセルを大きくするか、服用カプセル数を多くする必要があり、コンプライアンス上好ましいものではない。一方、本発明にかかる実施例１及び２のカプセル剤は、製造直後、４０℃１ヵ月保存後、４０℃４ヶ月保存後いずれにおいても、カプセル割れやひびは観察されず、服用カプセルの大きさや数を最小限に抑えることができ、コンプライアンスを向上することができることが判明した。
【００４２】
実施例３：軟カプセル剤
ゼラチン９．０ｋｇに精製水１０．０リットルを加え、約１〜２時間程度自然放置して吸水膨潤させた。ゼラチンが十分に膨潤した後、６０℃に加温し、撹拌してゼラチンを均一に溶解させ、更にこのゼラチン溶液中に濃グリセリン１ｋｇ及びマクロゴール４０００の５０質量％水溶液を１．０ｋｇ（５質量％濃度）又は０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加えて撹拌し、その粘度を調整した後、脱泡処理してカプセル成形用ジェリーを得た。このジェリーを用いてロータリー式カプセル充填機にて、実施例１で製した充填液を充填し、軟カプセル剤を製造した。
【００４３】
実施例４：軟カプセル剤
マクロゴール４０００の５０質量％水溶液を０．５ｋｇ（２．５質量％濃度）加える以外は実施例３と同様にして、軟カプセル剤を製造した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜からなるカプセルに、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤。
【請求項２】
カプセル皮膜中のマクロゴールの含有量がカプセル皮膜全量に対して０．５〜１５質量％であることを特徴とする請求項１記載のカプセル剤。
【請求項３】
カプセル皮膜中のマクロゴールが、平均分子量９５０〜２５０００のマクロゴールである請求項１又は２記載のカプセル剤。
【請求項４】
ジフェンヒドラミン又はその塩を１カプセル当たり２５ｍｇ又は５０ｍｇ含有する請求項１〜３のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項５】
ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液の溶媒が、多価アルコールを含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項６】
ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液の溶媒が、水、低級アルコール及び酢酸から選ばれる１種又は２種以上と、多価アルコールとの混液である請求項１〜５のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項１】
マクロゴール及びゼラチンを含有するカプセル皮膜からなるカプセルに、ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液を充填したカプセル剤。
【請求項２】
カプセル皮膜中のマクロゴールの含有量がカプセル皮膜全量に対して０．５〜１５質量％であることを特徴とする請求項１記載のカプセル剤。
【請求項３】
カプセル皮膜中のマクロゴールが、平均分子量９５０〜２５０００のマクロゴールである請求項１又は２記載のカプセル剤。
【請求項４】
ジフェンヒドラミン又はその塩を１カプセル当たり２５ｍｇ又は５０ｍｇ含有する請求項１〜３のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項５】
ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液の溶媒が、多価アルコールを含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のカプセル剤。
【請求項６】
ジフェンヒドラミン又はその塩を含有する溶液の溶媒が、水、低級アルコール及び酢酸から選ばれる１種又は２種以上と、多価アルコールとの混液である請求項１〜５のいずれか１項記載のカプセル剤。
【公開番号】特開２００９−７３８２９（Ｐ２００９−７３８２９Ａ）
【公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２２０８５１（Ｐ２００８−２２０８５１）
【出願日】平成２０年８月２９日（２００８．８．２９）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年８月２９日（２００８．８．２９）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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