スチリル−アゾールの酸化チオエーテル誘導体及びＨＥＲチロシンキナーゼ阻害因子としてのこれらの使用
本発明の目的は、式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物、の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、例えば、癌の制御又は予防における、上述の化合物の使用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な酸化チオエーテ誘導体、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物、及びこれらの製造、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の成長及び分化の制御に関する多様なタンパク質におけるチロシル残基のリン酸化を触媒する(Wilks et al. , Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A. C., and Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。このようなＰＴＫは、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）、及び非受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類することができる。多くの発癌遺伝子は、細胞形質転換の原因となりうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、正常なプロトオンコジーン・チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性障害をもたらしうる。
【０００３】
ＨＥＲ−ファミリリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼは、一般的なヒト癌、例えば、乳癌、消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、又は胃癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、及び膵臓癌において、しばしば異常に発現する。高レベルのこれらの受容体は、乏しい予後及び治療の応答性に相関する(Wright, C. , et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害因子は、哺乳類癌細胞の成長の選択的阻害因子として有用であることが知られている。このため、いくつかの小分子化合物、並びにモノクローナル抗体は、多様な種類の癌の治療のための臨床試験におけるものである(Baselga, J. , and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M. X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾールは当業界に既知である。WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 及び WO 03/059907は、チロシンキナーゼ阻害因子として関連する複素環式化合物を開示する。
【０００６】
しかしながら、改善された治療特性、例えば、２、３例を挙げると、増強された活性、低下した毒性、優れた溶解性、及び改善された薬物動態学的特性を伴う新規な化合物の必要性が残っている。
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
の新規化合物
（式中、
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、フッ素、又は塩素であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｇは、−ＮＨ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
Ｗは、−ＣＨ2−；又は直接的な結合であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は−ＣＨ2−であり；
Ｙは、−（ＣＨ2）n−であり；そして、
Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｎは、１、２、又は３であり；そして、
ｘは、０、１、又は２である）、及びこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害因子としての活性を示し、そしてこのため抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Ｉの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、特に上述の疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造における、上述の化合物の使用である。
【０００９】
本明細書に使用される「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」の語は、１、２、又は３個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【００１０】
本明細書に使用される「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」の語は、酸素原子を介して付随される、上に定義した（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。
【００１１】
本明細書に使用される「アルキル」の語は、１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１又は２個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を表す。上記「アルキル」は、任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており、そして置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されている。好ましい「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。好ましい置換された「アルキル」基は、例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル等である。
【００１２】
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環は、いずれか適当な炭素又は窒素原子を介して式ＩのＷ−Ｘ−Ｙ−基に付随されてよい。これらは更に、置換されていなくても、−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより１回置換されていても、及び／又は「アルキル」で１回、２回、又は３回置換されていてもよい。例は、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−エトキシエチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−［２−（ジメチル−ホスフィノイル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル等である。
【００１３】
本明細書に使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を表す。
【００１４】
ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼに関して、本明細書に使用される、頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト上皮受容体（human epidermal receptor)を意味し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を意味する。
【００１５】
質量分析（ＭＳ）に関して使用される「ＥＳＩ+」の語は、ポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードを意味し、「ＡＰＣＩ+」及び「ＡＰＣＩ-」はポジティブ及びネガティブ大気圧化学イオン化モードを意味する。
【００１６】
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在してよい。「医薬的に許容される塩」の語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、適当な無毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。試料酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。試料塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物（即ち薬剤）の塩への化学修飾は、改善された化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を得るための薬理化学者に周知な技術である。例えば、Bastin, R. J., etal., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照のこと。
【００１７】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−基の好ましい例は：
【化２】
である。
【００１８】
本発明の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物；及び
これらの医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物；及び
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素、又はメチルであり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；そして
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物；及び
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２２】
このような化合物は、例えば；
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；又は、
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
である。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
このような化合物は、例えば；
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２６】
このような化合物は、例えば、
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール；
（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール；
１−［２−（４−｛２−［−４−（トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；又は
１−［３−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である。
【００２７】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２８】
このような化合物は、例えば、
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；又は、
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である。
【００２９】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００３０】
このような化合物は、例えば：
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００３１】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００３２】
このような化合物は、例えば：
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００３３】
本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であって、ここで、
ａ）式III
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＧは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＥは適当な脱離基を表す）の化合物を、
式IV
【化４】
（式中、Ｒ3、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、式Ｉに与えられた意味を有する）の化合物と反応させる；
ｂ）望ましくない副反応から「Ｂ」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Ｉの化合物を得るために切断する；
ｃ）上記式Ｉの化合物を反応混合物から単離する；そして、
ｄ）所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる、
方法である。
【００３４】
式Ｉの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩は、当業者によって化学関連化合物の調製に適用できるいずれかの既知な方法により調製することができる。このような方法は、式Ｉの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として供される。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随する制限のない実施例中に記載される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の当業者において説明されるものと類似する手順により得ることができる。
【００３５】
具体的には、本発明に従う化合物の調製は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−基の性質に従い変更することができる。従って、本発明の更なる態様は、以下に示すとおり、式Ｉの化合物の製造方法である。
【００３６】
ある態様において、式II
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＲは、−Ｓ−アルキルを表す）の化合物を、ＲをＲ1に変換するために、適当な酸化剤、例えば、以下に記載する過酸と反応させる。
【００３７】
他の態様において、式Ｉ中、Ｗが−ＣＨ2−を示し、Ｘが−ＮＨ−、又は−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式Ｖ
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、Ｖ、及びＷは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＥは以下に定義するとおり適当な脱離基、好ましくはヨウ素、臭素、又は塩素、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）、又はアジド基を示す）の化合物を、
式VI
【化７】
（式中、Ｙ及びＢは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＸ’は、−ＮＨ2、−ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）xＨを表し、式中ｘは、０、１、又は２である）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００３８】
他の態様において、式Ｉ中、Ｗが−ＣＨ2−を示し、Ｘが−ＮＨ−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式VII
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、及びＶは、式Ｉに与えられた意味を有する）の化合物を、式VIII
【化９】
（式中、Ｙ及びＢは、前に与えられた意味を有し、そしてＸ”は、還元的アミノ化条件下において−ＮＨ2を表す）の化合物と反応させることによっても調製することができる。
【００３９】
更に他の態様において、式Ｉ中、Ｗ及びＸが−ＣＨ2−を表す場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式IX
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、及びＶは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＬはハロゲン又はトリフラートを表す）の化合物を、式Ｘ
【化１１】
（式中、Ｙ及びＢは、前に与えられた意味を有する）の化合物と反応させることによっても調製することができ、そのために式Ｘの上記化合物は、式IXの上記化合物との反応前に、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン、及びパラジウム触媒、好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を使用してヒドロホウ素化される。
【００４０】
特に、式IIの化合物の酸化は、好ましくは、対応するスルホキシドを産生するために、不活性溶媒中、薬剤、例えば、過酸、例えば、ジクロロメタン中の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、又はクロロホルム中の２−ヨードキシ安息香酸、又はトルエン中のヨードソベンゼンにより行われる。式IIの化合物の対応するスルホキシドへの酸化は、より厳密な条件、例えば、水性メタノール酸化クロム（VI）又はオキソンの触媒下におけるアセトニトリル中の過ヨウ素酸、又は過剰の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、及び長期の反応時間を必要とする。
【００４１】
式III の化合物と式IVの化合物の反応、又は式Ｖの化合物と式VIの化合物の反応は、当業者に周知なアルキル化反応である。典型的には、当該アルキル化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの溶媒中で行うことができる。当該反応の典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、２０℃〜１５０℃で変動してよい。好ましいアルキル化の手順は、溶媒、例えば、ケトン中の塩基として炭酸アルカリ、例えば、還流温度においてブタノン中の炭酸セシウム、室温においてＤＭＦ中の水素化ナトリウムを利用する。適当な脱離基「Ｅ」は、アルキル化反応において典型的に使用されるものであり、当業者に周知である。このような脱離基の例は、例えば、ハロゲンのアニオン、特にヨウ素、臭素、又は塩素、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）、又はアジド基である。
【００４２】
還元性アミノ化の条件下において、式VII の化合物と式VIIIの化合物の反応は、典型的には、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、又はエタノールの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度において達成される。還元剤は、典型的には、例えば、シアノ水素化ホウ素（ＮａＣＮＢＨ3）、又は水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）が利用される。
【００４３】
式IXの化合物と式Ｘの化合物の反応は、典型的には、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、又はこれらの混合物の溶媒中で、０℃〜１５０℃の温度において達成される。最初の工程において、式Ｘのオレフィンは、例えば、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）で水素ホウ素化される。その後生じたボラン誘導体を、塩基、例えば、水性炭酸セシウム、又は水性炭酸ナトリウム、又はナトリウムエチラートの存在下において、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））を使用して、式IXの化合物とカップリングさせる。
【００４４】
上述の反応は、望ましくない副反応から、「Ｂ」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環中のヘテロ原子、例えば、窒素原子の保護を必要としうる。このため、上述のいずれかの反応手順に続いて、「Ｂ」のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール基中のヘテロ原子を保護している場合には、保護基を除去する。
【００４５】
「Ｂ」基中のヘテロ原子における保護基の除去は、このような基の性質に依存する。しかしながら、望ましくない副反応から、「Ｂ」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール中のヘテロ原子を保護するための保護基の使用は、有機化学の当業者にとって慣習的である。典型的な例は、還流温度下において、酸性条件下における、例えば、ＴＨＦ中の水性ギ酸でのトリチル基の除去、又は室温において水性ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの置換されたシリル基の除去がある。
【００４６】
式Ｉの化合物は１又は複数の不斉中心を有しても良く、ラセミ体又は光学活性形態において存在してもよい。ラセミ体は、既知の方法に従い鏡像異性体に分離することができる。例えば、光学的に活性な酸、例えば、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から、結晶化により分離することができるジアステレオ塩が形成される。あるいは、慣習的に入手できるキラルＨＰＬＣ―フェーズにおけるクロマトグラフィーを使用して鏡像異性体を分離することもできる。
【００４７】
式Ｉの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、価値のある薬理学的特性を有する。上記化合物がＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害し、そして抗増殖活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う疾病の治療及び／又は予防、特に上述の疾病の治療及び／又は予防に有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害因子としての本発明化合物の活性は、以下の生物アッセイにより明らかにされる。
【００４８】
生物学データ
Ｃａｌｕ３腫瘍株化細胞におけるＨＥＲ２リン酸化の阻害
ウェルあたり２×１０5のＣａｌｕ−３細胞（ＡＴＴＣ ＨＴＢ−５５）を、１２ウェルプレート中においた。４日後、細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／１％グルタミン中で１６時間欠乏させた。この１６時間において、細胞を、化合物の最終濃度が１μＭであり、ＤＭＳＯの最終容量が０．５％となるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物の溶液とともにインキュベートした。その後細胞を、１％トリトン（登録商標）Ｘ−１００、１０％グリセロール、１ｍＭ エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー ｐＨ７．５、１ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン（雌ウシの肺から得られ、精製された天然タンパク質）、及び０．４ｍｍ バナジン酸塩（Ｎａ3ＶＯ4）を含む溶解バッファー中で溶解させた。ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）において細胞可溶化液を分析し、そしてニトロセルロース膜への転写後、ＨＥＲ−２中のｐＹ１２４８（ヒト上皮受容体２のリン酸化チロシン残基１２４８）を特異的に認識する抗体で検出した。ＰＯＤ（Biorad, Munich, Germanyから入手可能なペルオキシダーゼ）とカップリングした抗ウサギ抗体とともにインキュベートした後、ケミルミネッセンス（ECL, Amersham)によりシグナルを検出した。ＨＥＲ−２リン酸化の阻害は、ＤＭＳＯのみで処理したコントロールのパーセンテージとして計算した。阻害のパーセンテージは以下の式に従い計算した：
％における阻害＝１００−（試験試料のリン酸化−ＨＥＲ２−シグナル*１００／リン酸化−ＨＥＲ２−シグナルＤＭＳＯ−コントロール）。
【００４９】
全ての化合物において、ＨＥＲ２−リン酸化の有意な阻害が検出され、実施例１、４、５、７、及び１５由来の化合物において、引用化合物としての１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（WO 01/77107, p88, 実施例４）と比較してリン酸化の阻害のより高いパーセンテージを示した。
【００５０】
【表１】
【００５１】
更に本発明に従う化合物の活性を評価するために、腫瘍阻害における以下の生体内アッセイを使用することができる：
【００５２】
腫瘍阻害における生体内アッセイ：
原発腫瘍を産出するために、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、Ｃａｌｕ−３（ＡＴＴＣ ＨＴＢ−５５）、又はＡ４５９（ＡＴＴＣ ＣＣＬ−１８５））細胞（１００μｌの容量中４〜５．０×１０6）を、雌のＳＣＩＤベージュ(重篤な混合性免疫不全／Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手可能なベージュマウス)、又はＢＡＬＢ／ｃヌード（Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手可能なＢＡＬＢ／ｃヌード自然突然変異マウス(homozygotes))マウスの左側に皮下注射する。実験において使用する前に、当該細胞を解凍し、試験管内で増殖させる。マウスは、細胞注射から１４〜２１日後、処理グループに割り当てる。グループ化（グループあたりｎ＝１０〜１５匹のマウス）のために、グループあたり平均約１００〜１５０ｍｍ3の原発腫瘍容積となるようにランダム化する。実際の体重に基づき１０ｍｌ／ｋｇの投与量を伴う７．５％ゼラチン０．２２％ＮａＣｌにおける懸濁液として、試験化合物を１日あたり１回経口投与する。処理は病期後１日目に開始し、そして実験最終日の２０〜５０日目まで行う。当該皮下原発腫瘍は、ランダム化の開始前に電気キャリパーを使用して１週間に２回、２次元的（長さ及び幅）に測定する。原発腫瘍の容積は以下の式を使用して算出する：Ｖ［ｍｍ3］＝（長さ［ｍｍ］×幅［ｍｍ］×幅［ｍｍ］）／２。更に、全ての動物の体重を少なくとも１週間に２回記録する。最後に、実験の終わりに腫瘍を外植し、秤量する。
【００５３】
本発明に従う化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態において使用することができる。当該医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態において投与することができる。また、投与は直腸的に、例えば、座薬の形態において、又は非経口的に、例えば、注射溶液の形態において有効となりうる。
【００５４】
上述の医薬組成物は、本発明に従う化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要とされない。溶液及びシロップの製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適当な担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動性若しくは液体ポリオール等である。
【００５５】
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療的価値のある物質を含むことができる。
【００５６】
好ましい医薬組成物は以下を含んで成る：
ａ）錠剤製剤（湿式造粒）：
【表２】
【００５７】
製造手順：
１．項目１、２、３、及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．５０℃において顆粒を乾燥させる。
３．適当な製粉装置に顆粒を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し、適当な圧力において圧縮する。
【００５８】
ｂ）カプセル製剤：
【表３】
製造手順：
１．項目１、２、及び３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、そして３分間混合する。
３．適当なカプセル中に充填する。
【００５９】
ｃ）マイクロ・サスペンション
１．特注のＧＬ ２５．４ｃｍのチューブ中に４．０グラムのガラスビーズ（ビーズをチューブの半分まで充填）を秤量する。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、スパーテル及びボルテックスで分散させる。
３．２ｍｇのゼラチン溶液（ウエイト・ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、ボルテックスする。
４．蓋をし、そして光保護のためにアルミホイルでラップする。
５．製粉のためのカウンターバランスを準備する。
６．Retsch ミルにおいて、２０／ｓで４時間製粉する（いくつかの物質には３０／ｓで２４時間以下）。
７．４００ｇにおける２分間の遠心分離により、レシピエントバイアルに連結したフィルターホルダーにおける２層のフィルター（１００μｍ）でビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物をメスリシンダーに移す。
９．最終容量に達成するまで又は抽出物がクリアになるまで、少量（ここでは１ｍｌ）での洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終容量にし、そしてホモジナイズする。
【００６０】
上述の調製は、１〜１０μｍの粒子サイズを伴う式Ｉの化合物のマイクロ・サスペンションを産生する。当該懸濁液は経口投与に適当であり、そして上述の生体内アッセイにおいて使用することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬もまた、１又は複数の式Ｉの化合物及び／又は医薬的に許容される塩、及び所望する場合には、１又は複数の治療的に価値のある物質を、１又は複数の治療的に不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含んで成るこれらの製造方法と同様、本発明の対象である。
【００６２】
本発明に関して、式Ｉの化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩は、疾病の制御又は予防に有用である。これらのＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害及びこれらの抗増殖活性に基づき、上記化合物は、増殖性疾患及び状態、例えば、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、及び特に腫瘍疾患、例えば、人又は動物における癌、例えば、制限することなく乳癌、白血病、卵巣癌、気管支若しくは肺癌、膵臓癌、及び消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、及び胃癌の予防又は治療に有用であり、そして上記化合物は更に対応する医薬の製造に有用である。投与量は、多様な因子、例えば、投与方法、種、年齢、及び／又は個々の健康状態に依存する。
【００６３】
結論として、本発明はまた、以下の好ましい態様を供する：
（１）式Ｉの化合物又はこれらの塩の製造方法。
（２）１又は複数の式Ｉの化合物又はこれらの塩を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
（３）腫瘍成長の阻害のための上に定義した医薬組成物。
（４）癌の治療のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用。
（５）医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用。
（６）腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用。
【００６４】
以下の実施例及び引用例は、付随する特許請求の範囲に記載される真の範囲である本発明の理解を助ける。本発明の精神から離れることなく記載された手順において、改変することが可能であることが理解される。
【実施例】
【００６５】
実施例１
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
ｉ）１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
５．００ｍｌの４−ブロモアニソールを４．８６ｇ（０．２０ｍｏｌ）の削り屑状マグネシウム (magnesium turning)、及び１００ｍｌのＴＨＦの混合物に添加することによるグリニャール反応の開始後、還流温度を維持するために十分なペースにおいて、２０．００ｍｌの４−ブロモアニソール（総量：２５．０ｍｌ（３７．５ｇ；０．２０ｍｏｌ））を添加した。反応混合物を還流温度に更に３時間加熱し、室温に冷却し、そして２００ｍｌのＴＨＦ中の１２９．６（７１．６ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）の１，４−ジブロモ−ブタンを２０ｍｌのＴＨＦ中の０．１７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌと０．２６７ｇ（２．０ｍｏｌ）のＣｕ（II）Ｃｌ2の新鮮な溶液と混合することにより調製された撹拌溶液に０℃で１時間滴下した。撹拌を室温で１２時間続け、その後１００ｍｌの２０％塩化アンモニウム溶液と２００ｍｌの酢酸エチルを添加した。水相を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、全ての有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。生じた油を減圧蒸留により分画した。収量：２７．７ｇ（５７％）、沸点１１２〜１１５℃／０．１５ｍｂａｒ。
【表４】
【００６６】
ii）１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール
３．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン、１．０２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のイミダゾール、２．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム、０．６０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム、及び２０ｍｌの２−メチル−２−ブタノールの混合物を、還流温度で７時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去し、２．０ｇ（５８％）の僅かに着色した油を得た。
【表５】
【００６７】
iii ）４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノール
１．９０ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール、及び２８ｍｌ（２４７ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸を８０℃で１０時間撹拌した。当該混合物を０℃に冷却し、２３ｍｌの４ＮのＮａＯＨを添加し、トルエンで抽出し、そして６ＮのＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ６．３に調整した。生じた沈殿を単離し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１で洗浄し、そして乾燥させた。１．２ｇ（６７％）の僅かに黄色の粉末を得た。
【表６】
【００６８】
iv）３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸
５．４２ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒド、３．１２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のマロン酸、０．２６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のピペリジン、及び１２．０ｍｌのピリジンを還流温度で二酸化炭素の発生が終わるまで（５時間）維持した。反応混合物を５０ｍｌの氷及び１５ｍｌの６ＮのＨＣｌの溶液中に注いだ。沈殿を単離し、水、それからｎ−ヘプタンで洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。５．９ｇ（８５％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸を産生した。
【表７】
【００６９】
ｖ）３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド
３０ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．２４ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．７５ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で２０分間滴下した。撹拌を０〜５℃で３０分間、そしてその後室温で３時間続けた。生じた溶液を再度０〜５℃に冷却し、それから１００ｍｌの２５％アンモニア水溶液に１５分間添加した。有機溶媒を蒸発後、２００ｍｌの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において４０℃で乾燥させた。４．６２ｇ（８６％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミドを産生した。
【表８】
【００７０】
vi）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
４．４５ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、２．７９ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のジクロロアセトン、及び５０．０ｍｌのトルエンを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で３０時間保った。反応混合物を氷浴中で３０分間冷却し、そして沈殿したアミド（１．２ｇ）を濾過により除去し、そして廃棄した。真空下における溶媒の除去後、残渣（５．９２ｇ）をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製した。生成物を含む全ての画分を１０ｍｌの容量に濃縮し、ｎ−ヘプタンを添加し、そして結晶化物質を濾過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。２．２０ｇ（３５％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
【表９】
【００７１】
vii ）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
２００ｍｌのジクロロメタン中の１７．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１４．９３ｇ（６０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸の混合物を室温で一昼夜撹拌した。濾過後、濾液を水酸化ナトリウム溶液で３回、それから水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル ５：１による溶出によりシリカゲルにおいて精製し、１０２〜１０４℃の融点を有するオフホワイトの固体として、５．７８ｇ（３１％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
【表１０】
【００７２】
viii ）４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１０８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（４−［イミダゾール−１−イル］−ブチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加して、一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を水、１０ｍｌのメタノール／水 １：１、及びジエチルエーテルで洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製し、１６７ｍｇの無色の粉末を産生し、更にＨＰＬＣ−ＭＳにより更に精製し、７５ｍｇ（２９％）の無色の粉末を得た。
【表１１】
【００７３】
実施例２
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
ｉ）２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
３．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン、２．５２ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール、２．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム、０．９０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム、及び１５ｍｌの２−メチル−２−ブタノールを還流温度で１２時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をトルエン中に溶解させ、そして水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去後、残渣を７ｍｌの酢酸エチルとともに撹拌し、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させた。収量は２．４１ｇ（５９％）だった。
【表１２】
【００７４】
ii）４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−フェノール
２．４０ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）の２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール、及び９ｍｌ（８１ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２３ｍｌの４ＮのＮａＯＨを添加し、トルエンで抽出し、そして１ＮのＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ６．３に調整した。生じた沈殿を単離し、水及び酢酸エチルで２回洗浄し、そして乾燥させた。１．７１ｇ（７５％）の黄色の結晶を得た。
【表１３】
【００７５】
iii ）２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを、４．０ｍｌのＤＭＦ中の１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−フェノールに添加し、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を水、１０ｍｌのメタノール／水 １：１、及びジエチルエーテルで２回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより更に精製した９９ｍｇの無色の粉末を産生した。
【表１４】
【００７６】
実施例３
（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン
ｉ）４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンズアルデヒド
２５ｍｌのブタノン中の２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、９０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、１４７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、及び１２３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの懸濁液を６０℃で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカにおいて精製した。１％酢酸を含むヘプタン／酢酸エチル ５：１で抽出し、１４４〜１４７℃の融点を有する白色の結晶として、２４５ｍｇ（７８％）の４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンズアルデヒドを産生した。
【表１５】
【００７７】
ii）（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン
１０ｍｌのメタノール中の１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンズアルデヒド、３１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン、及び５ｍｇのトルエン−４−スルホン酸の溶液を室温で１時間撹拌し、それから１８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のシアノホウ素水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を一昼夜撹拌した。蒸発及び酢酸エチル／メタノール性アンモニアによるシリカにおけるクロマトグラフィー後、１１１〜１１３℃の明るい黄色の固体として、表題の化合物を単離した。収量は８９ｍｇ（６０％）だった。
【表１６】
【００７８】
実施例４
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１５ｍｌのブタノン中０．８１５ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び０．８１５ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから１．４０ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び０．６９２ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で４０時間撹拌を続けた。蒸発後、５０ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、２．２０ｇの原生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール ２０：１の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、１２２〜１２３℃の融点を有する黄褐色の結晶として、１．４０ｇ（７２％）の純粋な表題の化合物が生じた。
【表１７】
【００７９】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの他の調製
１５ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に、９９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で２日間撹拌した。更に５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、一昼夜撹拌した。２０ｍｌのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして酢酸／ヘプタン ３：１の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、１２０〜１２２℃の融点を有する、６３ｍｇ（３０％）の表題の化合物を産生した。
【００８０】
実施例５
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
５０ｍｌのクロロホルム中の１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール溶液に１３４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で２日間撹拌した。更に６７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして３日間撹拌を続けた。３０ｍｌのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして逆相（Ｃ４）において精製した。０．１％のギ酸を含むメタノール／水 ２０〜８０％で溶出し、１３３〜１３５℃の融点を有する、５０ｍｇ（４７％）の表題の化合物を産生した。
【表１８】
【００８１】
実施例６
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−（４−ヨード−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
３０．２ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブトキシ）−４−メトキシ−ベンゼン、１９．２ｇ（１２８ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム、及び５０８ｍｌのアセトンから成る混合物を還流温度で１時間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、そして沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除去した。減圧蒸留により濾液から溶媒を取り除き、そして残渣を水とジエチルエーテル中に分配した。硫酸ナトリウムで有機相の乾燥後、減圧蒸留により僅かに黄色の液体として、３４．９ｇ（９７％）の表題の化合物を得た。
【表１９】
【００８２】
ii）［６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキシ−１−イニル］−トリメチル−シラン
ｎ−ヘキサン中の１２．４ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ ブチルリチウムを３０ｍｌのＴＨＦ中の１．９４ｇ（２．８０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレン、及び２．３９ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の溶液に−７８℃において滴下した。−７８℃において１時間撹拌後、ＴＨＦ中の２８．７ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の１−（４−ヨード−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンの溶液を−７８℃において添加し、３０分間撹拌を続けた。当該反応混合物を室温に一昼夜加温させ、それから飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解させた。水相をエーテルで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、３．２０ｇの黄色の液体を得た。これは溶媒をまだ含んでおり、更なる精製を行うことなく使用した。
【表２０】
【００８３】
iii ）１−ヘキシ−５−イニル−４−メトキシ−ベンゼン
３．２０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の［６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキシ−１−イニル］−トリメチルシラン、５０ｍｌのメタノール、及び１２．３ｍｌ（２４．６ｍｍｏｌ）の２ＮのＮａＯＨの混合物を室温で２時間撹拌した。１３ｍｌの２ＮのＨＣｌで中和後、メタノールを留去し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空下で溶媒を除去し、１．８０ｇ（７８％）の表題の化合物を得た。
【表２１】
【００８４】
iv）４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１．８０ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）の１−ヘキシ−５−イニル−４−メトキシ−ベンゼン、１．８６ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）のナトリウムアジド、１．５３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、及び８０ｍｌのＤＭＦの混合物を１２５℃で７日間保ち、更に１．８０ｇのナトリウムアジド、及び１．５３ｇの塩化アンモニウムを毎日添加した。室温に冷却後、濃い反応混合物を水と酢酸エチル中に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を留去した。残渣をＲＰ１８−エンドキャップドカラムにおけるＨＰＬＣ（メタノール／水）により分離し、４５０ｍｇの５−（４−（４−メトキシフェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール、と５００ｍｇの４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを産生した。
【００８５】
５−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール：
【表２２】
【００８６】
４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：
【表２３】
【００８７】
ｖ）４−（４−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−ブチル）−フェノール
５００ｍｇの４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び１．５ｍｌの４８％臭化水素酸の混合物を８０℃で９時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを６に調整した後、水層を廃棄し、そして残っている粘着性の残渣をＨＰＬＣ−ＭＳ（ＲＰ１８，メタノール／水 ７：３，ｐＨ＝２．３）により精製した。収量は１７０ｍｇ（３６％）だった。
【表２４】
【００８８】
vi）４−［４−（１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブチル］−フェノール
５．０ｍｌのＤＭＦ中の７０６ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルクロロメタン溶液を５．０ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の４−（４−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−ブチル）−フェノール、及び５１２ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に０℃で添加した。当該混合物を一昼夜室温にし、そして溶媒を真空下において除去した。残渣を水と酢酸エチル間に分配し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製した。収量は６１０ｍｇ（５８％）だった。
【表２５】
【００８９】
vii ）４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
８．１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを、３．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−［４−（１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブチル］−フェノール溶液に添加し、そして１５分間撹拌した。６６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして２５℃で２時間撹拌し続けた。当該反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で留去した。収量は１４６ｍｇであった。
【表２６】
【００９０】
viii）４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（−４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４６ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、３００μｌのギ酸、１０μｌの水、及び６ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を６０℃で２４時間撹拌した。真空下において溶媒を除去後、ＨＰＬＣ ＭＳ−精製により、４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た。
【表２７】
【００９１】
実施例７
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール
ｉ）４−（４−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−ブチル）−フェノール
４５０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の５−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール、及び１．５ｍｌの４８％水性臭化水素酸を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃ＮａＯＨの添加によりｐＨを４に調整し、そして水相を廃棄した。不溶性の残渣はＨＰＬＣ−ＭＳ（メタノール／水 ７：３，ｐＨ＝２．３）により精製し、２２０ｍｇ（５２％）の表題の化合物を得た。
【表２８】
【００９２】
ii）５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール
４７．５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを５．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の４−（４−テトラゾール−５−イル−ブチル）−フェノールの溶液に０℃で与え、そして１５分間撹拌した。３０８ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして２５℃で２時間撹拌し続けた。反応混合物をＨＣｌで中和し、水中に注ぎ、そして生じた沈殿を少量のジエチルエーテルで洗浄した。得られた物質（１８０ｍｇ）をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：４）により精製し、８０ｍｇの表題の化合物を得た。
【表２９】
【００９３】
実施例８
１−［２−（４−｛２−［４−（トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
ｉ）１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン
７．６７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを３５ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇ（６０．９ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタノール、及び９．３４ｍｌ（６７．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に与え、そして室温で一昼夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：５）により精製し、３．１２ｇ（２８％）の淡黄色の油を得た。
【表３０】
【００９４】
ii）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
１９７ｍｇ（８．２１ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを９．０ｍｌのＤＭＦ中１．００ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチルベンゼン、及び６１９ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液に−５０℃で与えた。混合物をゆっくりと室温に加温させ、一昼夜撹拌し、そして１０ｍｌの水を添加した。形成した油を１０ｍｌのジクロロメタンで回収し、水相を１０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。
【００９５】
溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１）により精製し、１．１０ｇ（７８％）の黄色の油を産生した。
【表３１】
【００９６】
iii ）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノール
１０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの溶液を２０ｍｌのジクロロメタン中の９０４ｍｇ（５．７９ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして４０℃で４．５時間撹拌した。混合物を３×２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び８ｍｌ水で抽出し、そして併せた水相を２×１０ｍｌのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を併せ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、２４８ｍｇ（５９％）の表題の化合物を産生した。
【表３２】
【００９７】
iv）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（−４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メトキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水を添加後、生じた沈殿を１０ｍｌの水、２×１０ｍｌのメタノール、ジエチルエーテルで２回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ３：１）で精製し、８０ｍｇ（３１％）の無色の粉末を産生した。
【表３３】
【００９８】
実施例９
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール
３．０ｍｌのエタノール中の２．００ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチルベンゼン、及び９１７ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のチオ尿素の混合物を還流温度で７時間加熱した。溶媒を留去し、そして結晶残渣を冷エタノールで洗浄し、そして濾過により単離した。２．５ｍｌのエタノール、１．０ｍｌの水、及び０．７ｍｌの２５％水性アンモニアを添加後、当該混合物を還流温度で１時間加熱した。エタノールを留去し、それから０．５ｍｌの半濃ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。当該溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、１．５９ｇ（８１％）の無色の油を産生し、これを直ぐに使用した。
【表３４】
【００９９】
ii）トルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステル
１５０ｍｌのジクロロメタン中の１２．９ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸クロライド、２．０３ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、及び１１．２ｍｌ（８０．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を−１０℃に冷却した。１５０ｍｌのジクロロメタン中の７．５０ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液を滴下し、そして当該混合物を−４℃で一昼夜撹拌した。１７０ｍｌの氷、及び１７０ｍｌのジクロロメタンを添加し、１０分間撹拌を続け、その後３．９ｍの濃ＨＣｌを添加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を留去した。収量が１５．３ｇ（８６％）のオレンジ色の結晶を得た。
【表３５】
【０１００】
iii ）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１．５８ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール、及び１．６４ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステルを１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして−３０℃に冷却した。２９４ｍｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを添加し、当該混合物を室温に加温し、そして１２時間撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、そして残留物質をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１）により精製し、１．３３ｇ（７９％）の黄色の油を産生した。
【表３６】
【０１０１】
iv）１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
４０ｍｌの酢酸エチル中の１．８６ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）の７７％ ３−クロロペル安息香酸の溶液を１６０ｍｌのジクロロメタン中の１．９０ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に−３０℃において２０分間添加し、そして１時間撹拌した。当該混合物を室温に加温させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ５：１）により精製し、白色の粉末として１．２５ｇの表題の化合物を得た。
【表３７】
【０１０２】
ｖ）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノール
６０ｍｌのジクロロメタン中の１．００ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液を３０ｍｌのジクロロメタン中の１．６１ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び１０２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして５０℃で５時間撹拌した。当該混合物を３×５０ｍｌのＮａＨＣＯ3溶液、及び２０ｍｌの水で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相を２ＭのＨＣ１でｐＨ４に調整し、５０ｍｌの容量に濃縮し、そしてｐＨ１に調整した。酢酸エチルで５回抽出後、有機相を併せ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：２）で精製し、０．８４ｇ（９７％）の表題の化合物を産生した。
【表３８】
【０１０３】
vi）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。６ｍｌの水を添加後、生じた沈殿を回収し、酢酸エチルで水相をｐＨ３にした抽出により得られた更なる物質と併せ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製し、１３０ｍｇ（７７％）の粉末を得た。
【表３９】
【０１０４】
実施例１０
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
８０ｍｌの水中の１３．３ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のオキソンを、２０分間、１６０ｍｌのメタノール中の２．００ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に添加し、そして２４時間撹拌した。形成した沈殿をジクロロメタン中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、白色の粉末として表題の化合物を得た（２．３９ｇ，９０％の純度、更に精製することなく次の工程に使用した）。
【表４０】
【０１０５】
ii）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノール
５０ｍｌのジクロロメタン中の２．３９ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液を９０ｍｌのジクロロメタン中の３．６４ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び２２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして４０℃で７時間撹拌した。当該反応混合物を３×８０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、２×３０ｍｌの水で洗浄し、そして水相を２×８０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。生じた沈殿を回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させ、生じた全てのジクロロメタン分画を併せ、乾燥させ、０．８６ｇの生成物を得た。上からの水相を、酢酸によりｐＨ５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル抽出物を蒸発させ、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）により精製された１．４５ｇのオレンジ色の粉末を得、追加量の０．４７ｇの生成物を得た。併せた収量：１．３３ｇ（５８％）。
【表４１】
【０１０６】
iii ）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１３４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／アセトン ２０：１）で精製し、１１ｍｇの生成物を得た。
【表４２】
【０１０７】
実施例１１
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０．３６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２．４９ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を２−メチル−２−ブタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして還流温度で１時間加熱した。当該温度において、２−メチル−２−ブタノール（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−ブト−１−エン（２０．２５ｇ，０．１５ｍｏｌ）を滴下し、そして生じた混合物を還流温度で４時間加熱した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）から回収し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。当該粗精製物を蒸留により精製し、０．６５ｇの２−ブト−３−エニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて沸点９０〜１００℃）
【表４３】
及び無色の液体として６．３６ｇ（３４％）の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて沸点１０６〜１０８℃）
【表４４】
を産生した。
【０１０８】
ii）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェノール
３．００ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、６．７９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−フェノキシ）−ジメチル−シラン、１．０７ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、０．６８５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（II）、及び５６ｍｌのトリエチルアミンの混合物を還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、氷とともに撹拌し、そして濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ１に調整した。有機物質を酢酸エチル／ジクロロメタン １：２で回収し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＴＨＦ中のＸｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の１Ｍ溶液とともに２８℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを除去後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ５：１）により精製した。分画を含む生成物を回収し、蒸発させ、そして少量の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ３：１とともに撹拌し、１．５３ｇ（２９％）を得た。
【表４５】
【０１０９】
iii ）１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１０８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水（２×１０ｍｌ）、メタノール（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下において乾燥させ、１１６ｍｇ（４５％）の生成物を産生した。
【表４６】
【０１１０】
実施例１２
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ブト−３−イン−１−オール（４９．５７ｇ，７０７．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０７．７ｍＬ，７７７ｍｍｏｌ，ＫＯＨで乾燥）を窒素雰囲気下において無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。５００ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解したメタンスルホニルクロライド（５４．８ｍＬ，７０８ｍｍｏｌ）を９０分間添加し、その間５℃以下に保った。当該混合物を室温で３．５時間撹拌し、それから２．５Ｌの氷水に注いだ。有機相を分離し、そして２×５００ｍＬの水、及び１×２５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、黄色の液体として９４．１８ｇのメタンスルホン酸塩（６３１．２ｍｍｏｌ，８９．２％）を産生した。
【０１１１】
２−メチル２−ブタノール（７５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７．８６ｇ，９４６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．６５ｇ，６３１．５ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６１．０３ｇ，８８３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下において１時間還流させた。室温に冷却後、メタンスルホン酸塩（９４．１８ｇ，６３１．２ｍｍｏｌ）を５分間添加した。生じた懸濁液をそれから還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてロータリー・エバポレーターにおいて４５℃で濃縮した。
【０１１２】
水（５００ｍＬ）、及びジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発物を３０℃で除去した。残渣を１ｍｍＨｇで蒸留した。前者を２０〜７０℃で回収した。無色の濁った液体として、主要な画分を１２３〜１２９℃で蒸留した。セリットで濾過後、無色の液体として、１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た（２９．８ｇ，４０％）。ＧＣ／ＦＩＤに従う含有量は＞９８％であった。
【表４７】
【０１１３】
ii）１−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｌのＴＨＦ中の１．９４ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、０℃において１６ｍｌのＴＨＦ中の３．３５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−フェノキシ）−ジメチルシラン、１９０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＣｕ（Ｉ）Ｉ、及び５６２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の懸濁液に滴下し、続いて７．１ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを添加した。当該混合物を室温で２０時間撹拌し、３０ｍｌの水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発、及びシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１）による精製後、２．８０ｇ（８５％）を得た。
【表４８】
【０１１４】
iii ）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−フェノール
ＴＨＦ中の１．００ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の１−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び３．０５ｍｌの１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の混合物を３時間撹拌した。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、酢酸で酸性化した水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、６１２ｍｇ（９４％）の表題の化合物を得た。
【表４９】
【０１１５】
iv）１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
２５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを８．０ｍｌのＤＭＦ中の２１４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。３３６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水（２×１０ｍｌ）、メタノール（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、２４６ｍｇ（４８％）の生成物を産生した。
【表５０】
【０１１６】
実施例１３
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−ｌ−イル−エチル）−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
ｉ）［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリル
５００ｍｌのブタノン中の４０ｇ（０．５８ｍｏｌ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び９４．３４ｇ（０．２９ｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから６９．５ｇ（０．５８ｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを添加し、そして６０℃で更に５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を水と混合し、そして１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を真空下で蒸留した。１０８℃（０．０３ｍｂａｒ）で蒸留した分画を回収し、赤色の油として、２８．１５ｇ（４５％）の［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリルを産生した。
【表５１】
【０１１７】
ii）２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン
ＴＨＦを含む液体アンモニア中の７．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）の［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリルの溶液を１２０ｂａｒ及び９０℃において５ｇのレニーニッケルで加水分解した。当該触媒を濾過し、そして溶媒を濃縮し、そして残渣を蒸留した。９１℃（０．０３ｍｂａｒ）で蒸留した分画を回収し、無色の油として、４．３ｇ（５５％）の２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミンを産生した。
【表５２】
【０１１８】
iii ）４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
５ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウムを５０ｍｌのトルエン中に懸濁させ、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、１２．８ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、及び１６０ｍｇのＤＭＦにより置き換え、そして当該混合物を６０℃で４時間、そして室温で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、そして抽出物を乾燥させ、そして蒸発させた。白色のゴムとして収量４．７８ｇ（定量）の原産物を得た。
【表５３】
【０１１９】
iv）４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
３２０ｍｌのＴＨＦ中の９．３１ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）の２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン、及び１３．９６ｇ（１６６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１６０ｍｌのＴＨＦ中の１６．０ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの溶液を室温で滴下した。８０℃で４時間撹拌を続け、それから溶媒を蒸発させ、そして残渣を１００ｍｌの水で倍散し、２２０〜２２３℃（ｄｅｃ）における融点を有する白色の固体として１６．０５ｇ（７２％）の表題の化合物が残った。
【表５４】
【０１２０】
ｖ）Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
１０ｍｌのブタノン中の１４５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、及び１１７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２０１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、残渣を１５ｍｌの水と混合し、そして１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。併せた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカで精製した。ヘプタン／酢酸エチル １：５で溶出した。１７２〜１７４℃の融点を有する白色固体として、９２ｍｇ（２７％）のＮ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼン−スルホンアミドを産生した。
【表５５】
【０１２１】
実施例１４
１−［３−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。８ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ４：１）により精製し、７０ｍｇ（２７％）の無色の粉末を得た。
【表５６】
【０１２２】
実施例１５
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルチオアミド
１４０ｍｌのジオキサン中の４．６０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、及び０．９２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の亜リン酸ペンタスルフィドの混合物を還流温度で９０分間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカにおいて精製した。酢酸エチル／ヘプタン １：１で溶出し、１４３〜１４４℃の融点を有する黄色の結晶として、２．０ｇ（４１％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルチオアミドを産生した。
【表５７】
【０１２３】
ii）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール
２．００ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルチオアミド、２．９０ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロアセトン、及び６０ｍｌのアセトンを室温で４日間撹拌し、それから４時間還流させた。生成物を水の添加により沈殿させ、単離し、そして乾燥させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル／ヘプタン １：１で溶出し、１３３〜１３４℃の融点を有する黄色の固体として、１．８０ｇ（７１％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−チアゾールを産生した。
【表５８】
【０１２４】
iii ）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール
２０ｍｌのジクロロメタン中の０．５０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−チアゾールの溶液を０．３１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸とともに室温で２日間撹拌した。当該溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル／ヘプタン １：６で溶出し、９８〜９９℃の融点を有するオフホワイトの固体として、２７０ｍｇ（５２％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾールを産生した。
【表５９】
【０１２５】
iv）１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の０．１１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから０．１５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール、及び０．０８ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で３日間撹拌を続けた。蒸発後、１５ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、シリカ（酢酸エチル／ヘプタン １：１ その後酢酸エチル）で精製後、１１８〜１１９℃の融点を有する白色の結晶として、９０ｍｇ（３４％）の１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを産生した。
【表６０】
【０１２６】
実施例１６
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．７２ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてエーテルから結晶化させ、白色の結晶生成物として、４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを産生した。収量は０．６ｇ（７７％）だった。
【表６１】
【０１２７】
ii）１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−［１，２，３］トリアゾール
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．１４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、そして室温で２時間撹拌した。当該混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2］（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及び水性炭酸セシウム（３Ｍ，１．１５ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、そして溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させ、白色の固体として、１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−［１，２，３］トリアゾールを産生した（０．３６ｇ，５５％）。
【表６２】
【０１２８】
実施例１７
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを３．０ｍｌのＤＭＦ中の１２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。６ｍｌの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製した。
【表６３】
【０１２９】
実施例１８
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の１９９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の３−メチル４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び１６９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２８９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１４３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び２０ｍｌの水を添加し、そして沈殿を水、メタノール、及びエーテルで洗浄した。シリカにおけるクロマトグラフィー後、酢酸エチルで溶出し、１１３〜１１４℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、１３２ｍｇ（２９％）の純粋な表題の化合物を生じた。
【表６４】
【０１３０】
実施例１９
１−［４−（４−｛２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−１，２，３］トリアゾール
ｉ）３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸
５０．７０ｇ（０．３３ｍｏｌ）の４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド、３９．６５ｇ（０．３８ｍｏｌ）のマロン酸、３．２５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のピペリジン及び１５０ｍｌのピリジンの混合物を二酸化炭素の発生が終わるまで（５時間）還流温度において維持した。当該反応混合物を７５０ｍｌの氷水及び１９０ｍｌの６ＮのＨＣｌの溶液に注いだ。沈殿を単離し、水、それからｎ−ヘプタンで洗浄し、そして５０℃で乾燥させ、１６３〜１６５℃の融点を有する薄茶色の固体として、６０．０ｇ（９３％）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸を産生した。
【表６５】
【０１３１】
ii）３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド
３０．０ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．００ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．９０ｍｌ（３８．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で２０分間滴下した。撹拌を０〜５℃で３０分間、そしてその後室温で３時間続けた。生じた溶液を再度０〜５℃に冷却し、それから１００ｍｌの２５％アンモニア水溶液に１５分間添加した。有機溶媒を蒸発後、２００ｍｌの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において４０℃で乾燥させた。１９３℃の融点を有するオフホワイトの固体として、４．４６ｇ（９０％）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミドを得た。
【表６６】
【０１３２】
iii ）４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、２．６３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のジクロロアセトン、及び６０．０ｍｌのキシレンを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で３時間保った。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出物を乾燥させ、そして溶媒を留去した。生じた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル １：３）により精製し、１２６〜１２８℃の融点を有する明るい黄色の固体として、１．５０ｇ（５５％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを産生した。
【表６７】
【０１３３】
iv）４−クロロメチル−２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
２０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの溶液に３９２ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。水性ＮａＯＨ（１Ｎ）で３回洗浄後、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残っている残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）により精製し、１０４〜１０６℃の融点を有する明るい黄色の固体として、３７０ｍｇ（７０％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを産生した。
【表６８】
【０１３４】
ｖ）１−［４−（４−｛２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の１５４ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び１４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１１８ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、５０ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル／メタノール １：０〜９：１で溶出し、１４９〜１５０℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、１６０ｍｇ（４９％）の純粋な表題の化合物を得た。
【表６９】
【０１３５】
実施例２０
１−［４−（２−メチル４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の１３２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の３−メチル４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び１８６ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び９５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、５０ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルで溶出し、１４０〜１４２℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、１５０ｍｇ（４９％）の純粋な表題の化合物を得た。
【表７０】
【０１３６】
【表７１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な酸化チオエーテ誘導体、これらの製造方法、これらを含む医薬組成物、及びこれらの製造、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞の成長及び分化の制御に関する多様なタンパク質におけるチロシル残基のリン酸化を触媒する(Wilks et al. , Progress in Growth Factor Research 97 (1990) 2; Chan, A. C., and Shaw, A. S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。このようなＰＴＫは、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ｃ−ｅｒＢ２／ＨＥＲ−２、ｃ−ｍｅｔ、ＰＤＧＦｒ、ＦＧＦｒ）、及び非受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ｓｒｃ、ｌｃｋ）に分類することができる。多くの発癌遺伝子は、細胞形質転換の原因となりうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることが知られている(Yarden, Y., and Ullrich, A. , Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、正常なプロトオンコジーン・チロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性障害をもたらしうる。
【０００３】
ＨＥＲ−ファミリリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼは、一般的なヒト癌、例えば、乳癌、消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、又は胃癌、白血病、及び卵巣癌、気管支癌、及び膵臓癌において、しばしば異常に発現する。高レベルのこれらの受容体は、乏しい予後及び治療の応答性に相関する(Wright, C. , et al., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体型チロシンキナーゼの阻害因子は、哺乳類癌細胞の成長の選択的阻害因子として有用であることが知られている。このため、いくつかの小分子化合物、並びにモノクローナル抗体は、多様な種類の癌の治療のための臨床試験におけるものである(Baselga, J. , and Hammond, L. A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M. X., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾールは当業界に既知である。WO 98/03505, EP 1 270 571, WO 01/77107, WO 03/031442 及び WO 03/059907は、チロシンキナーゼ阻害因子として関連する複素環式化合物を開示する。
【０００６】
しかしながら、改善された治療特性、例えば、２、３例を挙げると、増強された活性、低下した毒性、優れた溶解性、及び改善された薬物動態学的特性を伴う新規な化合物の必要性が残っている。
【０００７】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
の新規化合物
（式中、
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、フッ素、又は塩素であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｇは、−ＮＨ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
Ｗは、−ＣＨ2−；又は直接的な結合であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は−ＣＨ2−であり；
Ｙは、−（ＣＨ2）n−であり；そして、
Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらはそれぞれ置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｎは、１、２、又は３であり；そして、
ｘは、０、１、又は２である）、及びこれらの医薬的に許容される塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害因子としての活性を示し、そしてこのため抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Ｉの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに疾病、特に上述の疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造における、上述の化合物の使用である。
【０００９】
本明細書に使用される「（Ｃ1−Ｃ3）アルキル」の語は、１、２、又は３個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
【００１０】
本明細書に使用される「（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ」の語は、酸素原子を介して付随される、上に定義した（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基を意味する。
【００１１】
本明細書に使用される「アルキル」の語は、１〜６個、好ましくは１〜４個、より好ましくは１又は２個の炭素原子を伴う、直状の又は分枝した飽和炭化水素を表す。上記「アルキル」は、任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており、そして置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されている。好ましい「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。好ましい置換された「アルキル」基は、例えば、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル等である。
【００１２】
イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環は、いずれか適当な炭素又は窒素原子を介して式ＩのＷ−Ｘ−Ｙ−基に付随されてよい。これらは更に、置換されていなくても、−Ｃ（Ｏ）ＯＨにより１回置換されていても、及び／又は「アルキル」で１回、２回、又は３回置換されていてもよい。例は、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イル；１Ｈ−イミダゾール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−５−イル；２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−エトキシエチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル；２−［２−（ジメチル−ホスフィノイル）−エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル等である。
【００１３】
本明細書に使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を表す。
【００１４】
ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼに関して、本明細書に使用される、頭字語「ＨＥＲ」は、ヒト上皮受容体（human epidermal receptor)を意味し、そして頭字語「ＥＧＦＲ」は、上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を意味する。
【００１５】
質量分析（ＭＳ）に関して使用される「ＥＳＩ+」の語は、ポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードを意味し、「ＡＰＣＩ+」及び「ＡＰＣＩ-」はポジティブ及びネガティブ大気圧化学イオン化モードを意味する。
【００１６】
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在してよい。「医薬的に許容される塩」の語は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を維持し、適当な無毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。試料酸付加塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。試料塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、第四級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物（即ち薬剤）の塩への化学修飾は、改善された化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を得るための薬理化学者に周知な技術である。例えば、Bastin, R. J., etal., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照のこと。
【００１７】
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−基の好ましい例は：
【化２】
である。
【００１８】
本発明の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物；及び
これらの医薬的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；そして、
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物；及び
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素、又はメチルであり；
Ｇが、−Ｏ−であり；
Ｖが、−Ｏ−であり；そして
残りの置換基が上述の意味を有する、化合物；及び
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の更に好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２２】
このような化合物は、例えば；
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；又は、
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
である。
【００２３】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２４】
このような化合物は、例えば；
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２６】
このような化合物は、例えば、
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール；
（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール；
１−［２−（４−｛２−［−４−（トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；又は
１−［３−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である。
【００２７】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００２８】
このような化合物は、例えば、
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；又は、
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である。
【００２９】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００３０】
このような化合物は、例えば：
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００３１】
本発明の他の好ましい態様は、式Ｉであって、式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリゾリルである、化合物；及び、
これらの医薬的に許容される塩である。
【００３２】
このような化合物は、例えば：
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである。
【００３３】
本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であって、ここで、
ａ）式III
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＧは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＥは適当な脱離基を表す）の化合物を、
式IV
【化４】
（式中、Ｒ3、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、式Ｉに与えられた意味を有する）の化合物と反応させる；
ｂ）望ましくない副反応から「Ｂ」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Ｉの化合物を得るために切断する；
ｃ）上記式Ｉの化合物を反応混合物から単離する；そして、
ｄ）所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる、
方法である。
【００３４】
式Ｉの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩は、当業者によって化学関連化合物の調製に適用できるいずれかの既知な方法により調製することができる。このような方法は、式Ｉの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として供される。必要な出発材料は、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随する制限のない実施例中に記載される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学の当業者において説明されるものと類似する手順により得ることができる。
【００３５】
具体的には、本発明に従う化合物の調製は、−Ｗ−Ｘ−Ｙ−基の性質に従い変更することができる。従って、本発明の更なる態様は、以下に示すとおり、式Ｉの化合物の製造方法である。
【００３６】
ある態様において、式II
【化５】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＲは、−Ｓ−アルキルを表す）の化合物を、ＲをＲ1に変換するために、適当な酸化剤、例えば、以下に記載する過酸と反応させる。
【００３７】
他の態様において、式Ｉ中、Ｗが−ＣＨ2−を示し、Ｘが−ＮＨ−、又は−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式Ｖ
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、Ｖ、及びＷは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＥは以下に定義するとおり適当な脱離基、好ましくはヨウ素、臭素、又は塩素、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）、又はアジド基を示す）の化合物を、
式VI
【化７】
（式中、Ｙ及びＢは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＸ’は、−ＮＨ2、−ＯＨ、又は−Ｓ（Ｏ）xＨを表し、式中ｘは、０、１、又は２である）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００３８】
他の態様において、式Ｉ中、Ｗが−ＣＨ2−を示し、Ｘが−ＮＨ−である場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式VII
【化８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、及びＶは、式Ｉに与えられた意味を有する）の化合物を、式VIII
【化９】
（式中、Ｙ及びＢは、前に与えられた意味を有し、そしてＸ”は、還元的アミノ化条件下において−ＮＨ2を表す）の化合物と反応させることによっても調製することができる。
【００３９】
更に他の態様において、式Ｉ中、Ｗ及びＸが−ＣＨ2−を表す場合、本発明に従う対応する化合物はまた、式IX
【化１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｇ、及びＶは、式Ｉに与えられた意味を有し、そしてＬはハロゲン又はトリフラートを表す）の化合物を、式Ｘ
【化１１】
（式中、Ｙ及びＢは、前に与えられた意味を有する）の化合物と反応させることによっても調製することができ、そのために式Ｘの上記化合物は、式IXの上記化合物との反応前に、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン、及びパラジウム触媒、好ましくは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）を使用してヒドロホウ素化される。
【００４０】
特に、式IIの化合物の酸化は、好ましくは、対応するスルホキシドを産生するために、不活性溶媒中、薬剤、例えば、過酸、例えば、ジクロロメタン中の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、又はクロロホルム中の２−ヨードキシ安息香酸、又はトルエン中のヨードソベンゼンにより行われる。式IIの化合物の対応するスルホキシドへの酸化は、より厳密な条件、例えば、水性メタノール酸化クロム（VI）又はオキソンの触媒下におけるアセトニトリル中の過ヨウ素酸、又は過剰の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸、及び長期の反応時間を必要とする。
【００４１】
式III の化合物と式IVの化合物の反応、又は式Ｖの化合物と式VIの化合物の反応は、当業者に周知なアルキル化反応である。典型的には、当該アルキル化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールの溶媒中で行うことができる。当該反応の典型的な塩基は、炭酸アルカリ、ナトリウムメチラート、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミドである。反応温度は、２０℃〜１５０℃で変動してよい。好ましいアルキル化の手順は、溶媒、例えば、ケトン中の塩基として炭酸アルカリ、例えば、還流温度においてブタノン中の炭酸セシウム、室温においてＤＭＦ中の水素化ナトリウムを利用する。適当な脱離基「Ｅ」は、アルキル化反応において典型的に使用されるものであり、当業者に周知である。このような脱離基の例は、例えば、ハロゲンのアニオン、特にヨウ素、臭素、又は塩素、ｐ−トルエンスルホナート（トシラート）、メタンスルホナート（メシラート）、トリフルオロメタンスルホナート（トリフラート）、又はアジド基である。
【００４２】
還元性アミノ化の条件下において、式VII の化合物と式VIIIの化合物の反応は、典型的には、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、又はエタノールの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度において達成される。還元剤は、典型的には、例えば、シアノ水素化ホウ素（ＮａＣＮＢＨ3）、又は水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）が利用される。
【００４３】
式IXの化合物と式Ｘの化合物の反応は、典型的には、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、又はこれらの混合物の溶媒中で、０℃〜１５０℃の温度において達成される。最初の工程において、式Ｘのオレフィンは、例えば、９−ボロビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）で水素ホウ素化される。その後生じたボラン誘導体を、塩基、例えば、水性炭酸セシウム、又は水性炭酸ナトリウム、又はナトリウムエチラートの存在下において、パラジウム触媒、例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））を使用して、式IXの化合物とカップリングさせる。
【００４４】
上述の反応は、望ましくない副反応から、「Ｂ」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール環中のヘテロ原子、例えば、窒素原子の保護を必要としうる。このため、上述のいずれかの反応手順に続いて、「Ｂ」のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール基中のヘテロ原子を保護している場合には、保護基を除去する。
【００４５】
「Ｂ」基中のヘテロ原子における保護基の除去は、このような基の性質に依存する。しかしながら、望ましくない副反応から、「Ｂ」基のイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、又はテトラゾール中のヘテロ原子を保護するための保護基の使用は、有機化学の当業者にとって慣習的である。典型的な例は、還流温度下において、酸性条件下における、例えば、ＴＨＦ中の水性ギ酸でのトリチル基の除去、又は室温において水性ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムでの置換されたシリル基の除去がある。
【００４６】
式Ｉの化合物は１又は複数の不斉中心を有しても良く、ラセミ体又は光学活性形態において存在してもよい。ラセミ体は、既知の方法に従い鏡像異性体に分離することができる。例えば、光学的に活性な酸、例えば、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から、結晶化により分離することができるジアステレオ塩が形成される。あるいは、慣習的に入手できるキラルＨＰＬＣ―フェーズにおけるクロマトグラフィーを使用して鏡像異性体を分離することもできる。
【００４７】
式Ｉの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、価値のある薬理学的特性を有する。上記化合物がＨＥＲ−シグナル伝達経路を阻害し、そして抗増殖活性を示すことが発見されている。従って、本発明の化合物は、ＨＥＲ−ファミリー、例えば、ＨＥＲ−２及びＥＧＦＲ（ＨＥＲ−１）の受容体型チロシンキナーゼの既知の過剰発現を伴う疾病の治療及び／又は予防、特に上述の疾病の治療及び／又は予防に有用である。ＨＥＲ−シグナル伝達経路阻害因子としての本発明化合物の活性は、以下の生物アッセイにより明らかにされる。
【００４８】
生物学データ
Ｃａｌｕ３腫瘍株化細胞におけるＨＥＲ２リン酸化の阻害
ウェルあたり２×１０5のＣａｌｕ−３細胞（ＡＴＴＣ ＨＴＢ−５５）を、１２ウェルプレート中においた。４日後、細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／０．５％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）／１％グルタミン中で１６時間欠乏させた。この１６時間において、細胞を、化合物の最終濃度が１μＭであり、ＤＭＳＯの最終容量が０．５％となるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物の溶液とともにインキュベートした。その後細胞を、１％トリトン（登録商標）Ｘ−１００、１０％グリセロール、１ｍＭ エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）バッファー ｐＨ７．５、１ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン（雌ウシの肺から得られ、精製された天然タンパク質）、及び０．４ｍｍ バナジン酸塩（Ｎａ3ＶＯ4）を含む溶解バッファー中で溶解させた。ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ ＰＡＧＥ）において細胞可溶化液を分析し、そしてニトロセルロース膜への転写後、ＨＥＲ−２中のｐＹ１２４８（ヒト上皮受容体２のリン酸化チロシン残基１２４８）を特異的に認識する抗体で検出した。ＰＯＤ（Biorad, Munich, Germanyから入手可能なペルオキシダーゼ）とカップリングした抗ウサギ抗体とともにインキュベートした後、ケミルミネッセンス（ECL, Amersham)によりシグナルを検出した。ＨＥＲ−２リン酸化の阻害は、ＤＭＳＯのみで処理したコントロールのパーセンテージとして計算した。阻害のパーセンテージは以下の式に従い計算した：
％における阻害＝１００−（試験試料のリン酸化−ＨＥＲ２−シグナル*１００／リン酸化−ＨＥＲ２−シグナルＤＭＳＯ−コントロール）。
【００４９】
全ての化合物において、ＨＥＲ２−リン酸化の有意な阻害が検出され、実施例１、４、５、７、及び１５由来の化合物において、引用化合物としての１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（WO 01/77107, p88, 実施例４）と比較してリン酸化の阻害のより高いパーセンテージを示した。
【００５０】
【表１】
【００５１】
更に本発明に従う化合物の活性を評価するために、腫瘍阻害における以下の生体内アッセイを使用することができる：
【００５２】
腫瘍阻害における生体内アッセイ：
原発腫瘍を産出するために、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、Ｃａｌｕ−３（ＡＴＴＣ ＨＴＢ−５５）、又はＡ４５９（ＡＴＴＣ ＣＣＬ−１８５））細胞（１００μｌの容量中４〜５．０×１０6）を、雌のＳＣＩＤベージュ(重篤な混合性免疫不全／Charles River, Sulzfeld, Germanyから入手可能なベージュマウス)、又はＢＡＬＢ／ｃヌード（Taconic Europe, Ry, Denmarkから入手可能なＢＡＬＢ／ｃヌード自然突然変異マウス(homozygotes))マウスの左側に皮下注射する。実験において使用する前に、当該細胞を解凍し、試験管内で増殖させる。マウスは、細胞注射から１４〜２１日後、処理グループに割り当てる。グループ化（グループあたりｎ＝１０〜１５匹のマウス）のために、グループあたり平均約１００〜１５０ｍｍ3の原発腫瘍容積となるようにランダム化する。実際の体重に基づき１０ｍｌ／ｋｇの投与量を伴う７．５％ゼラチン０．２２％ＮａＣｌにおける懸濁液として、試験化合物を１日あたり１回経口投与する。処理は病期後１日目に開始し、そして実験最終日の２０〜５０日目まで行う。当該皮下原発腫瘍は、ランダム化の開始前に電気キャリパーを使用して１週間に２回、２次元的（長さ及び幅）に測定する。原発腫瘍の容積は以下の式を使用して算出する：Ｖ［ｍｍ3］＝（長さ［ｍｍ］×幅［ｍｍ］×幅［ｍｍ］）／２。更に、全ての動物の体重を少なくとも１週間に２回記録する。最後に、実験の終わりに腫瘍を外植し、秤量する。
【００５３】
本発明に従う化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩は、医薬として、例えば、医薬組成物の形態において使用することができる。当該医薬組成物は、経口的に、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液の形態において投与することができる。また、投与は直腸的に、例えば、座薬の形態において、又は非経口的に、例えば、注射溶液の形態において有効となりうる。
【００５４】
上述の医薬組成物は、本発明に従う化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルに適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の特性に依存するが、ソフトゼラチンカプセルの場合には担体は通常必要とされない。溶液及びシロップの製造に適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬に適当な担体は、例えば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半流動性若しくは液体ポリオール等である。
【００５５】
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療的価値のある物質を含むことができる。
【００５６】
好ましい医薬組成物は以下を含んで成る：
ａ）錠剤製剤（湿式造粒）：
【表２】
【００５７】
製造手順：
１．項目１、２、３、及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．５０℃において顆粒を乾燥させる。
３．適当な製粉装置に顆粒を通過させる。
４．項目５を添加し、そして３分間混合し、適当な圧力において圧縮する。
【００５８】
ｂ）カプセル製剤：
【表３】
製造手順：
１．項目１、２、及び３を適当なミキサー中で３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、そして３分間混合する。
３．適当なカプセル中に充填する。
【００５９】
ｃ）マイクロ・サスペンション
１．特注のＧＬ ２５．４ｃｍのチューブ中に４．０グラムのガラスビーズ（ビーズをチューブの半分まで充填）を秤量する。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、スパーテル及びボルテックスで分散させる。
３．２ｍｇのゼラチン溶液（ウエイト・ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、ボルテックスする。
４．蓋をし、そして光保護のためにアルミホイルでラップする。
５．製粉のためのカウンターバランスを準備する。
６．Retsch ミルにおいて、２０／ｓで４時間製粉する（いくつかの物質には３０／ｓで２４時間以下）。
７．４００ｇにおける２分間の遠心分離により、レシピエントバイアルに連結したフィルターホルダーにおける２層のフィルター（１００μｍ）でビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物をメスリシンダーに移す。
９．最終容量に達成するまで又は抽出物がクリアになるまで、少量（ここでは１ｍｌ）での洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終容量にし、そしてホモジナイズする。
【００６０】
上述の調製は、１〜１０μｍの粒子サイズを伴う式Ｉの化合物のマイクロ・サスペンションを産生する。当該懸濁液は経口投与に適当であり、そして上述の生体内アッセイにおいて使用することができる。
【００６１】
式Ｉの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬もまた、１又は複数の式Ｉの化合物及び／又は医薬的に許容される塩、及び所望する場合には、１又は複数の治療的に価値のある物質を、１又は複数の治療的に不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含んで成るこれらの製造方法と同様、本発明の対象である。
【００６２】
本発明に関して、式Ｉの化合物、並びにこれらの医薬的に許容される塩は、疾病の制御又は予防に有用である。これらのＨＥＲ−シグナル伝達経路の阻害及びこれらの抗増殖活性に基づき、上記化合物は、増殖性疾患及び状態、例えば、炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、及び特に腫瘍疾患、例えば、人又は動物における癌、例えば、制限することなく乳癌、白血病、卵巣癌、気管支若しくは肺癌、膵臓癌、及び消化器癌、例えば、大腸癌、直腸癌、及び胃癌の予防又は治療に有用であり、そして上記化合物は更に対応する医薬の製造に有用である。投与量は、多様な因子、例えば、投与方法、種、年齢、及び／又は個々の健康状態に依存する。
【００６３】
結論として、本発明はまた、以下の好ましい態様を供する：
（１）式Ｉの化合物又はこれらの塩の製造方法。
（２）１又は複数の式Ｉの化合物又はこれらの塩を医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
（３）腫瘍成長の阻害のための上に定義した医薬組成物。
（４）癌の治療のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用。
（５）医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用。
（６）腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用。
【００６４】
以下の実施例及び引用例は、付随する特許請求の範囲に記載される真の範囲である本発明の理解を助ける。本発明の精神から離れることなく記載された手順において、改変することが可能であることが理解される。
【実施例】
【００６５】
実施例１
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
ｉ）１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
５．００ｍｌの４−ブロモアニソールを４．８６ｇ（０．２０ｍｏｌ）の削り屑状マグネシウム (magnesium turning)、及び１００ｍｌのＴＨＦの混合物に添加することによるグリニャール反応の開始後、還流温度を維持するために十分なペースにおいて、２０．００ｍｌの４−ブロモアニソール（総量：２５．０ｍｌ（３７．５ｇ；０．２０ｍｏｌ））を添加した。反応混合物を還流温度に更に３時間加熱し、室温に冷却し、そして２００ｍｌのＴＨＦ中の１２９．６（７１．６ｍｌ、０．６０ｍｏｌ）の１，４−ジブロモ−ブタンを２０ｍｌのＴＨＦ中の０．１７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌと０．２６７ｇ（２．０ｍｏｌ）のＣｕ（II）Ｃｌ2の新鮮な溶液と混合することにより調製された撹拌溶液に０℃で１時間滴下した。撹拌を室温で１２時間続け、その後１００ｍｌの２０％塩化アンモニウム溶液と２００ｍｌの酢酸エチルを添加した。水相を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、全ての有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。生じた油を減圧蒸留により分画した。収量：２７．７ｇ（５７％）、沸点１１２〜１１５℃／０．１５ｍｂａｒ。
【表４】
【００６６】
ii）１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール
３．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン、１．０２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のイミダゾール、２．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム、０．６０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム、及び２０ｍｌの２−メチル−２−ブタノールの混合物を、還流温度で７時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去し、２．０ｇ（５８％）の僅かに着色した油を得た。
【表５】
【００６７】
iii ）４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノール
１．９０ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール、及び２８ｍｌ（２４７ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸を８０℃で１０時間撹拌した。当該混合物を０℃に冷却し、２３ｍｌの４ＮのＮａＯＨを添加し、トルエンで抽出し、そして６ＮのＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ６．３に調整した。生じた沈殿を単離し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２：１で洗浄し、そして乾燥させた。１．２ｇ（６７％）の僅かに黄色の粉末を得た。
【表６】
【００６８】
iv）３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸
５．４２ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンズアルデヒド、３．１２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のマロン酸、０．２６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のピペリジン、及び１２．０ｍｌのピリジンを還流温度で二酸化炭素の発生が終わるまで（５時間）維持した。反応混合物を５０ｍｌの氷及び１５ｍｌの６ＮのＨＣｌの溶液中に注いだ。沈殿を単離し、水、それからｎ−ヘプタンで洗浄し、そして５０℃で乾燥させた。５．９ｇ（８５％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸を産生した。
【表７】
【００６９】
ｖ）３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド
３０ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．２４ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．７５ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で２０分間滴下した。撹拌を０〜５℃で３０分間、そしてその後室温で３時間続けた。生じた溶液を再度０〜５℃に冷却し、それから１００ｍｌの２５％アンモニア水溶液に１５分間添加した。有機溶媒を蒸発後、２００ｍｌの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において４０℃で乾燥させた。４．６２ｇ（８６％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミドを産生した。
【表８】
【００７０】
vi）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
４．４５ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、２．７９ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）のジクロロアセトン、及び５０．０ｍｌのトルエンを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で３０時間保った。反応混合物を氷浴中で３０分間冷却し、そして沈殿したアミド（１．２ｇ）を濾過により除去し、そして廃棄した。真空下における溶媒の除去後、残渣（５．９２ｇ）をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル １：１）により精製した。生成物を含む全ての画分を１０ｍｌの容量に濃縮し、ｎ−ヘプタンを添加し、そして結晶化物質を濾過により単離し、冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥させた。２．２０ｇ（３５％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
【表９】
【００７１】
vii ）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
２００ｍｌのジクロロメタン中の１７．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１４．９３ｇ（６０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸の混合物を室温で一昼夜撹拌した。濾過後、濾液を水酸化ナトリウム溶液で３回、それから水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル ５：１による溶出によりシリカゲルにおいて精製し、１０２〜１０４℃の融点を有するオフホワイトの固体として、５．７８ｇ（３１％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾールを得た。
【表１０】
【００７２】
viii ）４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１０８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（４−［イミダゾール−１−イル］−ブチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加して、一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を水、１０ｍｌのメタノール／水 １：１、及びジエチルエーテルで洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製し、１６７ｍｇの無色の粉末を産生し、更にＨＰＬＣ−ＭＳにより更に精製し、７５ｍｇ（２９％）の無色の粉末を得た。
【表１１】
【００７３】
実施例２
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
ｉ）２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
３．６５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン、２．５２ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノール、２．７４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム、０．９０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム、及び１５ｍｌの２−メチル−２−ブタノールを還流温度で１２時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をトルエン中に溶解させ、そして水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で溶媒を除去後、残渣を７ｍｌの酢酸エチルとともに撹拌し、濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させた。収量は２．４１ｇ（５９％）だった。
【表１２】
【００７４】
ii）４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−フェノール
２．４０ｇ（８．７５ｍｍｏｌ）の２−｛１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール、及び９ｍｌ（８１ｍｍｏｌ）の４８％水性臭化水素酸を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２３ｍｌの４ＮのＮａＯＨを添加し、トルエンで抽出し、そして１ＮのＨＣｌを添加することにより水相をｐＨ６．３に調整した。生じた沈殿を単離し、水及び酢酸エチルで２回洗浄し、そして乾燥させた。１．７１ｇ（７５％）の黄色の結晶を得た。
【表１３】
【００７５】
iii ）２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを、４．０ｍｌのＤＭＦ中の１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−｛４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール−１−イル］−ブチル｝−フェノールに添加し、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を水、１０ｍｌのメタノール／水 １：１、及びジエチルエーテルで２回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより更に精製した９９ｍｇの無色の粉末を産生した。
【表１４】
【００７６】
実施例３
（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン
ｉ）４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンズアルデヒド
２５ｍｌのブタノン中の２５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、９０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、１４７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、及び１２３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの懸濁液を６０℃で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカにおいて精製した。１％酢酸を含むヘプタン／酢酸エチル ５：１で抽出し、１４４〜１４７℃の融点を有する白色の結晶として、２４５ｍｇ（７８％）の４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンズアルデヒドを産生した。
【表１５】
【００７７】
ii）（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン
１０ｍｌのメタノール中の１２０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンズアルデヒド、３１ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−アミン、及び５ｍｇのトルエン−４−スルホン酸の溶液を室温で１時間撹拌し、それから１８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のシアノホウ素水素化ナトリウムを添加し、そして混合物を一昼夜撹拌した。蒸発及び酢酸エチル／メタノール性アンモニアによるシリカにおけるクロマトグラフィー後、１１１〜１１３℃の明るい黄色の固体として、表題の化合物を単離した。収量は８９ｍｇ（６０％）だった。
【表１６】
【００７８】
実施例４
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１５ｍｌのブタノン中０．８１５ｇ（３．７５ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び０．８１５ｇ（２．５０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから１．４０ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び０．６９２ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で４０時間撹拌を続けた。蒸発後、５０ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、２．２０ｇの原生成物を得た。ジクロロメタン／メタノール ２０：１の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、１２２〜１２３℃の融点を有する黄褐色の結晶として、１．４０ｇ（７２％）の純粋な表題の化合物が生じた。
【表１７】
【００７９】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの他の調製
１５ｍｌのジクロロメタン中の２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に、９９ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で２日間撹拌した。更に５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、一昼夜撹拌した。２０ｍｌのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして酢酸／ヘプタン ３：１の溶出剤によるシリカにおけるクロマトグラフィー後、１２０〜１２２℃の融点を有する、６３ｍｇ（３０％）の表題の化合物を産生した。
【００８０】
実施例５
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
５０ｍｌのクロロホルム中の１００ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール溶液に１３４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で２日間撹拌した。更に６７ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして３日間撹拌を続けた。３０ｍｌのジクロロメタンの添加後、当該溶液を炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そして逆相（Ｃ４）において精製した。０．１％のギ酸を含むメタノール／水 ２０〜８０％で溶出し、１３３〜１３５℃の融点を有する、５０ｍｇ（４７％）の表題の化合物を産生した。
【表１８】
【００８１】
実施例６
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−（４−ヨード−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼン
３０．２ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の１−（４−ブロモ−ブトキシ）−４−メトキシ−ベンゼン、１９．２ｇ（１２８ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウム、及び５０８ｍｌのアセトンから成る混合物を還流温度で１時間加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、そして沈殿した臭化ナトリウムを濾過により除去した。減圧蒸留により濾液から溶媒を取り除き、そして残渣を水とジエチルエーテル中に分配した。硫酸ナトリウムで有機相の乾燥後、減圧蒸留により僅かに黄色の液体として、３４．９ｇ（９７％）の表題の化合物を得た。
【表１９】
【００８２】
ii）［６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキシ−１−イニル］−トリメチル−シラン
ｎ−ヘキサン中の１２．４ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ ブチルリチウムを３０ｍｌのＴＨＦ中の１．９４ｇ（２．８０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレン、及び２．３９ｍｌ（１９．８ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）の溶液に−７８℃において滴下した。−７８℃において１時間撹拌後、ＴＨＦ中の２８．７ｇ（９．８９ｍｍｏｌ）の１−（４−ヨード−ブチル）−４−メトキシ−ベンゼンの溶液を−７８℃において添加し、３０分間撹拌を続けた。当該反応混合物を室温に一昼夜加温させ、それから飽和塩化アンモニウム溶液により加水分解させた。水相をエーテルで抽出し、そして併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去し、３．２０ｇの黄色の液体を得た。これは溶媒をまだ含んでおり、更なる精製を行うことなく使用した。
【表２０】
【００８３】
iii ）１−ヘキシ−５−イニル−４−メトキシ−ベンゼン
３．２０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の［６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキシ−１−イニル］−トリメチルシラン、５０ｍｌのメタノール、及び１２．３ｍｌ（２４．６ｍｍｏｌ）の２ＮのＮａＯＨの混合物を室温で２時間撹拌した。１３ｍｌの２ＮのＨＣｌで中和後、メタノールを留去し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして真空下で溶媒を除去し、１．８０ｇ（７８％）の表題の化合物を得た。
【表２１】
【００８４】
iv）４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１．８０ｇ（９．５６ｍｍｏｌ）の１−ヘキシ−５−イニル−４−メトキシ−ベンゼン、１．８６ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）のナトリウムアジド、１．５３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、及び８０ｍｌのＤＭＦの混合物を１２５℃で７日間保ち、更に１．８０ｇのナトリウムアジド、及び１．５３ｇの塩化アンモニウムを毎日添加した。室温に冷却後、濃い反応混合物を水と酢酸エチル中に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を留去した。残渣をＲＰ１８−エンドキャップドカラムにおけるＨＰＬＣ（メタノール／水）により分離し、４５０ｍｇの５−（４−（４−メトキシフェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール、と５００ｍｇの４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを産生した。
【００８５】
５−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール：
【表２２】
【００８６】
４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール：
【表２３】
【００８７】
ｖ）４−（４−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−ブチル）−フェノール
５００ｍｇの４−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び１．５ｍｌの４８％臭化水素酸の混合物を８０℃で９時間撹拌した。濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨを６に調整した後、水層を廃棄し、そして残っている粘着性の残渣をＨＰＬＣ−ＭＳ（ＲＰ１８，メタノール／水 ７：３，ｐＨ＝２．３）により精製した。収量は１７０ｍｇ（３６％）だった。
【表２４】
【００８８】
vi）４−［４−（１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブチル］−フェノール
５．０ｍｌのＤＭＦ中の７０６ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルクロロメタン溶液を５．０ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の４−（４−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−ブチル）−フェノール、及び５１２ｍｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に０℃で添加した。当該混合物を一昼夜室温にし、そして溶媒を真空下において除去した。残渣を水と酢酸エチル間に分配し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を留去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製した。収量は６１０ｍｇ（５８％）だった。
【表２５】
【００８９】
vii ）４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
８．１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを、３．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−［４−（１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブチル］−フェノール溶液に添加し、そして１５分間撹拌した。６６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして２５℃で２時間撹拌し続けた。当該反応混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒を真空下で留去した。収量は１４６ｍｇであった。
【表２６】
【００９０】
viii）４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（−４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４６ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）の４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１−トリチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、３００μｌのギ酸、１０μｌの水、及び６ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を６０℃で２４時間撹拌した。真空下において溶媒を除去後、ＨＰＬＣ ＭＳ−精製により、４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た。
【表２７】
【００９１】
実施例７
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール
ｉ）４−（４−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−ブチル）−フェノール
４５０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の５−（４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル）−２Ｈ−テトラゾール、及び１．５ｍｌの４８％水性臭化水素酸を８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃ＮａＯＨの添加によりｐＨを４に調整し、そして水相を廃棄した。不溶性の残渣はＨＰＬＣ−ＭＳ（メタノール／水 ７：３，ｐＨ＝２．３）により精製し、２２０ｍｇ（５２％）の表題の化合物を得た。
【表２８】
【００９２】
ii）５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール
４７．５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを５．０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の４−（４−テトラゾール−５−イル−ブチル）−フェノールの溶液に０℃で与え、そして１５分間撹拌した。３０８ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして２５℃で２時間撹拌し続けた。反応混合物をＨＣｌで中和し、水中に注ぎ、そして生じた沈殿を少量のジエチルエーテルで洗浄した。得られた物質（１８０ｍｇ）をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：４）により精製し、８０ｍｇの表題の化合物を得た。
【表２９】
【００９３】
実施例８
１−［２−（４−｛２−［４−（トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
ｉ）１−アリルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン
７．６７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを３５ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇ（６０．９ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタノール、及び９．３４ｍｌ（６７．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に与え、そして室温で一昼夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、そして有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：５）により精製し、３．１２ｇ（２８％）の淡黄色の油を得た。
【表３０】
【００９４】
ii）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール
１９７ｍｇ（８．２１ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを９．０ｍｌのＤＭＦ中１．００ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチルベンゼン、及び６１９ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液に−５０℃で与えた。混合物をゆっくりと室温に加温させ、一昼夜撹拌し、そして１０ｍｌの水を添加した。形成した油を１０ｍｌのジクロロメタンで回収し、水相を１０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。
【００９５】
溶媒を真空下で除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１）により精製し、１．１０ｇ（７８％）の黄色の油を産生した。
【表３１】
【００９６】
iii ）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノール
１０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾールの溶液を２０ｍｌのジクロロメタン中の９０４ｍｇ（５．７９ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び５８ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして４０℃で４．５時間撹拌した。混合物を３×２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及び８ｍｌ水で抽出し、そして併せた水相を２×１０ｍｌのジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を併せ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、２４８ｍｇ（５９％）の表題の化合物を産生した。
【表３２】
【００９７】
iv）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（−４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メトキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エトキシメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水を添加後、生じた沈殿を１０ｍｌの水、２×１０ｍｌのメタノール、ジエチルエーテルで２回洗浄した。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ３：１）で精製し、８０ｍｇ（３１％）の無色の粉末を産生した。
【表３３】
【００９８】
実施例９
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール
３．０ｍｌのエタノール中の２．００ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の１−アリルオキシ−４−クロロメチルベンゼン、及び９１７ｍｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のチオ尿素の混合物を還流温度で７時間加熱した。溶媒を留去し、そして結晶残渣を冷エタノールで洗浄し、そして濾過により単離した。２．５ｍｌのエタノール、１．０ｍｌの水、及び０．７ｍｌの２５％水性アンモニアを添加後、当該混合物を還流温度で１時間加熱した。エタノールを留去し、それから０．５ｍｌの半濃ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。当該溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去し、１．５９ｇ（８１％）の無色の油を産生し、これを直ぐに使用した。
【表３４】
【００９９】
ii）トルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステル
１５０ｍｌのジクロロメタン中の１２．９ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸クロライド、２．０３ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、及び１１．２ｍｌ（８０．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を−１０℃に冷却した。１５０ｍｌのジクロロメタン中の７．５０ｇ（６６．３ｍｍｏｌ）の２−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−エタノールの溶液を滴下し、そして当該混合物を−４℃で一昼夜撹拌した。１７０ｍｌの氷、及び１７０ｍｌのジクロロメタンを添加し、１０分間撹拌を続け、その後３．９ｍの濃ＨＣｌを添加した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を留去した。収量が１５．３ｇ（８６％）のオレンジ色の結晶を得た。
【表３５】
【０１００】
iii ）１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１．５８ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）の（４−アリルオキシ−フェニル）−メタンチオール、及び１．６４ｇ（６．１４ｍｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルエステルを１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、そして−３０℃に冷却した。２９４ｍｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを添加し、当該混合物を室温に加温し、そして１２時間撹拌した。１０ｍｌの水を添加し、そして残渣をジクロロメタン中に溶解させた。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去し、そして残留物質をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１）により精製し、１．３３ｇ（７９％）の黄色の油を産生した。
【表３６】
【０１０１】
iv）１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
４０ｍｌの酢酸エチル中の１．８６ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）の７７％ ３−クロロペル安息香酸の溶液を１６０ｍｌのジクロロメタン中の１．９０ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に−３０℃において２０分間添加し、そして１時間撹拌した。当該混合物を室温に加温させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水で洗浄し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ５：１）により精製し、白色の粉末として１．２５ｇの表題の化合物を得た。
【表３７】
【０１０２】
ｖ）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノール
６０ｍｌのジクロロメタン中の１．００ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液を３０ｍｌのジクロロメタン中の１．６１ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び１０２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして５０℃で５時間撹拌した。当該混合物を３×５０ｍｌのＮａＨＣＯ3溶液、及び２０ｍｌの水で抽出した。有機相を廃棄し、そして水相を２ＭのＨＣ１でｐＨ４に調整し、５０ｍｌの容量に濃縮し、そしてｐＨ１に調整した。酢酸エチルで５回抽出後、有機相を併せ、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：２）で精製し、０．８４ｇ（９７％）の表題の化合物を産生した。
【表３８】
【０１０３】
vi）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。６ｍｌの水を添加後、生じた沈殿を回収し、酢酸エチルで水相をｐＨ３にした抽出により得られた更なる物質と併せ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして蒸発させた。シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製し、１３０ｍｇ（７７％）の粉末を得た。
【表３９】
【０１０４】
実施例１０
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
８０ｍｌの水中の１３．３ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のオキソンを、２０分間、１６０ｍｌのメタノール中の２．００ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−ベンジルスルファニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液に添加し、そして２４時間撹拌した。形成した沈殿をジクロロメタン中に溶解させ、ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、白色の粉末として表題の化合物を得た（２．３９ｇ，９０％の純度、更に精製することなく次の工程に使用した）。
【表４０】
【０１０５】
ii）４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノール
５０ｍｌのジクロロメタン中の２．３９ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）の１−［２−（４−アリルオキシ−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの溶液を９０ｍｌのジクロロメタン中の３．６４ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチルバルビツール酸、及び２２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の溶液に添加し、そして４０℃で７時間撹拌した。当該反応混合物を３×８０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ3溶液、２×３０ｍｌの水で洗浄し、そして水相を２×８０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。生じた沈殿を回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥させ、生じた全てのジクロロメタン分画を併せ、乾燥させ、０．８６ｇの生成物を得た。上からの水相を、酢酸によりｐＨ５に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチル抽出物を蒸発させ、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）により精製された１．４５ｇのオレンジ色の粉末を得、追加量の０．４７ｇの生成物を得た。併せた収量：１．３３ｇ（５８％）。
【表４１】
【０１０６】
iii ）１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−メタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３．０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１３４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルホニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン／アセトン ２０：１）で精製し、１１ｍｇの生成物を得た。
【表４２】
【０１０７】
実施例１１
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０．３６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（６ｇ，０．１５ｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（２．４９ｇ，０．０１５ｍｏｌ）を２−メチル−２−ブタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、そして還流温度で１時間加熱した。当該温度において、２−メチル−２−ブタノール（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−ブト−１−エン（２０．２５ｇ，０．１５ｍｏｌ）を滴下し、そして生じた混合物を還流温度で４時間加熱した。溶媒を除去後、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）から回収し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。当該粗精製物を蒸留により精製し、０．６５ｇの２−ブト−３−エニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて沸点９０〜１００℃）
【表４３】
及び無色の液体として６．３６ｇ（３４％）の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１０ｍｂａｒにおいて沸点１０６〜１０８℃）
【表４４】
を産生した。
【０１０８】
ii）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェノール
３．００ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、６．７９ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−フェノキシ）−ジメチル−シラン、１．０７ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、０．６８５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（II）、及び５６ｍｌのトリエチルアミンの混合物を還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発させ、氷とともに撹拌し、そして濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ１に調整した。有機物質を酢酸エチル／ジクロロメタン １：２で回収し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣をＴＨＦ中のＸｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の１Ｍ溶液とともに２８℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを除去後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ５：１）により精製した。分画を含む生成物を回収し、蒸発させ、そして少量の酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ３：１とともに撹拌し、１．５３ｇ（２９％）を得た。
【表４５】
【０１０９】
iii ）１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１０８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−エニル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水（２×１０ｍｌ）、メタノール（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下において乾燥させ、１１６ｍｇ（４５％）の生成物を産生した。
【表４６】
【０１１０】
実施例１２
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ブト−３−イン−１−オール（４９．５７ｇ，７０７．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０７．７ｍＬ，７７７ｍｍｏｌ，ＫＯＨで乾燥）を窒素雰囲気下において無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。５００ｍＬの無水ジクロロメタン中に溶解したメタンスルホニルクロライド（５４．８ｍＬ，７０８ｍｍｏｌ）を９０分間添加し、その間５℃以下に保った。当該混合物を室温で３．５時間撹拌し、それから２．５Ｌの氷水に注いだ。有機相を分離し、そして２×５００ｍＬの水、及び１×２５０ｍＬのブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去し、黄色の液体として９４．１８ｇのメタンスルホン酸塩（６３１．２ｍｍｏｌ，８９．２％）を産生した。
【０１１１】
２−メチル２−ブタノール（７５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７．８６ｇ，９４６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９４．６５ｇ，６３１．５ｍｍｏｌ）、及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（６１．０３ｇ，８８３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下において１時間還流させた。室温に冷却後、メタンスルホン酸塩（９４．１８ｇ，６３１．２ｍｍｏｌ）を５分間添加した。生じた懸濁液をそれから還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてロータリー・エバポレーターにおいて４５℃で濃縮した。
【０１１２】
水（５００ｍＬ）、及びジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、そして有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発物を３０℃で除去した。残渣を１ｍｍＨｇで蒸留した。前者を２０〜７０℃で回収した。無色の濁った液体として、主要な画分を１２３〜１２９℃で蒸留した。セリットで濾過後、無色の液体として、１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを得た（２９．８ｇ，４０％）。ＧＣ／ＦＩＤに従う含有量は＞９８％であった。
【表４７】
【０１１３】
ii）１−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｌのＴＨＦ中の１．９４ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）の１−ブト−３−イニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを、０℃において１６ｍｌのＴＨＦ中の３．３５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−フェノキシ）−ジメチルシラン、１９０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＣｕ（Ｉ）Ｉ、及び５６２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ3）4の懸濁液に滴下し、続いて７．１ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを添加した。当該混合物を室温で２０時間撹拌し、３０ｍｌの水を添加し、ジクロロメタンで２回抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発、及びシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：１）による精製後、２．８０ｇ（８５％）を得た。
【表４８】
【０１１４】
iii ）４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−フェノール
ＴＨＦ中の１．００ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）の１−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−ブト−３−イニル｝−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び３．０５ｍｌの１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液の混合物を３時間撹拌した。蒸発後、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、酢酸で酸性化した水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、６１２ｍｇ（９４％）の表題の化合物を得た。
【表４９】
【０１１５】
iv）１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
２５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを８．０ｍｌのＤＭＦ中の２１４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブト−１−イニル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。３３６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、室温で一昼夜撹拌を続けた。１０ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、水（２×１０ｍｌ）、メタノール（２×１０ｍｌ）、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、２４６ｍｇ（４８％）の生成物を産生した。
【表５０】
【０１１６】
実施例１３
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−ｌ−イル−エチル）−４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
ｉ）［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリル
５００ｍｌのブタノン中の４０ｇ（０．５８ｍｏｌ）の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、及び９４．３４ｇ（０．２９ｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから６９．５ｇ（０．５８ｍｏｌ）のブロモアセトニトリルを添加し、そして６０℃で更に５時間撹拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を水と混合し、そして１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機相を乾燥させ、蒸発させ、そして残渣を真空下で蒸留した。１０８℃（０．０３ｍｂａｒ）で蒸留した分画を回収し、赤色の油として、２８．１５ｇ（４５％）の［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリルを産生した。
【表５１】
【０１１７】
ii）２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン
ＴＨＦを含む液体アンモニア中の７．５ｇ（６９ｍｍｏｌ）の［１，２，３］トリアゾール−１−イル−アセトニトリルの溶液を１２０ｂａｒ及び９０℃において５ｇのレニーニッケルで加水分解した。当該触媒を濾過し、そして溶媒を濃縮し、そして残渣を蒸留した。９１℃（０．０３ｍｂａｒ）で蒸留した分画を回収し、無色の油として、４．３ｇ（５５％）の２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミンを産生した。
【表５２】
【０１１８】
iii ）４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライド
５ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン酸ナトリウムを５０ｍｌのトルエン中に懸濁させ、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用して２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、１２．８ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル、及び１６０ｍｇのＤＭＦにより置き換え、そして当該混合物を６０℃で４時間、そして室温で一昼夜撹拌した。蒸発後、残渣を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、そして抽出物を乾燥させ、そして蒸発させた。白色のゴムとして収量４．７８ｇ（定量）の原産物を得た。
【表５３】
【０１１９】
iv）４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
３２０ｍｌのＴＨＦ中の９．３１ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）の２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチルアミン、及び１３．９６ｇ（１６６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの混合物に、１６０ｍｌのＴＨＦ中の１６．０ｇ（８３．１ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの溶液を室温で滴下した。８０℃で４時間撹拌を続け、それから溶媒を蒸発させ、そして残渣を１００ｍｌの水で倍散し、２２０〜２２３℃（ｄｅｃ）における融点を有する白色の固体として１６．０５ｇ（７２％）の表題の化合物が残った。
【表５４】
【０１２０】
ｖ）Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド
１０ｍｌのブタノン中の１４５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド、及び１１７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２０１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、残渣を１５ｍｌの水と混合し、そして１５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。併せた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、そして生成物をシリカで精製した。ヘプタン／酢酸エチル １：５で溶出した。１７２〜１７４℃の融点を有する白色固体として、９２ｍｇ（２７％）のＮ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼン−スルホンアミドを産生した。
【表５５】
【０１２１】
実施例１４
１−［３−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを４．０ｍｌのＤＭＦ中の１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（３−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−プロポキシ）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。８ｍｌの水の添加後、生じた沈殿を回収し、そしてシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ４：１）により精製し、７０ｍｇ（２７％）の無色の粉末を得た。
【表５６】
【０１２２】
実施例１５
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルチオアミド
１４０ｍｌのジオキサン中の４．６０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、及び０．９２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の亜リン酸ペンタスルフィドの混合物を還流温度で９０分間撹拌した。蒸発後、残渣をシリカにおいて精製した。酢酸エチル／ヘプタン １：１で溶出し、１４３〜１４４℃の融点を有する黄色の結晶として、２．０ｇ（４１％）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルチオアミドを産生した。
【表５７】
【０１２３】
ii）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール
２．００ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アクリルチオアミド、２．９０ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）の１，３−ジクロロアセトン、及び６０ｍｌのアセトンを室温で４日間撹拌し、それから４時間還流させた。生成物を水の添加により沈殿させ、単離し、そして乾燥させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル／ヘプタン １：１で溶出し、１３３〜１３４℃の融点を有する黄色の固体として、１．８０ｇ（７１％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−チアゾールを産生した。
【表５８】
【０１２４】
iii ）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール
２０ｍｌのジクロロメタン中の０．５０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−チアゾールの溶液を０．３１ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸とともに室温で２日間撹拌した。当該溶液を希水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカにおいて精製した。酢酸エチル／ヘプタン １：６で溶出し、９８〜９９℃の融点を有するオフホワイトの固体として、２７０ｍｇ（５２％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾールを産生した。
【表５９】
【０１２５】
iv）１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の０．１１ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから０．１５ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール、及び０．０８ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で３日間撹拌を続けた。蒸発後、１５ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を１５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させ、シリカ（酢酸エチル／ヘプタン １：１ その後酢酸エチル）で精製後、１１８〜１１９℃の融点を有する白色の結晶として、９０ｍｇ（３４％）の１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを産生した。
【表６０】
【０１２６】
実施例１６
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
ｉ）４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．７２ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、併せた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、そしてエーテルから結晶化させ、白色の結晶生成物として、４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを産生した。収量は０．６ｇ（７７％）だった。
【表６１】
【０１２７】
ii）１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−［１，２，３］トリアゾール
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−ブト−３−エニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（０．１４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ，５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）で０℃において処理し、そして室温で２時間撹拌した。当該混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニルフェニル）−ビニル］−オキサゾール（０．６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2］（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、及び水性炭酸セシウム（３Ｍ，１．１５ｍｌ，３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、そして溶液を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、そしてジエチルエーテルから結晶化させ、白色の固体として、１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−［１，２，３］トリアゾールを産生した（０．３６ｇ，５５％）。
【表６２】
【０１２８】
実施例１７
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１４ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウムを３．０ｍｌのＤＭＦ中の１２６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エタンスルフィニルメチル）−フェノールの溶液に与え、そして１５分間撹拌した。１６８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを添加し、そして室温で一昼夜撹拌した。６ｍｌの水の添加後、生じた沈殿をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１）により精製した。
【表６３】
【０１２９】
実施例１８
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の１９９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の３−メチル４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び１６９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２８９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１４３ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び２０ｍｌの水を添加し、そして沈殿を水、メタノール、及びエーテルで洗浄した。シリカにおけるクロマトグラフィー後、酢酸エチルで溶出し、１１３〜１１４℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、１３２ｍｇ（２９％）の純粋な表題の化合物を生じた。
【表６４】
【０１３０】
実施例１９
１−［４−（４−｛２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−１，２，３］トリアゾール
ｉ）３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸
５０．７０ｇ（０．３３ｍｏｌ）の４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド、３９．６５ｇ（０．３８ｍｏｌ）のマロン酸、３．２５ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のピペリジン及び１５０ｍｌのピリジンの混合物を二酸化炭素の発生が終わるまで（５時間）還流温度において維持した。当該反応混合物を７５０ｍｌの氷水及び１９０ｍｌの６ＮのＨＣｌの溶液に注いだ。沈殿を単離し、水、それからｎ−ヘプタンで洗浄し、そして５０℃で乾燥させ、１６３〜１６５℃の融点を有する薄茶色の固体として、６０．０ｇ（９３％）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸を産生した。
【表６５】
【０１３１】
ii）３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド
３０．０ｍｌのテトラヒドロフラン及び０．３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．００ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸の懸濁液に、５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．９０ｍｌ（３８．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを０℃で２０分間滴下した。撹拌を０〜５℃で３０分間、そしてその後室温で３時間続けた。生じた溶液を再度０〜５℃に冷却し、それから１００ｍｌの２５％アンモニア水溶液に１５分間添加した。有機溶媒を蒸発後、２００ｍｌの水を添加し、そして当該溶液を冷却した。沈殿したアミドを回収し、水及びｎ−ヘプタンで洗浄し、そして真空下において４０℃で乾燥させた。１９３℃の融点を有するオフホワイトの固体として、４．４６ｇ（９０％）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミドを得た。
【表６６】
【０１３２】
iii ）４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）の３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アクリルアミド、２．６３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のジクロロアセトン、及び６０．０ｍｌのキシレンを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐの使用により水を継続的に除去しながら還流温度で３時間保った。溶媒を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機抽出物を乾燥させ、そして溶媒を留去した。生じた残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：ヘプタン／酢酸エチル １：３）により精製し、１２６〜１２８℃の融点を有する明るい黄色の固体として、１．５０ｇ（５５％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを産生した。
【表６７】
【０１３３】
iv）４−クロロメチル−２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール
２０ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールの溶液に３９２ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸を添加し、そして当該混合物を室温で一昼夜撹拌した。水性ＮａＯＨ（１Ｎ）で３回洗浄後、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残っている残渣をシリカゲルにおけるクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）により精製し、１０４〜１０６℃の融点を有する明るい黄色の固体として、３７０ｍｇ（７０％）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾールを産生した。
【表６８】
【０１３４】
ｖ）１−［４−（４−｛２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の１５４ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び１４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び１１８ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、５０ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチル／メタノール １：０〜９：１で溶出し、１４９〜１５０℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、１６０ｍｇ（４９％）の純粋な表題の化合物を得た。
【表６９】
【０１３５】
実施例２０
１−［４−（２−メチル４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
１０ｍｌのブタノン中の１３２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の３−メチル４−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ブチル）−フェノール、及び１８６ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を６０℃で３０分間撹拌し、それから２００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル２−［２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール、及び９５ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、そして６０℃で一昼夜撹拌を続けた。蒸発後、５０ｍｌの水を添加し、そして当該混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。シリカにおいてクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルで溶出し、１４０〜１４２℃の融点を有する明るい黄色の結晶として、１５０ｍｇ（４９％）の純粋な表題の化合物を得た。
【表７０】
【０１３６】
【表７１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
（式中、
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、フッ素、又は塩素であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｇは、−ＮＨ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
Ｗは、−ＣＨ2−；又は直接的な結合であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は−ＣＨ2−であり；
Ｙは、−（ＣＨ2）n−であり；そして、
Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは全て置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｎは、１、２、又は３であり；そして、
ｘは、０、１、又は２である。）
【請求項２】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；そして、
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；そして、
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素、又はメチルであり；
Ｇが、−Ｏ−であり；そして、
Ｖが、−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；及び、
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記式中、
Ｒ1が、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、又は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール；
（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール；
１−［２−（４−｛２−［−４−（トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−［３−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；及び
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式III
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＧは、請求項１に与えられた意味を有し、そしてＥは適当な脱離基を表す）の化合物を、
式IV
【化３】
（式中、Ｒ3、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、請求項１に与えられた意味を有する）の化合物と反応させる工程；
ｂ）望ましくない副反応から「Ｂ」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Ｉの化合物を得るために切断する工程；
ｃ）上記式Ｉの化合物を反応混合物から単離する工程；及び
ｄ）所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる工程、
を含んで成る、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１又は複数の化合物を、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１９】
腫瘍成長の阻害のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌の治療のための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
（式中、
Ｒ1は、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2は、水素、フッ素、又は塩素であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｇは、−ＮＨ−、−Ｓ−、又は−Ｏ−であり；
Ｖは、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
Ｗは、−ＣＨ2−；又は直接的な結合であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、又は−ＣＨ2−であり；
Ｙは、−（ＣＨ2）n−であり；そして、
Ｂは、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは全て置換されておらず、あるいは−Ｃ（Ｏ）ＯＨで１回置換されており；及び／又はアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｎは、１、２、又は３であり；そして、
ｘは、０、１、又は２である。）
【請求項２】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；そして、
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；そして、
Ｇが、−Ｓ−、又は−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3；−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3；Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素、又はメチルであり；
Ｇが、−Ｏ−であり；そして、
Ｖが、−Ｏ−である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3、又はＳ（Ｏ）2ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−チアゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；及び、
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメタンスルホニル｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記式中、
Ｒ1が、Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、又は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｇが、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｖが、−Ｏ−、又は−Ｓ（Ｏ）x−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、イミダゾリル、トリアゾリル、又はテトラゾリルであり、これらは置換されておらず、あるいはアルキルで１回、２回、又は３回置換されており、当該アルキルは任意的に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）x−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）−により１回、２回、又は３回断続されており；そして当該アルキルは、置換されておらず、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2で１回、２回、又は３回置換されており；そして、
ｘが、０、１、又は２である、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項８】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
４−［４−（４−イミダゾール−１−イル−ブチル）−フェノキシメチル］−２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール；
２−｛１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−エタノール；
（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジル）−アミン；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
４−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
５−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−２Ｈ−テトラゾール；
１−［２−（４−｛２−［−４−（トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンジルオキシ）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルホニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−エニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
１−［４−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブト−３−イニル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；
Ｎ−（２−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−エチル）−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−［３−（４−｛２−［２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェノキシ）−プロピル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2とＲ3が、共に水素であり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリアゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
１−［４−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル）−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール；及び
１−［２−（４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニルメタンスルフィニル）−エチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、置換されていないトリアゾリル若しくはテトラゾリル；又は、
置換されていない、あるいは２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）エチル、ヒドロキシメチル、２−メタンスルフィニル−エチル、２−メタンスルホニル−エチル、ジメチル−ホスフィノイルメチル、メトキシメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルで１回置換されているイミダゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記式中、
Ｒ1が、−Ｓ（Ｏ）2−ＣＦ3であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、メチルであり；
ＧとＶが、共に−Ｏ−であり；
−Ｗ−Ｘ−Ｙ−が、−（ＣＨ2）4−；−Ｏ−（ＣＨ2）3−；−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−（ＣＨ2）2−；−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）2−；又は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）2−であり；
Ｂが、トリゾリルである、
請求項１に記載の化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
１−［４−（２−メチル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−イルメトキシ｝−フェニル−ブチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール、
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式III
【化２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＧは、請求項１に与えられた意味を有し、そしてＥは適当な脱離基を表す）の化合物を、
式IV
【化３】
（式中、Ｒ3、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＢは、請求項１に与えられた意味を有する）の化合物と反応させる工程；
ｂ）望ましくない副反応から「Ｂ」のイミダゾール−、ピラゾール−、トリアゾール−、又はテトラゾール環中のヘテロ原子を保護するために保護基が存在する場合、式Ｉの化合物を得るために切断する工程；
ｃ）上記式Ｉの化合物を反応混合物から単離する工程；及び
ｄ）所望する場合には、医薬的に許容される塩に変換させる工程、
を含んで成る、方法。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１又は複数の化合物を、医薬的に許容される賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１９】
腫瘍成長の阻害のための、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌の治療のための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
腫瘍成長の阻害のための対応する医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５２６２７４（Ｐ２００７−５２６２７４Ａ）
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０１２２９（Ｐ２００７−５０１２２９）
【出願日】平成１７年３月４日（２００５．３．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２３０８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９５３９３
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月４日（２００５．３．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２３０８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９５３９３
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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