ステロイドまたはステロイド誘導体を含有する懸濁性医薬組成物
【課題】 安全性が高く、適用部位からの有効成分の吸収性に極めて優れ、光に対する安定性が良好であり、特に点眼剤については、眼球の底部にまで薬物を浸透可能なステロイド含有医薬組成物を提供すること。
【解決手段】 ステロイドまたはステロイド誘導体を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下である水性懸濁液剤によって解決される。この水性懸濁液剤は、例えば点眼剤、点鼻剤、経口剤、ローション剤、及び軟膏剤等に応用することができる。
【解決手段】 ステロイドまたはステロイド誘導体を有効成分として含有し、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下である水性懸濁液剤によって解決される。この水性懸濁液剤は、例えば点眼剤、点鼻剤、経口剤、ローション剤、及び軟膏剤等に応用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドまたはステロイド誘導体を活性成分として含有する安定で薬理効果の高い懸濁性医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドは、強力な坑炎症効果を示し、かつ他の非ステロイド系の薬剤に比べ速効性である等の利点を有することから、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、細粒剤といった経口剤や点眼剤等として医療の現場で用いられている。
一般的に、経口投与や皮膚投与された薬物が難溶性の場合は、吸収が低く、生物学的利用率は低下する。この点においては、ステロイドも例外ではなく、実際に市販されている製剤におけるステロイドやステロイド誘導体は水に極めて溶けにくい薬剤であることから、消化管、皮膚及び眼からの吸収が低い。このため、有効血中薬物濃度を維持するために多量の薬物が投与されており、患者に負担を与え、しばしば副作用を発現することがある。従って、消化管、皮膚や眼からの吸収性を向上した製剤の開発・研究が望まれている。
【０００３】
また、製剤的にはステロイドは水に難溶性の薬物であり、経口、外用、点眼、点鼻および注射剤などに製剤化する場合、薬物を懸濁させた水性懸濁液剤として製剤化される。ところが、この水性懸濁液剤は、長時間放置すると、分散されたステロイド粒子が２次凝集し沈降する問題がありため、従来より種々の提案がなされている。
【０００４】
例えば、懸濁化剤に対して、懸濁化助剤、多価アルコール、又は糖類を組み合わせて用いると、薬物の沈降速度が遅く、かつ、再分散性に優れることを特徴とする点眼剤（特開平５−９５１）、セルロース系高分子および非イオン性界面活性剤を配合し、有効成分の再分散性を高めた懸濁型点眼剤（特開平１１−２７９０５２）、懸濁化剤としてＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、及びクエン酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる懸濁化剤を含むことを特徴とする点眼剤（特開平１０−３６２５３）、難溶性薬物の水性液剤に、液剤の表面張力が低下をはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性高分子を配合すると、再分散が容易でかつ分散粒子の凝集やケーキングを生じない水性懸濁液剤（特開２００３−５５２６２）などである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、安全性が高く、適用部位からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、特に点眼剤については、眼球の底部にまで薬物を浸透可能なステロイド含有医薬組成物を提供することである。
【特許文献１】特開平５−９５１号公報
【特許文献２】特開平１１−２７９０５２号公報
【特許文献３】特開平１０−３６２５３号公報
【特許文献４】特開２００３−５５２６２号公報
【課題を解決するための手段】
【０００６】
薬物の粒子径を小さくすることによっても沈降速度を遅くすることができるが、そのようにすると再分散性が悪くなることも知られている（宮崎順一、高野正彦共著「点眼剤・その作り方と応用」、第 111〜113 頁、株式会社南山堂発行、1962年）。そこで、発明者らは、あえて粒子径を小さくする手段をもって、鋭意研究を重ねたところ、ステロイドの粒子径と再分散性との間に一定の関係が存在することを見いだした。
すなわち、ステロイドの粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍ（好ましくは、０.００５μｍ〜２μm）の範囲にあり、その粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下とすることで、分散粒子の凝集やケーキングを起こさない再分散性の良い懸濁剤となることを見出した。また、この粒子径の領域において、光に対する安定性を増し、更に消化管や皮膚、特に眼球からの吸収を高めることを併せて見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、安全性が高く、消化管や皮膚（眼を含む）からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、特に点眼剤の場合には眼球の底部にまで薬物を浸透可能なステロイド含有医薬組成物を提供することができる。本発明において、「皮膚」とは、「後生動物の体表をおおっている一層又は多層の組織」（大辞林（第二版）、三省堂（１９９５−１１−３））を意味し、網膜、角膜等眼を構成する細胞をも含む概念である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
次に、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記実施形態又は実施例によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
本発明で使用されるステロイドまたはステロイド誘導体は、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが好ましい。但し、粒子径分布の中心は、０.００５μｍ〜５μｍ、０.００５μｍ〜２μｍ、０.００５μｍ〜０.５μｍ、０.０１μｍ〜５μｍ、０.０１μｍ〜２μｍ、０.０１μｍ〜０.５μｍ、０.０５μｍ〜５μｍ、０.０５μｍ〜２μｍ、０.０５μｍ〜０.５μｍ、又は０.０５μｍ〜０.１μｍであることが好ましく、粒子径分布の９０％メジアン径は、１０μｍ以下、８μｍ以下、６μｍ以下、４μｍ以下、２μｍ以下であることが好ましい。上記粒子径分布の中心と、粒子径分布の９０％メジアン径とに関する数値範囲に関しては、目的に応じて互いに矛盾しないものを任意に組み合わせて設定することができる。
ステロイドとしては、例えば、フルオロメトロン、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンが例示されるが、これらに限られない。また、上記例示のステロイドからなるグループから選択される一つまたは二つ以上のものであってもよい。
【０００９】
紛体の粒子径分布は、一般的に横軸に粒子径の対数をとり、縦軸に頻度％をとるとき、正規分布に近似したある広がりを持った分布を示す。このため、粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであったとしても、分布に広がりがあるために５μｍ以上の粒子を含むことになる。本発明では、この粒度分布の広がりに対し、ステロイドの粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下（言い換えれば、１０μｍより大きな粒子径を示す粒子が全体に占める割合が、１０％未満であること）とすることが重要である。このような条件とすることにより、ステロイド微細粒子がブラウン運動し、２次凝集による沈降を抑制する。更に、消化管や皮膚、粘膜への接触面積を増大し、かつ細胞間隙を通ることが出来るため、吸収が高まる。更に、本発明では、ステロイドの光に対する安定性が改善されることに加え、点眼後の眼内移行性を高くすることができる。
【００１０】
吸収性が高まる事と、光に対する安定性が改善される事は粒子の大きさに相関がある。粒子径分布の中心が５μｍ以上の場合や９０％メジアン径が１０μｍを超えた場合、消化管や皮膚からの吸収が低くなり、光に対して不安定になる。
本発明における水性懸濁液は、粒子径があまりに小さい為、微細粒子がブラウン運動するエネルギーだけで2次凝集を抑制する効果があるが、さらに界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、ステロイド粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲にすることにより、再分散性を良好にできる。ゼータ電位の調製に用いる界面活性剤の種類、水溶性高分子の種類、薬物の量は、ｐＨによっても異なるが０.０５％〜３％の範囲であることが好ましい。
【００１１】
界面活性剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等の４級アミン系界面活性剤やポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類、などを挙げることができる。
【００１２】
水溶性高分子としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルメチルセルロース、プロピルセルロール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
本発明におけるステロイドの含有量は、特に制限はない。通常、０.０１％〜１％の実際に使用されている製剤の含有量と同じ濃度であるが、更に高濃度のステロイド懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
また、さらに製剤学的に汎用されている賦形剤、基剤、安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、軟膏基剤等を添加し、経口剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、ローション剤等とすることができる。例えば、以下のような成分を挙げることができる。
賦形剤として、乳糖、白糖、しょ糖、デンプン、結晶セルロース等を挙げることができる。
【００１３】
等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトールなどを挙げることができる。
基剤成分として、グリセリン、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールやセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールなどのアルコール類、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン等のシリコーン油類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、カカオ脂、牛脂、ゴマ油、小麦胚芽油、サフラワー油、タートル油、椿油、パーシック油、ひまし油、ブドウ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、黄卵油、紅花油、モクロウ、ヤシ油、ローズヒップ油等の油脂類、オレンジラフィー油、ホホバ油等の液状蝋類、流動パラフィン、液状ワセリン、スクワラン、スクワレン等の液状炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、リノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル等の脂肪酸エステル類を挙げることができる。
【００１４】
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールなどを挙げることができる。
清涼化剤としては、メントール、ハッカ油、カンフル、ユーカリ油などを挙げることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩基ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などを挙げることができる。
【００１５】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、リン酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
軟膏基剤として、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏、親水軟膏、親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水プラスチベース、マクロゴール類、ソルベース、ゲル炭化水素、などを挙げることができる。
【００１６】
本発明では、前述の水性懸濁液剤を脱水し、前述の製剤学的に汎用されている賦形剤、基剤、安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、軟膏基剤等を添加し、経口剤または外用剤とすることができる。これらの製剤を水に分散懸濁させて服用したり（ドライシロップ剤、散剤等）、水と同時に服用した（錠剤やカプセル剤等）場合には、ステロイドは胃や腸内で水に懸濁された状態となる。また、本発明の製剤は、用事分散懸濁させて皮膚に塗布することもできる。
次に、本発明製剤の製造方法の代表例を以下に述べるが、本発明の技術的範囲はこれらの例によって限定されるものではない。
【００１７】
ステロイドは、粒子径分布の中心が３０μｍ〜１００μｍのものを購入できる。これを各種の粉砕・分散機にかけることにより、所定の粒子径を備えたステロイドを得ることができる。粉砕機としては、例えばボールミル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミクロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハンマーミル、ピンミル、アドマイザー、各種のホモジナイザー、ミキサー、超音波、高圧ホモジナイザー、超薄膜式高速回転粉砕機が例示でき、これらのうち１つあるいは２つ以上の粉砕、分散法を用いて、ステロイドを微細化することができる。これらのうち、特に超薄膜式高速回転粉砕機を好適に使用することができる。
【００１８】
本実施品の製造方法として、ステロイドに必要な場合には、水（必要に応じてｐＨ調整剤によりｐＨを調整した水）、及び／または界面活性剤、及び／または水溶性高分子を加え、ステロイドのゼータ電位の絶対値が２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とした後、超薄膜式高速回転粉砕機を用いて粉砕分散することにより、所望の粒度分布を持った微細化物を得る。
更に、エバポレーター、真空乾燥機あるいは凍結乾燥機を用いて脱水し、乳糖を加え練合した後、顆粒剤や散剤とする。また、打錠して錠剤とすることもできる。
【実施例】
【００１９】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
ステロイドは、市販品を購入した。下表１中の成分量に従って、各成分を量り取り、ホモジナイザー（クリアミックス２.２Ｓ、エム・テクニック株式会社製）で９０００ｒｐｍ、３０分間予備粉砕分散した。更に、実施例１〜３では、超薄膜式高速回転粉砕機（ＳＳ−５−１００型、エム・テクニック株式会社製）にて微細化処理し粉砕分散した。一方、比較例１では、ホモジナイザー処理及び高速回転粉砕機処理のいずれも行わず、比較例２〜４では、ホモジナイザー処理のみを施し、高速回転粉砕機による処理は行わなかった。
【００２０】
【表１】
実施例１〜３、又は比較例１〜４に従って得られた各試験液につき、中心粒子径（粒子径分布の中心）、及び９０％メジアン径を測定した。中心粒子径、及び９０％メジアン径は、粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−７０００、島津製作所製）のフローセルを使用して求めた。
【００２１】
【表２】
【００２２】
実施例１〜３については、中心粒子径が０.０５μｍ〜４.５μｍ、９０％メジアン径が１.５μｍ〜９μｍであった。一方、ホモジナイザー処理及び高速回転粉砕機処理のいずれも行わなかった比較例１では、中心粒子径が５０μｍ、９０％メジアン径が１２０μｍであった。また、ホモジナイザー処理のみを行った比較例２〜４では、中心粒子径は５μｍ〜６μｍ、９０％メジアン径は１１μｍ〜２０μｍであり、本発明の範囲よりも大きかった。
実施例１〜３、及び比較例１〜４の各検体について、吸収性に関する以下の試験を行った。
【００２３】
＜皮膚透過性試験＞
縦形フランツセル（有効面積０.０３５ｃｍ２、リザーバー容量１５ｍＬ）に、ヒト人工培養皮膚（テストスキンＨｉ、東洋紡製）を真皮層がドナー側になるよう固定した。リザーバー液は、２０％ポリエチレングリコール溶液とした。ドナー側には、実施例１〜３、及び比較例１〜４の各溶液１.０ｍＬを加えた。ドナー側に溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的にリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のステロイド濃度をＨＰＬＣにて測定し、真皮側からドナー側に皮膚を移行してきたステロイドを評価した。
【００２４】
結果を図１に示した。図に示すように、比較例１〜４は、ステロイドの皮膚透過性が低く、４時間後でも最大値（比較例３）は２００μｇ／ｍＬを越えなかった。また、比較例１は皮膚透過性が最低であった。比較例１は、ホモジナイザー処理及び高速回転粉砕機処理のいずれも行わなかったため、粒子径が比較例２〜４と比較しても大きいことから、皮膚の透過性に劣るものと考えられた。
一方、実施例１〜３では、ステロイド濃度は、いずれも試験開始後から徐々に上昇し、２.５時間目以降に顕著に増加を示し、４時間後には全例で５００μｇ／ｍＬ以上の高値を示した。
実施例１、比較例１、及び比較例２を比較すると、粒子径が小さいほど、ステロイドの皮膚透過性が向上することがわかった。また、同様のことは、実施例２と比較例３との比較、及び実施例３と比較例４との比較からも明らかとなった。
【００２５】
＜経口投与による吸収性の比較試験＞
日本白色種雄性ウサギに胃内ゾンデを用いて、実施例１、比較例１、及び比較例２の各試験液を５ｍＬ（ステロイドとして５０ｍｇ）投与した。投与開始を０時間目として、８時間目まで経時的に耳静脈より血液約１ｍＬを採血し、血漿中のステロイドの未変化体濃度をＨＰＬＣにて測定した。
結果を表３及び図２に示した。
【００２６】
【表３】
比較例１及び比較例２では、Ｃｍａｘ（血漿中ステロイド濃度の最大値）は、約４０μｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘ（最大濃度に達したときの時間）は、３時間〜４時間であった。また、ＡＵＣ（曲線下面積）は、１３４μｇ／ｍＬ・ｈｒ〜１６８μｇ／ｍＬ・ｈｒであった。
【００２７】
一方、実施例１では、Ｃｍａｘは約９０μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘは１.５時間、ＡＵＣは２８１μｇ／ｍＬ・ｈｒであった。
これらの結果より、実施例１は、比較例１及び比較例２と比べると、Ｃｍａｘ及びＡＵＣが約２倍程度と高いことから、消化管からの吸収率が向上していることが示された。また、実施例１では、Ｔｍａｘが短い時間に短縮されており、吸収速度が高くなることが示された。
【００２８】
＜光安定性試験＞
実施例１〜３及び比較例１〜４の各試験液を１０ｍＬずつガラス透明バイアルに入れ、光照射試験機にて２０００Ｌｕｘ・ｈｒの光源より光を照射した。各バイアルの試験液を経時的にサンプリングし、ステロイド濃度をＨＰＬＣにて測定し、ステロイドの残存割合（％）を評価した。
結果を図３に示した。図より明らかなように、比較例１では、試験開始後から速やかにステロイドの分解が認められ、２５日目では残存率は４０％を下回った。比較例２〜４においても、試験開始後からステロイドの分解が認められ、２５日目（１.２ × １０６Ｌｕｘ・Ｈｒ）の残存率は、比較例２及び比較例４では約６０％、比較例３では約６５％であった。これらのことより、比較例１〜４では、いずれもステロイドは光に対して、顕著な分解性が認められた。
【００２９】
一方、実施例１〜３では、いずれもステロイドの安定性は極めて高く、試験開始から２５日目における残存率は、いずれも９５％以上の高値であった。
実施例１、比較例１、及び比較例２を比較すると、粒子径が小さいほど、光に対する安定性が増加することがわかった。また、同様のことは、実施例２と比較例３との比較、及び実施例３と比較例４との比較からも明らかとなった。こうして、ステロイドの懸濁液では、その中心粒子径が５μｍ以下であり、９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが、光に対する安定性が高いことが示された。
【００３０】
＜眼内移行性試験＞
日本白色種雄性ウサギに対し、実施例１または比較例１の試験液０.５ｍＬ（ステロイドとして５ｍｇ）ずつを一回点眼した後、４時間経過後に眼球を摘出した。取り出した眼球を角膜、結膜、水晶体、強膜、及び網膜の各組織毎に切り離した。各組織の重量を精密に量ったのち、それぞれ組織内に存在しているステロイド濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。
【００３１】
結果を図４に示した。比較例１に比較すると、実施例１では角膜、結膜、水晶体、強膜、及び網膜の全ての組織内において、ステロイド濃度が高いことがわかった。特に、眼底部に位置する強膜及び網膜では、ステロイド濃度比（実施例１／比較例１）が高かった。これは、実施例１では、眼窩と眼球の隙間に、微細なステロイド懸濁液が入り込み、強膜を通して網膜まで薬剤が移行したものと考えられた。
これらのことから、本実施例品は、眼内移行性の高いステロイド製剤であることがわかった。
【００３２】
以上の試験結果より、本発明品は、安全性が高く、消化管や皮膚（眼を含む）からの有効成分の吸収性に極めて優れ、光に対する安定性が良好であり、特に点眼剤については、眼球の底部にまで薬物を浸透可能なステロイド含有医薬組成物であることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１〜３及び比較例１〜４のステロイド製剤を用いて皮膚透過試験を行ったときの結果を示すグラフである。
【図２】実施例１、比較例１、及び比較例２のステロイド製剤をウサギに経口投与したときの経時的なフルオロメトロン血漿中濃度変化を示すグラフである。
【図３】実施例１〜３及び比較例１〜４のステロイド製剤を光照射試験機にかけたときの経日的なステロイドの残存率変化を示すグラフである。
【図４】実施例１及び比較例１のステロイド製剤を用いて眼内移行性試験を行ったときの結果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドまたはステロイド誘導体を活性成分として含有する安定で薬理効果の高い懸濁性医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドは、強力な坑炎症効果を示し、かつ他の非ステロイド系の薬剤に比べ速効性である等の利点を有することから、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、細粒剤といった経口剤や点眼剤等として医療の現場で用いられている。
一般的に、経口投与や皮膚投与された薬物が難溶性の場合は、吸収が低く、生物学的利用率は低下する。この点においては、ステロイドも例外ではなく、実際に市販されている製剤におけるステロイドやステロイド誘導体は水に極めて溶けにくい薬剤であることから、消化管、皮膚及び眼からの吸収が低い。このため、有効血中薬物濃度を維持するために多量の薬物が投与されており、患者に負担を与え、しばしば副作用を発現することがある。従って、消化管、皮膚や眼からの吸収性を向上した製剤の開発・研究が望まれている。
【０００３】
また、製剤的にはステロイドは水に難溶性の薬物であり、経口、外用、点眼、点鼻および注射剤などに製剤化する場合、薬物を懸濁させた水性懸濁液剤として製剤化される。ところが、この水性懸濁液剤は、長時間放置すると、分散されたステロイド粒子が２次凝集し沈降する問題がありため、従来より種々の提案がなされている。
【０００４】
例えば、懸濁化剤に対して、懸濁化助剤、多価アルコール、又は糖類を組み合わせて用いると、薬物の沈降速度が遅く、かつ、再分散性に優れることを特徴とする点眼剤（特開平５−９５１）、セルロース系高分子および非イオン性界面活性剤を配合し、有効成分の再分散性を高めた懸濁型点眼剤（特開平１１−２７９０５２）、懸濁化剤としてＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコール、及びクエン酸塩、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる懸濁化剤を含むことを特徴とする点眼剤（特開平１０−３６２５３）、難溶性薬物の水性液剤に、液剤の表面張力が低下をはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性高分子を配合すると、再分散が容易でかつ分散粒子の凝集やケーキングを生じない水性懸濁液剤（特開２００３−５５２６２）などである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記した課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、安全性が高く、適用部位からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、特に点眼剤については、眼球の底部にまで薬物を浸透可能なステロイド含有医薬組成物を提供することである。
【特許文献１】特開平５−９５１号公報
【特許文献２】特開平１１−２７９０５２号公報
【特許文献３】特開平１０−３６２５３号公報
【特許文献４】特開２００３−５５２６２号公報
【課題を解決するための手段】
【０００６】
薬物の粒子径を小さくすることによっても沈降速度を遅くすることができるが、そのようにすると再分散性が悪くなることも知られている（宮崎順一、高野正彦共著「点眼剤・その作り方と応用」、第 111〜113 頁、株式会社南山堂発行、1962年）。そこで、発明者らは、あえて粒子径を小さくする手段をもって、鋭意研究を重ねたところ、ステロイドの粒子径と再分散性との間に一定の関係が存在することを見いだした。
すなわち、ステロイドの粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍ（好ましくは、０.００５μｍ〜２μm）の範囲にあり、その粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下とすることで、分散粒子の凝集やケーキングを起こさない再分散性の良い懸濁剤となることを見出した。また、この粒子径の領域において、光に対する安定性を増し、更に消化管や皮膚、特に眼球からの吸収を高めることを併せて見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、安全性が高く、消化管や皮膚（眼を含む）からの有効成分の吸収性に極めて優れ、安定性が良好であり、特に点眼剤の場合には眼球の底部にまで薬物を浸透可能なステロイド含有医薬組成物を提供することができる。本発明において、「皮膚」とは、「後生動物の体表をおおっている一層又は多層の組織」（大辞林（第二版）、三省堂（１９９５−１１−３））を意味し、網膜、角膜等眼を構成する細胞をも含む概念である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
次に、本発明を実施するための最良の形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、下記実施形態又は実施例によって限定されるものではなく、その要旨を変更することなく、様々に改変して実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
本発明で使用されるステロイドまたはステロイド誘導体は、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが好ましい。但し、粒子径分布の中心は、０.００５μｍ〜５μｍ、０.００５μｍ〜２μｍ、０.００５μｍ〜０.５μｍ、０.０１μｍ〜５μｍ、０.０１μｍ〜２μｍ、０.０１μｍ〜０.５μｍ、０.０５μｍ〜５μｍ、０.０５μｍ〜２μｍ、０.０５μｍ〜０.５μｍ、又は０.０５μｍ〜０.１μｍであることが好ましく、粒子径分布の９０％メジアン径は、１０μｍ以下、８μｍ以下、６μｍ以下、４μｍ以下、２μｍ以下であることが好ましい。上記粒子径分布の中心と、粒子径分布の９０％メジアン径とに関する数値範囲に関しては、目的に応じて互いに矛盾しないものを任意に組み合わせて設定することができる。
ステロイドとしては、例えば、フルオロメトロン、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンが例示されるが、これらに限られない。また、上記例示のステロイドからなるグループから選択される一つまたは二つ以上のものであってもよい。
【０００９】
紛体の粒子径分布は、一般的に横軸に粒子径の対数をとり、縦軸に頻度％をとるとき、正規分布に近似したある広がりを持った分布を示す。このため、粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであったとしても、分布に広がりがあるために５μｍ以上の粒子を含むことになる。本発明では、この粒度分布の広がりに対し、ステロイドの粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下（言い換えれば、１０μｍより大きな粒子径を示す粒子が全体に占める割合が、１０％未満であること）とすることが重要である。このような条件とすることにより、ステロイド微細粒子がブラウン運動し、２次凝集による沈降を抑制する。更に、消化管や皮膚、粘膜への接触面積を増大し、かつ細胞間隙を通ることが出来るため、吸収が高まる。更に、本発明では、ステロイドの光に対する安定性が改善されることに加え、点眼後の眼内移行性を高くすることができる。
【００１０】
吸収性が高まる事と、光に対する安定性が改善される事は粒子の大きさに相関がある。粒子径分布の中心が５μｍ以上の場合や９０％メジアン径が１０μｍを超えた場合、消化管や皮膚からの吸収が低くなり、光に対して不安定になる。
本発明における水性懸濁液は、粒子径があまりに小さい為、微細粒子がブラウン運動するエネルギーだけで2次凝集を抑制する効果があるが、さらに界面活性剤及び／或いは水溶性高分子を加え、ステロイド粒子のゼータ電位の絶対値を２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲にすることにより、再分散性を良好にできる。ゼータ電位の調製に用いる界面活性剤の種類、水溶性高分子の種類、薬物の量は、ｐＨによっても異なるが０.０５％〜３％の範囲であることが好ましい。
【００１１】
界面活性剤としては、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等の４級アミン系界面活性剤やポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤類、などを挙げることができる。
【００１２】
水溶性高分子としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルメチルセルロース、プロピルセルロール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
本発明におけるステロイドの含有量は、特に制限はない。通常、０.０１％〜１％の実際に使用されている製剤の含有量と同じ濃度であるが、更に高濃度のステロイド懸濁液を作り、使用濃度に合わせて希釈して製剤とする事も可能である。
また、さらに製剤学的に汎用されている賦形剤、基剤、安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、軟膏基剤等を添加し、経口剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、ローション剤等とすることができる。例えば、以下のような成分を挙げることができる。
賦形剤として、乳糖、白糖、しょ糖、デンプン、結晶セルロース等を挙げることができる。
【００１３】
等張化剤として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、マンニトールなどを挙げることができる。
基剤成分として、グリセリン、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、ヒアルロン酸ナトリウム、ステアリン酸グリセリン、ポリエチレングリコール類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールやセチルアルコール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールなどのアルコール類、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ドデカメチルポリシロキサン等のシリコーン油類、アボガド油、アルモンド油、オリーブ油、カカオ脂、牛脂、ゴマ油、小麦胚芽油、サフラワー油、タートル油、椿油、パーシック油、ひまし油、ブドウ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、黄卵油、紅花油、モクロウ、ヤシ油、ローズヒップ油等の油脂類、オレンジラフィー油、ホホバ油等の液状蝋類、流動パラフィン、液状ワセリン、スクワラン、スクワレン等の液状炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、リノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル等の脂肪酸エステル類を挙げることができる。
【００１４】
安定剤としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロールなどを挙げることができる。
清涼化剤としては、メントール、ハッカ油、カンフル、ユーカリ油などを挙げることができる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、塩基ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン類、ソルビン酸などを挙げることができる。
【００１５】
ｐＨ調整剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、リン酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びこれらの塩類などを挙げることができる。
軟膏基剤として、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、シリコーン、豚脂、ろう類、単軟膏、単鉛硬膏、親水軟膏、親水ワセリン、精製ラノリン、アクアホール、オイセリン、ネオセリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水プラスチベース、マクロゴール類、ソルベース、ゲル炭化水素、などを挙げることができる。
【００１６】
本発明では、前述の水性懸濁液剤を脱水し、前述の製剤学的に汎用されている賦形剤、基剤、安定剤、保存剤、ｐＨ調製剤、軟膏基剤等を添加し、経口剤または外用剤とすることができる。これらの製剤を水に分散懸濁させて服用したり（ドライシロップ剤、散剤等）、水と同時に服用した（錠剤やカプセル剤等）場合には、ステロイドは胃や腸内で水に懸濁された状態となる。また、本発明の製剤は、用事分散懸濁させて皮膚に塗布することもできる。
次に、本発明製剤の製造方法の代表例を以下に述べるが、本発明の技術的範囲はこれらの例によって限定されるものではない。
【００１７】
ステロイドは、粒子径分布の中心が３０μｍ〜１００μｍのものを購入できる。これを各種の粉砕・分散機にかけることにより、所定の粒子径を備えたステロイドを得ることができる。粉砕機としては、例えばボールミル、振動ボールミル、遠心ボールミル、ロッドミル、ミクロンミル、ジェットミル、遠心流動ボールミル、ハンマーミル、ピンミル、アドマイザー、各種のホモジナイザー、ミキサー、超音波、高圧ホモジナイザー、超薄膜式高速回転粉砕機が例示でき、これらのうち１つあるいは２つ以上の粉砕、分散法を用いて、ステロイドを微細化することができる。これらのうち、特に超薄膜式高速回転粉砕機を好適に使用することができる。
【００１８】
本実施品の製造方法として、ステロイドに必要な場合には、水（必要に応じてｐＨ調整剤によりｐＨを調整した水）、及び／または界面活性剤、及び／または水溶性高分子を加え、ステロイドのゼータ電位の絶対値が２０ｍＶ〜１５０ｍＶの範囲とした後、超薄膜式高速回転粉砕機を用いて粉砕分散することにより、所望の粒度分布を持った微細化物を得る。
更に、エバポレーター、真空乾燥機あるいは凍結乾燥機を用いて脱水し、乳糖を加え練合した後、顆粒剤や散剤とする。また、打錠して錠剤とすることもできる。
【実施例】
【００１９】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
ステロイドは、市販品を購入した。下表１中の成分量に従って、各成分を量り取り、ホモジナイザー（クリアミックス２.２Ｓ、エム・テクニック株式会社製）で９０００ｒｐｍ、３０分間予備粉砕分散した。更に、実施例１〜３では、超薄膜式高速回転粉砕機（ＳＳ−５−１００型、エム・テクニック株式会社製）にて微細化処理し粉砕分散した。一方、比較例１では、ホモジナイザー処理及び高速回転粉砕機処理のいずれも行わず、比較例２〜４では、ホモジナイザー処理のみを施し、高速回転粉砕機による処理は行わなかった。
【００２０】
【表１】
実施例１〜３、又は比較例１〜４に従って得られた各試験液につき、中心粒子径（粒子径分布の中心）、及び９０％メジアン径を測定した。中心粒子径、及び９０％メジアン径は、粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ−７０００、島津製作所製）のフローセルを使用して求めた。
【００２１】
【表２】
【００２２】
実施例１〜３については、中心粒子径が０.０５μｍ〜４.５μｍ、９０％メジアン径が１.５μｍ〜９μｍであった。一方、ホモジナイザー処理及び高速回転粉砕機処理のいずれも行わなかった比較例１では、中心粒子径が５０μｍ、９０％メジアン径が１２０μｍであった。また、ホモジナイザー処理のみを行った比較例２〜４では、中心粒子径は５μｍ〜６μｍ、９０％メジアン径は１１μｍ〜２０μｍであり、本発明の範囲よりも大きかった。
実施例１〜３、及び比較例１〜４の各検体について、吸収性に関する以下の試験を行った。
【００２３】
＜皮膚透過性試験＞
縦形フランツセル（有効面積０.０３５ｃｍ２、リザーバー容量１５ｍＬ）に、ヒト人工培養皮膚（テストスキンＨｉ、東洋紡製）を真皮層がドナー側になるよう固定した。リザーバー液は、２０％ポリエチレングリコール溶液とした。ドナー側には、実施例１〜３、及び比較例１〜４の各溶液１.０ｍＬを加えた。ドナー側に溶液を加えた時刻をゼロ時間目とし、経時的にリザーバー液をサンプリングした。サンプリング液中のステロイド濃度をＨＰＬＣにて測定し、真皮側からドナー側に皮膚を移行してきたステロイドを評価した。
【００２４】
結果を図１に示した。図に示すように、比較例１〜４は、ステロイドの皮膚透過性が低く、４時間後でも最大値（比較例３）は２００μｇ／ｍＬを越えなかった。また、比較例１は皮膚透過性が最低であった。比較例１は、ホモジナイザー処理及び高速回転粉砕機処理のいずれも行わなかったため、粒子径が比較例２〜４と比較しても大きいことから、皮膚の透過性に劣るものと考えられた。
一方、実施例１〜３では、ステロイド濃度は、いずれも試験開始後から徐々に上昇し、２.５時間目以降に顕著に増加を示し、４時間後には全例で５００μｇ／ｍＬ以上の高値を示した。
実施例１、比較例１、及び比較例２を比較すると、粒子径が小さいほど、ステロイドの皮膚透過性が向上することがわかった。また、同様のことは、実施例２と比較例３との比較、及び実施例３と比較例４との比較からも明らかとなった。
【００２５】
＜経口投与による吸収性の比較試験＞
日本白色種雄性ウサギに胃内ゾンデを用いて、実施例１、比較例１、及び比較例２の各試験液を５ｍＬ（ステロイドとして５０ｍｇ）投与した。投与開始を０時間目として、８時間目まで経時的に耳静脈より血液約１ｍＬを採血し、血漿中のステロイドの未変化体濃度をＨＰＬＣにて測定した。
結果を表３及び図２に示した。
【００２６】
【表３】
比較例１及び比較例２では、Ｃｍａｘ（血漿中ステロイド濃度の最大値）は、約４０μｇ／ｍＬであり、Ｔｍａｘ（最大濃度に達したときの時間）は、３時間〜４時間であった。また、ＡＵＣ（曲線下面積）は、１３４μｇ／ｍＬ・ｈｒ〜１６８μｇ／ｍＬ・ｈｒであった。
【００２７】
一方、実施例１では、Ｃｍａｘは約９０μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘは１.５時間、ＡＵＣは２８１μｇ／ｍＬ・ｈｒであった。
これらの結果より、実施例１は、比較例１及び比較例２と比べると、Ｃｍａｘ及びＡＵＣが約２倍程度と高いことから、消化管からの吸収率が向上していることが示された。また、実施例１では、Ｔｍａｘが短い時間に短縮されており、吸収速度が高くなることが示された。
【００２８】
＜光安定性試験＞
実施例１〜３及び比較例１〜４の各試験液を１０ｍＬずつガラス透明バイアルに入れ、光照射試験機にて２０００Ｌｕｘ・ｈｒの光源より光を照射した。各バイアルの試験液を経時的にサンプリングし、ステロイド濃度をＨＰＬＣにて測定し、ステロイドの残存割合（％）を評価した。
結果を図３に示した。図より明らかなように、比較例１では、試験開始後から速やかにステロイドの分解が認められ、２５日目では残存率は４０％を下回った。比較例２〜４においても、試験開始後からステロイドの分解が認められ、２５日目（１.２ × １０６Ｌｕｘ・Ｈｒ）の残存率は、比較例２及び比較例４では約６０％、比較例３では約６５％であった。これらのことより、比較例１〜４では、いずれもステロイドは光に対して、顕著な分解性が認められた。
【００２９】
一方、実施例１〜３では、いずれもステロイドの安定性は極めて高く、試験開始から２５日目における残存率は、いずれも９５％以上の高値であった。
実施例１、比較例１、及び比較例２を比較すると、粒子径が小さいほど、光に対する安定性が増加することがわかった。また、同様のことは、実施例２と比較例３との比較、及び実施例３と比較例４との比較からも明らかとなった。こうして、ステロイドの懸濁液では、その中心粒子径が５μｍ以下であり、９０％メジアン径が１０μｍ以下であることが、光に対する安定性が高いことが示された。
【００３０】
＜眼内移行性試験＞
日本白色種雄性ウサギに対し、実施例１または比較例１の試験液０.５ｍＬ（ステロイドとして５ｍｇ）ずつを一回点眼した後、４時間経過後に眼球を摘出した。取り出した眼球を角膜、結膜、水晶体、強膜、及び網膜の各組織毎に切り離した。各組織の重量を精密に量ったのち、それぞれ組織内に存在しているステロイド濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。
【００３１】
結果を図４に示した。比較例１に比較すると、実施例１では角膜、結膜、水晶体、強膜、及び網膜の全ての組織内において、ステロイド濃度が高いことがわかった。特に、眼底部に位置する強膜及び網膜では、ステロイド濃度比（実施例１／比較例１）が高かった。これは、実施例１では、眼窩と眼球の隙間に、微細なステロイド懸濁液が入り込み、強膜を通して網膜まで薬剤が移行したものと考えられた。
これらのことから、本実施例品は、眼内移行性の高いステロイド製剤であることがわかった。
【００３２】
以上の試験結果より、本発明品は、安全性が高く、消化管や皮膚（眼を含む）からの有効成分の吸収性に極めて優れ、光に対する安定性が良好であり、特に点眼剤については、眼球の底部にまで薬物を浸透可能なステロイド含有医薬組成物であることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１〜３及び比較例１〜４のステロイド製剤を用いて皮膚透過試験を行ったときの結果を示すグラフである。
【図２】実施例１、比較例１、及び比較例２のステロイド製剤をウサギに経口投与したときの経時的なフルオロメトロン血漿中濃度変化を示すグラフである。
【図３】実施例１〜３及び比較例１〜４のステロイド製剤を光照射試験機にかけたときの経日的なステロイドの残存率変化を示すグラフである。
【図４】実施例１及び比較例１のステロイド製剤を用いて眼内移行性試験を行ったときの結果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイドまたはステロイド誘導体を有効成分とし、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項２】
粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜２μｍである請求項１記載の水性懸濁液剤。
【請求項３】
ステロイドが、フルオロメトロン、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンからなるグループから選択される一つまたは二つ以上のものであることを特徴とする請求項１または２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
点眼剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
点鼻剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項６】
経口剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項７】
ローション剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項８】
軟膏剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項９】
脱水した請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤と、薬学的に許容される成分とを含有する医薬品組成物。
【請求項１】
ステロイドまたはステロイド誘導体を有効成分とし、その粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であることを特徴とする水性懸濁液剤。
【請求項２】
粒子径分布の中心が０.００５μｍ〜２μｍである請求項１記載の水性懸濁液剤。
【請求項３】
ステロイドが、フルオロメトロン、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾンからなるグループから選択される一つまたは二つ以上のものであることを特徴とする請求項１または２に記載の水性懸濁液剤。
【請求項４】
点眼剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項５】
点鼻剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項６】
経口剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項７】
ローション剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項８】
軟膏剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
【請求項９】
脱水した請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤と、薬学的に許容される成分とを含有する医薬品組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２００６−８９３８６（Ｐ２００６−８９３８６Ａ）
【公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２７３４２２（Ｐ２００４−２７３４２２）
【出願日】平成１６年９月２１日（２００４．９．２１）
【出願人】（３９１００９５２３）株式会社日本点眼薬研究所 (13)
【出願人】（５９５１１１８０４）エム・テクニック株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２１日（２００４．９．２１）
【出願人】（３９１００９５２３）株式会社日本点眼薬研究所 (13)
【出願人】（５９５１１１８０４）エム・テクニック株式会社 (38)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]