セフジニル中間体塩
一般式（Ｉ）の塩
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、明細書に定義するとおりである）
およびその調製方法が開示されている。これらの塩は、セフジニル調製の中間体として有用である。
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、明細書に定義するとおりである）
およびその調製方法が開示されている。これらの塩は、セフジニル調製の中間体として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はセファロスポリン類に関し、より詳細にはセフジニル中間体および前記中間体の調製方法に関する。
【０００２】
本発明は一般式（Ｉ）の塩に関する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＢは、本明細書に定義するとおりである。）これらの塩は、セフジニルの調製の中間体として有用である。
【０００５】
化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）の化合物
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書に定義するとおりである）
と、式（ＩＩＩ）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
【０００８】
【化３】
【０００９】
との反応を含む方法により得ることができる。
【背景技術】
【００１０】
一般にセフジニルとして知られている［（−）−（６Ｒ，７Ｒ）］−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾール）−２−ヒドロキシイミノアセタミド）−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸（ＩＶ）
【００１１】
【化４】
【００１２】
は、経口使用向けの第三世代半合成セファロスポリンであり、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対する幅広い抗菌スペクトルを特徴とし、その抗菌活性は他の経口投与用抗生物質よりも高い。特に、ブドウ球菌属および連鎖球菌属に対して優れた抗菌活性を示す。
【００１３】
通常、セフジニルはヒドロキシイミノ基（および場合により一級アミノ基）が保護された、式（Ｖ）の中間体
【００１４】
【化５】
【００１５】
（Ｒ1およびＲ2は、本明細書に定義するとおりである）を経て合成される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
文献によると、この中間体（Ｖ）は種々の方法により得ることができるが、その回収は煩雑であり、工業上の見地からは不都合である。
【００１７】
たとえば、ＷＯ ９７／２４３５８によると、Ｒ1が水素でありＲ2がトリチルである式（Ｖ）の中間体（Ｖａ）は、ｐ−トルエンスルホン酸との塩（ＶＩａ）
【００１８】
【化６】
【００１９】
として回収される。
【００２０】
この方法の欠点は、エーテル等のアンチ−ソルベント（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を反応混合物に添加することにより回収を行うため、危険であり、したがって工業的利用には適さないことである。
【００２１】
他の方法においては、中間体（Ｖ）の回収を想定していない。したがって最終生成物の質が低く、さらに精製を行う必要がある（ＷＯ ９８／４５２９９、Ｋａｍａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８ ４１（１１），１６０２〜１６）。
【００２２】
あるいは、後続の合成工程によって側鎖をセファロスポラン環に結合させることも可能であるが、全収率が低下し処理時間が増加する（米国特許第４５５９３３４号、欧州特許第３０４０１９号）。
【００２３】
中間体（Ｖ）を遊離酸として水から回収することも可能であるが、ろ過および乾燥が非常に困難である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者は、中間体（Ｖ）を、アンモニアまたは有機塩基との塩として、産業上普通に用いられる不活性な有機溶媒中から、高収率かつ高純度で回収することが可能であること、そして、それによりセフジニルの製造を、時間、コストおよび最終生成物の質の点において顕著に改善しうることを見いだした。
【００２５】
かくして、本発明は式（Ｉ）の塩、それらの水和物、溶媒和物および付加物に関する。
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、
Ｒ1は、水素、または場合により１つまたは複数のフッ素または塩素原子で置換されているＣ1〜Ｃ6アシル基（好ましくはホルミル基）、アルキル−またはアリールオキシカルボニル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基）、またはそれぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基および／またはメチル基で置換されているトリチル基（好ましくはトリチル基）等のアミノ保護基であり、
Ｒ2は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基）、それぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基、ニトロ基および／またはメチル基で置換されているベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基（好ましくはｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基およびトリチル基）等のヒドロキシ保護基であり、
Ｂは、アンモニア、または一級アミン（好ましくはシクロヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびｔｅｒｔ−オクチルアミン）、二級アミン（好ましくはジエチルアミン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミンまたはＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン）、三級アミン（好ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソオクチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジンまたはキノリン）、グアニジン（好ましくは１，１，３，３−テトラメチルグアニジン）、アミジン（好ましくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ））から選択される有機塩基である。
【００２８】
本発明の好ましい塩は、式（Ｉａ）のジシクロヘキシルアミン塩である。
【００２９】
【化８】
【００３０】
式（Ｉ）の塩は、３種類の可能な変法が考えられる方法により得られる。それらに共通する特徴は、式（Ｖ）の酸を単離しないことである。これらの変法を、以下のスキームで説明する。
【００３１】
【化９】
【００３２】
本発明の第１の実施形態（方法１）においては、式（ＩＩ）の活性型２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸誘導体
【００３３】
【化１０】
【００３４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、Ｚは、−Ｃｌ、−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリル、−Ｏ−Ｐ+（Ｐｈ3）Ｃｌ-、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＥｔ）2、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−Ｏ−ＳＯ2Ｍｅ、−Ｏ−ＳＯ2Ｐｈ、−Ｏ−ＳＯ2−ｐＴｏｌ、−Ｏ−ＣＯｔＢｕ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル、−Ｓ−（２−メチル−チアジアゾール−５−イル）、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ+（ＣＨ3）2Ｃｌ-またはベンゾトリアゾール−１−イル−３−オキシドから選択されるカルボキシ活性化基である）
を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＩＩ）
【００３５】
【化１１】
【００３６】
と、アンモニアまたは上に列挙したものの中から選択される有機塩基の存在下で反応させる。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）には、その水和物および溶媒和物も含まれる。反応は、ハロゲン化炭化水素（好ましくは塩化メチレン）、カルボン酸エステル（好ましくは炭酸ジメチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル）、ケトン（好ましくはアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン）、ニトリル（好ましくはアセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アミド（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン）、芳香族炭化水素（好ましくはトルエンおよびキシレン）、エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル）、スルホキシドまたはスルホン（好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルスルホンおよびスルホラン）、アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）から選択される有機溶媒またはこれらの混合物中で、場合により水の存在下、−２０℃から＋８０℃の範囲の温度（好ましくは０℃から４０℃）で行われる。本発明による好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドである。塩基の量は、式（ＩＩＩ）の化合物に対し化学量論量でもよく、あるいは３倍モル量までの過剰量であってもよいが、好ましくは１から２当量の範囲である。
【００３７】
こうして得られる式（Ｉ）の塩は、上に列挙したものの中から選択されるアンチ−ソルベントの添加により沈殿する。結晶化温度は、−２０℃から５０℃、好ましくは−１０℃から３０℃である。
【００３８】
本発明の第２の実施形態（方法２）においては、反応は上述のとおり行われるが、塩（Ｉ）をすぐには沈殿させず、式（Ｖ）の酸に変換後、反応混合物から抽出し、アンモニアまたは上に列挙したものの中から選択されるアミン（前の工程において使用されたものと同一であっても異なっていてもよい）で処理することにより、抽出溶媒から沈殿させる。式（Ｖ）の酸に対し化学量論量あるいは２倍モル量までの過剰量、好ましくは１から１．５当量の範囲の塩基を用いて、塩を沈殿させる。この場合においても、結晶化温度は、−２０℃から５０℃、好ましくは−１０℃から３０℃である。本方法の好ましい実施形態によると、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンまたはトリエチルアミンと反応させる。式（ＩＩ）の化合物は、好ましくはＳ−メルカプトベンゾチアゾリルチオエステル（ＩＩａ）
【００３９】
【化１２】
【００４０】
であり、式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＩＩ）
【００４１】
【化１３】
【００４２】
である。
【００４３】
本発明の第３の実施形態（方法３）においては、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応を、シリル化剤（好ましくはＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセタミド）の存在下で行う。加水分解後、得られた式（Ｖ）の酸を抽出し、アンモニアまたは上に列挙したものの中から選択されるアミンで処理することにより、式（Ｉ）の塩として沈殿させる。この場合にも、式（Ｖ）の酸に対し化学量論量あるいは２倍モル量までの過剰量、好ましくは１から１．５当量の範囲の塩基が用いられる。本方法の好ましい実施形態によると、エステル（ＩＩａ）をＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセタミドの存在下、酸（ＩＩＩａ）と反応させ、加水分解後、酸（Ｖａ）
【００４４】
【化１４】
【００４５】
を得る。
【００４６】
上に開示した３つの方法のうち、第２および第３の方法が、式（Ｉ）の塩がより高純度で得られるため、特に好ましい。
【００４７】
塩（Ｉ）は、反応混合物から結晶として沈殿するため、ろ過や遠心分離により簡単に回収することが可能である。塩（Ｉ）を結晶化することにより、中間体（Ｖ）が反応溶媒から取り除かれる。したがって分解が顕著に抑制され、同時に中間体の収率および質が向上する。塩（Ｉ）は、無水物または水和物の形態で得ることができ、あるいは溶媒和物として回収することも可能である。水和水または溶媒和した溶媒は、減圧下で乾燥することにより、時には部分的にあるいはほぼ完全に取り除くことが可能であり、それにより生成物の安定性が向上する。通常、乾燥後に、水分含量が０．５％またはそれより少なく、および、溶媒含量が３％またはそれより少ない塩が得られる。式（Ｉ）の塩は、式Ｈ−Ｚ（式中、Ｚは上に定義するとおりである）の誘導体との付加物としても回収することが可能である。式Ｈ−Ｚの誘導体は、モル比１：１以下で存在できる。
【００４８】
保護基の除去による塩（Ｉ）からセフジニル（ＩＶ）への変換は、文献で公知の方法によって行うことができる（ＷＯ ０１７９２１１、ＷＯ ９７２４３５８、Ｋａｍａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８ ４１（１１），１６０２−１６）。
【００４９】
以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００５０】
実施例１
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３５．８ｍｌ）を、あらかじめ１０℃に冷却した７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（６５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７８Ｌ）中の懸濁液に１５分かけて加え、混合物を完全に溶解するまでこの温度で撹拌する。そこへ、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（１７２．７ｇ）を１５分かけて加え、完全に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に変換（ＨＰＬＣ分析）するまで、混合物をこの温度で撹拌する。反応終了後、水（１．７Ｌ）および酢酸エチル（２．２Ｌ）を加え、希塩酸でｐＨを３．０に調整する。相を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（０．８６Ｌ）で洗浄する。相を分離し、ジシクロヘキシルアミン（５４．１ｍｌ）を３０分かけて有機相に加える。結晶の生成が観察される。さらに１５分後、混合物を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸エチル（１．７Ｌ）で洗浄し、乾燥する。２２６．０ｇの標題化合物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：９．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）、７．３４〜７．２０（１５Ｈ，ｍ，Ｐｈ3）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９ ｅ １１．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ2）、６．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−ヘテロアリール）、５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３および５．０Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−ＣＨ−）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨトランス）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，−ＣＯＮ−ＣＨ−）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨシス）、３．６１（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．０Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、３，４６（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．０Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、３．０６〜３．００（２Ｈ，ｍ，２ｘＨＮ−ＣＨジシクロヘキシルアミン）、１．９９〜１．０６（２０Ｈ，ｍ，１０ｘＣＨ2ジシクロヘキシルアミン）。
【００５１】
実施例２
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製
トリエチルアミン（９．１ｍｌ）を、あらかじめ１５℃に冷却した７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）懸濁液に２０分かけて加える。そこへ、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（１９．７ｇ）を１５分かけて加え、完全に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に変換（ＨＰＬＣ分析）するまで、混合物をこの温度で撹拌する。反応終了後、水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、希塩酸でｐＨを３．０に調整する。相を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、ジシクロヘキシルアミン（７．２ｍｌ）を有機相に１５分かけて加える。結晶の生成が観察される。さらに１５分後、混合物を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。２６．４ｇの標題化合物が得られる。
【００５２】
実施例３
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミド（８．０ｍｌ）を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５０ｍｌ）懸濁液に、２５℃で１５分かけて加える。さらに２０分後、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（１９．８ｇ）を加え、完全に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に変換（ＨＰＬＣ分析）するまで、混合物をこの温度で撹拌する。反応終了後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を加え、混合物を１５分撹拌する。水（２００ｍｌ）を加え、撹拌をさらに１５分続ける。
【００５３】
相を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、ジシクロヘキシルアミン（７．２ｍｌ）を有機相に１５分かけて加える。結晶の生成が観察される。混合物をさらに１５分放置した後、０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。沈殿をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。２５．８ｇの標題化合物が得られる。
【００５４】
実施例４
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の調製
まず、実施例３と同様の手順に従う。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（４．６ｍｌ）を１５分かけて加える。結晶の生成が観察される。混合物をさらに１５分放置した後、０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。沈殿をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。２０．４ｇの標題化合物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：９．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）、７．４９〜７．１８（２０Ｈ，ｍ，４ｘＰｈ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６および１１．０Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ2）、６．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−ヘテロアリール）、５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０および５．０Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−ＣＨ−）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨトランス）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，−ＣＯＮ−ＣＨ−）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨシス）、４．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨＭｅベンジルアミン）、３．５８（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．１Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、３．４５（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．１Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｍｅ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明はセファロスポリン類に関し、より詳細にはセフジニル中間体および前記中間体の調製方法に関する。
【０００２】
本発明は一般式（Ｉ）の塩に関する。
【０００３】
【化１】
【０００４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＢは、本明細書に定義するとおりである。）これらの塩は、セフジニルの調製の中間体として有用である。
【０００５】
化合物（Ｉ）は、式（ＩＩ）の化合物
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書に定義するとおりである）
と、式（ＩＩＩ）の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
【０００８】
【化３】
【０００９】
との反応を含む方法により得ることができる。
【背景技術】
【００１０】
一般にセフジニルとして知られている［（−）−（６Ｒ，７Ｒ）］−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾール）−２−ヒドロキシイミノアセタミド）−８−オキソ−３−ビニル−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］−オクト−２−エン−２−カルボン酸（ＩＶ）
【００１１】
【化４】
【００１２】
は、経口使用向けの第三世代半合成セファロスポリンであり、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対する幅広い抗菌スペクトルを特徴とし、その抗菌活性は他の経口投与用抗生物質よりも高い。特に、ブドウ球菌属および連鎖球菌属に対して優れた抗菌活性を示す。
【００１３】
通常、セフジニルはヒドロキシイミノ基（および場合により一級アミノ基）が保護された、式（Ｖ）の中間体
【００１４】
【化５】
【００１５】
（Ｒ1およびＲ2は、本明細書に定義するとおりである）を経て合成される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
文献によると、この中間体（Ｖ）は種々の方法により得ることができるが、その回収は煩雑であり、工業上の見地からは不都合である。
【００１７】
たとえば、ＷＯ ９７／２４３５８によると、Ｒ1が水素でありＲ2がトリチルである式（Ｖ）の中間体（Ｖａ）は、ｐ−トルエンスルホン酸との塩（ＶＩａ）
【００１８】
【化６】
【００１９】
として回収される。
【００２０】
この方法の欠点は、エーテル等のアンチ−ソルベント（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を反応混合物に添加することにより回収を行うため、危険であり、したがって工業的利用には適さないことである。
【００２１】
他の方法においては、中間体（Ｖ）の回収を想定していない。したがって最終生成物の質が低く、さらに精製を行う必要がある（ＷＯ ９８／４５２９９、Ｋａｍａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８ ４１（１１），１６０２〜１６）。
【００２２】
あるいは、後続の合成工程によって側鎖をセファロスポラン環に結合させることも可能であるが、全収率が低下し処理時間が増加する（米国特許第４５５９３３４号、欧州特許第３０４０１９号）。
【００２３】
中間体（Ｖ）を遊離酸として水から回収することも可能であるが、ろ過および乾燥が非常に困難である。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者は、中間体（Ｖ）を、アンモニアまたは有機塩基との塩として、産業上普通に用いられる不活性な有機溶媒中から、高収率かつ高純度で回収することが可能であること、そして、それによりセフジニルの製造を、時間、コストおよび最終生成物の質の点において顕著に改善しうることを見いだした。
【００２５】
かくして、本発明は式（Ｉ）の塩、それらの水和物、溶媒和物および付加物に関する。
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、
Ｒ1は、水素、または場合により１つまたは複数のフッ素または塩素原子で置換されているＣ1〜Ｃ6アシル基（好ましくはホルミル基）、アルキル−またはアリールオキシカルボニル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基）、またはそれぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基および／またはメチル基で置換されているトリチル基（好ましくはトリチル基）等のアミノ保護基であり、
Ｒ2は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基）、それぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基、ニトロ基および／またはメチル基で置換されているベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基（好ましくはｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基およびトリチル基）等のヒドロキシ保護基であり、
Ｂは、アンモニア、または一級アミン（好ましくはシクロヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびｔｅｒｔ−オクチルアミン）、二級アミン（好ましくはジエチルアミン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミンまたはＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン）、三級アミン（好ましくはトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソオクチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジンまたはキノリン）、グアニジン（好ましくは１，１，３，３−テトラメチルグアニジン）、アミジン（好ましくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ））から選択される有機塩基である。
【００２８】
本発明の好ましい塩は、式（Ｉａ）のジシクロヘキシルアミン塩である。
【００２９】
【化８】
【００３０】
式（Ｉ）の塩は、３種類の可能な変法が考えられる方法により得られる。それらに共通する特徴は、式（Ｖ）の酸を単離しないことである。これらの変法を、以下のスキームで説明する。
【００３１】
【化９】
【００３２】
本発明の第１の実施形態（方法１）においては、式（ＩＩ）の活性型２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸誘導体
【００３３】
【化１０】
【００３４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、Ｚは、−Ｃｌ、−Ｓ−メルカプトベンゾチアゾリル、−Ｏ−Ｐ+（Ｐｈ3）Ｃｌ-、−Ｏ−Ｐ（Ｓ）（ＯＥｔ）2、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）2、−Ｏ−ＳＯ2Ｍｅ、−Ｏ−ＳＯ2Ｐｈ、−Ｏ−ＳＯ2−ｐＴｏｌ、−Ｏ−ＣＯｔＢｕ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル、−Ｓ−（２−メチル−チアジアゾール−５−イル）、−Ｏ−ＣＨ＝Ｎ+（ＣＨ3）2Ｃｌ-またはベンゾトリアゾール−１−イル−３−オキシドから選択されるカルボキシ活性化基である）
を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＩＩ）
【００３５】
【化１１】
【００３６】
と、アンモニアまたは上に列挙したものの中から選択される有機塩基の存在下で反応させる。化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）には、その水和物および溶媒和物も含まれる。反応は、ハロゲン化炭化水素（好ましくは塩化メチレン）、カルボン酸エステル（好ましくは炭酸ジメチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル）、ケトン（好ましくはアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン）、ニトリル（好ましくはアセトニトリルまたはプロピオニトリル）、アミド（好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン）、芳香族炭化水素（好ましくはトルエンおよびキシレン）、エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテル）、スルホキシドまたはスルホン（好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルスルホンおよびスルホラン）、アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）から選択される有機溶媒またはこれらの混合物中で、場合により水の存在下、−２０℃から＋８０℃の範囲の温度（好ましくは０℃から４０℃）で行われる。本発明による好ましい溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセタミドである。塩基の量は、式（ＩＩＩ）の化合物に対し化学量論量でもよく、あるいは３倍モル量までの過剰量であってもよいが、好ましくは１から２当量の範囲である。
【００３７】
こうして得られる式（Ｉ）の塩は、上に列挙したものの中から選択されるアンチ−ソルベントの添加により沈殿する。結晶化温度は、−２０℃から５０℃、好ましくは−１０℃から３０℃である。
【００３８】
本発明の第２の実施形態（方法２）においては、反応は上述のとおり行われるが、塩（Ｉ）をすぐには沈殿させず、式（Ｖ）の酸に変換後、反応混合物から抽出し、アンモニアまたは上に列挙したものの中から選択されるアミン（前の工程において使用されたものと同一であっても異なっていてもよい）で処理することにより、抽出溶媒から沈殿させる。式（Ｖ）の酸に対し化学量論量あるいは２倍モル量までの過剰量、好ましくは１から１．５当量の範囲の塩基を用いて、塩を沈殿させる。この場合においても、結晶化温度は、−２０℃から５０℃、好ましくは−１０℃から３０℃である。本方法の好ましい実施形態によると、化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を、１，１，３，３−テトラメチルグアニジンまたはトリエチルアミンと反応させる。式（ＩＩ）の化合物は、好ましくはＳ−メルカプトベンゾチアゾリルチオエステル（ＩＩａ）
【００３９】
【化１２】
【００４０】
であり、式（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（ＩＩＩ）
【００４１】
【化１３】
【００４２】
である。
【００４３】
本発明の第３の実施形態（方法３）においては、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応を、シリル化剤（好ましくはＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセタミド）の存在下で行う。加水分解後、得られた式（Ｖ）の酸を抽出し、アンモニアまたは上に列挙したものの中から選択されるアミンで処理することにより、式（Ｉ）の塩として沈殿させる。この場合にも、式（Ｖ）の酸に対し化学量論量あるいは２倍モル量までの過剰量、好ましくは１から１．５当量の範囲の塩基が用いられる。本方法の好ましい実施形態によると、エステル（ＩＩａ）をＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセタミドの存在下、酸（ＩＩＩａ）と反応させ、加水分解後、酸（Ｖａ）
【００４４】
【化１４】
【００４５】
を得る。
【００４６】
上に開示した３つの方法のうち、第２および第３の方法が、式（Ｉ）の塩がより高純度で得られるため、特に好ましい。
【００４７】
塩（Ｉ）は、反応混合物から結晶として沈殿するため、ろ過や遠心分離により簡単に回収することが可能である。塩（Ｉ）を結晶化することにより、中間体（Ｖ）が反応溶媒から取り除かれる。したがって分解が顕著に抑制され、同時に中間体の収率および質が向上する。塩（Ｉ）は、無水物または水和物の形態で得ることができ、あるいは溶媒和物として回収することも可能である。水和水または溶媒和した溶媒は、減圧下で乾燥することにより、時には部分的にあるいはほぼ完全に取り除くことが可能であり、それにより生成物の安定性が向上する。通常、乾燥後に、水分含量が０．５％またはそれより少なく、および、溶媒含量が３％またはそれより少ない塩が得られる。式（Ｉ）の塩は、式Ｈ−Ｚ（式中、Ｚは上に定義するとおりである）の誘導体との付加物としても回収することが可能である。式Ｈ−Ｚの誘導体は、モル比１：１以下で存在できる。
【００４８】
保護基の除去による塩（Ｉ）からセフジニル（ＩＶ）への変換は、文献で公知の方法によって行うことができる（ＷＯ ０１７９２１１、ＷＯ ９７２４３５８、Ｋａｍａｃｈｉ，Ｈ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９８８ ４１（１１），１６０２−１６）。
【００４９】
以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する。
【実施例】
【００５０】
実施例１
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（３５．８ｍｌ）を、あらかじめ１０℃に冷却した７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（６５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７８Ｌ）中の懸濁液に１５分かけて加え、混合物を完全に溶解するまでこの温度で撹拌する。そこへ、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（１７２．７ｇ）を１５分かけて加え、完全に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に変換（ＨＰＬＣ分析）するまで、混合物をこの温度で撹拌する。反応終了後、水（１．７Ｌ）および酢酸エチル（２．２Ｌ）を加え、希塩酸でｐＨを３．０に調整する。相を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（０．８６Ｌ）で洗浄する。相を分離し、ジシクロヘキシルアミン（５４．１ｍｌ）を３０分かけて有機相に加える。結晶の生成が観察される。さらに１５分後、混合物を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸エチル（１．７Ｌ）で洗浄し、乾燥する。２２６．０ｇの標題化合物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：９．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）、７．３４〜７．２０（１５Ｈ，ｍ，Ｐｈ3）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．９ ｅ １１．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ2）、６．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−ヘテロアリール）、５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３および５．０Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−ＣＨ−）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨトランス）、５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，−ＣＯＮ−ＣＨ−）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨシス）、３．６１（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．０Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、３，４６（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．０Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、３．０６〜３．００（２Ｈ，ｍ，２ｘＨＮ−ＣＨジシクロヘキシルアミン）、１．９９〜１．０６（２０Ｈ，ｍ，１０ｘＣＨ2ジシクロヘキシルアミン）。
【００５１】
実施例２
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製
トリエチルアミン（９．１ｍｌ）を、あらかじめ１５℃に冷却した７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）懸濁液に２０分かけて加える。そこへ、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（１９．７ｇ）を１５分かけて加え、完全に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に変換（ＨＰＬＣ分析）するまで、混合物をこの温度で撹拌する。反応終了後、水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、希塩酸でｐＨを３．０に調整する。相を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、ジシクロヘキシルアミン（７．２ｍｌ）を有機相に１５分かけて加える。結晶の生成が観察される。さらに１５分後、混合物を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した後、沈殿をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。２６．４ｇの標題化合物が得られる。
【００５２】
実施例３
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミド（８．０ｍｌ）を、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５０ｍｌ）懸濁液に、２５℃で１５分かけて加える。さらに２０分後、２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）酢酸Ｓ−メルカプトベンゾチアゾールエステル（１９．８ｇ）を加え、完全に７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸に変換（ＨＰＬＣ分析）するまで、混合物をこの温度で撹拌する。反応終了後、酢酸エチル（２５０ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を加え、混合物を１５分撹拌する。水（２００ｍｌ）を加え、撹拌をさらに１５分続ける。
【００５３】
相を分離し、有機相を２０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。相を分離し、ジシクロヘキシルアミン（７．２ｍｌ）を有機相に１５分かけて加える。結晶の生成が観察される。混合物をさらに１５分放置した後、０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。沈殿をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。２５．８ｇの標題化合物が得られる。
【００５４】
実施例４
７−［２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−（トリチルオキシイミノ）−アセタミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン塩の調製
まず、実施例３と同様の手順に従う。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（４．６ｍｌ）を１５分かけて加える。結晶の生成が観察される。混合物をさらに１５分放置した後、０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌する。沈殿をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥する。２０．４ｇの標題化合物が得られる。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）：９．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−）、７．４９〜７．１８（２０Ｈ，ｍ，４ｘＰｈ）、７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６および１１．０Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ2）、６．５９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−ヘテロアリール）、５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０および５．０Ｈｚ，−ＣＯＮＨ−ＣＨ−）、５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨトランス）、５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，−ＣＯＮ−ＣＨ−）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨＨシス）、４．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨＭｅベンジルアミン）、３．５８（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．１Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、３．４５（１Ｈ，ＡＢ系，ＪAB＝１７．１Ｈｚ，−ＳＣＨ2）、１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｍｅ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の塩
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、または場合により１つまたは複数の塩素またはフッ素原子で置換されているＣ1〜Ｃ6アシル基、アルキル−またはアリールオキシカルボニル基、またはそれぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基および／またはメチル基で置換されているトリチル基から選択されるアミノ保護基であり、
Ｒ2は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基、それぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基、ニトロ基および／またはメチル基で置換されているベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基から選択されるヒドロキシ保護基であり、
Ｂは、アンモニア、または一級アミン、二級アミン、三級アミン、グアニジン、アミジンから選択される有機塩基、である。）
それらの溶媒和物または付加物
【請求項２】
Ｒ1が、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基またはトリチル基である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基およびトリチル基である、請求項１または２に記載の塩。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がトリチルである、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
Ｂが、シクロヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびｔｅｒｔ−オクチルアミンから選択される一級アミンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
Ｂが、ジエチルアミン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミンまたはＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンから選択される二級アミンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
Ｂがジシクロヘキシルアミンである、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
Ｂが、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソオクチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジンまたはキノリンから選択される三級アミンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項９】
Ｂが１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１０】
Ｂが、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１１】
式（Ｉａ）の塩。
【化２】
【請求項１２】
請求項１に記載の塩の、セフジニルの調製のための使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の塩
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素、または場合により１つまたは複数の塩素またはフッ素原子で置換されているＣ1〜Ｃ6アシル基、アルキル−またはアリールオキシカルボニル基、またはそれぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基および／またはメチル基で置換されているトリチル基から選択されるアミノ保護基であり、
Ｒ2は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル基、それぞれのベンゼン環が場合により１つまたは複数のメトキシ基、ニトロ基および／またはメチル基で置換されているベンジル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基から選択されるヒドロキシ保護基であり、
Ｂは、アンモニア、または一級アミン、二級アミン、三級アミン、グアニジン、アミジンから選択される有機塩基、である。）
それらの溶媒和物または付加物
【請求項２】
Ｒ1が、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基またはトリチル基である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
Ｒ2がｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基およびトリチル基である、請求項１または２に記載の塩。
【請求項４】
Ｒ1が水素であり、Ｒ2がトリチルである、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
Ｂが、シクロヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンおよびｔｅｒｔ−オクチルアミンから選択される一級アミンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
Ｂが、ジエチルアミン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミンまたはＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンから選択される二級アミンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
Ｂがジシクロヘキシルアミンである、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
Ｂが、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリイソオクチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジンまたはキノリンから選択される三級アミンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項９】
Ｂが１，１，３，３−テトラメチルグアニジンである、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１０】
Ｂが、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項１１】
式（Ｉａ）の塩。
【化２】
【請求項１２】
請求項１に記載の塩の、セフジニルの調製のための使用。
【公表番号】特表２００６−５０１３０５（Ｐ２００６−５０１３０５Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４４０４６（Ｐ２００４−５４４０４６）
【出願日】平成１５年９月２６日（２００３．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０７１８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５８００
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０２３７０９６０）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＯＳ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２６日（２００３．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０７１８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３５８００
【国際公開日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【出願人】（５０２３７０９６０）
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣＯＳ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]