セリンプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害因子
【課題】本発明は、プロテアーゼ、特にセリンプロテアーゼ、更に具体的にはＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するための化合物、方法および医薬組成物に関する。
【解決手段】本化合物およびこれを利用する組成物および方法は、ウイルス、特にＨＣＶウイルスを阻害するために単独または併用かのいずれかで使用できる。
【解決手段】本化合物およびこれを利用する組成物および方法は、ウイルス、特にＨＣＶウイルスを阻害するために単独または併用かのいずれかで使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
セリンプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害因子
本発明の技術分野
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特にセリンプロテアーゼ阻害因子として、更に具体的にはＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な新規種の化合物に関する。これらは、それ自体でもＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害する働きをし、また、抗ウイルス剤としても有用である。
本発明は、またこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、そのため、増殖の際にセリンプロテアーゼに影響を受けるＣ型肝炎ウイルスに対する治療剤として有利に使用できる。本発明はまた、本発明の化合物および関連化合物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロフアーゼおよび他のセリンプロテアーゼを含むプロテアーゼ活性を阻害する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)による感染は、ヒトにおける窮迫した医学的課題である。ＨＣＶは世界的に概算１％のヒト罹患率を持つほとんどの非Ａ型、非Ｂ型肝炎のケースでその原因となる要因であると認識されている［Purcell, R. H., “Hepatitis C virus: Historical perspective and current concepts”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 181-192 (1994); Van der Poel, C. L., “Hepatitis C Virus. Epidemiology, Transmission and Prevention in Hepatitis C virus. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion”, H. W. Reesink, Ed., (Basel: Karger), pp. 137-163 (1994)]。合衆国だけでも４００万人が感染していると言える［Alter, M. J. and Mast, E.E., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]。
【０００３】
ＨＣＶに最初に曝された時点では、感染個体の約２０％だけが急性臨床肝炎を発症するのに対し、残りの個体は自然に感染を消散させるようである。しかしながら、多くの場合、ウイルスは、何十年と続く慢性感染を定着させる［Iwarson, S. “The Natural Course of Chronic Hepatitis”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]。通常、これは、再発性で、徐々に悪化する肝臓の炎症をもたらし、肝硬変や肝細胞癌などのより重篤な疾患状態へと進展することもある［Kew, M. C., “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); Saito, I., et al. “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, pp. 6547-6549 (1990)］。あいにく、慢性ＨＣＶの進展を衰弱化する広範囲に有効な処置はない。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Choo, Q.-L., et al. “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); Kato, N. et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); Takamizawa, A. et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers”, J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造(ＮＳ)タンパク質は、ウイルス複製の触媒機構を与える。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断により得られる［Bartenschlager, R. et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions”, J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); Grakoui, A. et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus -Encoded Serine proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites”, J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); Grakoui, A. et al., Expression and Identification of Hepatitis C. Virus Polyprotein Cleavage products”, J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); Tomei, L. et al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００５】
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３(ＮＳ３)は、大多数のウイルス酵素のプロセッシングを助長するセリンプロテアーゼ活性を含有し、よって、ウイルス複製および感染能のために必須であると考えられている。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルス感染能を低下させることは知られている［Chambers, T. J. et al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸(ウイルスポリタンパク質の１０２７−１２０７残基)は、ＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位全てをプロセッシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含有することが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその付随コファクターＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全てのプロセッシングを助力するため、ウイルス複製にとって必須であると考えられている。このプロセッシングは、ウイルス酵素プロセッシングＨＩＶプロテアーゼ阻害因子に関与するヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼにより実施されるものに類似しているようであり、ウイルスタンパク質プロセッシングを阻害することは、ヒトにおける強力な抗ウイルス影響要因であり、このことは、ウイルス生活環のこの段階を中断することにより、治療上有効な作用がもたらされることを示している。
従って、このことは、薬剤開発にとって魅力的な標的である。あいにく、現在抗ＨＣＶ剤として利用できるセリンプロテアーゼ阻害因子はない。
更に、ＨＣＶに関する現行の理解は、その他に満足の行く抗ＨＣＶ剤または処置を導くには至っていない。唯一確立されているＨＣＶ疾患治療は、インターフェロン処置である。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を持ち［Janssen, H. L. A., et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis”, J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); Renault, P. F. and Hoofnagle, J. H., “Side effects of alpha interferon.” Seminars in Liver Disease 9, 273-277. (1989)]、ほんの一部(〜２５％)のケースでしか長期緩解を誘導していない［Weiland, O. “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。また、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する展望も不確定なままである。
【０００７】
このため、より効果的な抗ＨＣＶ治療に対する要望がある。かかる阻害因子は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子としての治療的潜在能力を持っている。具体的には、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な、化合物およびそれらの医薬的に許容できる誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと併用して使用できる。
【０００９】
本発明は、また、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法も提供する。
【００１０】
本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物はもちろん、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの付加的な免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせを含む多成分組成物を提供する。本発明は、また、ＨＣＶ阻害のために他の関連化合物と同様に本発明の化合物を使用する方法も提供する
【００１１】
発明の詳細な説明
ここに記載した本発明をより十分に理解できるように、以下に詳細な説明を述べる。説明中、下記の略語を使用する：
記号 試薬またはフラグメント
Ａbu アミノ酪酸
Ａc アセチル
ＡcＯＨ 酢酸
Ｂn ベンジル
Ｂoc tert−ブチルオキシカルボニル
Ｂz ベンゾイル
Ｃbz カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ １,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅt エチル
ＥtＯＡc 酢酸エチル
ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨbtＵ Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ',Ｎ'−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢt Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍe メチル
ＭＳ 質量分析
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＤ 測定せず
Ｐip ピペリジン
Ｐrz ピペラジン
ＰyＢrop ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート
Ｐyr ピリジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ トリフルオロエタノール
Ｔol トルエン
【００１２】
本明細書では下記の用語を用いる：
特記しない限り、本明細書で使用した“−ＳＯ２−”および“−Ｓ(Ｏ)２−”の用語は、スルホンまたはスルホン誘導体(即ち、Ｓに連結した両付加基)を表し、スルフィン酸エステルではない。
【００１３】
“置換された”の用語は、所定の構造中の１つ以上の水素基を特定の基から選択した基で置き換えたことを表す。１以上の水素基を特定の基から選択した置換基で置きかえる場合、その置換基は、位置毎に同じでもよく、異なっていてもよい。
【００１４】
本明細書で使用した“アミノ”の用語は、第一級であるかまたは１〜２個のアルキル基で置換されうる三価窒素を表す。
【００１５】
“アルキル”または“アルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは１〜１０個の、より好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルおよび同等物がある。
【００１６】
“アルケニル”または“アルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ,Ｅ−、Ｅ,Ｚ−、Ｚ,Ｅ−およびＺ,Ｚ−ヘキサジエニルおよび同等物がある。
【００１７】
“アルキニル”または“アルキン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基で、不飽和脂肪族炭化水素基の少なくとも１つは三重結合を含むものを表す。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキセニニルおよび同等物がある。
【００１８】
“アリール”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基を表し、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい。好ましいアリール基は、６〜１４個の炭素原子を持ち、より好ましい基は、６〜１０個の炭素原子を持つ。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよび同等物がある。
【００１９】
“炭素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。
【００２０】
“シクロアルキル”または“シクロアルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和で、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。このシクロアルキルは、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。好ましい炭素環は、５から６個の炭素を持つ。炭素環基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン、テトラヒドロナフタレンおよび同等物がある。
【００２１】
“シクロアルケニル”または“シクロアルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルケニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルケニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、インデニルおよび同等物がある。
【００２２】
“シクロアルキリデニル”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基で、環状炭化水素基が、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得るものを表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルキリデニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルキリデニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロペンテニリデニルおよび同等物がある。
【００２３】
当業者なら、ある種の基がシクロアルカン類またはアリール基のいずれかとして分類され得ると認識するであろう。かかる基の例には、インダニルおよびテトラヒドロナフチル基がある。
【００２４】
“単環”または“単環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、５〜７員環系を表す。
【００２５】
“二環”または“二環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、６〜１１員環系を表す。
【００２６】
“三環”または“三環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、１１〜１５員環系を表す。
【００２７】
“ヘテロシクリル”および“複素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、飽和か、または部分的に不飽和であるかのいずれかであるが、芳香族ではなく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な５ないし１５員単環、二環、または三環の複素環式環を表す。各複素環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。複素環は、安定な構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００２８】
上記定義の好ましい複素環には、例えば、イミダゾリジニル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、β−カルボリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサチオリル、ジチオリル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラニル、ジヒドロプラノテトラヒドロフラニル、スルホラニルおよび同等物がある。
【００２９】
“ヘテロアリール”および“ヘテロ芳香族”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、芳香族であり、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な３ないし７員単環複素環式環を表す。各ヘテロ芳香族環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。ヘテロ芳香族環は、安定な芳香族構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００３０】
上記定義の好ましいヘテロ芳香族には、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、および同等物がある。
【００３１】
“ハロ”の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を表す。好ましいハロゲン基には、フッ素および塩素がある。
【００３２】
化学式中の括弧は、本明細書では、１)同じ原子または基に結合している１以上の原子または基の存在；または２)鎖の分枝位置(即ち、開き括弧の直前の基または原子が閉じ括弧の直後の基または原子に直接結合している)を示すために用いている。第１の用途の例は、“Ｎ(Ｒ１)２”であり、これは２つのＲ１基が窒素原子に結合していることを示す。第２の用途の例は、“−Ｃ(Ｏ)Ｒ１”であり、これは酸素原子およびＲ１が、下記の構造：
【化１】
のように、炭素原子に結合していることを示す。
【００３３】
本明細書で使用する“Ｂ”は、ホウ素原子を示す。
【００３４】
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な化合物を提供するものである。これらは、それ自体でも、増殖の際にセリンプロテアーゼの影響を受けるＨＣＶウイルスおよび他のウイルスの生活環を妨害する働きをする。よって、これらの化合物は、抗ウイルス剤として有用である。
【００３５】
従って、一実施態様では、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
式中：
Ｇ１はチオール、ヒドロキシル、チオメチル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、所望により、チオール、ヒドロキシル、チオメチル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−２アルコキシ、またはＣ１−２アルキルチオである、
の化合物を提供する。
【００３６】
Ｗ１は、
【化３】
である。
【００３７】
Ｇ２はアルキル、アリール、アラルキル、または単環式、二環式または三環式複素環であり、所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、カルボキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、アロイル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、ヘテロシクリルアルカノイル、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルカンスルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３８】
Ｇ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、またはヘテロシクリルチオアルキルである。
【００３９】
各Ｑ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであるかまたは、各Ｑ１は、酸素原子であって、それらが結合しているホウ素と共に、５−７員環を形成しており、その中の環原子は、炭素、窒素または酸素である。
【００４０】
Ｕは、水素、Ｇ９−Ｃ(Ｏ)−、Ｇ９−ＳＯ２−、Ｇ９−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、(Ｇ９)２−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、(Ｇ９)２−Ｎ−ＳＯ２−、(Ｇ９)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、またはＧ９−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である。
【００４１】
Ｇ９は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルケニルであり、所望により、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルキルスルホニル、またはスルホンアミドから選択される１〜３個の基で置換されているか；または、２つのＧ９基は、それらが結合している窒素原子と共に４−１０員窒素含有単環式または二環式飽和または不飽和環系を形成しており、環を形成する１〜２個の原子が、Ｎ、ＳまたはＯであり、その他の環形成原子がＣであり；ここで、この環系は、所望により、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、スルホニル、またはスルホンアミドから選択される１または２個の基で置換されている。
【００４２】
Ｅ４は結合；
【化４】
【化５】
【化６】
【００４３】
式中：
Ｇ１３は、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、アラルキルチオアルキル、またはヘテロシクリルアルキルチオアルキルであり、所望により、１〜２個のアルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、スルホニル、またはスルホンアミド基で置換されている、
である。
【００４４】
Ｇ１４は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＣＨ２−Ｇ８であり、ここで、Ｇ８はアリール、アラルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、各アリール、アラルキルまたは複素環の環部分は、所望により、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルカンスルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはハロアルキルから選択される１−３個の基で置換されているか、または
【００４５】
Ｅ４が
【化７】
であるとき、
【００４６】
Ｇ１３およびＧ１４は、それらが結合している原子(それぞれ、炭素および窒素)と共に、１−７員の窒素含有複素環式環系を形成し、これは、所望により、１ないし２個の新たなヘテロ原子を含有しており、得られた環系は、所望により、新たな炭素環式または複素環式環系と縮合して、７〜１１個の原子からなる二環式環系を形成しており；かつ単環式または二環式環系は、所望により、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロ、またはニトロから選択される１または２個の基で置換されている。
【００４７】
各Ｑ３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、またはアラルキルスルホンアミドであり、ここで、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロシクリル基は、所望により、ケト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアリキルチオから選択される１〜３個の基で置換されており；ここで、Ｑ３は、特定の原子に結合しておらず、どの置換可能な原子にも結合できる。
【００４８】
Ｑ４は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル基はどれでも、所望により、ケト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオから独立して選択される１以上の基で置換されている。
【００４９】
Ｑ５は、アリールまたは芳香族複素環であり、ここで：
アリールまたは芳香族複素環は、５〜１４個の原子を持つ単環式、二環式、または三環式であり、所望により、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、またはアルキルチオから選択される１〜３個の基で置換されている。
【００５０】
Ｅ５は、単結合または
【化８】
であり、式中、Ｇ１５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、任意のアラルキルまたはヘテロシクリルアルキル基の環は、所望により、１〜２個のアルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、スルホニルまたはスルホンアミド基で置換されている。
【００５１】
Ｅ６は、単結合または
【化９】
であり、式中、Ｇ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アラキルキル、またはシクロアルキルアルキリルであり；
【００５２】
Ｅ７は、単結合または
【化１０】
であり、式中、Ｇ１７は、所望によりカルボキシで置換されたアルキルであり、ここでアルキルは、好ましくはＣ１−３アルキルである。
【００５３】
Ｅ８は、単結合または
【化１１】
であり、式中、Ｇ１８は、所望によりカルボキシで置換されたアルキルであり、ここでアルキルは、好ましくはＣ１−３アルキルである。
【００５４】
各Ｚ１は、独立して、ＯまたはＨ２であり、ただし、所定化合物中、Ｈ２であるのはたった２つのＺ１基である。
式(Ｉ)の好ましい化合物は、少なくとも１つの置換基が下記に定義されるものであるような化合物である：
Ｇ１はビニル、アセチレニル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
【００５５】
Ｇ１３はＣ３−６分枝アルキルであるか、またはＧ１３およびＧ１４は、それらが結合している原子(それぞれ、炭素および窒素)と共に、４−７員を持つ窒素含有複素環式環系を形成し、これは、所望により１ないし２個の新たなヘテロ原子を含有し、ここで、単環式または二環式環系は、所望により、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロ、またはニトロから選択される１または２個の基で置換されており；そして
Ｚ１はＯである。
【００５６】
式(Ｉ)のより好ましい化合物は、Ｇ１が−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ３であるような化合物である。
【００５７】
式(Ｉ)の最も好ましい化合物は、Ｇ１が−ＳＨまたは−ＣＦ３である化合物である。
【００５８】
別の実施態様によれば、本発明は、Ｗ１が下記Ｗのところで定義するとおりであり、その他の置換基は上記定義のとおりである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５９】
その他の実施態様によれば、本発明は、式(II)：
【化１２】
の化合物を提供する。
【００６０】
これらの化合物中：
Ｗは、
【化１３】
【化１４】
であり、
ｍは０または１である。
【００６１】
各Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであるか、または各Ｒ１は、酸素原子であって、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に、５−７員環を形成しており、その環の原子は、炭素、窒素または酸素である。
【００６２】
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ２基は、その窒素原子と共に、５−７員単環式複素環式環系を形成しており、任意のＲ２炭素原子が、所望によりＪで置換されている。
【００６３】
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニルまたはスルホンアミドであり、所望により１〜３個のＪ１基で置換されている。
【００６４】
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニルまたはスルホンアミドである。
【００６５】
Ｌは、アルキル、アルケニル、 またはアルキニルであり、式中、炭素原子に結合している任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また、末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が、所望により、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている。
【００６６】
Ａ１は、単結合、
【化１５】
である。
【００６７】
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００６８】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００６９】
Ｘは、単結合、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ８)−である。
【００７０】
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００７１】
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、またはカルボキサミドであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか；またはＲ８およびＺは、それらが結合している原子と共に、所望により１〜３個のＪ基で置換されている窒素含有単環式または二環式環系を形成する。
【００７２】
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。
【００７３】
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、 −Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ７)−であり、式中、Ｒ７は、上記定義の通りである。
【００７４】
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ(Ｒ２)２であり、式中、任意の素原子が所望によりＪで置換されており、式中、Ｒ２は、上記定義の通りである。
【００７５】
Ａ２は、単結合または
【化１６】
である。
【００７６】
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００７７】
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており、式中、任意のアルキル炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００７８】
Ｖは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ１１)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｒ１１)−である。
【００７９】
Ｒ１１は、水素またはＣ１−３アルキルである。
【００８０】
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ１１)−であり、式中、Ｒ１１は、上記定義の通りである。
【００８１】
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２、または
【化１７】
である。
【００８２】
各Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか、または第１のＲ１２と第２のＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、所望により１〜３個のＪ基で置換されている単環式または二環式環系を形成している。
【００８３】
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個の水素、Ｊ基で置換されている。
【００８４】
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００８５】
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００８６】
好ましくは、Ｗは、
【化１８】
である。
【００８７】
より好ましくは、Ｗは、
【化１９】
である。
【００８８】
最も好ましくは、Ｗは、
【化２０】
、式中、Ｒ２はアラルキルである、または
【化２１】
である。
【００８９】
好ましくは、Ｊは、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルアルキル、アラルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、ホルミルまたはケトである。
【００９０】
より好ましくは、Ｊは、t-ブチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、イソキサゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル;ジアルキルアミノ、モルホリニルメチル、フェニルアセチルアミノ、またはアシルアミノである。
【００９１】
好ましくは、Ｊ１は、アルコキシ、アルキル、ハロまたはアリールである。
より好ましくは、Ｊ１は、Ｃ１−３アルコキシ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルである。
【００９２】
好ましくは、Ｌは、アルキル、アルケニル、アリル、またはプロパルギルである。
より好ましくは、Ｌは、トリハロメチル、スルフヒドリル、またはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されたアルキルである。
【００９３】
好ましくは、Ｒ４は、アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、フェニルアルキルまたはシクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、イソブチル、シクロヘキシルアルキル、またはフェネチルである。
【００９４】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
好ましくは、Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ８)−である。
好ましくは、Ｒ８は、水素である。
好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００９５】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。
好ましくは、Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ２、またはＮ(Ｒ２)２であり、式中、Ｒ２は、好ましくはアラルキルまたはアルケニルである。
【００９６】
より好ましくは、Ｚは、フェニル、１,４−ベンゾジオキサニル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、ベンジル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ブチル、ナフチル、ジオキソラニル、ベンジル、ピリジニル、モルホリニル、Ｎ−アニリニル、Ｎ−アミノベンゾチアゾール、Ｎ−アミノベンゾジオキソール、Ｎ−アミノナフチレン、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−アミノピリジン、ベンジルオキシ、アリルオキシ、またはフェネチルであり、所望によりＪで置換されている。
【００９７】
最も好ましくは、Ｚは、ナフチル、３,４−ジクロロフェニル、２−カルボメトキシフェニルである。
好ましくは、Ｒ９は、アルキルである。より好ましくは、Ｒ９は、プロピルである。最も好ましくは、Ｒ９は、イソプロピルである。
【００９８】
好ましくは、Ｍは、アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはアラルキルであり、アルキル炭素原子の１つは、ＯまたはＳで置換されているものである。
より好ましくは、Ｍは、プロピル、メチル、ピリジルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、イミダゾリルメチル、チオフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、またはベンジルオキシエチルである。
【００９９】
好ましくは、Ｖは、−Ｎ(Ｒ１１)−である。
好ましくは、Ｒ１１は、水素である。
好ましくは、Ｋは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
好ましくは、Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、-ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２、または
【化２２】
である。
【０１００】
より好ましくは、Ｔは、−Ｒ１２または−アルキル−Ｒ１２である。
好ましくは、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。より好ましくは、Ｒ１２は、１−ナフチル、イソキノリル、インドリル、または２−アルコキシ−１−ナフチルである。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ１０は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、カルボキシで置換されたＣ１−３アルキルである。
好ましくは、Ｒ１５は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ１５は、カルボキシで置換されたＣ１−３アルキルである。
【０１０２】
式(II)の好ましい実施態様では、Ａ１は：
【化２３】
であり；
【０１０３】
Ａ２は、単結合である。
好ましくは、この好ましい実施態様では、Ｘは、Ｏである。
より好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−である。
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。
【０１０４】
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは、−Ｎ(Ｒ２)２−である。
あるいは、この好ましい実施態様では、Ｘは、−Ｎ(Ｒ８)−である。
より好ましくは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。
あるいは、Ｙは、−Ｓ(Ｏ)２−である。
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは、−Ｎ(Ｒ２)２である。
あるいは、この好ましい実施態様では、Ｘは、−Ｎ(Ｒ８)−であり、式中、Ｒ８は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４または−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である。
より好ましくは、Ｒ８が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４であるとき、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。
あるいは、Ｙは、−Ｓ(Ｏ)２−である。
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは−Ｎ(Ｒ２)２である。
【０１０５】
より好ましくは、Ｒ８が−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４であるとき、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは、−Ｎ(Ｒ２)２である。
【０１０６】
本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２４】
、式中、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−ＣＨ２−である、であり;
Ａ２が、
【化２５】
であり、
Ｖが、−(ＮＲ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｃ(Ｏ)−である、
の化合物である。
【０１０７】
その他の本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２６】
式中、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２である、であり;
Ａ２が、
【化２７】
であり、
Ｖが、−Ｎ(Ｒ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｓ(Ｏ)２−である、
の化合物である。
【０１０８】
その他の本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２８】
、式中、ＸがＯであり、Ｙが−ＣＨ２−である、であり;
Ａ２が、単結合であり、
Ｖが、−Ｎ(Ｒ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｃ(Ｏ)−である、
の化合物である。
【０１０９】
その他の本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２９】
、式中、ＸがＯであり、Ｙが−ＣＨ２−である、であり;
Ａ２が、単結合であり、
Ｖが、−Ｎ(Ｒ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｓ(Ｏ)２−である、
の化合物である。
【０１１０】
好ましくは、これらのより好ましい実施態様では、Ｗは：
【化３０】
である。
【０１１１】
より好ましくは、Ｗは、
【化３１】
である。
最も好ましくは、Ｗは、
【化３２】
【化３３】
式中、Ｒ２がアラルキルである、であるか、または
【化３４】
である。
【０１１２】
好ましくは、これらのより好ましい実施態様では、Ｌはアルキル、アルケニル、アリル、またはプロパルギルである。
より好ましくは、Ｌはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されているアルキルである。
【０１１３】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は、
【化３５】
であり、そして、
【０１１４】
Ａ２は単結合である。この好ましい実施態様における好ましいグループは、上記に記載のとおりである。
【０１１５】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は、単結合である。この好ましい実施態様における好ましいグループは、上記に記載のとおりである。
【０１１６】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は、
【化３６】
であり、
Ａ２は
【化３７】
である。
【０１１７】
この好ましい実施態様の、好ましい、より好ましい、最も好ましいグループは、上記のとおりである。
【０１１８】
本発明は、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位指向性阻害因子の多くが、その性質上、ペプチド模擬体であり得るので、これを天然基質から設計できると予想している。従って、本発明のペプチド模擬阻害因子中の好ましい置換基には、酵素に対して高い親和性(低Ｋｍ)を持つ天然基質または合成基質の主鎖または側鎖に相当するようなものがある。
【０１１９】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は単結合である。この好ましい実施態様のうち、好ましい、より好ましい、最も好ましい化合物は、上記定義のとおりである。
当業者ならば、ある種のグループを、その結合位置によって、複素環またはヘテロ芳香族のいずれかに分類できることが分かる。
【０１２０】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでいてもよいので、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることがある。これらの化合物のかかる異性体形は全て、明らかに本発明の中に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。本発明にて構想される置換基や変化物の組み合わせは、安定な化合物のフォーメーションをもたらすものだけである。本明細書で使用する“安定な”の用語は、製造できるのに十分な安定性を持ち、かつここに詳述した目的(例えば、哺乳動物への治療的または予防的投与や、アフィニティークロマトグラフィーに使用する場合)に役立つ十分な期間中、化合物の完全な形態を維持している化合物を表す。典型的に、かかる化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件がない場合、少なくとも１週間安定である。
本発明の化合物は、常用技術を用いて合成できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質から適宜合成される。
本明細書で使用する、本発明の化合物とは、式(Ｉ)および(II)の化合物を含み、それらの医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグを含むと定義される。“医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグ”とは、本発明の化合物の任意の医薬的に許容できる塩、エステル、エステル塩、またはそれらの誘導体であって、レシピエントに投与する際に、本発明の化合物を(直接または間接的に)提供できるものを意味する。
【０１２１】
従って、本発明は、経口吸収、クリアランス、代謝またはコンパートメント分布などの生物学的特性を増強するように設計した誘導体である本発明の化合物のプロドラッグも提供する。
【０１２２】
当業者なら分かるように、本発明の化合物は、適切な官能基を付けて選択的生物学的特性を増強するように修飾することができる。このような修飾は、当分野では知られており、所定の生物学的コンパートメント(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透性を増す、経口アベイラビリティーを増す、注射投与を可能にするよう溶解度を増す、代謝を変える、そして、排出速度を変えるようなものを含む。
【０１２３】
“保護”の用語は、所定の官能基に適切な化学基(保護基)を付ける場合を表す。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されており、本発明で使用したある特定の化合物でも例示されている。
【０１２４】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合に(例えば、経口投与した化合物をより容易に血中に吸収させることにより)その化合物のバイオアベイラビリティーを高めるものであり、より好ましいクリアランス速度または代謝プロフィールを持つか、または親化合物と比較して、その親化合物の生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増強するようなものである。好ましいプロドラッグには、水溶解性または腸管膜による能動輸送を増強する基を式(Ｉ)および(II)の構造に付けた誘導体がある。
【０１２５】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機および有機酸および塩基から得られるものがある。適切な酸塩の例には、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフエート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンエルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピパレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエートがある。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬的に許容できるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を製造する場合に採用できる。
【０１２６】
適切な塩基から得られる塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮ−(Ｃ１−４アルキル)４＋塩がある。本発明はまた、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想している。水または油溶解性または分散性生成物は、かかる四級化により得ることができる。
【０１２７】
一般に、式(Ｉ)および(II)の化合物は、実施例１〜８に例示した方法により得られる。しかしながら、当業者なら分かるように、本明細書に記載した合成スキームは、本願に記載および特許請求した化合物を合成できる全ての手段を包括的に列挙したものではない。当業者ならば、別の方法も明らかであろう。更に、上記の多様な合成工程は、所定の化合物を得るために順序を変えても実施できる。
【０１２８】
理論に束縛されることなく、我々は、本発明の化合物は、共有的かまたは非共有的かのいずれかで、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの活性部位と相互作用し、天然または合成物質を切断するような酵素の能力を阻害すると考える。非共有的相互作用は、相対的に大きい阻害特異性を付与する場合に有利であり、これは他の不用な標的、例えば、システインプロテアーゼを阻害しないであろう。よって、これらの化合物は、哺乳動物に投与した場合に、広範囲のプロテアーゼと相互作用して、不用な毒性作用を引き起こすこともある共有的プロテアーゼ阻害因子よりも大きい治療的指標を持つであろう。反対に、共有的相互作用は、より大きい阻害能を付与して、投与用量を下げ、特異性という問題の欠如を改善する場合に有利である。
【０１２９】
本発明の新規化合物は、優れたプロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子である。従って、これらの化合物は、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを標的とし、かつ阻害する能力がある。これらの化合物は、それ自体でもＨＣＶを含むウイルスの生活環を妨害する。実施例１１の方法など、様々な方法により阻害を測定できる。
【０１３０】
“抗ウイルス剤”の用語は、ウイルス阻害活性を持つ化合物または薬物を表す。このような薬剤には、逆転写酵素阻害因子(ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似体を含む)やプロテアーゼ阻害因子がある。好ましくは、プロテアーゼ阻害因子は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子である。
【０１３１】
本明細書で使用する“処置する”の用語は、患者における特定疾病の症状の軽減または特定疾病に関連する確認可能な測定値の向上を表す。本明細書で使用する“患者”の用語は、ヒトを含む、哺乳動物を表す。
【０１３２】
こうして、別の実施態様によれば、本発明は、式(Ｉ)または(II)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；更に、これらに限定されないが、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと、医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。別の実施態様は、式(Ｉ)または(II)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物を提供する。このような組成物は、所望により、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ＨＣＶヘリカーゼの阻害因子；またはそれらの組み合わせから選択される付加的な薬剤を含んでいてもよい。
【０１３３】
“医薬的に許容できる担体またはアジュバント”の用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る担体またはアジュバントを表し、これは、その薬理活性を破壊せず、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与しても非毒性である。
【０１３４】
本発明の医薬組成物に使用してもよい、医薬的に許容できる担体、アジュバントおよび媒体には、これららに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄα−トコフェロールなどの自己乳化薬剤送達系(ＳＥＤＤＳ)、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、ツイーンまたは他の類似の高分子送達マトリクスなどの医薬投与形態に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝剤基質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセライド混合物、水、硫酸カリウムなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂がある。“α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または化学修飾した誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体もまた、これを使用して式(Ｉ)または(II)の化合物の送達を増強するのに有利である。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレイ、局所的、経腸的、経鼻的、口内、経膣的に投与でき、または移植リザーバーにより投与できる。好ましくは、経口投与または注射による投与である。本発明の医薬組成物は、常用の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント、または媒体を含んでいてもよい。ある場合では、製剤ｐＨを医薬的に許容できる酸、塩基または緩衝剤で調整して、製剤化合物の安定性またはその送達形を強化できる。本明細書で使用した非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下内、病片内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１３５】
医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤である、滅菌注射用製剤の剤形であり得る。この懸濁液は、当業者には知られた技術に従い、適切な分散または湿潤剤(例えば、ツイーン８０など)および懸濁剤を用いて製剤化できる。滅菌注射用製剤は、また、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。採用できる許容可能な媒体や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁培地として常用される。この目的では、合成モノまたはジグリセライドを含む低刺激性の固定油が使用できる。オレイン酸やそのグリセライド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容できる油状物であるので、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、ヘルベチカ薬局方(Ph. Helv.)に記載のものなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、あるいは類似のアルコール、またはカルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤など、乳液および/または懸濁液などの医薬的に許容できる投与形態の処方に通常使用されているものも含有できる。ツイーンまたはスパンなどのその他常用の界面活性剤および/または医薬的に許容できる固体、液体または他の投与形態の製造に常用される他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤目的に用いることができる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、経口的に許容できる投与形態で経口投与でき、その中には、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁液および溶液があるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチがある。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル形での経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望ならば、ある種の甘味剤および/または芳香剤および/または着色剤を添加してもよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、経腸投与用に坐剤形態でも投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造できる。このような物質には、これらに限定されないが、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールがある。
【０１３８】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近できる領域または器官に関与する場合、特に有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物を、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適切な軟膏を用いて製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱物油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水があるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化できる。適切な担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸剤により、胃腸管低部へ局所適用することもできる。局所経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与できる。このような組成物は、医薬製剤分野ではよく知られた技術により製造され、かつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または当分野では既知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として製造することもできる。
【０１４０】
１日当り約０.０１から約１００mg/kg体重、好ましくは、１日当り約０.５から約７５mg/kg体重の投与レベルの本明細書記載のプロテアーゼ阻害因子化合物が、抗ウイルス、特に抗ＨＣＶ媒介疾患の予防および処置のための単一療法において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日に約１から約５回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性治療として使用できる。単回投与形態用に担体物質と混和できる有効成分の量は、処理対象の宿主や特定の投与様式によって変わる。典型的な製剤では、約５％から約９５％の活性化合物(ｗ/ｗ)を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有している。
【０１４１】
本発明の組成物が式(Ｉ)または(II)の化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤との組み合わせを含むとき、その化合物と付加剤は、約１０から１００％の投与レベルで、より好ましくは単一療法で通常投与される投与量の約１０から８０％で存在すべきである。
【０１４２】
一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、付加的な免疫調整剤を含む。付加的免疫調整剤の例には、α−、β−およびγ−インターフェロンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、抗ウイルス剤を含むことができる。抗ウイルス剤の例には、リバビリンおよびアマンタジンがある。
その他別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子を含むことができる。
【０１４４】
更に別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、ＨＣＶ生活環における他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害を含むこともできる。
【０１４５】
患者の症状を改善する場合、必要ならば、本発明の化合物、組成物またはその組み合わせの維持用量を投与してもよい。その結果、投与の用量または頻度、あるいは、その両方を、症状の関数として、症状が所望レベルまで軽減されて、処置を止めても症状改善が維持されるレベルまで下げてもよい。しかしながら、患者は、疾病症状の再発も考えられるため長期の間欠的な処置を必要とする。
【０１４６】
当業者ならば明らかであるように、上記した用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。特定の患者に対する具体的な投与および処置法は、採用した具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、規定食、投与時間、排出速度、薬剤併用、感染の重篤度および経過、感染に対する患者の素因、および処置する医師の判断を含む様々な要因によって変わる。
【０１４７】
これらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を医薬的に許容できる担体と共に製剤化するとき、得られた組成物を、インビボで、ヒトなどの哺乳動物に投与して、セリンプロテアーゼ、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するか、またはウイルス感染、特にＨＣＶウイルス感染を予防できる。このような処置は、本発明の化合物を：例えば、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行などのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子と併用しても達成できる。これらの付加剤と本発明の化合物と組み合わせて、単回投与形態を作ることもできる。あるいは、これらの付加剤を多回投与形態の部分として別個に哺乳動物に投与してもよい。
【０１４８】
従って、本発明の他の実施態様は、式(Ｉ)または(II)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与することにより、哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供するものである。好ましくは、このセリンプロテアーゼはＨＣＶ ＮＳ３である。
【０１４９】
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物に式(Ｉ)または(II)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与する工程を含む、該哺乳動物におけるＨＣＶまたはＨＣＶ ＮＳ３活性を阻害する方法を提供する。
【０１５０】
別の実施態様では、本発明は、上記医薬組成物および組合わせを哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を低下させる方法を提供する。この医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を害哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、ＨＣＶ阻害因子組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【０１５１】
好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を下げるのに有用である。この医薬組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【０１５２】
別の好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。かかる方法は、例えば、ＨＣＶなどのウイルス疾患を処置または予防するのに有用である。医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物はまた、実験用試薬としても使用できる。本発明の化合物を使用して、材料のウイルス汚染を処理または予防することもできるため、かかる材料と接触する研究所または医療従事者または患者のウイルス感染リスクを低減することができる。これらの材料には、血液、組織などの生物学的材料；外科器具や白衣；実験器具や白衣；および採血装置や用具があるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明が十分に理解されるよう、下記実施例を記載する。これらの実施例は、単なる例示目的であって、いかにしても本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【実施例】
【０１５５】
原料と方法の概略
本発明の化合物を製造するための一般的な合成方法論を実施例１に提供する。化合物１−１９８を含む本発明の化合物を製造するためのさらに特定の方法論を、実施例２−９に提供する。
【０１５６】
表１−７には、溶液勾配、保持時間、％純度により示した本実験ＨＰＬＣデータを報告する。
すべての化合物の正確な（Ｍ＋Ｈ）＋および／または（Ｍ＋Ｎａ）＋分子イオンは、マトリックスで助力されたレザー脱離質量分析(Kratos MALDI Ｉ)または電子噴霧質量分析(MICROMASS Quatro ＩＩ)から得られた。
【０１５７】
実施例１
本発明のペプチジル、ペプチド擬似化合物の合成で使われる多数のアミノ酸は、例えば、Sigma Chemical社またはBachem Feinchemikalien AG(Switzerland)の市販品を購入することができる。市販されていないアミノ酸は、既知の合成ルート (“Kinetic Resoultion of Unnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysisof N-Acyl Amino Acids Catalyzed by Acylase Ｉ”,Chenault,H.K.et.al.,J.Am.Chem.Soc.111,6354-6364 (1989)、およびこの中に引用されている文献;“Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reaction”,Greenlee,W.J.,J.Org.Chem. 49,2632-2634 (1984);“Recent Stereoselective Synthetic Approaches to Beta-amino Acids”, Cole, D.Tetrahedron 50:9517 (1994);“The Chemistry of Cyclie Alpha Imino Acids”,Mauger,A.B;Volume 4 of “Chemisty and Bichemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins”, Weinstein,B.editor,Marcel Dekker (1977);“Recent Progress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines”, Org. Prep. Procedure Int.24,585-621 (1992),これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)で製造できる。
【０１５８】
式(Ｉ)または(ＩＩ)の一定の化合物は、ペプチドおよび有機化学合成の分野でよく知られた技法によりアミノ酸から合成することができる。このような合成の例は、一般にBodanszkyとBodanszky (“The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1984),“The Peptides”, Gross and Meinhofer, eds; Academic Press, 1979, Vols. Ｉ-ＩＩＩ, and Stewart, J. M. and Young,J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition”,Pierce Chemical Company,Rockford, IL (1984) and “Recent Advances in the Generation of Molecular Diversity”, Moos, W. H., Green, G. D. and Pavia, M. R. in“Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol.28”pp. 315-324; Bristol, J.A., ed.; Academic Press, San Diego, CA (1993) これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)に記載されている。
【０１５９】
一般的に、ペプチドの液相合成では、カップリングされるアミノ酸のα−アミンはＢoc、Ｃbz、ＦmocまたはＡllocなどのウレタンで保護するのに対し、遊離のカルボキシルは、所望により例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＳｕまたはＤＭＡＰなどの触媒の存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＤＩＣなどのカルボジイミドとの反応によって活性化される。別の方法は、活性化されたエステル、酸ハロゲン化物、酵素活性化されたアミノ酸および例えばＢＯＰ、Ｐｙ−ＢＯＰなどのホスホニウム試薬、Ｎ−カルボキシ−酸無水物、対称酸無水物、混合酸無水物、カルボニック―亜リン酸またはカルボニック−リン酸無水物を含む酸無水物の中間体を介する工程であり、これらも適当である。ペプチドが形成された後、保護基は上で挙げた文献内で叙述されている方法、例えばパラジウム、白金またはロジウム触媒を使用した水素化、液体アンモニア中のナトリウムでの処置、塩化水素、弗化水素、臭化水素、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸での処置、第二級アミン、フルオライドイオン、臭化イオン、ヨウ化イオンを含むトリメチルシリルハロゲン化物、アルカリでの処置で除去することができる。合成過程の自動化は、例えば上記のような技術を使って、Advanced Chemtech 357 FBS および 496 MOS、Tecan CombiTec、とりわけApplied Biosystems 433Aという市販されている機械を使って完成することができるが、機械はこれに限られることはない。これらの方法の具体的な適用とそれらの均等方法は、目標化合物によって変わるが、当業者には明らかである。化学的過程の変更と機械の選択は、通常の研究者の技術の範囲内である。
【０１６０】
実施例２
化合物１−２６(表１)はスキーム１に記載のようにして製造した。
【化３８】
【０１６１】
３０１−３０６の合成
工程A．３０１の合成。４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０５mmol／g，２０.０g）を焼結ガラス漏斗に入れ、ジメチルホルムアミド(３×７５ml)、ジメチルホルムアミド中１０％(v/v)ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(２×７５ml)、および最後にジメチルホルムアミド(４×７５ml)で洗浄した。樹脂に十分なジメチルホルムアミドを加えてスラリーとし、続いて３００(８.０g、２０.８mmol、A．M．Murphy et．ａl．J．Am．Chem．Soc．，114，3156−3157 (1992)に従い(２S)２−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ブチルアルデヒドから製造される)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：３.２２g、２１.０mmol)、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(ＨＢＴＵ：８.０g、２１.０mmol)、およびＤＩＥＡ(１１.０ml、６３mmol)を添加した。反応混合物をリストアーム振盪器で室温中一昼夜撹拌した。樹脂を吸引ろ過により焼結ガラス漏斗で分離し、ジメチルホルムアミド(３×７５ml)で洗浄した。次いで未反応アミン基は、２０％(v/v)無水酢酸／ジメチルホルムアミド溶液を直接的に漏斗に入れ(１０分洗浄)、樹脂と反応させて保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×７５ml)とジクロロメタン(３×７５ml)で洗浄し、その後、真空下で一昼夜乾燥し、３００ａ(２６.３g、収率８１％)を得た。
【０１６２】
Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを使用し、以下の手順で、樹脂３００ａからｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。樹脂３００ａ(０.０５mmol)をジクロロメタン(３×１ml)で洗浄して膨潤させ、その後、５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(１.０ml)を添加し１０分間撹拌させ、その後、新鮮な試薬(１ml)と共に３０分撹拌させｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。その後樹脂をジクロロメタン(３×１ml)、続いてＤＭＦ(３×１ml)、および１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１ml)、最後にＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄して、樹脂３０１を得た。
【０１６３】
工程Ｂ．３０３の合成。本化合物は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用いて樹脂３０１(０.０５mmol)から製造した。樹脂３０１をＮ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ ３０２および０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液、およびＮ−メチルピロリドン０.３５ml中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１ml)の順で洗浄し、樹脂３０３を得た。
【０１６４】
工程Ｃ．３０５の合成。樹脂に結合した化合物の合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを使って完成した。樹脂３０３をジクロロメタン(３×１ml)で洗浄し、５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(１.０ml)を入れ１０分間撹拌させ、その後新鮮な試薬(１ml)と共に３０分間撹拌させｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。その後、樹脂をジクロロメタン(３×１ml)、次いでＤＭＦ(３×１ml)、および１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１ml)の順序で洗浄し、最後にＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄して、樹脂３０４を得た。この樹脂をＮ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ Ｆmoc−バリンおよび０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液、およびＮ−メチルピロリドン０.３５ml中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時振盪した。この結合反応を繰り返した。自動化された工程は次のように構成される：(１)樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)で洗浄する(２)ジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンと共に３分間撹拌し、その後新鮮な試薬(１ml)と共に１０分間撹拌して脱保護する(３)これまでに述べてきたカップリングの前に、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄する。Ｆmoc−バリンとピラジン−２−カルボキシル酸はこの方法で結合させた。
【０１６５】
工程Ｄ．３０６の合成。切断の前に樹脂を１：１ジクロロメタン/メタノール(３×１ml)で洗浄し、次いで真空乾燥した。室温で３０分間９５％ＴＦＡ/５％Ｈ２Ｏ(v/v、１.５ml)で処置する、または室温で１時間テトラヒドロフラン/３０％ホルマリン／１Ｎ ＨＣｌ ９：１：１(v:v:v)で処置する手順のどちらかで、樹脂からアルデヒドを切断した。樹脂を切断試薬(１ml)で洗浄し、集めたろ液を水で薄めて、その後凍結乾燥して、３０６を未精製状態で白色粉末として得た。この化合物をWaters Delta Pak C18、１５μm、３００Åカラム(３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、４５分(流速２０ml／分)にわたり０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を含むアセトニトリル直線勾配で溶出して精製した。目的生成物を含む画分をあわせて凍結乾燥し、３０６を準備した。
【０１６６】
実施例３
化合物２７−２９(表１) はスキーム２に記載のようにして製造した。
【化３９】
【０１６７】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１６８】
工程Ｂ．３０８の合成。樹脂３０１(６.０g、０.６５mmol/g、３.９mmol)を、ジクロロメタン(３×５０ml)で洗浄して、焼結ガラス漏斗中に膨潤させた。Ｂｏｃ保護基を５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(５０ml)と共に１０分間(絶え間なく撹拌を続けながら)、次いで新鮮な試薬(５０ml)と共に３０分間撹拌して、外した。樹脂をジクロロメタン(３×５０ml)、ジメチルホルムアミド(２×５０ml)、１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×５０ml)、最後にＮ−メチルピロリドン(３×５０ml)で洗浄した。樹脂を１００mlフラスコに移し、Ｎ−メチルピロリドンを加えて懸濁させ、その後３０７(２.８３g、８.０mmol)、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ(１.２２g、８.０mmol)、ＨＢＴＵ(３.０３g、８.０mmol)、ＤＩＥＡ(４.２ml、２４mmol)を添加した。反応混合物をリストアーム振盪器を使用して室温で一昼夜振盪した。樹脂は築き上げられ、ジメチルホルムアミド中２０％(v/v)無水酢酸を使用した保護を実施して、上述した３０１から３０８(６.８６g、定量的)を得た。
【０１６９】
工程C．３０９の合成。本化合物は、Tecan Combic synthesizerを用いて樹脂３０８(０.１５mmol)から製造した。樹脂３０８(０.０７６mmol)をジメチルホルムアミド(３×２ml)で洗浄し、２５％(v/v)ピペリジン／ジメチルホルムアミド(２.５ml)と共に５分間、次いで新鮮な試薬(２ml)と共に３０分間撹拌して脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×２.５ml)、Ｎ−メチルピロリドン(３×２.５ml)で洗浄したあと、Ｎ−メチルピロリドン(０.８ml)中０.４Ｍ Ｆmoc−バリンと０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.８ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.６ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で８時間振盪させた。結合反応を繰り返した。脱保護と結合の工程は、第２のバリン残基と最後のピラジン−２−カルボキシル酸残基を加えるために繰り返された。その後樹脂をジクロロメタン(３×２.５ml)で洗浄して、樹脂３０９を得た。
【０１７０】
工程Ｄ．３１０の合成。樹脂３０９に１：１ピリジン／ジクロロメタン(１ml)、ジメチルホルムアミド(０.２ml)中０.８Ｍ ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン(１.５ml)中０.２Ｍ Ｚ−ＣＯＣｌを加え、室温で８時間振盪させた。このアシル化反応を繰り返した。この樹脂をジクロロメタン(３×２.５ml)、ジメチルホルムアミド(３×２.５ml)、ジクロロメタン(３×２.５ml)、最後に１：１ジクロロメタン／メタノール(３×２.５ml)で洗浄して、樹脂３０１を得た。
【０１７１】
工程Ｅ．３１１の合成。切断前に、樹脂を１：１ジクロロメタン／メタノール(３×１ml)で洗浄し、次いで真空乾燥した。テトラヒドロフラン／ホルマリン／酢酸／１Ｎ ＨＣｌ ５：１：１：０.１を室温で１時間処置し、樹脂からアルデヒドを切断させた。切断試薬(１ml)で洗浄した後、集めたろ液を水で稀釈し、次いで凍結乾燥を行い、３１１を未精製状態で白色粉末として得た。この化合物をWaters Delta Pak C18、１５μm、３００Åカラム(３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、４５分(流速２０ml／分)にわたり０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を含むアセトニトリル直線勾配で溶出して精製した。目的生成物を含む画分をあわせて、供給物３１１を凍結乾燥した。
【０１７２】
実施例４
化合物３０−５６(表１)は、スキーム３に記載のようにして製造した。
【化４０】
【０１７３】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１７４】
工程Ｂ．３０８の合成。工程Ｂ、スキーム２参照。
【０１７５】
工程Ｃ．３１２の合成。本化合物は、Tecan CombiTec Synthesizerを用いて樹脂３０８(０.１５mmol)から製造した。樹脂３０８をトルエン(３×２.５ml)で洗浄し、次いで、トルエン(１.０ml)に懸濁した。これに、トルエン(１.０ml)中０.８Ｍ Ｒ３δ−イソシアネート、続いてトルエン(１.０ml)中０.８Ｍ ＤＩＥＡを加えるか、またはトルエン(１.０ml)中０.８Ｍ ＤＩＥＡ含有０.８Ｍ Ｒ３δ−カルボン酸、続いてトルエン(１.０ml)中０.８Ｍジフェニルホスホリルアジドを加える。反応物を５５℃で８時間振盪させた。その後、樹脂をトルエン(３×２.５ml)で洗浄し、ジメチルホルムアミド(４×２.５ml)で洗浄し、樹脂３１２を得る。
【０１７６】
工程Ｄ．３１３の合成。工程Ｄ、スキーム２参照。
【０１７７】
工程Ｅ．３１４の合成。工程Ｅ、スキーム２参照。
【０１７８】
実施例５
化合物５７−７０(表１)は、スキーム４に記載のようにして製造した。
【化４１】
【０１７９】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１８０】
工程Ｂ．３１６の合成。本化合物は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用いて樹脂３０１(０.０５mmol)から製造した。樹脂３０１をＮ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ３１５および０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、次いで、ジクロロメタン(３×１ml)で洗浄した。その後、Ｂoc保護基を、５０％(v/v)ＴＦＡ/ジクロロメタン(１.０ml)と共に１０分間、次いで新鮮な試薬(１.０ml)と共に３０分間撹拌して、はずした。その後、樹脂をジクロロメタン(３×１.０ml)、ジメチルホルムアミド(２×１.０ml)、１０％ＤＩＥＡ/ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１.０ml)、ジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、最後にジクロロメタン(３×１.０ml)で洗浄して、３１６を得た。
【０１８１】
工程Ｃ．３１７ａの合成。樹脂３１６をＮ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ Ｚ−ＣＯ２Ｈおよび０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)で洗浄して、３１７ａを得た。
【０１８２】
工程Ｃ．３１７ｂの合成。樹脂３１６をジメチルホルムアミド(１ml)中０.５Ｍ Ｚ−ＣＯＣlおよびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡにより室温で２時間アシル化した。このアシル化工程を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×２.５ml)で洗浄して、樹脂３１７ｂを得た。
【０１８３】
工程Ｃ．３１７ｃの合成。樹脂３１６をジクロロメタン(０.５ml)中１.０Ｍ Ｚ−スルホニルクロリドおよびジクロロメタン(０.６０ml)中１Ｍ ピリジンと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジクロロメタン(３×１.０ml)、次いで、ジメチルホルムアミド(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３１７ｃを得た。
【０１８４】
工程Ｃ．３１７ｄの合成。樹脂３１６をジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｚ−イソシアネートと室温で８時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３１７ｄを得た。
【０１８５】
工程Ｃ．３１７ｅの合成。樹脂３１６を酢酸(０.１ml)およびシアノボロヒドリド(２００mg)の存在下、ジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｚ−ＣＨＯと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３１７ｅを得た。
【０１８６】
工程Ｄ．３１８の合成。樹脂結合化合物の合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用いて完了した。工程Ｃ、スキーム１に記載の自動サイクルを用いて、Ｆmoc−バリン、次いで、別のＦmoc−バリン、最後に、ピラジン−２−カルボン酸を加えた。
【０１８７】
工程Ｅ．３１９の合成。工程Ｅ、スキーム２参照。
【０１８８】
実施例６
化合物８１−１００および１２７−１４２(表３および４)は、スキーム５に記載のようにして製造した。
【化４２】
【０１８９】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１９０】
工程Ｂ．３２０の合成。樹脂結合化合物の合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用い、樹脂１６５(０.０５mmol)から始めて完了した。工程Ｃ、スキーム１に記載の自動サイクルを用いて、Ｆmoc−Ａ１、次いで、Ｆmoc−バリン、最後に、末端Ｆmoc−アミノ酸を加えた。Ｆmoc基を、既に記載のように、２５％ピペリジン/ジメチルホルムアミド(v：v)によりはずして、樹脂１６６を得た。
【０１９１】
工程Ｃ．３２１ａの合成。樹脂３２０をＮ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ Ｔ−ＣＯ２Ｈの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄し、樹脂３２１ａを得た。
【０１９２】
工程Ｃ．３２１ｂの合成。樹脂３２０をジメチルホルムアミド(１ml)中０.５Ｍ Ｔ−ＣＯＣlおよびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡにより室温で２時間アシル化した。このアシル化工程を繰り返した。次いで、この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄して、樹脂３２１ｂを得た。
【０１９３】
工程Ｃ．３２１ｃの合成。樹脂３２０をジクロロメタン(０.５ml)中１.０Ｍ Ｔ−スルホニルクロリドおよびジクロロメタン(０.６０ml)中１Ｍ ピリジンと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３０３ｃを得た。
【０１９４】
工程Ｃ．３２１ｄの合成。樹脂３２０をジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｔ−イソシアネートと室温で８時間反応させた。この反応を繰り返した。その後、この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３２１ｄを得た。
【０１９５】
工程Ｄ．３２２の合成。アルデヒドを樹脂から切断し、室温で４５分間９５％ＴＦＡ/５％Ｈ２Ｏ(v/v、１.５ml)で室温で４５分間処置することにより全体的に脱保護した。樹脂を新鮮な切断試薬(１ml)で洗浄した後、集め合わせた濾液を１：１冷エーテル：ペンタン(１２ml)に加え、得られた沈殿を遠心およびデカンテーションにより単離した。得られたペレットを１０％アセトニトリル/９０％Ｈ２Ｏ/０.１％ＴＦＡ(１５ml)に溶かし、凍結乾燥して、白色粉末として粗製の３２２を得た。この化合物を、０.１％ＴＦＡ(v/v)含有アセトニトリル直線勾配２０ml/分で４５分にわたり溶出するWaters DeltaPak 300Å Ｃ１８カラム(１５μ、３０×３００mm)での半分取ＲＰＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、凍結乾燥させて、３２２を用意した。
【０１９６】
実施例７
化合物１４３−１９７(表６)は、スキーム６に記載のようにして製造した。
【化４３】
【０１９７】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１９８】
工程Ｂ．３２６の合成。本化合物は、Applied Biosystems Model 433A Peptide synthesizerを用い、樹脂３０１(０.５０mmol)から製造した。Ｎα−Ｆmoc−保護アミノ酸を、Ｎ−メチルピロリジノン中、結合剤としてＨＯＢｔを含むＨＢＴＵを用いる標準的な結合サイクルにより樹脂３０１に順次加えて、樹脂３２６を得た。
【０１９９】
工程Ｃ．３２７ａの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ Ｔ−ＣＯ２Ｈおよび０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄し、樹脂３２７ａを得た。
【０２００】
工程Ｃ．３２７ｂの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、ジメチルホルムアミド(１ml)中０.５Ｍ Ｔ−ＣＯＣｌおよびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡで室温で２時間アシル化した。このアシル化工程を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄し、樹脂３２７ｂを得た。
【０２０１】
工程Ｃ．３２７ｃの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびジクロロメタン(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、ジクロロメタン(０.５ml)中１.０Ｍ Ｔ−スルホニルクロリドおよびジクロロメタン(０.６０ml)中１Ｍピリジンと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄し、樹脂３２７ｃを得た。
【０２０２】
工程Ｃ．３２７ｄの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、ジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｔ−イソシアネートと室温で８時間反応させた。この反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄し、樹脂３２７ｄを得た。
【０２０３】
工程Ｄ．３２８の合成。工程Ｄ、スキーム１参照。
【０２０４】
実施例８
化合物７９−８０および１０１−１２３(表２、３および４)は、スキーム７に記載のようにして製造した。
【化４４】
【０２０５】
工程Ａ．３３０の合成。２−クロロクロロトリチル樹脂(２.２mmol/g、１.６９g)をＤＩＥＡ(０.４７ml、２.７mmol)の存在下、ジクロロメタン中３２９(０.３８５g、１.１mmol、S. L. Harbeson et al., J. Med. Chem., 37, 2918 (1994)に従い製造した)と室温で１時間反応させた。メタノールを添加して反応を止め、樹脂を吸引濾過により焼結ガラスロート上に分離し、ジクロロメタン(３×２５ml)で洗浄した。樹脂を真空で一晩乾燥させて３３０を得た(１.９２g、０.４９meq/g)。
【０２０６】
工程Ｂ．３３２の合成。樹脂結合化合物の合成は、Applied Biosystem Model 433A Peptide synthesizerを用い、樹脂３３０(０.７４mmol)から開始して完了した。工程Ｃ、スキーム１に記載の自動サイクルを用いて、Ｆmoc−Ａ１、次いで、Ｆmoc−Ａ２およびＦmoc−Ａ３を添加した。前述のとおり、Ｆmoc基を２５％ピペリジン/ジメチルホルムアミド(v：v)で除去して、樹脂３３２を得た。
【０２０７】
工程Ｃ．３３３の合成。切断する前に、樹脂を１：１ジクロロメタン/メタノール(３×１ml)で洗浄し、次いで真空乾燥させた。ペプチドは、酢酸：トリフルオロエタノール：ジクロロメタン(１：１：３)で室温で１時間処理することにより、樹脂から切断した。この樹脂をジクロロメタンで洗浄後、集め合わせた濾液を真空濃縮し、粗製３３３(０.４８g、７６％)を白色粉末として得た。
【０２０８】
工程Ｄ．３３５の合成。化合物３３３(０.０５g、０.０５８mmol)をジメチルアセトアミド(１ml)に溶かし、これにＤＩＥＡ(０.１７mmol)、適切なアミン(０.２０mmol)およびＰyＢrop(０.１２mmol)を加えた。反応を７０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ(８ml)に希釈し、遠心して沈殿を得、これを真空乾燥させて粗製３３４を得、次いで、直接化合物３３５へと酸化した。粗製３３４をＮ−メチルピロリドン(３ml)に溶かし、Dess-Martin ペルイオジナン(periodinane)(１１０mg、０.２６mmol)と室温で一晩反応させた。飽和水性重炭酸ナトリウム(５ml)と１０％(ｗ：v)水性チオ硫酸ナトリウム(５ml)を反応に加え、撹拌後、Ｈ２Ｏ(４０ml)を加えた。沈殿を遠心により分離し、固体を真空乾燥させた。必要な場合は、酸不安定性の保護基を、１：１トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンで室温で３０分間処理することにより除去した。溶媒を真空除去し、粗製化合物を、０.１％ＴＦＡ(v/v)含有アセトニトリル直線勾配２０ml/分で４５分にわたり溶出するWaters DeltaPak 300Å Ｃ１８カラム(１５μ、３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させて３３５を用意した。
【０２０９】
実施例９
化合物７１−７８および１２４−１２６は、適切な保護ペプチド酸から製造した。保護ペプチド酸は、前述のスキーム７のように、２−クロロ−クロロトリチル樹脂を用いて製造した。次いで、これらのペプチド酸は、標準液相ペプチド結合法を用いて下記の基の１つに結合させた。これらの基の製法に関する文献も与える。
【化４５】
J. Oleksyszin et al., Synthesis, 985-986 (1979)
【化４６】
S. Elgendy et al., Tetrahedron, 50, 3803-3812 (1994)
【化４７】
M. R. Angelestro et al., Tetrahedron Letters, 33, 3265-3268 (1992)
【化４８】
T.T. Curran, J. Organic Chemistry, 58, 6360-6363 (1993)
【化４９】
E. Edwards, et al., J. Medicinal Chemistry, 38, 3972-3982 (1995)
【０２１０】
必要な場合は、スキーム７で記載のように、Dess Martin ペルイオジナンを用いて、得られた生成物をケトンへと酸化する。必要な場合は、酸不安定性保護基を１：１トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンで室温で３０分間処理することによりはずした。溶媒を真空除去し、粗生成物を０.１％ＴＦＡ(v/v)含有アセトニトリル直線勾配２０ml/分で４５分にわたり溶出するWaters DeltaPak 300Å Ｃ１８カラム(１５μ、３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させて最終生成物７１−７８および１２４−１２６を用意した。
【０２１１】
実施例１０
化合物１９８は、実施例１に記載の一般法の修飾法により製造した。
【化５０】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０２１２】
【化５１】
【表１１】
【表１２】
【０２１３】
【化５２】
【表１３】
化合物８０のアミノ酸配列：配列番号１
【０２１４】
【化５３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
化合物１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１２４、１２５、１２６のアミノ酸配列：配列番号２
【０２１５】
【化５４】
【表１９】
【表２０】
【０２１６】
【化５５】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【０２１７】
【表２７】
【０２１８】
実施例１１
式(Ｉ)または(II)の化合物がＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害できる限り、これらは、ＨＣＶを含むウイルス疾患の処置対して明らかに臨床的に有用なものである。これらの試験は、化合物がインビボでＨＣＶを阻害する能力を予想するものである。
【０２１９】
各種ペプチドと各種アッセイ
ペプチドＥＤＶＶ abuＣＳＭＳＹ(Ａbuはアミノ酪酸を示す)、ＤＥＭＥＥＣＳＱＨＬＰＹＩ、ＥＣＴＴＰＣＳＧＳＷＬＲＤおよびＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリドは、AnaSpec Inc. (San Jose, CA)から購入した。
【０２２０】
精製して凍結乾燥させたペプチドと手元にあったペプチドのペプチド含量を、定量窒素分析により測定し、ストックペプチド溶液(Galbreath)を製造する際に適切な値を用いた。ｐＫａ測定値は、Robertson Microlit Laboratories, Inc. (Madison, NJ)により測定した。
【０２２１】
ＨＰＬＣ切断アッセイは、３０℃で５０mＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.８)、１００mＭ ＮａＣｌ、２０％グリセロール、５mＭ ＤＴＴおよびＮＳ４Ａペプチドを含むまたは含まない、ＤＭＳＯの最終濃度が４％を超えないような適切な量の基質(ＤＭＳＯ中)を含有する１００μl容量中、２５nＭないし３.０μＭ酵素を用いて実施した。別の対照実験により、このＤＭＳＯの割合が酵素活性に影響しないことが証明された。等容量の１０％ＴＦＡ：アセトニトリル(１：１)混合物を添加して切断反応を止め、自動注入および２１０nmおよび２８０nm(適宜)でのダイオードアレイ検出を備えたHewlett Packard 1050を用いて、活性を逆相ＨＰＬＣカラム(Rainin C18 Microsorb-MV, ５mm、４.６×２５０mm；０−５０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ＠３.３３％分)にて評価した。ペプチド溶出フラグメントを集め、質量分析およびＮ−末端配列分析により同定した。フラグメントの同一性および濃度は、更に、実際の合成生成物により照合した。初期切断速度は、＜２０％基質変換で測定し、触媒パラメーターは、MultiFitプログラム(Day Computing, Cambridge, MA)を用い、Michaelis-Menten速度論により測定した。
【０２２２】
分光測光アッセイは、運動可能出力(kinetic capability)付きSpectraMax 250 リーダー(Molecular Devicex, Sunnyvale, CA)を用い、９６ウェルマイクロタイタープレートにて３０℃で実施した。ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリド(５Ａ−ｐＮＡ)基質の切断は、ＨＰＬＣアッセイのところで使用したのと同じ緩衝液中、ＮＳ４Ａと共にまたはなしで３０℃で実施し、ｐＮＡ解離を４０５nmで監視した。ｐ−ニトロアニリンの吸光率は、ｐＨ値５.５以上ではｐＨと無関係である[Tuppy, H., et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 329, pp. 278-288 (1962)、Raybuck and Luong, 非公開の所見]。このアッセイでのＤＭＳＯの割合は、４％を超えなかった。
【０２２３】
Ｖmax、ＫmおよびＶmax/ＫmのｐＨ依存性の測定は、５０mＭ ＭＥＳ、２５Ｎmトリス、２５mＭエタノールアミンおよび０.１Ｍ ＮａＣｌを含有する一連の一定イオン強度緩衝液を用いて実施した［Morrison, J. F. and Stone, R.F., Biochemistry, 27, pp. 5499-5506 (1988)]。logＶデータに対する変曲点は、等式
logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ)]
[Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。log(Ｖ/Ｋ)データに対する変曲点は、等式
logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ＋Ｋｂ/Ｈ)][Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]
に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。両ケースでプログラムKineTic (BioKin Ltd)を使用した。
【０２２４】
迅速平衡次二基質反応(rapid equilibrium ordered bisubstrate reaction)の速度定数は、等式１に対する非線形最小二乗法による速度 対 [４Ａ]、[ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐＮａ]データから[Morrison, J. F. Biocim. Biophys. Acta., 185, pp. 269-286 (1969)]に記載のとおり測定した。ペプチジル阻害因子のＫiiおよびＫis値は、速度 対 [阻害因子]、[基質]データから、混合阻害に対する等式にあてはめて決めた：
速度＝Ｖmax[Ｓ]/(Ｋｍ(１＋[Ｉ]/Ｋis)＋[Ｓ](１＋[Ｉ]/Ｋii)
両方とも市販のプログラムＫinetＡsyst(StateCollege, PA)を使用した。Ｋｉ値は、緊密結合競合阻害の場合のMorrisonの等式に対するデータの非線形最小二乗法による速度 対 [阻害因子]プロットから算出した。これにはＫineＴicプログラム(BioKin Ltd)を使用した。
【０２２５】
結果は、表９に示す。Ｋｉ値はμＭで現す。カテゴリー“Ａ”は、＜１μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｂ”は、１−１００μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｃ”は、＞１００μＭを示す。記号“ＮＤ”は化合物が試験されなかったことを示す。
【表２８】
【表２９】
【０２２６】
以上、多数の本発明の実施態様を与えてきたが、基本的構造を変えて、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供できることは明らかである。よって、本発明の範囲は、例示のために与えた具体的な実施態様よりはむしろ、添付の請求の範囲により定義されると分かるであろう。
【０２２７】
配列表
配列番号１に関する情報：
配列の特徴：
配列の長さ：５アミノ酸
配列の型：アミノ酸
他の情報：Proはプロリン誘導体
分子の型：ペプチド
配列：配列番号１
Glx Asx Val Val Pro
1 5
配列番号２に関する情報：
配列の特徴：
配列の長さ：５アミノ酸
配列の型：アミノ酸
他の情報：
分子の型：ペプチド
配列：配列番号２
Glx Asx Val Val Leu
1 5
【技術分野】
【０００１】
セリンプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害因子
本発明の技術分野
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特にセリンプロテアーゼ阻害因子として、更に具体的にはＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な新規種の化合物に関する。これらは、それ自体でもＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害する働きをし、また、抗ウイルス剤としても有用である。
本発明は、またこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、そのため、増殖の際にセリンプロテアーゼに影響を受けるＣ型肝炎ウイルスに対する治療剤として有利に使用できる。本発明はまた、本発明の化合物および関連化合物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロフアーゼおよび他のセリンプロテアーゼを含むプロテアーゼ活性を阻害する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)による感染は、ヒトにおける窮迫した医学的課題である。ＨＣＶは世界的に概算１％のヒト罹患率を持つほとんどの非Ａ型、非Ｂ型肝炎のケースでその原因となる要因であると認識されている［Purcell, R. H., “Hepatitis C virus: Historical perspective and current concepts”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 181-192 (1994); Van der Poel, C. L., “Hepatitis C Virus. Epidemiology, Transmission and Prevention in Hepatitis C virus. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion”, H. W. Reesink, Ed., (Basel: Karger), pp. 137-163 (1994)]。合衆国だけでも４００万人が感染していると言える［Alter, M. J. and Mast, E.E., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]。
【０００３】
ＨＣＶに最初に曝された時点では、感染個体の約２０％だけが急性臨床肝炎を発症するのに対し、残りの個体は自然に感染を消散させるようである。しかしながら、多くの場合、ウイルスは、何十年と続く慢性感染を定着させる［Iwarson, S. “The Natural Course of Chronic Hepatitis”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]。通常、これは、再発性で、徐々に悪化する肝臓の炎症をもたらし、肝硬変や肝細胞癌などのより重篤な疾患状態へと進展することもある［Kew, M. C., “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); Saito, I., et al. “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, pp. 6547-6549 (1990)］。あいにく、慢性ＨＣＶの進展を衰弱化する広範囲に有効な処置はない。
【０００４】
ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Choo, Q.-L., et al. “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); Kato, N. et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); Takamizawa, A. et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers”, J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造(ＮＳ)タンパク質は、ウイルス複製の触媒機構を与える。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断により得られる［Bartenschlager, R. et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions”, J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); Grakoui, A. et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus -Encoded Serine proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites”, J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); Grakoui, A. et al., Expression and Identification of Hepatitis C. Virus Polyprotein Cleavage products”, J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); Tomei, L. et al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００５】
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３(ＮＳ３)は、大多数のウイルス酵素のプロセッシングを助長するセリンプロテアーゼ活性を含有し、よって、ウイルス複製および感染能のために必須であると考えられている。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルス感染能を低下させることは知られている［Chambers, T. J. et al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸(ウイルスポリタンパク質の１０２７−１２０７残基)は、ＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位全てをプロセッシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含有することが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその付随コファクターＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全てのプロセッシングを助力するため、ウイルス複製にとって必須であると考えられている。このプロセッシングは、ウイルス酵素プロセッシングＨＩＶプロテアーゼ阻害因子に関与するヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼにより実施されるものに類似しているようであり、ウイルスタンパク質プロセッシングを阻害することは、ヒトにおける強力な抗ウイルス影響要因であり、このことは、ウイルス生活環のこの段階を中断することにより、治療上有効な作用がもたらされることを示している。
従って、このことは、薬剤開発にとって魅力的な標的である。あいにく、現在抗ＨＣＶ剤として利用できるセリンプロテアーゼ阻害因子はない。
更に、ＨＣＶに関する現行の理解は、その他に満足の行く抗ＨＣＶ剤または処置を導くには至っていない。唯一確立されているＨＣＶ疾患治療は、インターフェロン処置である。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を持ち［Janssen, H. L. A., et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis”, J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); Renault, P. F. and Hoofnagle, J. H., “Side effects of alpha interferon.” Seminars in Liver Disease 9, 273-277. (1989)]、ほんの一部(〜２５％)のケースでしか長期緩解を誘導していない［Weiland, O. “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。また、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する展望も不確定なままである。
【０００７】
このため、より効果的な抗ＨＣＶ治療に対する要望がある。かかる阻害因子は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子としての治療的潜在能力を持っている。具体的には、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な、化合物およびそれらの医薬的に許容できる誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと併用して使用できる。
【０００９】
本発明は、また、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法も提供する。
【００１０】
本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物はもちろん、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの付加的な免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせを含む多成分組成物を提供する。本発明は、また、ＨＣＶ阻害のために他の関連化合物と同様に本発明の化合物を使用する方法も提供する
【００１１】
発明の詳細な説明
ここに記載した本発明をより十分に理解できるように、以下に詳細な説明を述べる。説明中、下記の略語を使用する：
記号 試薬またはフラグメント
Ａbu アミノ酪酸
Ａc アセチル
ＡcＯＨ 酢酸
Ｂn ベンジル
Ｂoc tert−ブチルオキシカルボニル
Ｂz ベンゾイル
Ｃbz カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ １,２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅt エチル
ＥtＯＡc 酢酸エチル
ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨbtＵ Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ',Ｎ'−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢt Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｍe メチル
ＭＳ 質量分析
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＤ 測定せず
Ｐip ピペリジン
Ｐrz ピペラジン
ＰyＢrop ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート
Ｐyr ピリジン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ トリフルオロエタノール
Ｔol トルエン
【００１２】
本明細書では下記の用語を用いる：
特記しない限り、本明細書で使用した“−ＳＯ２−”および“−Ｓ(Ｏ)２−”の用語は、スルホンまたはスルホン誘導体(即ち、Ｓに連結した両付加基)を表し、スルフィン酸エステルではない。
【００１３】
“置換された”の用語は、所定の構造中の１つ以上の水素基を特定の基から選択した基で置き換えたことを表す。１以上の水素基を特定の基から選択した置換基で置きかえる場合、その置換基は、位置毎に同じでもよく、異なっていてもよい。
【００１４】
本明細書で使用した“アミノ”の用語は、第一級であるかまたは１〜２個のアルキル基で置換されうる三価窒素を表す。
【００１５】
“アルキル”または“アルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは１〜１０個の、より好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルおよび同等物がある。
【００１６】
“アルケニル”または“アルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ,Ｅ−、Ｅ,Ｚ−、Ｚ,Ｅ−およびＺ,Ｚ−ヘキサジエニルおよび同等物がある。
【００１７】
“アルキニル”または“アルキン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基で、不飽和脂肪族炭化水素基の少なくとも１つは三重結合を含むものを表す。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキセニニルおよび同等物がある。
【００１８】
“アリール”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基を表し、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい。好ましいアリール基は、６〜１４個の炭素原子を持ち、より好ましい基は、６〜１０個の炭素原子を持つ。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよび同等物がある。
【００１９】
“炭素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。
【００２０】
“シクロアルキル”または“シクロアルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和で、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。このシクロアルキルは、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。好ましい炭素環は、５から６個の炭素を持つ。炭素環基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン、テトラヒドロナフタレンおよび同等物がある。
【００２１】
“シクロアルケニル”または“シクロアルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルケニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルケニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、インデニルおよび同等物がある。
【００２２】
“シクロアルキリデニル”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基で、環状炭化水素基が、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得るものを表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルキリデニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルキリデニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロペンテニリデニルおよび同等物がある。
【００２３】
当業者なら、ある種の基がシクロアルカン類またはアリール基のいずれかとして分類され得ると認識するであろう。かかる基の例には、インダニルおよびテトラヒドロナフチル基がある。
【００２４】
“単環”または“単環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、５〜７員環系を表す。
【００２５】
“二環”または“二環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、６〜１１員環系を表す。
【００２６】
“三環”または“三環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、１１〜１５員環系を表す。
【００２７】
“ヘテロシクリル”および“複素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、飽和か、または部分的に不飽和であるかのいずれかであるが、芳香族ではなく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な５ないし１５員単環、二環、または三環の複素環式環を表す。各複素環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。複素環は、安定な構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００２８】
上記定義の好ましい複素環には、例えば、イミダゾリジニル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、β−カルボリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサチオリル、ジチオリル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラニル、ジヒドロプラノテトラヒドロフラニル、スルホラニルおよび同等物がある。
【００２９】
“ヘテロアリール”および“ヘテロ芳香族”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、芳香族であり、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な３ないし７員単環複素環式環を表す。各ヘテロ芳香族環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。ヘテロ芳香族環は、安定な芳香族構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００３０】
上記定義の好ましいヘテロ芳香族には、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、および同等物がある。
【００３１】
“ハロ”の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を表す。好ましいハロゲン基には、フッ素および塩素がある。
【００３２】
化学式中の括弧は、本明細書では、１)同じ原子または基に結合している１以上の原子または基の存在；または２)鎖の分枝位置(即ち、開き括弧の直前の基または原子が閉じ括弧の直後の基または原子に直接結合している)を示すために用いている。第１の用途の例は、“Ｎ(Ｒ１)２”であり、これは２つのＲ１基が窒素原子に結合していることを示す。第２の用途の例は、“−Ｃ(Ｏ)Ｒ１”であり、これは酸素原子およびＲ１が、下記の構造：
【化１】
のように、炭素原子に結合していることを示す。
【００３３】
本明細書で使用する“Ｂ”は、ホウ素原子を示す。
【００３４】
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な化合物を提供するものである。これらは、それ自体でも、増殖の際にセリンプロテアーゼの影響を受けるＨＣＶウイルスおよび他のウイルスの生活環を妨害する働きをする。よって、これらの化合物は、抗ウイルス剤として有用である。
【００３５】
従って、一実施態様では、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
式中：
Ｇ１はチオール、ヒドロキシル、チオメチル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、またはＣ１−３アルキルであり、ここで、Ｃ１−３アルキル基は、所望により、チオール、ヒドロキシル、チオメチル、アルケニル、アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−２アルコキシ、またはＣ１−２アルキルチオである、
の化合物を提供する。
【００３６】
Ｗ１は、
【化３】
である。
【００３７】
Ｇ２はアルキル、アリール、アラルキル、または単環式、二環式または三環式複素環であり、所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、カルボキシ、ヘテロシクリルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、アロイル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、アリールスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、ヘテロシクリルアルカノイル、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルカンスルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されている。
【００３８】
Ｇ４はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、またはヘテロシクリルチオアルキルである。
【００３９】
各Ｑ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであるかまたは、各Ｑ１は、酸素原子であって、それらが結合しているホウ素と共に、５−７員環を形成しており、その中の環原子は、炭素、窒素または酸素である。
【００４０】
Ｕは、水素、Ｇ９−Ｃ(Ｏ)−、Ｇ９−ＳＯ２−、Ｇ９−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、(Ｇ９)２−Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、(Ｇ９)２−Ｎ−ＳＯ２−、(Ｇ９)２Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、またはＧ９−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である。
【００４１】
Ｇ９は、水素、アルキル、カルボキシアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルケニルであり、所望により、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルキルスルホニル、またはスルホンアミドから選択される１〜３個の基で置換されているか；または、２つのＧ９基は、それらが結合している窒素原子と共に４−１０員窒素含有単環式または二環式飽和または不飽和環系を形成しており、環を形成する１〜２個の原子が、Ｎ、ＳまたはＯであり、その他の環形成原子がＣであり；ここで、この環系は、所望により、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、スルホニル、またはスルホンアミドから選択される１または２個の基で置換されている。
【００４２】
Ｅ４は結合；
【化４】
【化５】
【化６】
【００４３】
式中：
Ｇ１３は、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、アラルキルチオアルキル、またはヘテロシクリルアルキルチオアルキルであり、所望により、１〜２個のアルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、スルホニル、またはスルホンアミド基で置換されている、
である。
【００４４】
Ｇ１４は、水素、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−ＣＨ２−Ｇ８であり、ここで、Ｇ８はアリール、アラルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、各アリール、アラルキルまたは複素環の環部分は、所望により、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、アルカンスルホニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、またはハロアルキルから選択される１−３個の基で置換されているか、または
【００４５】
Ｅ４が
【化７】
であるとき、
【００４６】
Ｇ１３およびＧ１４は、それらが結合している原子(それぞれ、炭素および窒素)と共に、１−７員の窒素含有複素環式環系を形成し、これは、所望により、１ないし２個の新たなヘテロ原子を含有しており、得られた環系は、所望により、新たな炭素環式または複素環式環系と縮合して、７〜１１個の原子からなる二環式環系を形成しており；かつ単環式または二環式環系は、所望により、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロ、またはニトロから選択される１または２個の基で置換されている。
【００４７】
各Ｑ３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、またはアラルキルスルホンアミドであり、ここで、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロシクリル基は、所望により、ケト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、またはアリキルチオから選択される１〜３個の基で置換されており；ここで、Ｑ３は、特定の原子に結合しておらず、どの置換可能な原子にも結合できる。
【００４８】
Ｑ４は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルカノイル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル基はどれでも、所望により、ケト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、アルキル、アルコキシまたはアルキルチオから独立して選択される１以上の基で置換されている。
【００４９】
Ｑ５は、アリールまたは芳香族複素環であり、ここで：
アリールまたは芳香族複素環は、５〜１４個の原子を持つ単環式、二環式、または三環式であり、所望により、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、またはアルキルチオから選択される１〜３個の基で置換されている。
【００５０】
Ｅ５は、単結合または
【化８】
であり、式中、Ｇ１５は、アルキル、アルケニル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、任意のアラルキルまたはヘテロシクリルアルキル基の環は、所望により、１〜２個のアルキル、アルケニル、アラルキル、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、スルホニルまたはスルホンアミド基で置換されている。
【００５１】
Ｅ６は、単結合または
【化９】
であり、式中、Ｇ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アラキルキル、またはシクロアルキルアルキリルであり；
【００５２】
Ｅ７は、単結合または
【化１０】
であり、式中、Ｇ１７は、所望によりカルボキシで置換されたアルキルであり、ここでアルキルは、好ましくはＣ１−３アルキルである。
【００５３】
Ｅ８は、単結合または
【化１１】
であり、式中、Ｇ１８は、所望によりカルボキシで置換されたアルキルであり、ここでアルキルは、好ましくはＣ１−３アルキルである。
【００５４】
各Ｚ１は、独立して、ＯまたはＨ２であり、ただし、所定化合物中、Ｈ２であるのはたった２つのＺ１基である。
式(Ｉ)の好ましい化合物は、少なくとも１つの置換基が下記に定義されるものであるような化合物である：
Ｇ１はビニル、アセチレニル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
【００５５】
Ｇ１３はＣ３−６分枝アルキルであるか、またはＧ１３およびＧ１４は、それらが結合している原子(それぞれ、炭素および窒素)と共に、４−７員を持つ窒素含有複素環式環系を形成し、これは、所望により１ないし２個の新たなヘテロ原子を含有し、ここで、単環式または二環式環系は、所望により、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキル、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロ、またはニトロから選択される１または２個の基で置換されており；そして
Ｚ１はＯである。
【００５６】
式(Ｉ)のより好ましい化合物は、Ｇ１が−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ３であるような化合物である。
【００５７】
式(Ｉ)の最も好ましい化合物は、Ｇ１が−ＳＨまたは−ＣＦ３である化合物である。
【００５８】
別の実施態様によれば、本発明は、Ｗ１が下記Ｗのところで定義するとおりであり、その他の置換基は上記定義のとおりである、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００５９】
その他の実施態様によれば、本発明は、式(II)：
【化１２】
の化合物を提供する。
【００６０】
これらの化合物中：
Ｗは、
【化１３】
【化１４】
であり、
ｍは０または１である。
【００６１】
各Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであるか、または各Ｒ１は、酸素原子であって、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に、５−７員環を形成しており、その環の原子は、炭素、窒素または酸素である。
【００６２】
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ２基は、その窒素原子と共に、５−７員単環式複素環式環系を形成しており、任意のＲ２炭素原子が、所望によりＪで置換されている。
【００６３】
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニルまたはスルホンアミドであり、所望により１〜３個のＪ１基で置換されている。
【００６４】
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニルまたはスルホンアミドである。
【００６５】
Ｌは、アルキル、アルケニル、 またはアルキニルであり、式中、炭素原子に結合している任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また、末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が、所望により、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている。
【００６６】
Ａ１は、単結合、
【化１５】
である。
【００６７】
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００６８】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００６９】
Ｘは、単結合、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ８)−である。
【００７０】
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００７１】
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４、またはカルボキサミドであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか；またはＲ８およびＺは、それらが結合している原子と共に、所望により１〜３個のＪ基で置換されている窒素含有単環式または二環式環系を形成する。
【００７２】
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである。
【００７３】
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、 −Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ７)−であり、式中、Ｒ７は、上記定義の通りである。
【００７４】
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ(Ｒ２)２であり、式中、任意の素原子が所望によりＪで置換されており、式中、Ｒ２は、上記定義の通りである。
【００７５】
Ａ２は、単結合または
【化１６】
である。
【００７６】
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００７７】
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており、式中、任意のアルキル炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよい。
【００７８】
Ｖは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ１１)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｒ１１)−である。
【００７９】
Ｒ１１は、水素またはＣ１−３アルキルである。
【００８０】
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ１１)−であり、式中、Ｒ１１は、上記定義の通りである。
【００８１】
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２、または
【化１７】
である。
【００８２】
各Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか、または第１のＲ１２と第２のＲ１２が、それらが結合している窒素とともに、所望により１〜３個のＪ基で置換されている単環式または二環式環系を形成している。
【００８３】
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個の水素、Ｊ基で置換されている。
【００８４】
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。
【００８５】
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００８６】
好ましくは、Ｗは、
【化１８】
である。
【００８７】
より好ましくは、Ｗは、
【化１９】
である。
【００８８】
最も好ましくは、Ｗは、
【化２０】
、式中、Ｒ２はアラルキルである、または
【化２１】
である。
【００８９】
好ましくは、Ｊは、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルアルキル、アラルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、ホルミルまたはケトである。
【００９０】
より好ましくは、Ｊは、t-ブチル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、イソキサゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル;ジアルキルアミノ、モルホリニルメチル、フェニルアセチルアミノ、またはアシルアミノである。
【００９１】
好ましくは、Ｊ１は、アルコキシ、アルキル、ハロまたはアリールである。
より好ましくは、Ｊ１は、Ｃ１−３アルコキシ、クロロ、Ｃ１−３アルキル、またはフェニルである。
【００９２】
好ましくは、Ｌは、アルキル、アルケニル、アリル、またはプロパルギルである。
より好ましくは、Ｌは、トリハロメチル、スルフヒドリル、またはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されたアルキルである。
【００９３】
好ましくは、Ｒ４は、アルキル、アラルキル、またはシクロアルキルアルキル、またはシクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、フェニルアルキルまたはシクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、イソブチル、シクロヘキシルアルキル、またはフェネチルである。
【００９４】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ水素である。
好ましくは、Ｘは、−Ｏ−または−Ｎ(Ｒ８)−である。
好ましくは、Ｒ８は、水素である。
好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−Ｓ(Ｏ)２−である。
【００９５】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。
好ましくは、Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ＯＲ２、またはＮ(Ｒ２)２であり、式中、Ｒ２は、好ましくはアラルキルまたはアルケニルである。
【００９６】
より好ましくは、Ｚは、フェニル、１,４−ベンゾジオキサニル、１,３−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、ベンジル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キノリル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ブチル、ナフチル、ジオキソラニル、ベンジル、ピリジニル、モルホリニル、Ｎ−アニリニル、Ｎ−アミノベンゾチアゾール、Ｎ−アミノベンゾジオキソール、Ｎ−アミノナフチレン、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−アミノピリジン、ベンジルオキシ、アリルオキシ、またはフェネチルであり、所望によりＪで置換されている。
【００９７】
最も好ましくは、Ｚは、ナフチル、３,４−ジクロロフェニル、２−カルボメトキシフェニルである。
好ましくは、Ｒ９は、アルキルである。より好ましくは、Ｒ９は、プロピルである。最も好ましくは、Ｒ９は、イソプロピルである。
【００９８】
好ましくは、Ｍは、アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはアラルキルであり、アルキル炭素原子の１つは、ＯまたはＳで置換されているものである。
より好ましくは、Ｍは、プロピル、メチル、ピリジルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、イミダゾリルメチル、チオフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、またはベンジルオキシエチルである。
【００９９】
好ましくは、Ｖは、−Ｎ(Ｒ１１)−である。
好ましくは、Ｒ１１は、水素である。
好ましくは、Ｋは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である。
好ましくは、Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、-ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２、または
【化２２】
である。
【０１００】
より好ましくは、Ｔは、−Ｒ１２または−アルキル−Ｒ１２である。
好ましくは、Ｒ１２は、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。より好ましくは、Ｒ１２は、１−ナフチル、イソキノリル、インドリル、または２−アルコキシ−１−ナフチルである。
【０１０１】
好ましくは、Ｒ１０は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ１０は、カルボキシで置換されたＣ１−３アルキルである。
好ましくは、Ｒ１５は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ１５は、カルボキシで置換されたＣ１−３アルキルである。
【０１０２】
式(II)の好ましい実施態様では、Ａ１は：
【化２３】
であり；
【０１０３】
Ａ２は、単結合である。
好ましくは、この好ましい実施態様では、Ｘは、Ｏである。
より好ましくは、Ｙは、−ＣＨ２−である。
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。
【０１０４】
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは、−Ｎ(Ｒ２)２−である。
あるいは、この好ましい実施態様では、Ｘは、−Ｎ(Ｒ８)−である。
より好ましくは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。
あるいは、Ｙは、−Ｓ(Ｏ)２−である。
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは、−Ｎ(Ｒ２)２である。
あるいは、この好ましい実施態様では、Ｘは、−Ｎ(Ｒ８)−であり、式中、Ｒ８は、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４または−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４である。
より好ましくは、Ｒ８が−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４であるとき、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−である。
あるいは、Ｙは、−Ｓ(Ｏ)２−である。
あるいは、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは−Ｎ(Ｒ２)２である。
【０１０５】
より好ましくは、Ｒ８が−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１４であるとき、Ｙは、−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｚは、−Ｎ(Ｒ２)２である。
【０１０６】
本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２４】
、式中、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−ＣＨ２−である、であり;
Ａ２が、
【化２５】
であり、
Ｖが、−(ＮＲ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｃ(Ｏ)−である、
の化合物である。
【０１０７】
その他の本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２６】
式中、ＸがＯであり、ＹがＣＨ２である、であり;
Ａ２が、
【化２７】
であり、
Ｖが、−Ｎ(Ｒ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｓ(Ｏ)２−である、
の化合物である。
【０１０８】
その他の本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２８】
、式中、ＸがＯであり、Ｙが−ＣＨ２−である、であり;
Ａ２が、単結合であり、
Ｖが、−Ｎ(Ｒ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｃ(Ｏ)−である、
の化合物である。
【０１０９】
その他の本発明のより好ましい実施態様は、式(II)、式中、Ａ１が:
【化２９】
、式中、ＸがＯであり、Ｙが−ＣＨ２−である、であり;
Ａ２が、単結合であり、
Ｖが、−Ｎ(Ｒ１１)−であり、そして、
Ｋが、−Ｓ(Ｏ)２−である、
の化合物である。
【０１１０】
好ましくは、これらのより好ましい実施態様では、Ｗは：
【化３０】
である。
【０１１１】
より好ましくは、Ｗは、
【化３１】
である。
最も好ましくは、Ｗは、
【化３２】
【化３３】
式中、Ｒ２がアラルキルである、であるか、または
【化３４】
である。
【０１１２】
好ましくは、これらのより好ましい実施態様では、Ｌはアルキル、アルケニル、アリル、またはプロパルギルである。
より好ましくは、Ｌはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されているアルキルである。
【０１１３】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は、
【化３５】
であり、そして、
【０１１４】
Ａ２は単結合である。この好ましい実施態様における好ましいグループは、上記に記載のとおりである。
【０１１５】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は、単結合である。この好ましい実施態様における好ましいグループは、上記に記載のとおりである。
【０１１６】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は、
【化３６】
であり、
Ａ２は
【化３７】
である。
【０１１７】
この好ましい実施態様の、好ましい、より好ましい、最も好ましいグループは、上記のとおりである。
【０１１８】
本発明は、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位指向性阻害因子の多くが、その性質上、ペプチド模擬体であり得るので、これを天然基質から設計できると予想している。従って、本発明のペプチド模擬阻害因子中の好ましい置換基には、酵素に対して高い親和性(低Ｋｍ)を持つ天然基質または合成基質の主鎖または側鎖に相当するようなものがある。
【０１１９】
式(II)のその他の好ましい実施態様では、Ａ１は単結合である。この好ましい実施態様のうち、好ましい、より好ましい、最も好ましい化合物は、上記定義のとおりである。
当業者ならば、ある種のグループを、その結合位置によって、複素環またはヘテロ芳香族のいずれかに分類できることが分かる。
【０１２０】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでいてもよいので、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることがある。これらの化合物のかかる異性体形は全て、明らかに本発明の中に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。本発明にて構想される置換基や変化物の組み合わせは、安定な化合物のフォーメーションをもたらすものだけである。本明細書で使用する“安定な”の用語は、製造できるのに十分な安定性を持ち、かつここに詳述した目的(例えば、哺乳動物への治療的または予防的投与や、アフィニティークロマトグラフィーに使用する場合)に役立つ十分な期間中、化合物の完全な形態を維持している化合物を表す。典型的に、かかる化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件がない場合、少なくとも１週間安定である。
本発明の化合物は、常用技術を用いて合成できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質から適宜合成される。
本明細書で使用する、本発明の化合物とは、式(Ｉ)および(II)の化合物を含み、それらの医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグを含むと定義される。“医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグ”とは、本発明の化合物の任意の医薬的に許容できる塩、エステル、エステル塩、またはそれらの誘導体であって、レシピエントに投与する際に、本発明の化合物を(直接または間接的に)提供できるものを意味する。
【０１２１】
従って、本発明は、経口吸収、クリアランス、代謝またはコンパートメント分布などの生物学的特性を増強するように設計した誘導体である本発明の化合物のプロドラッグも提供する。
【０１２２】
当業者なら分かるように、本発明の化合物は、適切な官能基を付けて選択的生物学的特性を増強するように修飾することができる。このような修飾は、当分野では知られており、所定の生物学的コンパートメント(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透性を増す、経口アベイラビリティーを増す、注射投与を可能にするよう溶解度を増す、代謝を変える、そして、排出速度を変えるようなものを含む。
【０１２３】
“保護”の用語は、所定の官能基に適切な化学基(保護基)を付ける場合を表す。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されており、本発明で使用したある特定の化合物でも例示されている。
【０１２４】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合に(例えば、経口投与した化合物をより容易に血中に吸収させることにより)その化合物のバイオアベイラビリティーを高めるものであり、より好ましいクリアランス速度または代謝プロフィールを持つか、または親化合物と比較して、その親化合物の生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増強するようなものである。好ましいプロドラッグには、水溶解性または腸管膜による能動輸送を増強する基を式(Ｉ)および(II)の構造に付けた誘導体がある。
【０１２５】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機および有機酸および塩基から得られるものがある。適切な酸塩の例には、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフエート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンエルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピパレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエートがある。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬的に許容できるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を製造する場合に採用できる。
【０１２６】
適切な塩基から得られる塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮ−(Ｃ１−４アルキル)４＋塩がある。本発明はまた、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想している。水または油溶解性または分散性生成物は、かかる四級化により得ることができる。
【０１２７】
一般に、式(Ｉ)および(II)の化合物は、実施例１〜８に例示した方法により得られる。しかしながら、当業者なら分かるように、本明細書に記載した合成スキームは、本願に記載および特許請求した化合物を合成できる全ての手段を包括的に列挙したものではない。当業者ならば、別の方法も明らかであろう。更に、上記の多様な合成工程は、所定の化合物を得るために順序を変えても実施できる。
【０１２８】
理論に束縛されることなく、我々は、本発明の化合物は、共有的かまたは非共有的かのいずれかで、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの活性部位と相互作用し、天然または合成物質を切断するような酵素の能力を阻害すると考える。非共有的相互作用は、相対的に大きい阻害特異性を付与する場合に有利であり、これは他の不用な標的、例えば、システインプロテアーゼを阻害しないであろう。よって、これらの化合物は、哺乳動物に投与した場合に、広範囲のプロテアーゼと相互作用して、不用な毒性作用を引き起こすこともある共有的プロテアーゼ阻害因子よりも大きい治療的指標を持つであろう。反対に、共有的相互作用は、より大きい阻害能を付与して、投与用量を下げ、特異性という問題の欠如を改善する場合に有利である。
【０１２９】
本発明の新規化合物は、優れたプロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子である。従って、これらの化合物は、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを標的とし、かつ阻害する能力がある。これらの化合物は、それ自体でもＨＣＶを含むウイルスの生活環を妨害する。実施例１１の方法など、様々な方法により阻害を測定できる。
【０１３０】
“抗ウイルス剤”の用語は、ウイルス阻害活性を持つ化合物または薬物を表す。このような薬剤には、逆転写酵素阻害因子(ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似体を含む)やプロテアーゼ阻害因子がある。好ましくは、プロテアーゼ阻害因子は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子である。
【０１３１】
本明細書で使用する“処置する”の用語は、患者における特定疾病の症状の軽減または特定疾病に関連する確認可能な測定値の向上を表す。本明細書で使用する“患者”の用語は、ヒトを含む、哺乳動物を表す。
【０１３２】
こうして、別の実施態様によれば、本発明は、式(Ｉ)または(II)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；更に、これらに限定されないが、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと、医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。別の実施態様は、式(Ｉ)または(II)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物を提供する。このような組成物は、所望により、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ＨＣＶヘリカーゼの阻害因子；またはそれらの組み合わせから選択される付加的な薬剤を含んでいてもよい。
【０１３３】
“医薬的に許容できる担体またはアジュバント”の用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る担体またはアジュバントを表し、これは、その薬理活性を破壊せず、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与しても非毒性である。
【０１３４】
本発明の医薬組成物に使用してもよい、医薬的に許容できる担体、アジュバントおよび媒体には、これららに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄα−トコフェロールなどの自己乳化薬剤送達系(ＳＥＤＤＳ)、ポリエチレングリコール１０００スクシネート、ツイーンまたは他の類似の高分子送達マトリクスなどの医薬投与形態に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝剤基質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセライド混合物、水、硫酸カリウムなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂がある。“α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または化学修飾した誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体もまた、これを使用して式(Ｉ)または(II)の化合物の送達を増強するのに有利である。
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレイ、局所的、経腸的、経鼻的、口内、経膣的に投与でき、または移植リザーバーにより投与できる。好ましくは、経口投与または注射による投与である。本発明の医薬組成物は、常用の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント、または媒体を含んでいてもよい。ある場合では、製剤ｐＨを医薬的に許容できる酸、塩基または緩衝剤で調整して、製剤化合物の安定性またはその送達形を強化できる。本明細書で使用した非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下内、病片内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１３５】
医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤である、滅菌注射用製剤の剤形であり得る。この懸濁液は、当業者には知られた技術に従い、適切な分散または湿潤剤(例えば、ツイーン８０など)および懸濁剤を用いて製剤化できる。滅菌注射用製剤は、また、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。採用できる許容可能な媒体や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁培地として常用される。この目的では、合成モノまたはジグリセライドを含む低刺激性の固定油が使用できる。オレイン酸やそのグリセライド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容できる油状物であるので、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、ヘルベチカ薬局方(Ph. Helv.)に記載のものなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、あるいは類似のアルコール、またはカルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤など、乳液および/または懸濁液などの医薬的に許容できる投与形態の処方に通常使用されているものも含有できる。ツイーンまたはスパンなどのその他常用の界面活性剤および/または医薬的に許容できる固体、液体または他の投与形態の製造に常用される他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤目的に用いることができる。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、経口的に許容できる投与形態で経口投与でき、その中には、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁液および溶液があるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチがある。典型的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル形での経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチがある。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望ならば、ある種の甘味剤および/または芳香剤および/または着色剤を添加してもよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、経腸投与用に坐剤形態でも投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造できる。このような物質には、これらに限定されないが、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールがある。
【０１３８】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近できる領域または器官に関与する場合、特に有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物を、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適切な軟膏を用いて製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱物油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックスおよび水があるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化できる。適切な担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸剤により、胃腸管低部へ局所適用することもできる。局所経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与できる。このような組成物は、医薬製剤分野ではよく知られた技術により製造され、かつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または当分野では既知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として製造することもできる。
【０１４０】
１日当り約０.０１から約１００mg/kg体重、好ましくは、１日当り約０.５から約７５mg/kg体重の投与レベルの本明細書記載のプロテアーゼ阻害因子化合物が、抗ウイルス、特に抗ＨＣＶ媒介疾患の予防および処置のための単一療法において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日に約１から約５回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性治療として使用できる。単回投与形態用に担体物質と混和できる有効成分の量は、処理対象の宿主や特定の投与様式によって変わる。典型的な製剤では、約５％から約９５％の活性化合物(ｗ/ｗ)を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有している。
【０１４１】
本発明の組成物が式(Ｉ)または(II)の化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤との組み合わせを含むとき、その化合物と付加剤は、約１０から１００％の投与レベルで、より好ましくは単一療法で通常投与される投与量の約１０から８０％で存在すべきである。
【０１４２】
一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、付加的な免疫調整剤を含む。付加的免疫調整剤の例には、α−、β−およびγ−インターフェロンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、抗ウイルス剤を含むことができる。抗ウイルス剤の例には、リバビリンおよびアマンタジンがある。
その他別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子を含むことができる。
【０１４４】
更に別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、ＨＣＶ生活環における他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害を含むこともできる。
【０１４５】
患者の症状を改善する場合、必要ならば、本発明の化合物、組成物またはその組み合わせの維持用量を投与してもよい。その結果、投与の用量または頻度、あるいは、その両方を、症状の関数として、症状が所望レベルまで軽減されて、処置を止めても症状改善が維持されるレベルまで下げてもよい。しかしながら、患者は、疾病症状の再発も考えられるため長期の間欠的な処置を必要とする。
【０１４６】
当業者ならば明らかであるように、上記した用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。特定の患者に対する具体的な投与および処置法は、採用した具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、規定食、投与時間、排出速度、薬剤併用、感染の重篤度および経過、感染に対する患者の素因、および処置する医師の判断を含む様々な要因によって変わる。
【０１４７】
これらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を医薬的に許容できる担体と共に製剤化するとき、得られた組成物を、インビボで、ヒトなどの哺乳動物に投与して、セリンプロテアーゼ、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するか、またはウイルス感染、特にＨＣＶウイルス感染を予防できる。このような処置は、本発明の化合物を：例えば、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行などのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子と併用しても達成できる。これらの付加剤と本発明の化合物と組み合わせて、単回投与形態を作ることもできる。あるいは、これらの付加剤を多回投与形態の部分として別個に哺乳動物に投与してもよい。
【０１４８】
従って、本発明の他の実施態様は、式(Ｉ)または(II)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与することにより、哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供するものである。好ましくは、このセリンプロテアーゼはＨＣＶ ＮＳ３である。
【０１４９】
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物に式(Ｉ)または(II)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与する工程を含む、該哺乳動物におけるＨＣＶまたはＨＣＶ ＮＳ３活性を阻害する方法を提供する。
【０１５０】
別の実施態様では、本発明は、上記医薬組成物および組合わせを哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を低下させる方法を提供する。この医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を害哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、ＨＣＶ阻害因子組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【０１５１】
好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を下げるのに有用である。この医薬組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【０１５２】
別の好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。かかる方法は、例えば、ＨＣＶなどのウイルス疾患を処置または予防するのに有用である。医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【０１５３】
本明細書に記載の化合物はまた、実験用試薬としても使用できる。本発明の化合物を使用して、材料のウイルス汚染を処理または予防することもできるため、かかる材料と接触する研究所または医療従事者または患者のウイルス感染リスクを低減することができる。これらの材料には、血液、組織などの生物学的材料；外科器具や白衣；実験器具や白衣；および採血装置や用具があるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明が十分に理解されるよう、下記実施例を記載する。これらの実施例は、単なる例示目的であって、いかにしても本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【実施例】
【０１５５】
原料と方法の概略
本発明の化合物を製造するための一般的な合成方法論を実施例１に提供する。化合物１−１９８を含む本発明の化合物を製造するためのさらに特定の方法論を、実施例２−９に提供する。
【０１５６】
表１−７には、溶液勾配、保持時間、％純度により示した本実験ＨＰＬＣデータを報告する。
すべての化合物の正確な（Ｍ＋Ｈ）＋および／または（Ｍ＋Ｎａ）＋分子イオンは、マトリックスで助力されたレザー脱離質量分析(Kratos MALDI Ｉ)または電子噴霧質量分析(MICROMASS Quatro ＩＩ)から得られた。
【０１５７】
実施例１
本発明のペプチジル、ペプチド擬似化合物の合成で使われる多数のアミノ酸は、例えば、Sigma Chemical社またはBachem Feinchemikalien AG(Switzerland)の市販品を購入することができる。市販されていないアミノ酸は、既知の合成ルート (“Kinetic Resoultion of Unnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysisof N-Acyl Amino Acids Catalyzed by Acylase Ｉ”,Chenault,H.K.et.al.,J.Am.Chem.Soc.111,6354-6364 (1989)、およびこの中に引用されている文献;“Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reaction”,Greenlee,W.J.,J.Org.Chem. 49,2632-2634 (1984);“Recent Stereoselective Synthetic Approaches to Beta-amino Acids”, Cole, D.Tetrahedron 50:9517 (1994);“The Chemistry of Cyclie Alpha Imino Acids”,Mauger,A.B;Volume 4 of “Chemisty and Bichemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins”, Weinstein,B.editor,Marcel Dekker (1977);“Recent Progress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines”, Org. Prep. Procedure Int.24,585-621 (1992),これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)で製造できる。
【０１５８】
式(Ｉ)または(ＩＩ)の一定の化合物は、ペプチドおよび有機化学合成の分野でよく知られた技法によりアミノ酸から合成することができる。このような合成の例は、一般にBodanszkyとBodanszky (“The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1984),“The Peptides”, Gross and Meinhofer, eds; Academic Press, 1979, Vols. Ｉ-ＩＩＩ, and Stewart, J. M. and Young,J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition”,Pierce Chemical Company,Rockford, IL (1984) and “Recent Advances in the Generation of Molecular Diversity”, Moos, W. H., Green, G. D. and Pavia, M. R. in“Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol.28”pp. 315-324; Bristol, J.A., ed.; Academic Press, San Diego, CA (1993) これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)に記載されている。
【０１５９】
一般的に、ペプチドの液相合成では、カップリングされるアミノ酸のα−アミンはＢoc、Ｃbz、ＦmocまたはＡllocなどのウレタンで保護するのに対し、遊離のカルボキシルは、所望により例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＳｕまたはＤＭＡＰなどの触媒の存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＤＩＣなどのカルボジイミドとの反応によって活性化される。別の方法は、活性化されたエステル、酸ハロゲン化物、酵素活性化されたアミノ酸および例えばＢＯＰ、Ｐｙ−ＢＯＰなどのホスホニウム試薬、Ｎ−カルボキシ−酸無水物、対称酸無水物、混合酸無水物、カルボニック―亜リン酸またはカルボニック−リン酸無水物を含む酸無水物の中間体を介する工程であり、これらも適当である。ペプチドが形成された後、保護基は上で挙げた文献内で叙述されている方法、例えばパラジウム、白金またはロジウム触媒を使用した水素化、液体アンモニア中のナトリウムでの処置、塩化水素、弗化水素、臭化水素、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸での処置、第二級アミン、フルオライドイオン、臭化イオン、ヨウ化イオンを含むトリメチルシリルハロゲン化物、アルカリでの処置で除去することができる。合成過程の自動化は、例えば上記のような技術を使って、Advanced Chemtech 357 FBS および 496 MOS、Tecan CombiTec、とりわけApplied Biosystems 433Aという市販されている機械を使って完成することができるが、機械はこれに限られることはない。これらの方法の具体的な適用とそれらの均等方法は、目標化合物によって変わるが、当業者には明らかである。化学的過程の変更と機械の選択は、通常の研究者の技術の範囲内である。
【０１６０】
実施例２
化合物１−２６(表１)はスキーム１に記載のようにして製造した。
【化３８】
【０１６１】
３０１−３０６の合成
工程A．３０１の合成。４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０５mmol／g，２０.０g）を焼結ガラス漏斗に入れ、ジメチルホルムアミド(３×７５ml)、ジメチルホルムアミド中１０％(v/v)ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(２×７５ml)、および最後にジメチルホルムアミド(４×７５ml)で洗浄した。樹脂に十分なジメチルホルムアミドを加えてスラリーとし、続いて３００(８.０g、２０.８mmol、A．M．Murphy et．ａl．J．Am．Chem．Soc．，114，3156−3157 (1992)に従い(２S)２−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ブチルアルデヒドから製造される)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：３.２２g、２１.０mmol)、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ，−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(ＨＢＴＵ：８.０g、２１.０mmol)、およびＤＩＥＡ(１１.０ml、６３mmol)を添加した。反応混合物をリストアーム振盪器で室温中一昼夜撹拌した。樹脂を吸引ろ過により焼結ガラス漏斗で分離し、ジメチルホルムアミド(３×７５ml)で洗浄した。次いで未反応アミン基は、２０％(v/v)無水酢酸／ジメチルホルムアミド溶液を直接的に漏斗に入れ(１０分洗浄)、樹脂と反応させて保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×７５ml)とジクロロメタン(３×７５ml)で洗浄し、その後、真空下で一昼夜乾燥し、３００ａ(２６.３g、収率８１％)を得た。
【０１６２】
Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを使用し、以下の手順で、樹脂３００ａからｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。樹脂３００ａ(０.０５mmol)をジクロロメタン(３×１ml)で洗浄して膨潤させ、その後、５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(１.０ml)を添加し１０分間撹拌させ、その後、新鮮な試薬(１ml)と共に３０分撹拌させｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。その後樹脂をジクロロメタン(３×１ml)、続いてＤＭＦ(３×１ml)、および１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１ml)、最後にＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄して、樹脂３０１を得た。
【０１６３】
工程Ｂ．３０３の合成。本化合物は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用いて樹脂３０１(０.０５mmol)から製造した。樹脂３０１をＮ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ ３０２および０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液、およびＮ−メチルピロリドン０.３５ml中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１ml)の順で洗浄し、樹脂３０３を得た。
【０１６４】
工程Ｃ．３０５の合成。樹脂に結合した化合物の合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを使って完成した。樹脂３０３をジクロロメタン(３×１ml)で洗浄し、５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(１.０ml)を入れ１０分間撹拌させ、その後新鮮な試薬(１ml)と共に３０分間撹拌させｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。その後、樹脂をジクロロメタン(３×１ml)、次いでＤＭＦ(３×１ml)、および１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１ml)の順序で洗浄し、最後にＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄して、樹脂３０４を得た。この樹脂をＮ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ Ｆmoc−バリンおよび０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン０.５ml中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液、およびＮ−メチルピロリドン０.３５ml中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時振盪した。この結合反応を繰り返した。自動化された工程は次のように構成される：(１)樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)で洗浄する(２)ジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンと共に３分間撹拌し、その後新鮮な試薬(１ml)と共に１０分間撹拌して脱保護する(３)これまでに述べてきたカップリングの前に、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄する。Ｆmoc−バリンとピラジン−２−カルボキシル酸はこの方法で結合させた。
【０１６５】
工程Ｄ．３０６の合成。切断の前に樹脂を１：１ジクロロメタン/メタノール(３×１ml)で洗浄し、次いで真空乾燥した。室温で３０分間９５％ＴＦＡ/５％Ｈ２Ｏ(v/v、１.５ml)で処置する、または室温で１時間テトラヒドロフラン/３０％ホルマリン／１Ｎ ＨＣｌ ９：１：１(v:v:v)で処置する手順のどちらかで、樹脂からアルデヒドを切断した。樹脂を切断試薬(１ml)で洗浄し、集めたろ液を水で薄めて、その後凍結乾燥して、３０６を未精製状態で白色粉末として得た。この化合物をWaters Delta Pak C18、１５μm、３００Åカラム(３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、４５分(流速２０ml／分)にわたり０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を含むアセトニトリル直線勾配で溶出して精製した。目的生成物を含む画分をあわせて凍結乾燥し、３０６を準備した。
【０１６６】
実施例３
化合物２７−２９(表１) はスキーム２に記載のようにして製造した。
【化３９】
【０１６７】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１６８】
工程Ｂ．３０８の合成。樹脂３０１(６.０g、０.６５mmol/g、３.９mmol)を、ジクロロメタン(３×５０ml)で洗浄して、焼結ガラス漏斗中に膨潤させた。Ｂｏｃ保護基を５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(５０ml)と共に１０分間(絶え間なく撹拌を続けながら)、次いで新鮮な試薬(５０ml)と共に３０分間撹拌して、外した。樹脂をジクロロメタン(３×５０ml)、ジメチルホルムアミド(２×５０ml)、１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×５０ml)、最後にＮ−メチルピロリドン(３×５０ml)で洗浄した。樹脂を１００mlフラスコに移し、Ｎ−メチルピロリドンを加えて懸濁させ、その後３０７(２.８３g、８.０mmol)、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ(１.２２g、８.０mmol)、ＨＢＴＵ(３.０３g、８.０mmol)、ＤＩＥＡ(４.２ml、２４mmol)を添加した。反応混合物をリストアーム振盪器を使用して室温で一昼夜振盪した。樹脂は築き上げられ、ジメチルホルムアミド中２０％(v/v)無水酢酸を使用した保護を実施して、上述した３０１から３０８(６.８６g、定量的)を得た。
【０１６９】
工程C．３０９の合成。本化合物は、Tecan Combic synthesizerを用いて樹脂３０８(０.１５mmol)から製造した。樹脂３０８(０.０７６mmol)をジメチルホルムアミド(３×２ml)で洗浄し、２５％(v/v)ピペリジン／ジメチルホルムアミド(２.５ml)と共に５分間、次いで新鮮な試薬(２ml)と共に３０分間撹拌して脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×２.５ml)、Ｎ−メチルピロリドン(３×２.５ml)で洗浄したあと、Ｎ−メチルピロリドン(０.８ml)中０.４Ｍ Ｆmoc−バリンと０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.８ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.６ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で８時間振盪させた。結合反応を繰り返した。脱保護と結合の工程は、第２のバリン残基と最後のピラジン−２−カルボキシル酸残基を加えるために繰り返された。その後樹脂をジクロロメタン(３×２.５ml)で洗浄して、樹脂３０９を得た。
【０１７０】
工程Ｄ．３１０の合成。樹脂３０９に１：１ピリジン／ジクロロメタン(１ml)、ジメチルホルムアミド(０.２ml)中０.８Ｍ ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン(１.５ml)中０.２Ｍ Ｚ−ＣＯＣｌを加え、室温で８時間振盪させた。このアシル化反応を繰り返した。この樹脂をジクロロメタン(３×２.５ml)、ジメチルホルムアミド(３×２.５ml)、ジクロロメタン(３×２.５ml)、最後に１：１ジクロロメタン／メタノール(３×２.５ml)で洗浄して、樹脂３０１を得た。
【０１７１】
工程Ｅ．３１１の合成。切断前に、樹脂を１：１ジクロロメタン／メタノール(３×１ml)で洗浄し、次いで真空乾燥した。テトラヒドロフラン／ホルマリン／酢酸／１Ｎ ＨＣｌ ５：１：１：０.１を室温で１時間処置し、樹脂からアルデヒドを切断させた。切断試薬(１ml)で洗浄した後、集めたろ液を水で稀釈し、次いで凍結乾燥を行い、３１１を未精製状態で白色粉末として得た。この化合物をWaters Delta Pak C18、１５μm、３００Åカラム(３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、４５分(流速２０ml／分)にわたり０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を含むアセトニトリル直線勾配で溶出して精製した。目的生成物を含む画分をあわせて、供給物３１１を凍結乾燥した。
【０１７２】
実施例４
化合物３０−５６(表１)は、スキーム３に記載のようにして製造した。
【化４０】
【０１７３】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１７４】
工程Ｂ．３０８の合成。工程Ｂ、スキーム２参照。
【０１７５】
工程Ｃ．３１２の合成。本化合物は、Tecan CombiTec Synthesizerを用いて樹脂３０８(０.１５mmol)から製造した。樹脂３０８をトルエン(３×２.５ml)で洗浄し、次いで、トルエン(１.０ml)に懸濁した。これに、トルエン(１.０ml)中０.８Ｍ Ｒ３δ−イソシアネート、続いてトルエン(１.０ml)中０.８Ｍ ＤＩＥＡを加えるか、またはトルエン(１.０ml)中０.８Ｍ ＤＩＥＡ含有０.８Ｍ Ｒ３δ−カルボン酸、続いてトルエン(１.０ml)中０.８Ｍジフェニルホスホリルアジドを加える。反応物を５５℃で８時間振盪させた。その後、樹脂をトルエン(３×２.５ml)で洗浄し、ジメチルホルムアミド(４×２.５ml)で洗浄し、樹脂３１２を得る。
【０１７６】
工程Ｄ．３１３の合成。工程Ｄ、スキーム２参照。
【０１７７】
工程Ｅ．３１４の合成。工程Ｅ、スキーム２参照。
【０１７８】
実施例５
化合物５７−７０(表１)は、スキーム４に記載のようにして製造した。
【化４１】
【０１７９】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１８０】
工程Ｂ．３１６の合成。本化合物は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用いて樹脂３０１(０.０５mmol)から製造した。樹脂３０１をＮ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ３１５および０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、次いで、ジクロロメタン(３×１ml)で洗浄した。その後、Ｂoc保護基を、５０％(v/v)ＴＦＡ/ジクロロメタン(１.０ml)と共に１０分間、次いで新鮮な試薬(１.０ml)と共に３０分間撹拌して、はずした。その後、樹脂をジクロロメタン(３×１.０ml)、ジメチルホルムアミド(２×１.０ml)、１０％ＤＩＥＡ/ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１.０ml)、ジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、最後にジクロロメタン(３×１.０ml)で洗浄して、３１６を得た。
【０１８１】
工程Ｃ．３１７ａの合成。樹脂３１６をＮ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ Ｚ−ＣＯ２Ｈおよび０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)で洗浄して、３１７ａを得た。
【０１８２】
工程Ｃ．３１７ｂの合成。樹脂３１６をジメチルホルムアミド(１ml)中０.５Ｍ Ｚ−ＣＯＣlおよびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡにより室温で２時間アシル化した。このアシル化工程を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×２.５ml)で洗浄して、樹脂３１７ｂを得た。
【０１８３】
工程Ｃ．３１７ｃの合成。樹脂３１６をジクロロメタン(０.５ml)中１.０Ｍ Ｚ−スルホニルクロリドおよびジクロロメタン(０.６０ml)中１Ｍ ピリジンと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジクロロメタン(３×１.０ml)、次いで、ジメチルホルムアミド(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３１７ｃを得た。
【０１８４】
工程Ｃ．３１７ｄの合成。樹脂３１６をジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｚ−イソシアネートと室温で８時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３１７ｄを得た。
【０１８５】
工程Ｃ．３１７ｅの合成。樹脂３１６を酢酸(０.１ml)およびシアノボロヒドリド(２００mg)の存在下、ジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｚ−ＣＨＯと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３１７ｅを得た。
【０１８６】
工程Ｄ．３１８の合成。樹脂結合化合物の合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用いて完了した。工程Ｃ、スキーム１に記載の自動サイクルを用いて、Ｆmoc−バリン、次いで、別のＦmoc−バリン、最後に、ピラジン−２−カルボン酸を加えた。
【０１８７】
工程Ｅ．３１９の合成。工程Ｅ、スキーム２参照。
【０１８８】
実施例６
化合物８１−１００および１２７−１４２(表３および４)は、スキーム５に記載のようにして製造した。
【化４２】
【０１８９】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１９０】
工程Ｂ．３２０の合成。樹脂結合化合物の合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを用い、樹脂１６５(０.０５mmol)から始めて完了した。工程Ｃ、スキーム１に記載の自動サイクルを用いて、Ｆmoc−Ａ１、次いで、Ｆmoc−バリン、最後に、末端Ｆmoc−アミノ酸を加えた。Ｆmoc基を、既に記載のように、２５％ピペリジン/ジメチルホルムアミド(v：v)によりはずして、樹脂１６６を得た。
【０１９１】
工程Ｃ．３２１ａの合成。樹脂３２０をＮ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ Ｔ−ＣＯ２Ｈの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄し、樹脂３２１ａを得た。
【０１９２】
工程Ｃ．３２１ｂの合成。樹脂３２０をジメチルホルムアミド(１ml)中０.５Ｍ Ｔ−ＣＯＣlおよびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡにより室温で２時間アシル化した。このアシル化工程を繰り返した。次いで、この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄して、樹脂３２１ｂを得た。
【０１９３】
工程Ｃ．３２１ｃの合成。樹脂３２０をジクロロメタン(０.５ml)中１.０Ｍ Ｔ−スルホニルクロリドおよびジクロロメタン(０.６０ml)中１Ｍ ピリジンと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３０３ｃを得た。
【０１９４】
工程Ｃ．３２１ｄの合成。樹脂３２０をジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｔ−イソシアネートと室温で８時間反応させた。この反応を繰り返した。その後、この樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄して、樹脂３２１ｄを得た。
【０１９５】
工程Ｄ．３２２の合成。アルデヒドを樹脂から切断し、室温で４５分間９５％ＴＦＡ/５％Ｈ２Ｏ(v/v、１.５ml)で室温で４５分間処置することにより全体的に脱保護した。樹脂を新鮮な切断試薬(１ml)で洗浄した後、集め合わせた濾液を１：１冷エーテル：ペンタン(１２ml)に加え、得られた沈殿を遠心およびデカンテーションにより単離した。得られたペレットを１０％アセトニトリル/９０％Ｈ２Ｏ/０.１％ＴＦＡ(１５ml)に溶かし、凍結乾燥して、白色粉末として粗製の３２２を得た。この化合物を、０.１％ＴＦＡ(v/v)含有アセトニトリル直線勾配２０ml/分で４５分にわたり溶出するWaters DeltaPak 300Å Ｃ１８カラム(１５μ、３０×３００mm)での半分取ＲＰＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを集め、凍結乾燥させて、３２２を用意した。
【０１９６】
実施例７
化合物１４３−１９７(表６)は、スキーム６に記載のようにして製造した。
【化４３】
【０１９７】
工程Ａ．３０１の合成。工程Ａ、スキーム１参照。
【０１９８】
工程Ｂ．３２６の合成。本化合物は、Applied Biosystems Model 433A Peptide synthesizerを用い、樹脂３０１(０.５０mmol)から製造した。Ｎα−Ｆmoc−保護アミノ酸を、Ｎ−メチルピロリジノン中、結合剤としてＨＯＢｔを含むＨＢＴＵを用いる標準的な結合サイクルにより樹脂３０１に順次加えて、樹脂３２６を得た。
【０１９９】
工程Ｃ．３２７ａの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ Ｔ−ＣＯ２Ｈおよび０.４Ｍ ＨＯＢＴの溶液、Ｎ−メチルピロリドン(０.５ml)中０.４Ｍ ＨＢＴＵの溶液およびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡの溶液でアシル化し、反応物を室温で４時間振盪させた。この結合反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄し、樹脂３２７ａを得た。
【０２００】
工程Ｃ．３２７ｂの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、ジメチルホルムアミド(１ml)中０.５Ｍ Ｔ−ＣＯＣｌおよびＮ−メチルピロリドン(０.３５ml)中１.６Ｍ ＤＩＥＡで室温で２時間アシル化した。このアシル化工程を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１ml)で洗浄し、樹脂３２７ｂを得た。
【０２０１】
工程Ｃ．３２７ｃの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)およびジクロロメタン(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、ジクロロメタン(０.５ml)中１.０Ｍ Ｔ−スルホニルクロリドおよびジクロロメタン(０.６０ml)中１Ｍピリジンと室温で４時間反応させた。この反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄し、樹脂３２７ｃを得た。
【０２０２】
工程Ｃ．３２７ｄの合成。合成は、Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide Synthesizerを用いて完了した。樹脂３２６(０.０５mmol)をジメチルホルムアミド(１ml)中２５％(v/v)ピペリジンで３分間、次いで新鮮な試薬(１ml)で１０分間脱保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×１ml)で洗浄した。樹脂を、ジメチルホルムアミド(１.２ml)中０.５Ｍ Ｔ−イソシアネートと室温で８時間反応させた。この反応を繰り返した。その後、樹脂をジメチルホルムアミド(３×１.０ml)、ジクロロメタン(３×１.０ml)および１：１ジクロロメタン/メタノール(v/v)(３×１.０ml)で洗浄し、樹脂３２７ｄを得た。
【０２０３】
工程Ｄ．３２８の合成。工程Ｄ、スキーム１参照。
【０２０４】
実施例８
化合物７９−８０および１０１−１２３(表２、３および４)は、スキーム７に記載のようにして製造した。
【化４４】
【０２０５】
工程Ａ．３３０の合成。２−クロロクロロトリチル樹脂(２.２mmol/g、１.６９g)をＤＩＥＡ(０.４７ml、２.７mmol)の存在下、ジクロロメタン中３２９(０.３８５g、１.１mmol、S. L. Harbeson et al., J. Med. Chem., 37, 2918 (1994)に従い製造した)と室温で１時間反応させた。メタノールを添加して反応を止め、樹脂を吸引濾過により焼結ガラスロート上に分離し、ジクロロメタン(３×２５ml)で洗浄した。樹脂を真空で一晩乾燥させて３３０を得た(１.９２g、０.４９meq/g)。
【０２０６】
工程Ｂ．３３２の合成。樹脂結合化合物の合成は、Applied Biosystem Model 433A Peptide synthesizerを用い、樹脂３３０(０.７４mmol)から開始して完了した。工程Ｃ、スキーム１に記載の自動サイクルを用いて、Ｆmoc−Ａ１、次いで、Ｆmoc−Ａ２およびＦmoc−Ａ３を添加した。前述のとおり、Ｆmoc基を２５％ピペリジン/ジメチルホルムアミド(v：v)で除去して、樹脂３３２を得た。
【０２０７】
工程Ｃ．３３３の合成。切断する前に、樹脂を１：１ジクロロメタン/メタノール(３×１ml)で洗浄し、次いで真空乾燥させた。ペプチドは、酢酸：トリフルオロエタノール：ジクロロメタン(１：１：３)で室温で１時間処理することにより、樹脂から切断した。この樹脂をジクロロメタンで洗浄後、集め合わせた濾液を真空濃縮し、粗製３３３(０.４８g、７６％)を白色粉末として得た。
【０２０８】
工程Ｄ．３３５の合成。化合物３３３(０.０５g、０.０５８mmol)をジメチルアセトアミド(１ml)に溶かし、これにＤＩＥＡ(０.１７mmol)、適切なアミン(０.２０mmol)およびＰyＢrop(０.１２mmol)を加えた。反応を７０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ(８ml)に希釈し、遠心して沈殿を得、これを真空乾燥させて粗製３３４を得、次いで、直接化合物３３５へと酸化した。粗製３３４をＮ−メチルピロリドン(３ml)に溶かし、Dess-Martin ペルイオジナン(periodinane)(１１０mg、０.２６mmol)と室温で一晩反応させた。飽和水性重炭酸ナトリウム(５ml)と１０％(ｗ：v)水性チオ硫酸ナトリウム(５ml)を反応に加え、撹拌後、Ｈ２Ｏ(４０ml)を加えた。沈殿を遠心により分離し、固体を真空乾燥させた。必要な場合は、酸不安定性の保護基を、１：１トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンで室温で３０分間処理することにより除去した。溶媒を真空除去し、粗製化合物を、０.１％ＴＦＡ(v/v)含有アセトニトリル直線勾配２０ml/分で４５分にわたり溶出するWaters DeltaPak 300Å Ｃ１８カラム(１５μ、３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させて３３５を用意した。
【０２０９】
実施例９
化合物７１−７８および１２４−１２６は、適切な保護ペプチド酸から製造した。保護ペプチド酸は、前述のスキーム７のように、２−クロロ−クロロトリチル樹脂を用いて製造した。次いで、これらのペプチド酸は、標準液相ペプチド結合法を用いて下記の基の１つに結合させた。これらの基の製法に関する文献も与える。
【化４５】
J. Oleksyszin et al., Synthesis, 985-986 (1979)
【化４６】
S. Elgendy et al., Tetrahedron, 50, 3803-3812 (1994)
【化４７】
M. R. Angelestro et al., Tetrahedron Letters, 33, 3265-3268 (1992)
【化４８】
T.T. Curran, J. Organic Chemistry, 58, 6360-6363 (1993)
【化４９】
E. Edwards, et al., J. Medicinal Chemistry, 38, 3972-3982 (1995)
【０２１０】
必要な場合は、スキーム７で記載のように、Dess Martin ペルイオジナンを用いて、得られた生成物をケトンへと酸化する。必要な場合は、酸不安定性保護基を１：１トリフルオロ酢酸：ジクロロメタンで室温で３０分間処理することによりはずした。溶媒を真空除去し、粗生成物を０.１％ＴＦＡ(v/v)含有アセトニトリル直線勾配２０ml/分で４５分にわたり溶出するWaters DeltaPak 300Å Ｃ１８カラム(１５μ、３０×３００mm)での半分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、凍結乾燥させて最終生成物７１−７８および１２４−１２６を用意した。
【０２１１】
実施例１０
化合物１９８は、実施例１に記載の一般法の修飾法により製造した。
【化５０】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【０２１２】
【化５１】
【表１１】
【表１２】
【０２１３】
【化５２】
【表１３】
化合物８０のアミノ酸配列：配列番号１
【０２１４】
【化５３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
化合物１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１２４、１２５、１２６のアミノ酸配列：配列番号２
【０２１５】
【化５４】
【表１９】
【表２０】
【０２１６】
【化５５】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【０２１７】
【表２７】
【０２１８】
実施例１１
式(Ｉ)または(II)の化合物がＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害できる限り、これらは、ＨＣＶを含むウイルス疾患の処置対して明らかに臨床的に有用なものである。これらの試験は、化合物がインビボでＨＣＶを阻害する能力を予想するものである。
【０２１９】
各種ペプチドと各種アッセイ
ペプチドＥＤＶＶ abuＣＳＭＳＹ(Ａbuはアミノ酪酸を示す)、ＤＥＭＥＥＣＳＱＨＬＰＹＩ、ＥＣＴＴＰＣＳＧＳＷＬＲＤおよびＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリドは、AnaSpec Inc. (San Jose, CA)から購入した。
【０２２０】
精製して凍結乾燥させたペプチドと手元にあったペプチドのペプチド含量を、定量窒素分析により測定し、ストックペプチド溶液(Galbreath)を製造する際に適切な値を用いた。ｐＫａ測定値は、Robertson Microlit Laboratories, Inc. (Madison, NJ)により測定した。
【０２２１】
ＨＰＬＣ切断アッセイは、３０℃で５０mＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.８)、１００mＭ ＮａＣｌ、２０％グリセロール、５mＭ ＤＴＴおよびＮＳ４Ａペプチドを含むまたは含まない、ＤＭＳＯの最終濃度が４％を超えないような適切な量の基質(ＤＭＳＯ中)を含有する１００μl容量中、２５nＭないし３.０μＭ酵素を用いて実施した。別の対照実験により、このＤＭＳＯの割合が酵素活性に影響しないことが証明された。等容量の１０％ＴＦＡ：アセトニトリル(１：１)混合物を添加して切断反応を止め、自動注入および２１０nmおよび２８０nm(適宜)でのダイオードアレイ検出を備えたHewlett Packard 1050を用いて、活性を逆相ＨＰＬＣカラム(Rainin C18 Microsorb-MV, ５mm、４.６×２５０mm；０−５０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ＠３.３３％分)にて評価した。ペプチド溶出フラグメントを集め、質量分析およびＮ−末端配列分析により同定した。フラグメントの同一性および濃度は、更に、実際の合成生成物により照合した。初期切断速度は、＜２０％基質変換で測定し、触媒パラメーターは、MultiFitプログラム(Day Computing, Cambridge, MA)を用い、Michaelis-Menten速度論により測定した。
【０２２２】
分光測光アッセイは、運動可能出力(kinetic capability)付きSpectraMax 250 リーダー(Molecular Devicex, Sunnyvale, CA)を用い、９６ウェルマイクロタイタープレートにて３０℃で実施した。ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリド(５Ａ−ｐＮＡ)基質の切断は、ＨＰＬＣアッセイのところで使用したのと同じ緩衝液中、ＮＳ４Ａと共にまたはなしで３０℃で実施し、ｐＮＡ解離を４０５nmで監視した。ｐ−ニトロアニリンの吸光率は、ｐＨ値５.５以上ではｐＨと無関係である[Tuppy, H., et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 329, pp. 278-288 (1962)、Raybuck and Luong, 非公開の所見]。このアッセイでのＤＭＳＯの割合は、４％を超えなかった。
【０２２３】
Ｖmax、ＫmおよびＶmax/ＫmのｐＨ依存性の測定は、５０mＭ ＭＥＳ、２５Ｎmトリス、２５mＭエタノールアミンおよび０.１Ｍ ＮａＣｌを含有する一連の一定イオン強度緩衝液を用いて実施した［Morrison, J. F. and Stone, R.F., Biochemistry, 27, pp. 5499-5506 (1988)]。logＶデータに対する変曲点は、等式
logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ)]
[Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。log(Ｖ/Ｋ)データに対する変曲点は、等式
logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ＋Ｋｂ/Ｈ)][Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]
に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。両ケースでプログラムKineTic (BioKin Ltd)を使用した。
【０２２４】
迅速平衡次二基質反応(rapid equilibrium ordered bisubstrate reaction)の速度定数は、等式１に対する非線形最小二乗法による速度 対 [４Ａ]、[ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐＮａ]データから[Morrison, J. F. Biocim. Biophys. Acta., 185, pp. 269-286 (1969)]に記載のとおり測定した。ペプチジル阻害因子のＫiiおよびＫis値は、速度 対 [阻害因子]、[基質]データから、混合阻害に対する等式にあてはめて決めた：
速度＝Ｖmax[Ｓ]/(Ｋｍ(１＋[Ｉ]/Ｋis)＋[Ｓ](１＋[Ｉ]/Ｋii)
両方とも市販のプログラムＫinetＡsyst(StateCollege, PA)を使用した。Ｋｉ値は、緊密結合競合阻害の場合のMorrisonの等式に対するデータの非線形最小二乗法による速度 対 [阻害因子]プロットから算出した。これにはＫineＴicプログラム(BioKin Ltd)を使用した。
【０２２５】
結果は、表９に示す。Ｋｉ値はμＭで現す。カテゴリー“Ａ”は、＜１μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｂ”は、１−１００μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｃ”は、＞１００μＭを示す。記号“ＮＤ”は化合物が試験されなかったことを示す。
【表２８】
【表２９】
【０２２６】
以上、多数の本発明の実施態様を与えてきたが、基本的構造を変えて、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供できることは明らかである。よって、本発明の範囲は、例示のために与えた具体的な実施態様よりはむしろ、添付の請求の範囲により定義されると分かるであろう。
【０２２７】
配列表
配列番号１に関する情報：
配列の特徴：
配列の長さ：５アミノ酸
配列の型：アミノ酸
他の情報：Proはプロリン誘導体
分子の型：ペプチド
配列：配列番号１
Glx Asx Val Val Pro
1 5
配列番号２に関する情報：
配列の特徴：
配列の長さ：５アミノ酸
配列の型：アミノ酸
他の情報：
分子の型：ペプチド
配列：配列番号２
Glx Asx Val Val Leu
1 5
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)：
【化１】
式中
Ｗは：
【化２】
であり、
ｍは０または１であり；
各Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか、または各Ｒ１は、酸素原子であって、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に５−７員環を形成し、その環原子は炭素、窒素または酸素であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、へテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ２基がその窒素原子と共に５−７員環単環式複素環系を形成し、そのとき任意のＲ２炭素原子は所望によりＪで置換されており；
Ｊはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであって、所望により１〜３個のＪ１基で置換されており；
Ｊ１はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されており；
Ａ１は単結合、
【化３】
であり、
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｘは、単結合、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−または、−Ｎ(Ｒ８)−であり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４またはカルボキサミドであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか；またはＲ８およびＺは、それらが結合している原子と共に、所望により１〜３個のＪ基で置換されている窒素含有単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ７)−であり、Ｒ７は上記定義のとおりであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ(Ｒ２)２であり、任意の炭素原子が所望によりＪで置換されており、Ｒ２は上記定義のとおりであり；
Ａ２は、単結合または
【化４】
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により、１〜３個のＪ基で置換されており、任意のアルキル炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｖは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ１１)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ１１)−であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ１１)−であり、Ｒ１１は上記定義のとおりであり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アラルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２または
【化５】
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか、または第１のＲ１２と第２のＲ１２が、それらが結合している窒素と共に、所望により１〜３個の水素Ｊ基で置換されている単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；そして、
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、
で示される化合物。
【請求項２】
Ａ１が
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が
【化７】
であり、Ｒ９がアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がイソプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌがアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、任意の水素が所望により、ハロゲンで置換されており、任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌがトリハロメチル、スルフヒドリルであるか、またはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換したアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−または−Ｎ(Ｈ)−であり、
Ｙが−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが−Ｎ(Ｈ)−であり、Ｋが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が
【化８】
であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり；
Ａ２が
【化９】
であり、Ｒ９がイソプロピルであり；
Ｌがエチルであり；
Ｘが−Ｏ−または−Ｎ(Ｈ)−であり、
Ｙが−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、
Ｖが−Ｎ(Ｈ)−であり、
Ｋが−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍがイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｔがピラジンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚがアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｍがイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔが−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２または
【化１０】
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｍがアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはアラルキルであり、アルキル炭素原子の１つがＯまたはＳで置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
該ヘテロ原子がＳまたはＯである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｔがアリールまたはヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｔがピラジンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ２が単結合であり；
Ｌがエチルであり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが−ＣＨ２−であり；
Ｖが−Ｎ(Ｈ)−であり；そして
Ｋが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｍがイソプロピルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚがアリールまたはヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚがフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｔが−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２または
【化１１】
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ１が であり
【化１２】
Ａ２が
【化１３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｍがイソプロピルであり、Ｋが−Ｃ(Ｏ)−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｔが−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２または
【化１４】
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが
【化１５】
である、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ａ)ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１−３２に記載の化合物；および
ｂ)医薬的に適した担体
を含んで成る、医薬的に許容できる組成物。
【請求項３４】
該患者に、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含んで成る、セリンプロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項３５】
セリンプロテアーゼがＨＣＶＮＳ３プロテアーゼである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
患者/哺乳動物に、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含んで成る、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法。
【請求項３７】
該化合物を患者に投与し、かつ医薬的に適した担体と合わせて医薬的に許容できる組成物へと製剤化する、請求項３６に記載の方法。
【請求項１】
式(II)：
【化１】
式中
Ｗは：
【化２】
であり、
ｍは０または１であり；
各Ｒ１は、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールオキシであるか、または各Ｒ１は、酸素原子であって、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に５−７員環を形成し、その環原子は炭素、窒素または酸素であり；
各Ｒ２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、へテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ２基がその窒素原子と共に５−７員環単環式複素環系を形成し、そのとき任意のＲ２炭素原子は所望によりＪで置換されており；
Ｊはアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニル、またはスルホンアミドであって、所望により１〜３個のＪ１基で置換されており；
Ｊ１はアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニル、またはスルホンアミドであり；
Ｌはアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されており；
Ａ１は単結合、
【化３】
であり、
Ｒ４はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｘは、単結合、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ７)−、−Ｏ−、−Ｓ−または、−Ｎ(Ｒ８)−であり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４またはカルボキサミドであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか；またはＲ８およびＺは、それらが結合している原子と共に、所望により１〜３個のＪ基で置換されている窒素含有単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ７)−であり、Ｒ７は上記定義のとおりであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２、または−Ｎ(Ｒ２)２であり、任意の炭素原子が所望によりＪで置換されており、Ｒ２は上記定義のとおりであり；
Ａ２は、単結合または
【化４】
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により、１〜３個のＪ基で置換されており、任意のアルキル炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよく；
Ｖは、単結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｈ)(Ｒ１１)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ１１)−であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)(ＮＲ１１)−であり、Ｒ１１は上記定義のとおりであり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アラルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２または
【化５】
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されているか、または第１のＲ１２と第２のＲ１２が、それらが結合している窒素と共に、所望により１〜３個の水素Ｊ基で置換されている単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されており；そして、
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、
で示される化合物。
【請求項２】
Ａ１が
【化６】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が
【化７】
であり、Ｒ９がアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がイソプロピルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌがアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、任意の水素が所望により、ハロゲンで置換されており、任意の末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌがトリハロメチル、スルフヒドリルであるか、またはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換したアルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−または−Ｎ(Ｈ)−であり、
Ｙが−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが−Ｎ(Ｈ)−であり、Ｋが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１が
【化８】
であり、Ｒ５およびＲ６が水素であり；
Ａ２が
【化９】
であり、Ｒ９がイソプロピルであり；
Ｌがエチルであり；
Ｘが−Ｏ−または−Ｎ(Ｈ)−であり、
Ｙが−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、
Ｖが−Ｎ(Ｈ)−であり、
Ｋが−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍがイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｔがピラジンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚがアリールまたはヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚがアリールである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｍがイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔが−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２または
【化１０】
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｍがアルキル、ヘテロアラルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはアラルキルであり、アルキル炭素原子の１つがＯまたはＳで置換されている、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
該ヘテロ原子がＳまたはＯである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｔがアリールまたはヘテロアリールである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｔがピラジンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ２が単結合であり；
Ｌがエチルであり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが−ＣＨ２−であり；
Ｖが−Ｎ(Ｈ)−であり；そして
Ｋが−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−である、
請求項３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｍがイソプロピルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｚがアリールまたはヘテロアリールである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚがフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｔが−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２または
【化１１】
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ１が であり
【化１２】
Ａ２が
【化１３】
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｍがイソプロピルであり、Ｋが−Ｃ(Ｏ)−である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｔが−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ(Ｒ１２)２、−Ｃ(＝ＮＯアルキル)Ｒ１２または
【化１４】
である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｗが
【化１５】
である、請求項１−３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ａ)ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１−３２に記載の化合物；および
ｂ)医薬的に適した担体
を含んで成る、医薬的に許容できる組成物。
【請求項３４】
該患者に、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含んで成る、セリンプロテアーゼ活性を阻害する方法。
【請求項３５】
セリンプロテアーゼがＨＣＶＮＳ３プロテアーゼである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
患者/哺乳動物に、請求項１−３２のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含んで成る、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法。
【請求項３７】
該化合物を患者に投与し、かつ医薬的に適した担体と合わせて医薬的に許容できる組成物へと製剤化する、請求項３６に記載の方法。
【公開番号】特開２０１１−９３９１２（Ｐ２０１１−９３９１２Ａ）
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７９５１８（Ｐ２０１０−２７９５１８）
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【分割の表示】特願２００７−２９０８３２（Ｐ２００７−２９０８３２）の分割
【原出願日】平成９年１０月１７日（１９９７．１０．１７）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年５月１２日（２０１１．５．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１５日（２０１０．１２．１５）
【分割の表示】特願２００７−２９０８３２（Ｐ２００７−２９０８３２）の分割
【原出願日】平成９年１０月１７日（１９９７．１０．１７）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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