ゾアンタミン系アルカロイドの製造方法およびこれに用いる中間体
【課題】 ノルゾアンタミン等のゾアンタミン系アルカロイドを高い収率で製造することができるゾアンタミン系アルカロイドの製造方法およびこれに用いて好適な中間体を提供する。
【解決手段】
【化９２】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される化合物を出発原料とし、その二つのtert−ブチルジメチルシリル基の除去および第二級ヒドロキシ基の選択的酸化を行う工程等の６工程を経てノルゾアンタミン等のゾアンタミン系アルカロイドを合成する。
【解決手段】
【化９２】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される化合物を出発原料とし、その二つのtert−ブチルジメチルシリル基の除去および第二級ヒドロキシ基の選択的酸化を行う工程等の６工程を経てノルゾアンタミン等のゾアンタミン系アルカロイドを合成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明はゾアンタミン系アルカロイドの製造方法およびこれに用いる中間体に関し、特に、骨粗鬆症の治療薬として注目されているノルゾアンタミン等の製造に適用して好適なものである。
【背景技術】
【０００２】
Zoanthus sp.属の集落型スナギンチャクから単離された新しいタイプの７員環状海産アルカロイドであるゾアンタミン系アルカロイド（非特許文献１〜１１）は、立体化学的複雑性を有する新規な化学構造と共に、その特異な生物学的および薬理学的性質のために、医化学、薬理学、天然物化学および合成有機化学を含む広範囲の分野の科学者の注意を引いている。例えば、１９９５年、上村らにより奄美大島近海のスナギンチャクから単離、構造決定されたノルゾアンタミン
【化３０】
（ただし、Ｒ＝Ｈ）
（非特許文献１〜３）は卵巣除去マウスにおいて骨重量、骨強度の低下を顕著に抑制することができ、骨粗鬆症治療薬の有力候補として期待されている（非特許文献３、１２）。一方、Faulknerら（非特許文献４、５）により単離されたゾアンタミン（上記構造式においてＲ＝ＣＨ3 ）は、強い鎮痛効果に加えて、フォルボールミリスチン酸塩により誘発される炎症に対して顕著な効能がある阻害活性を示す（非特許文献５、６）。つい最近、ノルゾアンタミン誘導体は、人間の血小板凝集に対する反血小板活性に加えて、Ｐ−３８８ネズミ科白血病細胞系の成長を強く防ぐことが証明された（非特許文献１３）。従って、ノルゾアンタミンは、特に新しいタイプの高齢者用骨粗鬆症治療薬の開発と関連して、大変興味が持たれている（非特許文献３、１２）。新規な化学構造に加えこれらの特徴的な生物学的特性は、このアルカロイド族を化学合成の極めて魅力的な標的物質にしている。
【０００３】
【非特許文献１】S. Fukuzawa, Y. Hayashi, D.Uemura, A. Nagatsu, K. Yamada, Y. Ijuin, Heterocycl. Commun. 1,207(1995)
【非特許文献２】M. Kuramoto, K. Hayashi, Y. Fujitani, K. Yamaguchi, T. Tsuji, K. Yamada, Y. Ijuin, D. Uemura, Tetrahedron Lett. 38,5683(1997)
【非特許文献３】M. Kuramoto, K. Hayashi, K. Yamaguchi, M. Yada, T. Tsuji, D. Uemura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 71,771(1998)
【非特許文献４】C. B. Rao, A. S. R. Anjaneyula, N. S. Sarma, Y. Venkatateswarlu, R. M. Rosser, D. J. Faulkner, M. H. M. Chen, J. Clardy, J. Am. Chem. Soc. 106, 7983(1984)
【非特許文献５】C. B. Rao, A. S. R. Anjaneyula, N. S. Sarma, Y. Venkatateswarlu, R. M. Rosser, D. J. Faulkner, J. Org. Chem. 50, 3757(1985)
【非特許文献６】C. B. Rao, D. V. Rao, V. S. N. Raju, Heterocycles, 28, 103(1989)
【非特許文献７】A. Rahman, K. A. Alvi, S. A. Abbas, M. I. Choudhary, J. Clardy, Tetrahedron Lett. 30,6825(1989)
【非特許文献８】A. H. Daranas, J. J. Fernandez, J. A. Gavin, M. Norte, Tetrahedron, 54, 7891(1998)
【非特許文献９】H. Nakamura, Y. Kawase, K. Maruyama, A. Murai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 71,781(1998)
【非特許文献１０】Y. Venkateswarlu, N. S. Reddy, P. Ramesh, P. S. Reddy, K. Jamil, Heterocycl. Commun. 4, 575(1998)
【非特許文献１１】A. H. Daranas, J. J. Fernandez, J. A. Gavin, M. Norte, Tetrahedron, 55, 5539(1999)
【非特許文献１２】K. Yamaguchi, M. Yada, T. Tsuji, M. Kuramoto, D. Uemura, Biol. Pharm. Bull. 22,920(1999)
【非特許文献１３】R. M. Villar, J. G-Longo, A. H. Daranas, M. L. Souto, J. J. Fernandez, S. Peixinho, M. A. Barral, G. Santafe, J. Rodriguez, C. Jimenez, Bioorg. Med. Chem. 11,2301(2003)
【０００４】
しかしながら、多大な合成の努力が払われているにもかかわらず（非特許文献１４〜２８）、官能基が密に混んだ複雑な立体構造のために、ゾアンタミン系アルカロイドの化学合成はこれまで達成されていない。
【非特許文献１４】D. Tanner, P. G. Andersson, L. Tedenborg, P. Somfai, Tetrahedron, 50, 9135(1994)
【非特許文献１５】D. Tanner, L. Tedenborg, P. Somfai, Acta. Chem. Scand. 51, 1217(1997)
【非特許文献１６】T. E. Nielsen, D. Tanner, J. Org. Chem. 67, 6366(2002)
【非特許文献１７】D. R. Williams, G. S. Cortez, Tetrahedron Lett. 39,2675(1998)
【非特許文献１８】D. R. Williams, T. A. Brugel, Org. Lett. 2,1023(2000)
【非特許文献１９】S. Ghosh, F. Rivas, D. Fisher, M. A. Gonzalez, E. A. Theodorakis, Org. Lett. 6,941(2004)
【非特許文献２０】G. Hirai, H. Oguri, M. Hirama, Chem. Lett. 141(1999)
【非特許文献２１】S. M. Moharram, G. Hirai, K. Koyama, H. Oguri, M. Hirama, Tetrahedron. Lett. 41,6669(2000)
【非特許文献２２】G. Hirai, H. Oguri, S. M. Moharram, K. Koyama, M. Hirama, Tetrahedron. Lett. 42,5783(2001)
【非特許文献２３】G. Hirai, Y. Koizumi, S. M. Moharram, H. Oguri, M. Hirama, Org. Lett. 4,1627(2002)
【非特許文献２４】N. Hikage, H. Furukawa, K. Takao, S. Kobayashi, Tetrahedron. Lett. 39, 6237(1998)
【非特許文献２５】N. Hikage, H. Furukawa, K. Takao, S. Kobayashi, Tetrahedron. Lett. 39, 6241(1998)
【非特許文献２６】N. Hikage, H. Furukawa, K. Takao, S. Kobayashi, Chem. Pharm. Bull. 48, 1370(2000)
【非特許文献２７】M. Sakai, M. Sasaki, K. Tanino, M. Miyashita, Tetrahedron Lett. 43,1705(2002)
【非特許文献２８】第４５回天然有機化合物討論会講演要旨集、pp.121-125,2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この発明が解決しようとする課題は、ノルゾアンタミン等のゾアンタミン系アルカロイドを高い収率で製造することができるゾアンタミン系アルカロイドの製造方法およびこれに用いて好適な中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、鋭意研究を行った結果、ノルゾアンタミン等のゾアンタミン系アルカロイドの最適な合成経路を見い出し、この発明を案出するに至った。また、実際の合成戦略としては、下記方策が有効であることを見い出した。
（１）最も合成が難しいＣ９、Ｃ−１２およびＣ−２２位の３個の隣接する四級不斉炭素を含む立体化学的に混んだＣ環部をトリエンの熱反応（ディールス−アルダー（Diels-Alder)反応）によって構築する。
（２）ディールス−アルダー反応の前駆体で重要中間体であるトリエンを立体選択的に合成するため、簡単な出発原料である（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノンへの三成分連結反応およびフランの光増感酸化反応を基軸として合成する。
（３）アミノアルコール側鎖は入手容易なシトロネラールから構築する。
（４）３環性化合物のアルキン誘導体を効率的に合成するため、先例のない重水素を用いた合成経路を設計することにより解決する。
（５）Ａ環部への二重結合の導入はアミノアセタール化の前に行うことが必須であり、これによりＡ環部への二重結合の導入を極めて効率的に行うことができる。
（６）アミノアセタール構造は不安定であるため、穏和な条件下で合成しなければならないが、これを含水酢酸および含水トリフルオロ酢酸を用いて加熱することにより解決する。
上記の解決手法は、ノルゾアンタミンやゾアンタミンを含むゾアンタミン系アルカロイド全般に適用可能なものである。
【０００７】
すなわち、上記課題を解決するために、第１の発明は、
【化３１】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅは金属を表す）
で示される第１の化合物を
【化３２】
で示される第２の化合物に変換する工程と、
上記第２の化合物を
【化３３】
で示される第３の化合物に変換する工程と、
上記第３の化合物を
【化３４】
で示される第４の化合物に変換する工程と、
上記第４の化合物を
【化３５】
で示される第５の化合物に変換する工程と、
上記第５の化合物を
【化３６】
で示される第６の化合物に変換する工程と、
上記第６の化合物をゾアンタミン系アルカロイドに変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【０００８】
第２の発明は、
【化３７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅは金属を表す）
で示される第１の化合物の二つのtert−ブチルジメチルシリル基の除去および第二級ヒドロキシ基の選択的酸化を行って
【化３８】
で示される第２の化合物を得る工程と、
上記第２の化合物のアルデヒドへの酸化およびカルボン酸への酸化を行って
【化３９】
で示される第３の化合物を得る工程と、
上記第３の化合物のエステル化およびＡ環部への二重結合の導入反応を行って
【化４０】
で示される第４の化合物を得る工程と、
上記第４の化合物をイミニウム塩化して
【化４１】
で示される第５の化合物を得る工程と、
上記第５の化合物をアンモニウム塩化して
【化４２】
で示される第６の化合物を得る工程と、
上記第６の化合物の脱塩を行ってゾアンタミン系アルカロイドを得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【０００９】
第３の発明は、
【化４３】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物を
【化４４】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物に変換する工程と、
上記第８の化合物を
【化４５】
で示される第９の化合物に変換する工程と、
上記第９の化合物を
【化４６】
で示される第１０の化合物に変換する工程と、
上記第１０の化合物を
【化４７】
で示される第１１の化合物を変換する工程と、
上記第１１の化合物を
【化４８】
で示される第１２の化合物に変換する工程と、
上記第１２の化合物を
【化４９】
で示される第１３の化合物に変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【００１０】
第４の発明は、
【化５０】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物の還元、重水素を含む化合物を用いたウィッティッヒ反応およびヒドロホウ素化を行って
【化５１】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物を得る工程と、
上記第８の化合物を酸化して
【化５２】
で示される第９の化合物を得る工程と、
上記第９の化合物のカーボネート化、分子内アシル化反応およびＯ−メチル化反応を行って
【化５３】
で示される第１０の化合物を得る工程と、
上記第１０の化合物のＣ−９位にメチル基を導入して
【化５４】
で示される第１１の化合物を得る工程と、
上記第１１の化合物の重水素が結合している炭素に結合している酸素にtert−ブチルジメチルシリル基を付加して
【化５５】
で示される第１２の化合物を得る工程と、
上記第１２の化合物のメチルケトン部を三重結合に変換して
【化５６】
で示される第１３の化合物を得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【００１１】
第５の発明は、
【化５７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体である。
【００１２】
第６の発明は、
【化５８】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体である。
【００１３】
第７の発明は、
【化５９】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体である。
【００１４】
第５〜第７の発明による中間体は、いずれもゾアンタミン系アルカロイドの製造に用いるのに適している。
ゾアンタミン系アルカロイドは、具体的には、ノルゾアンタミン（Ｒ＝Ｈ）またはゾアンタミン（Ｒ＝ＣＨ3 ）である。
【発明の効果】
【００１５】
第１および第２の発明によれば、重水素置換を行った第１の化合物を出発原料とし、第２〜第６の化合物を経由する最適な合成経路を経て、ゾアンタミン系アルカロイドを高い収率で製造することができる。
第３および第４の発明によれば、第７の化合物の重水素置換を行って第８の化合物を合成し、この第８の化合物を用いて第１３の化合物まで合成するので、第１３の化合物の合成時の副生成物の生成を効果的に抑えることができ、ひいてはゾアンタミン系アルカロイドを高い収率で製造することができる。
第５〜第７の発明によれば、ゾアンタミン系アルカロイドを最適な合成経路を経て高い収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法について説明する。
図１、図２および図３にこの一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法の全工程を示す。図１はＡＢＣ環部の合成方法、図２は重水素を用いたアルキンセグメントの合成方法、図３はノルゾアンタミンの全合成方法を示す。
【００１７】
この製造方法を工程順に詳細に説明する。
まず、ノルゾアンタミンのＡＢＣ環部を次のようにして合成する。
出発原料として、（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノン
【化６０】
を用いる（S. Mutti, C. Daubie, F. Decalogne, R. Fournier, P. Rossi, Tetrahedron.Lett. 43, 1705(2002)）。
【００１８】
クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）の存在下（E. Nakamura, S. Matsuzawa, Y. Horiguchi, I. Kuwajima, Tetrahedron. Lett. 27, 4029(1986))、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノンにリチウム（Ｅ）−ジ−［４−トリイソプロピルシリルオキシ］−２−ブテニルキュプレート
【化６１】
の共役付加を行ってシリルエノールエーテル
【化６２】
を立体選択的に得る。この共役付加は例えば−４０℃で１時間行う。
【００１９】
次に、このシリルエノールエーテルを亜鉛エノラートを介して官能基を付けたフルアルデヒドとアルドール反応を行う。具体的には、このシリルエノールエーテルをＴＨＦ中でブチルリチウム（ＢｕＬｉ）と例えば−３０℃で２時間反応させ、次に臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2 ）と例えば−７８℃で２時間反応させ、次に４−メチル−５−［tert−ブチルジメチルシリル］フルフラール
【化６３】
と例えば−７８℃で３時間反応させる。このアルドール反応により、ジアステレオ異性体混合物としてアルドール
【化６４】
が得られる。収率は８４％（２工程）であった。期待どおり、ビニルキュプレートの共役付加は専らシクロヘキセン環上の第二級メチル基の反対側から起こった。
【００２０】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
化合物（β）：［α］28D = -6.6°(c 1.50, CHCl3 ); IR (neat)3450, 2866, 1703, 1464, 1250, 883, 775 cm -1; 1H NMR (CDCl3, 270 MHz)δ 0.23(s,3 H), 0.24(s,3 H), 0.88(s, 9 H), 0.91(d,J = 6.8 Hz, 3 H), 1.02-1.10(m, 21 H, involving a singlet at 1.07), 1.50-1.65 (m, 4 H, involving a singlet at 1.57), 1.90 (ddd,J = 4.6, 11.7, 13.7 Hz, 1 H), 2.05(s, 3 H), 2.16-2.38(m, 2 H), 2.46(dd,J = 4.5, 13.7 Hz, 1 H), 2.59 (dt,J = 4.6, 11.2 Hz, 1 H), 2.83 (dd,J = 4.3, 11.2 Hz, 1 H), 4.12-4.30 (m, 3 H, involving a doublet at 4.15, J = 10.2 Hz), 4.66 (dd, J = 4.5, 10.2 Hz, 1 H), 5.36 (bt,J = 5.6 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ -5.56,
-5.53, 11.59, 12.10 (3 C), 13.15, 17.89, 18.12 (6 C), 20.18, 26.54 (3 C), 28.45, 35.73, 43.14 , 48.21, 55.29, 60.25, 67.77, 111.55, 127.99, 131.96, 135.11, 152.15, 158.14, 214.20; HRMS Calcd for C32H58O4Si2 ([M] + ); 562.3874. Found: 562.3877.
【００２１】
化合物（α）：［α］28D = +80.6 °(c 0.64, CHCl3 ); IR (neat) 3500, 2866, 1705,
1464 , 1250, 1103, 1061, 883 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.22 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.00-1.12 (m, 24 H, involving a singlet at 1.06 and a doublet at 1.00, J = 6.9Hz), 1.60-1.68 (m, 4 H, involving a singlet at 1.62), 1.95-2.15 (m, 5 H, involving a singlet at 2.05), 1.95-2.15 (m, 5 H, involving a singlet at 2.05), 2.35-2.48 (m,1 H), 2.57 (dd, J = 5.6, 12.9 Hz, 1 H), 2.89 (dt,J = 4.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 2.5, 10.9 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.27 (bd,J = 5.8 Hz, 2 H), 4.63 (dd, J = 2.0, 10.9 Hz, 1 H), 5.57 (bt, J = 5.8 Hz, 1 H),
6.10 (s, 1 H); 13C NMR(67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.67, -5.63, 11.54, 12.12 (3 C), 13.25, 17.80, 18.10 (6 C), 19.21, 26.40 (3 C), 30.80, 36.15, 45.75, 48.89, 55.42, 60.28, 67.25, 109.16, 128.32, 132.26, 135.56, 151.54, 159.74, 213.94; HRMS Calcd
for C32H58O4Si2 ([M] + );562.3874.Found: 562.3849.
【００２２】
次に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2 Ｃ＝Ｓ）によりアドールの脱水を行い、エノン（Ｅ／Ｚ＝９６：４）を得る。脱水は、具体的には、例えば、トルエン中でＩｍ2 Ｃ＝Ｓを用いて７０〜９０℃で６．５時間行う。収率は９２％であった。次に、ウイルキンソン触媒の存在下、得られたエノンのヒドロシリル化反応を行う（I. Ojima, T. Kogure, Organometallics. 1, 1390(1982)）。このヒドロシリル化反応は、具体的には、例えば、ＴＨＦ中でウイルキンソン触媒としてクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）の存在下、トリエチルシラン（Ｅｔ3 ＳｉＨ）と例えば５０℃で２時間反応させる。次に、こうして得られたシリルエノールエーテルをＴＨＦおよびメタノール（ＭｅＯＨ）中で例えば室温で１時間Ｋ2 ＣＯ3 により処理する。収率は８６％であった（２工程）。この結果、三置換シクロヘキサノン
【化６５】
が所望の立体化学で得られる（収率７９％、３工程）。
【００２３】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］30D = +23.0°(c 4.00, CHCl3 ); IR (neat) 2866, 1713, 1464, 1389, 1250, 1111, 1061, 883, 758 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.21 (s, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.02-1.14 (m, 21 H, involving a singlet at 1.07),
1.52-1.62 (m, 4 H, involving a broad singlet at 1.57), 1.93-2.04 (m, 4 H, involving a singlet at 2.01), 2.13-2.19 (m, 1 H), 2.33-2.57 (m, 4 H), 2.68-2.77 (m, 1
H), 2.97(dd, J = 8.2, 15.0 Hz, 1 H), 4.27 (bd, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.42(bt, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.82 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.58, -5.55, 11.54, 12.12 (3 C),12.67, 17.81, 18.10 (6 C), 19.42, 25.64, 26.47 (3 C), 30.37, 36.22, 48.03, 48.63, 51.93, 60.32, 109.61, 127.93, 132.15, 135.98, 150.72, 157.82, 210.77; HRMS Calcd for C32H58O3Si2 ([M] + ); 546.3924. Found: 546.3934.
【００２４】
次に、この三置換シクロヘキサノンをＴＨＦ中でリチウムトリエチル水素化ホウ素（ＬｉＢＥｔ3 Ｈ）で例えば−７８℃で３０分還元する。この結果、ほぼ定量的に単一のβ−アルコール
【化６６】
が得られる。収率は９８％であった。
【００２５】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］30D = +6.7 ° (c 1.50, CHCl3 ); IR (neat) 3450, 2866, 1603, 1464, 1389, 1250, 1101, 1059, 883, 835 cm -1; 1H NMR (CDCl 3 , 270 MHz)δ 0.23 (s, 3 H),0.23
(s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.02-1.11 (m, 21 H, involving a singlet at 1.07), 1.13
(d,J = 7.3 Hz, 3 H), 1.35-1.43 (m, 1 H), 1.51-1.72 (m, 8 H, involving a singlet
at 1.54), 1.80-2.00 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 2.37 (bdt, J = 3.6, 9.6 Hz, 1 H),2.59 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1 H), 3.76-3.82 (m, 1 H), 4.29 (bd, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.45 (bt, J =5.8 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ -5.61, -5.56, 11,57, 12,17 (3 C), 13.70, 17.84, 18.12 (6 C), 21.56, 26.47 (3 C), 27.07, 27.56, 35.98, 37.95, 41.44, 43.07, 60.58, 68.29, 109.59, 126.29, 132.13, 137.65,
151.39, 158.52; HRMS Calcd for C32H60O3Si2 ([M] + ); 548.4081. Found: 548.4113.
【００２６】
次に、このβ−アルコールに対して、通常の五段階の反応、つまり（ｉ）アセチル化、（ｉｉ）トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基の除去、（ｉｉｉ）二酸化マンガン（ＭｎＯ2 ）による酸化、（ｉｖ）アルデヒドへのメチルリチウム（ＭｅＬｉ）の付加、（ｖ）テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）による第二級アルコールの酸化、を行い、メチルケトン
【化６７】
に変換する。具体的には、（ｉ）の反応は、無水酢酸（Ａｃ2 Ｏ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）を用いて例えば室温で１．５時間行う。（ｉｉ）の反応は、ＴＨＦ中でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いて例えば室温で５．５時間行う。収率は９６％であった（２工程）。（ｉｉｉ）の反応は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＭｎＯ2 により例えば室温で１３時間行う。（ｉｖ）の反応は、エーテル（Ｅｔ2 Ｏ）中でＭｅＬｉを用いて例えば−１００℃で３時間行う。（ｖ）の反応は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＰＡＰおよび４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）、モレキュラーシーブ４Ａを用いて例えば室温で１．５時間行った。収率は９５％であった（３工程）。全体の収率は９１％である。
【００２７】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］30D = -26.2 °(c 1.63, CHCl3 ); IR (neat) 2928, 2856, 1740, 1688, 1611, 1244, 775 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.22 (s, 3 H), 0.22 (s, 3 H), 0.87 (s,
9 H), 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.82 (m, 4 H), 1.92-2.21 (m, 14 H, involving singlets at 2.02, 2.07, 2.21 and a doublet at 2.09, J = 1.2 Hz), 2.41-2.53(m, 3 H), 4.92 (dt, J = 3.3, 5.1 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H); 13C NMR (67.8
MHz, CDCl3 )δ -5.63, -5.60, 11.51, 16.46, 17.80, 21.03, 21.39, 26.45 (3 C), 26.65, 27.53, 32.04, 34.50, 35.53, 40.64, 43.89, 70.94, 109.91, 124.45, 132.03, 151.67, 156.73, 159.91, 170.06, 198.55; HRMS Calcd for C22H33O4Si([M- t u] + ); 389.2148. Found: 389.2176.
【００２８】
次に、フラン環の光増感酸化反応をハロゲンランプおよびローズベンガルを用いた勝村の方法に従って行う（S. Katsumura, K. Hori, S. Fujiwara, S. Isoe, Tetrahedron. Lett. 39, 4625(1985)）。具体的には、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でローズベンガル、酸素（Ｏ2 ）雰囲気下で例えば０℃で１２時間ハロゲンランプにより光照射を行う。これによって、所望のＺ−γ−ケト−α，β−不飽和シリルエステルが定量的に得られる。これを直ちにＴＨＦ中でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）およびヨードメタン（ＭｅＩ）を用いて例えば室温で１時間処理することにより安定なメチルエステル
【化６８】
に変換する（T. Ooi, H. Sugimoto, K. Maruoka, Heterocycles 54,593(2001)）。収率は９７％であった（２工程）。
【００２９】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］28D = -30.0 °(c 1.35, CHCl3 ); IR (neat) 2953, 1736, 1688,1612, 1371, 1246, 1138, 1028, 964 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3 H),1.43 (dt, J = 4.5, 13.4 Hz, 1 H), 1.63-1.82 (m, 3 H), 1.92-2.58 (m, 17H, involving singlets at 2.04, 2.21 and doublets at 2.00, J = 1.6 Hz, 2.06, J = 1.2 Hz), 3.77(s, 3 H), 5.04-5.08 (m, 1 H), 6.08 (q, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H);13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 16.96, 20.28, 21.02, 21.37, 26.52, 32.00, 34.62, 35.29, 36.12, 42.10, 43.97, 52.33, 71.47, 124.69, 129.89, 141.09, 159.13, 169.02, 170.10, 197.97, 198.54; HRMS Calcd for C21H30O6 ([M] + ); 378.2042. Found: 378.2060.
【００３０】
次に、得られたメチルエステルをＴＨＦ中でtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴＢＳＯＴｆ）およびＮ，Ｎ，−ジメチルエチルアミン（Ｍｅ2 ＮＥｔ）で例えば０℃で３０分処理することによりトリエン
【化６９】
を合成した。この工程の収率は１００％であった。
【００３１】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］28D = -9.7°(c 1.13, CHCl3 ); IR (neat) 2930, 2858, 1738, 1369, 1246, 1136, 837, 781 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.17 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 1.05
(d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37-1.46 (m, 1 H), 1.67-1.80 (m, 5 H, involving a doublet at 1.80, J = 1.2 Hz), 1.97-2.07 (m, 8 H, involving a singlet at 2.04 and a doubletat 1.99, J = 1.6 Hz), 2.27-2.44 (m, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 4,21 (s, 1 H), 4.35
(s, 1H), 5.02-5.06 (m, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 6.08 (q, J = 1.6 Hz, 1 H); 13C NMR
(67.8 MHz, CDCl3 )δ -4.27 (2 C), 15.03, 18.35, 20.30, 20.95, 21.46, 25.91 (3 C), 26.56, 34.69, 35.53, 36.98, 42.40, 43.09, 52.30, 72.13, 95.92, 124.72, 130.28, 140.62, 141.16, 155.14, 169.17, 170.21, 198.56; HRMS Calcd for C27H44O6Si ([M]
+ ); 492.2907.Found:492.2878.
【００３２】
次の工程は、重要な分子内ディールス−アルダー反応である。この反応は、上記のトリエンの１，２，４−トリクロロベンゼン溶液を、例えば２４０℃に加熱した同一の溶媒に滴下することにより行う。反応時間は例えば１．５時間とする。この反応は高い効率で進み、後述のエキソ遷移状態
【化７０】
を経て、
エキソおよびエンド付加体（adduct）
【化７１】
がそれぞれ７２：２８の混合物として９８％の収率で得られた。
【００３３】
次に、得られた付加体をＴＨＦ中でフッ化水素（ＨＦ）−ピリジン（Ｐｙ）で例えば室温で３時間処理することにより、結晶性化合物
【化７２】
を簡単な結晶化により容易に得ることができた。収率は５１％であった（２工程）。この結晶性化合物の立体構造はＸ線結晶解析により明確に確認され、エキソ付加体のものであることが決定された。従って、トリエンの分子内ディールス−アルダー反応は期待どおりエキソ遷移状態を経て立体選択的に進行してＣ−１２およびＣ−２２位に二つの四級不斉炭素中心を持つＡＢＣ環部が生じた。この段階で５−メチル−２−シクロヘキセノンからの結晶性化合物の全収率は１６工程で２９％と著しく高い。
【００３４】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
mp 203-204 °C;［α］30D = -73.1°(c 1.70, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3022, 2951, 1732, 1466, 1435, 1312, 1244, 1170, 1126, 1097, 1051, 1024, 943, 754 cm -1; 1H NMR(CDCl3 , 270 MHz) δ 1.04 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.35-1.46 (m, 4 H, involving a singlet at 1.39), 1.52-1.69 (m, 2 H), 1.88-2.35 (m, 11 H, involving a singlet at 2.11), 2.52 (dd, J = 1.3, 14.7 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J =1.3, 14.7 Hz, 1 H), 2.78 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.91 (q, J = 3.0 Hz, 1 H); 13C NMR (67.8MHz, CDCl3 )δ 16.09, 20.66, 21.44, 26.23, 28.63, 30.65, 34.45, 40.70, 43.33, 44.16, 45.11, 45.78, 50.54, 52.12, 52.52, 66.53, 72.47, 170.09, 174.97, 206.32, 206.76; HRMS Calcd for C21H30O6 ([M] + ); 378.2042. Found: 378.2076.
立体異性体: mp 230-233°C; [α] 30D = -82.7° (c 1.00, CHCl3 ); IR(CHCl3 ) 2878, 1724, 1366, 1240, 1097, 1022, 945 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 1.13 (d, J
= 7.4 Hz, 3 H), 1.20 (dd, J = 4.6, 12.7 Hz, 1 H), 1.28(s, 3 H), 1.38 (s, 3H), 1.61-2.25 (m, 12 H, involving a singlet at 2.11 and a double doublet at 2.23, J = 3.8, 11.7 Hz), 2.50 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.59 (bt, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.18 (s , 1 H), 3.24 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.94-4.95 (m, 1 H);13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 20.20, 21.41, 26.39, 26.82, 27.96, 31.53, 34.92, 39.49, 43.17, 44.02, 44.77, 46.19, 47.08, 47.29, 52.26, 62.70, 73.28, 170.05, 177.36, 209.63, 211.11; HRMS Calcd for C21H30O6 ([M] + ); 378.2042. Found: 378.2044.
【００３５】
次に、Ｃ−９位にあるもう一つの四級不斉炭素中心の構築を行う。この特定の立体位置を立体選択的に構築するために、次に示すような合成経路を設計した。これは、後述のように、ケトアルコールの分子内アシル化反応とその結果得られるケトラクトンのＣ−メチル化反応とを鍵工程として含む。
【００３６】
まず、上記の結晶性化合物をＴＨＦおよびＣＨ2 Ｃｌ2 中でトリ−sec −ブチル水素化ホウ素カリウム（Ｋ−セレクトライド）で処理することにより高度に立体選択的な方法でヒドロキシラクトン
【化７３】
に変換する。この処理は、具体的には、例えば、まず−７８℃で行った後、−１０℃で１１時間行う。
【００３７】
次に、このヒドロキシラクトンを、（ｉ）tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基による第二級アルコールの保護、（ｉｉ）アセテートの除去、（ｉｉｉ）トリエチルシリル（ＴＥＳ）基によるＡ環中のヒドロキシ基の保護、の三段階の反応を行って化合物
【化７４】
に変換する。具体的には、（ｉ）は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＢＳＯＴｆ、２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）を用いて例えば室温で４時間処理することにより行う。収率は８２％であった（２工程）。（ｉｉ）は、トルエン中でチタン（ＩＶ）エトキシド（Ｔｉ（ＯＥｔ）4 ）を用いて例えば１００℃で２４時間行う。（ｉｉｉ）は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＥＳＯＴｆ）、２，６−ルチジンを用いて例えば０℃で１時間処理することにより行う。収率は９０％であった（３工程）。
【００３８】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 26D = -9.6° (c 1.25, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2953, 1778, 1508, 1254, 1099 cm -1; 1 H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.05 (s, 3 H), 0.16 (s, 3 H), 0.59 (bq, J = 8.1Hz, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 0.97 (bt, J = 8.1 Hz, 9 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H),
1.23 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.28-1.69 (m, 10 H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95-2.00 (m, 1 H), 2.08 (ddd, J = 1.6, 4.7, 13.9 Hz, 1 H), 2.26 (ddd, J = 1.6, 5.9, 11.0Hz, 1 H), 3.72-3.77 (m, 1 H), 4.32-4.37 (m, 1 H), 4.71 (bt, J = 5.1 Hz,1
H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -4.65, -3.71, 5.12 (3 C), 7.21 (3 C), 18.11, 18.70, 21.40, 21.45, 25.89 (3 C), 27.21, 31.17, 36.78, 37.75, 38.54, 38.58, 42.51, 43.66, 44.48, 49.34, 58.56, 67.88, 71.61, 75.49, 179.94; HRMS Calcd for C26H47O4 Si2 ([M- t u] + ); 479.3013. Found: 479.3049.
【００３９】
次に、得られた化合物をトルエン中でジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で例えば−７８℃で２時間還元を３回繰り返し行った後、得られたラクトールをメチル−ｄ３−トリフェニル臭化ホスホニウム（Ｐｈ3 ＰＣＤ3 Ｂｒ）とウィッティッヒ（Wittig）反応させ、ビニル誘導体を得る。次に、このビニル誘導体を９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）によりヒドロホウ素化を行ってジオール
【化７５】
を得る。上記のウィッティッヒ反応は具体的には、ＴＨＦ中でＰｈ3 ＰＣＤ3 Ｂｒ、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）を用いて例えば０℃で２時間行う。また、続く反応は、具体的には、ＴＨＦ中で９−ＢＢＮを用いて例えば８０℃で１時間行った後、過酸化水素（Ｈ2 Ｏ2 ）を用いて室温で１２時間行った。こうして高い効率でジオールが得られる。
【００４０】
次に、ジオールの第二級アルコールの化学選択的な酸化を、モリブデン酸アンモニウム（（ＮＨ4 ）6 Ｍｏ7 Ｏ24・２４Ｈ2 Ｏ）および過酸化水素（Ｈ2 Ｏ2 ）を用いたトロスト（Trost)の方法（B. M. Trost, Y. Masuyama, Tetrahedron. Lett. 25, 173(1984)）により行い、ケトアルコール
【化７６】
を得る。具体的には、この酸化は、ＴＨＦ中でモリブデン酸アンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、Ｋ2 ＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ2 を用いて例えばまず室温で、続いて５０℃で７時間行った。収率は９０％であった（３工程）。
【００４１】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = -16.8 °(c 1.00, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3420, 2953, 1701, 1464,1381, 1256, 1057, 833, 756 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.08 (s, 3 H), 0.09 (s,3H), 0.60 (bq, J = 8.2 Hz, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 0.94-1.02 (m, 10 H, involving a broad triplet at 0.98, J = 8.2 Hz), 1.11-1.80 (m, 9 H, involving singlets at 1.15, 1.18, and a doublet at 1.12, J = 7.4 Hz), 1.80-2.20 (m, 3 H), 2.34 (dd, J = 2.3, 12.4 Hz, 1 H), 2.40 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 2.50 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1 H), 3.75-3.80 (m, 1 H), 4.54-4.58 (m, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ -4.40, -3.55, 5.05 (3 C), 7.16 (3 C), 18.02, 18.37, 21.14, 26.01 (3 C), 27.25, 28.36, 30.92, 36.39, 36.84, 38.43, 39.89, 42.35, 43.63, 43.68, 54.17, 56.49, 59.01, 68.14, 71.64, 212.27 (one peak missing); HRMS Calcd for C27H49D2O4Si2 ([M- t Bu]); 497.3449. Found: 497.3444.
【００４２】
次に、このケトアルコールを合成中間体として、Ｃ−９位の四級不斉炭素中心の立体選択的構築を行う。鍵となる変換は以下のようにして実現する。
ケトアルコールをＴＨＦおよびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）中で７５℃でジメチルカーボネート［（ＭｅＯ）2 Ｃ＝Ｏ］およびリチウムtert−ブトキシド（ｔＢｕＯＬｉ）で処理する。これにより、カーボネートの生成、および続く分子内アシル化反応が円滑に生じてβ−ケトラクトンのリチウムエノレートが生成する。次に、このリチウムエノレートをヨードメタン（ＭｅＩ）と反応させ、単一の生成物としてメチルエノールエーテル
【化７７】
を得る。具体的には、上記の処理は、ＴＨＦ中で（ＭｅＯ）2 Ｃ＝Ｏ、ｔＢｕＯＬｉ、ＨＭＰＡを用いて例えば７５℃で４時間行った後、ＭｅＩを用いて例えば室温で２時間行う。収率は９２％であった。
【００４３】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = +24.5° (c 0.84, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2953, 2878, 1746, 1462,1254,
1221, 1128, 1096, 1042, 949, 833 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.07 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.59 (bq, J = 8.2 Hz, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.94-1.00 (m, 10 H,
involving a triplet at 0.97, J = 8.2 Hz), 1.07 (s, 3 H), 1.15-1.72 (m, 15 H, involving a singlet at 1.22 and a doublet at 1.16, J = 7.4 Hz), 1.91 (d, J = 16.7 Hz, 1 H),2.00-2.11 (m, 1 H), 2.38 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1
H), 3.69 (s, 3 H), 3.78 (bq, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ-4.49, -3.05, 5.08 (3 C), 7.19 (3 C), 16.93, 18.25, 21.21, 26.21 (3 C), 27.44, 31.82, 32.51, 32.55, 36.13, 36.78, 37.12, 38.54, 39.70, 41.46, 41.51, 54.09, 56.03, 68.07, 71.71, 110.86, 158.32, 168.20 (one peak missing); HRMS Calcd for C33H58D2O5Si2 ([M] + ); 594.4103. Found: 594.4105.
【００４４】
次に、得られたメチルエノールエーテルをＴＨＦおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）中でｔＢｕＯＬｉで処理した後、ＭｅＩを添加することにより、標的化合物
【化７８】
が単一の立体異性体として収率８３％で得られた。この化合物では、新たなメチル基がＣ−９位にβ側から高立体選択的に導入された。上記の処理は、具体的には、ＴＨＦ中でｔＢｕＯＬｉ、ＤＭＰＵを用いて０℃〜室温で１時間行った後、ＭｅＩを用いて室温で２時間行った。収率は８３％であった。
【００４５】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = +0.6°(c 0.85, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3018, 2953, 1746, 1666, 1462, 1217, 1142, 1094, 1005, 976, 943, 835 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.09 (s,3 H), 0.10 (s, 3 H), 0.59 (bq, J = 7.9 Hz, 6 H), 0.89-1.03 (m, 22 H, involving singlets at 0.89, 1.03 and a triplet at 0.96, J = 7.9 Hz), 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 3
H), 1.17 (s, 3 H), 1.25-1.72 (m, 12 H, involving a singlet at 1.33), 2.00-2.13 (m, 1 H), 3.07 (bd, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.75-3.80 (m, 1 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -4.11, -3.83, 5.12 (3 C), 7.17 (3C), 18.02, 19.11, 19.87, 21.55, 25.99 (3 C), 27.56, 28.72, 31.22, 34.16, 37.21, 37.52, 38.68, 38.81, 39.54, 41.46, 49.22, 52.92, 54.81, 68.44, 71.65,
104.00, 152.37, 174 .61 (one peak missing); HRMS Calcd for C34H60D2O5Si2 ([M] + ); 608.4259. Found: 608.4253.
【００４６】
次に、上記の化合物にメチルリチウム（ＭｅＬｉ）を付加する。この反応は、具体的には、エーテル（Ｅｔ2 Ｏ）中でＭｅＬｉを用いて例えば０℃で１時間行う。次に、得られた第一級アルコールをＴＢＳ基で保護し、
【化７９】
を得る。この保護は、具体的には、塩化tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3 Ｎ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて例えば室温で３時間行う。収率は８８％であった（２工程）。
【００４７】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = +18.5 °(c 0.65, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2953, 2856, 1699, 1668, 1472,
1387, 1254, 1219, 1142, 1057, 1007, 837 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ-0.03(s, 3 H), -0.02 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.57 (bq, J = 8.1 Hz, 6 H),0.81-0.98 (m, 31 H, involving singlets at 0.84, 0.89 and a triplet at 0.95, J =
8.1 Hz), 1.10-1.72 (m, 17 H, involving singlets at 1.11, 1.13 and 1.31), 1.98-2.10 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.73-3.78 (m, 1 H), 4.41-4.46 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.24, -5.16,-4.31, -3.71, 5.12 (3 C), 7.19 (3 C), 18.05, 18.18, 19.32, 19.93, 20.20, 21.51, 25.96(3 C), 26.03, 26.08 (3 C), 27.70, 30.62, 31.48, 36.29, 37.27, 37.39, 38.80, 40.29, 41.88, 42.15, 51.80, 53.94, 59.90, 68.75, 71.93, 105.28, 154.78, 213.04; HRMS Calcd for C41H78D2O5Si3 ([M] + ); 738.5437. Found: 738.5441.
【００４８】
次に、得られた化合物に対して、エノールトリフルオロメタンスルホネートの生成、その後のジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による脱離反応を行うことにより、アルキンセグメント
【化８０】
を得る。これらの反応は、具体的には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2 Ｏ）、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（２，６−ジ−ｔＢｕＰｙ）、ジクロロエタン（ＣＨ2 Ｃｌ）2 ）を用いて例えば室温で３時間行った後、ＤＢＵを用いて例えば８０℃で３時間行う。収率は８１％であった。
【００４９】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +6.7°(c 0.45, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3308, 2856, 2361, 1668, 1254, 1217, 1057, 1007, 837 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.00 (s, 3 H), 0.01 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H), 0.58 (bq, J = 8.2 Hz, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 0.92(s, 9 H), 0.96 (t, J = 7.7 Hz, 9 H), 1.09 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.23 -1.70 (m, 15 H, involving singlets at 1.26 and 1.32), 1.97 (d, J = 13.8 Hz,
1 H), 1 .97-2.10 (m, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 2.58 (bd, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.58 (s,
3 H), 3.74-3.79 (m, 1 H), 4.41-4.45 (m, 1 H), 4.68 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz,
CDCl3 ) δ -5.17, -5.04, -4.42, -3.85, 5.00 (3C), 7.05 (3C), 17.94, 18.22, 20.09, 21.44, 25.66, 26. 00 (3C), 27.53, 31.32, 37.15, 37.29, 37.77, 38.65, 40.09, 41.59, 41.84, 46.40, 50.01, 55.04, 68.62, 70.69, 71.79, 88.74, 101.41, 153.22 (two peak missing); HRMS Calcd for C41H76D2O4Si3 ([M] + ); 720.5331. Found: 720.5319.
【００５０】
以上のようにして、重水素の動力学的同位体効果を利用してアルキンセグメントを効率的に合成することができる。重水素置換されていないメチルケトンは、所望のアルキン（重水素置換されていないアルキンセグメント、６６％）とともに、相当量の副生成物、すなわち重水素置換されていない
【化８１】
を３０％生成する。
【００５１】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +25.0 °(c 1.00, CHCl3 ); IR (CHCl3) 2953, 1665, 1472, 1379, 1254, 1140, 1055, 1067, 835, 760 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.08 (s, 3 H), 0.11(s, 3 H), 0.58 (bq, J = 7.9 Hz, 6 H), 0.90-0.99 (m, 21 H, involving a singlet at 0.91 and a triplet at 0.96, J = 7.9 Hz), 1.07 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.29-1.72 (m, 12 H), 2.03 (br, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.46 (bs, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 5.21-5.22 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 13C NMR(67.8 MHz, CDCl3 ) δ -4.19, -3.65, 5.13 (3 C), 7.21 (3 C), 17.65,
17.88, 18.16, 19.08, 21.50, 25.28, 26.07 (3 C), 27.68, 31.22, 36.91, 37.05, 38.86, 39.64, 40.45, 41.36, 44.98, 45.06, 49.79, 54.14, 69.51, 71.93, 106.12, 111.89,112.09, 155.65; HRMS Calcd for C35H63DO4Si2 ([M] + ); 605.4405. Found: 605.4449.
【００５２】
この重水素置換されていない副生成物が重水素置換されていない上記の化合物から１，５−ヒドリドシフトによって生成されるというメカニズム
【化８２】
の解析の結果に示すように、上記の副生成物の生成を抑えるためにこの特定のアルキニル化反応に重水素の動力学的同位体効果を使用するというアイデアに至った。実際、上記の副生成物の生成はこの同位体効果により９％以下に抑えられた（D. L. J Clive, M. Cantin, A. Khodabocus, X. Kong, Y. Tao, Tetrahedron,49,7917(1993);D. L. J Clive, Y.
Tao, A. Khodabocus, Y-J. Wu, A. G. Angoh, S. M. Benetee, C. N. Boddy, L. Bordeleau, D. Kellner, G. Kleiner, D. S. Middleton, C. J. Nicholas, S. R. Richardson, P. G. Venon, J. Am. Chem. Soc. 116,11275(1994);E. Vedejs, J. Little, J. Am. Chem. Soc. 124,748(2002))。
【００５３】
次に、ヤコブセン（Jacobsen）の動力学的光学分割法（H. Lebel, E. N. Jacobsen, Tetrahedron. Lett. 40, 7303(1999))により（Ｒ）−シトロネロールから出発してアミノアルコールフラグメント
【化８３】
を合成する。
【００５４】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
（93:7混合物): [α] 30D = -24.5° (c 1.50, CHCl3 ); IR (neat) 2978, 2936, 2878, 1699, 1394, 1366, 1258, 1177 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.40-1.70 (m, 17 H, involving singlets at 1.47, 1.52 and 1.55), 2.13-2.34 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 1 H), 2.95-3.10 (m, 1 H), 3.58-3.77 (m, 1 H), 4.04-4.15(m, 1 H), 9.76 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 20.51, 24.34, 25.25, 25.46, 26.37, 27.36, 28.51, 39.94, 50.76, 51.18, 71.43, 71.64, 79.40, 80.02, 92.92, 93.34, 151.67, 152.04, 202.04, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C15H28NO4([M+H] + ); 286.2018. Found: 286.2034.
【００５５】
次に、鍵工程となる上記のアルキンセグメントと上記のようにして合成したアミノアルコールフラグメントとのカップリングを行い、次にＡ環部に二重結合を導入し、最後にビス−アミノアセタール化を行ってＤＥＦＧ環骨格を形成する。
すなわち、まず、ＴＨＦ中で上記のアルキンセグメントと上記のアミノアルコールフラグメントとのカップリング反応をブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を用いて行った後、付加体を１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドクソール−３（１Ｈ）−オン（ＤＭＰ）により酸化することで、アルキニルケトン
【化８４】
が収率８２％で得られる。カップリング反応は、具体的には、ＴＨＦ中でＢｕＬｉを用いて例えば−３０℃で３０分行った後、−７８℃で１時間行う。酸化は、具体的には、ＤＭＰ、ピリジン、ＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて例えば室温で２時間行う。収率は８２％であった。
【００５６】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = -2.0 °(c 1.00, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2955, 2930, 2880, 2858, 2210,
1703, 1672, 1464, 1391, 1366, 1256, 1219, 1177, 1059, 1009, 837 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ-0.02 (s, 3 H), -0.02 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.12 (s, 3 H),
0.57 (bq, J = 7.9 Hz, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 0.90 (s, 9 H), 0.95 (t, J = 7.9 Hz,
9 H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (bs, 3 H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz,3 H), 1.24
(s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.38-1.69 (m, 27 H, involving a broad singlet at 1.47), 1.93 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.96-2.01 (m, 1 H), 2.24-2.63 (m,4 H), 2.95-3.77 (m, 1 H), 3.54( s, 3 H), 3.60-3.78 (m, 2 H, involving a singlet at 3.78), 4.05-4.18 (m, 1 H), 4.41(bs, 1 H), 4.67 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.21, -5.06, -4.26, -3.93, 5.00, 7.06, 17.93, 18.12, 20.10, 20.49, 21.46, 24.28, 25.15,
26.01, 26.24, 27.12, 27.32, 27.51, 28.46, 31.34, 37.19, 37.29, 38.01, 38.62, 39.80, 40.01, 41.88, 41.90, 47.17, 49.96, 51.11, 52.74, 52.96, 54.76, 68.45, 71.75, 71.99, 79.27, 79.81, 83.72, 92.68, 93.19, 98.53, 103.43, 151.61, 151.97, 152.39, 186.83, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C56H101D2O8Si3 ([M] + ); 1003.7115. Found: 1003.7146.
【００５７】
次に、得られたアルキニルケトンの三重結合を水素化する。この水素化は、具体的には、Ｈ2 、白金（ＩＶ）酸化物（ＰｔＯ2 ）、メタノール（ＭｅＯＨ）を用いて例えば室温で８時間行う。次に、酢酸水溶液（ＡｃＯＨ）を用いて例えば５０℃で５時間処理することにより、アミノアセタール
【化８５】
を得る。
【００５８】
次に、得られたアミノアセタールの二つのtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で除去する。具体的には、この反応は、ＴＨＦ中でＴＢＡＦを用いて例えば７０℃で２時間行う。次に、第二級ヒドロキシ基をモリブデン酸アンモニウムで選択的に酸化して
【化８６】
を得る。この選択的酸化は、具体的には、ＴＨＦ中でモリブデン酸アンモニウム、Ｋ2 ＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ2 を用いて例えば５０℃で３時間行う。
【００５９】
次に、得られた化合物の第一級アルコールをテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）で酸化してアルデヒドとする。このアルデヒド化は、具体的には、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＰＡＰ、ＮＭＯ、モレキュラーシーブ４Ａを用いて例えば室温で１時間行う。次に、得られたアルデヒドを亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ2 ）で酸化してカルボン酸
【化８７】
を得る。この酸化は、具体的には、ＮａＣｌＯ2 、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ2 ＰＯ4 ）、２−メチル−２−ブテン（Ｍｅ2 Ｃ＝ＣＨ（Ｍｅ））、Ｈ2 Ｏ、tert−ブタノール（ｔＢｕＯＨ）を用いて例えば室温で１時間行う。収率は６１％であった。
【００６０】
得られた化合物（メチルエステル）の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +5.9°(c 0.50, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2956, 1703, 1396, 1290, 1244, 1176, 1120, 751 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.90 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.08-1.33 (m, 9 H, involving a singlet at 1.17, and a doublet at 1.28, J = 8.2 Hz), 1.45 (s, 9 H), 1.53-1.61 (m, 2 H), 1.69-1.85 (m, 3
H), 1.89-2.26 (m, 7 H, involving a doublet at 2.18, J = 14.7), 2.44-2.68 (m, 6 H), 2.30 (s, 1 H), 3.14 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.34-3.55 (m, 2 H), 3.62 (bd, J =
2.1, 3 H), 4.41 (bs, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 16.20, 18.98, 19.06, 19.20, 19.30, 19.56, 21.53, 21.58, 22.55, 23.06, 24.12, 28.42, 28.48, 29.73, 30.05, 30.18, 31.50, 36.46, 36.65, 37.56, 41.13, 41.57, 42.87, 46.39, 47.06, 47.14, 47.17, 49.28, 49.36, 50.28, 50.90, 50.99, 51.06, 51.17, 51.23, 51.27, 54.71, 54.75, 62.40, 62.43, 72.30, 72.41, 79.03, 79.61, 94.17, 94.26, 151.61, 152.36, 171.89, 172.01, 208.22, 208.50, 208.67, 208.73, 211.61, 211.77, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C35H53NO8 ([M] + ); 615.3771. Found: 615.3777.
【００６１】
Ａ環への二重結合の位置選択的導入は、伊藤−三枝の方法（Y. Ito, T. Hirao, T. Saegusa, J. Org. Chem. 43, 1011(1978)）を用いて良好に行うことができる。まず、上記のカルボン酸をＣＨ2 Ｃｌ2 中で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2 ）でエステル化する。このエステル化は、具体的には、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＭＳＣＨＮ2 、ＭｅＯＨを用いて例えば室温で１時間行う。次に、得られた化合物をＴＨＦ中でＴＭＳＣｌおよびリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）で処理すると、Ａ環のケトン部のトリメチルシリルエノールエーテルが選択的に生成する。この処理は、具体的には、例えば−６５℃で１時間行う。次に、得られた化合物をアセトニトリル（ＣＨ3 ＣＮ）中でパラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）2 ）と例えば５０℃で２時間反応させることにより、所望のエノン
【化８８】
が三工程の収率９６％で得られた。
【００６２】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +9.7°(c 0.45, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3020, 1703, 1640, 1398, 1217, 1128, 756 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.90 (d, J = 1.1 Hz, 3 H), 0.92 (s,3
H), 1.09-1.31 (m, 9 H, involving a singlet at 1.17, and a doublet at 1.30, J = 7.9 Hz), 1.45 (s, 9 H), 1.52-1.83 (m, 3 H), 2.00-2.24 (m, 10 H, involving a singletat 2.00, and a doublet at 2.20, J = 14.8), 2.30-2.58 (m, 3 H), 2.76 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.80-2.88 (m, 1 H), 3.01 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.34-3.55 (m, 2 H), 3.63 (bd, J = 2.1 Hz, 3 H), 4.42 (bs, 1 H), 5.92 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 16.73, 18.94, 19.35, 19.62, 21.54, 21.58, 22.57, 23.00, 24.12, 24.35, 28.42, 28.49, 30.09, 30.89, 31.55, 36.49, 36.70, 37.56, 41.09, 41.62, 43.14, 45.28, 45.42, 46.34, 46.37, 46.41, 48.43, 48.50, 50.90, 50.99, 51.09, 51.31, 51.82, 51.88, 54.73, 54.77, 62.07, 72.30, 72.42, 79.05, 79.61, 94.16, 94.22, 125.26, 151.63, 152.33, 159.86, 159.98, 171.84, 171.97, 197.69, 197.74, 207.49, 207.78, 211.37, 211.56, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C35H51NO8 ([M] + ); 613.3615.Found:613.3593.
【００６３】
最終的な重要なビス−アミノアセタール化、すなわち、ノルゾアンタミンの全合成を達成するＤＥＦＧ環部の構築は、エノンをまず酢酸水溶液（ＡｃＯＨ）で処理してイミニウム塩
【化８９】
を得る。この処理は、具体的には、例えば１００℃で２４時間行う。
【００６４】
次に、得られたイミニウム塩をトリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）を用いて処理して、ノルゾアンタミンのアンモニウム塩
【化９０】
を得る。この処理は、具体的には、例えば１１０℃で２４時間行う。
【００６５】
最後に、ノルゾアンタミンのアンモニウム塩をＭｅＯＨ中で塩基性酸化アルミニウム（Ａｌ2 Ｏ3 ）で脱塩することにより、ノルゾアンタミン
【化９１】
が収率８１％（３工程）で得られる。この脱塩は、具体的には、例えば室温で１時間行う。
【００６６】
得られたノルゾアンタミンの物理測定データを天然のノルゾアンタミンの物理測定データと共に示すと下記のとおりである。また、図４および図５にそれぞれ、合成されたノルゾアンタミンおよび天然のノルゾアンタミンのＮＭＲスペクトル図を示す。
mp 273-276°C; artificial [α] 24D = -6.0 °(c 0.23, CHCl3 ), natural[α] 24D = -6.2 ° (c 0.23, CHCl3 ); CD artificial 313.4 nm (+1.57), 240.1 nm (-3.06), 227.2 nm (-2.07), 202.0 nm (-24.53) (0.0001 M, MeOH), natural 313.4 nm (1.32),240.1 nm (-2.91), 226.9 nm (-1.85), 201.9 nm (-21.78) (0.0001 M, MeOH); UV artificial 233nm (MeOH), natural 234 nm (MeOH); IR (CHCl3 ) 3020, 2959, 1717, 1672, 1364,1248 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.09(dd, J = 11.5, 12.7 Hz, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.47 (dt, J = 3.1, 12.5Hz, 1
H), 1.54-1.58 (m, 2 H), 1.70 (bdt, J = 3.7, 12.8 Hz, 1 H), 1.77 (bdt, J =3.4, 12.8 Hz, 1 H), 1.89 (bdt, J = 4.9, 13.4 Hz, 1 H), 1.92 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 2.09 (dd, J = 4.9, 12.7 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.19-2.31 (m, 4 H), 2.37 (d, J = 20.8 Hz, 1 H), 2.51 (dd, J = 11.6, 14.6 Hz, 1 H), 2.65(dd, J = 6.1, 14.6Hz, 1 H), 2.72 (bdt, J = 6.1, 11.6 Hz, 1 H), 2.84 (s, 1 H), 3.23 (dd, J = 6.1, 6.7Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 6.7, 1 H), 3.67 (d, J = 20.8 Hz, 1 H), 4.55-4.56 (m, 1 H), 5.92 (bs, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 18.40, 18.47, 21.09, 21.82, 22.95, 23.66, 24.30, 29.93, 31.98, 35.88, 36.47, 38.87, 39.80,
39.89, 41.88, 42.42, 44.38, 46.44, 47.15, 53.15, 59.12, 74.22, 89.98, 101.52, 125.62, 159.82, 172.43, 198.46, 208.98; HRMS Calcd for C29H39NO5 ([M] + ); 481.2828. Found: 481.2841.
【００６７】
合成されたノルゾアンタミンの全収率は（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノンから出発して４１工程で３．５％、各工程の平均収率は９２％であった。合成されたノルゾアンタミンは、分光学的スペクトル（ 1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトル、赤外スペクトル、質量スペクトル）、円二色性（ＣＤ）および比旋光度を含む全ての点で天然のノルゾアンタミンと同一である。比旋光度については、合成されたノルゾアンタミンでは［α］24D −６．０（ｃ ０．２３，ＣＨＣｌ3 ）、天然のノルゾアンタミンでは［α］24D −６．２（ｃ ０．２３，ＣＨＣｌ3 ）である。
【００６８】
合成されたノルゾアンタミンの絶対構造は本全合成によって厳密に確認された。ここで説明した化学的手法は、極めて困難な合成に対する一つの解答を提供するだけでなく、ノルゾアンタミン、他の天然のゾアンタミン系アルカロイド、ノルゾアンタミン誘導体等の合成への完全な道をも開くものである。
【００６９】
以上、この発明の一実施形態について具体的に説明したが、この発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、この発明の技術的思想に基づく各種の変形が可能である。
例えば、上述の実施形態において各反応に用いた化合物は例示であって、必要に応じて同様な作用を有する他の化合物を用いてもよい。また、反応時間や反応温度等も実施形態で用いたものに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法を示す略線図である。
【図２】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法を示す略線図である。
【図３】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法を示す略線図である。
【図４】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法により製造されたノルゾアンタミンのＮＭＲスペクトル図である。
【図５】天然のノルゾアンタミンのＮＭＲスペクトル図である。
【技術分野】
【０００１】
この発明はゾアンタミン系アルカロイドの製造方法およびこれに用いる中間体に関し、特に、骨粗鬆症の治療薬として注目されているノルゾアンタミン等の製造に適用して好適なものである。
【背景技術】
【０００２】
Zoanthus sp.属の集落型スナギンチャクから単離された新しいタイプの７員環状海産アルカロイドであるゾアンタミン系アルカロイド（非特許文献１〜１１）は、立体化学的複雑性を有する新規な化学構造と共に、その特異な生物学的および薬理学的性質のために、医化学、薬理学、天然物化学および合成有機化学を含む広範囲の分野の科学者の注意を引いている。例えば、１９９５年、上村らにより奄美大島近海のスナギンチャクから単離、構造決定されたノルゾアンタミン
【化３０】
（ただし、Ｒ＝Ｈ）
（非特許文献１〜３）は卵巣除去マウスにおいて骨重量、骨強度の低下を顕著に抑制することができ、骨粗鬆症治療薬の有力候補として期待されている（非特許文献３、１２）。一方、Faulknerら（非特許文献４、５）により単離されたゾアンタミン（上記構造式においてＲ＝ＣＨ3 ）は、強い鎮痛効果に加えて、フォルボールミリスチン酸塩により誘発される炎症に対して顕著な効能がある阻害活性を示す（非特許文献５、６）。つい最近、ノルゾアンタミン誘導体は、人間の血小板凝集に対する反血小板活性に加えて、Ｐ−３８８ネズミ科白血病細胞系の成長を強く防ぐことが証明された（非特許文献１３）。従って、ノルゾアンタミンは、特に新しいタイプの高齢者用骨粗鬆症治療薬の開発と関連して、大変興味が持たれている（非特許文献３、１２）。新規な化学構造に加えこれらの特徴的な生物学的特性は、このアルカロイド族を化学合成の極めて魅力的な標的物質にしている。
【０００３】
【非特許文献１】S. Fukuzawa, Y. Hayashi, D.Uemura, A. Nagatsu, K. Yamada, Y. Ijuin, Heterocycl. Commun. 1,207(1995)
【非特許文献２】M. Kuramoto, K. Hayashi, Y. Fujitani, K. Yamaguchi, T. Tsuji, K. Yamada, Y. Ijuin, D. Uemura, Tetrahedron Lett. 38,5683(1997)
【非特許文献３】M. Kuramoto, K. Hayashi, K. Yamaguchi, M. Yada, T. Tsuji, D. Uemura, Bull. Chem. Soc. Jpn. 71,771(1998)
【非特許文献４】C. B. Rao, A. S. R. Anjaneyula, N. S. Sarma, Y. Venkatateswarlu, R. M. Rosser, D. J. Faulkner, M. H. M. Chen, J. Clardy, J. Am. Chem. Soc. 106, 7983(1984)
【非特許文献５】C. B. Rao, A. S. R. Anjaneyula, N. S. Sarma, Y. Venkatateswarlu, R. M. Rosser, D. J. Faulkner, J. Org. Chem. 50, 3757(1985)
【非特許文献６】C. B. Rao, D. V. Rao, V. S. N. Raju, Heterocycles, 28, 103(1989)
【非特許文献７】A. Rahman, K. A. Alvi, S. A. Abbas, M. I. Choudhary, J. Clardy, Tetrahedron Lett. 30,6825(1989)
【非特許文献８】A. H. Daranas, J. J. Fernandez, J. A. Gavin, M. Norte, Tetrahedron, 54, 7891(1998)
【非特許文献９】H. Nakamura, Y. Kawase, K. Maruyama, A. Murai, Bull. Chem. Soc. Jpn. 71,781(1998)
【非特許文献１０】Y. Venkateswarlu, N. S. Reddy, P. Ramesh, P. S. Reddy, K. Jamil, Heterocycl. Commun. 4, 575(1998)
【非特許文献１１】A. H. Daranas, J. J. Fernandez, J. A. Gavin, M. Norte, Tetrahedron, 55, 5539(1999)
【非特許文献１２】K. Yamaguchi, M. Yada, T. Tsuji, M. Kuramoto, D. Uemura, Biol. Pharm. Bull. 22,920(1999)
【非特許文献１３】R. M. Villar, J. G-Longo, A. H. Daranas, M. L. Souto, J. J. Fernandez, S. Peixinho, M. A. Barral, G. Santafe, J. Rodriguez, C. Jimenez, Bioorg. Med. Chem. 11,2301(2003)
【０００４】
しかしながら、多大な合成の努力が払われているにもかかわらず（非特許文献１４〜２８）、官能基が密に混んだ複雑な立体構造のために、ゾアンタミン系アルカロイドの化学合成はこれまで達成されていない。
【非特許文献１４】D. Tanner, P. G. Andersson, L. Tedenborg, P. Somfai, Tetrahedron, 50, 9135(1994)
【非特許文献１５】D. Tanner, L. Tedenborg, P. Somfai, Acta. Chem. Scand. 51, 1217(1997)
【非特許文献１６】T. E. Nielsen, D. Tanner, J. Org. Chem. 67, 6366(2002)
【非特許文献１７】D. R. Williams, G. S. Cortez, Tetrahedron Lett. 39,2675(1998)
【非特許文献１８】D. R. Williams, T. A. Brugel, Org. Lett. 2,1023(2000)
【非特許文献１９】S. Ghosh, F. Rivas, D. Fisher, M. A. Gonzalez, E. A. Theodorakis, Org. Lett. 6,941(2004)
【非特許文献２０】G. Hirai, H. Oguri, M. Hirama, Chem. Lett. 141(1999)
【非特許文献２１】S. M. Moharram, G. Hirai, K. Koyama, H. Oguri, M. Hirama, Tetrahedron. Lett. 41,6669(2000)
【非特許文献２２】G. Hirai, H. Oguri, S. M. Moharram, K. Koyama, M. Hirama, Tetrahedron. Lett. 42,5783(2001)
【非特許文献２３】G. Hirai, Y. Koizumi, S. M. Moharram, H. Oguri, M. Hirama, Org. Lett. 4,1627(2002)
【非特許文献２４】N. Hikage, H. Furukawa, K. Takao, S. Kobayashi, Tetrahedron. Lett. 39, 6237(1998)
【非特許文献２５】N. Hikage, H. Furukawa, K. Takao, S. Kobayashi, Tetrahedron. Lett. 39, 6241(1998)
【非特許文献２６】N. Hikage, H. Furukawa, K. Takao, S. Kobayashi, Chem. Pharm. Bull. 48, 1370(2000)
【非特許文献２７】M. Sakai, M. Sasaki, K. Tanino, M. Miyashita, Tetrahedron Lett. 43,1705(2002)
【非特許文献２８】第４５回天然有機化合物討論会講演要旨集、pp.121-125,2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この発明が解決しようとする課題は、ノルゾアンタミン等のゾアンタミン系アルカロイドを高い収率で製造することができるゾアンタミン系アルカロイドの製造方法およびこれに用いて好適な中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、鋭意研究を行った結果、ノルゾアンタミン等のゾアンタミン系アルカロイドの最適な合成経路を見い出し、この発明を案出するに至った。また、実際の合成戦略としては、下記方策が有効であることを見い出した。
（１）最も合成が難しいＣ９、Ｃ−１２およびＣ−２２位の３個の隣接する四級不斉炭素を含む立体化学的に混んだＣ環部をトリエンの熱反応（ディールス−アルダー（Diels-Alder)反応）によって構築する。
（２）ディールス−アルダー反応の前駆体で重要中間体であるトリエンを立体選択的に合成するため、簡単な出発原料である（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノンへの三成分連結反応およびフランの光増感酸化反応を基軸として合成する。
（３）アミノアルコール側鎖は入手容易なシトロネラールから構築する。
（４）３環性化合物のアルキン誘導体を効率的に合成するため、先例のない重水素を用いた合成経路を設計することにより解決する。
（５）Ａ環部への二重結合の導入はアミノアセタール化の前に行うことが必須であり、これによりＡ環部への二重結合の導入を極めて効率的に行うことができる。
（６）アミノアセタール構造は不安定であるため、穏和な条件下で合成しなければならないが、これを含水酢酸および含水トリフルオロ酢酸を用いて加熱することにより解決する。
上記の解決手法は、ノルゾアンタミンやゾアンタミンを含むゾアンタミン系アルカロイド全般に適用可能なものである。
【０００７】
すなわち、上記課題を解決するために、第１の発明は、
【化３１】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅは金属を表す）
で示される第１の化合物を
【化３２】
で示される第２の化合物に変換する工程と、
上記第２の化合物を
【化３３】
で示される第３の化合物に変換する工程と、
上記第３の化合物を
【化３４】
で示される第４の化合物に変換する工程と、
上記第４の化合物を
【化３５】
で示される第５の化合物に変換する工程と、
上記第５の化合物を
【化３６】
で示される第６の化合物に変換する工程と、
上記第６の化合物をゾアンタミン系アルカロイドに変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【０００８】
第２の発明は、
【化３７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅは金属を表す）
で示される第１の化合物の二つのtert−ブチルジメチルシリル基の除去および第二級ヒドロキシ基の選択的酸化を行って
【化３８】
で示される第２の化合物を得る工程と、
上記第２の化合物のアルデヒドへの酸化およびカルボン酸への酸化を行って
【化３９】
で示される第３の化合物を得る工程と、
上記第３の化合物のエステル化およびＡ環部への二重結合の導入反応を行って
【化４０】
で示される第４の化合物を得る工程と、
上記第４の化合物をイミニウム塩化して
【化４１】
で示される第５の化合物を得る工程と、
上記第５の化合物をアンモニウム塩化して
【化４２】
で示される第６の化合物を得る工程と、
上記第６の化合物の脱塩を行ってゾアンタミン系アルカロイドを得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【０００９】
第３の発明は、
【化４３】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物を
【化４４】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物に変換する工程と、
上記第８の化合物を
【化４５】
で示される第９の化合物に変換する工程と、
上記第９の化合物を
【化４６】
で示される第１０の化合物に変換する工程と、
上記第１０の化合物を
【化４７】
で示される第１１の化合物を変換する工程と、
上記第１１の化合物を
【化４８】
で示される第１２の化合物に変換する工程と、
上記第１２の化合物を
【化４９】
で示される第１３の化合物に変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【００１０】
第４の発明は、
【化５０】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物の還元、重水素を含む化合物を用いたウィッティッヒ反応およびヒドロホウ素化を行って
【化５１】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物を得る工程と、
上記第８の化合物を酸化して
【化５２】
で示される第９の化合物を得る工程と、
上記第９の化合物のカーボネート化、分子内アシル化反応およびＯ−メチル化反応を行って
【化５３】
で示される第１０の化合物を得る工程と、
上記第１０の化合物のＣ−９位にメチル基を導入して
【化５４】
で示される第１１の化合物を得る工程と、
上記第１１の化合物の重水素が結合している炭素に結合している酸素にtert−ブチルジメチルシリル基を付加して
【化５５】
で示される第１２の化合物を得る工程と、
上記第１２の化合物のメチルケトン部を三重結合に変換して
【化５６】
で示される第１３の化合物を得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法である。
【００１１】
第５の発明は、
【化５７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体である。
【００１２】
第６の発明は、
【化５８】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体である。
【００１３】
第７の発明は、
【化５９】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体である。
【００１４】
第５〜第７の発明による中間体は、いずれもゾアンタミン系アルカロイドの製造に用いるのに適している。
ゾアンタミン系アルカロイドは、具体的には、ノルゾアンタミン（Ｒ＝Ｈ）またはゾアンタミン（Ｒ＝ＣＨ3 ）である。
【発明の効果】
【００１５】
第１および第２の発明によれば、重水素置換を行った第１の化合物を出発原料とし、第２〜第６の化合物を経由する最適な合成経路を経て、ゾアンタミン系アルカロイドを高い収率で製造することができる。
第３および第４の発明によれば、第７の化合物の重水素置換を行って第８の化合物を合成し、この第８の化合物を用いて第１３の化合物まで合成するので、第１３の化合物の合成時の副生成物の生成を効果的に抑えることができ、ひいてはゾアンタミン系アルカロイドを高い収率で製造することができる。
第５〜第７の発明によれば、ゾアンタミン系アルカロイドを最適な合成経路を経て高い収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法について説明する。
図１、図２および図３にこの一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法の全工程を示す。図１はＡＢＣ環部の合成方法、図２は重水素を用いたアルキンセグメントの合成方法、図３はノルゾアンタミンの全合成方法を示す。
【００１７】
この製造方法を工程順に詳細に説明する。
まず、ノルゾアンタミンのＡＢＣ環部を次のようにして合成する。
出発原料として、（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノン
【化６０】
を用いる（S. Mutti, C. Daubie, F. Decalogne, R. Fournier, P. Rossi, Tetrahedron.Lett. 43, 1705(2002)）。
【００１８】
クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）の存在下（E. Nakamura, S. Matsuzawa, Y. Horiguchi, I. Kuwajima, Tetrahedron. Lett. 27, 4029(1986))、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノンにリチウム（Ｅ）−ジ−［４−トリイソプロピルシリルオキシ］−２−ブテニルキュプレート
【化６１】
の共役付加を行ってシリルエノールエーテル
【化６２】
を立体選択的に得る。この共役付加は例えば−４０℃で１時間行う。
【００１９】
次に、このシリルエノールエーテルを亜鉛エノラートを介して官能基を付けたフルアルデヒドとアルドール反応を行う。具体的には、このシリルエノールエーテルをＴＨＦ中でブチルリチウム（ＢｕＬｉ）と例えば−３０℃で２時間反応させ、次に臭化亜鉛（ＺｎＢｒ2 ）と例えば−７８℃で２時間反応させ、次に４−メチル−５−［tert−ブチルジメチルシリル］フルフラール
【化６３】
と例えば−７８℃で３時間反応させる。このアルドール反応により、ジアステレオ異性体混合物としてアルドール
【化６４】
が得られる。収率は８４％（２工程）であった。期待どおり、ビニルキュプレートの共役付加は専らシクロヘキセン環上の第二級メチル基の反対側から起こった。
【００２０】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
化合物（β）：［α］28D = -6.6°(c 1.50, CHCl3 ); IR (neat)3450, 2866, 1703, 1464, 1250, 883, 775 cm -1; 1H NMR (CDCl3, 270 MHz)δ 0.23(s,3 H), 0.24(s,3 H), 0.88(s, 9 H), 0.91(d,J = 6.8 Hz, 3 H), 1.02-1.10(m, 21 H, involving a singlet at 1.07), 1.50-1.65 (m, 4 H, involving a singlet at 1.57), 1.90 (ddd,J = 4.6, 11.7, 13.7 Hz, 1 H), 2.05(s, 3 H), 2.16-2.38(m, 2 H), 2.46(dd,J = 4.5, 13.7 Hz, 1 H), 2.59 (dt,J = 4.6, 11.2 Hz, 1 H), 2.83 (dd,J = 4.3, 11.2 Hz, 1 H), 4.12-4.30 (m, 3 H, involving a doublet at 4.15, J = 10.2 Hz), 4.66 (dd, J = 4.5, 10.2 Hz, 1 H), 5.36 (bt,J = 5.6 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ -5.56,
-5.53, 11.59, 12.10 (3 C), 13.15, 17.89, 18.12 (6 C), 20.18, 26.54 (3 C), 28.45, 35.73, 43.14 , 48.21, 55.29, 60.25, 67.77, 111.55, 127.99, 131.96, 135.11, 152.15, 158.14, 214.20; HRMS Calcd for C32H58O4Si2 ([M] + ); 562.3874. Found: 562.3877.
【００２１】
化合物（α）：［α］28D = +80.6 °(c 0.64, CHCl3 ); IR (neat) 3500, 2866, 1705,
1464 , 1250, 1103, 1061, 883 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.22 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.00-1.12 (m, 24 H, involving a singlet at 1.06 and a doublet at 1.00, J = 6.9Hz), 1.60-1.68 (m, 4 H, involving a singlet at 1.62), 1.95-2.15 (m, 5 H, involving a singlet at 2.05), 1.95-2.15 (m, 5 H, involving a singlet at 2.05), 2.35-2.48 (m,1 H), 2.57 (dd, J = 5.6, 12.9 Hz, 1 H), 2.89 (dt,J = 4.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.98 (dd, J = 2.5, 10.9 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 4.27 (bd,J = 5.8 Hz, 2 H), 4.63 (dd, J = 2.0, 10.9 Hz, 1 H), 5.57 (bt, J = 5.8 Hz, 1 H),
6.10 (s, 1 H); 13C NMR(67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.67, -5.63, 11.54, 12.12 (3 C), 13.25, 17.80, 18.10 (6 C), 19.21, 26.40 (3 C), 30.80, 36.15, 45.75, 48.89, 55.42, 60.28, 67.25, 109.16, 128.32, 132.26, 135.56, 151.54, 159.74, 213.94; HRMS Calcd
for C32H58O4Si2 ([M] + );562.3874.Found: 562.3849.
【００２２】
次に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（Ｉｍ2 Ｃ＝Ｓ）によりアドールの脱水を行い、エノン（Ｅ／Ｚ＝９６：４）を得る。脱水は、具体的には、例えば、トルエン中でＩｍ2 Ｃ＝Ｓを用いて７０〜９０℃で６．５時間行う。収率は９２％であった。次に、ウイルキンソン触媒の存在下、得られたエノンのヒドロシリル化反応を行う（I. Ojima, T. Kogure, Organometallics. 1, 1390(1982)）。このヒドロシリル化反応は、具体的には、例えば、ＴＨＦ中でウイルキンソン触媒としてクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）の存在下、トリエチルシラン（Ｅｔ3 ＳｉＨ）と例えば５０℃で２時間反応させる。次に、こうして得られたシリルエノールエーテルをＴＨＦおよびメタノール（ＭｅＯＨ）中で例えば室温で１時間Ｋ2 ＣＯ3 により処理する。収率は８６％であった（２工程）。この結果、三置換シクロヘキサノン
【化６５】
が所望の立体化学で得られる（収率７９％、３工程）。
【００２３】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］30D = +23.0°(c 4.00, CHCl3 ); IR (neat) 2866, 1713, 1464, 1389, 1250, 1111, 1061, 883, 758 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.21 (s, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 0.95 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.02-1.14 (m, 21 H, involving a singlet at 1.07),
1.52-1.62 (m, 4 H, involving a broad singlet at 1.57), 1.93-2.04 (m, 4 H, involving a singlet at 2.01), 2.13-2.19 (m, 1 H), 2.33-2.57 (m, 4 H), 2.68-2.77 (m, 1
H), 2.97(dd, J = 8.2, 15.0 Hz, 1 H), 4.27 (bd, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.42(bt, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.82 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.58, -5.55, 11.54, 12.12 (3 C),12.67, 17.81, 18.10 (6 C), 19.42, 25.64, 26.47 (3 C), 30.37, 36.22, 48.03, 48.63, 51.93, 60.32, 109.61, 127.93, 132.15, 135.98, 150.72, 157.82, 210.77; HRMS Calcd for C32H58O3Si2 ([M] + ); 546.3924. Found: 546.3934.
【００２４】
次に、この三置換シクロヘキサノンをＴＨＦ中でリチウムトリエチル水素化ホウ素（ＬｉＢＥｔ3 Ｈ）で例えば−７８℃で３０分還元する。この結果、ほぼ定量的に単一のβ−アルコール
【化６６】
が得られる。収率は９８％であった。
【００２５】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］30D = +6.7 ° (c 1.50, CHCl3 ); IR (neat) 3450, 2866, 1603, 1464, 1389, 1250, 1101, 1059, 883, 835 cm -1; 1H NMR (CDCl 3 , 270 MHz)δ 0.23 (s, 3 H),0.23
(s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.02-1.11 (m, 21 H, involving a singlet at 1.07), 1.13
(d,J = 7.3 Hz, 3 H), 1.35-1.43 (m, 1 H), 1.51-1.72 (m, 8 H, involving a singlet
at 1.54), 1.80-2.00 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 2.37 (bdt, J = 3.6, 9.6 Hz, 1 H),2.59 (dd, J = 2.0, 7.8 Hz, 1 H), 3.76-3.82 (m, 1 H), 4.29 (bd, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.45 (bt, J =5.8 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ -5.61, -5.56, 11,57, 12,17 (3 C), 13.70, 17.84, 18.12 (6 C), 21.56, 26.47 (3 C), 27.07, 27.56, 35.98, 37.95, 41.44, 43.07, 60.58, 68.29, 109.59, 126.29, 132.13, 137.65,
151.39, 158.52; HRMS Calcd for C32H60O3Si2 ([M] + ); 548.4081. Found: 548.4113.
【００２６】
次に、このβ−アルコールに対して、通常の五段階の反応、つまり（ｉ）アセチル化、（ｉｉ）トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基の除去、（ｉｉｉ）二酸化マンガン（ＭｎＯ2 ）による酸化、（ｉｖ）アルデヒドへのメチルリチウム（ＭｅＬｉ）の付加、（ｖ）テトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）による第二級アルコールの酸化、を行い、メチルケトン
【化６７】
に変換する。具体的には、（ｉ）の反応は、無水酢酸（Ａｃ2 Ｏ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）を用いて例えば室温で１．５時間行う。（ｉｉ）の反応は、ＴＨＦ中でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いて例えば室温で５．５時間行う。収率は９６％であった（２工程）。（ｉｉｉ）の反応は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＭｎＯ2 により例えば室温で１３時間行う。（ｉｖ）の反応は、エーテル（Ｅｔ2 Ｏ）中でＭｅＬｉを用いて例えば−１００℃で３時間行う。（ｖ）の反応は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＰＡＰおよび４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキサイド（ＮＭＯ）、モレキュラーシーブ４Ａを用いて例えば室温で１．５時間行った。収率は９５％であった（３工程）。全体の収率は９１％である。
【００２７】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］30D = -26.2 °(c 1.63, CHCl3 ); IR (neat) 2928, 2856, 1740, 1688, 1611, 1244, 775 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.22 (s, 3 H), 0.22 (s, 3 H), 0.87 (s,
9 H), 1.06 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.82 (m, 4 H), 1.92-2.21 (m, 14 H, involving singlets at 2.02, 2.07, 2.21 and a doublet at 2.09, J = 1.2 Hz), 2.41-2.53(m, 3 H), 4.92 (dt, J = 3.3, 5.1 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H); 13C NMR (67.8
MHz, CDCl3 )δ -5.63, -5.60, 11.51, 16.46, 17.80, 21.03, 21.39, 26.45 (3 C), 26.65, 27.53, 32.04, 34.50, 35.53, 40.64, 43.89, 70.94, 109.91, 124.45, 132.03, 151.67, 156.73, 159.91, 170.06, 198.55; HRMS Calcd for C22H33O4Si([M- t u] + ); 389.2148. Found: 389.2176.
【００２８】
次に、フラン環の光増感酸化反応をハロゲンランプおよびローズベンガルを用いた勝村の方法に従って行う（S. Katsumura, K. Hori, S. Fujiwara, S. Isoe, Tetrahedron. Lett. 39, 4625(1985)）。具体的には、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でローズベンガル、酸素（Ｏ2 ）雰囲気下で例えば０℃で１２時間ハロゲンランプにより光照射を行う。これによって、所望のＺ−γ−ケト−α，β−不飽和シリルエステルが定量的に得られる。これを直ちにＴＨＦ中でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）およびヨードメタン（ＭｅＩ）を用いて例えば室温で１時間処理することにより安定なメチルエステル
【化６８】
に変換する（T. Ooi, H. Sugimoto, K. Maruoka, Heterocycles 54,593(2001)）。収率は９７％であった（２工程）。
【００２９】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］28D = -30.0 °(c 1.35, CHCl3 ); IR (neat) 2953, 1736, 1688,1612, 1371, 1246, 1138, 1028, 964 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 1.05 (d, J = 7.1 Hz, 3 H),1.43 (dt, J = 4.5, 13.4 Hz, 1 H), 1.63-1.82 (m, 3 H), 1.92-2.58 (m, 17H, involving singlets at 2.04, 2.21 and doublets at 2.00, J = 1.6 Hz, 2.06, J = 1.2 Hz), 3.77(s, 3 H), 5.04-5.08 (m, 1 H), 6.08 (q, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H);13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 16.96, 20.28, 21.02, 21.37, 26.52, 32.00, 34.62, 35.29, 36.12, 42.10, 43.97, 52.33, 71.47, 124.69, 129.89, 141.09, 159.13, 169.02, 170.10, 197.97, 198.54; HRMS Calcd for C21H30O6 ([M] + ); 378.2042. Found: 378.2060.
【００３０】
次に、得られたメチルエステルをＴＨＦ中でtert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（ＴＢＳＯＴｆ）およびＮ，Ｎ，−ジメチルエチルアミン（Ｍｅ2 ＮＥｔ）で例えば０℃で３０分処理することによりトリエン
【化６９】
を合成した。この工程の収率は１００％であった。
【００３１】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
［α］28D = -9.7°(c 1.13, CHCl3 ); IR (neat) 2930, 2858, 1738, 1369, 1246, 1136, 837, 781 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.17 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 1.05
(d, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37-1.46 (m, 1 H), 1.67-1.80 (m, 5 H, involving a doublet at 1.80, J = 1.2 Hz), 1.97-2.07 (m, 8 H, involving a singlet at 2.04 and a doubletat 1.99, J = 1.6 Hz), 2.27-2.44 (m, 4 H), 3.76 (s, 3 H), 4,21 (s, 1 H), 4.35
(s, 1H), 5.02-5.06 (m, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 6.08 (q, J = 1.6 Hz, 1 H); 13C NMR
(67.8 MHz, CDCl3 )δ -4.27 (2 C), 15.03, 18.35, 20.30, 20.95, 21.46, 25.91 (3 C), 26.56, 34.69, 35.53, 36.98, 42.40, 43.09, 52.30, 72.13, 95.92, 124.72, 130.28, 140.62, 141.16, 155.14, 169.17, 170.21, 198.56; HRMS Calcd for C27H44O6Si ([M]
+ ); 492.2907.Found:492.2878.
【００３２】
次の工程は、重要な分子内ディールス−アルダー反応である。この反応は、上記のトリエンの１，２，４−トリクロロベンゼン溶液を、例えば２４０℃に加熱した同一の溶媒に滴下することにより行う。反応時間は例えば１．５時間とする。この反応は高い効率で進み、後述のエキソ遷移状態
【化７０】
を経て、
エキソおよびエンド付加体（adduct）
【化７１】
がそれぞれ７２：２８の混合物として９８％の収率で得られた。
【００３３】
次に、得られた付加体をＴＨＦ中でフッ化水素（ＨＦ）−ピリジン（Ｐｙ）で例えば室温で３時間処理することにより、結晶性化合物
【化７２】
を簡単な結晶化により容易に得ることができた。収率は５１％であった（２工程）。この結晶性化合物の立体構造はＸ線結晶解析により明確に確認され、エキソ付加体のものであることが決定された。従って、トリエンの分子内ディールス−アルダー反応は期待どおりエキソ遷移状態を経て立体選択的に進行してＣ−１２およびＣ−２２位に二つの四級不斉炭素中心を持つＡＢＣ環部が生じた。この段階で５−メチル−２−シクロヘキセノンからの結晶性化合物の全収率は１６工程で２９％と著しく高い。
【００３４】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
mp 203-204 °C;［α］30D = -73.1°(c 1.70, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3022, 2951, 1732, 1466, 1435, 1312, 1244, 1170, 1126, 1097, 1051, 1024, 943, 754 cm -1; 1H NMR(CDCl3 , 270 MHz) δ 1.04 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.35-1.46 (m, 4 H, involving a singlet at 1.39), 1.52-1.69 (m, 2 H), 1.88-2.35 (m, 11 H, involving a singlet at 2.11), 2.52 (dd, J = 1.3, 14.7 Hz, 1 H), 2.72 (dd, J =1.3, 14.7 Hz, 1 H), 2.78 (s, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 4.91 (q, J = 3.0 Hz, 1 H); 13C NMR (67.8MHz, CDCl3 )δ 16.09, 20.66, 21.44, 26.23, 28.63, 30.65, 34.45, 40.70, 43.33, 44.16, 45.11, 45.78, 50.54, 52.12, 52.52, 66.53, 72.47, 170.09, 174.97, 206.32, 206.76; HRMS Calcd for C21H30O6 ([M] + ); 378.2042. Found: 378.2076.
立体異性体: mp 230-233°C; [α] 30D = -82.7° (c 1.00, CHCl3 ); IR(CHCl3 ) 2878, 1724, 1366, 1240, 1097, 1022, 945 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 1.13 (d, J
= 7.4 Hz, 3 H), 1.20 (dd, J = 4.6, 12.7 Hz, 1 H), 1.28(s, 3 H), 1.38 (s, 3H), 1.61-2.25 (m, 12 H, involving a singlet at 2.11 and a double doublet at 2.23, J = 3.8, 11.7 Hz), 2.50 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.59 (bt, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.18 (s , 1 H), 3.24 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 4.94-4.95 (m, 1 H);13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 20.20, 21.41, 26.39, 26.82, 27.96, 31.53, 34.92, 39.49, 43.17, 44.02, 44.77, 46.19, 47.08, 47.29, 52.26, 62.70, 73.28, 170.05, 177.36, 209.63, 211.11; HRMS Calcd for C21H30O6 ([M] + ); 378.2042. Found: 378.2044.
【００３５】
次に、Ｃ−９位にあるもう一つの四級不斉炭素中心の構築を行う。この特定の立体位置を立体選択的に構築するために、次に示すような合成経路を設計した。これは、後述のように、ケトアルコールの分子内アシル化反応とその結果得られるケトラクトンのＣ−メチル化反応とを鍵工程として含む。
【００３６】
まず、上記の結晶性化合物をＴＨＦおよびＣＨ2 Ｃｌ2 中でトリ−sec −ブチル水素化ホウ素カリウム（Ｋ−セレクトライド）で処理することにより高度に立体選択的な方法でヒドロキシラクトン
【化７３】
に変換する。この処理は、具体的には、例えば、まず−７８℃で行った後、−１０℃で１１時間行う。
【００３７】
次に、このヒドロキシラクトンを、（ｉ）tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基による第二級アルコールの保護、（ｉｉ）アセテートの除去、（ｉｉｉ）トリエチルシリル（ＴＥＳ）基によるＡ環中のヒドロキシ基の保護、の三段階の反応を行って化合物
【化７４】
に変換する。具体的には、（ｉ）は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＢＳＯＴｆ、２，６−ルチジン（２，６−ジメチルピリジン）を用いて例えば室温で４時間処理することにより行う。収率は８２％であった（２工程）。（ｉｉ）は、トルエン中でチタン（ＩＶ）エトキシド（Ｔｉ（ＯＥｔ）4 ）を用いて例えば１００℃で２４時間行う。（ｉｉｉ）は、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＥＳＯＴｆ）、２，６−ルチジンを用いて例えば０℃で１時間処理することにより行う。収率は９０％であった（３工程）。
【００３８】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 26D = -9.6° (c 1.25, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2953, 1778, 1508, 1254, 1099 cm -1; 1 H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.05 (s, 3 H), 0.16 (s, 3 H), 0.59 (bq, J = 8.1Hz, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 0.97 (bt, J = 8.1 Hz, 9 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H),
1.23 (s, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.28-1.69 (m, 10 H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95-2.00 (m, 1 H), 2.08 (ddd, J = 1.6, 4.7, 13.9 Hz, 1 H), 2.26 (ddd, J = 1.6, 5.9, 11.0Hz, 1 H), 3.72-3.77 (m, 1 H), 4.32-4.37 (m, 1 H), 4.71 (bt, J = 5.1 Hz,1
H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -4.65, -3.71, 5.12 (3 C), 7.21 (3 C), 18.11, 18.70, 21.40, 21.45, 25.89 (3 C), 27.21, 31.17, 36.78, 37.75, 38.54, 38.58, 42.51, 43.66, 44.48, 49.34, 58.56, 67.88, 71.61, 75.49, 179.94; HRMS Calcd for C26H47O4 Si2 ([M- t u] + ); 479.3013. Found: 479.3049.
【００３９】
次に、得られた化合物をトルエン中でジイソブチル水素化アルミニウム（ＤＩＢＡＬ）で例えば−７８℃で２時間還元を３回繰り返し行った後、得られたラクトールをメチル−ｄ３−トリフェニル臭化ホスホニウム（Ｐｈ3 ＰＣＤ3 Ｂｒ）とウィッティッヒ（Wittig）反応させ、ビニル誘導体を得る。次に、このビニル誘導体を９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）によりヒドロホウ素化を行ってジオール
【化７５】
を得る。上記のウィッティッヒ反応は具体的には、ＴＨＦ中でＰｈ3 ＰＣＤ3 Ｂｒ、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）を用いて例えば０℃で２時間行う。また、続く反応は、具体的には、ＴＨＦ中で９−ＢＢＮを用いて例えば８０℃で１時間行った後、過酸化水素（Ｈ2 Ｏ2 ）を用いて室温で１２時間行った。こうして高い効率でジオールが得られる。
【００４０】
次に、ジオールの第二級アルコールの化学選択的な酸化を、モリブデン酸アンモニウム（（ＮＨ4 ）6 Ｍｏ7 Ｏ24・２４Ｈ2 Ｏ）および過酸化水素（Ｈ2 Ｏ2 ）を用いたトロスト（Trost)の方法（B. M. Trost, Y. Masuyama, Tetrahedron. Lett. 25, 173(1984)）により行い、ケトアルコール
【化７６】
を得る。具体的には、この酸化は、ＴＨＦ中でモリブデン酸アンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、Ｋ2 ＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ2 を用いて例えばまず室温で、続いて５０℃で７時間行った。収率は９０％であった（３工程）。
【００４１】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = -16.8 °(c 1.00, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3420, 2953, 1701, 1464,1381, 1256, 1057, 833, 756 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.08 (s, 3 H), 0.09 (s,3H), 0.60 (bq, J = 8.2 Hz, 6 H), 0.89 (s, 9 H), 0.94-1.02 (m, 10 H, involving a broad triplet at 0.98, J = 8.2 Hz), 1.11-1.80 (m, 9 H, involving singlets at 1.15, 1.18, and a doublet at 1.12, J = 7.4 Hz), 1.80-2.20 (m, 3 H), 2.34 (dd, J = 2.3, 12.4 Hz, 1 H), 2.40 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 2.50 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1 H), 3.75-3.80 (m, 1 H), 4.54-4.58 (m, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ -4.40, -3.55, 5.05 (3 C), 7.16 (3 C), 18.02, 18.37, 21.14, 26.01 (3 C), 27.25, 28.36, 30.92, 36.39, 36.84, 38.43, 39.89, 42.35, 43.63, 43.68, 54.17, 56.49, 59.01, 68.14, 71.64, 212.27 (one peak missing); HRMS Calcd for C27H49D2O4Si2 ([M- t Bu]); 497.3449. Found: 497.3444.
【００４２】
次に、このケトアルコールを合成中間体として、Ｃ−９位の四級不斉炭素中心の立体選択的構築を行う。鍵となる変換は以下のようにして実現する。
ケトアルコールをＴＨＦおよびヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）中で７５℃でジメチルカーボネート［（ＭｅＯ）2 Ｃ＝Ｏ］およびリチウムtert−ブトキシド（ｔＢｕＯＬｉ）で処理する。これにより、カーボネートの生成、および続く分子内アシル化反応が円滑に生じてβ−ケトラクトンのリチウムエノレートが生成する。次に、このリチウムエノレートをヨードメタン（ＭｅＩ）と反応させ、単一の生成物としてメチルエノールエーテル
【化７７】
を得る。具体的には、上記の処理は、ＴＨＦ中で（ＭｅＯ）2 Ｃ＝Ｏ、ｔＢｕＯＬｉ、ＨＭＰＡを用いて例えば７５℃で４時間行った後、ＭｅＩを用いて例えば室温で２時間行う。収率は９２％であった。
【００４３】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = +24.5° (c 0.84, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2953, 2878, 1746, 1462,1254,
1221, 1128, 1096, 1042, 949, 833 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.07 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.59 (bq, J = 8.2 Hz, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.94-1.00 (m, 10 H,
involving a triplet at 0.97, J = 8.2 Hz), 1.07 (s, 3 H), 1.15-1.72 (m, 15 H, involving a singlet at 1.22 and a doublet at 1.16, J = 7.4 Hz), 1.91 (d, J = 16.7 Hz, 1 H),2.00-2.11 (m, 1 H), 2.38 (d, J = 16.7 Hz, 1 H), 2.91 (d, J = 14.2 Hz, 1
H), 3.69 (s, 3 H), 3.78 (bq, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.45-4.50 (m, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ-4.49, -3.05, 5.08 (3 C), 7.19 (3 C), 16.93, 18.25, 21.21, 26.21 (3 C), 27.44, 31.82, 32.51, 32.55, 36.13, 36.78, 37.12, 38.54, 39.70, 41.46, 41.51, 54.09, 56.03, 68.07, 71.71, 110.86, 158.32, 168.20 (one peak missing); HRMS Calcd for C33H58D2O5Si2 ([M] + ); 594.4103. Found: 594.4105.
【００４４】
次に、得られたメチルエノールエーテルをＴＨＦおよび１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）中でｔＢｕＯＬｉで処理した後、ＭｅＩを添加することにより、標的化合物
【化７８】
が単一の立体異性体として収率８３％で得られた。この化合物では、新たなメチル基がＣ−９位にβ側から高立体選択的に導入された。上記の処理は、具体的には、ＴＨＦ中でｔＢｕＯＬｉ、ＤＭＰＵを用いて０℃〜室温で１時間行った後、ＭｅＩを用いて室温で２時間行った。収率は８３％であった。
【００４５】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = +0.6°(c 0.85, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3018, 2953, 1746, 1666, 1462, 1217, 1142, 1094, 1005, 976, 943, 835 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.09 (s,3 H), 0.10 (s, 3 H), 0.59 (bq, J = 7.9 Hz, 6 H), 0.89-1.03 (m, 22 H, involving singlets at 0.89, 1.03 and a triplet at 0.96, J = 7.9 Hz), 1.14 (d, J = 7.4 Hz, 3
H), 1.17 (s, 3 H), 1.25-1.72 (m, 12 H, involving a singlet at 1.33), 2.00-2.13 (m, 1 H), 3.07 (bd, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.75-3.80 (m, 1 H), 4.46-4.51 (m, 1 H), 4.79 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -4.11, -3.83, 5.12 (3 C), 7.17 (3C), 18.02, 19.11, 19.87, 21.55, 25.99 (3 C), 27.56, 28.72, 31.22, 34.16, 37.21, 37.52, 38.68, 38.81, 39.54, 41.46, 49.22, 52.92, 54.81, 68.44, 71.65,
104.00, 152.37, 174 .61 (one peak missing); HRMS Calcd for C34H60D2O5Si2 ([M] + ); 608.4259. Found: 608.4253.
【００４６】
次に、上記の化合物にメチルリチウム（ＭｅＬｉ）を付加する。この反応は、具体的には、エーテル（Ｅｔ2 Ｏ）中でＭｅＬｉを用いて例えば０℃で１時間行う。次に、得られた第一級アルコールをＴＢＳ基で保護し、
【化７９】
を得る。この保護は、具体的には、塩化tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳＣｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ3 Ｎ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いて例えば室温で３時間行う。収率は８８％であった（２工程）。
【００４７】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 29D = +18.5 °(c 0.65, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2953, 2856, 1699, 1668, 1472,
1387, 1254, 1219, 1142, 1057, 1007, 837 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ-0.03(s, 3 H), -0.02 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.57 (bq, J = 8.1 Hz, 6 H),0.81-0.98 (m, 31 H, involving singlets at 0.84, 0.89 and a triplet at 0.95, J =
8.1 Hz), 1.10-1.72 (m, 17 H, involving singlets at 1.11, 1.13 and 1.31), 1.98-2.10 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.73-3.78 (m, 1 H), 4.41-4.46 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.24, -5.16,-4.31, -3.71, 5.12 (3 C), 7.19 (3 C), 18.05, 18.18, 19.32, 19.93, 20.20, 21.51, 25.96(3 C), 26.03, 26.08 (3 C), 27.70, 30.62, 31.48, 36.29, 37.27, 37.39, 38.80, 40.29, 41.88, 42.15, 51.80, 53.94, 59.90, 68.75, 71.93, 105.28, 154.78, 213.04; HRMS Calcd for C41H78D2O5Si3 ([M] + ); 738.5437. Found: 738.5441.
【００４８】
次に、得られた化合物に対して、エノールトリフルオロメタンスルホネートの生成、その後のジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）による脱離反応を行うことにより、アルキンセグメント
【化８０】
を得る。これらの反応は、具体的には、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ2 Ｏ）、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン（２，６−ジ−ｔＢｕＰｙ）、ジクロロエタン（ＣＨ2 Ｃｌ）2 ）を用いて例えば室温で３時間行った後、ＤＢＵを用いて例えば８０℃で３時間行う。収率は８１％であった。
【００４９】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +6.7°(c 0.45, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3308, 2856, 2361, 1668, 1254, 1217, 1057, 1007, 837 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.00 (s, 3 H), 0.01 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H), 0.58 (bq, J = 8.2 Hz, 6 H), 0.87 (s, 9 H), 0.92(s, 9 H), 0.96 (t, J = 7.7 Hz, 9 H), 1.09 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.23 -1.70 (m, 15 H, involving singlets at 1.26 and 1.32), 1.97 (d, J = 13.8 Hz,
1 H), 1 .97-2.10 (m, 1 H), 2.18 (s, 1 H), 2.58 (bd, J = 13.8 Hz, 1 H), 3.58 (s,
3 H), 3.74-3.79 (m, 1 H), 4.41-4.45 (m, 1 H), 4.68 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz,
CDCl3 ) δ -5.17, -5.04, -4.42, -3.85, 5.00 (3C), 7.05 (3C), 17.94, 18.22, 20.09, 21.44, 25.66, 26. 00 (3C), 27.53, 31.32, 37.15, 37.29, 37.77, 38.65, 40.09, 41.59, 41.84, 46.40, 50.01, 55.04, 68.62, 70.69, 71.79, 88.74, 101.41, 153.22 (two peak missing); HRMS Calcd for C41H76D2O4Si3 ([M] + ); 720.5331. Found: 720.5319.
【００５０】
以上のようにして、重水素の動力学的同位体効果を利用してアルキンセグメントを効率的に合成することができる。重水素置換されていないメチルケトンは、所望のアルキン（重水素置換されていないアルキンセグメント、６６％）とともに、相当量の副生成物、すなわち重水素置換されていない
【化８１】
を３０％生成する。
【００５１】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +25.0 °(c 1.00, CHCl3 ); IR (CHCl3) 2953, 1665, 1472, 1379, 1254, 1140, 1055, 1067, 835, 760 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.08 (s, 3 H), 0.11(s, 3 H), 0.58 (bq, J = 7.9 Hz, 6 H), 0.90-0.99 (m, 21 H, involving a singlet at 0.91 and a triplet at 0.96, J = 7.9 Hz), 1.07 (s, 3 H), 1.13 (d, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.25 (s, 3 H), 1.29-1.72 (m, 12 H), 2.03 (br, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 4.46 (bs, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 5.21-5.22 (m, 1 H), 6.23 (d, J = 6.1 Hz, 1 H); 13C NMR(67.8 MHz, CDCl3 ) δ -4.19, -3.65, 5.13 (3 C), 7.21 (3 C), 17.65,
17.88, 18.16, 19.08, 21.50, 25.28, 26.07 (3 C), 27.68, 31.22, 36.91, 37.05, 38.86, 39.64, 40.45, 41.36, 44.98, 45.06, 49.79, 54.14, 69.51, 71.93, 106.12, 111.89,112.09, 155.65; HRMS Calcd for C35H63DO4Si2 ([M] + ); 605.4405. Found: 605.4449.
【００５２】
この重水素置換されていない副生成物が重水素置換されていない上記の化合物から１，５−ヒドリドシフトによって生成されるというメカニズム
【化８２】
の解析の結果に示すように、上記の副生成物の生成を抑えるためにこの特定のアルキニル化反応に重水素の動力学的同位体効果を使用するというアイデアに至った。実際、上記の副生成物の生成はこの同位体効果により９％以下に抑えられた（D. L. J Clive, M. Cantin, A. Khodabocus, X. Kong, Y. Tao, Tetrahedron,49,7917(1993);D. L. J Clive, Y.
Tao, A. Khodabocus, Y-J. Wu, A. G. Angoh, S. M. Benetee, C. N. Boddy, L. Bordeleau, D. Kellner, G. Kleiner, D. S. Middleton, C. J. Nicholas, S. R. Richardson, P. G. Venon, J. Am. Chem. Soc. 116,11275(1994);E. Vedejs, J. Little, J. Am. Chem. Soc. 124,748(2002))。
【００５３】
次に、ヤコブセン（Jacobsen）の動力学的光学分割法（H. Lebel, E. N. Jacobsen, Tetrahedron. Lett. 40, 7303(1999))により（Ｒ）−シトロネロールから出発してアミノアルコールフラグメント
【化８３】
を合成する。
【００５４】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
（93:7混合物): [α] 30D = -24.5° (c 1.50, CHCl3 ); IR (neat) 2978, 2936, 2878, 1699, 1394, 1366, 1258, 1177 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.40-1.70 (m, 17 H, involving singlets at 1.47, 1.52 and 1.55), 2.13-2.34 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 1 H), 2.95-3.10 (m, 1 H), 3.58-3.77 (m, 1 H), 4.04-4.15(m, 1 H), 9.76 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 20.51, 24.34, 25.25, 25.46, 26.37, 27.36, 28.51, 39.94, 50.76, 51.18, 71.43, 71.64, 79.40, 80.02, 92.92, 93.34, 151.67, 152.04, 202.04, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C15H28NO4([M+H] + ); 286.2018. Found: 286.2034.
【００５５】
次に、鍵工程となる上記のアルキンセグメントと上記のようにして合成したアミノアルコールフラグメントとのカップリングを行い、次にＡ環部に二重結合を導入し、最後にビス−アミノアセタール化を行ってＤＥＦＧ環骨格を形成する。
すなわち、まず、ＴＨＦ中で上記のアルキンセグメントと上記のアミノアルコールフラグメントとのカップリング反応をブチルリチウム（ＢｕＬｉ）を用いて行った後、付加体を１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドクソール−３（１Ｈ）−オン（ＤＭＰ）により酸化することで、アルキニルケトン
【化８４】
が収率８２％で得られる。カップリング反応は、具体的には、ＴＨＦ中でＢｕＬｉを用いて例えば−３０℃で３０分行った後、−７８℃で１時間行う。酸化は、具体的には、ＤＭＰ、ピリジン、ＣＨ2 Ｃｌ2 を用いて例えば室温で２時間行う。収率は８２％であった。
【００５６】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = -2.0 °(c 1.00, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2955, 2930, 2880, 2858, 2210,
1703, 1672, 1464, 1391, 1366, 1256, 1219, 1177, 1059, 1009, 837 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ-0.02 (s, 3 H), -0.02 (s, 3 H), 0.08 (s, 3 H), 0.12 (s, 3 H),
0.57 (bq, J = 7.9 Hz, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 0.90 (s, 9 H), 0.95 (t, J = 7.9 Hz,
9 H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.08 (bs, 3 H), 1.12 (d, J = 7.4 Hz,3 H), 1.24
(s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.38-1.69 (m, 27 H, involving a broad singlet at 1.47), 1.93 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 1.96-2.01 (m, 1 H), 2.24-2.63 (m,4 H), 2.95-3.77 (m, 1 H), 3.54( s, 3 H), 3.60-3.78 (m, 2 H, involving a singlet at 3.78), 4.05-4.18 (m, 1 H), 4.41(bs, 1 H), 4.67 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 )δ -5.21, -5.06, -4.26, -3.93, 5.00, 7.06, 17.93, 18.12, 20.10, 20.49, 21.46, 24.28, 25.15,
26.01, 26.24, 27.12, 27.32, 27.51, 28.46, 31.34, 37.19, 37.29, 38.01, 38.62, 39.80, 40.01, 41.88, 41.90, 47.17, 49.96, 51.11, 52.74, 52.96, 54.76, 68.45, 71.75, 71.99, 79.27, 79.81, 83.72, 92.68, 93.19, 98.53, 103.43, 151.61, 151.97, 152.39, 186.83, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C56H101D2O8Si3 ([M] + ); 1003.7115. Found: 1003.7146.
【００５７】
次に、得られたアルキニルケトンの三重結合を水素化する。この水素化は、具体的には、Ｈ2 、白金（ＩＶ）酸化物（ＰｔＯ2 ）、メタノール（ＭｅＯＨ）を用いて例えば室温で８時間行う。次に、酢酸水溶液（ＡｃＯＨ）を用いて例えば５０℃で５時間処理することにより、アミノアセタール
【化８５】
を得る。
【００５８】
次に、得られたアミノアセタールの二つのtert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）で除去する。具体的には、この反応は、ＴＨＦ中でＴＢＡＦを用いて例えば７０℃で２時間行う。次に、第二級ヒドロキシ基をモリブデン酸アンモニウムで選択的に酸化して
【化８６】
を得る。この選択的酸化は、具体的には、ＴＨＦ中でモリブデン酸アンモニウム、Ｋ2 ＣＯ3 、Ｈ2 Ｏ2 を用いて例えば５０℃で３時間行う。
【００５９】
次に、得られた化合物の第一級アルコールをテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）で酸化してアルデヒドとする。このアルデヒド化は、具体的には、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＰＡＰ、ＮＭＯ、モレキュラーシーブ４Ａを用いて例えば室温で１時間行う。次に、得られたアルデヒドを亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ2 ）で酸化してカルボン酸
【化８７】
を得る。この酸化は、具体的には、ＮａＣｌＯ2 、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ2 ＰＯ4 ）、２−メチル−２−ブテン（Ｍｅ2 Ｃ＝ＣＨ（Ｍｅ））、Ｈ2 Ｏ、tert−ブタノール（ｔＢｕＯＨ）を用いて例えば室温で１時間行う。収率は６１％であった。
【００６０】
得られた化合物（メチルエステル）の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +5.9°(c 0.50, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 2956, 1703, 1396, 1290, 1244, 1176, 1120, 751 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.90 (s, 3 H), 0.92 (s, 3 H), 1.01 (d, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.08-1.33 (m, 9 H, involving a singlet at 1.17, and a doublet at 1.28, J = 8.2 Hz), 1.45 (s, 9 H), 1.53-1.61 (m, 2 H), 1.69-1.85 (m, 3
H), 1.89-2.26 (m, 7 H, involving a doublet at 2.18, J = 14.7), 2.44-2.68 (m, 6 H), 2.30 (s, 1 H), 3.14 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.34-3.55 (m, 2 H), 3.62 (bd, J =
2.1, 3 H), 4.41 (bs, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 16.20, 18.98, 19.06, 19.20, 19.30, 19.56, 21.53, 21.58, 22.55, 23.06, 24.12, 28.42, 28.48, 29.73, 30.05, 30.18, 31.50, 36.46, 36.65, 37.56, 41.13, 41.57, 42.87, 46.39, 47.06, 47.14, 47.17, 49.28, 49.36, 50.28, 50.90, 50.99, 51.06, 51.17, 51.23, 51.27, 54.71, 54.75, 62.40, 62.43, 72.30, 72.41, 79.03, 79.61, 94.17, 94.26, 151.61, 152.36, 171.89, 172.01, 208.22, 208.50, 208.67, 208.73, 211.61, 211.77, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C35H53NO8 ([M] + ); 615.3771. Found: 615.3777.
【００６１】
Ａ環への二重結合の位置選択的導入は、伊藤−三枝の方法（Y. Ito, T. Hirao, T. Saegusa, J. Org. Chem. 43, 1011(1978)）を用いて良好に行うことができる。まず、上記のカルボン酸をＣＨ2 Ｃｌ2 中で（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ2 ）でエステル化する。このエステル化は、具体的には、ＣＨ2 Ｃｌ2 中でＴＭＳＣＨＮ2 、ＭｅＯＨを用いて例えば室温で１時間行う。次に、得られた化合物をＴＨＦ中でＴＭＳＣｌおよびリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）で処理すると、Ａ環のケトン部のトリメチルシリルエノールエーテルが選択的に生成する。この処理は、具体的には、例えば−６５℃で１時間行う。次に、得られた化合物をアセトニトリル（ＣＨ3 ＣＮ）中でパラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）2 ）と例えば５０℃で２時間反応させることにより、所望のエノン
【化８８】
が三工程の収率９６％で得られた。
【００６２】
得られた化合物の物理測定データは下記のとおりである。
[α] 30D = +9.7°(c 0.45, CHCl3 ); IR (CHCl3 ) 3020, 1703, 1640, 1398, 1217, 1128, 756 cm -1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz) δ 0.90 (d, J = 1.1 Hz, 3 H), 0.92 (s,3
H), 1.09-1.31 (m, 9 H, involving a singlet at 1.17, and a doublet at 1.30, J = 7.9 Hz), 1.45 (s, 9 H), 1.52-1.83 (m, 3 H), 2.00-2.24 (m, 10 H, involving a singletat 2.00, and a doublet at 2.20, J = 14.8), 2.30-2.58 (m, 3 H), 2.76 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 2.80-2.88 (m, 1 H), 3.01 (s, 1 H), 3.16 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.34-3.55 (m, 2 H), 3.63 (bd, J = 2.1 Hz, 3 H), 4.42 (bs, 1 H), 5.92 (s, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 16.73, 18.94, 19.35, 19.62, 21.54, 21.58, 22.57, 23.00, 24.12, 24.35, 28.42, 28.49, 30.09, 30.89, 31.55, 36.49, 36.70, 37.56, 41.09, 41.62, 43.14, 45.28, 45.42, 46.34, 46.37, 46.41, 48.43, 48.50, 50.90, 50.99, 51.09, 51.31, 51.82, 51.88, 54.73, 54.77, 62.07, 72.30, 72.42, 79.05, 79.61, 94.16, 94.22, 125.26, 151.63, 152.33, 159.86, 159.98, 171.84, 171.97, 197.69, 197.74, 207.49, 207.78, 211.37, 211.56, involving peaks due to tautomer; HRMS Calcd for C35H51NO8 ([M] + ); 613.3615.Found:613.3593.
【００６３】
最終的な重要なビス−アミノアセタール化、すなわち、ノルゾアンタミンの全合成を達成するＤＥＦＧ環部の構築は、エノンをまず酢酸水溶液（ＡｃＯＨ）で処理してイミニウム塩
【化８９】
を得る。この処理は、具体的には、例えば１００℃で２４時間行う。
【００６４】
次に、得られたイミニウム塩をトリフルオロ酢酸水溶液（ＴＦＡ）を用いて処理して、ノルゾアンタミンのアンモニウム塩
【化９０】
を得る。この処理は、具体的には、例えば１１０℃で２４時間行う。
【００６５】
最後に、ノルゾアンタミンのアンモニウム塩をＭｅＯＨ中で塩基性酸化アルミニウム（Ａｌ2 Ｏ3 ）で脱塩することにより、ノルゾアンタミン
【化９１】
が収率８１％（３工程）で得られる。この脱塩は、具体的には、例えば室温で１時間行う。
【００６６】
得られたノルゾアンタミンの物理測定データを天然のノルゾアンタミンの物理測定データと共に示すと下記のとおりである。また、図４および図５にそれぞれ、合成されたノルゾアンタミンおよび天然のノルゾアンタミンのＮＭＲスペクトル図を示す。
mp 273-276°C; artificial [α] 24D = -6.0 °(c 0.23, CHCl3 ), natural[α] 24D = -6.2 ° (c 0.23, CHCl3 ); CD artificial 313.4 nm (+1.57), 240.1 nm (-3.06), 227.2 nm (-2.07), 202.0 nm (-24.53) (0.0001 M, MeOH), natural 313.4 nm (1.32),240.1 nm (-2.91), 226.9 nm (-1.85), 201.9 nm (-21.78) (0.0001 M, MeOH); UV artificial 233nm (MeOH), natural 234 nm (MeOH); IR (CHCl3 ) 3020, 2959, 1717, 1672, 1364,1248 cm-1; 1H NMR (CDCl3 , 270 MHz)δ 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 1.09(dd, J = 11.5, 12.7 Hz, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.47 (dt, J = 3.1, 12.5Hz, 1
H), 1.54-1.58 (m, 2 H), 1.70 (bdt, J = 3.7, 12.8 Hz, 1 H), 1.77 (bdt, J =3.4, 12.8 Hz, 1 H), 1.89 (bdt, J = 4.9, 13.4 Hz, 1 H), 1.92 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 2.09 (dd, J = 4.9, 12.7 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 2.19-2.31 (m, 4 H), 2.37 (d, J = 20.8 Hz, 1 H), 2.51 (dd, J = 11.6, 14.6 Hz, 1 H), 2.65(dd, J = 6.1, 14.6Hz, 1 H), 2.72 (bdt, J = 6.1, 11.6 Hz, 1 H), 2.84 (s, 1 H), 3.23 (dd, J = 6.1, 6.7Hz, 1 H), 3.28 (d, J = 6.7, 1 H), 3.67 (d, J = 20.8 Hz, 1 H), 4.55-4.56 (m, 1 H), 5.92 (bs, 1 H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3 ) δ 18.40, 18.47, 21.09, 21.82, 22.95, 23.66, 24.30, 29.93, 31.98, 35.88, 36.47, 38.87, 39.80,
39.89, 41.88, 42.42, 44.38, 46.44, 47.15, 53.15, 59.12, 74.22, 89.98, 101.52, 125.62, 159.82, 172.43, 198.46, 208.98; HRMS Calcd for C29H39NO5 ([M] + ); 481.2828. Found: 481.2841.
【００６７】
合成されたノルゾアンタミンの全収率は（Ｒ）−５−メチル−２−シクロヘキセノンから出発して４１工程で３．５％、各工程の平均収率は９２％であった。合成されたノルゾアンタミンは、分光学的スペクトル（ 1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲスペクトル、赤外スペクトル、質量スペクトル）、円二色性（ＣＤ）および比旋光度を含む全ての点で天然のノルゾアンタミンと同一である。比旋光度については、合成されたノルゾアンタミンでは［α］24D −６．０（ｃ ０．２３，ＣＨＣｌ3 ）、天然のノルゾアンタミンでは［α］24D −６．２（ｃ ０．２３，ＣＨＣｌ3 ）である。
【００６８】
合成されたノルゾアンタミンの絶対構造は本全合成によって厳密に確認された。ここで説明した化学的手法は、極めて困難な合成に対する一つの解答を提供するだけでなく、ノルゾアンタミン、他の天然のゾアンタミン系アルカロイド、ノルゾアンタミン誘導体等の合成への完全な道をも開くものである。
【００６９】
以上、この発明の一実施形態について具体的に説明したが、この発明は、上述の実施形態に限定されるものではなく、この発明の技術的思想に基づく各種の変形が可能である。
例えば、上述の実施形態において各反応に用いた化合物は例示であって、必要に応じて同様な作用を有する他の化合物を用いてもよい。また、反応時間や反応温度等も実施形態で用いたものに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法を示す略線図である。
【図２】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法を示す略線図である。
【図３】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法を示す略線図である。
【図４】この発明の一実施形態によるノルゾアンタミンの製造方法により製造されたノルゾアンタミンのＮＭＲスペクトル図である。
【図５】天然のノルゾアンタミンのＮＭＲスペクトル図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第１の化合物を
【化２】
で示される第２の化合物に変換する工程と、
上記第２の化合物を
【化３】
で示される第３の化合物に変換する工程と、
上記第３の化合物を
【化４】
で示される第４の化合物に変換する工程と、
上記第４の化合物を
【化５】
で示される第５の化合物に変換する工程と、
上記第５の化合物を
【化６】
で示される第６の化合物に変換する工程と、
上記第６の化合物をゾアンタミン系アルカロイドに変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項２】
【化７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第１の化合物の二つのtert−ブチルジメチルシリル基の除去および第二級ヒドロキシ基の選択的酸化を行って
【化８】
で示される第２の化合物を得る工程と、
上記第２の化合物のアルデヒドへの酸化およびカルボン酸への酸化を行って
【化９】
で示される第３の化合物を得る工程と、
上記第３の化合物のエステル化およびＡ環部への二重結合の導入反応を行って
【化１０】
で示される第４の化合物を得る工程と、
上記第４の化合物をイミニウム塩化して
【化１１】
で示される第５の化合物を得る工程と、
上記第５の化合物をアンモニウム塩化して
【化１２】
で示される第６の化合物を得る工程と、
上記第６の化合物の脱塩を行ってゾアンタミン系アルカロイドを得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項３】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがノルゾアンタミンであることを特徴とする請求項１または２記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項４】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがゾアンタミンであることを特徴とする請求項１または２記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項５】
【化１３】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物を
【化１４】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物に変換する工程と、
上記第８の化合物を
【化１５】
で示される第９の化合物に変換する工程と、
上記第９の化合物を
【化１６】
で示される第１０の化合物に変換する工程と、
上記第１０の化合物を
【化１７】
で示される第１１の化合物に変換する工程と、
上記第１１の化合物を
【化１８】
で示される第１２の化合物に変換する工程と、
上記第１２の化合物を
【化１９】
で示される第１３の化合物に変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項６】
【化２０】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物の還元、重水素を含む化合物を用いたウィッティッヒ反応およびヒドロホウ素化を行って
【化２１】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物を得る工程と、
上記第８の化合物を酸化して
【化２２】
で示される第９の化合物を得る工程と、
上記第９の化合物のカーボネート化、分子内アシル化反応およびＯ−メチル化反応を行って
【化２３】
で示される第１０の化合物を得る工程と、
上記第１０の化合物のＣ−９位にメチル基を導入して
【化２４】
で示される第１１の化合物を得る工程と、
上記第１１の化合物の重水素が結合している炭素に結合している酸素にtert−ブチルジメチルシリル基を付加して
【化２５】
で示される第１２の化合物を得る工程と、
上記第１２の化合物のメチルケトン部を三重結合に変換して
【化２６】
で示される第１３の化合物を得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項７】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがノルゾアンタミンであることを特徴とする請求項５または６記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項８】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがゾアンタミンであることを特徴とする請求項５または６記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項９】
【化２７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体。
【請求項１０】
【化２８】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体。
【請求項１１】
【化２９】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体。
【請求項１】
【化１】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第１の化合物を
【化２】
で示される第２の化合物に変換する工程と、
上記第２の化合物を
【化３】
で示される第３の化合物に変換する工程と、
上記第３の化合物を
【化４】
で示される第４の化合物に変換する工程と、
上記第４の化合物を
【化５】
で示される第５の化合物に変換する工程と、
上記第５の化合物を
【化６】
で示される第６の化合物に変換する工程と、
上記第６の化合物をゾアンタミン系アルカロイドに変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項２】
【化７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第１の化合物の二つのtert−ブチルジメチルシリル基の除去および第二級ヒドロキシ基の選択的酸化を行って
【化８】
で示される第２の化合物を得る工程と、
上記第２の化合物のアルデヒドへの酸化およびカルボン酸への酸化を行って
【化９】
で示される第３の化合物を得る工程と、
上記第３の化合物のエステル化およびＡ環部への二重結合の導入反応を行って
【化１０】
で示される第４の化合物を得る工程と、
上記第４の化合物をイミニウム塩化して
【化１１】
で示される第５の化合物を得る工程と、
上記第５の化合物をアンモニウム塩化して
【化１２】
で示される第６の化合物を得る工程と、
上記第６の化合物の脱塩を行ってゾアンタミン系アルカロイドを得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項３】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがノルゾアンタミンであることを特徴とする請求項１または２記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項４】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがゾアンタミンであることを特徴とする請求項１または２記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項５】
【化１３】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物を
【化１４】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物に変換する工程と、
上記第８の化合物を
【化１５】
で示される第９の化合物に変換する工程と、
上記第９の化合物を
【化１６】
で示される第１０の化合物に変換する工程と、
上記第１０の化合物を
【化１７】
で示される第１１の化合物に変換する工程と、
上記第１１の化合物を
【化１８】
で示される第１２の化合物に変換する工程と、
上記第１２の化合物を
【化１９】
で示される第１３の化合物に変換する工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項６】
【化２０】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示される第７の化合物の還元、重水素を含む化合物を用いたウィッティッヒ反応およびヒドロホウ素化を行って
【化２１】
（ただし、Ｄは重水素を表す）
で示される第８の化合物を得る工程と、
上記第８の化合物を酸化して
【化２２】
で示される第９の化合物を得る工程と、
上記第９の化合物のカーボネート化、分子内アシル化反応およびＯ−メチル化反応を行って
【化２３】
で示される第１０の化合物を得る工程と、
上記第１０の化合物のＣ−９位にメチル基を導入して
【化２４】
で示される第１１の化合物を得る工程と、
上記第１１の化合物の重水素が結合している炭素に結合している酸素にtert−ブチルジメチルシリル基を付加して
【化２５】
で示される第１２の化合物を得る工程と、
上記第１２の化合物のメチルケトン部を三重結合に変換して
【化２６】
で示される第１３の化合物を得る工程とを有することを特徴とするゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項７】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがノルゾアンタミンであることを特徴とする請求項５または６記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項８】
上記ゾアンタミン系アルカロイドがゾアンタミンであることを特徴とする請求項５または６記載のゾアンタミン系アルカロイドの製造方法。
【請求項９】
【化２７】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、Ｂｏｃはtert−ブトキシカルボニル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体。
【請求項１０】
【化２８】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体。
【請求項１１】
【化２９】
（ただし、ＲはＨまたはＣＨ3 、Ｄは重水素、ＴＢＳはtert−ブチルジメチルシリル基、ＴＥＳはトリエチルシリル基、Ｍｅはメチル基を表す）
で示されることを特徴とする中間体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００６−５２１８５（Ｐ２００６−５２１８５Ａ）
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２３６４４５（Ｐ２００４−２３６４４５）
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年２月２０日 北海道大学主催の「平成１５年度 修士２年生研究発表会」において文書をもって発表
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ２００４年６月１７日 インターネットアドレス（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ）にて発表
【出願人】（５０４１７３４７１）国立大学法人 北海道大学 (971)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１６日（２００４．８．１６）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年２月２０日 北海道大学主催の「平成１５年度 修士２年生研究発表会」において文書をもって発表
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ２００４年６月１７日 インターネットアドレス（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅｍａｇ．ｏｒｇ）にて発表
【出願人】（５０４１７３４７１）国立大学法人 北海道大学 (971)
【Ｆターム（参考）】
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