タンパク質材料と非酸化性脂肪酸体を含む組成物
本発明は植物油、および／または魚油と非β酸化性脂肪酸類縁体を含む化合物との組合せから調製された組成物に関するとともに、インスリン耐性、肥満、糖尿病、脂肪肝、高コレステロール血症、異常脂質血症、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、血栓症、狭窄、二次狭窄、心筋梗塞、卒中、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、多膿疱性卵胞症候群、代謝症候群、癌、炎症および増殖性皮膚疾患の予防および／または治療用の医薬または栄養組成物を調製するための上記組成物の使用に関する。本発明はまた植物油および／または魚油と非ベータ酸化性脂肪酸類縁体を含む化合物の組合せから調製された動物用飼料、動物の体組成を改善するために前記飼料で飼養すること、および前記動物から製造された製品に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
非β酸化性脂肪酸体を含む化合物と植物油または魚油の組合せを使用すると驚くべき相乗効果を示した。本発明は非β酸化性脂肪酸体を含む化合物とタンパク質材料との組合せから調製された組成物に関する。前記組成物は、インスリン耐性、肥満、糖尿病、脂肪肝、高コレステロール血症、異常脂質血症、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、血栓症、狭窄、二次狭窄、心筋梗塞、卒中、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、多膿疱性卵胞症候群、代謝症候群、癌、炎症および増殖性皮膚疾患の予防および／または治療用の医薬または栄養組成物を調製するため使用することができる。上記組成物は動物の飼育用の動物用飼料に対する添加物としても用いられ、一般的にはその体組成、具体的にはその脂肪酸組成に影響を与えることができる。
【背景技術】
【０００２】
先の出願において、本発明者は本発明の非β酸化性脂肪酸類縁体を肥満（特許文献１）、糖尿病（特許文献２）、原発性狭窄および続発性狭窄（特許文献３）、癌（特許文献４）、増殖性皮膚疾患（特許文献５）、並びに炎症および自己免疫疾患（特許文献６）の治療および予防における有効な応用を記載している。
【０００３】
【特許文献１】ノルウェー国特許出願第２０００ ５４６１号明細書
【特許文献２】ノルウェー国特許出願第２０００ ５４６２号明細書
【特許文献３】ノルウェー国特許出願第２０００ ５４６３号明細書
【特許文献４】ノルウェー国特許出願第２００２ ５９３０号明細書
【特許文献５】ノルウェー国特許出願第２００３ １０８０号明細書
【特許文献６】ノルウェー国特許出願第２００３ ２０５４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
驚くべきことに、本発明者は、いまや非β酸化性脂肪酸体を含む化合物を植物油または魚油と組み合わせて使用すると相乗的な有益な生物学的作用効果があることを示した。本発明者は、非ベータ酸化性脂肪酸体と植物油または魚油を組合せると血漿コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質の濃度が低下することおよび脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性を向上させることを示した。さらに、本発明者は非ベータ酸化性脂肪酸体と植物油または魚油を動物用飼料に直接添加し得る方法を記載している。この飼料は消化可能であり、動物の脂肪酸組成に驚くべき効果を示した。これらの予想外の知見に基づいて、非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物と植物油および／または魚油を組合せると、脂肪酸類縁体単独の場合と比べて、非ベータ酸化性脂肪酸体が有効であるすべての疾患に対して予防および／または治療効果が向上することが期待される。
【０００５】
脂質はタンパク質よりも安価なエネルギー源であり、農家は動物が飼料中の脂質から（脂質酸化の向上により）できるだけ多くのエネルギーを取得し、タンパク質からはエネルギーの取得ができるだけ少なくなることを望んでいる。動物は、また、飼料が高い比率の脂肪を含有している場合、より急速に成長しやすく、これは一般に望ましい特長である。本発明はここでは養漁業および魚、特に大西洋サケを参照して例示される。
【０００６】
このようにしてより多くのタンパク質を筋肉の成長に使用することができる。先に示したように、３−チア脂肪酸テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）のような非ベータ酸化性脂肪酸類縁体は哺乳類における肝臓および筋肉のミトコンドリアおよびペルオキシソームの脂肪酸酸化を増加させることができ［ベリエ他 １９８９ｂ、アールスランド他、１９８９年、アシーデュ他 １９９３年、スクレーデ他、１９９３年、アシーデュ他、１９９５年（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、１９８９ｂ，Ａｒｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，１９８９，Ａｓｉｅｄｕ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｓｋｒｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ａｓｉｅｄｕ ｅｔ ａｌ．）］、ラットにおいて体脂肪を低下させる［シュピーゲルマン １９９８年、マゼン 他、２００２年（Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ １９９８，Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）］。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、調製品であって、
１）植物油および／または魚油と、
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含む調製品の使用に関する。
【０００８】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはアルキルである。
【０００９】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはアルケンである。
【００１０】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはアルキンである。
【００１１】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはテトラデシルチオ酢酸である。
【００１２】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはテトラデシルセレノ酢酸である。
【００１３】
本発明の化合物の好適な実施形態は非ベータ酸化性脂肪酸である。
【００１４】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｘはイオウ原子またはセレン原子である。
【００１５】
本発明の化合物の好適な実施形態は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、テトラデシルセレノ酢酸および３−チア−１５−ヘプタデシンである。
【００１６】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、ｎは０または１である。
【００１７】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される。
【００１８】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はトリアシルグリセロールである。
【００１９】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はジアシルグリセロールである。
【００２０】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はモノアシルグリセロールである。
【００２１】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はホスファチジルコリン（ＰＣ）誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである。
【００２２】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである。
【００２３】
本発明の化合物の好適な実施形態はモノ−、ジ−またはトリ−アシルグリセリドである。
【００２４】
本発明の化合物の好適な実施形態は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物の好適な一実施形態において、Ａ１およびＡ３はいずれも酸素原子を表し、一方Ａ２はイオウ原子またはＮ−Ｒ4基を表し、Ｒ4は水素原子または１〜５個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【００２６】
本発明の化合物は天然化合物の類縁体であり、そのようなものとして、天然の調査脂肪酸をβ酸化および場合によってはω酸化する酵素を含む、天然化合物を加工する同じ系により認識される。前記類縁体は天然の対応物とはこの方法では完全には酸化できないという点で異なっている。
【００２７】
本発明の化合物は、式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′により表される非ベータ酸化性脂肪酸類縁体であってもよい。しかしながら、前記化合物は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）により表されるような前記非ベータ酸化性脂肪酸類縁体の１種以上から誘導される、より複雑な構造体であってもよい。これらの化合物は天然のモノ−、ジ−およびトリアシルグリセロール、あるいはホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、およびジホスファチジルグリセロールを含むリン脂質の類縁体である。前記化合物は式（ＩＩ）に示すように、グリセロール骨格中に置換を含んでいてもよい。１つ以上の酸素の前記置換は１つ以上の酸素をイオウまたは窒素含有基で置き替えることにより達成される。これにより庁内に取り込まれる前に加水分解されることを阻止し、これら化合物の生体利用効率（バイオアベイラビリティ）を向上させることができる。
【００２８】
１種以上の前記非ベータ酸化性脂肪酸体から誘導される上述の複合構造体が効果を有するのは、それらに含まれる脂肪酸類縁体が完全にはβ酸化し得ないためである。前記複合構造体は完全構造体として、そして脂肪酸類縁体を含む天然に生じる分解生成物として効果を有する可能性がある。これら化合物は完全にはβ酸化し得ないので、蓄積し、これにより天然の脂肪酸のβ酸化の増加が誘発される。本発明の化合物の効果の多くはこのβ酸化の増加によるものである。
【００２９】
β酸化の際に、脂肪酸は酵素により酸化され（脂肪酸のカルボキシル末端から数えて）２位および３位の炭素の間で開裂し、その結果、酸化部位のいずれかの側における２個の炭素原子が酢酸として除去される。この工程は、今や２個の炭素原子分短くなった脂肪酸について繰り返され、脂肪酸が完全に酸化されるまでさらに繰り返される。β酸化脂肪酸の大多数が生体内で異化される通常の方法である。本発明の化合物によるβ酸化の阻止は本発明の式においてＸ位に非酸化性基を挿入することにより達成される。β酸化の機作は周知であるので、ＸはＳ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2またはＳｅであると定義される。当業者は進歩性を要さずにこれらの化合物がすべて同様にβ酸化を阻止することを推測するであろう。
【００３０】
さらに、前記化合物は１つより多い遮断を含んでいてもよく、すなわち、Ｘに加えてＲ′が、酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択される１つ以上のヘテロ基を任意的に含んでいてもよい。一例として、２または３個のイオウ原子をＸとして挿入して脂肪酸の分解に変化を誘発し、変調された効果を得ることができる。イオウ原子を複数挿入すると極性と安定性が若干変調されることになる。薬理学的観点からは、一般には、単一化合物のみよりも一連の化合物を提供して耐性の問題を回避または弱めることができる方が望ましい。
【００３１】
Ｘが何であるかに加えて、その位置も問題になる。脂肪酸のカルボキシル末端からのＸの距離はＸと脂肪酸のカルボキシル末端との間にＣＨ2基が幾つあるかによって定義され、これは（ＣＨ2）2n+1によって定義される。ここに、ｎは０〜１１の整数である。このように、奇数個のＣＨ2基が存在する。すなわち、カルボキシル基に対するＸの位置は、Ｘが最終的にβ酸化を阻止する様な位置である。ｎの範囲は望ましい生物学的効果を有する脂肪酸類縁体の全ての変形物が含まれるように選択される。理論ではβ酸化は無限に長い分子について機能することが可能であるので、ｎは無限であり得るが、実際上はそうではない。正常にβ酸化を受ける脂肪酸は通常１４〜２４個の炭素原子の長さであり、この長さは従って酵素的β酸化を受けるのにもっとも理想的である。ｎおよびＲ′の範囲は脂肪酸類縁体がこの範囲にわたるように与えられる。（同様に、式（Ｉ）および（ＩＩ）の選択肢ｉｉ）はＲが１〜２５個の炭素基を有するように定義し、式（ＩＩ）の選択肢ｉ）はアルキル基が１〜２３個の炭素原子を含むように定義して、天然化合物に類似するようにしている。）脂肪酸骨格中の炭素原子の総数は好ましくは８〜３０であり、もっとも好ましくは１２〜２６である。このサイズの範囲も本発明の脂肪酸類縁体が細胞膜を通って取り込まれ輸送されるのに望ましい。
【００３２】
カルボキシル末端から遠ざかるβ酸化阻害物Ｘの位置が奇数番目である脂肪酸類縁体はすべてβ酸化を遮断するけれども、それらの生物学的効果の程度は同じではないことがある。これは種々の化合物の生物学的分解時間が相違するためである。本発明者は実験を行ってカルボキシル末端からＸが遠ざかる効果を示した。これらの実験において、脂肪酸類縁体の肝臓におけるミトコンドリアβ酸化の活性（ｎｍｏｌ／分／ｍｇ／タンパク質で表す）をカルボキシル末端に対して３、５および７位のイオウを用いて測定した。これらの活性は３位のイオウについては０．８１、５位のイオウについては０．６１、７位のイオウについては０．５８、および非β酸化遮断対照であるパルミチン酸については０．４７であった。期待されるように、これから分かることは、β酸化が実際に種々の遮断位置を有する脂肪酸類縁体によって遮断され、そしてその効果は遮断位置がカルボキシル末端から遠ざかるほど弱くなることであるが、その理由は、β酸化が遮断物に到達するのにより時間がかかるため脂肪酸類縁体のより多くのものがそれまでに分解されるからである。しかしながら、３位から５位移動すると減少が大きいが、５位から７位に移動すると減少が小さいので、この減少は鎖の外へ移動すると減少し続け、そして実際に（対照と比較して）まったく効果が見られなくなるのは非常に遠ざかってからであると推定するのが合理的である。
【００３３】
したがって、本発明の化合物として一般式（Ｉ）および（ＩＩ）により表される脂肪酸類縁体および他の化合物（前記脂肪酸類縁体を１種以上含む）であって、本発明の化合物がすべて実際にβ酸化を遮断するように、類縁体のカルボキシル末端から種々の距離においてβ酸化を遮断するものを含めることは、たとえその効果が変わることがあるとしても、合理的である。この変化は結局煩雑な条件下で、すなわち、異なる組織において、煩雑な薬用量で、脂肪酸類縁体を変えることにより、相違するので、以下に説明するようにそれほど簡単には分析されない。従って、式中に、生物学的に関連のある脂肪酸類縁体のカルボキシル末端からのβ酸化遮断物のすべての距離を含めることは合理的である。
【００３４】
Ｘ位に遮断部を持つと記載されている脂肪酸類縁体はβ酸化を受けることができないけれども、これらは依然としてω酸化を受けることがある。これはごくまれであり遅い生物学的プロセス出あり、脂肪酸をカルボキシル末端からではなく、ここではＲ′という名称のメチル／疎水性先頭基を酸化する。この経路において、脂肪酸のω位の炭素原子がチトクロームＰ４５０酵素群の一員によりヒドロキシル化される。このヒドロキシル化脂肪酸は次いでアルコールデヒドロゲナーゼによりアルデヒドに転換され、引き続きこのアルデヒドはアルデヒドデヒドロゲナーゼによりカルボキシル基に転換される。その結果、この経路の最終生成物は２個のカルボキシル基をもつ脂肪酸であり、このものはさらにω末端からω酸化により分解することができる。
【００３５】
ω酸化はＸ位に遮断部を有すると記載されている脂肪酸類縁体の分解の主要経路であると考えられている。従って、脂肪酸類縁体のメチル末端に三重結合を導入することによりＲ′を変えてω酸化を遮断して実験を行った。この結果、脂肪酸類縁体３−チア−１５−ヘプタデシンが生じた。このものは試験すると期待された結果を示した。すなわち、イン・ビボで分解時間が実質的に増加した。このことは脂肪酸類縁体を医薬製剤に使用するために非常に重要である。それはベータ酸化性脂肪酸体の効果をそれらの分解をさらに遅らせることにより増強することができるからである。
【００３６】
さらに、β酸化と同様に、ω酸化がどのようにして生じるかについての知識に基づいて、正確に同じようにω酸化を遮断する他の脂肪酸類縁体を発見することは日常的な作業である。例えば二重結合は三重結合と同じ効果を有するであろう。従って、ここでＲ′と呼ぶ分子のメチル／疎水性先頭基の定義中に含められる。そしてこれは飽和でも不飽和でもよい。分岐も同様に酸化を遮断するので、Ｒ′は直鎖または分岐鎖であると定義される。
【００３７】
Ｒ′に置換基を挿入することによりω酸化を遮断するために、前記Ｒ′は１つ以上の位置において、酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基で置換されていてもよい。Ｒ′はまたフッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ5アシロキシ、またはＣ1〜Ｃ4アルキルを含む群から選択される１つ以上で置換されていてもよい。
【００３８】
従って、本発明の化合物はβ酸化し得ない、天然脂肪酸に類似の脂肪酸または前記脂肪酸類縁体を含む天然脂質のいずれかである。イン・ビボでは、これら脂肪酸類縁体はリン脂質内に取り込まれる強い選好を示す。ある場合には、性質を模倣して脂肪酸類縁体を天然脂質、例えばモノ−、ジ−およびトリグリセリド並びにリン脂質中に導入することは確かに有利である。これにより（脂肪酸をより大きな脂質構造中に導入された脂肪酸と比較した場合の）化合物の吸収が変化し、生体利用性および安定性が向上することがある。
【００３９】
一例として、β酸化してトリアシルグリセロールにし得ない脂肪酸を含めることにより複合体を形成することができよう。そのような化合物は式（Ｉ）および（ＩＩ）に含まれる。そのようなトリアシルグリセロールが例えば動物用飼料製品に入れて経口摂取されると、おそらく任意のトリアシルグリセロールと同様に小腸からカイロミクロン中に、および肝臓から血中リポタンパク質中において脂肪組織に貯蔵されるために、または筋肉心臓または肝臓によりトリアシルグリセロールがグリセロールと３つの遊離脂肪酸に加水分解されて使用されるために輸送される。遊離脂肪酸はこの時点では本発明の化合物の親化合物であり、もはや複合体ではない。
【００４０】
さらに別の可能な本発明の脂肪酸誘導体は、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロールを含む。
【００４１】
本発明の化合物に対して複合体を形成するのに容易に使用することができるイン・ビボで見出される脂肪酸の他のエステル化は脂肪酸に対応するアルコールまたはポリアルコールを形成することが考えられる。例えば、対応するアミノアルコールを形成することによりセラミドまたはスフィンゴミエリンのようなスフィンゴリピド誘導体を形成することができる。グリセロリン脂質複合体のように、そのような複合体は非常に水に溶けにくく、親水性が弱い。本発明のこれらの種類の疎水性複合体は生体膜をより容易に通過するものと考えられる。
【００４２】
本発明の極性複合体の他の可能性としては、限定されないが、リゾリン脂質、ホスファチジン酸、アルコキシ化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の非ベータ酸化性脂肪酸体を含む種々の化合物同士の間には大きな構造的相違が存在し得るけれども、全ての化合物の生物学的機能は非常に似通っていることが期待される。その理由は、それらがすべて同様にβ酸化を遮断するからである。脂肪酸類縁体がβ酸化（および場合によってω酸化）し得ないことにより上記類縁体はミトコンドリア中に蓄積し、それによりイン・ビボの天然脂肪酸のβ酸化を誘発し、そのことにより本発明の脂肪酸類縁体を含む化合物の多くの生物学的作用効果が発揮される［ベリエ アールケイ他（２００２年）カレント・オピニオン・イン・リピドロジー第１３巻第３号：２９５−３０４頁（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １３（３）：２９５−３０４）］
【００４４】
脂肪酸のβ酸化経路は脂肪の代謝の主要経路である。最初のかつ律速反応は肝臓のペルオキシソームにおいてアシルＣｏＡオキシダーゼにより行われる。アシルＣｏＡオキシダーゼはアシルＣｏＡチオエステルの相当するトランス−２−エノイルＣｏＡへの脱水素を食材する。式（Ｉ）の脂肪酸類縁体、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）は従前本発明者がこれを用いてこれら脂肪酸の種々の生物学的作用効果を試験している。本発明ではアシルＣｏＡオキシダーゼに対する作用効果が試験され、植物油および魚油の効果も単独または併用について試験された。ＴＴＡ単独は陰性対照と比べてこの酵素活性が増加した。植物油および魚油単独は陰性対照と比べてアシルＣｏＡオキシダーゼ活性の増加がごくわずかであった。ヒマワリ油は一緒に投与したときにＴＴＡの活性を増加しなかった。これは、油と一緒のＴＴＡのアシルＣｏＡオキシダーゼ活性は油を添加しないと同じであると期待されるということである。魚油とオリーブ油はＴＴＡによるアシルＣｏＡオキシダーゼ活性の増加をやや増強した。ＴＴＡ無添加の大豆油はアシルＣｏＡオキシダーゼ活性に無視し得る効果しかなかったが、ＴＴＡと組み合わせるとＴＴＡ単独の効果と比べて６０％増加を示す。アシルＣｏＡオキシダーゼ活性剤としてのＴＴＡの大豆油によるこの増強は全く予想外である。
【００４５】
本発明では、非ベータ酸化性脂肪酸体の血漿リン脂質レベルへの効果も試験し、並びに種々の植物油および魚油の効果を単独またはＴＴＡと併用して試験した。ヒマワリ油および魚油はリン脂質レベルを低下させ、ＴＴＡのそうする能力をＴＴＡまたは油単独のリン脂質低下能力を越えて増強した。大豆油およびオリーブ油は実際にリン脂質レベルを増加したが、意外にも、これらの油はＴＴＡのリン脂質を低下する能力を実質的に増強した。大豆油の効果は特に注目に値する。それ自体でリン脂質レベルを対照に比べて１０％増加したが、ＴＴＡと一緒に与えると、ＴＴＡ単独と比べてリン脂質レベルをさらに４０％低下させた。
【００４６】
本発明では、コレステロールレベルへの非ベータ酸化性脂肪酸体の効果も試験し、並びに種々の植物油および魚油の効果を単独またはＴＴＡとの併用について試験した。ＴＴＡは植物油または魚油単独のいずれよりもコレステロールレベルを低下した。ＴＴＡ無添加のヒマワリ油または魚油は若干コレステロールレベルを低下したが、ＴＴＡ添加ではコレステロールレベルはＴＴＡ単独のコレステロールレベルを越えて低下した。オリーブ油と大豆油は実際にそれだけでコレステロールレベルを低下したが、全く意外にも、ＴＴＡにこれらの油に添加するとＴＴＡのコレステロール低下能力が改善された。このＴＴＡ増強効果は大豆油が最大であった。大豆油はＴＴＡ単独と比べて６０％コレステロールレベルを低下した。
【００４７】
ＴＴＡはミトコンドリアの数を増加し、ミトコンドリアにおける通常の飽和および不飽和脂肪酸のケトン体へのβ酸化を促進することにより血漿トリアシルグリセロールを減少させることが分かっている［フロイランド エル他（１９９７年）ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ第３８巻第１８５１〜１８５８頁（Ｆｒｏｙｌａｎｄ Ｌ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ３８：１８５１−１８５８）］。本発明では、この効果は植物油および魚油の添加によりさらに予想外に増強されることが見出された。オリーブ油、ヒマワリ油および魚油はすべてそれ自体でトリアシルグリセロールレベルを低下させるが、ヒマワリ油および魚油はＴＴＡ単独よりもさらに低下させ、ＴＴＡのコレステロール低下降下をいずれかの油またはＴＴＡ自体に見られる低下効果を越えて増強した。大豆油はもっともめざましい結果を示した。それ自体で大豆油は実査言いコレステロールレベルを対照に比べて１５％増加したが、意外にも、材図油はＴＴＡのコレステロール低下効果を１３０％増強した。
【００４８】
本発明では、大西洋サケに非ベータ酸化性脂肪酸類縁体、油および通常の飼料成分並びに任意に発酵大豆タンパク質材料を含む飼料で飼養する効果を試験した。実施例２．１において、魚用飼料は通常の飼料ペレットをＴＴＡを含む魚油でコーティングしたものから構成した。次いで、この飼料を実施例２．２で大西洋サケ用の給餌として用いたところ、ＴＴＡの存在がこのようにして製造されたものについて、ＴＴＡを含まない同等の飼料を給餌された魚と比べて有利な効果があった（実施例２．３および２．４）。
【００４９】
使用した通常の飼料ペレットは大部分が魚肉（フィッシュミール）からなり、若干の小麦とビタミンおよびミネラル添加物とを含む。ペレットのコーティングに使用した油は海洋起源であり、カペリン（カラフトシシャモ）からのものであり、種々の量のＴＴＡを混入させてある。表１は飼料の処方と化学的組成を記載している。タンパク質（魚肉）または炭水化物（小麦）の起源はそれ自体はそれほど重要ではなく、重要な部分は、これが通常の飼料で、これは試験種（この実施例では大西洋サケ）に適している通常の飼料であり、ＴＴＡを添加すると有利な効果を示すことである。
【００５０】
タンパク質源はそれ自体は重要ではないが、同時係属出願（ノルウェー特許出願第２００４３０９３号明細書）に示したように、タンパク質と一緒に投与されたＴＴＡはＴＴＡ単独と比べて追加の有利な効果を有する。飼料用に選択された脂肪の出所はより重要であろう。それは、ここではＴＴＡは油、特に海洋起源のものと予想外の相乗効果を示すことが示されているからである。従って、この通常飼料が脂肪および油の含量が多く炭水化物の含量が少ないことによりおそらくＴＴＡを単独で投与または炭水化物の多い飼料とともに投与した場合よりもＴＴＡの遊離な効果が増加したものと考えられる。
【００５１】
実施例２．４では、特定のタンパク質材料、発酵大豆タンパク質材料の効果を確認した。発酵大豆タンパク質材料は大豆の発酵により生じたものである。発酵大豆タンパク質材料は修飾または非修飾大豆タンパク質およびイソフラボン並びに他の大豆構成成分を含む。本発明の好適な実施形態では発酵大豆タンパク質材料であるゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ（登録商標））を使用している。
【００５２】
表２は飼料の脂肪酸組成を記載している。飼料の脂肪酸組成にはわずかな違いしかなく（すべてほぼ１００％の魚油を含む）、ｎ−３脂肪酸（ＦＡ）の百分率はほとんど等しい。ＴＴＡを補充した飼料は、しかしながら、大西洋サケの鰓、心臓および肝臓のリン脂質（ＰＬ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のｎ−３脂肪酸組成の百分率を実質的に変化させなかった。８週間の間ＴＴＡを投与すると飽和ＦＡの百分率がほとんどすべての脂質画分において減少した。ｎ−３ＦＡ、特にＤＨＡの百分率は、実施例２．３で分かるように、鰓および心臓において増加した。
【００５３】
ＴＴＡ含有飼料で飼養された大西洋サケは対照飼料で飼養された魚よりも成長速度が遅かった。ＴＴＡを補充した飼料で飼養した魚における体脂質レベルは対照飼料で飼養された魚における体脂質レベルよりも顕著に低かった。
【００５４】
本発明の飼料で飼養されることは魚自体にとって健康上有利である。老いた魚は動脈硬化を経験し、人間とまったく同様に健康上の問題を生じ、脂質の低下はこの問題について有利な効果を持つであろう。
【００５５】
一般に、本発明により得られるような赤身肉は消費用に飼育される大方の動物種において有利であると考えられる。従って、総脂質レベルを低下する効果自体有利である。加えて、脂肪酸組成の特定の変化は特に肯定的である。飽和脂肪酸の消費が少ない方が健康的であることが広く認識されており、ｎ−３の消費の増加は、心臓疾患の機会を減少させることから抗炎症作用およびより体重の軽い乳幼児まで、多くの健康上の利点と関連している。
【００５６】
本発明の飼料で飼養された動物から得られる他の動物製品も有利な効果を有する。一例としては、このようにして得られた魚は市販の飼料で飼養された魚からの油と比べると有利な栄養組成を有している。他の製品、例えば魚の皮も全体組成が改善されることを見れば有利な効果を有していることが考えられる。
【００５７】
血中脂肪酸レベルは普通脂肪組織内の脂質分解とエステル化の相対速度および筋肉への脂肪酸の取り込みにより決定される。筋肉では、脂肪酸はグルコースの取り込みと酸化を阻害する。従って、血液および筋肉における脂肪酸およびトリアシルグリセロールのレベルの増加は肥満とインスリン耐性並びにグルコース代謝能力の低下と相関関係がある［オレフスキー ジェイ・エム（２０００年）ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション第１０６巻第４６７〜４７２頁；ゲール−ミロ エム他（２０００年）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２７５巻第１６６３８〜１６，６４２頁（Ｏｌｅｆｓｋｙ ＪＭ（２０００）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０６：４６７−４７２；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７５：１６６３８−１６６４２）］。従って、非ベータ酸化性脂肪酸体と植物油および／または魚油による脂肪酸酸化の促進および血漿脂肪酸濃度の減少により、インスリン耐性およびそれにより引き起こされた疾患を予防および治療することができる［シュルマン ジー・アイ（２０００年）ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション第１０６巻第２号第１７１〜１７６頁（Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ（２０００）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０６（２）：１７１−１７６）］。ＴＴＡは高脂肪飼料により誘発されたインスリン耐性および脂肪過多症を完全に予防し、脂肪過多症、高脂血症およびインスリン感受性を肥満ラットにおいて減少させることが見出されている［マゼン エム他（２００２年）ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ第４３巻第５号第７４２〜５０頁（Ｍａｄｓｅｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ４３（５）：７４２−５０）］。ＴＴＡと植物油および／または魚油の双方、および任意に油をも用いて本発明者により発見された予想外の相乗的結果の故に、それらの結果が示された通りである理由についていかなる特定の理論にも拘束されず、本発明者は、現在この組合せがこれらの症状の治療により効果的であることを期待している。本発明者は、また、血圧上昇、脂質およびコレステロールレベルの増加、内皮機能不全症、凝血促進状態、多膿疱性卵胞症候群および代謝症候群を含む関連する疾患または障害の治療においてＴＴＡが魚油および植物油、および任意に油によって増強されることも期待している。
【００５８】
ペルオキシソーム−賦活受容体（ＰＰＡＲ）群は細胞増殖、分化および脂質恒常性（ホメオスタシス）のような細胞機能の多面的な調節因子（レギュレータ）である［イェ ジェイ・エム他（２００１年）糖尿病第５０巻第４１１〜４１７頁（Ｙｅ ＪＭ ｅｔ ａｌ．（２００１）５０：４１１−４１７）］。ＰＰＡＲ群は３つの亜類型（サブタイプ）：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγから成る。ＴＴＡはＰＰＡＲαの潜在的リガンドであり［フォーマン ビー・エム、チェン ジェイ、エバンス アール・エム（１９９７年）プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス第９４巻第４３１２〜４３１７頁；ゴットリヒャー エム他（１９９３年）バイオケミカル・ファーマコロジ第４６巻第２１７７〜２１８４頁；ベリエ アール・ケイ他（１９９９年）バイオケミカル・ジャーナル第３４３巻第１号第１９１〜１９７頁（Ｆｏｒｍａｎ ＢＭ，Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｅｖａｎｓ ＲＭ（１９９７）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ９４：４３１１−４３１７；Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４６：２１７７−２１８４；Ｂｅｒｇｅ ＲＫ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３４３（１）：１９１−１９７）］、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγも活性化する［ラスプ イー他（１９９９年）ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ第４０巻第２０９９〜２１１０頁（Ｒａｓｐｅ Ｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ４０：２０９９−２１１０）］。ＰＰＡＲα賦活因子としてＴＴＡは脂肪酸の細胞への取り込みを増加することにより脂肪酸の異化を促進する。ＴＴＡで血漿トリグリセリドレベルを低下させると肝臓の細胞代謝がミトコンドリアにおけるＰＰＡＲα制御脂肪酸異化に向かってシフトする［グラフ エイチ・ジェイ他（２００３年）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ第２７８巻第３３号第３０５２５〜３３頁（Ｇｒａｖ ＨＪ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８（３３）：３０５２５−３３）］。ＴＴＡの血漿トリアシルグリセロールに対する効果は直接ＰＰＡＲα活性化により、このことはＰＰＡＲαノックアウトマウスにおいてこの効果がなくなることにより実証されているけれども、魚油は血漿トリアシルグリセロールをノックアウトマウスにおいてさえも低下させる［ダロングビル ジェイ他（２００１年）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ第２７６巻第４６３４〜第４６３９頁（Ｄａｌｌｏｎｇｖｉｌｌｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：４６３４−４６３９）］。
【００５９】
魚油に見出されるような食餌用ｎ−３多不飽和脂肪酸を補充すると肝臓のペルオキシソームのアシルＣｏＡオキシダーゼ活性、従って肝臓および程度は少ないが筋肉におけるにおける脂肪酸酸化を促進する［ユクロペック ジェイ他（２００３年）リピド第３８巻第１０号第１０２３〜９頁（Ｕｋｒｏｐｅｃ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２００３年）Ｌｉｐｉｄｓ ３８（１０）：１０２３−９）］。魚油に富む食餌は肝臓ミトコンドリアおよびペルオキシソームの脂肪酸酸化酵素の活性およびｍＲＮＡレベルを増加することが示された［ホング ディー・ディー他（２００３年）ビオキミカ・ビオヒュジカ・アクタ：モレキュラー・セル・バイオロジー・リピッヅ第１６３５巻第１号第２９〜３６頁（Ｈｏｎｇ ＤＤ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ：Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｌｉｐｉｄｓ １６３５（１）：２９−３６）］。魚油はラットの肝臓中のペルオキシソームのアシルＣｏＡオキシダーゼの存在量の増加を誘発するが筋肉では増加を誘発しないことから、著者は、これはｎ−３脂肪酸が、ＰＰＡＲαリガンドの役目を果たすことにより、（筋肉内ではなく）肝臓のペルオキシソーム増殖を含む、脂肪誘発インスリン耐性に対して保護するためであるという仮定を立てている［ネシェン エス他（２００２年）アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒュジオロジ・エンドクリノロジ・アンド・メタボリシス第２８２巻第Ｅ３９５〜Ｅ４０１頁（Ｎｅｓｃｈｅｎ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２８２：Ｅ３９５−Ｅ４０１）］。
【００６０】
上記パラグラフから分かるように、正確にＴＴＡおよび魚油の脂肪代謝に対する影響の仕方の生化学的詳細はくわしくは知られていない。ましてや、植物油が、本発明において説明されているように［ルスタン エイ・シー、クリスチヤンセン イー・エヌ、ドレボン シー・エイ（１９９２年）バイオケミカル・ジャーナル第２８３巻第２号第３３３〜３３９頁（Ｒｕｓｔａｎ ＡＣ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ ＥＮ， Ｄｒｅｖｏｎ ＣＡ（１９９２） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊｏｕｒｎａｌ ２８３（２）：３３３−３３９）］どのように脂肪代謝に積極的影響を与えるかについても知られていない。これらの効果は同じ経路を経由しているかも知れないし、経由していないかも知れないし、ＴＴＡと油の双方が例えばＰＰＡＲαリガンドとして作用しているかも知れないし、ＰＰＡＲαとは独立に作用しているかもしれない。それらが同じ経路を経由して作用しているならば、ＴＴＡが油によって増強されるとは期待されない。その理由は、ＴＴＡは強いＰＰＡＲα活性化因子でありＴＴＡがＰＰＡＲα活性化を完全に飽和させることが期待されるからである。それ故、それらを組み合わせた場合、ＴＴＡの効果プラス植物油または魚油の相加的効果を得ることさえも予想外である。タンパク質がβ酸化その他の脂肪代謝の局面にどのように影響するかはさらに知られていない。相加的効果を越える相乗的効果を得ることは、本発明のすべての試験において特にＴＴＡと大豆油について見られるように、ＴＴＡと魚油またはヒマワリ油でより低いがトリアシルグリセロールレベルの低下に、そしてオリーブ油およびヒマワリ油でコレステロールレベルを低下するのに相乗効果がみられることは、非常に驚くべきことである。β酸化性脂肪酸類縁体は多くの効果を有し、本発明者はどのようにしてそれらがすべてもたらされるのか知らないが、本発明の予想外の結果に基づいて、本発明者は植物油および魚油により増強されるものと考えるが、いかなる特定の理論にも拘束されるものではない。
【００６１】
ＰＰＡＲリガンドは種々の癌細胞系統の増殖に影響を与える。ＴＴＡは特に多くの癌細胞系統の増殖を低下させることが見出されている［ベリエ ケイ他（２００１年）カルシノジェネシス第２２巻第１７４７〜１７５５頁；アブディ−デズフリ エフ他（１９９７年）乳ガンの研究および治療第４５巻第２２９〜２３９頁；トロンシュタッド ケイ・ジエイ他（２００１年）バイオケミカル・ファーマコロジ第６１巻第６３９〜６４９頁；トロンシュタッド ケイ・ジエイ他（２００１年）脂質第３６巻第３０５〜３１３頁（Ｂｅｒｇｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２２：１７４７−１７５５；Ａｂｄｉ−Ｄｅｚｆｕｌｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ４５：２２９−２３９；Ｔｒｏｎｓｔａｄ ＫＪ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６１：６３９−６４９；Ｔｒｏｎｓｔａｄ ＫＪ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｌｉｐｉｄｓ ３６：３０５−３１３）］。この低下はトリアシルグリセロールレベルの低下と関係しており［トロンシュタッド ケイ・ジエイ他（２００１年）バイオケミカル・ファーマコロジ第６１巻第６３９〜６４９頁（Ｔｒｏｎｓｔａｄ ＫＪ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６１：６３９−６４９）］、ＰＰＡＲ依存および独立経路の双方により媒介される［ベリエ ケイ他（２００１年）カルシノジェネシス第２２巻第１７４７〜１７５５頁（Ｂｅｒｇｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２２：１７４７−１７５５）］。油がＴＴＡのトリアシルグリセロールレベル低下能力を改善し、ＰＰＡＲリガンドであるので、油はＴＴＡの抗増殖効果も改善しこれによりＴＴＡの癌予防および治療能力が改善されることは大いにあり得る。ＴＴＡは原発性および続発性腫瘍、腫瘍の成長、原発性腫瘍の結合組織への侵襲、および二次的腫瘍の形成（ノルウェー特許出願第２００２ ５９３０号明細書）の阻害を含む癌の予防および／または治療に用いることができる。
【００６２】
一般に、ＰＰＡＲ作動薬および多不飽和脂肪酸は炎症反応を調節する。ＴＴＡは炎症性サイトカインであるインタロイキン−２の放出を低下させ、末端単核細胞のＰＨＡ促進増殖を抑制することにより炎症反応を調節する［オークラスト ピー他（２００３年）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション第３３巻第５号第４２６〜３３頁（Ａｕｋｒｕｓｔ Ｐ ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｅｕｒ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ ３３（５）：４２６−３３）］。ＴＴＡによるサイトカインの調節はＰＰＡＲ媒介、または変更されたプロスタグランジンレベルにより、または脂質媒介シグナル変換の調節により行うことができ、後者の脂質媒介シグナル変換も、植物油および魚油において見出されているものと同様に、多不飽和脂肪酸に対する作用の機作として提案されているものである。本発明者が本発明の予想外の結果を見出したので、本発明者は植物油および／または魚油を非β酸化性脂肪酸体と組み合わせると脂肪酸類縁体の炎症障害に対する効果が増強されることが期待される。この炎症疾患としては免疫媒介障害、例えばリューマチ性関節炎、全身性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、種々の自己免疫内分泌障害（例えば甲状腺炎および副腎炎）、種々の免疫媒介神経障害 （例えば、多発性硬化症および重症筋無力症）、種々の心臓血管障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定狭心症、並びにウェゲナー肉芽腫症）、炎症性腸疾患、クローン疾患、非特異的結腸炎、膵炎、腎炎、肝臓の胆汁うっ帯／線維症、並びに器官移植後の急性および慢性同種移植拒絶反応、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表層魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性太陽誘発角化症、および脂漏症のような増殖性皮膚疾患、並びに例えばアルツハイマー症または低下した／改善性認知機能のような炎症成分を有する疾患が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
本明細書において使用された定義
動物
この文脈では、「動物」という用語は人間および農場（農業）動物のような哺乳類、特に家禽類、牛、羊、山羊、ブタ等の哺乳類のような経済的に重要な動物、特に人間が消費するのに適した製品、例えば肉、卵およびミルクを生成する動物を含む。さらに、この用語は魚貝類、例えばサケ、タラ、テラピア、二枚貝、カキ、イセエビ、カニを含むものである。この用語はまたイヌやネコのような家畜も含む。
【００６４】
動物用飼料
動物用飼料という用語は（上に定義したように）動物用の食物をいう。動物用飼料は、通常、企図された受け手の動物の姓名維持に必要な適切な量の脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを含んでなり、味、テクスチュア、色、匂、安定性、保存寿命等を改善するための追加成分、または動物の健康のために添加される抗生物質その他の成分を含んでいてもよい。動物用飼料は、好ましくは、しかし限定されるものではないが、乾燥材料であり、もっとも好ましくはペレット材料である。動物用飼料という用語は、また、栄養成分、獣医学的成分および／または動物が消費するための機能性食物製品を含むことが意図されている。
【００６５】
食肉
食肉という用語は上に定義された任意の動物の肉をいう。従って、哺乳類、鳥類、魚類および貝類からの肉を含むタンパク質はすべて食肉という。「食肉製品」という用語は上に定義された食肉から製造された任意の製品をいう。
【００６６】
植物油および／または魚油
これらは植物または海洋起源のすべての油を含み、限定されるものではないが、脂肪または固形油または精油もしくは揮発油、並びにそれらの任意の組合せが挙げられる。必ずしも液状である必要はない。ヒマワリ油が本発明で使用されているが、これは、実際には、花自体ではなくヒマワリの種子からの油である。
【００６７】
魚油
この用語は海洋起源のすべての油を含む。
【００６８】
栄養組成物
この用語は、限定されるものではないが、人間または動物が消費するための栄養補助食品（サプリメント）、機能性食品、薬草サプリメント等を始めとする任意の体内に摂取可能な材料を含むものである。この用語は、また、人間が消費したり動物を飼養したりするための食物製品であって、本発明の組成物が主成分ではなく添加物となっているものを含む。この用語は特に動物用飼料であって任意の飼料に本発明の組成物を補充してその生物学的効果を達成するようにしたものに関する。
【００６９】
治療
本発明の医薬用途に関連して、「治療」という用語は疾患の重篤度を低減することをいう。
【００７０】
予防
「予防」という用語は所与の疾患の予防、すなわち本発明の化合物が前記症状の開始に先立って投与されることをいう。これは、所与の疾患の危険もしくは開始を予防するために本発明の化合物を予防剤としてまたは栄養組成物の成分として使用することができることを意味する。
【００７１】
栄養組成物
この用語は、限定されるものではないが、人間または動物が消費するための栄養補助食品（サプリメント）、機能性食品、薬草サプリメント等を始めとする任意の体内に摂取可能な材料を含むものである。この用語は、また、人間が消費したり動物を飼養したりするための食物製品であって、本発明の組成物が主成分ではなく添加物となっているものを含む。この用語は特に動物用飼料であって任意の飼料に本発明の組成物を補充してその生物学的効果を達成するようにしたものに関する。
【００７２】
本発明の化合物の投与
医薬として本発明の化合物を直接動物に非経口的に、鼻腔内に、経口的に、または皮膚を通る吸収等を含む任意の適切な技術により投与することができる。それらは局所的にまたは全身的に投与することができる。各剤の特定の投与経路は、例えば受容者の人間または動物の医療歴によって決まる。
【００７３】
非経口投与の例としては、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および腹腔内投与が挙げられる。
【００７４】
一般的な提案として、非経口的に投与された非ベータ酸化性脂肪酸体のそれぞれの薬用量当りの製薬有効量は、人間については、好ましくは患者の体重の約１ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日であるが、上述のように、これは大幅に治療の裁量にかかっている。５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の薬用量がもっとも好ましい。１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の薬用量油が好ましく、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日の薬用量がもっとも好ましい。
【００７５】
連続的に与えられる場合は、本発明の化合物はそれぞれ典型的には１日当り１〜４回の注射により、または例えばミニポンプを用いた連続的皮下注入により投与される。点滴バッグ溶液を用いることもできる。適切な薬用量を選択する上で重要な因子は全体重の減少または脂肪の赤身に対する比率により、あるいは対照測定または肥満の予防もしくは肥満関連症状の予防のための他の基準であって医師により適切であるとされているものにより測定された結果である。
【００７６】
非経口投与については、一実施形態において、本発明の化合物は一般に所望の純度においてそれぞれを単一薬用量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で製薬的に許容し得る担体、すなわちその使用薬用量および濃度で受容者に非毒性であり処方の他の成分と適合性のあるものと混合することにより処方される。
【００７７】
一般に、処方は本発明の化合物をそれぞれ均一にあるいは緊密に液状担体または微粉砕された固形担体あるいはその双方と接触させることにより調製される。次いで、要すれば、生成物を所望の剤型に成形する。好ましくは、担体は非経口担体であり、さらに好ましくは受容者の血液と等張である溶液である。そのような担体ベヒクルの例としては水、食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。固形油およびオレイン酸エチルのような非水ベヒクル並びにリポソームもここでは有用である。
【００７８】
担体は好適には小量の添加物、例えば等張性および化学的安定性を向上させる物質を含んでいてもよい。そのような材料は使用薬用量および濃度において受容者にとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはそれらの塩のような緩衝剤；アスコルビン酸のような酸化防止剤；免疫グロブリン；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンのような単糖類、二糖類その他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン：および／またはポリソルベート、ポロキサマーやＰＥＧのような非イオン性界面活性剤を含む。
【００７９】
経口製薬組成物としては、例えば水、ゼラチン、ガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、油、ポリアルケングリコール、石油ゼリー等のような担体材料を使用することができる。そのような製薬製剤は単一薬用量形態であってもよく、さらに他の治療的に有益な物質または従来の製薬アジュバント、例えば保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤等を含んでいてもよい。製薬製剤は従来の液状形態、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、アンプル等であってもよく、従来の剤型、例えば乾燥アンプル、座薬等であってもよい。
【００８０】
加えて、本発明の化合物、すなわち、β酸化性脂肪酸類縁体を含む化合物と植物油および／または魚油を上に定義した栄養製剤注に使用することができる。この場合、非ベータ酸化性脂肪酸類縁体の薬用量は記載された薬剤と同様またはそれ以下であり、植物油および／または魚油の量は好ましくは食品および飼料材料の調製に適した量である。栄養組成物、特に動物飼料の一部として、植物油および／または魚油は飼料の実質的な部分を占めていてもよく、従って、栄養価を有するとともに非ベータ酸化性脂肪酸類縁体を増強する。油は栄養組成物中で脂肪のすべてとなるまで含んでいてもよい。動物用飼料では、非ベータ酸化性脂肪酸類縁体は人間が消費する製品中の量の１０倍となるまで、すなわち動物の体重の２ｇ／ｋｇ／日以下含んでいてもよい。動物用飼料組成物は発酵大豆タンパク質材料も含んでいてもよい。発酵大豆タンパク質材料は食品製品中の機能性タンパク質として特に動物用飼料およびペット用食品中の天然の血漿の代替物として使用するときに特に有効である。動物用飼料は、また、追加の成分、例えば脂肪、糖、塩、調味料、ミネラル糖を含んでいてもよい。次いで、製品は外観およびテクスチュアが天然の肉塊似た塊に形成される。本発明の製品はさらに必要な栄養物を含むように容易に処方され、動物により容易に消化され、動物にとって口当たりがよいという利点を有する。
【００８１】
実験の部
本発明の非ベータ酸化性脂肪酸体の調製は本出願人の先願であるノルウェー特許出願第２０００５４６１号、同第２０００５４６２号、同第２０００５４６３号、および同第２０００２４１１４号明細書に開示されている。これらの文献はまたＴＴＡの毒性研究を記載している。モノ−、ジ−およびトリグリセリドおよび本発明の窒素含有脂質の調製は米国特許出願出し１０／４８４，３５０号に詳細に開示されている。セリン、エタノールアミン、コリン、グリセロール、およびイノシトールを含む本発明のリン脂質の調製は本出願人の先願であるノルウェー特許出願第２００４５５６２号明細書に詳細に開示されている。
【００８２】
実施例１ 本発明の組成物のラットにおける生物学的効果
１．１ 実験設定
化学薬品
化学薬品は通常の販売元から取得し、試薬等級のものであった。魚油はホルダフォル（Ｈｏｒｄａｆｏｒ）から得た。一方、植物油はミルズ社（Ｍｉｌｌｓ）から得た。カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を対照（陰性）として用いた。
【００８３】
実験用動物
体重２５０〜３５８ｇの雄ウィスター・ラットをアンラブ社（ＡｎＬａｂ Ｌｔｄ．）（チェコ共和国プラハ）から運び、金網籠で２２±１℃の温度で調光した（午前７時から午後７時まで点灯）部屋に置いた。食餌と水の摂取は何ら制限しなかった。３匹のラットをそれぞれの籠に入れた。体重と食餌摂取の増加を毎日監視した。
【００８４】
実験用飼料
ラットは標準ＣｈｏｗＳＴ１飼料（ベラス社（Ｖｅｌａｚ）製、チェコ共和国プラハ）で飼養した。
【００８５】
処置
雄ウィスター・ラットを実験の開始前に新しい環境に馴化させた。次いで、１０日間毎日強制飼養することにより処置した。ＣＭＣを担体および陰性対照として用いた。各処置群のラットの数は４匹であった。ＴＴＡ処置群は１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日をＣＭＣまたは油に溶解して与えた。油（ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油または魚油）処置群は３ｍＬ（約２．５ｇ）／ｋｇ体重／日を与えた。ＣＭＣを担体および陰性対照として用いた。最後に処置した翌日にラットを犠牲にした。
【００８６】
犠牲および組織検索
ラットをヒプノルム（Ｈｙｐｎｏｒｍ（商標））（クエン酸フェンタニル ０．３１５ｍｇ／ｍｌおよびｆルアニソン（ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ）１０ｍｇ／ｍｌ、ジャンセン・アニマル・ヘルス（Ｊａｎｓｓｅｎ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ））とドルミクム（Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（登録商標））［ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）５ｍｇ／ｍｌ、ホフマン−ラ・ロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）］の１：１混合物を皮下注射して麻酔した。ヘパリン洗浄注射器を用いて血液を心臓から直接抜き出した。肝臓を直ちに除去し、重量測定し、２つの部分に分け、それぞれを直ちに氷冷するか、液体窒素中で凍結した。血漿および組織を分析まで−８０℃で貯蔵した。手順はノルウェー国立存命動物の生物学的実験審議会により求められたものである。
【００８７】
肝臓亜細胞画分の調製
ラットの肝臓を氷冷スクロース溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４および１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ中０．２５ｍｏｌ／Ｌスクロース）中でポッター−エルベイェム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ）ホモジナイザーを用いて個々にホモジナイズした。肝臓の亜細胞分画を先に述べたようにして行った［ベリエ アール・ケイ（１９８４）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリ 第１４１巻第６３７−４４ページ（Ｂｅｒｇｅ ＲＫ ｅｔ ａｌ．（１９８４） Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １４１：６３７−４４）］。この手順を０〜４℃で行い、画分を−８０℃で貯蔵した。タンパク質をバイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）社のタンパク質検定キットでウシ血清アルブミンを標準として用いて検定した。
【００８８】
１．２ 本発明の組成物のラットにおける生物学的効果
脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ用酵素検定
脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性をペルオキシソーム肝臓画分中で先にのべたように検定した［スモール ジー・エム、バーデット ケイ、コンノック エム・ジェイ（１９８５年） バイオケミカル・ジャーナル 第２２７巻第２０５〜１０頁（Ｓｍａｌｌ ＧＭ，Ｂｕｒｄｅｔｔ Ｋ，Ｃｏｎｎｏｃｋ ＭＪ（１９８５） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２２７：２０５−１０）］。結果を総タンパク質当りの脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性として示し、図１に示すデータをＴＴＡの活性に対して正規化した。
【００８９】
脂質分析
血漿および肝臓脂質をテクニコン・アクソン（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ）システム（マイルズ社（Ｍｉｌｅｓ）製、ニューヨーク州タリタウン（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ））でバイエル社（Ｂａｙｅｒ）製トリグリセリドキット、総コレステロール（バイエル社製、ニューヨーク州Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ）、およびビオメリエ社（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ）製リン脂質を含有するコリン用のＰＡＰ１５０キットを用いて酵素的に測定した。結果を総タンパク質当りで示し、図２〜４に示すデータを陽性対照（ＴＴＡまたは油を添加しない、すなわち「正常」レベル）の活性に対して正規化した。結果を総タンパク質当りで示し、図２〜４に示すデータを陽性対照（ＴＴＡまたは油を添加しない、すなわち「正常」レベル）の活性に対して正規化した。
【００９０】
実施例２
本発明の組成物の大西洋サケにおける生物学的効果
２．１ 魚用飼料の調製を含む実験設定
実験用の魚肉系飼料はＥＷＯＳにより提供されたものであり、消化性決定用の不活性マーカーとして０．０１％Ｙ2Ｏ3（３ｍｍペレット）を含むものであった。表１３種類の飼料の処方と化学的組成を示す。これら３種類の飼料はすべて１つの飼料ミックスから製造した。共通の飼料ペレットを異なる油および混合物でコーティングすることにより異なる飼料を得た。これら飼料は魚油（カペリン油）（対照）、０．５％ＴＴＡ補充魚油（０．５％ＴＴＡ）、または１．５％ＴＴＡを補充した魚油（１．５％ＴＴＡ）のいずれかを含んでいた。
【００９１】
【表１】
【００９２】
飼料の脂肪酸組成は飼養した魚油（カペリン油）のものを明かに反映していた（表２）。カペリン油は比較的高レベルの単不飽和脂肪酸（ＦＡｓ）を含有し、長鎖ｎ−３脂肪酸（ＦＡｓ）、２０：５ ｎ−３（ＥＰＡ）、および２２：６ ｎ−３（ＤＨＡ）に富んでもいた。しかしながら、この飼料は顕著な量の魚肉を含有し、その魚肉はｎ−３脂肪酸（ＦＡｓ）を含有しているので、飼料中のこれらの脂肪酸のレベル添加油中のものよりも高い。
【００９３】
上記飼料に加えて、同じ飼料に０．５％ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ）および０％または０．９％ＴＴＡ（飼料の全乾燥重量に基づく）を添加したものを調製した。
【００９４】
【表２】
【００９５】
２．２：ＴＴＡを含む飼料で大西洋サケを飼養
魚、施設および実験設計
ノルウェー国スンダルセーラ（Ｓｕｎｎｄａｌｓｏｅｒａ）のアクバフォルスク（ＡＫＶＡＦＯＲＳＫ）研究ステーションにおいて試行を行った。平均当初体重が約８６ｇの大西洋サケ（Ｓａｌｍｏｎ ｓａｌａｒ）を１５シリンダ−円錐タンク（直径０．８５ｍ）にタンク当り４０尾入れた。これらのタンクに定温１２℃の海水を供給した。魚をこの温度に馴化し、市販飼料で２週間飼養してから試行を開始した。成長試行は一期間８週間であった。
【００９６】
飼料は表２に記載した通りであり、魚油（カペリン油）（対照）、魚油に０．５％ＴＴＡを補充したもの（０．５％ＴＴＡ）、または魚油に１．５％ＴＴＡを補充したもの（１．５％ＴＴＡ）のいずれかを含む。これら３しゅの飼料を３つぞろいのタンクに無作為に割り当てた。飼料は電気駆動ディスク−フィーダー［アクバプロデュクテル社（Ａｋｖａｐｒｏｄｕｋｔｅｒ ＡＳ）製、スンダルセーラ（Ｓｕｎｎｄａｌｓｏｅｒａ）］により分布させた。タンクは廃飼料が廃水から金網箱内に収集されるように設計されている。廃飼料を収集し、これにより消費された飼料の重量を計算することができるようにした。
【００９７】
ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ）含有飼料を別の実験において使用したが、その設計は上述と同じであった。
【００９８】
最初および最後のサンプリング
最初のサンプリングの前に魚を２日間絶食させた。各タンクから６尾を実験の最初と最後にＭＳ−２２２中で麻酔し、平均体重および平均体長を決定した。これら６尾を頭部打って撲殺し、腹を切開した。肝臓、心臓、鰓および腎臓のサンプルを直ちに液体窒素中で凍結し、−８０℃で貯蔵した。次いで、これらのサンプルを脂肪酸組成の分析に用いた。さらに、タンク当り５尾を麻酔し、殺した。これらの魚は全身の組成を決定するのに用いた。
【００９９】
最後のサンプリングの前には魚を絶食させなかった。各タンクから５尾を解体し、オーストレング（Ａｕｓｔｒｅｎｇ）［アクアカルチャー（１９７８年）第１３巻第２６５〜２７２頁（Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ，１９７８ １３：２６５−２７２）］により記載された手順に従って糞便サンプルを収集した。各タンクからの糞便サンプルをプールした。これらのサンプルを分析まで−２０℃で貯蔵した。
【０１００】
第２鰓弓を麻酔した魚から除去し、氷冷ＳＥＩ緩衝液（スクロース １５０ｍＭ、ＥＤＴＡ １０ｍＭ、イミダゾール ５０ｍＭ、ｐＨ７．３）中で洗浄し、直ちに液体窒素中で凍結した。鰓組織を−８０℃で貯蔵した。肝臓は氷冷スクロース培地中でホモジナイズした。
【０１０１】
成長
魚の平均体重は試行の間、ａ１飼料群において最初の値８６ｇから最後の値約２５０ｇへほぼ３倍になった。ＴＴＡの飼料中の量が増加するとＳＧＲは対照群のＳＧＲ１．８から０．５％ＴＴＡ群のＳＧＲ１．７へ、そして１．５％ＴＴＡ群のＳＧＲ１．５へ減少した（表３）。飼料群の間に条件因子の有意の差はなかった（表３）。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
飼料摂取および栄養消化率
この試行においては消化率にわずかな差しか存在しなかった（表４）。すべての飼料群において脂肪酸（ＦＡｓ）の消化率は高く、対照飼料および０．５％ＴＴＡで使用された魚についてはすべての脂肪酸（ＦＡｓ）の和については９６％より多く、１．５％ＴＴＡ飼料で飼養された魚については９０％より多い。飽和脂肪酸（ＦＡｓ）の消化率は、一般に、他の脂肪酸（ＦＡｓ）についての消化率よりも低かった。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
２．３ ＴＴＡの生物学的効果
化学薬品
酢酸、クロロホルム、石油エーテル、およびメタノールはすべてメルク社（Ｍｅｒｃｋ）（ドイツ国ダルムシュタット）から得た。ベンゼンはラズバーン・ケミカルス社（Ｒａｔｈｂｕｒｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）（スコットランド、ウォーカーバーン）から得、２′，７′−ジクロロフルオレセインはシグマ・ケミカルス社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ミヅーリ州セントルイス）から得た。メタノール性ＨＣＬおよび２，２−ジメトキシプロパンはスペルコ社（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｉｎｃ．）（米国ペンシルバニア州ベルフォンテ）から購入した。ガラス焼成シリカゲルＫ６プレートはワットマン・インタナショナル社（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．）（英国、メイドストーン）から得た。
【０１０６】
化学分析
実験の最初と最後にサンプリングした魚を乾燥物、脂肪、タンパク質、灰分およびエネルギー含量について分析した。すべての飼料と糞便サンプルを乾燥物（１０５℃で重量が一定になるまで乾燥することにより）、脂肪（ノルウェー規格９４０２、１９９４年に記載されているような酢酸エチル抽出により）、タンパク質（シェルテック・オートアナライザー（Ｋｊｅｌｔｅｃ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）−Ｎ＊６．２５により）、澱粉、灰分（５５０℃に加熱し一定重量になるまで）、エネルギーおよび酸化イットリウム（サンプルを湿式灰化した後ＩＣＰ−ＡＥＳを用いて）について分析した。飼料、糞便および全魚サンプルのエネルギー含量をパー（Ｐａｒｒ）１２７１爆発熱量計を用いて断熱熱量測定法により決定した。
【０１０７】
脂質抽出および脂肪酸分析
全脂質をホモジナイズした鰓、肝臓および心臓からフォルク（Ｆｏｌｃｈ）［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ（１９５７年）第２２６巻第４９７〜５０９頁（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９５７ ２２６：４９７−５０９）］により記載された方法を用いて抽出した。鰓からのクロロホルム−エタノール相を窒素下で乾燥しヘキサンに溶解した。リン脂質（ＰＬ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により石油エーテル、ジエチルエーテル、および酢酸（１１３：２０：２容量比）の混合物を移動相として用いて分離した。脂質をＴＬＣプレートにメタノール中０．２％（ｗ／ｖ）２′，７′−ジクロロフルオレセインを噴霧することにより視覚化し、既知の標準とＵＶ光下で比較することによりそれらを同定した。
【０１０８】
ＰＬ、ＦＦＡおよびＴＡＧに相当するスポットを掻き取ってガラス管に入れ、次いでメイソンおよびウォラー（Ｍａｓｏｎ ａｎｄ Ｗａｌｌｅｒ）［アナリティカル・ケミストリ（１９６４年）第３６巻第５８３頁（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ １９６４ ３６：５８３）］の方法により２，２−ジメトキシプロパン、メタノール性ＨＣＬおよびベンゼンを用い室温で一夜トランス−メチル化した。メチルエステルを非極性溶融毛細管カラム上でガスクロマトグラフィーにより基本的にレシェー（Ｒｏｅｓｊｏｅ）［フィッシュ・ヒュジオロジカル・バイオケミストリ（１９９４年）第１３巻第１１９〜１３２頁（Ｆｉｓｈ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １９９４ １３：１１９−１３２）］により記載されている通りに分離した。脂肪酸（ＦＡｓ）のメチルエステルをガスクロマトグラフ［プログラマブル スリット付き／スリット無し注入器を備えたパーキン−エルマー オート・システムＧＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｕｔｏ ｓｙｓｔｅｍ ＧＣ）］中でＣＰワックス５２カラム（長さ２５ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２μｍ）、炎イオン化検知器および１０２２データ・システムを用いて分離した。キャリア・ガスはＨｅであり、注入器と検知器の温度は２８０℃であった。オーブン温度を５０℃〜１８０℃に１０℃／分の速度で上げ、次いで２４０℃に０．７℃／分の速度で上げた。各脂肪酸の相対的存在量をその脂肪酸に相当するピーク下の面積を測定することにより決定した。
【０１０９】
計算
見掛け消化率係数（ＡＤＣ）をオーストレング（Ａｕｓｔｒｅｎｇ）［アクアカルチャー（１９７８年）第１３巻第２６５−２７２頁（Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ，１９７８ １３：２６５−２７２）］により記載されているように計算した。条件因子（ＣＦ）、肝臓体指数（ＨＳＩ）、特異成長因子（ＳＧＲ）および熱単位成長係数（ＴＧＣ）を体重および体長の個々の記録に基づいて下記のように計算した。
【数１】
【０１１０】
統計的分析
すべてのデータは一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）にかけ、差をダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）多重範囲検定により階層化した。有意レベルを５％に設定した。
【０１１１】
体および肝臓組成
１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した魚は体脂質レベル（９．６％）が対照飼料で飼養した魚（１０．６％）よりも低かった（表５）。対照飼料で飼養した魚とＴＴＡ飼料で飼養した魚の間には統計的に有意の差は見られなかった（表６）。肝臓体指数は１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した魚（１．２％）では対照飼料で飼養した魚（１．１％）よりも有意に高かった（表６）。
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】
肝臓、鰓および心臓の脂肪酸組成
肝臓、鰓および心臓のＰＬ、ＴＡＧおよびＦＦＡの脂肪酸組成を表７、８および９に示す。１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した大西洋サケの鰓（０．８％）および心臓（０．７％）のＰＬ画分に導入した。ＴＴＡはまた鰓のＴＧおよびＦＦＡ画分に導入した（表７）。ＴＴＡの痕跡量およびそのΔ9デサチュラーセ（不飽和化酵素）生成物を肝臓脂質に導入したが、一方、心臓および鰓からの脂質にはΔ9デサチュラーセ（不飽和化酵素）生成物は回収されなかった。
【０１１５】
肝臓、鰓および心臓中のｎ−３脂肪酸（ＦＡｓ）の百分率は魚に与えられた飼料によっても決まる。ＥＰＡ＋ＤＨＡの百分率は鰓と心臓のすべての脂質画分において１．５％ＴＴＡ飼料で飼養された魚の方が対照魚におけるよりも有意に高かった。一方、肝臓では、ＴＴＡはＤＨＡの百分率の増加は中程度に過ぎず、ＥＰＡの百分率はやや低下した。パルミチン酸（１６：０）と全飽和脂肪酸（ＦＡｓ）の和は、鰓、心臓および肝臓のＰＬ画分において、１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した魚の方が対照飼料で飼養した魚よりも有意に低かった（表７、８、９）。単不飽和脂肪酸（ＦＡ）の和は１．５％ＴＴＡで飼養した魚では対照飼料で飼養した魚におけるよりも鰓のＴＧおよびＦＦＡ画分が有意に低かった（表８）。これとは対照的に、肝臓のＰＬおよびＴＡＧ画分における単不飽和脂肪酸（ＦＡｓ）の和の百分率はＴＴＡの用量を多くして飼養した魚ほど高かった（表９）。
【０１１６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
【表９】
【０１１９】
２．４ 発酵大豆タンパク質材料を含む本発明の組成物の生物学的効果
化学薬品
ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ（登録商標））をノルウェー国ベルゲンのアクシメド社から得た。ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ（登録商標））の１カプセルは３５ｍｇのイソフラボン、就中ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）１０ｍｇおよびダイゼイン（Ｄａｉｄｚｅｉｎ）１５ｍｇを含む。
【０１２０】
脂質分析
血漿脂質をテクニコン・アクソン（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ）システム（マイルズ社（Ｍｉｌｅｓ）製、ニューヨーク州タリタウン（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ））でバイエル社（Ｂａｙｅｒ）製トリグリセリドキット、総コレステロール（バイエル社製、ニューヨーク州Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ）、およびビオメリエ社（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ）製リン脂質を含有するコリン用のＰＡＰ１５０キットを用いて酵素的に測定した。結果をｍｍｏｌ／ｌで示し、下記表１０に示す。
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
上述のデータからゲンダキシンを魚の飼料に添加するとサケの血漿の脂肪酸組成に陽性効果がある。コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質レベルは０．２５％ゲンダキシンを魚の飼料に添加すると対照に比べてすべて低下した。さらに、ゲンダキシンとＴＴＡを添加すると追加的に血漿の脂肪酸が向上した。
【０１２３】
酵素検定
脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性をペルオキシソーム肝臓画分中で先に記載したように測定した［スモール ジー・エム、バーデット ケイ、コンノック エム・ジェイ（１９８５年） バイオケミカル・ジャーナル 第２２７巻第２０５〜１０頁（Ｓｍａｌｌ ＧＭ，Ｂｕｒｄｅｔｔ Ｋ，Ｃｏｎｎｏｃｋ ＭＪ（１９８５） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２２７：２０５−１０）］。結果を全タンパク質当りの脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性として表し、下記表１１に示した。
【０１２４】
【表１１】
【０１２５】
上記データからゲンダキシンとＴＴＡを魚用飼料に添加するとβ酸化が大幅に増加するのでβ酸化に陽性効果があることが明らかである。
【０１２６】
実施例３
実施例１に示した実験設定に合わせて、本発明者は雄ウィスター・ラット（表１２）に下記飼養条件で飼養試験を行った。
脂肪 ３０％
タンパク質 ２０％
繊維 ５％
スクロース １０％
ＡＩＮ９３Ｇミネラル・ミックス ３．５％
ＡＩＮ−９３ビタミン・ミックス １．０％
残部： 澱粉
【０１２７】
脂肪組成はラード３０％、またはラードの２．５〜５％を魚油で交換したものか、あるいはラードの０．１５％をＴＴＡで交換したものである。タンパク質材料はミルクタンパク質（カゼイン）２０％、またはその半分を魚タンパク質もしくは「ビオプロテイン」で交換したものである。
【０１２８】
【表１２】
【０１２９】
【表１３】
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】ＴＴＡによる脂肪酸アシルＣｏＡ活性の増加が大豆油、オリーブ油および魚油により増強されることを示す図である。
【図２】ＴＴＡのリン脂質低下効果がヒマワリ油、大豆油および魚油により増強されることを示す図である。
【図３】ＴＴＡのコレステロール低下効果が入るオリーブ油、大豆油および魚油により増強されることを説明する図である。
【図４】ＴＴＡのトリアシルグリセロール低下効果がオリーブ油、ヒマワリ油、大豆油および魚油により増強されることを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
非β酸化性脂肪酸体を含む化合物と植物油または魚油の組合せを使用すると驚くべき相乗効果を示した。本発明は非β酸化性脂肪酸体を含む化合物とタンパク質材料との組合せから調製された組成物に関する。前記組成物は、インスリン耐性、肥満、糖尿病、脂肪肝、高コレステロール血症、異常脂質血症、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、血栓症、狭窄、二次狭窄、心筋梗塞、卒中、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、多膿疱性卵胞症候群、代謝症候群、癌、炎症および増殖性皮膚疾患の予防および／または治療用の医薬または栄養組成物を調製するため使用することができる。上記組成物は動物の飼育用の動物用飼料に対する添加物としても用いられ、一般的にはその体組成、具体的にはその脂肪酸組成に影響を与えることができる。
【背景技術】
【０００２】
先の出願において、本発明者は本発明の非β酸化性脂肪酸類縁体を肥満（特許文献１）、糖尿病（特許文献２）、原発性狭窄および続発性狭窄（特許文献３）、癌（特許文献４）、増殖性皮膚疾患（特許文献５）、並びに炎症および自己免疫疾患（特許文献６）の治療および予防における有効な応用を記載している。
【０００３】
【特許文献１】ノルウェー国特許出願第２０００ ５４６１号明細書
【特許文献２】ノルウェー国特許出願第２０００ ５４６２号明細書
【特許文献３】ノルウェー国特許出願第２０００ ５４６３号明細書
【特許文献４】ノルウェー国特許出願第２００２ ５９３０号明細書
【特許文献５】ノルウェー国特許出願第２００３ １０８０号明細書
【特許文献６】ノルウェー国特許出願第２００３ ２０５４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
驚くべきことに、本発明者は、いまや非β酸化性脂肪酸体を含む化合物を植物油または魚油と組み合わせて使用すると相乗的な有益な生物学的作用効果があることを示した。本発明者は、非ベータ酸化性脂肪酸体と植物油または魚油を組合せると血漿コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質の濃度が低下することおよび脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性を向上させることを示した。さらに、本発明者は非ベータ酸化性脂肪酸体と植物油または魚油を動物用飼料に直接添加し得る方法を記載している。この飼料は消化可能であり、動物の脂肪酸組成に驚くべき効果を示した。これらの予想外の知見に基づいて、非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物と植物油および／または魚油を組合せると、脂肪酸類縁体単独の場合と比べて、非ベータ酸化性脂肪酸体が有効であるすべての疾患に対して予防および／または治療効果が向上することが期待される。
【０００５】
脂質はタンパク質よりも安価なエネルギー源であり、農家は動物が飼料中の脂質から（脂質酸化の向上により）できるだけ多くのエネルギーを取得し、タンパク質からはエネルギーの取得ができるだけ少なくなることを望んでいる。動物は、また、飼料が高い比率の脂肪を含有している場合、より急速に成長しやすく、これは一般に望ましい特長である。本発明はここでは養漁業および魚、特に大西洋サケを参照して例示される。
【０００６】
このようにしてより多くのタンパク質を筋肉の成長に使用することができる。先に示したように、３−チア脂肪酸テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）のような非ベータ酸化性脂肪酸類縁体は哺乳類における肝臓および筋肉のミトコンドリアおよびペルオキシソームの脂肪酸酸化を増加させることができ［ベリエ他 １９８９ｂ、アールスランド他、１９８９年、アシーデュ他 １９９３年、スクレーデ他、１９９３年、アシーデュ他、１９９５年（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、１９８９ｂ，Ａｒｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ，１９８９，Ａｓｉｅｄｕ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｓｋｒｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ａｓｉｅｄｕ ｅｔ ａｌ．）］、ラットにおいて体脂肪を低下させる［シュピーゲルマン １９９８年、マゼン 他、２００２年（Ｓｐｉｅｇｅｌｍａｎ １９９８，Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）］。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、調製品であって、
１）植物油および／または魚油と、
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含む調製品の使用に関する。
【０００８】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはアルキルである。
【０００９】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはアルケンである。
【００１０】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはアルキンである。
【００１１】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはテトラデシルチオ酢酸である。
【００１２】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の少なくとも１つはテトラデシルセレノ酢酸である。
【００１３】
本発明の化合物の好適な実施形態は非ベータ酸化性脂肪酸である。
【００１４】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、Ｘはイオウ原子またはセレン原子である。
【００１５】
本発明の化合物の好適な実施形態は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、テトラデシルセレノ酢酸および３−チア−１５−ヘプタデシンである。
【００１６】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、ｎは０または１である。
【００１７】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される。
【００１８】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はトリアシルグリセロールである。
【００１９】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はジアシルグリセロールである。
【００２０】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はモノアシルグリセロールである。
【００２１】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はホスファチジルコリン（ＰＣ）誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである。
【００２２】
本発明の化合物の好適な一実施形態において、前記化合物はホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである。
【００２３】
本発明の化合物の好適な実施形態はモノ−、ジ−またはトリ−アシルグリセリドである。
【００２４】
本発明の化合物の好適な実施形態は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである。
【００２５】
式（ＩＩ）の化合物の好適な一実施形態において、Ａ１およびＡ３はいずれも酸素原子を表し、一方Ａ２はイオウ原子またはＮ−Ｒ4基を表し、Ｒ4は水素原子または１〜５個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
【００２６】
本発明の化合物は天然化合物の類縁体であり、そのようなものとして、天然の調査脂肪酸をβ酸化および場合によってはω酸化する酵素を含む、天然化合物を加工する同じ系により認識される。前記類縁体は天然の対応物とはこの方法では完全には酸化できないという点で異なっている。
【００２７】
本発明の化合物は、式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′により表される非ベータ酸化性脂肪酸類縁体であってもよい。しかしながら、前記化合物は、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）により表されるような前記非ベータ酸化性脂肪酸類縁体の１種以上から誘導される、より複雑な構造体であってもよい。これらの化合物は天然のモノ−、ジ−およびトリアシルグリセロール、あるいはホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、およびジホスファチジルグリセロールを含むリン脂質の類縁体である。前記化合物は式（ＩＩ）に示すように、グリセロール骨格中に置換を含んでいてもよい。１つ以上の酸素の前記置換は１つ以上の酸素をイオウまたは窒素含有基で置き替えることにより達成される。これにより庁内に取り込まれる前に加水分解されることを阻止し、これら化合物の生体利用効率（バイオアベイラビリティ）を向上させることができる。
【００２８】
１種以上の前記非ベータ酸化性脂肪酸体から誘導される上述の複合構造体が効果を有するのは、それらに含まれる脂肪酸類縁体が完全にはβ酸化し得ないためである。前記複合構造体は完全構造体として、そして脂肪酸類縁体を含む天然に生じる分解生成物として効果を有する可能性がある。これら化合物は完全にはβ酸化し得ないので、蓄積し、これにより天然の脂肪酸のβ酸化の増加が誘発される。本発明の化合物の効果の多くはこのβ酸化の増加によるものである。
【００２９】
β酸化の際に、脂肪酸は酵素により酸化され（脂肪酸のカルボキシル末端から数えて）２位および３位の炭素の間で開裂し、その結果、酸化部位のいずれかの側における２個の炭素原子が酢酸として除去される。この工程は、今や２個の炭素原子分短くなった脂肪酸について繰り返され、脂肪酸が完全に酸化されるまでさらに繰り返される。β酸化脂肪酸の大多数が生体内で異化される通常の方法である。本発明の化合物によるβ酸化の阻止は本発明の式においてＸ位に非酸化性基を挿入することにより達成される。β酸化の機作は周知であるので、ＸはＳ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2またはＳｅであると定義される。当業者は進歩性を要さずにこれらの化合物がすべて同様にβ酸化を阻止することを推測するであろう。
【００３０】
さらに、前記化合物は１つより多い遮断を含んでいてもよく、すなわち、Ｘに加えてＲ′が、酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択される１つ以上のヘテロ基を任意的に含んでいてもよい。一例として、２または３個のイオウ原子をＸとして挿入して脂肪酸の分解に変化を誘発し、変調された効果を得ることができる。イオウ原子を複数挿入すると極性と安定性が若干変調されることになる。薬理学的観点からは、一般には、単一化合物のみよりも一連の化合物を提供して耐性の問題を回避または弱めることができる方が望ましい。
【００３１】
Ｘが何であるかに加えて、その位置も問題になる。脂肪酸のカルボキシル末端からのＸの距離はＸと脂肪酸のカルボキシル末端との間にＣＨ2基が幾つあるかによって定義され、これは（ＣＨ2）2n+1によって定義される。ここに、ｎは０〜１１の整数である。このように、奇数個のＣＨ2基が存在する。すなわち、カルボキシル基に対するＸの位置は、Ｘが最終的にβ酸化を阻止する様な位置である。ｎの範囲は望ましい生物学的効果を有する脂肪酸類縁体の全ての変形物が含まれるように選択される。理論ではβ酸化は無限に長い分子について機能することが可能であるので、ｎは無限であり得るが、実際上はそうではない。正常にβ酸化を受ける脂肪酸は通常１４〜２４個の炭素原子の長さであり、この長さは従って酵素的β酸化を受けるのにもっとも理想的である。ｎおよびＲ′の範囲は脂肪酸類縁体がこの範囲にわたるように与えられる。（同様に、式（Ｉ）および（ＩＩ）の選択肢ｉｉ）はＲが１〜２５個の炭素基を有するように定義し、式（ＩＩ）の選択肢ｉ）はアルキル基が１〜２３個の炭素原子を含むように定義して、天然化合物に類似するようにしている。）脂肪酸骨格中の炭素原子の総数は好ましくは８〜３０であり、もっとも好ましくは１２〜２６である。このサイズの範囲も本発明の脂肪酸類縁体が細胞膜を通って取り込まれ輸送されるのに望ましい。
【００３２】
カルボキシル末端から遠ざかるβ酸化阻害物Ｘの位置が奇数番目である脂肪酸類縁体はすべてβ酸化を遮断するけれども、それらの生物学的効果の程度は同じではないことがある。これは種々の化合物の生物学的分解時間が相違するためである。本発明者は実験を行ってカルボキシル末端からＸが遠ざかる効果を示した。これらの実験において、脂肪酸類縁体の肝臓におけるミトコンドリアβ酸化の活性（ｎｍｏｌ／分／ｍｇ／タンパク質で表す）をカルボキシル末端に対して３、５および７位のイオウを用いて測定した。これらの活性は３位のイオウについては０．８１、５位のイオウについては０．６１、７位のイオウについては０．５８、および非β酸化遮断対照であるパルミチン酸については０．４７であった。期待されるように、これから分かることは、β酸化が実際に種々の遮断位置を有する脂肪酸類縁体によって遮断され、そしてその効果は遮断位置がカルボキシル末端から遠ざかるほど弱くなることであるが、その理由は、β酸化が遮断物に到達するのにより時間がかかるため脂肪酸類縁体のより多くのものがそれまでに分解されるからである。しかしながら、３位から５位移動すると減少が大きいが、５位から７位に移動すると減少が小さいので、この減少は鎖の外へ移動すると減少し続け、そして実際に（対照と比較して）まったく効果が見られなくなるのは非常に遠ざかってからであると推定するのが合理的である。
【００３３】
したがって、本発明の化合物として一般式（Ｉ）および（ＩＩ）により表される脂肪酸類縁体および他の化合物（前記脂肪酸類縁体を１種以上含む）であって、本発明の化合物がすべて実際にβ酸化を遮断するように、類縁体のカルボキシル末端から種々の距離においてβ酸化を遮断するものを含めることは、たとえその効果が変わることがあるとしても、合理的である。この変化は結局煩雑な条件下で、すなわち、異なる組織において、煩雑な薬用量で、脂肪酸類縁体を変えることにより、相違するので、以下に説明するようにそれほど簡単には分析されない。従って、式中に、生物学的に関連のある脂肪酸類縁体のカルボキシル末端からのβ酸化遮断物のすべての距離を含めることは合理的である。
【００３４】
Ｘ位に遮断部を持つと記載されている脂肪酸類縁体はβ酸化を受けることができないけれども、これらは依然としてω酸化を受けることがある。これはごくまれであり遅い生物学的プロセス出あり、脂肪酸をカルボキシル末端からではなく、ここではＲ′という名称のメチル／疎水性先頭基を酸化する。この経路において、脂肪酸のω位の炭素原子がチトクロームＰ４５０酵素群の一員によりヒドロキシル化される。このヒドロキシル化脂肪酸は次いでアルコールデヒドロゲナーゼによりアルデヒドに転換され、引き続きこのアルデヒドはアルデヒドデヒドロゲナーゼによりカルボキシル基に転換される。その結果、この経路の最終生成物は２個のカルボキシル基をもつ脂肪酸であり、このものはさらにω末端からω酸化により分解することができる。
【００３５】
ω酸化はＸ位に遮断部を有すると記載されている脂肪酸類縁体の分解の主要経路であると考えられている。従って、脂肪酸類縁体のメチル末端に三重結合を導入することによりＲ′を変えてω酸化を遮断して実験を行った。この結果、脂肪酸類縁体３−チア−１５−ヘプタデシンが生じた。このものは試験すると期待された結果を示した。すなわち、イン・ビボで分解時間が実質的に増加した。このことは脂肪酸類縁体を医薬製剤に使用するために非常に重要である。それはベータ酸化性脂肪酸体の効果をそれらの分解をさらに遅らせることにより増強することができるからである。
【００３６】
さらに、β酸化と同様に、ω酸化がどのようにして生じるかについての知識に基づいて、正確に同じようにω酸化を遮断する他の脂肪酸類縁体を発見することは日常的な作業である。例えば二重結合は三重結合と同じ効果を有するであろう。従って、ここでＲ′と呼ぶ分子のメチル／疎水性先頭基の定義中に含められる。そしてこれは飽和でも不飽和でもよい。分岐も同様に酸化を遮断するので、Ｒ′は直鎖または分岐鎖であると定義される。
【００３７】
Ｒ′に置換基を挿入することによりω酸化を遮断するために、前記Ｒ′は１つ以上の位置において、酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基で置換されていてもよい。Ｒ′はまたフッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、Ｃ2〜Ｃ5アシロキシ、またはＣ1〜Ｃ4アルキルを含む群から選択される１つ以上で置換されていてもよい。
【００３８】
従って、本発明の化合物はβ酸化し得ない、天然脂肪酸に類似の脂肪酸または前記脂肪酸類縁体を含む天然脂質のいずれかである。イン・ビボでは、これら脂肪酸類縁体はリン脂質内に取り込まれる強い選好を示す。ある場合には、性質を模倣して脂肪酸類縁体を天然脂質、例えばモノ−、ジ−およびトリグリセリド並びにリン脂質中に導入することは確かに有利である。これにより（脂肪酸をより大きな脂質構造中に導入された脂肪酸と比較した場合の）化合物の吸収が変化し、生体利用性および安定性が向上することがある。
【００３９】
一例として、β酸化してトリアシルグリセロールにし得ない脂肪酸を含めることにより複合体を形成することができよう。そのような化合物は式（Ｉ）および（ＩＩ）に含まれる。そのようなトリアシルグリセロールが例えば動物用飼料製品に入れて経口摂取されると、おそらく任意のトリアシルグリセロールと同様に小腸からカイロミクロン中に、および肝臓から血中リポタンパク質中において脂肪組織に貯蔵されるために、または筋肉心臓または肝臓によりトリアシルグリセロールがグリセロールと３つの遊離脂肪酸に加水分解されて使用されるために輸送される。遊離脂肪酸はこの時点では本発明の化合物の親化合物であり、もはや複合体ではない。
【００４０】
さらに別の可能な本発明の脂肪酸誘導体は、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロールを含む。
【００４１】
本発明の化合物に対して複合体を形成するのに容易に使用することができるイン・ビボで見出される脂肪酸の他のエステル化は脂肪酸に対応するアルコールまたはポリアルコールを形成することが考えられる。例えば、対応するアミノアルコールを形成することによりセラミドまたはスフィンゴミエリンのようなスフィンゴリピド誘導体を形成することができる。グリセロリン脂質複合体のように、そのような複合体は非常に水に溶けにくく、親水性が弱い。本発明のこれらの種類の疎水性複合体は生体膜をより容易に通過するものと考えられる。
【００４２】
本発明の極性複合体の他の可能性としては、限定されないが、リゾリン脂質、ホスファチジン酸、アルコキシ化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の非ベータ酸化性脂肪酸体を含む種々の化合物同士の間には大きな構造的相違が存在し得るけれども、全ての化合物の生物学的機能は非常に似通っていることが期待される。その理由は、それらがすべて同様にβ酸化を遮断するからである。脂肪酸類縁体がβ酸化（および場合によってω酸化）し得ないことにより上記類縁体はミトコンドリア中に蓄積し、それによりイン・ビボの天然脂肪酸のβ酸化を誘発し、そのことにより本発明の脂肪酸類縁体を含む化合物の多くの生物学的作用効果が発揮される［ベリエ アールケイ他（２００２年）カレント・オピニオン・イン・リピドロジー第１３巻第３号：２９５−３０４頁（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １３（３）：２９５−３０４）］
【００４４】
脂肪酸のβ酸化経路は脂肪の代謝の主要経路である。最初のかつ律速反応は肝臓のペルオキシソームにおいてアシルＣｏＡオキシダーゼにより行われる。アシルＣｏＡオキシダーゼはアシルＣｏＡチオエステルの相当するトランス−２−エノイルＣｏＡへの脱水素を食材する。式（Ｉ）の脂肪酸類縁体、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）は従前本発明者がこれを用いてこれら脂肪酸の種々の生物学的作用効果を試験している。本発明ではアシルＣｏＡオキシダーゼに対する作用効果が試験され、植物油および魚油の効果も単独または併用について試験された。ＴＴＡ単独は陰性対照と比べてこの酵素活性が増加した。植物油および魚油単独は陰性対照と比べてアシルＣｏＡオキシダーゼ活性の増加がごくわずかであった。ヒマワリ油は一緒に投与したときにＴＴＡの活性を増加しなかった。これは、油と一緒のＴＴＡのアシルＣｏＡオキシダーゼ活性は油を添加しないと同じであると期待されるということである。魚油とオリーブ油はＴＴＡによるアシルＣｏＡオキシダーゼ活性の増加をやや増強した。ＴＴＡ無添加の大豆油はアシルＣｏＡオキシダーゼ活性に無視し得る効果しかなかったが、ＴＴＡと組み合わせるとＴＴＡ単独の効果と比べて６０％増加を示す。アシルＣｏＡオキシダーゼ活性剤としてのＴＴＡの大豆油によるこの増強は全く予想外である。
【００４５】
本発明では、非ベータ酸化性脂肪酸体の血漿リン脂質レベルへの効果も試験し、並びに種々の植物油および魚油の効果を単独またはＴＴＡと併用して試験した。ヒマワリ油および魚油はリン脂質レベルを低下させ、ＴＴＡのそうする能力をＴＴＡまたは油単独のリン脂質低下能力を越えて増強した。大豆油およびオリーブ油は実際にリン脂質レベルを増加したが、意外にも、これらの油はＴＴＡのリン脂質を低下する能力を実質的に増強した。大豆油の効果は特に注目に値する。それ自体でリン脂質レベルを対照に比べて１０％増加したが、ＴＴＡと一緒に与えると、ＴＴＡ単独と比べてリン脂質レベルをさらに４０％低下させた。
【００４６】
本発明では、コレステロールレベルへの非ベータ酸化性脂肪酸体の効果も試験し、並びに種々の植物油および魚油の効果を単独またはＴＴＡとの併用について試験した。ＴＴＡは植物油または魚油単独のいずれよりもコレステロールレベルを低下した。ＴＴＡ無添加のヒマワリ油または魚油は若干コレステロールレベルを低下したが、ＴＴＡ添加ではコレステロールレベルはＴＴＡ単独のコレステロールレベルを越えて低下した。オリーブ油と大豆油は実際にそれだけでコレステロールレベルを低下したが、全く意外にも、ＴＴＡにこれらの油に添加するとＴＴＡのコレステロール低下能力が改善された。このＴＴＡ増強効果は大豆油が最大であった。大豆油はＴＴＡ単独と比べて６０％コレステロールレベルを低下した。
【００４７】
ＴＴＡはミトコンドリアの数を増加し、ミトコンドリアにおける通常の飽和および不飽和脂肪酸のケトン体へのβ酸化を促進することにより血漿トリアシルグリセロールを減少させることが分かっている［フロイランド エル他（１９９７年）ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ第３８巻第１８５１〜１８５８頁（Ｆｒｏｙｌａｎｄ Ｌ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ３８：１８５１−１８５８）］。本発明では、この効果は植物油および魚油の添加によりさらに予想外に増強されることが見出された。オリーブ油、ヒマワリ油および魚油はすべてそれ自体でトリアシルグリセロールレベルを低下させるが、ヒマワリ油および魚油はＴＴＡ単独よりもさらに低下させ、ＴＴＡのコレステロール低下降下をいずれかの油またはＴＴＡ自体に見られる低下効果を越えて増強した。大豆油はもっともめざましい結果を示した。それ自体で大豆油は実査言いコレステロールレベルを対照に比べて１５％増加したが、意外にも、材図油はＴＴＡのコレステロール低下効果を１３０％増強した。
【００４８】
本発明では、大西洋サケに非ベータ酸化性脂肪酸類縁体、油および通常の飼料成分並びに任意に発酵大豆タンパク質材料を含む飼料で飼養する効果を試験した。実施例２．１において、魚用飼料は通常の飼料ペレットをＴＴＡを含む魚油でコーティングしたものから構成した。次いで、この飼料を実施例２．２で大西洋サケ用の給餌として用いたところ、ＴＴＡの存在がこのようにして製造されたものについて、ＴＴＡを含まない同等の飼料を給餌された魚と比べて有利な効果があった（実施例２．３および２．４）。
【００４９】
使用した通常の飼料ペレットは大部分が魚肉（フィッシュミール）からなり、若干の小麦とビタミンおよびミネラル添加物とを含む。ペレットのコーティングに使用した油は海洋起源であり、カペリン（カラフトシシャモ）からのものであり、種々の量のＴＴＡを混入させてある。表１は飼料の処方と化学的組成を記載している。タンパク質（魚肉）または炭水化物（小麦）の起源はそれ自体はそれほど重要ではなく、重要な部分は、これが通常の飼料で、これは試験種（この実施例では大西洋サケ）に適している通常の飼料であり、ＴＴＡを添加すると有利な効果を示すことである。
【００５０】
タンパク質源はそれ自体は重要ではないが、同時係属出願（ノルウェー特許出願第２００４３０９３号明細書）に示したように、タンパク質と一緒に投与されたＴＴＡはＴＴＡ単独と比べて追加の有利な効果を有する。飼料用に選択された脂肪の出所はより重要であろう。それは、ここではＴＴＡは油、特に海洋起源のものと予想外の相乗効果を示すことが示されているからである。従って、この通常飼料が脂肪および油の含量が多く炭水化物の含量が少ないことによりおそらくＴＴＡを単独で投与または炭水化物の多い飼料とともに投与した場合よりもＴＴＡの遊離な効果が増加したものと考えられる。
【００５１】
実施例２．４では、特定のタンパク質材料、発酵大豆タンパク質材料の効果を確認した。発酵大豆タンパク質材料は大豆の発酵により生じたものである。発酵大豆タンパク質材料は修飾または非修飾大豆タンパク質およびイソフラボン並びに他の大豆構成成分を含む。本発明の好適な実施形態では発酵大豆タンパク質材料であるゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ（登録商標））を使用している。
【００５２】
表２は飼料の脂肪酸組成を記載している。飼料の脂肪酸組成にはわずかな違いしかなく（すべてほぼ１００％の魚油を含む）、ｎ−３脂肪酸（ＦＡ）の百分率はほとんど等しい。ＴＴＡを補充した飼料は、しかしながら、大西洋サケの鰓、心臓および肝臓のリン脂質（ＰＬ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）のｎ−３脂肪酸組成の百分率を実質的に変化させなかった。８週間の間ＴＴＡを投与すると飽和ＦＡの百分率がほとんどすべての脂質画分において減少した。ｎ−３ＦＡ、特にＤＨＡの百分率は、実施例２．３で分かるように、鰓および心臓において増加した。
【００５３】
ＴＴＡ含有飼料で飼養された大西洋サケは対照飼料で飼養された魚よりも成長速度が遅かった。ＴＴＡを補充した飼料で飼養した魚における体脂質レベルは対照飼料で飼養された魚における体脂質レベルよりも顕著に低かった。
【００５４】
本発明の飼料で飼養されることは魚自体にとって健康上有利である。老いた魚は動脈硬化を経験し、人間とまったく同様に健康上の問題を生じ、脂質の低下はこの問題について有利な効果を持つであろう。
【００５５】
一般に、本発明により得られるような赤身肉は消費用に飼育される大方の動物種において有利であると考えられる。従って、総脂質レベルを低下する効果自体有利である。加えて、脂肪酸組成の特定の変化は特に肯定的である。飽和脂肪酸の消費が少ない方が健康的であることが広く認識されており、ｎ−３の消費の増加は、心臓疾患の機会を減少させることから抗炎症作用およびより体重の軽い乳幼児まで、多くの健康上の利点と関連している。
【００５６】
本発明の飼料で飼養された動物から得られる他の動物製品も有利な効果を有する。一例としては、このようにして得られた魚は市販の飼料で飼養された魚からの油と比べると有利な栄養組成を有している。他の製品、例えば魚の皮も全体組成が改善されることを見れば有利な効果を有していることが考えられる。
【００５７】
血中脂肪酸レベルは普通脂肪組織内の脂質分解とエステル化の相対速度および筋肉への脂肪酸の取り込みにより決定される。筋肉では、脂肪酸はグルコースの取り込みと酸化を阻害する。従って、血液および筋肉における脂肪酸およびトリアシルグリセロールのレベルの増加は肥満とインスリン耐性並びにグルコース代謝能力の低下と相関関係がある［オレフスキー ジェイ・エム（２０００年）ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション第１０６巻第４６７〜４７２頁；ゲール−ミロ エム他（２０００年）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２７５巻第１６６３８〜１６，６４２頁（Ｏｌｅｆｓｋｙ ＪＭ（２０００）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０６：４６７−４７２；Ｇｕｅｒｒｅ−Ｍｉｌｌｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７５：１６６３８−１６６４２）］。従って、非ベータ酸化性脂肪酸体と植物油および／または魚油による脂肪酸酸化の促進および血漿脂肪酸濃度の減少により、インスリン耐性およびそれにより引き起こされた疾患を予防および治療することができる［シュルマン ジー・アイ（２０００年）ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション第１０６巻第２号第１７１〜１７６頁（Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ（２０００）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １０６（２）：１７１−１７６）］。ＴＴＡは高脂肪飼料により誘発されたインスリン耐性および脂肪過多症を完全に予防し、脂肪過多症、高脂血症およびインスリン感受性を肥満ラットにおいて減少させることが見出されている［マゼン エム他（２００２年）ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ第４３巻第５号第７４２〜５０頁（Ｍａｄｓｅｎ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ４３（５）：７４２−５０）］。ＴＴＡと植物油および／または魚油の双方、および任意に油をも用いて本発明者により発見された予想外の相乗的結果の故に、それらの結果が示された通りである理由についていかなる特定の理論にも拘束されず、本発明者は、現在この組合せがこれらの症状の治療により効果的であることを期待している。本発明者は、また、血圧上昇、脂質およびコレステロールレベルの増加、内皮機能不全症、凝血促進状態、多膿疱性卵胞症候群および代謝症候群を含む関連する疾患または障害の治療においてＴＴＡが魚油および植物油、および任意に油によって増強されることも期待している。
【００５８】
ペルオキシソーム−賦活受容体（ＰＰＡＲ）群は細胞増殖、分化および脂質恒常性（ホメオスタシス）のような細胞機能の多面的な調節因子（レギュレータ）である［イェ ジェイ・エム他（２００１年）糖尿病第５０巻第４１１〜４１７頁（Ｙｅ ＪＭ ｅｔ ａｌ．（２００１）５０：４１１−４１７）］。ＰＰＡＲ群は３つの亜類型（サブタイプ）：ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγから成る。ＴＴＡはＰＰＡＲαの潜在的リガンドであり［フォーマン ビー・エム、チェン ジェイ、エバンス アール・エム（１９９７年）プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス第９４巻第４３１２〜４３１７頁；ゴットリヒャー エム他（１９９３年）バイオケミカル・ファーマコロジ第４６巻第２１７７〜２１８４頁；ベリエ アール・ケイ他（１９９９年）バイオケミカル・ジャーナル第３４３巻第１号第１９１〜１９７頁（Ｆｏｒｍａｎ ＢＭ，Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｅｖａｎｓ ＲＭ（１９９７）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ９４：４３１１−４３１７；Ｇｏｔｔｌｉｃｈｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４６：２１７７−２１８４；Ｂｅｒｇｅ ＲＫ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ３４３（１）：１９１−１９７）］、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγも活性化する［ラスプ イー他（１９９９年）ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ第４０巻第２０９９〜２１１０頁（Ｒａｓｐｅ Ｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ４０：２０９９−２１１０）］。ＰＰＡＲα賦活因子としてＴＴＡは脂肪酸の細胞への取り込みを増加することにより脂肪酸の異化を促進する。ＴＴＡで血漿トリグリセリドレベルを低下させると肝臓の細胞代謝がミトコンドリアにおけるＰＰＡＲα制御脂肪酸異化に向かってシフトする［グラフ エイチ・ジェイ他（２００３年）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ第２７８巻第３３号第３０５２５〜３３頁（Ｇｒａｖ ＨＪ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８（３３）：３０５２５−３３）］。ＴＴＡの血漿トリアシルグリセロールに対する効果は直接ＰＰＡＲα活性化により、このことはＰＰＡＲαノックアウトマウスにおいてこの効果がなくなることにより実証されているけれども、魚油は血漿トリアシルグリセロールをノックアウトマウスにおいてさえも低下させる［ダロングビル ジェイ他（２００１年）ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ第２７６巻第４６３４〜第４６３９頁（Ｄａｌｌｏｎｇｖｉｌｌｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６：４６３４−４６３９）］。
【００５９】
魚油に見出されるような食餌用ｎ−３多不飽和脂肪酸を補充すると肝臓のペルオキシソームのアシルＣｏＡオキシダーゼ活性、従って肝臓および程度は少ないが筋肉におけるにおける脂肪酸酸化を促進する［ユクロペック ジェイ他（２００３年）リピド第３８巻第１０号第１０２３〜９頁（Ｕｋｒｏｐｅｃ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２００３年）Ｌｉｐｉｄｓ ３８（１０）：１０２３−９）］。魚油に富む食餌は肝臓ミトコンドリアおよびペルオキシソームの脂肪酸酸化酵素の活性およびｍＲＮＡレベルを増加することが示された［ホング ディー・ディー他（２００３年）ビオキミカ・ビオヒュジカ・アクタ：モレキュラー・セル・バイオロジー・リピッヅ第１６３５巻第１号第２９〜３６頁（Ｈｏｎｇ ＤＤ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ：Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ Ｌｉｐｉｄｓ １６３５（１）：２９−３６）］。魚油はラットの肝臓中のペルオキシソームのアシルＣｏＡオキシダーゼの存在量の増加を誘発するが筋肉では増加を誘発しないことから、著者は、これはｎ−３脂肪酸が、ＰＰＡＲαリガンドの役目を果たすことにより、（筋肉内ではなく）肝臓のペルオキシソーム増殖を含む、脂肪誘発インスリン耐性に対して保護するためであるという仮定を立てている［ネシェン エス他（２００２年）アメリカン・ジャーナル・オブ・ヒュジオロジ・エンドクリノロジ・アンド・メタボリシス第２８２巻第Ｅ３９５〜Ｅ４０１頁（Ｎｅｓｃｈｅｎ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２８２：Ｅ３９５−Ｅ４０１）］。
【００６０】
上記パラグラフから分かるように、正確にＴＴＡおよび魚油の脂肪代謝に対する影響の仕方の生化学的詳細はくわしくは知られていない。ましてや、植物油が、本発明において説明されているように［ルスタン エイ・シー、クリスチヤンセン イー・エヌ、ドレボン シー・エイ（１９９２年）バイオケミカル・ジャーナル第２８３巻第２号第３３３〜３３９頁（Ｒｕｓｔａｎ ＡＣ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ ＥＮ， Ｄｒｅｖｏｎ ＣＡ（１９９２） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊｏｕｒｎａｌ ２８３（２）：３３３−３３９）］どのように脂肪代謝に積極的影響を与えるかについても知られていない。これらの効果は同じ経路を経由しているかも知れないし、経由していないかも知れないし、ＴＴＡと油の双方が例えばＰＰＡＲαリガンドとして作用しているかも知れないし、ＰＰＡＲαとは独立に作用しているかもしれない。それらが同じ経路を経由して作用しているならば、ＴＴＡが油によって増強されるとは期待されない。その理由は、ＴＴＡは強いＰＰＡＲα活性化因子でありＴＴＡがＰＰＡＲα活性化を完全に飽和させることが期待されるからである。それ故、それらを組み合わせた場合、ＴＴＡの効果プラス植物油または魚油の相加的効果を得ることさえも予想外である。タンパク質がβ酸化その他の脂肪代謝の局面にどのように影響するかはさらに知られていない。相加的効果を越える相乗的効果を得ることは、本発明のすべての試験において特にＴＴＡと大豆油について見られるように、ＴＴＡと魚油またはヒマワリ油でより低いがトリアシルグリセロールレベルの低下に、そしてオリーブ油およびヒマワリ油でコレステロールレベルを低下するのに相乗効果がみられることは、非常に驚くべきことである。β酸化性脂肪酸類縁体は多くの効果を有し、本発明者はどのようにしてそれらがすべてもたらされるのか知らないが、本発明の予想外の結果に基づいて、本発明者は植物油および魚油により増強されるものと考えるが、いかなる特定の理論にも拘束されるものではない。
【００６１】
ＰＰＡＲリガンドは種々の癌細胞系統の増殖に影響を与える。ＴＴＡは特に多くの癌細胞系統の増殖を低下させることが見出されている［ベリエ ケイ他（２００１年）カルシノジェネシス第２２巻第１７４７〜１７５５頁；アブディ−デズフリ エフ他（１９９７年）乳ガンの研究および治療第４５巻第２２９〜２３９頁；トロンシュタッド ケイ・ジエイ他（２００１年）バイオケミカル・ファーマコロジ第６１巻第６３９〜６４９頁；トロンシュタッド ケイ・ジエイ他（２００１年）脂質第３６巻第３０５〜３１３頁（Ｂｅｒｇｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２２：１７４７−１７５５；Ａｂｄｉ−Ｄｅｚｆｕｌｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ４５：２２９−２３９；Ｔｒｏｎｓｔａｄ ＫＪ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６１：６３９−６４９；Ｔｒｏｎｓｔａｄ ＫＪ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｌｉｐｉｄｓ ３６：３０５−３１３）］。この低下はトリアシルグリセロールレベルの低下と関係しており［トロンシュタッド ケイ・ジエイ他（２００１年）バイオケミカル・ファーマコロジ第６１巻第６３９〜６４９頁（Ｔｒｏｎｓｔａｄ ＫＪ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ６１：６３９−６４９）］、ＰＰＡＲ依存および独立経路の双方により媒介される［ベリエ ケイ他（２００１年）カルシノジェネシス第２２巻第１７４７〜１７５５頁（Ｂｅｒｇｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．（２００１） Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２２：１７４７−１７５５）］。油がＴＴＡのトリアシルグリセロールレベル低下能力を改善し、ＰＰＡＲリガンドであるので、油はＴＴＡの抗増殖効果も改善しこれによりＴＴＡの癌予防および治療能力が改善されることは大いにあり得る。ＴＴＡは原発性および続発性腫瘍、腫瘍の成長、原発性腫瘍の結合組織への侵襲、および二次的腫瘍の形成（ノルウェー特許出願第２００２ ５９３０号明細書）の阻害を含む癌の予防および／または治療に用いることができる。
【００６２】
一般に、ＰＰＡＲ作動薬および多不飽和脂肪酸は炎症反応を調節する。ＴＴＡは炎症性サイトカインであるインタロイキン−２の放出を低下させ、末端単核細胞のＰＨＡ促進増殖を抑制することにより炎症反応を調節する［オークラスト ピー他（２００３年）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション第３３巻第５号第４２６〜３３頁（Ａｕｋｒｕｓｔ Ｐ ｅｔ ａｌ．（２００３） Ｅｕｒ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ ３３（５）：４２６−３３）］。ＴＴＡによるサイトカインの調節はＰＰＡＲ媒介、または変更されたプロスタグランジンレベルにより、または脂質媒介シグナル変換の調節により行うことができ、後者の脂質媒介シグナル変換も、植物油および魚油において見出されているものと同様に、多不飽和脂肪酸に対する作用の機作として提案されているものである。本発明者が本発明の予想外の結果を見出したので、本発明者は植物油および／または魚油を非β酸化性脂肪酸体と組み合わせると脂肪酸類縁体の炎症障害に対する効果が増強されることが期待される。この炎症疾患としては免疫媒介障害、例えばリューマチ性関節炎、全身性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、種々の自己免疫内分泌障害（例えば甲状腺炎および副腎炎）、種々の免疫媒介神経障害 （例えば、多発性硬化症および重症筋無力症）、種々の心臓血管障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定狭心症、並びにウェゲナー肉芽腫症）、炎症性腸疾患、クローン疾患、非特異的結腸炎、膵炎、腎炎、肝臓の胆汁うっ帯／線維症、並びに器官移植後の急性および慢性同種移植拒絶反応、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表層魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性太陽誘発角化症、および脂漏症のような増殖性皮膚疾患、並びに例えばアルツハイマー症または低下した／改善性認知機能のような炎症成分を有する疾患が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
本明細書において使用された定義
動物
この文脈では、「動物」という用語は人間および農場（農業）動物のような哺乳類、特に家禽類、牛、羊、山羊、ブタ等の哺乳類のような経済的に重要な動物、特に人間が消費するのに適した製品、例えば肉、卵およびミルクを生成する動物を含む。さらに、この用語は魚貝類、例えばサケ、タラ、テラピア、二枚貝、カキ、イセエビ、カニを含むものである。この用語はまたイヌやネコのような家畜も含む。
【００６４】
動物用飼料
動物用飼料という用語は（上に定義したように）動物用の食物をいう。動物用飼料は、通常、企図された受け手の動物の姓名維持に必要な適切な量の脂肪、タンパク質、炭水化物、ビタミンおよびミネラルを含んでなり、味、テクスチュア、色、匂、安定性、保存寿命等を改善するための追加成分、または動物の健康のために添加される抗生物質その他の成分を含んでいてもよい。動物用飼料は、好ましくは、しかし限定されるものではないが、乾燥材料であり、もっとも好ましくはペレット材料である。動物用飼料という用語は、また、栄養成分、獣医学的成分および／または動物が消費するための機能性食物製品を含むことが意図されている。
【００６５】
食肉
食肉という用語は上に定義された任意の動物の肉をいう。従って、哺乳類、鳥類、魚類および貝類からの肉を含むタンパク質はすべて食肉という。「食肉製品」という用語は上に定義された食肉から製造された任意の製品をいう。
【００６６】
植物油および／または魚油
これらは植物または海洋起源のすべての油を含み、限定されるものではないが、脂肪または固形油または精油もしくは揮発油、並びにそれらの任意の組合せが挙げられる。必ずしも液状である必要はない。ヒマワリ油が本発明で使用されているが、これは、実際には、花自体ではなくヒマワリの種子からの油である。
【００６７】
魚油
この用語は海洋起源のすべての油を含む。
【００６８】
栄養組成物
この用語は、限定されるものではないが、人間または動物が消費するための栄養補助食品（サプリメント）、機能性食品、薬草サプリメント等を始めとする任意の体内に摂取可能な材料を含むものである。この用語は、また、人間が消費したり動物を飼養したりするための食物製品であって、本発明の組成物が主成分ではなく添加物となっているものを含む。この用語は特に動物用飼料であって任意の飼料に本発明の組成物を補充してその生物学的効果を達成するようにしたものに関する。
【００６９】
治療
本発明の医薬用途に関連して、「治療」という用語は疾患の重篤度を低減することをいう。
【００７０】
予防
「予防」という用語は所与の疾患の予防、すなわち本発明の化合物が前記症状の開始に先立って投与されることをいう。これは、所与の疾患の危険もしくは開始を予防するために本発明の化合物を予防剤としてまたは栄養組成物の成分として使用することができることを意味する。
【００７１】
栄養組成物
この用語は、限定されるものではないが、人間または動物が消費するための栄養補助食品（サプリメント）、機能性食品、薬草サプリメント等を始めとする任意の体内に摂取可能な材料を含むものである。この用語は、また、人間が消費したり動物を飼養したりするための食物製品であって、本発明の組成物が主成分ではなく添加物となっているものを含む。この用語は特に動物用飼料であって任意の飼料に本発明の組成物を補充してその生物学的効果を達成するようにしたものに関する。
【００７２】
本発明の化合物の投与
医薬として本発明の化合物を直接動物に非経口的に、鼻腔内に、経口的に、または皮膚を通る吸収等を含む任意の適切な技術により投与することができる。それらは局所的にまたは全身的に投与することができる。各剤の特定の投与経路は、例えば受容者の人間または動物の医療歴によって決まる。
【００７３】
非経口投与の例としては、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、および腹腔内投与が挙げられる。
【００７４】
一般的な提案として、非経口的に投与された非ベータ酸化性脂肪酸体のそれぞれの薬用量当りの製薬有効量は、人間については、好ましくは患者の体重の約１ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日であるが、上述のように、これは大幅に治療の裁量にかかっている。５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の薬用量がもっとも好ましい。１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の薬用量油が好ましく、１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日の薬用量がもっとも好ましい。
【００７５】
連続的に与えられる場合は、本発明の化合物はそれぞれ典型的には１日当り１〜４回の注射により、または例えばミニポンプを用いた連続的皮下注入により投与される。点滴バッグ溶液を用いることもできる。適切な薬用量を選択する上で重要な因子は全体重の減少または脂肪の赤身に対する比率により、あるいは対照測定または肥満の予防もしくは肥満関連症状の予防のための他の基準であって医師により適切であるとされているものにより測定された結果である。
【００７６】
非経口投与については、一実施形態において、本発明の化合物は一般に所望の純度においてそれぞれを単一薬用量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で製薬的に許容し得る担体、すなわちその使用薬用量および濃度で受容者に非毒性であり処方の他の成分と適合性のあるものと混合することにより処方される。
【００７７】
一般に、処方は本発明の化合物をそれぞれ均一にあるいは緊密に液状担体または微粉砕された固形担体あるいはその双方と接触させることにより調製される。次いで、要すれば、生成物を所望の剤型に成形する。好ましくは、担体は非経口担体であり、さらに好ましくは受容者の血液と等張である溶液である。そのような担体ベヒクルの例としては水、食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。固形油およびオレイン酸エチルのような非水ベヒクル並びにリポソームもここでは有用である。
【００７８】
担体は好適には小量の添加物、例えば等張性および化学的安定性を向上させる物質を含んでいてもよい。そのような材料は使用薬用量および濃度において受容者にとって非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはそれらの塩のような緩衝剤；アスコルビン酸のような酸化防止剤；免疫グロブリン；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンのような単糖類、二糖類その他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン：および／またはポリソルベート、ポロキサマーやＰＥＧのような非イオン性界面活性剤を含む。
【００７９】
経口製薬組成物としては、例えば水、ゼラチン、ガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、油、ポリアルケングリコール、石油ゼリー等のような担体材料を使用することができる。そのような製薬製剤は単一薬用量形態であってもよく、さらに他の治療的に有益な物質または従来の製薬アジュバント、例えば保存剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤等を含んでいてもよい。製薬製剤は従来の液状形態、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、アンプル等であってもよく、従来の剤型、例えば乾燥アンプル、座薬等であってもよい。
【００８０】
加えて、本発明の化合物、すなわち、β酸化性脂肪酸類縁体を含む化合物と植物油および／または魚油を上に定義した栄養製剤注に使用することができる。この場合、非ベータ酸化性脂肪酸類縁体の薬用量は記載された薬剤と同様またはそれ以下であり、植物油および／または魚油の量は好ましくは食品および飼料材料の調製に適した量である。栄養組成物、特に動物飼料の一部として、植物油および／または魚油は飼料の実質的な部分を占めていてもよく、従って、栄養価を有するとともに非ベータ酸化性脂肪酸類縁体を増強する。油は栄養組成物中で脂肪のすべてとなるまで含んでいてもよい。動物用飼料では、非ベータ酸化性脂肪酸類縁体は人間が消費する製品中の量の１０倍となるまで、すなわち動物の体重の２ｇ／ｋｇ／日以下含んでいてもよい。動物用飼料組成物は発酵大豆タンパク質材料も含んでいてもよい。発酵大豆タンパク質材料は食品製品中の機能性タンパク質として特に動物用飼料およびペット用食品中の天然の血漿の代替物として使用するときに特に有効である。動物用飼料は、また、追加の成分、例えば脂肪、糖、塩、調味料、ミネラル糖を含んでいてもよい。次いで、製品は外観およびテクスチュアが天然の肉塊似た塊に形成される。本発明の製品はさらに必要な栄養物を含むように容易に処方され、動物により容易に消化され、動物にとって口当たりがよいという利点を有する。
【００８１】
実験の部
本発明の非ベータ酸化性脂肪酸体の調製は本出願人の先願であるノルウェー特許出願第２０００５４６１号、同第２０００５４６２号、同第２０００５４６３号、および同第２０００２４１１４号明細書に開示されている。これらの文献はまたＴＴＡの毒性研究を記載している。モノ−、ジ−およびトリグリセリドおよび本発明の窒素含有脂質の調製は米国特許出願出し１０／４８４，３５０号に詳細に開示されている。セリン、エタノールアミン、コリン、グリセロール、およびイノシトールを含む本発明のリン脂質の調製は本出願人の先願であるノルウェー特許出願第２００４５５６２号明細書に詳細に開示されている。
【００８２】
実施例１ 本発明の組成物のラットにおける生物学的効果
１．１ 実験設定
化学薬品
化学薬品は通常の販売元から取得し、試薬等級のものであった。魚油はホルダフォル（Ｈｏｒｄａｆｏｒ）から得た。一方、植物油はミルズ社（Ｍｉｌｌｓ）から得た。カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を対照（陰性）として用いた。
【００８３】
実験用動物
体重２５０〜３５８ｇの雄ウィスター・ラットをアンラブ社（ＡｎＬａｂ Ｌｔｄ．）（チェコ共和国プラハ）から運び、金網籠で２２±１℃の温度で調光した（午前７時から午後７時まで点灯）部屋に置いた。食餌と水の摂取は何ら制限しなかった。３匹のラットをそれぞれの籠に入れた。体重と食餌摂取の増加を毎日監視した。
【００８４】
実験用飼料
ラットは標準ＣｈｏｗＳＴ１飼料（ベラス社（Ｖｅｌａｚ）製、チェコ共和国プラハ）で飼養した。
【００８５】
処置
雄ウィスター・ラットを実験の開始前に新しい環境に馴化させた。次いで、１０日間毎日強制飼養することにより処置した。ＣＭＣを担体および陰性対照として用いた。各処置群のラットの数は４匹であった。ＴＴＡ処置群は１５０ｍｇ／ｋｇ体重／日をＣＭＣまたは油に溶解して与えた。油（ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油または魚油）処置群は３ｍＬ（約２．５ｇ）／ｋｇ体重／日を与えた。ＣＭＣを担体および陰性対照として用いた。最後に処置した翌日にラットを犠牲にした。
【００８６】
犠牲および組織検索
ラットをヒプノルム（Ｈｙｐｎｏｒｍ（商標））（クエン酸フェンタニル ０．３１５ｍｇ／ｍｌおよびｆルアニソン（ｆｌｕａｎｉｓｏｎｅ）１０ｍｇ／ｍｌ、ジャンセン・アニマル・ヘルス（Ｊａｎｓｓｅｎ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ））とドルミクム（Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（登録商標））［ミダゾラム（ｍｉｄａｚｏｌａｍ）５ｍｇ／ｍｌ、ホフマン−ラ・ロシュ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）］の１：１混合物を皮下注射して麻酔した。ヘパリン洗浄注射器を用いて血液を心臓から直接抜き出した。肝臓を直ちに除去し、重量測定し、２つの部分に分け、それぞれを直ちに氷冷するか、液体窒素中で凍結した。血漿および組織を分析まで−８０℃で貯蔵した。手順はノルウェー国立存命動物の生物学的実験審議会により求められたものである。
【００８７】
肝臓亜細胞画分の調製
ラットの肝臓を氷冷スクロース溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４および１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ中０．２５ｍｏｌ／Ｌスクロース）中でポッター−エルベイェム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ）ホモジナイザーを用いて個々にホモジナイズした。肝臓の亜細胞分画を先に述べたようにして行った［ベリエ アール・ケイ（１９８４）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリ 第１４１巻第６３７−４４ページ（Ｂｅｒｇｅ ＲＫ ｅｔ ａｌ．（１９８４） Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １４１：６３７−４４）］。この手順を０〜４℃で行い、画分を−８０℃で貯蔵した。タンパク質をバイオラッド（ＢｉｏＲａｄ）社のタンパク質検定キットでウシ血清アルブミンを標準として用いて検定した。
【００８８】
１．２ 本発明の組成物のラットにおける生物学的効果
脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ用酵素検定
脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性をペルオキシソーム肝臓画分中で先にのべたように検定した［スモール ジー・エム、バーデット ケイ、コンノック エム・ジェイ（１９８５年） バイオケミカル・ジャーナル 第２２７巻第２０５〜１０頁（Ｓｍａｌｌ ＧＭ，Ｂｕｒｄｅｔｔ Ｋ，Ｃｏｎｎｏｃｋ ＭＪ（１９８５） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２２７：２０５−１０）］。結果を総タンパク質当りの脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性として示し、図１に示すデータをＴＴＡの活性に対して正規化した。
【００８９】
脂質分析
血漿および肝臓脂質をテクニコン・アクソン（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ）システム（マイルズ社（Ｍｉｌｅｓ）製、ニューヨーク州タリタウン（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ））でバイエル社（Ｂａｙｅｒ）製トリグリセリドキット、総コレステロール（バイエル社製、ニューヨーク州Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ）、およびビオメリエ社（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ）製リン脂質を含有するコリン用のＰＡＰ１５０キットを用いて酵素的に測定した。結果を総タンパク質当りで示し、図２〜４に示すデータを陽性対照（ＴＴＡまたは油を添加しない、すなわち「正常」レベル）の活性に対して正規化した。結果を総タンパク質当りで示し、図２〜４に示すデータを陽性対照（ＴＴＡまたは油を添加しない、すなわち「正常」レベル）の活性に対して正規化した。
【００９０】
実施例２
本発明の組成物の大西洋サケにおける生物学的効果
２．１ 魚用飼料の調製を含む実験設定
実験用の魚肉系飼料はＥＷＯＳにより提供されたものであり、消化性決定用の不活性マーカーとして０．０１％Ｙ2Ｏ3（３ｍｍペレット）を含むものであった。表１３種類の飼料の処方と化学的組成を示す。これら３種類の飼料はすべて１つの飼料ミックスから製造した。共通の飼料ペレットを異なる油および混合物でコーティングすることにより異なる飼料を得た。これら飼料は魚油（カペリン油）（対照）、０．５％ＴＴＡ補充魚油（０．５％ＴＴＡ）、または１．５％ＴＴＡを補充した魚油（１．５％ＴＴＡ）のいずれかを含んでいた。
【００９１】
【表１】
【００９２】
飼料の脂肪酸組成は飼養した魚油（カペリン油）のものを明かに反映していた（表２）。カペリン油は比較的高レベルの単不飽和脂肪酸（ＦＡｓ）を含有し、長鎖ｎ−３脂肪酸（ＦＡｓ）、２０：５ ｎ−３（ＥＰＡ）、および２２：６ ｎ−３（ＤＨＡ）に富んでもいた。しかしながら、この飼料は顕著な量の魚肉を含有し、その魚肉はｎ−３脂肪酸（ＦＡｓ）を含有しているので、飼料中のこれらの脂肪酸のレベル添加油中のものよりも高い。
【００９３】
上記飼料に加えて、同じ飼料に０．５％ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ）および０％または０．９％ＴＴＡ（飼料の全乾燥重量に基づく）を添加したものを調製した。
【００９４】
【表２】
【００９５】
２．２：ＴＴＡを含む飼料で大西洋サケを飼養
魚、施設および実験設計
ノルウェー国スンダルセーラ（Ｓｕｎｎｄａｌｓｏｅｒａ）のアクバフォルスク（ＡＫＶＡＦＯＲＳＫ）研究ステーションにおいて試行を行った。平均当初体重が約８６ｇの大西洋サケ（Ｓａｌｍｏｎ ｓａｌａｒ）を１５シリンダ−円錐タンク（直径０．８５ｍ）にタンク当り４０尾入れた。これらのタンクに定温１２℃の海水を供給した。魚をこの温度に馴化し、市販飼料で２週間飼養してから試行を開始した。成長試行は一期間８週間であった。
【００９６】
飼料は表２に記載した通りであり、魚油（カペリン油）（対照）、魚油に０．５％ＴＴＡを補充したもの（０．５％ＴＴＡ）、または魚油に１．５％ＴＴＡを補充したもの（１．５％ＴＴＡ）のいずれかを含む。これら３しゅの飼料を３つぞろいのタンクに無作為に割り当てた。飼料は電気駆動ディスク−フィーダー［アクバプロデュクテル社（Ａｋｖａｐｒｏｄｕｋｔｅｒ ＡＳ）製、スンダルセーラ（Ｓｕｎｎｄａｌｓｏｅｒａ）］により分布させた。タンクは廃飼料が廃水から金網箱内に収集されるように設計されている。廃飼料を収集し、これにより消費された飼料の重量を計算することができるようにした。
【００９７】
ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ）含有飼料を別の実験において使用したが、その設計は上述と同じであった。
【００９８】
最初および最後のサンプリング
最初のサンプリングの前に魚を２日間絶食させた。各タンクから６尾を実験の最初と最後にＭＳ−２２２中で麻酔し、平均体重および平均体長を決定した。これら６尾を頭部打って撲殺し、腹を切開した。肝臓、心臓、鰓および腎臓のサンプルを直ちに液体窒素中で凍結し、−８０℃で貯蔵した。次いで、これらのサンプルを脂肪酸組成の分析に用いた。さらに、タンク当り５尾を麻酔し、殺した。これらの魚は全身の組成を決定するのに用いた。
【００９９】
最後のサンプリングの前には魚を絶食させなかった。各タンクから５尾を解体し、オーストレング（Ａｕｓｔｒｅｎｇ）［アクアカルチャー（１９７８年）第１３巻第２６５〜２７２頁（Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ，１９７８ １３：２６５−２７２）］により記載された手順に従って糞便サンプルを収集した。各タンクからの糞便サンプルをプールした。これらのサンプルを分析まで−２０℃で貯蔵した。
【０１００】
第２鰓弓を麻酔した魚から除去し、氷冷ＳＥＩ緩衝液（スクロース １５０ｍＭ、ＥＤＴＡ １０ｍＭ、イミダゾール ５０ｍＭ、ｐＨ７．３）中で洗浄し、直ちに液体窒素中で凍結した。鰓組織を−８０℃で貯蔵した。肝臓は氷冷スクロース培地中でホモジナイズした。
【０１０１】
成長
魚の平均体重は試行の間、ａ１飼料群において最初の値８６ｇから最後の値約２５０ｇへほぼ３倍になった。ＴＴＡの飼料中の量が増加するとＳＧＲは対照群のＳＧＲ１．８から０．５％ＴＴＡ群のＳＧＲ１．７へ、そして１．５％ＴＴＡ群のＳＧＲ１．５へ減少した（表３）。飼料群の間に条件因子の有意の差はなかった（表３）。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
飼料摂取および栄養消化率
この試行においては消化率にわずかな差しか存在しなかった（表４）。すべての飼料群において脂肪酸（ＦＡｓ）の消化率は高く、対照飼料および０．５％ＴＴＡで使用された魚についてはすべての脂肪酸（ＦＡｓ）の和については９６％より多く、１．５％ＴＴＡ飼料で飼養された魚については９０％より多い。飽和脂肪酸（ＦＡｓ）の消化率は、一般に、他の脂肪酸（ＦＡｓ）についての消化率よりも低かった。
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
２．３ ＴＴＡの生物学的効果
化学薬品
酢酸、クロロホルム、石油エーテル、およびメタノールはすべてメルク社（Ｍｅｒｃｋ）（ドイツ国ダルムシュタット）から得た。ベンゼンはラズバーン・ケミカルス社（Ｒａｔｈｂｕｒｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．）（スコットランド、ウォーカーバーン）から得、２′，７′−ジクロロフルオレセインはシグマ・ケミカルス社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ミヅーリ州セントルイス）から得た。メタノール性ＨＣＬおよび２，２−ジメトキシプロパンはスペルコ社（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｉｎｃ．）（米国ペンシルバニア州ベルフォンテ）から購入した。ガラス焼成シリカゲルＫ６プレートはワットマン・インタナショナル社（Ｗｈａｔｍａｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｔｄ．）（英国、メイドストーン）から得た。
【０１０６】
化学分析
実験の最初と最後にサンプリングした魚を乾燥物、脂肪、タンパク質、灰分およびエネルギー含量について分析した。すべての飼料と糞便サンプルを乾燥物（１０５℃で重量が一定になるまで乾燥することにより）、脂肪（ノルウェー規格９４０２、１９９４年に記載されているような酢酸エチル抽出により）、タンパク質（シェルテック・オートアナライザー（Ｋｊｅｌｔｅｃ Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ）−Ｎ＊６．２５により）、澱粉、灰分（５５０℃に加熱し一定重量になるまで）、エネルギーおよび酸化イットリウム（サンプルを湿式灰化した後ＩＣＰ−ＡＥＳを用いて）について分析した。飼料、糞便および全魚サンプルのエネルギー含量をパー（Ｐａｒｒ）１２７１爆発熱量計を用いて断熱熱量測定法により決定した。
【０１０７】
脂質抽出および脂肪酸分析
全脂質をホモジナイズした鰓、肝臓および心臓からフォルク（Ｆｏｌｃｈ）［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ（１９５７年）第２２６巻第４９７〜５０９頁（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９５７ ２２６：４９７−５０９）］により記載された方法を用いて抽出した。鰓からのクロロホルム−エタノール相を窒素下で乾燥しヘキサンに溶解した。リン脂質（ＰＬ）、トリアシルグリセロール（ＴＡＧ）および遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により石油エーテル、ジエチルエーテル、および酢酸（１１３：２０：２容量比）の混合物を移動相として用いて分離した。脂質をＴＬＣプレートにメタノール中０．２％（ｗ／ｖ）２′，７′−ジクロロフルオレセインを噴霧することにより視覚化し、既知の標準とＵＶ光下で比較することによりそれらを同定した。
【０１０８】
ＰＬ、ＦＦＡおよびＴＡＧに相当するスポットを掻き取ってガラス管に入れ、次いでメイソンおよびウォラー（Ｍａｓｏｎ ａｎｄ Ｗａｌｌｅｒ）［アナリティカル・ケミストリ（１９６４年）第３６巻第５８３頁（Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ １９６４ ３６：５８３）］の方法により２，２−ジメトキシプロパン、メタノール性ＨＣＬおよびベンゼンを用い室温で一夜トランス−メチル化した。メチルエステルを非極性溶融毛細管カラム上でガスクロマトグラフィーにより基本的にレシェー（Ｒｏｅｓｊｏｅ）［フィッシュ・ヒュジオロジカル・バイオケミストリ（１９９４年）第１３巻第１１９〜１３２頁（Ｆｉｓｈ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １９９４ １３：１１９−１３２）］により記載されている通りに分離した。脂肪酸（ＦＡｓ）のメチルエステルをガスクロマトグラフ［プログラマブル スリット付き／スリット無し注入器を備えたパーキン−エルマー オート・システムＧＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ａｕｔｏ ｓｙｓｔｅｍ ＧＣ）］中でＣＰワックス５２カラム（長さ２５ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２μｍ）、炎イオン化検知器および１０２２データ・システムを用いて分離した。キャリア・ガスはＨｅであり、注入器と検知器の温度は２８０℃であった。オーブン温度を５０℃〜１８０℃に１０℃／分の速度で上げ、次いで２４０℃に０．７℃／分の速度で上げた。各脂肪酸の相対的存在量をその脂肪酸に相当するピーク下の面積を測定することにより決定した。
【０１０９】
計算
見掛け消化率係数（ＡＤＣ）をオーストレング（Ａｕｓｔｒｅｎｇ）［アクアカルチャー（１９７８年）第１３巻第２６５−２７２頁（Ａｑｕａｃｕｌｔｕｒｅ，１９７８ １３：２６５−２７２）］により記載されているように計算した。条件因子（ＣＦ）、肝臓体指数（ＨＳＩ）、特異成長因子（ＳＧＲ）および熱単位成長係数（ＴＧＣ）を体重および体長の個々の記録に基づいて下記のように計算した。
【数１】
【０１１０】
統計的分析
すべてのデータは一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）にかけ、差をダンカン（Ｄｕｎｃａｎ）多重範囲検定により階層化した。有意レベルを５％に設定した。
【０１１１】
体および肝臓組成
１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した魚は体脂質レベル（９．６％）が対照飼料で飼養した魚（１０．６％）よりも低かった（表５）。対照飼料で飼養した魚とＴＴＡ飼料で飼養した魚の間には統計的に有意の差は見られなかった（表６）。肝臓体指数は１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した魚（１．２％）では対照飼料で飼養した魚（１．１％）よりも有意に高かった（表６）。
【０１１２】
【表５】
【０１１３】
【表６】
【０１１４】
肝臓、鰓および心臓の脂肪酸組成
肝臓、鰓および心臓のＰＬ、ＴＡＧおよびＦＦＡの脂肪酸組成を表７、８および９に示す。１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した大西洋サケの鰓（０．８％）および心臓（０．７％）のＰＬ画分に導入した。ＴＴＡはまた鰓のＴＧおよびＦＦＡ画分に導入した（表７）。ＴＴＡの痕跡量およびそのΔ9デサチュラーセ（不飽和化酵素）生成物を肝臓脂質に導入したが、一方、心臓および鰓からの脂質にはΔ9デサチュラーセ（不飽和化酵素）生成物は回収されなかった。
【０１１５】
肝臓、鰓および心臓中のｎ−３脂肪酸（ＦＡｓ）の百分率は魚に与えられた飼料によっても決まる。ＥＰＡ＋ＤＨＡの百分率は鰓と心臓のすべての脂質画分において１．５％ＴＴＡ飼料で飼養された魚の方が対照魚におけるよりも有意に高かった。一方、肝臓では、ＴＴＡはＤＨＡの百分率の増加は中程度に過ぎず、ＥＰＡの百分率はやや低下した。パルミチン酸（１６：０）と全飽和脂肪酸（ＦＡｓ）の和は、鰓、心臓および肝臓のＰＬ画分において、１．５％ＴＴＡ飼料で飼養した魚の方が対照飼料で飼養した魚よりも有意に低かった（表７、８、９）。単不飽和脂肪酸（ＦＡ）の和は１．５％ＴＴＡで飼養した魚では対照飼料で飼養した魚におけるよりも鰓のＴＧおよびＦＦＡ画分が有意に低かった（表８）。これとは対照的に、肝臓のＰＬおよびＴＡＧ画分における単不飽和脂肪酸（ＦＡｓ）の和の百分率はＴＴＡの用量を多くして飼養した魚ほど高かった（表９）。
【０１１６】
【表７】
【０１１７】
【表８】
【０１１８】
【表９】
【０１１９】
２．４ 発酵大豆タンパク質材料を含む本発明の組成物の生物学的効果
化学薬品
ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ（登録商標））をノルウェー国ベルゲンのアクシメド社から得た。ゲンダキシン（Ｇｅｎｄａｘｉｎ（登録商標））の１カプセルは３５ｍｇのイソフラボン、就中ゲニステイン（Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）１０ｍｇおよびダイゼイン（Ｄａｉｄｚｅｉｎ）１５ｍｇを含む。
【０１２０】
脂質分析
血漿脂質をテクニコン・アクソン（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ Ａｘｏｎ）システム（マイルズ社（Ｍｉｌｅｓ）製、ニューヨーク州タリタウン（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ））でバイエル社（Ｂａｙｅｒ）製トリグリセリドキット、総コレステロール（バイエル社製、ニューヨーク州Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ）、およびビオメリエ社（ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ）製リン脂質を含有するコリン用のＰＡＰ１５０キットを用いて酵素的に測定した。結果をｍｍｏｌ／ｌで示し、下記表１０に示す。
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
上述のデータからゲンダキシンを魚の飼料に添加するとサケの血漿の脂肪酸組成に陽性効果がある。コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質レベルは０．２５％ゲンダキシンを魚の飼料に添加すると対照に比べてすべて低下した。さらに、ゲンダキシンとＴＴＡを添加すると追加的に血漿の脂肪酸が向上した。
【０１２３】
酵素検定
脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性をペルオキシソーム肝臓画分中で先に記載したように測定した［スモール ジー・エム、バーデット ケイ、コンノック エム・ジェイ（１９８５年） バイオケミカル・ジャーナル 第２２７巻第２０５〜１０頁（Ｓｍａｌｌ ＧＭ，Ｂｕｒｄｅｔｔ Ｋ，Ｃｏｎｎｏｃｋ ＭＪ（１９８５） Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２２７：２０５−１０）］。結果を全タンパク質当りの脂肪酸アシルＣｏＡオキシダーゼ活性として表し、下記表１１に示した。
【０１２４】
【表１１】
【０１２５】
上記データからゲンダキシンとＴＴＡを魚用飼料に添加するとβ酸化が大幅に増加するのでβ酸化に陽性効果があることが明らかである。
【０１２６】
実施例３
実施例１に示した実験設定に合わせて、本発明者は雄ウィスター・ラット（表１２）に下記飼養条件で飼養試験を行った。
脂肪 ３０％
タンパク質 ２０％
繊維 ５％
スクロース １０％
ＡＩＮ９３Ｇミネラル・ミックス ３．５％
ＡＩＮ−９３ビタミン・ミックス １．０％
残部： 澱粉
【０１２７】
脂肪組成はラード３０％、またはラードの２．５〜５％を魚油で交換したものか、あるいはラードの０．１５％をＴＴＡで交換したものである。タンパク質材料はミルクタンパク質（カゼイン）２０％、またはその半分を魚タンパク質もしくは「ビオプロテイン」で交換したものである。
【０１２８】
【表１２】
【０１２９】
【表１３】
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１】ＴＴＡによる脂肪酸アシルＣｏＡ活性の増加が大豆油、オリーブ油および魚油により増強されることを示す図である。
【図２】ＴＴＡのリン脂質低下効果がヒマワリ油、大豆油および魚油により増強されることを示す図である。
【図３】ＴＴＡのコレステロール低下効果が入るオリーブ油、大豆油および魚油により増強されることを説明する図である。
【図４】ＴＴＡのトリアシルグリセロール低下効果がオリーブ油、ヒマワリ油、大豆油および魚油により増強されることを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
調製品であって、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油と、
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含む調製品の、インスリン耐性、肥満、糖尿病、脂肪肝、高コレステロール血症、異常脂質血症、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、血栓症、狭窄、二次狭窄、心筋梗塞、卒中、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、多膿疱性卵胞症候群、代謝症候群、癌、炎症および増殖性皮膚疾患の予防および／または治療用の医薬または栄養組成物を調製するための使用。
【請求項２】
前記癌の予防および／または治療は、原発性および続発性腫瘍、腫瘍の成長、原発性腫瘍の結合組織への侵襲、および二次的腫瘍の形成の阻害を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記炎症疾患は、免疫媒介障害、例えばリューマチ性関節炎、全身性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、種々の自己免疫内分泌障害（例えば甲状腺炎および副腎炎）、種々の免疫媒介神経障害 （例えば、多発性硬化症および重症筋無力症）、種々の心臓血管障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定狭心症、並びにウェゲナー肉芽腫症）、炎症性腸疾患、クローン疾患、非特異的結腸炎、膵炎、腎炎、肝臓の胆汁うっ帯／線維症、並びに器官移植後の急性および慢性同種移植拒絶反応、並びに乾癬アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表層魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性太陽誘発角化症、および脂漏症のような増殖性皮膚疾患、並びに例えばアルツハイマー症または低下した／改善性認知機能のような炎症成分を有する疾患を含む群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記増殖性皮膚疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表層魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性太陽誘発角化症、および脂漏症を含む群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
動物用飼料であって、通常の飼料成分と、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油と、
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含む動物用飼料の、動物の総体脂質組成を改善するための使用。
【請求項６】
前記全体脂質組成の改善は前記総脂質レベルを低下させることを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記総脂質レベルの改善は前記総体飽和脂肪酸レベルを低下させることを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記総脂質組成の改善は、総体ｎ−３脂肪酸レベルを増加させることを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記植物油または魚油は、多不飽和脂肪酸を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記植物油は、ヒマワリ油、大豆油およびオリーブ油を含む群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物または動物用飼料は、動物に投与または飼養される給餌される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記動物は、人間である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記前記動物は、家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギ、またはブタ哺乳動物のような農業用動物である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記動物は、イヌやネコのような、家畜またはペットである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
前記動物は、サケ、タラ、テラピア、二枚貝、カキ、イセエビ、またはカニのような、魚または貝である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、人間による消費については約１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ、動物による消費については約１〜２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜５００ｍｇ／ｋｇの日用量を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記前記組成物は、油は、人間による消費については約１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、動物による消費については１ｍｇ／ｋｇから毎日の全脂肪消費量までの日用量を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、および／またはジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項１９】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、非ベータ酸化性脂肪酸である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、テトラデシルセレノ酢酸および／または３−チア−１５−ヘプタデシンであるである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｘはイオウ原子またはセレン原子である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、および／またはジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルコリン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルエタノールアミン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−アシルグリセリドである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
組成物であって、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油、および
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化６】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含むことを特長とする組成物。
【請求項２８】
前記植物油または魚油は多不飽和脂肪酸を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記植物油はヒマワリ油、大豆油およびオリーブ油を含む群からから選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、さらに通常の飼料成分を含む動物用飼料である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記動物用飼料は魚用飼料である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記魚用飼料はサケ用飼料である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記通常の飼料成分は、魚肉および／または魚油を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３４】
さらに発酵大豆タンパク質材料を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３５】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、非ベータ酸化性脂肪酸である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｘはイオウ原子またはセレン原子である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３８】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、および／またはジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルコリン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルエタノールアミン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−アシルグリセリドである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
改善された脂肪酸組成を有する動物系製品の製造方法であって、前記方法は当該動物から前記製品を製造すべき動物を通常の飼料成分と、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油、および
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化８】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物
とを含む動物用飼料で飼養することを含む方法。
【請求項４４】
前記動物用飼料は、さらに発酵大豆タンパク質材料を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記動物系製品は、食肉製品である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記動物系製品は、油系製品である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記動物系製品は、皮膚系製品である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項１】
調製品であって、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油と、
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含む調製品の、インスリン耐性、肥満、糖尿病、脂肪肝、高コレステロール血症、異常脂質血症、動脈硬化、冠状動脈性心臓病、血栓症、狭窄、二次狭窄、心筋梗塞、卒中、高血圧、内皮機能不全、凝血促進状態、多膿疱性卵胞症候群、代謝症候群、癌、炎症および増殖性皮膚疾患の予防および／または治療用の医薬または栄養組成物を調製するための使用。
【請求項２】
前記癌の予防および／または治療は、原発性および続発性腫瘍、腫瘍の成長、原発性腫瘍の結合組織への侵襲、および二次的腫瘍の形成の阻害を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記炎症疾患は、免疫媒介障害、例えばリューマチ性関節炎、全身性血管炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、種々の自己免疫内分泌障害（例えば甲状腺炎および副腎炎）、種々の免疫媒介神経障害 （例えば、多発性硬化症および重症筋無力症）、種々の心臓血管障害（例えば、心筋炎、うっ血性心不全、動脈硬化症、安定および不安定狭心症、並びにウェゲナー肉芽腫症）、炎症性腸疾患、クローン疾患、非特異的結腸炎、膵炎、腎炎、肝臓の胆汁うっ帯／線維症、並びに器官移植後の急性および慢性同種移植拒絶反応、並びに乾癬アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表層魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性太陽誘発角化症、および脂漏症のような増殖性皮膚疾患、並びに例えばアルツハイマー症または低下した／改善性認知機能のような炎症成分を有する疾患を含む群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記増殖性皮膚疾患は、乾癬、アトピー性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発性刺激性接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、表層魚鱗癬、表皮剥離性角質増殖症、前悪性太陽誘発角化症、および脂漏症を含む群から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
動物用飼料であって、通常の飼料成分と、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油と、
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化４】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含む動物用飼料の、動物の総体脂質組成を改善するための使用。
【請求項６】
前記全体脂質組成の改善は前記総脂質レベルを低下させることを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記総脂質レベルの改善は前記総体飽和脂肪酸レベルを低下させることを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
前記総脂質組成の改善は、総体ｎ−３脂肪酸レベルを増加させることを含む、請求項５に記載の使用。
【請求項９】
前記植物油または魚油は、多不飽和脂肪酸を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記植物油は、ヒマワリ油、大豆油およびオリーブ油を含む群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物または動物用飼料は、動物に投与または飼養される給餌される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記動物は、人間である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記前記動物は、家禽、ウシ、ヒツジ、ヤギ、またはブタ哺乳動物のような農業用動物である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記動物は、イヌやネコのような、家畜またはペットである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
前記動物は、サケ、タラ、テラピア、二枚貝、カキ、イセエビ、またはカニのような、魚または貝である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１６】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、人間による消費については約１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ／ｋｇ、動物による消費については約１〜２０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは５〜５００ｍｇ／ｋｇの日用量を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記前記組成物は、油は、人間による消費については約１〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜１５０ｍｇ／ｋｇ、動物による消費については１ｍｇ／ｋｇから毎日の全脂肪消費量までの日用量を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、および／またはジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項１９】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、非ベータ酸化性脂肪酸である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）、テトラデシルセレノ酢酸および／または３−チア−１５−ヘプタデシンであるである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
Ｘはイオウ原子またはセレン原子である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、および／またはジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルコリン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルエタノールアミン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−アシルグリセリドである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
組成物であって、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油、および
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化６】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物と
の組合せを含むことを特長とする組成物。
【請求項２８】
前記植物油または魚油は多不飽和脂肪酸を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記植物油はヒマワリ油、大豆油およびオリーブ油を含む群からから選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、さらに通常の飼料成分を含む動物用飼料である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記動物用飼料は魚用飼料である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３２】
前記魚用飼料はサケ用飼料である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記通常の飼料成分は、魚肉および／または魚油を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３４】
さらに発酵大豆タンパク質材料を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３５】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、非ベータ酸化性脂肪酸である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
Ｘはイオウ原子またはセレン原子である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３８】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物はリン脂質であり、前記リン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、および／またはジホスファチジルグリセロールを含む群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルコリン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、ホスファチジルエタノールアミン誘導体である１，２−ジテトラデシルチオアセトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４１】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−アシルグリセリドである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記非ベータ酸化性脂肪酸体を含む化合物は、テトラデシルチオ酢酸（ＴＴＡ）を含むトリアシルグリセリドである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
改善された脂肪酸組成を有する動物系製品の製造方法であって、前記方法は当該動物から前記製品を製造すべき動物を通常の飼料成分と、下記１）および２）の組合せ：
１）植物油および／または魚油、および
２）非ベータ酸化性脂肪酸体であって、
（ａ）一般式Ｒ″−ＣＯＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、Ｒ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含み、かつＲ″は水素原子または１〜４個の炭素原子を含むアルキル基である）、および／または
（ｂ）一般式（Ｉ）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基、ｎは０〜１１の整数、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ｃ）一般式（ＩＩ）
【化８】
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ３は独立に選択され、酸素原子、イオウ原子またはＮ−Ｒ4基であって、Ｒ4は水素原子または１〜５の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、
式中、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、
ｉ）水素原子、または１〜２３個の炭素原子を含む、飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基、
ｉｉ）式ＣＯ−Ｒを有する基であって、Ｒは飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、前記Ｒの主鎖が１〜２５個の炭素原子を含むもの、または
ｉｉｉ）式ＣＯ−（ＣＨ2）2n+1−Ｘ−Ｒ′（式中、Ｘはイオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基またはＳＯ2基であり、ｎは０〜１１の整数であり、およびＲ′は飽和もしくは不飽和の、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖アルキル基であり、ここに前記Ｒ′の主鎖は１３〜２３個の炭素原子を含み、かつ任意に酸素原子、イオウ原子、セレン原子、酸素原子、ＣＨ2基、ＳＯ基およびＳＯ2基を含む群から選択された１種以上のヘテロ基を含む、
ｉｖ）−ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＮＨ3ＣＯＯＨ（セリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3（エタノールアミン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）3（コリン）、ＰＯ3ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨ（グリセロール）およびＰＯ3（ＣＨＯＨ）6（イノシトール）を含む群から選択された任意のもの、を表し、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３はｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）またはｉｖ）から独立に選択されるが、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３の少なくとも１つはｉｉｉ）により定義される）、および／または
（ａ）〜（ｃ）の化合物の塩、プロドラッグまたは複合体
により表される非ベータ酸化性脂肪酸体を含む１種以上の化合物
とを含む動物用飼料で飼養することを含む方法。
【請求項４４】
前記動物用飼料は、さらに発酵大豆タンパク質材料を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記動物系製品は、食肉製品である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記動物系製品は、油系製品である、請求項４３または４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記動物系製品は、皮膚系製品である、請求項４３または４４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２００８−５０６７７３（Ｐ２００８−５０６７７３Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２４５７（Ｐ２００７−５２２４５７）
【出願日】平成１７年７月１９日（２００５．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００５／０００２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００９４６４
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０７０２０５４３）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１９日（２００５．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００５／０００２７１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００９４６４
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０７０２０５４３）
【Ｆターム（参考）】
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