ツタの葉抽出物の製造方法および該方法により製造される抽出物
本発明は、活性成分としてヘデラコシドＣおよびα−ヘデリンを含むツタの葉の抽出物を製造する方法に関し、また該方法によって製造される抽出物に関する。本発明の製造方法によれば、最初にα−ヘデリン富化第１抽出物が、次にヘデラコシドＣ富化第２抽出物が供給される。最終工程で、これら２つの抽出物が混合されて、調整されたヘデラコシドＣ含量および調整されたα−ヘデリン含量を有する抽出物が得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ツタの葉抽出物の製造方法および該方法によって製造される抽出物に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日では、ツタの葉抽出物は、特にその抽出物が鎮痙、去たん、抗閉塞性作用を示すので、気道疾患を治療するために成功して用いられている。これらの効果は、特にトリテルペンサポニンに属する、ツタの葉抽出物の治療上、重要な成分に基づいている。
【０００３】
これに関して、主要なサポニンはバイデスモシド（Ｂｉｉｄｅｓｍｏｓｉｄｅ）であるヘデラコシドＣ(Ｈｅｄｅｒａｃｏｓｉｄｅ Ｃ)、およびヘデラコシドＣからエステル加水分解により形成されるα−ヘデリン（α−Ｈｅｄｅｒｉｎ）である。検出されている別のサポニンは、ヘドラゲニン（Ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ）である。
【０００４】
ツタの葉からは様々な方法で抽出物を得ることができるため、これら抽出物は様々な効能の度合いを示すことが多い。これは、抽出物成分の含量が、ツタの葉の天然組成のみならず、該抽出物を製造するために用いる個々の方法に依存することに起因している。
【０００５】
本出願人の最近の研究により、α−ヘデリンがツタの葉抽出物中における実際の活性物質であり、気管支鎮痙に寄与していることを証明することができた。それというのもこの活性化合物α−ヘデリンは、β−アドレナリン作動性受容体と結合し、それによって誘因されるカスケードを経て平滑筋を弛緩させているからである。
【０００６】
植物原料の抽出物、特に乾燥抽出物やそのような抽出物を製造するための方法が、薬学および医薬製剤の分野で何度も記載されている。
【０００７】
植物原料から乾燥抽出物を製造する方法は、例えばドイツ公開特許ＤＥ１０１１２１６８Ａ１に開示されている。この公開特許公報に開示されている方法を用いて、親油性物質および親水性物質の含量を調整することができると言われている。この場合、植物原料を、異なる親油性を有する溶媒で少なくとも２回抽出して、この抽出で得られた抽出物を別々に単離する。その抽出物をそれぞれ別々に乾燥し、それから所望の割合に混合する。このようにして、親油性と親水性物質の含量を調整することができる。この方法は、ツタ（セイヨウキヅタ：Ｈｅｄｅｒａ ｈｅｌｉｘ）から乾燥抽出物を単離するのに適しているとも言われている。
【０００８】
しかしながら、この方法の不利益な点は、α−ヘデリンおよび／またはヘデラコシドＣの含量を具体的に調整した抽出物が開示されておらず、またそのような抽出物を供給する方法をも開示していないからである。
【０００９】
また、ドイツ公開特許ＤＥ３０２５２２３Ａ１には、ツタの葉抽出物に基づく医薬製剤およびその製造方法が開示されており、該医薬製剤は活性成分として、９０％または６０％ヘデラサポニンＣ含有抽出物またはα−ヘデリンを含んでいる。該抽出物は、アセトンおよびメタノールを用いて製造されている。ヘデラサポニンＣまたはヘデラコシドＣをα−ヘデリンに変換するために、およびそれによってα−ヘデリンだけを含有する抽出物を得るために、上記ドイツ公開特許出願では、９０％抽出物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムにより加水分解されている。
【００１０】
しかしながら、この公開特許明細書には、所望濃度に調整することのできる含量で存在するα−ヘデリンおよびヘデラコシドＣの抽出物を製造する方法については記載されていない。
【００１１】
再現性のある治療効果を確実とするためには、活性成分が定められた含量を有するツタの葉抽出物が厳密に要求される。
【００１２】
これまでに使用されている抽出物についてのさらに不利益な点は、α−ヘデリンによる即効性、かつ持続性の気管支鎮痙効果を持たせるためには、２回以上投与しなければならないことにある。その理由は、α−ヘデリンの生物学的利用能が不十分であることにある。例えば、抽出物中に存在するα−ヘデリン含量が摂取開始の時点で低すぎるからである。一方、抽出物中にもともと存在するα−ヘデリンは、比較的、迅速にｉｎ ｖｉｖｏで吸収されるので、治療効果を達成するためには複数回投与が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、上記した事項を考慮して、本発明の目的は、速やかな生物学的利用能および延長された期間にわたっての該生物学的利用能の維持を確実とする抽出物の製造方法および該抽出物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明が依拠する目的は、ヘデラコシドＣおよびα−ヘデリンの調整可能な量を含むツタの葉抽出物を製造することによって達成される。ここに、該製造方法は、以下の工程：
ａ）α−ヘデリン富化の第１抽出物を供給し、
ｂ）ヘデラコシドＣ富化の第２抽出物を供給し、そして
ｃ）第１抽出物および第２抽出物を混合して、調整されたヘデラコシドＣ含量および調整されたα−ヘデリン含量を有する抽出物を得る、
を含むものである。
【００１５】
本発明方法により、一方で即効性物質として利用できるα−ヘデリンおよび他方でｉｎ ｖｉｖｏでα−ヘデリンに変換されるヘデラコシドＣを含む抽出物を得ることができる。さらに、第１抽出物はα−ヘデリンを、そして第２抽出物はヘデラコシドＣを含んでおり、どちらも高濃度の形態である。
【００１６】
これに関して、第１抽出物は、例えば、出発原料として例えば乾燥薬草を用いて製造す
ることができる。最初に粉砕し、発酵工程に付し、その後に例えばアルコールと水の混合物、例えば３０％エタノールで予備膨潤および抽出を行う。最後に、例えば、薄膜蒸発および噴霧乾燥を実施することが可能である。所望のα−ヘデリン含量に依存して、全薬草を発酵させることができる。このようにして、この薬草出発原料に存在する全てのヘデラコシドＣは、α−ヘデリンに変換される。一方、原料の薬草の一部だけを発酵させることも可能であり、残りの部分はエタノール中で予備膨潤させるためにだけ混合される。すなわち、これによりα−ヘデリンだけが非常に富化されて存在する。
【００１７】
この場合、「発酵」とは、発酵媒体、例えば水を、必要に応じて発酵工程に適合した特定のパラメーター、例えば時間および温度で、元の物質に加えるとき、元の物質に存在した成分を他の物質へと分解または変換することを意味する。この新規な発酵工程は、α−ヘデリン富化抽出物を具体的に製造する可能性を広げている。
【００１８】
これに関して、ツタの葉は、例えば、乾燥薬草の形態で使用することができる。医薬を製造する際に、乾燥した薬草は、乾燥していない製造されたばかりの薬草よりも、とりわけ安定性に関して取り扱いやすいという利点をしばしば有する。しかし、採れたばかりのツタの葉の使用が、本発明の抽出から除かれるものではない。
【００１９】
乾燥された薬用植物類およびそれらの部分は、製薬技術分野の定義によれば、「薬草」を指す。「薬草」の形態のそのような薬用植物類の使用は、そのまま、あるいは粉砕された形態で実施される。
【００２０】
第２抽出物は、乾燥薬草を例えば、裁断後、直ちに抽出剤、例えば３０％エタノールと混合し、定法により抽出して製造することができる。別法として、粉砕された薬草は、エタノール抽出する前に、過熱蒸気で蒸熱することができる。本発明者等の実験によれば、このような蒸熱処理を経て抽出物中のヘデラコシドＣ含量を増大させることができ、あるいは初期含量に関して安定化させることができ、そしてα−ヘデリン含量を減少させることができる。このようにして、本発明方法の工程ｂ）におけるヘデラコシドＣ富化第２抽出物として使用することができる抽出物が得られる。この新規な蒸熱工程は、具体的にヘデラコシドＣ富化抽出物を製造する可能性を示している。
【００２１】
工程ａ）におけるα−ヘデリン富化抽出物が、少なくとも３％のα−ヘデリン含量、特に５％含量である場合は、当該方法はさらに好ましく実施される。
【００２２】
さらに好ましくは、工程ｂ）におけるヘデラコシドＣ富化抽出物は、少なくとも５％のヘデラコシドＣ含量、特に少なくとも１０％のヘデラコシドＣ含量および２％未満のα−ヘデリン含量を有する。
【００２３】
さらに好ましいのは、本発明方法において、工程ｃ）で得られる抽出物は、約３％〜約１０％のヘデラコシドＣ含量、特に約６．５％のヘデラコシドＣ含量および約１％〜約７％のα−ヘデリン含量、特に約４．０％含量のα−ヘデリンを含む。
【００２４】
本発明が依拠する目的は、本発明方法によって製造される抽出物によって達成される。特に、本発明が依拠する目的は、本発明方法により、調整されたヘデラコシドＣの約３％〜約１０％含量、特に約６．５％含量、および約１％〜約７％含量、特に約４％含量の−ヘデリン含量を有する抽出物によってさらに成し遂げられる。
【００２５】
その理由は、そのような活性成分が調製された含量を有するので、抽出物を使用すると、活性成分であるα−ヘデリンは、抽出物中に存在するα−ヘデリンにより最初に、すぐに利用可能となるという利点を有する。α−ヘデリンに加えて、抽出物中に存在するヘデラコシドＣは、さらにｉｎ ｖｉｖｏでタイムラグをもって吸収され、漸次、α−ヘデリンに変換され、最初に存在していたα−ヘデリンが消費された後に、ヘデラコシドＣから変換されたα−ヘデリンが利用可能となる。このことは、有利な方法として、抽出物の治療効果あるいは該抽出物を含む医薬が持続することを確実なものとするものである。したがって、この新規抽出物により、単回投与でも気管支鎮痙の使用に望ましいα−ヘデリン濃度を達成することができる。
【００２６】
本発明者等は、自分達の実験の中で本発明方法を証明した。これに関して、本発明者等は、本発明の抽出物を用いて、α−ヘデリンおよびヘデラコシドＣ活性成分含量を調製し、上記した最適範囲内で一定濃度のレベルの急速な上昇および維持をさせることができた。より高含量のヘデラコシドＣおよびより低含量のα−ヘデリンを含む比較例の抽出物は、比肩しうる濃度水準を達成するためには、本発明の抽出物よりも、より多く投与しなければならなかった。
【００２７】
これに関連して特に好ましいのは、本発明方法により抽出物を製造することであり、該抽出物は、約６．５％のヘデラコシドＣおよび約４．０％のα−ヘデリンを含むのが特に好ましい。
【００２８】
本発明は、さらに、特に気道疾患の治療用医薬の製造のための本発明抽出物の使用、および本発明の抽出物を含む医薬に関する。
【００２９】
ヘデラコシドＣおよびα−ヘデリン成分の調製された量を含む本発明の抽出物は、医薬として使用する場合、特に有利である。その理由は、再現性ある治療効果が該抽出物により達成でき、さらに鎮痙作用を有する活性成分α−ヘデリンを迅速に供給することが可能であり、しかも長期間、安定に供給できるからである。
【００３０】
したがって、本発明の医薬は、気道疾患、例えば肺炎、気管炎、気管支炎などの感染炎症性気道疾患の治療のみならず、慢性気管支炎、気管支喘息、気管支拡張症などの閉塞性肺疾患および拘束性肺疾患等の治療に、すなわち平滑筋弛緩を必要とする呼吸器系疾患の治療に用いることができる。
【００３１】
該医薬は、カプセル、錠剤、被覆錠剤、座薬、顆粒、粉剤、液剤、クリーム、乳剤、エアロゾル、軟膏、オイル剤の形態を取ることができる。これに関して、経口投与の剤型が特に好ましい。該医薬は、通常の医薬製剤の製造に用いられる賦形剤を含有することができる。多くの適した物質が、例えばＡ．Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（医薬賦形剤ハンドブック），３ｒｄ Ｅｄ．，２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（アメリカ薬学会と医薬誌）に記載されている。
【００３２】
さらなる利点は、実施例および申請した図面から明らかである。図１は、ヘデラコシドＣのα−ヘデリンへの加水分解を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
上述した、あるいはこれから以下に述べる特徴は、示された特定の組み合わせのみならず、他の組み合わせで、あるいは単独で、本発明の範囲を逸脱することなく用いることができる。
【実施例】
【００３４】
１．ｉｎ ｖｉｖｏ（ラット）におけるツタの葉成分の吸収特性
生物学的同等性試験（ＢＣＳ）における吸収の研究において、α−ヘデリンは適度に吸収（１０〜９０％）されることが証明された。同様の条件下、ヘデラコシドＣは、膜を透化せず、そのため、α−ヘデリンの形態でのヘデラコシドＣの吸収の可能性について調べられた。この目的のために、吸収の研究がラットで実施された。
【００３５】
次いで、二つの異なる抽出物の投与による、α−ヘデリンの血漿濃度に対する効果が調べられた。単回投与の場合のα−ヘデリンの血漿濃度における変化が、抽出物の複数回投与および投与後の異なる血液採取時間と比較して、α−ヘデリン吸収率として調べられた。
下記表１に示されるサポニン分布を有する二つの抽出物が、この目的の為に選択された。
【表１】
【００３６】
静脈内投与のため、必要な量の抽出物を１１％（ｍ／ｍ）エタノールに溶かし、濾過し、注射した。抽出溶液の２ｍｌ（各ケースの投与量（ｍｇ／ｋｇ／体重）：２５）を投与することを試みた。血液サンプルは、投与５分後に、動物から採取した。凝固防止のためＥＤＴＡを添加した全血約２ｍｌが各サンプルに必要であった。
【００３７】
抽出物のグリセロール懸濁液が、経口投与用に調製された。動物はこれらの懸濁液約２ｍｌで経胃的に栄養補給（各ケースの投与量（ｍｇ／ｋｇ／体重）：１０００および１６６．６６）された。それぞれの場合、最終的に投与後１時間および３時間後に、２ｍｌの血液が各動物から採取された。動物は平均体重が約２００ｇであり、血液量は約２０ｍｌであった。
【００３８】
分析結果を下記表２に示す。
【表２】
【００３９】
どのサンプルにおいても、ヘデラコシドＣは検出されなかった。上記表２から推測されるように、低α−ヘデリン含量抽出物の複数回投与した際の測定されたα−ヘデリンの血漿濃度は、α−ヘデリン富化抽出物の比較投与におけるよりもより高い濃度である。この結果は、下記表３に示される再計算によって説明できた。
【００４０】
【表３】
【００４１】
全サポニン含量は、２成分のモル質量を考慮しており、α−ヘデリンに対しての値である。この場合の抽出物Ａにおける全サポニン含量は、α−ヘデリンに対して９．８％であった。血液量は２０ｍｌと仮定した。
【００４２】
抽出物Ｂに対する計算は、下記表４に示される。
【００４３】
【表４】
【００４４】
全サポニン含量は、二つの成分のモル質量を考慮しており、α−ヘデリンに対する値である。この場合の抽出物Ｂおける全サポニン含量は、α−ヘデリンに対して９．８％であった。血液量は２０ｍｌと仮定した。
【００４５】
要約すると、α−ヘデリン富化抽出物の複数回投与およびα−ヘデリン低含量抽出物の複数回投与により、比肩しうるα−ヘデリン血漿濃度に達すると云うことができる。しかしながら、この二つの抽出物中のヘデラコシドＣ含量を考慮し、二つのサポニン全量を測定し、α−ヘデリン量として換算すると、この二つの抽出物は若かに、異なる。ヘデラコシドＣのＣ２８に位置する糖の脱離がｉｎ ｖｉｖｏで起こり、吸収され得るα−ヘデリンを生じることが、これらの結果に基づいて推論される。この方法、すなわちヘデラコシドＣのα−ヘデリンへの変換が、図１に示される。
【００４６】
ヘデラコシドＣと対照的に、α−ヘデリンの鎮痙作用のｉｎ ｖｉｖｏでの証明およびヘデラコシドＣとは対照的に、血漿中でのα−ヘデリンの回収から、血中のα−ヘデリン濃度は、多くの臨床的研究において証明された治療効果と明確に相関しているものと推論できる。
【００４７】
それゆえ、治療効果に関して最適化された抽出物を使用すると、速やかに一定濃度の漿濃度がもたらされるはずであり、これはまた該抽出物の複数回投与によって維持される。抽出物Ｂは、そのような抽出物を代表するものであり、その投与は抽出物Ａとは対照的に、僅か１時間後には、複数回投与後の血漿濃度に匹敵する血漿濃度に達する。６．５％ヘデラコシドＣおよび４．０％α−ヘデリンを含む抽出物Ｂは、迅速な作用の発現、および治療効果の再現性に関して注目された。
【００４８】
抽出物中におけるヘデラコシドＣとα−ヘデリンの治療効果に最適の含量範囲は、した
がって、以下に、抽出物Ｂに基いて述べることとする。
ヘデラコシドＣ： ５〜８％
α−ヘデリン： ３〜５％
【００４９】
２．最適化ツタの葉抽出物の製造
最適化ツタの葉抽出物が、ヘデラコシドＣおよびα−ヘデリンに対して、適度にバッチ間で差のない含量範囲であることは注目すべきことである。これに関連して、ヘデラコシドＣの具体的な含量は、５０〜８０ｍｇ／ｇであり、α−ヘデリン含量は３０〜５０ｍｇ／ｇである。これらの仕様と一致させるために、複数の抽出物を混合した。しかしながら、通常の方法で得られた抽出物は、条件付でそのような混合に適している。それというのも、関連活性成分の含量は、しばしば充分に高くないからである。
【００５０】
二種のヘデラサポニンのうちの一つは顕著に高含量であるが、それぞれの他のヘデラサポニンが同時に非常に少量だけ含まれているツタの葉抽出物を得る抽出方法を、以下に記載する。
【００５１】
ａ）α−ヘデリン富化抽出物の製造
この抽出工程でα−ヘデリンに対するヘデラコシドＣの割合を調整する根拠は、抽出工程においてヘデラコシドＣのＣ２８位の糖が特異的に除去されるからである。ヘデラコシドＣをα−ヘデリンに変換することは、殆ど定量的に進行するので、実際には如何なるバッチの葉も、α−ヘデリン富化抽出物を製造する出発原料として適している。
【００５２】
品質試験および品質管理部門から譲り受けた後、薬草の一部（ツタの葉ＤＡＣ）ミルで高度に粉砕し、砕片の大きさが最大２×２ｍｍであることを防護篩いによって保証した。また、篩い分けられた物質は、より大きい粒子や不純物がないか視覚的に検査した。
【００５３】
６部の抽出剤（３０％（質量比）エタノール）の水画分を、粉砕したサンプルに対して加えた。この混合物を３０℃で６０分間、時々混合／攪拌しながら発酵させた。
【００５４】
その後、６部の抽出剤の９６％エタノール画分を加え、混合物を攪拌して均一にした。
【００５５】
６時間の予備膨潤の後、溶出液を分離除去し、その後残っている薬草を、残りの６部の抽出剤により浸出した。
【００５６】
５５℃および１５０ミリバールの条件下で薄膜蒸発法により乾燥する前に、合わせた溶出液を薬草の小粒子を取り除くために、再度一度ろ過して均一化して、濃縮物を得た。これを均一化し、４５〜６０℃で噴霧乾燥により乾燥し、ツタの葉乾燥抽出物を得た。
【００５７】
この製造方法を検討するために、以下の抽出物を製造した：すなわち、ヘデラコシドＣ３．９１％およびα−ヘデリン０．２０％を含有するツタの葉から、従来法（乾燥したサンプルを粉砕し、続いて直接３０％（質量比）エタノールを加え、抽出する）により抽出物を調製する一方、新規方法により抽出物を調製した。α−ヘデリンおよびヘデラコシドＣの含量に関するクロマトグラフィーの結果を、次の表５に記録する：
【００５８】
【表５】
【００５９】
表から明らかなように、本発明の抽出方法により、ツタの葉中に存在するヘデラコシドＣをα−ヘデリンに完全に変換することができた。
【００６０】
ヘデラコシドＣ換算のサポニンの合計量もまた同じオーダーの大きさであるから、薬草中の対応するサポニン濃度を知り、約２〜３の富化要因を考慮に入れて、抽出物中のα−ヘデリンの最終含量を推定することができる。
【００６１】
したがって、薬草中に存在するヘデラコシドＣの一部だけをα−ヘデリンに変換するためには、他の全てのパラメーターを一定にしたまま、薬草の所定の一部を水で発酵させる工程に付すことによってのみ可能である。６０分間の発酵が終わった後、６時間の予備膨潤のために、残りの薬草およびエタノールを加える。抽出物中における最終的なα−ヘデリンの含量は、薬草中の適当なサポニン濃度を知り、約２〜３の富化要因を考慮に入れて、抽出物中のα−ヘデリンの最終含量を推定することができる。
【００６２】
したがって、本発明によれば、発酵工程を導入することで、時間と資源を大量に投入することなく、乾燥したツタの葉抽出物の成分の範囲を著しく変更することができる。この効果の中でも少なからず重要なのは、α−ヘデリンの有効性に関して数多く発表されていることから、乾燥抽出物または医薬品中のα−ヘデリン含量に特異的に影響を及ぼすことによりもたらされる抽出物の有効性に対するメリットである。
【００６３】
ｂ）高含量ヘデラコシドＣを有するツタの葉乾燥抽出物の製造法
α−ヘデリンに対するヘデラコシドＣの割合を制御する理由は、抽出工程でヘデラコシドＣのＣ２８位に位置する糖の脱離を特異的に抑制することにある。低含量α−ヘデリンを有する薬草のバッチを選択し、使用するように注意を払うべきである。乾燥した薬草に対して、０．５％未満含量のα−ヘデリンの仕様が望ましい。
【００６４】
ツタの葉の均一なサンプルについて、以下の二つのサポニン含量が分析された。
ヘデラコシドＣ： ６．３７％
α−ヘデリン： ０．８５％
【００６５】
以下に示す抽出方法により、薬草を出発原料に用い、３種類の抽出がそれぞれ実施された。
【００６６】
約３×３ｍｍに粉砕された乾燥薬草３ｇを、数秒間、過熱蒸気で蒸熱した。このようにして処理された薬草は、１８ｇの抽出剤（３０％（質量比）エタノール）で、６時間、予備膨潤した。ミセルから真空乾燥オーブン中で水を除いた後、残存している薬草を、さらに１８ｇの抽出剤で浸出した。このミセルを真空乾燥オーブン中で乾燥した。別法として、乾燥工程は、例えば、薄膜蒸発により、例えば５５℃、１５０ミリバールの圧力下で行い、ついで４５〜６０℃で乾燥する。
【００６７】
抽出温度は、約２０℃〜約４０℃で、特に約３０℃が好ましい。抽出剤に対する薬草の割合は、ここでは例えば１：１２である。
【００６８】
得られた抽出物を分析して、下記の表６に詳細な結果を記録することができた。
【表６】
【００６９】
この方法により製造されるツタの葉乾燥抽出物は、したがって、使用した葉に存在するα−ヘデリンを最大限含んでいた。したがって、全体的に高含量のヘデラコシドＣおよび低含量のα−ヘデリンを有する貯蔵安定性のある抽出物を得た。０．５％未満のα−ヘデリン含量の葉のバッチを使用する際には、得られる抽出物は最大０．５％のα−ヘデリン含量であると推定することができる。
【００７０】
ｃ）二種類の富化抽出物の混合
２ａ）および２ｂ）に記載された抽出工程により、それぞれの抽出物が二種のヘデラサポニンのうちの一種を富化された形態で含むツタの葉抽出物を製造することができる。
【００７１】
最終的に、二種類の富化された抽出物は、５〜８％ヘデラコシドＣと３〜５％α−ヘデリンを含む最終的な特定抽出物のための混合物を調製するために使用される。
【００７２】
例：
約７．５％α−ヘデリンを含む抽出物Ａの１部 ＋
約１３．０％ヘデラコシドＣおよび０．５％α−ヘデリンを含む抽出物Ｂの1部
→ ６．５％ヘデラコシドＣおよび４．０％α−ヘデリンを含む抽出物
【００７３】
当然のことであるが、この計算は二種類の富化された抽出物の含量レベルに対応してその都度、調整されなければならないが、異なる富化された抽出物を混合することにより、二種類の富化された抽出物を実施例中で述べた濃度に調整することも考えられる。
【００７４】
単回投与でも、実際の活性成分（α−ヘデリン）が急速に身体に確実に利用される医薬を製剤化することが今や可能である。同時にヘデラコシドＣが高含量であるということは、高いα−ヘデリン濃度が長期間維持されることを意味する。その理由はヘデラコシドＣは、絶えず体の中でα−ヘデリンに変換するからである。
【００７５】
このことは、当該医薬は２回以上、投与する必要がないことを意味しており、これは患者の同意を増すものである。しばしば子供におこる気道疾患は、ツタの葉抽出物の応用の一つの領域である。子供はしばしば薬を飲むことを躊躇うので、少ない投与で成功する治療法が現実に可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】ヘデラコシドＣのα−ヘデリンへの加水分解を示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ツタの葉抽出物の製造方法および該方法によって製造される抽出物に関する。
【背景技術】
【０００２】
今日では、ツタの葉抽出物は、特にその抽出物が鎮痙、去たん、抗閉塞性作用を示すので、気道疾患を治療するために成功して用いられている。これらの効果は、特にトリテルペンサポニンに属する、ツタの葉抽出物の治療上、重要な成分に基づいている。
【０００３】
これに関して、主要なサポニンはバイデスモシド（Ｂｉｉｄｅｓｍｏｓｉｄｅ）であるヘデラコシドＣ(Ｈｅｄｅｒａｃｏｓｉｄｅ Ｃ)、およびヘデラコシドＣからエステル加水分解により形成されるα−ヘデリン（α−Ｈｅｄｅｒｉｎ）である。検出されている別のサポニンは、ヘドラゲニン（Ｈｅｄｅｒａｇｅｎｉｎ）である。
【０００４】
ツタの葉からは様々な方法で抽出物を得ることができるため、これら抽出物は様々な効能の度合いを示すことが多い。これは、抽出物成分の含量が、ツタの葉の天然組成のみならず、該抽出物を製造するために用いる個々の方法に依存することに起因している。
【０００５】
本出願人の最近の研究により、α−ヘデリンがツタの葉抽出物中における実際の活性物質であり、気管支鎮痙に寄与していることを証明することができた。それというのもこの活性化合物α−ヘデリンは、β−アドレナリン作動性受容体と結合し、それによって誘因されるカスケードを経て平滑筋を弛緩させているからである。
【０００６】
植物原料の抽出物、特に乾燥抽出物やそのような抽出物を製造するための方法が、薬学および医薬製剤の分野で何度も記載されている。
【０００７】
植物原料から乾燥抽出物を製造する方法は、例えばドイツ公開特許ＤＥ１０１１２１６８Ａ１に開示されている。この公開特許公報に開示されている方法を用いて、親油性物質および親水性物質の含量を調整することができると言われている。この場合、植物原料を、異なる親油性を有する溶媒で少なくとも２回抽出して、この抽出で得られた抽出物を別々に単離する。その抽出物をそれぞれ別々に乾燥し、それから所望の割合に混合する。このようにして、親油性と親水性物質の含量を調整することができる。この方法は、ツタ（セイヨウキヅタ：Ｈｅｄｅｒａ ｈｅｌｉｘ）から乾燥抽出物を単離するのに適しているとも言われている。
【０００８】
しかしながら、この方法の不利益な点は、α−ヘデリンおよび／またはヘデラコシドＣの含量を具体的に調整した抽出物が開示されておらず、またそのような抽出物を供給する方法をも開示していないからである。
【０００９】
また、ドイツ公開特許ＤＥ３０２５２２３Ａ１には、ツタの葉抽出物に基づく医薬製剤およびその製造方法が開示されており、該医薬製剤は活性成分として、９０％または６０％ヘデラサポニンＣ含有抽出物またはα−ヘデリンを含んでいる。該抽出物は、アセトンおよびメタノールを用いて製造されている。ヘデラサポニンＣまたはヘデラコシドＣをα−ヘデリンに変換するために、およびそれによってα−ヘデリンだけを含有する抽出物を得るために、上記ドイツ公開特許出願では、９０％抽出物が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムにより加水分解されている。
【００１０】
しかしながら、この公開特許明細書には、所望濃度に調整することのできる含量で存在するα−ヘデリンおよびヘデラコシドＣの抽出物を製造する方法については記載されていない。
【００１１】
再現性のある治療効果を確実とするためには、活性成分が定められた含量を有するツタの葉抽出物が厳密に要求される。
【００１２】
これまでに使用されている抽出物についてのさらに不利益な点は、α−ヘデリンによる即効性、かつ持続性の気管支鎮痙効果を持たせるためには、２回以上投与しなければならないことにある。その理由は、α−ヘデリンの生物学的利用能が不十分であることにある。例えば、抽出物中に存在するα−ヘデリン含量が摂取開始の時点で低すぎるからである。一方、抽出物中にもともと存在するα−ヘデリンは、比較的、迅速にｉｎ ｖｉｖｏで吸収されるので、治療効果を達成するためには複数回投与が必要となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、上記した事項を考慮して、本発明の目的は、速やかな生物学的利用能および延長された期間にわたっての該生物学的利用能の維持を確実とする抽出物の製造方法および該抽出物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明が依拠する目的は、ヘデラコシドＣおよびα−ヘデリンの調整可能な量を含むツタの葉抽出物を製造することによって達成される。ここに、該製造方法は、以下の工程：
ａ）α−ヘデリン富化の第１抽出物を供給し、
ｂ）ヘデラコシドＣ富化の第２抽出物を供給し、そして
ｃ）第１抽出物および第２抽出物を混合して、調整されたヘデラコシドＣ含量および調整されたα−ヘデリン含量を有する抽出物を得る、
を含むものである。
【００１５】
本発明方法により、一方で即効性物質として利用できるα−ヘデリンおよび他方でｉｎ ｖｉｖｏでα−ヘデリンに変換されるヘデラコシドＣを含む抽出物を得ることができる。さらに、第１抽出物はα−ヘデリンを、そして第２抽出物はヘデラコシドＣを含んでおり、どちらも高濃度の形態である。
【００１６】
これに関して、第１抽出物は、例えば、出発原料として例えば乾燥薬草を用いて製造す
ることができる。最初に粉砕し、発酵工程に付し、その後に例えばアルコールと水の混合物、例えば３０％エタノールで予備膨潤および抽出を行う。最後に、例えば、薄膜蒸発および噴霧乾燥を実施することが可能である。所望のα−ヘデリン含量に依存して、全薬草を発酵させることができる。このようにして、この薬草出発原料に存在する全てのヘデラコシドＣは、α−ヘデリンに変換される。一方、原料の薬草の一部だけを発酵させることも可能であり、残りの部分はエタノール中で予備膨潤させるためにだけ混合される。すなわち、これによりα−ヘデリンだけが非常に富化されて存在する。
【００１７】
この場合、「発酵」とは、発酵媒体、例えば水を、必要に応じて発酵工程に適合した特定のパラメーター、例えば時間および温度で、元の物質に加えるとき、元の物質に存在した成分を他の物質へと分解または変換することを意味する。この新規な発酵工程は、α−ヘデリン富化抽出物を具体的に製造する可能性を広げている。
【００１８】
これに関して、ツタの葉は、例えば、乾燥薬草の形態で使用することができる。医薬を製造する際に、乾燥した薬草は、乾燥していない製造されたばかりの薬草よりも、とりわけ安定性に関して取り扱いやすいという利点をしばしば有する。しかし、採れたばかりのツタの葉の使用が、本発明の抽出から除かれるものではない。
【００１９】
乾燥された薬用植物類およびそれらの部分は、製薬技術分野の定義によれば、「薬草」を指す。「薬草」の形態のそのような薬用植物類の使用は、そのまま、あるいは粉砕された形態で実施される。
【００２０】
第２抽出物は、乾燥薬草を例えば、裁断後、直ちに抽出剤、例えば３０％エタノールと混合し、定法により抽出して製造することができる。別法として、粉砕された薬草は、エタノール抽出する前に、過熱蒸気で蒸熱することができる。本発明者等の実験によれば、このような蒸熱処理を経て抽出物中のヘデラコシドＣ含量を増大させることができ、あるいは初期含量に関して安定化させることができ、そしてα−ヘデリン含量を減少させることができる。このようにして、本発明方法の工程ｂ）におけるヘデラコシドＣ富化第２抽出物として使用することができる抽出物が得られる。この新規な蒸熱工程は、具体的にヘデラコシドＣ富化抽出物を製造する可能性を示している。
【００２１】
工程ａ）におけるα−ヘデリン富化抽出物が、少なくとも３％のα−ヘデリン含量、特に５％含量である場合は、当該方法はさらに好ましく実施される。
【００２２】
さらに好ましくは、工程ｂ）におけるヘデラコシドＣ富化抽出物は、少なくとも５％のヘデラコシドＣ含量、特に少なくとも１０％のヘデラコシドＣ含量および２％未満のα−ヘデリン含量を有する。
【００２３】
さらに好ましいのは、本発明方法において、工程ｃ）で得られる抽出物は、約３％〜約１０％のヘデラコシドＣ含量、特に約６．５％のヘデラコシドＣ含量および約１％〜約７％のα−ヘデリン含量、特に約４．０％含量のα−ヘデリンを含む。
【００２４】
本発明が依拠する目的は、本発明方法によって製造される抽出物によって達成される。特に、本発明が依拠する目的は、本発明方法により、調整されたヘデラコシドＣの約３％〜約１０％含量、特に約６．５％含量、および約１％〜約７％含量、特に約４％含量の−ヘデリン含量を有する抽出物によってさらに成し遂げられる。
【００２５】
その理由は、そのような活性成分が調製された含量を有するので、抽出物を使用すると、活性成分であるα−ヘデリンは、抽出物中に存在するα−ヘデリンにより最初に、すぐに利用可能となるという利点を有する。α−ヘデリンに加えて、抽出物中に存在するヘデラコシドＣは、さらにｉｎ ｖｉｖｏでタイムラグをもって吸収され、漸次、α−ヘデリンに変換され、最初に存在していたα−ヘデリンが消費された後に、ヘデラコシドＣから変換されたα−ヘデリンが利用可能となる。このことは、有利な方法として、抽出物の治療効果あるいは該抽出物を含む医薬が持続することを確実なものとするものである。したがって、この新規抽出物により、単回投与でも気管支鎮痙の使用に望ましいα−ヘデリン濃度を達成することができる。
【００２６】
本発明者等は、自分達の実験の中で本発明方法を証明した。これに関して、本発明者等は、本発明の抽出物を用いて、α−ヘデリンおよびヘデラコシドＣ活性成分含量を調製し、上記した最適範囲内で一定濃度のレベルの急速な上昇および維持をさせることができた。より高含量のヘデラコシドＣおよびより低含量のα−ヘデリンを含む比較例の抽出物は、比肩しうる濃度水準を達成するためには、本発明の抽出物よりも、より多く投与しなければならなかった。
【００２７】
これに関連して特に好ましいのは、本発明方法により抽出物を製造することであり、該抽出物は、約６．５％のヘデラコシドＣおよび約４．０％のα−ヘデリンを含むのが特に好ましい。
【００２８】
本発明は、さらに、特に気道疾患の治療用医薬の製造のための本発明抽出物の使用、および本発明の抽出物を含む医薬に関する。
【００２９】
ヘデラコシドＣおよびα−ヘデリン成分の調製された量を含む本発明の抽出物は、医薬として使用する場合、特に有利である。その理由は、再現性ある治療効果が該抽出物により達成でき、さらに鎮痙作用を有する活性成分α−ヘデリンを迅速に供給することが可能であり、しかも長期間、安定に供給できるからである。
【００３０】
したがって、本発明の医薬は、気道疾患、例えば肺炎、気管炎、気管支炎などの感染炎症性気道疾患の治療のみならず、慢性気管支炎、気管支喘息、気管支拡張症などの閉塞性肺疾患および拘束性肺疾患等の治療に、すなわち平滑筋弛緩を必要とする呼吸器系疾患の治療に用いることができる。
【００３１】
該医薬は、カプセル、錠剤、被覆錠剤、座薬、顆粒、粉剤、液剤、クリーム、乳剤、エアロゾル、軟膏、オイル剤の形態を取ることができる。これに関して、経口投与の剤型が特に好ましい。該医薬は、通常の医薬製剤の製造に用いられる賦形剤を含有することができる。多くの適した物質が、例えばＡ．Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（医薬賦形剤ハンドブック），３ｒｄ Ｅｄ．，２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（アメリカ薬学会と医薬誌）に記載されている。
【００３２】
さらなる利点は、実施例および申請した図面から明らかである。図１は、ヘデラコシドＣのα−ヘデリンへの加水分解を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
上述した、あるいはこれから以下に述べる特徴は、示された特定の組み合わせのみならず、他の組み合わせで、あるいは単独で、本発明の範囲を逸脱することなく用いることができる。
【実施例】
【００３４】
１．ｉｎ ｖｉｖｏ（ラット）におけるツタの葉成分の吸収特性
生物学的同等性試験（ＢＣＳ）における吸収の研究において、α−ヘデリンは適度に吸収（１０〜９０％）されることが証明された。同様の条件下、ヘデラコシドＣは、膜を透化せず、そのため、α−ヘデリンの形態でのヘデラコシドＣの吸収の可能性について調べられた。この目的のために、吸収の研究がラットで実施された。
【００３５】
次いで、二つの異なる抽出物の投与による、α−ヘデリンの血漿濃度に対する効果が調べられた。単回投与の場合のα−ヘデリンの血漿濃度における変化が、抽出物の複数回投与および投与後の異なる血液採取時間と比較して、α−ヘデリン吸収率として調べられた。
下記表１に示されるサポニン分布を有する二つの抽出物が、この目的の為に選択された。
【表１】
【００３６】
静脈内投与のため、必要な量の抽出物を１１％（ｍ／ｍ）エタノールに溶かし、濾過し、注射した。抽出溶液の２ｍｌ（各ケースの投与量（ｍｇ／ｋｇ／体重）：２５）を投与することを試みた。血液サンプルは、投与５分後に、動物から採取した。凝固防止のためＥＤＴＡを添加した全血約２ｍｌが各サンプルに必要であった。
【００３７】
抽出物のグリセロール懸濁液が、経口投与用に調製された。動物はこれらの懸濁液約２ｍｌで経胃的に栄養補給（各ケースの投与量（ｍｇ／ｋｇ／体重）：１０００および１６６．６６）された。それぞれの場合、最終的に投与後１時間および３時間後に、２ｍｌの血液が各動物から採取された。動物は平均体重が約２００ｇであり、血液量は約２０ｍｌであった。
【００３８】
分析結果を下記表２に示す。
【表２】
【００３９】
どのサンプルにおいても、ヘデラコシドＣは検出されなかった。上記表２から推測されるように、低α−ヘデリン含量抽出物の複数回投与した際の測定されたα−ヘデリンの血漿濃度は、α−ヘデリン富化抽出物の比較投与におけるよりもより高い濃度である。この結果は、下記表３に示される再計算によって説明できた。
【００４０】
【表３】
【００４１】
全サポニン含量は、２成分のモル質量を考慮しており、α−ヘデリンに対しての値である。この場合の抽出物Ａにおける全サポニン含量は、α−ヘデリンに対して９．８％であった。血液量は２０ｍｌと仮定した。
【００４２】
抽出物Ｂに対する計算は、下記表４に示される。
【００４３】
【表４】
【００４４】
全サポニン含量は、二つの成分のモル質量を考慮しており、α−ヘデリンに対する値である。この場合の抽出物Ｂおける全サポニン含量は、α−ヘデリンに対して９．８％であった。血液量は２０ｍｌと仮定した。
【００４５】
要約すると、α−ヘデリン富化抽出物の複数回投与およびα−ヘデリン低含量抽出物の複数回投与により、比肩しうるα−ヘデリン血漿濃度に達すると云うことができる。しかしながら、この二つの抽出物中のヘデラコシドＣ含量を考慮し、二つのサポニン全量を測定し、α−ヘデリン量として換算すると、この二つの抽出物は若かに、異なる。ヘデラコシドＣのＣ２８に位置する糖の脱離がｉｎ ｖｉｖｏで起こり、吸収され得るα−ヘデリンを生じることが、これらの結果に基づいて推論される。この方法、すなわちヘデラコシドＣのα−ヘデリンへの変換が、図１に示される。
【００４６】
ヘデラコシドＣと対照的に、α−ヘデリンの鎮痙作用のｉｎ ｖｉｖｏでの証明およびヘデラコシドＣとは対照的に、血漿中でのα−ヘデリンの回収から、血中のα−ヘデリン濃度は、多くの臨床的研究において証明された治療効果と明確に相関しているものと推論できる。
【００４７】
それゆえ、治療効果に関して最適化された抽出物を使用すると、速やかに一定濃度の漿濃度がもたらされるはずであり、これはまた該抽出物の複数回投与によって維持される。抽出物Ｂは、そのような抽出物を代表するものであり、その投与は抽出物Ａとは対照的に、僅か１時間後には、複数回投与後の血漿濃度に匹敵する血漿濃度に達する。６．５％ヘデラコシドＣおよび４．０％α−ヘデリンを含む抽出物Ｂは、迅速な作用の発現、および治療効果の再現性に関して注目された。
【００４８】
抽出物中におけるヘデラコシドＣとα−ヘデリンの治療効果に最適の含量範囲は、した
がって、以下に、抽出物Ｂに基いて述べることとする。
ヘデラコシドＣ： ５〜８％
α−ヘデリン： ３〜５％
【００４９】
２．最適化ツタの葉抽出物の製造
最適化ツタの葉抽出物が、ヘデラコシドＣおよびα−ヘデリンに対して、適度にバッチ間で差のない含量範囲であることは注目すべきことである。これに関連して、ヘデラコシドＣの具体的な含量は、５０〜８０ｍｇ／ｇであり、α−ヘデリン含量は３０〜５０ｍｇ／ｇである。これらの仕様と一致させるために、複数の抽出物を混合した。しかしながら、通常の方法で得られた抽出物は、条件付でそのような混合に適している。それというのも、関連活性成分の含量は、しばしば充分に高くないからである。
【００５０】
二種のヘデラサポニンのうちの一つは顕著に高含量であるが、それぞれの他のヘデラサポニンが同時に非常に少量だけ含まれているツタの葉抽出物を得る抽出方法を、以下に記載する。
【００５１】
ａ）α−ヘデリン富化抽出物の製造
この抽出工程でα−ヘデリンに対するヘデラコシドＣの割合を調整する根拠は、抽出工程においてヘデラコシドＣのＣ２８位の糖が特異的に除去されるからである。ヘデラコシドＣをα−ヘデリンに変換することは、殆ど定量的に進行するので、実際には如何なるバッチの葉も、α−ヘデリン富化抽出物を製造する出発原料として適している。
【００５２】
品質試験および品質管理部門から譲り受けた後、薬草の一部（ツタの葉ＤＡＣ）ミルで高度に粉砕し、砕片の大きさが最大２×２ｍｍであることを防護篩いによって保証した。また、篩い分けられた物質は、より大きい粒子や不純物がないか視覚的に検査した。
【００５３】
６部の抽出剤（３０％（質量比）エタノール）の水画分を、粉砕したサンプルに対して加えた。この混合物を３０℃で６０分間、時々混合／攪拌しながら発酵させた。
【００５４】
その後、６部の抽出剤の９６％エタノール画分を加え、混合物を攪拌して均一にした。
【００５５】
６時間の予備膨潤の後、溶出液を分離除去し、その後残っている薬草を、残りの６部の抽出剤により浸出した。
【００５６】
５５℃および１５０ミリバールの条件下で薄膜蒸発法により乾燥する前に、合わせた溶出液を薬草の小粒子を取り除くために、再度一度ろ過して均一化して、濃縮物を得た。これを均一化し、４５〜６０℃で噴霧乾燥により乾燥し、ツタの葉乾燥抽出物を得た。
【００５７】
この製造方法を検討するために、以下の抽出物を製造した：すなわち、ヘデラコシドＣ３．９１％およびα−ヘデリン０．２０％を含有するツタの葉から、従来法（乾燥したサンプルを粉砕し、続いて直接３０％（質量比）エタノールを加え、抽出する）により抽出物を調製する一方、新規方法により抽出物を調製した。α−ヘデリンおよびヘデラコシドＣの含量に関するクロマトグラフィーの結果を、次の表５に記録する：
【００５８】
【表５】
【００５９】
表から明らかなように、本発明の抽出方法により、ツタの葉中に存在するヘデラコシドＣをα−ヘデリンに完全に変換することができた。
【００６０】
ヘデラコシドＣ換算のサポニンの合計量もまた同じオーダーの大きさであるから、薬草中の対応するサポニン濃度を知り、約２〜３の富化要因を考慮に入れて、抽出物中のα−ヘデリンの最終含量を推定することができる。
【００６１】
したがって、薬草中に存在するヘデラコシドＣの一部だけをα−ヘデリンに変換するためには、他の全てのパラメーターを一定にしたまま、薬草の所定の一部を水で発酵させる工程に付すことによってのみ可能である。６０分間の発酵が終わった後、６時間の予備膨潤のために、残りの薬草およびエタノールを加える。抽出物中における最終的なα−ヘデリンの含量は、薬草中の適当なサポニン濃度を知り、約２〜３の富化要因を考慮に入れて、抽出物中のα−ヘデリンの最終含量を推定することができる。
【００６２】
したがって、本発明によれば、発酵工程を導入することで、時間と資源を大量に投入することなく、乾燥したツタの葉抽出物の成分の範囲を著しく変更することができる。この効果の中でも少なからず重要なのは、α−ヘデリンの有効性に関して数多く発表されていることから、乾燥抽出物または医薬品中のα−ヘデリン含量に特異的に影響を及ぼすことによりもたらされる抽出物の有効性に対するメリットである。
【００６３】
ｂ）高含量ヘデラコシドＣを有するツタの葉乾燥抽出物の製造法
α−ヘデリンに対するヘデラコシドＣの割合を制御する理由は、抽出工程でヘデラコシドＣのＣ２８位に位置する糖の脱離を特異的に抑制することにある。低含量α−ヘデリンを有する薬草のバッチを選択し、使用するように注意を払うべきである。乾燥した薬草に対して、０．５％未満含量のα−ヘデリンの仕様が望ましい。
【００６４】
ツタの葉の均一なサンプルについて、以下の二つのサポニン含量が分析された。
ヘデラコシドＣ： ６．３７％
α−ヘデリン： ０．８５％
【００６５】
以下に示す抽出方法により、薬草を出発原料に用い、３種類の抽出がそれぞれ実施された。
【００６６】
約３×３ｍｍに粉砕された乾燥薬草３ｇを、数秒間、過熱蒸気で蒸熱した。このようにして処理された薬草は、１８ｇの抽出剤（３０％（質量比）エタノール）で、６時間、予備膨潤した。ミセルから真空乾燥オーブン中で水を除いた後、残存している薬草を、さらに１８ｇの抽出剤で浸出した。このミセルを真空乾燥オーブン中で乾燥した。別法として、乾燥工程は、例えば、薄膜蒸発により、例えば５５℃、１５０ミリバールの圧力下で行い、ついで４５〜６０℃で乾燥する。
【００６７】
抽出温度は、約２０℃〜約４０℃で、特に約３０℃が好ましい。抽出剤に対する薬草の割合は、ここでは例えば１：１２である。
【００６８】
得られた抽出物を分析して、下記の表６に詳細な結果を記録することができた。
【表６】
【００６９】
この方法により製造されるツタの葉乾燥抽出物は、したがって、使用した葉に存在するα−ヘデリンを最大限含んでいた。したがって、全体的に高含量のヘデラコシドＣおよび低含量のα−ヘデリンを有する貯蔵安定性のある抽出物を得た。０．５％未満のα−ヘデリン含量の葉のバッチを使用する際には、得られる抽出物は最大０．５％のα−ヘデリン含量であると推定することができる。
【００７０】
ｃ）二種類の富化抽出物の混合
２ａ）および２ｂ）に記載された抽出工程により、それぞれの抽出物が二種のヘデラサポニンのうちの一種を富化された形態で含むツタの葉抽出物を製造することができる。
【００７１】
最終的に、二種類の富化された抽出物は、５〜８％ヘデラコシドＣと３〜５％α−ヘデリンを含む最終的な特定抽出物のための混合物を調製するために使用される。
【００７２】
例：
約７．５％α−ヘデリンを含む抽出物Ａの１部 ＋
約１３．０％ヘデラコシドＣおよび０．５％α−ヘデリンを含む抽出物Ｂの1部
→ ６．５％ヘデラコシドＣおよび４．０％α−ヘデリンを含む抽出物
【００７３】
当然のことであるが、この計算は二種類の富化された抽出物の含量レベルに対応してその都度、調整されなければならないが、異なる富化された抽出物を混合することにより、二種類の富化された抽出物を実施例中で述べた濃度に調整することも考えられる。
【００７４】
単回投与でも、実際の活性成分（α−ヘデリン）が急速に身体に確実に利用される医薬を製剤化することが今や可能である。同時にヘデラコシドＣが高含量であるということは、高いα−ヘデリン濃度が長期間維持されることを意味する。その理由はヘデラコシドＣは、絶えず体の中でα−ヘデリンに変換するからである。
【００７５】
このことは、当該医薬は２回以上、投与する必要がないことを意味しており、これは患者の同意を増すものである。しばしば子供におこる気道疾患は、ツタの葉抽出物の応用の一つの領域である。子供はしばしば薬を飲むことを躊躇うので、少ない投与で成功する治療法が現実に可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】ヘデラコシドＣのα−ヘデリンへの加水分解を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程：
ａ）α−ヘデリン富化第１抽出物を供給し、
ｂ）ヘデラコシドＣ富化第２抽出物を供給し、そして
ｃ）第１抽出物および第２抽出物を混合して、調整されたヘデラコシドＣ含量および調整されたα−ヘデリン含量を有する抽出物を得る、
を含むことを特徴とする、活性成分としてヘデラコシドＣおよびα−ヘデリンを含むツタの葉の抽出物の製造方法。
【請求項２】
α−ヘデリン富化抽出物が、少なくとも３％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
α−ヘデリン富化抽出物が、少なくとも５％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
ヘデラコシドＣ富化抽出物が、少なくとも５％のヘデラコシドＣを含むことを特徴とする、請求項1〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
ヘデラコシドＣ富化抽出物が、少なくとも１０％のヘデラコシドＣおよび２％未満のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項1〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
工程ｃ）で得られた抽出物が、調整された約３％〜約１０％のヘデラコシドＣおよび調整された約１．０％〜約７％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項1〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
工程ｃ）で得られた抽出物が、調整された約６．５％のヘデラコシドＣおよび調整された約４．０％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項1〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法により製造される抽出物。
【請求項９】
抽出物が、少なくとも約４％のヘデラコシドＣおよび少なくとも約２．０％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項８に記載の抽出物。
【請求項１０】
抽出物が、少なくとも約６．５％のヘデラコシドＣおよび少なくとも約４．０％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項８または９に記載の抽出物。
【請求項１１】
医薬を製造するための、請求項８〜１０のいずれかに記載の抽出物の使用。
【請求項１２】
医薬が気道疾患の治療のために用いられることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項８〜１０のいずれかに記載の抽出物を含むことを特徴とする医薬。
【請求項１】
以下の工程：
ａ）α−ヘデリン富化第１抽出物を供給し、
ｂ）ヘデラコシドＣ富化第２抽出物を供給し、そして
ｃ）第１抽出物および第２抽出物を混合して、調整されたヘデラコシドＣ含量および調整されたα−ヘデリン含量を有する抽出物を得る、
を含むことを特徴とする、活性成分としてヘデラコシドＣおよびα−ヘデリンを含むツタの葉の抽出物の製造方法。
【請求項２】
α−ヘデリン富化抽出物が、少なくとも３％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
α−ヘデリン富化抽出物が、少なくとも５％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
ヘデラコシドＣ富化抽出物が、少なくとも５％のヘデラコシドＣを含むことを特徴とする、請求項1〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
ヘデラコシドＣ富化抽出物が、少なくとも１０％のヘデラコシドＣおよび２％未満のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項1〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
工程ｃ）で得られた抽出物が、調整された約３％〜約１０％のヘデラコシドＣおよび調整された約１．０％〜約７％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項1〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
工程ｃ）で得られた抽出物が、調整された約６．５％のヘデラコシドＣおよび調整された約４．０％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項1〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法により製造される抽出物。
【請求項９】
抽出物が、少なくとも約４％のヘデラコシドＣおよび少なくとも約２．０％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項８に記載の抽出物。
【請求項１０】
抽出物が、少なくとも約６．５％のヘデラコシドＣおよび少なくとも約４．０％のα−ヘデリンを含むことを特徴とする、請求項８または９に記載の抽出物。
【請求項１１】
医薬を製造するための、請求項８〜１０のいずれかに記載の抽出物の使用。
【請求項１２】
医薬が気道疾患の治療のために用いられることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項８〜１０のいずれかに記載の抽出物を含むことを特徴とする医薬。
【図１】
【公表番号】特表２００７−５０５８４７（Ｐ２００７−５０５８４７Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６５６３（Ｐ２００６−５２６５６３）
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１００９２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７２９８
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５０５３６４５００）エンゲルハルト アルツナイミッテル ゲーエムベーハー アンド コー ケイジー (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１０日（２００４．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１００９２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３７２９８
【国際公開日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５０５３６４５００）エンゲルハルト アルツナイミッテル ゲーエムベーハー アンド コー ケイジー (3)
【Ｆターム（参考）】
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