テトラゾリルベンゾピランの製法
【課題】４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを比較的少ない工程で良好な収量にて製造する方法の提供。
【解決手段】下記式
［式中、Ａは、単結合、ビニレン等を示し；Ｒ１は、アルキル基等を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基等を示し；Ｒ３は水素原子、水酸基、アルコキシカルボニル基等を示す］で表される化合物を還元することにより製造する。
【解決手段】下記式
［式中、Ａは、単結合、ビニレン等を示し；Ｒ１は、アルキル基等を示し；Ｒ２は、水素原子、アルキル基等を示し；Ｒ３は水素原子、水酸基、アルコキシカルボニル基等を示す］で表される化合物を還元することにより製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬として当該分野で知られている置換されたベンゾピラン化合物の調製方法および該製法において有用な中間体の新規の調製に関する。本発明はまた、治療薬として有用な新規化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
置換されたベンゾピラン化合物は当該分野において知られている。例えば、ＥＰ ０ １７３ ５１６−Ａはロイコトリエンアンタゴニストおよび５−ａ−レダクターゼ阻害剤として活性を有する化合物として記載され、ロイコトリエンまたは５−ａ−レダクターゼ活性によって引き起こされるかあるいは悪化する疾病の治療において、治療上有用なあるクラスの置換されたベンゾピラン化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
欧州特許出願公開番号ＥＰＯ０１７３５１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特に、ＩＮＮプランルカスト（pranlukast）を有する化合物４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランは抗喘息薬として開発されつつある。かかる化合物を調製する種々の方法が当該分野で知られているが、しかしながら大規模な商業的応用を考える場合はある欠点に苦しむ方法もある。特に、当該分野で公知の方法は多段合成であり、それゆえに比較的少ない製法工程で良好な収量にて所望の化合物を与える改良された経路に対する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
それゆえに第一の態様において、式（ＩI）：
【化１】
(II)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物を還元し、しかる後、所望により医薬上許容される塩、水和物またはＮ−オキシドを形成させることを特徴とする式（Ｉ）：
【化２】
(I)
［式中、
Ｒ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、あるいはその各々が、その５個までの炭素原子が所望により、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ないし７個の炭素原子の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基および/またはニトロ基によって置換されていてもよいＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニルから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい構造：
【化３】
の基であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、水酸、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ６（ここにＲ６は水素またはＣ１−６アルキルを表す）の基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオであり；
Ａは、単結合または所望により１、２もしくは３個のＣ１−１０アルキルおよび／またはフェニル基によって置換されていてもよいビニレン、プロペニル−１−エン、ブテニル−１−エン、ブタジエニル−１−エンまたはエチニレン基であり；但し、Ｒ１およびＡによって形成される基は、式（Ｉ）の化合物のカルボニル基の隣に二重または三重結合を供する］
の化合物の調製方法が提供される。
【０００６】
式（ＩＩ）の化合物の還元は、適当には、水素化トリブチルスズ＋ＡＩＢＮ（アゾジイソブチルニトリル、２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル））、ＤＭＳＯ＋硫酸、三塩化チタン＋ＣＯ２＋ＨＣｌ、酢酸中の粉末Ｆｅ、パラジウム＋酢酸および無水酢酸、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイト、３−スルホレン、スルホキシル酸ジ−ｎ−プロピルおよびチタン（０）のごとき還元剤を用いて行われる。好ましくは、還元剤はチタン（０）である。好ましくは、チタン（０）は系内（in situ）で、例えば、四塩化チタンおよび水素化リチウムアルミニウムから生じさせる。適当には、還元は、室温または高温にて不活性溶媒中で行う。好ましくは、還元は、高温、例えば、還流温度にてＴＨＦ中で行う。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
特に、本明細書中で特許請求する反応は、Ｒ１およびＡが式（ｉｉ）：
【化４】
の基を形成する化合物（Ｉ）の調製において有用である。
【０００８】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は共に水素である。
最も好ましくは、本発明の製法は、化合物プランルカスト、すなわち４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドを調製するに用いることができる。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）：
【化５】
(III)
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであって、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアルカリ金属イオンである］
の化合物と式（ＩＶ）：
【化６】
(IV)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義されたとおりである］
の化合物との反応によって当該分野で公知の化学、例えば、ＷＯ９４／１２４９２に開示される方法を用いて調製できる。適当には、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルあるいはナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属イオンである。好ましくは、Ｒ７は水素である。好ましくは、本反応は、４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランである式（ＩＩ）の化合物を調製するに用いられる。
【００１０】
式（ＩＩＩ）のＮ−１ ヒドロキシテトラゾール化合物は本明細書中に例示される文献の方法によって調製できる。式（ＩＩＩ）のＮ−２ ヒドロキシテトラゾール化合物の立体特異的な調製は式（Ｖ）：
【化７】
(V)
［式中、Ｒ４は式（ＩＩＩ）に定義されたとおりである。］
の化合物の酸化によって行うことができる。式（Ｖ）の化合物は、適当には、アルカリｐＨにて、オキソン(ペロキシ一硫酸カリウム、２ＫＨＳＯ５．ＫＨＳＯ４．Ｋ２ＳＯ４）で処理する。好ましくは、反応は、ｐＨ７．５−８．０において水性アセトン中で行う。好ましくは、Ｒ４はエチル基である。
【００１１】
特に、本発明の製法は、化合物４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドを調製するに用いられる好ましい中間体である式（ＩＩ）の化合物４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを調製するに用いることができる。
【００１２】
さらなる態様において、それゆえに本発明は、本明細書中にて開示される製法を用いて、特に、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランから調製される場合はいつでも、調製された４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドを提供する。
それゆえに本発明は、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドの調製のための本明細書中に定義される製法の使用を提供する。
【００１３】
式（ＩＩ）の化合物は、新規であると信じられ、本発明のさらなる態様を形成する。式（ＩＩ）の化合物は生物学的活性を有すことが見出されており、それゆえに本発明は、治療薬として使用される式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物を提供する。
本発明は、また、ロイコトリエン活性の拮抗作用が有効な疾患の予防または治療、特に喘息の治療において使用される一般式（ＩＩ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または水和物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は一般式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物の、上記疾患の治療用の医薬品の製造のための使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の一般式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物をかかる治療を必要とする患者に投与することを特徴とする上記疾患の治療方法を提供する。
【００１４】
特に本発明は、喘息の治療または予防で使用される一般式（ＩＩ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または水和物を提供する。
本発明は、また、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
適当には、室温かつ大気圧にて混合することによって調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合し、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な粉末剤、注射可能または点滴可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態とすることができる。経口的に投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００１５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投薬形とすることができ、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有させることができる。錠剤は通常の製薬操作において公知の方法によってコートすることもできる。
経口液剤は、例えば、水溶性または油性懸濁物、溶液、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルでの復元用の乾燥製品の形態であってもよい。かかる液剤は、懸濁化剤、乳化剤、（食用油を含んでもよい）非−水溶性ビヒクル、防腐剤、および所望であれば慣用的な矯味矯臭剤および着色剤のごとき慣用的な添加物を含有させることもできる。
【００１６】
非経口投与には、液体単位投薬形が本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物はビヒクルに懸濁または溶解のどちらかができる。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解され、適当なバイアルまたはアンプルへ充填および密封される前に濾過滅菌される。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を向上するためには、組成物はバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去する。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌は濾過によって達成できないこと以外は実質的同様の方法で調製される。化合物は滅菌ビヒクル中への懸濁前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて、化合物の均一な分散を促進する。
【００１７】
以下の実施例は本発明を説明するために供する。
【実施例１】
【００１８】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製
【００１９】
文献の方法、O. A. Luk’yanov and N. I. Shlykova, Izv, An. CCCP Cep. Xim., (1984), 181, Chem. Abstr. 100, 191795d, (1984); Izv. An. CCCP Cep.Xim), 2540,(1987),Chem. Abstr. 109,92884m(1988)]を用いて調製されたＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−ヒドロキシテトラゾール−２−カルボン酸エチル（１．１８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０−５℃にてＤＭＦ（８ｍｌ）中の３−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノン（１．９６ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３．８２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物へ１５分間にわたって滴下した。混合物を１時間、この温度範囲にて撹拌した。メタノール（２５ｍｌ）、続いて濃塩酸（５ｍｌ）を混合物に添加し、得られた黄色懸濁物を１時間半加熱還流した。水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を３０℃に冷却した。生成物を濾過し、１：１の水−メタノールで洗浄し、乾燥すると、白色固体として標記化合物が得られた（２．４２ｇ、収率９８％）。融点、２３８−４０℃。
1H NMR (400MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1)δ9.44(1H, s, NH), 8,56(1H, dd, Ar-H), 7.95(2H, d, Ar-H), 7.78(1H, dd, Ar-H), 7.44(1H, t, Ar-H), 7.30-7.14(5H, m, Ar-H), 7.18(1H, s, C(3)H), 6.93(2H, d, Ar-H), 4.02(2H, br.t, CH2-O), 1.75-1.85(4H, m, CH2-CH2), 2.69(2H, br.t, ArCH2), ppm; 13C NMR(100MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1) δc176.0(C=O, q), 164.1(アミド, C=O, q), 161.6(Ar-O, q), 149.9(q), 146.2(q), 141.7(q), 138.7(tet C-5, q), 129.0, 128.2(q), 128.0, 127.9, 125.4, 125.2(q), 125.0, 123.6(q), 119.0, 113.9, 109.6, 67.4, 34.8, 28.1, 27.2ppm; MS：陽イオン電子噴射m/z 498 [M+H]+
【００２０】
２−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボン酸エチルの調製
水（１００ｍｌ）中のテトラゾール−５−カルボキン酸エチルのナトリウム塩（６．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。オキソン（３０．７４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて５分間にわたって添加し、３５℃にて４４時間、反応混合物を撹拌した。固体炭酸水素ナトリウムでｐＨを５．８２に再調整し、２分間にわたってさらにオキソン（３．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、続いてアセトン（１ｍｌ）をチャージし、反応混合物を３５℃にてさらに１６時間、撹拌した。固体炭酸水素ナトリウムを用いて反応混合物のｐＨを６．５に調整し、１０℃に冷却した。メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、メルクコクアント（merckoquant）ペルオキシドペーパーテストを用いて陰性の結果が出るまで、炭酸水素ナトリウムを予備的に添加することによりｐＨが５．５−６．５に維持されることを確実にした。
【００２１】
ペルオキシドが全て分解すると、濃塩酸を用いて水層のｐＨを１．０に調整し、得られた懸濁物を酢酸イソプロピルで洗浄し（４０ｍｌｘ２，２０ｍｌｘ４）、有機抽出物を捨てた。水層のｐＨを酢酸イソプロピル（４０ｍｌ）存在下、濃塩酸を用いて０．３に調整した。次いで水層を塩化ナトリウムで飽和し、層を分離した。水層を、酢酸イソプロピルを用いて再抽出した（４０ｍｌ、２０ｍｌｘ４）。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固して油状物質（４．４５ｇ）が得られ、これは放置すると結晶化した。ＨＰＬＣによる分析により、これが純度９５％以上の標記化合物であると示された。総収量は５．７１ｇ（８８％収率）であった。融点７５−８℃。
1H NMR (400MHz: d6- アセトン)δ1.36(3H, t, 4.42, CH2CH3), (2H, q, CH2CH3)ppm; 13C NMR(100MHz, d6-アセトン) δc 157.9(q), 154.7(q), 62.74, 14.28ppm; HRMS: 実測値159.0515、C4H7N4O3として159.0512を要する。
【実施例２】
【００２２】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製
ＴＨＦ（３０ｍｏｌ）中の３−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボン酸エチル（４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の懸濁物へＴＨＦ（７０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（９８．３％アッセイで１７．３４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。大気圧蒸留が行われる温度にて反応混合物を１時間、加熱還流し、蒸留物５０ｍｌを収集した。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、冷却し、得られた懸濁物を、素早く撹拌しながらメタノール（８５ｍｌ）中濃塩酸（１９ｍｌ、２１７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた懸濁物を９０分間加熱還流し、するとすぐ濃塩酸（８．８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をさらにチャージし、反応物をさらに１６時間加熱還流した。得られた白色懸濁物を室温まで冷却し、生成物を濾過し、メタノールで洗浄し（５０ｍｌｘ２）した。粗生成物を水（１００ｍｌ）中で撹拌し、濾過し、水で洗浄し（５０ｍｌｘ３）、５０℃で一晩乾燥すると、標記化合物が得られた（９．９２ｇ、収率７９％）。融点、１９２℃（分解）。
1H NMR (400MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1)δ9.89(1H, s, NH), 8.22(1H, dd, Ar-H), 8.04(2H, d, Ar-H), 7.91(1H, dd, Ar-H), 7.49(1H, t, Ar-H), 7.27-7.16(5H, m, Ar-H), 7.03(2H, d, Ar-H), 7.01(1H, s, C(3)H), 4.08(2H, br.t, CH2-O), 2.69(2H, br.t, ArCH2), 1.85-1.75(4H, m, CH2CH2), ppm; 13C NMR(100MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1) δ176.1(C=O, q), 164.6(アミドC=O, q), 161.5(q), 153.7(q), 52.1(tetC(5), q), 148.1(q), 141.5(q), 129.3, 128.5, 127.9, 127.8(q), 127.8, 125.6 (q), 125.3, 124.9, 124.0(q), 120.4, 113.8, 108.8, 67.4, 34.7, 28.0, 27.1ppm; HRMS 実測値 498.1765、C27H24N5O5として498.1770[M+H]+を要する。
【００２３】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランのいずれかからのプランルカストの調製
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の四塩化チタン（０．４９ｍｌ、１．８ｍｏｌ当量）の懸濁物に水素化リチウムアルミニウム（１２３ｍｇ、１．３ｍｏｌ当量）を添加し、１５分間撹拌したチタン（０）の黒色懸濁物を得た。追加のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と共に４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１．２４，１ｍｏｌ当量）を添加した。混合物を室温にて６０分間撹拌し、次いで９０分間加熱還流すると７１％溶液収率でプランルカストが得られた。
室温にて３０分のみの反応混合物が必要であるが、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを用いて上記条件下で同様の収量が得られた。
【００２４】
薬理学的データ
プランルカストおよび代謝物でのモルモット肺における結合実験の実験方法
結合実験は、［３Ｈ］−ＬＴＤ４を用いて以前に記載されたごとくモルモット肺膜内で行った（１）。雄ハートレー（Hartley）モルモット（ヘイゼルトン・リサーチ・アニマルズ（Hazelton Research Animals）、米国ペンシルバニア州、デンバー；体重４５０−６５０ｇ）から得られた組織から調製された肺膜（５．０−２０ｕｇタンパク質）を、ＰＩＰＥＳ（ｐＨ、６．５；シグマケミカル（Sigma chemical）、米国ミズーリ州セント・ルイス）、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭグリシン（シグマ（Sigma））、１０ｍＭシステイン（シグマ（Sigma））および０．５ｎＭ［３Ｈ］−ＬＴＤ４（１４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ニュー・イングランド・ニュークエレア（New England Nuclear）、米国マサチューセッツ州ボストン）を含む体積２００ｕｌ中で２５℃にて３０分間インキュベートした。非−特異的結合を０．５ｕＭの冷ＬＴＤ４存在下、測定した。結合リガンドを有する膜を、真空濾過およびブランデル・セル・ハーベスター（Brandel cell harvester）を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃ濾紙で捕捉し、次いで、氷冷した２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄した。１０ｍｌのレディータンパク質（Ready Protein）（ベックマン（Beckman）、米国カリフォルニア州、フレルトン）の入ったシンチレーションバイアル内に濾紙を入れ、シンチレーションスペクトロメトリーによって放射能を測定した。
【００２５】
データ分析
データは全て平均±標準偏差で表す。各化合物の濃度−反応曲線（０．３−１０，０００ｎＭ）は少なくとも２回アッセイで行い、二連で操作した。各試料につき、細胞−結合放射能を測定し、非−特異的結合を１ｕＭ非標識化ＬＴＤ４存在下で決定し、対照および薬剤−処理試料から差し引いた。特異的［３Ｈ］−ＬＴＤ４結合の百分率阻害を各薬剤濃度につき測定し、特異的［３Ｈ］−ＬＴＤ４結合の５０％を阻害するに必要な供試化合物の濃度と定義されるＩＣ５０を測定した。値は、式：
【化８】
［式中、［Ｌ］は添加されるリガンドの濃度であって、Ｋｄはリガンド解離定数（飽和実験から決定されたのは０．２ｎＭである）である］
を用いて、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)によって記載されるＩＣ５０から算出されたＫｉとして表される（２）。
【００２６】
参考文献
1. Sarau, H. M., Mong, S., Foley, J. J., Wu, H.-L. and Crooke, S. T. Identification and characterization of leukotriene D4 receptors and signal transduction processes in rat basophilic leukemia cells. J. Biol. Chem., 262: 4034-4041, 1987.
2. Cheng, Y. -C. and Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of inhibitors which cause 50 percent inhibition(IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973.
【００２７】
実施例１および２の化合物は、それぞれＫｉ値［ｎＭ］で０．２２−０．５３であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬として当該分野で知られている置換されたベンゾピラン化合物の調製方法および該製法において有用な中間体の新規の調製に関する。本発明はまた、治療薬として有用な新規化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
置換されたベンゾピラン化合物は当該分野において知られている。例えば、ＥＰ ０ １７３ ５１６−Ａはロイコトリエンアンタゴニストおよび５−ａ−レダクターゼ阻害剤として活性を有する化合物として記載され、ロイコトリエンまたは５−ａ−レダクターゼ活性によって引き起こされるかあるいは悪化する疾病の治療において、治療上有用なあるクラスの置換されたベンゾピラン化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
欧州特許出願公開番号ＥＰＯ０１７３５１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特に、ＩＮＮプランルカスト（pranlukast）を有する化合物４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランは抗喘息薬として開発されつつある。かかる化合物を調製する種々の方法が当該分野で知られているが、しかしながら大規模な商業的応用を考える場合はある欠点に苦しむ方法もある。特に、当該分野で公知の方法は多段合成であり、それゆえに比較的少ない製法工程で良好な収量にて所望の化合物を与える改良された経路に対する要望がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
それゆえに第一の態様において、式（ＩI）：
【化１】
(II)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物を還元し、しかる後、所望により医薬上許容される塩、水和物またはＮ−オキシドを形成させることを特徴とする式（Ｉ）：
【化２】
(I)
［式中、
Ｒ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、あるいはその各々が、その５個までの炭素原子が所望により、酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ないし７個の炭素原子の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アジド基および/またはニトロ基によって置換されていてもよいＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニルから独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよい構造：
【化３】
の基であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、水酸、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ６（ここにＲ６は水素またはＣ１−６アルキルを表す）の基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオであり；
Ａは、単結合または所望により１、２もしくは３個のＣ１−１０アルキルおよび／またはフェニル基によって置換されていてもよいビニレン、プロペニル−１−エン、ブテニル−１−エン、ブタジエニル−１−エンまたはエチニレン基であり；但し、Ｒ１およびＡによって形成される基は、式（Ｉ）の化合物のカルボニル基の隣に二重または三重結合を供する］
の化合物の調製方法が提供される。
【０００６】
式（ＩＩ）の化合物の還元は、適当には、水素化トリブチルスズ＋ＡＩＢＮ（アゾジイソブチルニトリル、２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル））、ＤＭＳＯ＋硫酸、三塩化チタン＋ＣＯ２＋ＨＣｌ、酢酸中の粉末Ｆｅ、パラジウム＋酢酸および無水酢酸、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイト、３−スルホレン、スルホキシル酸ジ−ｎ−プロピルおよびチタン（０）のごとき還元剤を用いて行われる。好ましくは、還元剤はチタン（０）である。好ましくは、チタン（０）は系内（in situ）で、例えば、四塩化チタンおよび水素化リチウムアルミニウムから生じさせる。適当には、還元は、室温または高温にて不活性溶媒中で行う。好ましくは、還元は、高温、例えば、還流温度にてＴＨＦ中で行う。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
特に、本明細書中で特許請求する反応は、Ｒ１およびＡが式（ｉｉ）：
【化４】
の基を形成する化合物（Ｉ）の調製において有用である。
【０００８】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は共に水素である。
最も好ましくは、本発明の製法は、化合物プランルカスト、すなわち４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドを調製するに用いることができる。
【０００９】
式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩＩ）：
【化５】
(III)
［式中、Ｒ４はＣ１−６アルキルであって、Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアルカリ金属イオンである］
の化合物と式（ＩＶ）：
【化６】
(IV)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義されたとおりである］
の化合物との反応によって当該分野で公知の化学、例えば、ＷＯ９４／１２４９２に開示される方法を用いて調製できる。適当には、Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキルあるいはナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属イオンである。好ましくは、Ｒ７は水素である。好ましくは、本反応は、４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランである式（ＩＩ）の化合物を調製するに用いられる。
【００１０】
式（ＩＩＩ）のＮ−１ ヒドロキシテトラゾール化合物は本明細書中に例示される文献の方法によって調製できる。式（ＩＩＩ）のＮ−２ ヒドロキシテトラゾール化合物の立体特異的な調製は式（Ｖ）：
【化７】
(V)
［式中、Ｒ４は式（ＩＩＩ）に定義されたとおりである。］
の化合物の酸化によって行うことができる。式（Ｖ）の化合物は、適当には、アルカリｐＨにて、オキソン(ペロキシ一硫酸カリウム、２ＫＨＳＯ５．ＫＨＳＯ４．Ｋ２ＳＯ４）で処理する。好ましくは、反応は、ｐＨ７．５−８．０において水性アセトン中で行う。好ましくは、Ｒ４はエチル基である。
【００１１】
特に、本発明の製法は、化合物４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドを調製するに用いられる好ましい中間体である式（ＩＩ）の化合物４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを調製するに用いることができる。
【００１２】
さらなる態様において、それゆえに本発明は、本明細書中にて開示される製法を用いて、特に、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランから調製される場合はいつでも、調製された４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドを提供する。
それゆえに本発明は、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドの調製のための本明細書中に定義される製法の使用を提供する。
【００１３】
式（ＩＩ）の化合物は、新規であると信じられ、本発明のさらなる態様を形成する。式（ＩＩ）の化合物は生物学的活性を有すことが見出されており、それゆえに本発明は、治療薬として使用される式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物を提供する。
本発明は、また、ロイコトリエン活性の拮抗作用が有効な疾患の予防または治療、特に喘息の治療において使用される一般式（ＩＩ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または水和物を提供する。
もう一つの態様において、本発明は一般式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物の、上記疾患の治療用の医薬品の製造のための使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の一般式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物をかかる治療を必要とする患者に投与することを特徴とする上記疾患の治療方法を提供する。
【００１４】
特に本発明は、喘息の治療または予防で使用される一般式（ＩＩ）の化合物またはその生理学的に許容される塩または水和物を提供する。
本発明は、また、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
適当には、室温かつ大気圧にて混合することによって調製できる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合し、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な粉末剤、注射可能または点滴可能な溶液または懸濁液または坐剤の形態とすることができる。経口的に投与可能な組成物が一般に好ましい。
【００１５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投薬形とすることができ、結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有させることができる。錠剤は通常の製薬操作において公知の方法によってコートすることもできる。
経口液剤は、例えば、水溶性または油性懸濁物、溶液、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルでの復元用の乾燥製品の形態であってもよい。かかる液剤は、懸濁化剤、乳化剤、（食用油を含んでもよい）非−水溶性ビヒクル、防腐剤、および所望であれば慣用的な矯味矯臭剤および着色剤のごとき慣用的な添加物を含有させることもできる。
【００１６】
非経口投与には、液体単位投薬形が本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物はビヒクルに懸濁または溶解のどちらかができる。溶液の調製において、化合物は、注射用に溶解され、適当なバイアルまたはアンプルへ充填および密封される前に濾過滅菌される。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクルに溶解させる。安定性を向上するためには、組成物はバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去する。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌は濾過によって達成できないこと以外は実質的同様の方法で調製される。化合物は滅菌ビヒクル中への懸濁前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌できる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含ませて、化合物の均一な分散を促進する。
【００１７】
以下の実施例は本発明を説明するために供する。
【実施例１】
【００１８】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製
【００１９】
文献の方法、O. A. Luk’yanov and N. I. Shlykova, Izv, An. CCCP Cep. Xim., (1984), 181, Chem. Abstr. 100, 191795d, (1984); Izv. An. CCCP Cep.Xim), 2540,(1987),Chem. Abstr. 109,92884m(1988)]を用いて調製されたＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−ヒドロキシテトラゾール−２−カルボン酸エチル（１．１８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０−５℃にてＤＭＦ（８ｍｌ）中の３−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノン（１．９６ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（３．８２ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物へ１５分間にわたって滴下した。混合物を１時間、この温度範囲にて撹拌した。メタノール（２５ｍｌ）、続いて濃塩酸（５ｍｌ）を混合物に添加し、得られた黄色懸濁物を１時間半加熱還流した。水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を３０℃に冷却した。生成物を濾過し、１：１の水−メタノールで洗浄し、乾燥すると、白色固体として標記化合物が得られた（２．４２ｇ、収率９８％）。融点、２３８−４０℃。
1H NMR (400MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1)δ9.44(1H, s, NH), 8,56(1H, dd, Ar-H), 7.95(2H, d, Ar-H), 7.78(1H, dd, Ar-H), 7.44(1H, t, Ar-H), 7.30-7.14(5H, m, Ar-H), 7.18(1H, s, C(3)H), 6.93(2H, d, Ar-H), 4.02(2H, br.t, CH2-O), 1.75-1.85(4H, m, CH2-CH2), 2.69(2H, br.t, ArCH2), ppm; 13C NMR(100MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1) δc176.0(C=O, q), 164.1(アミド, C=O, q), 161.6(Ar-O, q), 149.9(q), 146.2(q), 141.7(q), 138.7(tet C-5, q), 129.0, 128.2(q), 128.0, 127.9, 125.4, 125.2(q), 125.0, 123.6(q), 119.0, 113.9, 109.6, 67.4, 34.8, 28.1, 27.2ppm; MS：陽イオン電子噴射m/z 498 [M+H]+
【００２０】
２−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボン酸エチルの調製
水（１００ｍｌ）中のテトラゾール−５−カルボキン酸エチルのナトリウム塩（６．５６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。オキソン（３０．７４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて５分間にわたって添加し、３５℃にて４４時間、反応混合物を撹拌した。固体炭酸水素ナトリウムでｐＨを５．８２に再調整し、２分間にわたってさらにオキソン（３．１ｇ、５ｍｍｏｌ）、続いてアセトン（１ｍｌ）をチャージし、反応混合物を３５℃にてさらに１６時間、撹拌した。固体炭酸水素ナトリウムを用いて反応混合物のｐＨを６．５に調整し、１０℃に冷却した。メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、メルクコクアント（merckoquant）ペルオキシドペーパーテストを用いて陰性の結果が出るまで、炭酸水素ナトリウムを予備的に添加することによりｐＨが５．５−６．５に維持されることを確実にした。
【００２１】
ペルオキシドが全て分解すると、濃塩酸を用いて水層のｐＨを１．０に調整し、得られた懸濁物を酢酸イソプロピルで洗浄し（４０ｍｌｘ２，２０ｍｌｘ４）、有機抽出物を捨てた。水層のｐＨを酢酸イソプロピル（４０ｍｌ）存在下、濃塩酸を用いて０．３に調整した。次いで水層を塩化ナトリウムで飽和し、層を分離した。水層を、酢酸イソプロピルを用いて再抽出した（４０ｍｌ、２０ｍｌｘ４）。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固して油状物質（４．４５ｇ）が得られ、これは放置すると結晶化した。ＨＰＬＣによる分析により、これが純度９５％以上の標記化合物であると示された。総収量は５．７１ｇ（８８％収率）であった。融点７５−８℃。
1H NMR (400MHz: d6- アセトン)δ1.36(3H, t, 4.42, CH2CH3), (2H, q, CH2CH3)ppm; 13C NMR(100MHz, d6-アセトン) δc 157.9(q), 154.7(q), 62.74, 14.28ppm; HRMS: 実測値159.0515、C4H7N4O3として159.0512を要する。
【実施例２】
【００２２】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランの調製
ＴＨＦ（３０ｍｏｌ）中の３−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシアセトフェノン（１０．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシテトラゾール−５−カルボン酸エチル（４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の懸濁物へＴＨＦ（７０ｍｌ）中のカリウムｔ−ブトキシド（９８．３％アッセイで１７．３４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。大気圧蒸留が行われる温度にて反応混合物を１時間、加熱還流し、蒸留物５０ｍｌを収集した。反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）で希釈し、冷却し、得られた懸濁物を、素早く撹拌しながらメタノール（８５ｍｌ）中濃塩酸（１９ｍｌ、２１７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。得られた懸濁物を９０分間加熱還流し、するとすぐ濃塩酸（８．８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をさらにチャージし、反応物をさらに１６時間加熱還流した。得られた白色懸濁物を室温まで冷却し、生成物を濾過し、メタノールで洗浄し（５０ｍｌｘ２）した。粗生成物を水（１００ｍｌ）中で撹拌し、濾過し、水で洗浄し（５０ｍｌｘ３）、５０℃で一晩乾燥すると、標記化合物が得られた（９．９２ｇ、収率７９％）。融点、１９２℃（分解）。
1H NMR (400MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1)δ9.89(1H, s, NH), 8.22(1H, dd, Ar-H), 8.04(2H, d, Ar-H), 7.91(1H, dd, Ar-H), 7.49(1H, t, Ar-H), 7.27-7.16(5H, m, Ar-H), 7.03(2H, d, Ar-H), 7.01(1H, s, C(3)H), 4.08(2H, br.t, CH2-O), 2.69(2H, br.t, ArCH2), 1.85-1.75(4H, m, CH2CH2), ppm; 13C NMR(100MHz, CDCl3: d6-DMSO 1:1) δ176.1(C=O, q), 164.6(アミドC=O, q), 161.5(q), 153.7(q), 52.1(tetC(5), q), 148.1(q), 141.5(q), 129.3, 128.5, 127.9, 127.8(q), 127.8, 125.6 (q), 125.3, 124.9, 124.0(q), 120.4, 113.8, 108.8, 67.4, 34.7, 28.0, 27.1ppm; HRMS 実測値 498.1765、C27H24N5O5として498.1770[M+H]+を要する。
【００２３】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランのいずれかからのプランルカストの調製
テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の四塩化チタン（０．４９ｍｌ、１．８ｍｏｌ当量）の懸濁物に水素化リチウムアルミニウム（１２３ｍｇ、１．３ｍｏｌ当量）を添加し、１５分間撹拌したチタン（０）の黒色懸濁物を得た。追加のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と共に４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン（１．２４，１ｍｏｌ当量）を添加した。混合物を室温にて６０分間撹拌し、次いで９０分間加熱還流すると７１％溶液収率でプランルカストが得られた。
室温にて３０分のみの反応混合物が必要であるが、４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランを用いて上記条件下で同様の収量が得られた。
【００２４】
薬理学的データ
プランルカストおよび代謝物でのモルモット肺における結合実験の実験方法
結合実験は、［３Ｈ］−ＬＴＤ４を用いて以前に記載されたごとくモルモット肺膜内で行った（１）。雄ハートレー（Hartley）モルモット（ヘイゼルトン・リサーチ・アニマルズ（Hazelton Research Animals）、米国ペンシルバニア州、デンバー；体重４５０−６５０ｇ）から得られた組織から調製された肺膜（５．０−２０ｕｇタンパク質）を、ＰＩＰＥＳ（ｐＨ、６．５；シグマケミカル（Sigma chemical）、米国ミズーリ州セント・ルイス）、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭグリシン（シグマ（Sigma））、１０ｍＭシステイン（シグマ（Sigma））および０．５ｎＭ［３Ｈ］−ＬＴＤ４（１４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ニュー・イングランド・ニュークエレア（New England Nuclear）、米国マサチューセッツ州ボストン）を含む体積２００ｕｌ中で２５℃にて３０分間インキュベートした。非−特異的結合を０．５ｕＭの冷ＬＴＤ４存在下、測定した。結合リガンドを有する膜を、真空濾過およびブランデル・セル・ハーベスター（Brandel cell harvester）を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃ濾紙で捕捉し、次いで、氷冷した２５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４で洗浄した。１０ｍｌのレディータンパク質（Ready Protein）（ベックマン（Beckman）、米国カリフォルニア州、フレルトン）の入ったシンチレーションバイアル内に濾紙を入れ、シンチレーションスペクトロメトリーによって放射能を測定した。
【００２５】
データ分析
データは全て平均±標準偏差で表す。各化合物の濃度−反応曲線（０．３−１０，０００ｎＭ）は少なくとも２回アッセイで行い、二連で操作した。各試料につき、細胞−結合放射能を測定し、非−特異的結合を１ｕＭ非標識化ＬＴＤ４存在下で決定し、対照および薬剤−処理試料から差し引いた。特異的［３Ｈ］−ＬＴＤ４結合の百分率阻害を各薬剤濃度につき測定し、特異的［３Ｈ］−ＬＴＤ４結合の５０％を阻害するに必要な供試化合物の濃度と定義されるＩＣ５０を測定した。値は、式：
【化８】
［式中、［Ｌ］は添加されるリガンドの濃度であって、Ｋｄはリガンド解離定数（飽和実験から決定されたのは０．２ｎＭである）である］
を用いて、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)によって記載されるＩＣ５０から算出されたＫｉとして表される（２）。
【００２６】
参考文献
1. Sarau, H. M., Mong, S., Foley, J. J., Wu, H.-L. and Crooke, S. T. Identification and characterization of leukotriene D4 receptors and signal transduction processes in rat basophilic leukemia cells. J. Biol. Chem., 262: 4034-4041, 1987.
2. Cheng, Y. -C. and Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of inhibitors which cause 50 percent inhibition(IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973.
【００２７】
実施例１および２の化合物は、それぞれＫｉ値［ｎＭ］で０．２２−０．５３であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
(II)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義されるとおりである］
の化合物を還元し、しかる後、所望により医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする構造式（Ｉ）：
【化２】
(I)
［式中、
Ｒ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、またはその各々が、５個までの炭素原子が所望により酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ないし７個の炭素原子の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ基、アジド基および／またはニトロ基によって置換されていてもよいＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ２−２０アルキニルから独立して選択される、１または２個の置換基によって置換されていてもよい構造：
【化３】
の基であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、水酸、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ６（ここに、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルを表す）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは Ｃ１−６アルキルチオであり；
Ａは単結合または、所望により１、２または３個のＣ１−１０アルキルおよび／またはフェニル基によって置換されていてもよいビニレン、プロペニル−１−エン、ブテニル−１−エン、ブタジエニル−１−エンまたはエチニレン基であり；但し、Ｒ１およびＡによって形成される基は式（Ｉ）の化合物のカルボニル基の隣に二重または三重結合を提供する：
ただし、Ｒ１およびＡが一緒になって式（ｉｉ）：
【化４】
の基を形成する場合を除く］
の化合物の調製法。
【請求項２】
Ｒ２が水素である請求項１記載の製法。
【請求項３】
Ｒ３が水素である請求項１または２記載の製法。
【請求項４】
還元剤が水素化トリブチルスズ＋２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）、ＤＭＳＯ＋硫酸、三塩化チタン＋ＣＯ２＋ＨＣｌ、酢酸中粉末Ｆｅ、パラジウム＋酢酸および無水酢酸、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイト、３−スルホレン、スルホキシル酸ジ−ｎ−プロピルおよびチタン（０）である請求項１ないし３のいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
還元剤がチタン（０）である請求項１ないし３のいずれか１項記載の製法。
【請求項６】
還元剤が、系内（in situ）で四塩化チタンおよび水素化リチウムアルミニウムから生じるチタン（０）である請求項５記載の製法。
【請求項７】
調製される化合物が４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドである請求項１ないし５のいずれか１項記載の製法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が優先的に１−ヒドロキシテトラゾール誘導体である請求項１ないし６のいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が優先的に２−ヒドロキシテトラゾール誘導体である請求項１ないし６のいずれか１項記載の製法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化５】
(II)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義されたとおりである］
の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物。
【請求項１１】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランである式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物。
【請求項１２】
治療薬として使用される式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
医薬上許容される担体と共に、請求項１０または１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
(II)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義されるとおりである］
の化合物を還元し、しかる後、所望により医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする構造式（Ｉ）：
【化２】
(I)
［式中、
Ｒ１はＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、またはその各々が、５個までの炭素原子が所望により酸素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、ナフタレン環、４ないし７個の炭素原子の炭素環、カルボニル基、カルボニルオキシ基、水酸基、カルボキシ基、アジド基および／またはニトロ基によって置換されていてもよいＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニルまたはＣ２−２０アルキニルから独立して選択される、１または２個の置換基によって置換されていてもよい構造：
【化３】
の基であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、水酸、ニトロ、一般式−ＣＯＯＲ６（ここに、Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルを表す）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは Ｃ１−６アルキルチオであり；
Ａは単結合または、所望により１、２または３個のＣ１−１０アルキルおよび／またはフェニル基によって置換されていてもよいビニレン、プロペニル−１−エン、ブテニル−１−エン、ブタジエニル−１−エンまたはエチニレン基であり；但し、Ｒ１およびＡによって形成される基は式（Ｉ）の化合物のカルボニル基の隣に二重または三重結合を提供する：
ただし、Ｒ１およびＡが一緒になって式（ｉｉ）：
【化４】
の基を形成する場合を除く］
の化合物の調製法。
【請求項２】
Ｒ２が水素である請求項１記載の製法。
【請求項３】
Ｒ３が水素である請求項１または２記載の製法。
【請求項４】
還元剤が水素化トリブチルスズ＋２，２’−アゾ−ビス（２−メチルプロピオニトリル）、ＤＭＳＯ＋硫酸、三塩化チタン＋ＣＯ２＋ＨＣｌ、酢酸中粉末Ｆｅ、パラジウム＋酢酸および無水酢酸、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスファイト、３−スルホレン、スルホキシル酸ジ−ｎ−プロピルおよびチタン（０）である請求項１ないし３のいずれか１項記載の製法。
【請求項５】
還元剤がチタン（０）である請求項１ないし３のいずれか１項記載の製法。
【請求項６】
還元剤が、系内（in situ）で四塩化チタンおよび水素化リチウムアルミニウムから生じるチタン（０）である請求項５記載の製法。
【請求項７】
調製される化合物が４−オキソ−８−［４−（４’−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩、水和物またはＮ−オキシドである請求項１ないし５のいずれか１項記載の製法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が優先的に１−ヒドロキシテトラゾール誘導体である請求項１ないし６のいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物が優先的に２−ヒドロキシテトラゾール誘導体である請求項１ないし６のいずれか１項記載の製法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）：
【化５】
(II)
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは式（Ｉ）に定義されたとおりである］
の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物。
【請求項１１】
４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（１−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランまたは４−オキソ−８−［４−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイルアミノ］−２−（２−ヒドロキシテトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピランである式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物。
【請求項１２】
治療薬として使用される式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１３】
医薬上許容される担体と共に、請求項１０または１１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または水和物を含む医薬組成物。
【公開番号】特開２００９−１４３９３１（Ｐ２００９−１４３９３１Ａ）
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２１４（Ｐ２００９−２１４）
【出願日】平成２１年１月５日（２００９．１．５）
【分割の表示】特願平１０−５３０５１７の分割
【原出願日】平成９年１２月３０日（１９９７．１２．３０）
【出願人】（５９５０４７１９０）スミスクライン ビーチャム ピー エル シー (34)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月５日（２００９．１．５）
【分割の表示】特願平１０−５３０５１７の分割
【原出願日】平成９年１２月３０日（１９９７．１２．３０）
【出願人】（５９５０４７１９０）スミスクライン ビーチャム ピー エル シー (34)
【Ｆターム（参考）】
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