テナトプラゾールの（−）鏡像体とその治療適用
テナトプラゾール（−）鏡像体。テナトプラゾール（−）鏡像体すなわち（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、改良された薬物動態性質を有し、関連適応症のため薬物の１日１回の薬量学を可能にする。消化管の病的状態を治癒させるために使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テナトプラゾールに関し、特にテナトプラゾールのひとつの鏡像体、さらに詳細にはその調製方法およびヒトまたは獣医治療中における用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
テナトプラゾールすなわち５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、欧州特許第２５４．５８８号に記載されている。それは、“プロトンポンプインヒビターズ”（ＰＰＩｓ）の名称で分類される薬物群に属し、胃酸の分泌を阻害しかつ胃および十二指腸消化性潰瘍の治療に有用である。テナトプラゾールはその比較的長い消失半減期のゆえ、フランス国特許出願第ＦＲ０２．１３１１３号に記載されているように胃食道逆流、消化管出血および消化不良のような状態の治療にも用いられる。
【０００３】
このＰＰＩｓシリーズで最初に公知となった誘導体は特許第ＥＰ００５．１２９号に記載のオメプラゾールであり、胃酸の分泌を阻害する性質を有しておりヒト治療薬物中で抗潰瘍薬として広く使用されている。
【０００４】
オメプラゾールに加えて他のＰＰＩｓが現在周知となっており、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびランソプラゾールについても特に言及でき、それらはすべて構造的類似性を示しピリジニル−メチル−スルフィニル−ベンズイミダゾール類群に属している。これらの化合物類はイオウ原子レベルで非対称性を有するスルホキシド類であり、従って、一般に、鏡像体類２種の混合物（ラセミ混合物すなわちラセメート）の形状を取る。
【０００５】
ＰＰＩｓの性質または活性を改善するために異なる処方が提案されている。たとえばオメプラゾールの場合、ＰＣＴ出願ＷＯ ０１．２８５５８は、オメプラゾール上での水酸化物の作用によりポリエチレングリコール中でナトリウムまたはカリウム塩類をｉｎ ｓｉｔｕで溶液として形成させることによって得られた安定液体処方を述べている。このように処方された医薬品を通常のＰＰＩｓ適応症に使用できる。
【０００６】
オメプラゾールおよび類似構造を有する他のスルホキシド類のように、テナトプラゾールも非対称構造を有しており、従って、ラセミ混合物の形態でかつそれぞれ構造“Ｒ”および“Ｓ”または（＋）および（−）を有する２種の鏡像体の形状で存在することもできる。
【０００７】
最近の研究で、（例えば、オメプラゾールまたはランソプラゾールのような）他のＰＰＩｓすべてと異なりテナトプラゾールの血漿中半減期が長い結果それが驚くほど長い作用時間（およそ７倍長い）を有していることが思いがけず明らかになった。実際、臨床データは、テナトプラゾールがある程度の症状の緩和と胃病変の治癒を誘発し、他のＰＰＩｓよりも優れており、かつ、例えば胃食道逆流、消化管出血および消化不良の異型食道症状のような疾患および状態の治療に有効に使用できるようになったことを明らかとしている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願人が行った研究では、テナトプラゾールの（＋）および（−）鏡像体がテナトプラゾールの性質に異なった寄与をし、有意に異なる薬物動態性質を示すことが予測外にも明らかになった。したがって、これらの鏡像体を単離し異なる薬物動態挙動と比活性を有する医薬品を調製することが可能となっている。したがって、特定疾患と状態の治療により効果的に各鏡像体を用いることが可能となっている。
【０００９】
本発明は、ヒトまたは獣医治療薬剤におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用に関する。
【００１０】
本発明のひとつの目的は、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤類および基質類と併用したテナトプラゾール（−）鏡像体を含む薬剤組成物の調製である。
【００１１】
本発明はまた、１種以上の抗生物質と併用したテナトプラゾール（−）鏡像体を含む薬剤組成物に関する。
【００１２】
さらに本発明の目的は、酸分泌阻害が、例えば胃食道逆流または他のＰＰＩｓに対して再燃性の消化管出血の症状と病巣の治療に効果的でかつ長期にわたらなければならず、特に多剤療法を受けている患者のこうした疾患と病状を治療するために効果的でかつ長期にわたらなければならない消化管疾患と状態の治療のための医薬品製造におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用である。
【００１３】
さらに本発明の目的は、動物またはヒトにおける胃病変の治癒開始が有意に改善しかつその組織変化が正常化する速度を増加させる薬剤の製造におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用であり、その結果、食道炎再燃が急激に低下ししたがって食道炎再燃予防または治療のためにもなる。
【００１４】
本発明はまた、関連適応症において特に他のＰＰＩｓでは（朝夕）２回の投与を通常必要とする状態である十二指腸潰瘍の治療時におけるヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の根絶において１日当たり単回薬剤投与を可能とする改善された薬物動態性質を有する医薬品製造におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
テナトプラゾール（−）鏡像体は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩の形状のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩を含む塩の形状で使用できる。これらの塩類は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類対イオン類を含む塩基性無機試薬類の作用によってこれまで標準的技術方法による塩形成によって単離されてきたテナトプラゾール（−）鏡像体から得ることができる。
【００１６】
テナトプラゾール（−）鏡像体すなわち（−）テナトプラゾールは、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに対応する。それは、下記の一般式によって表すことができる：
【００１７】
【化１】
【００１８】
好適な調製方法によれば、テナトプラゾール（−）鏡像体は、特定のバナジウム基剤触媒の存在下対応するスルフィドの鏡像体選択的酸化によって、良好な純度と収率で鏡像体選択的に得ることができる。このような方法は、フランス国特許出願０３０３９１４に記載されている。
【００１９】
出発物質として用いたスルフィドは、文献に記載のいくつかの方法類、例えば特許ＥＰ２５４．５８８およびＥＰ１０３．５５３に記載の方法によって調製できる。
【００２０】
本発明の方法で使用される酸化剤は、好適には、過酸化水素のような過酸化物である。実施の好適な方法によれば、例えば３０％を超える濃縮過酸化水素が使用される。
【００２１】
本発明によれば、前記触媒は、バナジウムアセチルアセトネートのようなＶオキソバナジウム錯体触媒類から選択できる。このような触媒類は市販されている。
【００２２】
置換サリチルアルデヒドからおよびキラルアミノアルコールから誘導したシッフ塩基のようなリガンドも前記触媒と併用して好適に用いられる。最も好適なリガンドは、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［１−Ｓ−ハイドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールである。前記リガンドおよび前記金属触媒が操作条件下で非対称錯体を形成するが、そこでは、金属が酸化剤によって酸化される。
【００２３】
前記反応は、例えば、メタノール、テトラハイドロフラン、メチレンクロリド、アセトニトリルまたはトルエンのような溶媒中、中性または弱塩基媒体中で実施することもできる。他に使用する塩基は、ピリジン、ジーイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような三級アミンであってもよい。前記酸化反応は、低温または室温で容易に行われる。
【００２４】
テナトプラゾール（−）鏡像体は、上記合成方法によって純粋な光学的形態で容易に得ることができる。
【００２５】
本文で、“純粋な光学的形態”とは、前記（−）鏡像体が実質的に（＋）鏡像体を含まないか微量のみを含むことを意味している。もし関係があるならば、塩基による塩形成をその後適当な溶媒中で行い、塩特にアルカリまたはアルカリ土類金属塩を形成させる。
この形態は、標準技術を用いて光学旋光度測定によって測定できる。
【００２６】
たとえば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中に溶解させ前記所望の鏡像体を、一般的に使用される種類の偏光計（例 Ｊｏｂｉｎ Ｙｖｏｎ）を用いて０．２５％の（溶媒２０ｍｌ当たり試料５０ｍｇ）溶液として調製することが可能である。ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル中において、（−）テナトプラゾールの光学旋光度は左旋性であり、その融点は１２７−１３０℃（分解）である。
【００２７】
テナトプラゾール（−）鏡像体はまた、あらゆる適切な分離方法を用いる周知の技術、例えばキラルクロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のような調製カラムクロマトグラフィによって、純粋な光学的形状で得ることができる。
【００２８】
キラルクロマトグラフィの原理は、（＋）と（−）鏡像体類のアフィニティ差と静止相のキラル選択剤に基づいている。この方法は、満足できる収率で鏡像体類を分離できる。
【００２９】
もし必要であれば、テナトプラゾールのラセミ混合物は、例えば、特許ＥＰ２５４．５８８に記載の方法など公知のプロセスを用いて得ることができる。したがって、過安息香酸のような酸化剤を用いてチオールとピリジンの縮合により生成する対応するスルフィドを好適には水酸化カリウムのような塩基存在下例えばエタノールのような適切な溶媒中で加熱して処理し、調製することができる。
【００３０】
テナトプラゾール鏡像体類分離に用いる公知の方法は、良好な純度（キラル純度：最低でも表面積の９８．８％）の（−）鏡像体を単離させることができる。
【００３１】
本出願人が行った研究では、本発明に述べた方法によって得られたテナトプラゾール（−）異性体は“Ｓ”構造を有しており、そのことは、（＋）異性体が“Ｒ”構造を有していることを意味している。
【００３２】
薬理学研究
ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ研究：胃液分泌量とｐＨの評価
ラット幽門結紮モデルにより本出願人が行ったｉｎ ｖｉｖｏ研究では、テナトプラゾールの（−）および（＋）異性体類の薬理学的効果を調べた。この既に充分に確立されかつ証明されたモデルにおいて、動物を幽門結紮前さまざまな時点（１０、１６および２０時間）で前処置し、胃液分泌量とそのｐＨを結紮４時間後に測定する。
【００３３】
前記２種の異性体の有意差をこのモデルで観察でき、それを、下記の表にまとめた。処置投与１０時間後において実際に、（−）異性体は薬理学的に活性のままである。それは、対照群に比較してｐＨを４９％だけ上昇させ（ｐ＜０．０１）、胃の酸度を約５５％だけ（ｐ＜０．０１）低下させ、一方、（＋）異性体の効果はもはや有意ではない。
【００３４】
【表１】
【００３５】
イヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ研究：抗分泌効果の評価
本出願人はイヌでｉｎ ｖｉｖｏ研究を行い、処置投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日）後の胃内ｐＨを６日間測定することによって、テナトプラゾール（−）異性体と（＋）異性体の抗分泌効果を研究した。２４時間胃内ｐＨの挙動を、投与後２日間、第６日、および処置終了後２日間記録した。これらのｐＨ値を処置投与前基準値で測定した値と比較した。
【００３６】
テナトプラゾール（−）異性体とテナトプラゾール（＋）異性体はイヌで胃液分泌を阻害することが実証された。しかし、投与第１日からテナトプラゾール（−）異性体の有意な効果のみが観察でき、処置終了２日後まで継続する。
３および４を超えるｐＨを維持した時間の２４時間に対する百分率に対応する結果を、下記に示した。
【００３７】
【表２】
【００３８】
ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ研究：病巣の治癒開始とその組織変化の正常化亢進の評価
他に本出願人がラットで行ったｉｎ ｖｉｖｏ実験は、（＋）鏡像体で得られた効果に比べてテナトプラゾール（−）鏡像体の投与で潰瘍病巣治癒開始が有意に改善されたことを明らかにしている。したがって、テナトプラゾール（−）鏡像体で観察された効果が、（＋）鏡像体のそれらよりも１日前に出現した。このような予測外の差の後に、（−）鏡像体投与時に組織変化正常化亢進により治癒の内容が有意に改善した。これらの変化は、超構造傷害低下で構成されており、その結果、食道上皮が形態学的に完全に回復した。
【００３９】
このような内容的および量的な改善の両者に及ぼす（−）鏡像体の薬理学的効果の結果、食道炎再燃回数が有意に低下するであろう。
【００４０】
薬物動態研究
上記のように調製したテナトプラゾール（−）鏡像体について本出願人が行った研究では、予測外にも、それが他のＰＰＩｓまたは（＋）鏡像体の薬物動態と基本的に異なる薬物動態を有していることを明らかにし、したがって、（−）鏡像体を特定の治療適応に使用できることを示唆している。
【００４１】
したがって、テナトプラゾール（−）鏡像体は、本文に記載の研究によって明らかになったように薬物動態という観点から有意に異なる。この特性は必須であり、それは臨床医に対して特定疾患と状態の効果的治療に適した医薬品を提供するであろう。
【００４２】
特に、テナトプラゾール（−）鏡像体の予測外の薬物動態は、多岐にわたるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおける薬物動態および代謝研究プログラムにおいて発見された。薬物動態特にＡＵＣ０−ｉｎｆ（エリア アンダー ザ カーブ）およびｔ１／２（消失半減期）で観察された変動性により、本研究対象の遺伝子型を、それらが属する代謝タイプ（すなわち、遅いか速いか）を同定するために評価した。
【００４３】
ＰＰＩｓ代謝の重要な面は、それらがほとんど、染色体１０に遺伝子が局在しているサイトクロームＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝されるということである。したがって、ＰＰＩｓは、“遺伝的多形”すなわち患者の遺伝子タイプの関数として変動する活性を示す。こうした結果、前記薬物の血漿レベルが変動することになり、潜在的な有害薬物相互作用に対する感受性も問題の個人に依存することになる。
【００４４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物動態および代謝研究
実際、テナトプラゾールを代謝するサイトクローム類上で行ったｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、下記の表に示したように（＋）異性体と（−）異性体の代謝に有意差が存在することが明らかになった。
【００４５】
【表３】
【００４６】
上記表では、Ｖｍａｘ値は、サイトクロームｐｍｏｌ当たりｐｍｏｌ／ｍｉｎとして測定した代謝最大速度（Ｖｍａｘ）である。Ｖｍａｘ（−）は、テナトプラゾール（−）鏡像体のＶｍａｘ値である。
【００４７】
これらの結果から、（−）鏡像体が（＋）鏡像体よりも約７倍ゆっくりと代謝されると結論できる。その結果、テナトプラゾール（−）鏡像体が（＋）鏡像体に比べてヒト体内ではるかに長い平均滞留時間（ＭＲＴ）を有するであろうということが予測できる。
【００４８】
さらに、異なるサイトクローム類がテナトプラゾール代謝に介在することが明らかになっている。
【００４９】
（−）鏡像体は主にサイトクロームＣＹＰ３Ａ４により代謝され、それは、サイトクロームＣＹＰ２Ｃ１９の潜在的欠損または遮断を補償できる。（＋）鏡像体は二つの経路により代謝され、すなわち、主にＣＹＰ２Ｃ１９により代謝され程度は低いがＣＹＰ３Ａ４により代謝される。
【００５０】
さらに、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２遺伝子型を生成する変異に対してホモ接合型の対象は、一般公衆で観察されるのとは全く異なるテナトプラゾールの薬物動態特性を示すことが明らかになっている。ホモ接合型の対象は、テナトプラゾール代謝に関与するサイトクロームＣＹＰ２Ｃ１９の代謝活性が極めて弱い。血漿分析は、これらの対象において（−）鏡像体に比べて（＋）鏡像体が非常に増加していることを示している。これらの対象は、“スローメタボライザー”としてみなせる。
【００５１】
それとは逆に、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１遺伝子型により特徴づけられる対象は、“ラピッドメタボライザー”であり、（＋）鏡像体に比較して（−）鏡像体濃度が高く、それを下記の表にまとめた。
【００５２】
【表４】
【００５３】
ＣＹＰ２Ｃ１９の飽和可能性を考慮すれば、併用薬物を投与されている患者における薬物相互作用の潜在的リスクが、（−）鏡像体を投与すると激減するであろうということが予測される。
【００５４】
ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態および代謝研究
イヌで本出願人が行った他の研究では、テナトプラゾール（−）鏡像体投与の結果、代謝速度が異なり、（＋）鏡像体に比べてテナトプラゾール（−）鏡像体の半減期が有意に長くなった。
【００５５】
臨床研究
本発明の（−）鏡像体と（＋）鏡像体の薬物動態特性差を比較するため、薬物動態研究を行った。
【００５６】
前記研究は、テナトプラゾールを急性的にかつ繰り返し投与（７日間）した後のコーカサス人対象で実施した。処置７日後（−）異性体の血漿中の濃度が用量に対して直線性を示すことが観察されたが、それは、対象の胃内ｐＨとそのＡＵＣが相関ししたがって前記処置の活性に相関する症例についてと同様である。対照的に、（＋）異性体の血漿濃度増加は直線的ではなく、したがって、前記薬物の有効性と耐容性を予見しないことが観察された。さらに、薬物動態パラメータの対象間変動は、（＋）異性体に比較してその（−）異性体で顕著に低いことが観察された。
【００５７】
別の研究では、テナトプラゾール（−）異性体の消失半減期が（ＣＹＰ２Ｃ１９活性を欠損している）スローメタボライザーで（＋）異性体に比べ、約４倍短いことが観察され、それを下記の表に要約した。
【００５８】
【表５】
【００５９】
したがって、上記結果により、テナトプラゾール（−）鏡像体がはるかに優れた予見可能な作用を有しており、そのことにより、併用薬物を投与されている患者における薬物相互作用の潜在的リスクを予測しかつ限定することが可能になると確認できる。
【００６０】
したがって、上記研究の全般的結論として、テナトプラゾール（−）鏡像体が優れた効果と有意な安全プロフィールを有し、重篤な薬物副作用を防止することが挙げられる。
【発明の効果】
【００６１】
これらの予測外の結果全てにより、テナトプラゾール鏡像体の１種である（−）鏡像体のみを単離し投与するという提案が導かれ、それは、下記の利点を有している：
−対象間変動の低下により前記医薬品の優れた用途と全患者におけるより優れた均一な治療応答が得られること；
−代謝速度が遅く体内における平均滞留時間（ＭＲＴ）が長いことにより医薬品の組織暴露が改善されること；
−併用薬物による潜在的相互作用回数の低下。実際、（−）鏡像体は２種の経路ですなわち２Ｃ１９と３Ａ４サイトクロームにより代謝され、それは、２Ｃ１９サイトクローム欠損または遮断可能性を補償する。
−スローまたはラピッドメタボライザーであろうとも全患者タイプにおける使用の容易さ。実際、スローメタボライザーにおける（−）鏡像体は、サイトクロームＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、患者の遺伝子型にかかわらず薬物動態パラメータの均一性を達成可能とする。
−胃食道逆流、消化管出血および消化不良の典型的な食道症状のような消化管疾患と状態を処置する際の全患者タイプにおける効果／安全性プロフィール改善。
−胃病巣治癒開始改善ならびにその組織変化正常化の亢進。
【００６２】
さらに、テナトプラゾール（−）鏡像体単離は、その薬物動態プロフィール決定を可能として、さらに注目すべきは、１０ｍｇから８０ｍｇ用量で約１０乃至１２時間の平均血漿半減期決定を可能とした。対照的に、これまでの研究では、ラセミ混合物がこの用量範囲で約７時間の平均血漿半減期を有していることを明らかにしている。
【００６３】
テナトプラゾール（−）鏡像体の予測外の性質と特にその具体的薬物動態および代謝パラメータにより、テナトプラゾール（−）鏡像体が、酸分泌を効果的にかつ長く阻害することが必要な消化管疾患と状態の治療のために有効に使用できることを示している。このことは、胃食道逆流に関連する前癌障害を起こすバレット（Ｂａｒｒｅｔｔ‘ｓ）症候群の患者であてはまるが、これらの患者では、食道腺癌リスクは直接、胃食道逆流エピソードの頻度、重篤性および期間に比例している。
【００６４】
テナトプラゾール（−）鏡像体はまた、ゾーリンガーエリソン症候群や酸の過量分泌を伴う他症候群患者の治療にも適しており、また、胃食道逆流、他のＰＰＩｓに対して再燃性消化管出血の異型食道症状の治療に適しており、および、薬物相互作用に関連した有害事象の防止目的のため特に多剤療法を受けている患者の治療、特に高齢者の治療に適している。
【００６５】
テナトプラゾール（−）鏡像体はまた、１種以上の抗生物質類と併用してＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染時の潰瘍治療に好適に用いられ、特に潰瘍治癒を促進してＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ根絶を助けかつ再発を防止するために用いることができる。
【００６６】
上記状態の治療のためかつ特にバレットおよびゾーリンガーエリソン症候群の治療のため、さらに、胃食道逆流および消化管出血治療のため、テナトプラゾール（−）鏡像体は、選択した投与方法に適した標準的形態で、例えば、経口または非経口経路で好適には経口または静注経路で投与できる。
【００６７】
たとえば、テナトプラゾール（−）鏡像体を活性物質として含む錠剤またはカプセル製剤、標準的な、薬剤学的に許容できる基質とともにテナトプラゾール塩を含む経口液剤または懸濁剤または非経口投与用液剤を使用することも可能である。テナトプラゾール（−）鏡像体塩は、特にたとえばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類から選択できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
前記製剤に胃耐性を付与する少なくとも１種の賦形剤を含む薬剤学的に許容できる基質類および賦形剤類と併用したテナトプラゾール（−）異性体３０ｍｇを含む錠剤のための適切な処方例を、下記に示した：
（−）テナトプラゾール ３０．０ｍｇ
ラクトース ４０．０ｍｇ
水酸化アルミニウム １７．５ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
二酸化チタン ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
標準的賦形剤類 総計１６０．０ｍｇになる量
【００６９】
テナトプラゾール（−）異性体４０ｍｇ含有胃耐性エンテリックカプセルサイズ２（アセトフタレート、ポリビニルピロリドン誘導体類およびアクリルレジン類から作製したカプセルシェル）を下記に示した：
（−）テナトプラゾール ４０．０ｍｇ
ラクトース ２００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０．０ｍｇ
【００７０】
前記用量は、患者状態と状態の重篤度の関数として臨床医が決定する。一般に、１０および１２０ｍｇ／日であり、好適には、１０および８０ｍｇ／日のテナトプラゾール（−）鏡像体である。たとえば、活性物質を１０乃至８０ｍｇ好適には１５または２０乃至４０または６０ｍｇをそれぞれ含む１または２単位投与量（例 錠剤類）を１日１回摂取するという割合で、当初または維持療法という内容で範囲４乃至１２週間の期間投与できる。小さな子供で使用するために適応させた小児用形態の場合、例えば経口液剤の形態の場合、単位用量は、例えば２または５ｍｇと低くすることができる。重篤な疾患の場合、最初静注で投与しその後経口経路で前記医薬品を投与することが効果的である場合もある。本発明はまた、６０乃至９０ｍｇを含む１個の錠剤を毎週投与する効果的な連続治療を可能にするという利点も有する。
【００７１】
本発明の利点のひとつは、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染の結果生じた潰瘍治療を含む上記に述べた疾患状態の治療を、１日当たり単回投与に限定した用量で治療することを可能とする点であり、それは、１日２回投与を必要とする標準的ＰＰＩｓを含む他の標準的薬物類と異なる。
【実施例】
【００７２】
本発明を例示するため、テナトプラゾール（−）鏡像体調製の一例を下記に示した。
【００７３】
メチレンクロリド３リットルと次に５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３６０ｇを５リットル容量のフラスコに添加する。この混合物を室温で３０分間攪拌し続ける。
【００７４】
アセトニトリル７００ｍＬ、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（１−Ｒ−ハイドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノール５．２２ｇ、およびバナジルアセチルアセトナート２．９０ｇを２リットル容量のフラスコに少しずつ滴下する。この混合物を室温で攪拌し続ける。３０分間攪拌後、この溶液を先の溶液に添加する。
【００７５】
３０％の過酸化水素１３５ｍＬをこの混合物に、室温で２０時間攪拌しながら添加する。水相を分離後、有機相を水で２回洗浄し、次に減圧下で乾燥させ濃縮する。所望の鏡像体２８３ｇを得て、８０％より高い（収率７５％）鏡像体過量で得られる。２回連続してメタノール／ＤＭＦ水／酢酸エチル混合物中で再結晶し、前記鏡像体が、９９％を超える鏡像体過量（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）で得られる。
【００７６】
Ｆ：１２７．５℃
［α］Ｄ：−１８６．６（ＤＭＦ）
ＵＶスペクトル（メチルアルコール−水）：λｍａｘ：２７２ｎｍ、３１５ｎｍ。
赤外（ＫＢｒ）：３００６、１５８１、１４３６、１３６４、１２６２ｃｍ−１。
ＮＭＲ １３Ｃ（ＫＯＨ，標準：ナトリウム ３−（トリメチルシリル）−１−プロパン−スルホネート）δ（ｐｐｍ）：１３．２；１５．０；５６．６；６０．８；６２．６；１０７．２；１２９．５；１３０．４；１３１．９；１３５．１；１５０．５；１５１．４；１５６．９；１６０．７；１６３．０；１６６．６。
ＭＮＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６、標準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，Ｈ），１３．９２（ｓ，１Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テナトプラゾールに関し、特にテナトプラゾールのひとつの鏡像体、さらに詳細にはその調製方法およびヒトまたは獣医治療中における用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
テナトプラゾールすなわち５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、欧州特許第２５４．５８８号に記載されている。それは、“プロトンポンプインヒビターズ”（ＰＰＩｓ）の名称で分類される薬物群に属し、胃酸の分泌を阻害しかつ胃および十二指腸消化性潰瘍の治療に有用である。テナトプラゾールはその比較的長い消失半減期のゆえ、フランス国特許出願第ＦＲ０２．１３１１３号に記載されているように胃食道逆流、消化管出血および消化不良のような状態の治療にも用いられる。
【０００３】
このＰＰＩｓシリーズで最初に公知となった誘導体は特許第ＥＰ００５．１２９号に記載のオメプラゾールであり、胃酸の分泌を阻害する性質を有しておりヒト治療薬物中で抗潰瘍薬として広く使用されている。
【０００４】
オメプラゾールに加えて他のＰＰＩｓが現在周知となっており、ラベプラゾール、パントプラゾールおよびランソプラゾールについても特に言及でき、それらはすべて構造的類似性を示しピリジニル−メチル−スルフィニル−ベンズイミダゾール類群に属している。これらの化合物類はイオウ原子レベルで非対称性を有するスルホキシド類であり、従って、一般に、鏡像体類２種の混合物（ラセミ混合物すなわちラセメート）の形状を取る。
【０００５】
ＰＰＩｓの性質または活性を改善するために異なる処方が提案されている。たとえばオメプラゾールの場合、ＰＣＴ出願ＷＯ ０１．２８５５８は、オメプラゾール上での水酸化物の作用によりポリエチレングリコール中でナトリウムまたはカリウム塩類をｉｎ ｓｉｔｕで溶液として形成させることによって得られた安定液体処方を述べている。このように処方された医薬品を通常のＰＰＩｓ適応症に使用できる。
【０００６】
オメプラゾールおよび類似構造を有する他のスルホキシド類のように、テナトプラゾールも非対称構造を有しており、従って、ラセミ混合物の形態でかつそれぞれ構造“Ｒ”および“Ｓ”または（＋）および（−）を有する２種の鏡像体の形状で存在することもできる。
【０００７】
最近の研究で、（例えば、オメプラゾールまたはランソプラゾールのような）他のＰＰＩｓすべてと異なりテナトプラゾールの血漿中半減期が長い結果それが驚くほど長い作用時間（およそ７倍長い）を有していることが思いがけず明らかになった。実際、臨床データは、テナトプラゾールがある程度の症状の緩和と胃病変の治癒を誘発し、他のＰＰＩｓよりも優れており、かつ、例えば胃食道逆流、消化管出血および消化不良の異型食道症状のような疾患および状態の治療に有効に使用できるようになったことを明らかとしている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願人が行った研究では、テナトプラゾールの（＋）および（−）鏡像体がテナトプラゾールの性質に異なった寄与をし、有意に異なる薬物動態性質を示すことが予測外にも明らかになった。したがって、これらの鏡像体を単離し異なる薬物動態挙動と比活性を有する医薬品を調製することが可能となっている。したがって、特定疾患と状態の治療により効果的に各鏡像体を用いることが可能となっている。
【０００９】
本発明は、ヒトまたは獣医治療薬剤におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用に関する。
【００１０】
本発明のひとつの目的は、１種以上の薬学的に許容できる賦形剤類および基質類と併用したテナトプラゾール（−）鏡像体を含む薬剤組成物の調製である。
【００１１】
本発明はまた、１種以上の抗生物質と併用したテナトプラゾール（−）鏡像体を含む薬剤組成物に関する。
【００１２】
さらに本発明の目的は、酸分泌阻害が、例えば胃食道逆流または他のＰＰＩｓに対して再燃性の消化管出血の症状と病巣の治療に効果的でかつ長期にわたらなければならず、特に多剤療法を受けている患者のこうした疾患と病状を治療するために効果的でかつ長期にわたらなければならない消化管疾患と状態の治療のための医薬品製造におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用である。
【００１３】
さらに本発明の目的は、動物またはヒトにおける胃病変の治癒開始が有意に改善しかつその組織変化が正常化する速度を増加させる薬剤の製造におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用であり、その結果、食道炎再燃が急激に低下ししたがって食道炎再燃予防または治療のためにもなる。
【００１４】
本発明はまた、関連適応症において特に他のＰＰＩｓでは（朝夕）２回の投与を通常必要とする状態である十二指腸潰瘍の治療時におけるヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）の根絶において１日当たり単回薬剤投与を可能とする改善された薬物動態性質を有する医薬品製造におけるテナトプラゾール（−）鏡像体の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
テナトプラゾール（−）鏡像体は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩の形状のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩を含む塩の形状で使用できる。これらの塩類は、例えば、アルカリまたはアルカリ土類対イオン類を含む塩基性無機試薬類の作用によってこれまで標準的技術方法による塩形成によって単離されてきたテナトプラゾール（−）鏡像体から得ることができる。
【００１６】
テナトプラゾール（−）鏡像体すなわち（−）テナトプラゾールは、（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンに対応する。それは、下記の一般式によって表すことができる：
【００１７】
【化１】
【００１８】
好適な調製方法によれば、テナトプラゾール（−）鏡像体は、特定のバナジウム基剤触媒の存在下対応するスルフィドの鏡像体選択的酸化によって、良好な純度と収率で鏡像体選択的に得ることができる。このような方法は、フランス国特許出願０３０３９１４に記載されている。
【００１９】
出発物質として用いたスルフィドは、文献に記載のいくつかの方法類、例えば特許ＥＰ２５４．５８８およびＥＰ１０３．５５３に記載の方法によって調製できる。
【００２０】
本発明の方法で使用される酸化剤は、好適には、過酸化水素のような過酸化物である。実施の好適な方法によれば、例えば３０％を超える濃縮過酸化水素が使用される。
【００２１】
本発明によれば、前記触媒は、バナジウムアセチルアセトネートのようなＶオキソバナジウム錯体触媒類から選択できる。このような触媒類は市販されている。
【００２２】
置換サリチルアルデヒドからおよびキラルアミノアルコールから誘導したシッフ塩基のようなリガンドも前記触媒と併用して好適に用いられる。最も好適なリガンドは、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［１−Ｓ−ハイドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノールである。前記リガンドおよび前記金属触媒が操作条件下で非対称錯体を形成するが、そこでは、金属が酸化剤によって酸化される。
【００２３】
前記反応は、例えば、メタノール、テトラハイドロフラン、メチレンクロリド、アセトニトリルまたはトルエンのような溶媒中、中性または弱塩基媒体中で実施することもできる。他に使用する塩基は、ピリジン、ジーイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような三級アミンであってもよい。前記酸化反応は、低温または室温で容易に行われる。
【００２４】
テナトプラゾール（−）鏡像体は、上記合成方法によって純粋な光学的形態で容易に得ることができる。
【００２５】
本文で、“純粋な光学的形態”とは、前記（−）鏡像体が実質的に（＋）鏡像体を含まないか微量のみを含むことを意味している。もし関係があるならば、塩基による塩形成をその後適当な溶媒中で行い、塩特にアルカリまたはアルカリ土類金属塩を形成させる。
この形態は、標準技術を用いて光学旋光度測定によって測定できる。
【００２６】
たとえば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中に溶解させ前記所望の鏡像体を、一般的に使用される種類の偏光計（例 Ｊｏｂｉｎ Ｙｖｏｎ）を用いて０．２５％の（溶媒２０ｍｌ当たり試料５０ｍｇ）溶液として調製することが可能である。ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリル中において、（−）テナトプラゾールの光学旋光度は左旋性であり、その融点は１２７−１３０℃（分解）である。
【００２７】
テナトプラゾール（−）鏡像体はまた、あらゆる適切な分離方法を用いる周知の技術、例えばキラルクロマトグラフィまたは高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）のような調製カラムクロマトグラフィによって、純粋な光学的形状で得ることができる。
【００２８】
キラルクロマトグラフィの原理は、（＋）と（−）鏡像体類のアフィニティ差と静止相のキラル選択剤に基づいている。この方法は、満足できる収率で鏡像体類を分離できる。
【００２９】
もし必要であれば、テナトプラゾールのラセミ混合物は、例えば、特許ＥＰ２５４．５８８に記載の方法など公知のプロセスを用いて得ることができる。したがって、過安息香酸のような酸化剤を用いてチオールとピリジンの縮合により生成する対応するスルフィドを好適には水酸化カリウムのような塩基存在下例えばエタノールのような適切な溶媒中で加熱して処理し、調製することができる。
【００３０】
テナトプラゾール鏡像体類分離に用いる公知の方法は、良好な純度（キラル純度：最低でも表面積の９８．８％）の（−）鏡像体を単離させることができる。
【００３１】
本出願人が行った研究では、本発明に述べた方法によって得られたテナトプラゾール（−）異性体は“Ｓ”構造を有しており、そのことは、（＋）異性体が“Ｒ”構造を有していることを意味している。
【００３２】
薬理学研究
ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ研究：胃液分泌量とｐＨの評価
ラット幽門結紮モデルにより本出願人が行ったｉｎ ｖｉｖｏ研究では、テナトプラゾールの（−）および（＋）異性体類の薬理学的効果を調べた。この既に充分に確立されかつ証明されたモデルにおいて、動物を幽門結紮前さまざまな時点（１０、１６および２０時間）で前処置し、胃液分泌量とそのｐＨを結紮４時間後に測定する。
【００３３】
前記２種の異性体の有意差をこのモデルで観察でき、それを、下記の表にまとめた。処置投与１０時間後において実際に、（−）異性体は薬理学的に活性のままである。それは、対照群に比較してｐＨを４９％だけ上昇させ（ｐ＜０．０１）、胃の酸度を約５５％だけ（ｐ＜０．０１）低下させ、一方、（＋）異性体の効果はもはや有意ではない。
【００３４】
【表１】
【００３５】
イヌにおけるｉｎ ｖｉｖｏ研究：抗分泌効果の評価
本出願人はイヌでｉｎ ｖｉｖｏ研究を行い、処置投与（１０ｍｇ／ｋｇ／日）後の胃内ｐＨを６日間測定することによって、テナトプラゾール（−）異性体と（＋）異性体の抗分泌効果を研究した。２４時間胃内ｐＨの挙動を、投与後２日間、第６日、および処置終了後２日間記録した。これらのｐＨ値を処置投与前基準値で測定した値と比較した。
【００３６】
テナトプラゾール（−）異性体とテナトプラゾール（＋）異性体はイヌで胃液分泌を阻害することが実証された。しかし、投与第１日からテナトプラゾール（−）異性体の有意な効果のみが観察でき、処置終了２日後まで継続する。
３および４を超えるｐＨを維持した時間の２４時間に対する百分率に対応する結果を、下記に示した。
【００３７】
【表２】
【００３８】
ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ研究：病巣の治癒開始とその組織変化の正常化亢進の評価
他に本出願人がラットで行ったｉｎ ｖｉｖｏ実験は、（＋）鏡像体で得られた効果に比べてテナトプラゾール（−）鏡像体の投与で潰瘍病巣治癒開始が有意に改善されたことを明らかにしている。したがって、テナトプラゾール（−）鏡像体で観察された効果が、（＋）鏡像体のそれらよりも１日前に出現した。このような予測外の差の後に、（−）鏡像体投与時に組織変化正常化亢進により治癒の内容が有意に改善した。これらの変化は、超構造傷害低下で構成されており、その結果、食道上皮が形態学的に完全に回復した。
【００３９】
このような内容的および量的な改善の両者に及ぼす（−）鏡像体の薬理学的効果の結果、食道炎再燃回数が有意に低下するであろう。
【００４０】
薬物動態研究
上記のように調製したテナトプラゾール（−）鏡像体について本出願人が行った研究では、予測外にも、それが他のＰＰＩｓまたは（＋）鏡像体の薬物動態と基本的に異なる薬物動態を有していることを明らかにし、したがって、（−）鏡像体を特定の治療適応に使用できることを示唆している。
【００４１】
したがって、テナトプラゾール（−）鏡像体は、本文に記載の研究によって明らかになったように薬物動態という観点から有意に異なる。この特性は必須であり、それは臨床医に対して特定疾患と状態の効果的治療に適した医薬品を提供するであろう。
【００４２】
特に、テナトプラゾール（−）鏡像体の予測外の薬物動態は、多岐にわたるｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏにおける薬物動態および代謝研究プログラムにおいて発見された。薬物動態特にＡＵＣ０−ｉｎｆ（エリア アンダー ザ カーブ）およびｔ１／２（消失半減期）で観察された変動性により、本研究対象の遺伝子型を、それらが属する代謝タイプ（すなわち、遅いか速いか）を同定するために評価した。
【００４３】
ＰＰＩｓ代謝の重要な面は、それらがほとんど、染色体１０に遺伝子が局在しているサイトクロームＣＹＰ２Ｃ１９によって代謝されるということである。したがって、ＰＰＩｓは、“遺伝的多形”すなわち患者の遺伝子タイプの関数として変動する活性を示す。こうした結果、前記薬物の血漿レベルが変動することになり、潜在的な有害薬物相互作用に対する感受性も問題の個人に依存することになる。
【００４４】
ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物動態および代謝研究
実際、テナトプラゾールを代謝するサイトクローム類上で行ったｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、下記の表に示したように（＋）異性体と（−）異性体の代謝に有意差が存在することが明らかになった。
【００４５】
【表３】
【００４６】
上記表では、Ｖｍａｘ値は、サイトクロームｐｍｏｌ当たりｐｍｏｌ／ｍｉｎとして測定した代謝最大速度（Ｖｍａｘ）である。Ｖｍａｘ（−）は、テナトプラゾール（−）鏡像体のＶｍａｘ値である。
【００４７】
これらの結果から、（−）鏡像体が（＋）鏡像体よりも約７倍ゆっくりと代謝されると結論できる。その結果、テナトプラゾール（−）鏡像体が（＋）鏡像体に比べてヒト体内ではるかに長い平均滞留時間（ＭＲＴ）を有するであろうということが予測できる。
【００４８】
さらに、異なるサイトクローム類がテナトプラゾール代謝に介在することが明らかになっている。
【００４９】
（−）鏡像体は主にサイトクロームＣＹＰ３Ａ４により代謝され、それは、サイトクロームＣＹＰ２Ｃ１９の潜在的欠損または遮断を補償できる。（＋）鏡像体は二つの経路により代謝され、すなわち、主にＣＹＰ２Ｃ１９により代謝され程度は低いがＣＹＰ３Ａ４により代謝される。
【００５０】
さらに、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２／＊２遺伝子型を生成する変異に対してホモ接合型の対象は、一般公衆で観察されるのとは全く異なるテナトプラゾールの薬物動態特性を示すことが明らかになっている。ホモ接合型の対象は、テナトプラゾール代謝に関与するサイトクロームＣＹＰ２Ｃ１９の代謝活性が極めて弱い。血漿分析は、これらの対象において（−）鏡像体に比べて（＋）鏡像体が非常に増加していることを示している。これらの対象は、“スローメタボライザー”としてみなせる。
【００５１】
それとは逆に、ＣＹＰ２Ｃ１９＊１／＊１遺伝子型により特徴づけられる対象は、“ラピッドメタボライザー”であり、（＋）鏡像体に比較して（−）鏡像体濃度が高く、それを下記の表にまとめた。
【００５２】
【表４】
【００５３】
ＣＹＰ２Ｃ１９の飽和可能性を考慮すれば、併用薬物を投与されている患者における薬物相互作用の潜在的リスクが、（−）鏡像体を投与すると激減するであろうということが予測される。
【００５４】
ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態および代謝研究
イヌで本出願人が行った他の研究では、テナトプラゾール（−）鏡像体投与の結果、代謝速度が異なり、（＋）鏡像体に比べてテナトプラゾール（−）鏡像体の半減期が有意に長くなった。
【００５５】
臨床研究
本発明の（−）鏡像体と（＋）鏡像体の薬物動態特性差を比較するため、薬物動態研究を行った。
【００５６】
前記研究は、テナトプラゾールを急性的にかつ繰り返し投与（７日間）した後のコーカサス人対象で実施した。処置７日後（−）異性体の血漿中の濃度が用量に対して直線性を示すことが観察されたが、それは、対象の胃内ｐＨとそのＡＵＣが相関ししたがって前記処置の活性に相関する症例についてと同様である。対照的に、（＋）異性体の血漿濃度増加は直線的ではなく、したがって、前記薬物の有効性と耐容性を予見しないことが観察された。さらに、薬物動態パラメータの対象間変動は、（＋）異性体に比較してその（−）異性体で顕著に低いことが観察された。
【００５７】
別の研究では、テナトプラゾール（−）異性体の消失半減期が（ＣＹＰ２Ｃ１９活性を欠損している）スローメタボライザーで（＋）異性体に比べ、約４倍短いことが観察され、それを下記の表に要約した。
【００５８】
【表５】
【００５９】
したがって、上記結果により、テナトプラゾール（−）鏡像体がはるかに優れた予見可能な作用を有しており、そのことにより、併用薬物を投与されている患者における薬物相互作用の潜在的リスクを予測しかつ限定することが可能になると確認できる。
【００６０】
したがって、上記研究の全般的結論として、テナトプラゾール（−）鏡像体が優れた効果と有意な安全プロフィールを有し、重篤な薬物副作用を防止することが挙げられる。
【発明の効果】
【００６１】
これらの予測外の結果全てにより、テナトプラゾール鏡像体の１種である（−）鏡像体のみを単離し投与するという提案が導かれ、それは、下記の利点を有している：
−対象間変動の低下により前記医薬品の優れた用途と全患者におけるより優れた均一な治療応答が得られること；
−代謝速度が遅く体内における平均滞留時間（ＭＲＴ）が長いことにより医薬品の組織暴露が改善されること；
−併用薬物による潜在的相互作用回数の低下。実際、（−）鏡像体は２種の経路ですなわち２Ｃ１９と３Ａ４サイトクロームにより代謝され、それは、２Ｃ１９サイトクローム欠損または遮断可能性を補償する。
−スローまたはラピッドメタボライザーであろうとも全患者タイプにおける使用の容易さ。実際、スローメタボライザーにおける（−）鏡像体は、サイトクロームＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、患者の遺伝子型にかかわらず薬物動態パラメータの均一性を達成可能とする。
−胃食道逆流、消化管出血および消化不良の典型的な食道症状のような消化管疾患と状態を処置する際の全患者タイプにおける効果／安全性プロフィール改善。
−胃病巣治癒開始改善ならびにその組織変化正常化の亢進。
【００６２】
さらに、テナトプラゾール（−）鏡像体単離は、その薬物動態プロフィール決定を可能として、さらに注目すべきは、１０ｍｇから８０ｍｇ用量で約１０乃至１２時間の平均血漿半減期決定を可能とした。対照的に、これまでの研究では、ラセミ混合物がこの用量範囲で約７時間の平均血漿半減期を有していることを明らかにしている。
【００６３】
テナトプラゾール（−）鏡像体の予測外の性質と特にその具体的薬物動態および代謝パラメータにより、テナトプラゾール（−）鏡像体が、酸分泌を効果的にかつ長く阻害することが必要な消化管疾患と状態の治療のために有効に使用できることを示している。このことは、胃食道逆流に関連する前癌障害を起こすバレット（Ｂａｒｒｅｔｔ‘ｓ）症候群の患者であてはまるが、これらの患者では、食道腺癌リスクは直接、胃食道逆流エピソードの頻度、重篤性および期間に比例している。
【００６４】
テナトプラゾール（−）鏡像体はまた、ゾーリンガーエリソン症候群や酸の過量分泌を伴う他症候群患者の治療にも適しており、また、胃食道逆流、他のＰＰＩｓに対して再燃性消化管出血の異型食道症状の治療に適しており、および、薬物相互作用に関連した有害事象の防止目的のため特に多剤療法を受けている患者の治療、特に高齢者の治療に適している。
【００６５】
テナトプラゾール（−）鏡像体はまた、１種以上の抗生物質類と併用してＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染時の潰瘍治療に好適に用いられ、特に潰瘍治癒を促進してＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ根絶を助けかつ再発を防止するために用いることができる。
【００６６】
上記状態の治療のためかつ特にバレットおよびゾーリンガーエリソン症候群の治療のため、さらに、胃食道逆流および消化管出血治療のため、テナトプラゾール（−）鏡像体は、選択した投与方法に適した標準的形態で、例えば、経口または非経口経路で好適には経口または静注経路で投与できる。
【００６７】
たとえば、テナトプラゾール（−）鏡像体を活性物質として含む錠剤またはカプセル製剤、標準的な、薬剤学的に許容できる基質とともにテナトプラゾール塩を含む経口液剤または懸濁剤または非経口投与用液剤を使用することも可能である。テナトプラゾール（−）鏡像体塩は、特にたとえばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムまたはカルシウム塩類から選択できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
前記製剤に胃耐性を付与する少なくとも１種の賦形剤を含む薬剤学的に許容できる基質類および賦形剤類と併用したテナトプラゾール（−）異性体３０ｍｇを含む錠剤のための適切な処方例を、下記に示した：
（−）テナトプラゾール ３０．０ｍｇ
ラクトース ４０．０ｍｇ
水酸化アルミニウム １７．５ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース ８．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
二酸化チタン ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
標準的賦形剤類 総計１６０．０ｍｇになる量
【００６９】
テナトプラゾール（−）異性体４０ｍｇ含有胃耐性エンテリックカプセルサイズ２（アセトフタレート、ポリビニルピロリドン誘導体類およびアクリルレジン類から作製したカプセルシェル）を下記に示した：
（−）テナトプラゾール ４０．０ｍｇ
ラクトース ２００．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０．０ｍｇ
【００７０】
前記用量は、患者状態と状態の重篤度の関数として臨床医が決定する。一般に、１０および１２０ｍｇ／日であり、好適には、１０および８０ｍｇ／日のテナトプラゾール（−）鏡像体である。たとえば、活性物質を１０乃至８０ｍｇ好適には１５または２０乃至４０または６０ｍｇをそれぞれ含む１または２単位投与量（例 錠剤類）を１日１回摂取するという割合で、当初または維持療法という内容で範囲４乃至１２週間の期間投与できる。小さな子供で使用するために適応させた小児用形態の場合、例えば経口液剤の形態の場合、単位用量は、例えば２または５ｍｇと低くすることができる。重篤な疾患の場合、最初静注で投与しその後経口経路で前記医薬品を投与することが効果的である場合もある。本発明はまた、６０乃至９０ｍｇを含む１個の錠剤を毎週投与する効果的な連続治療を可能にするという利点も有する。
【００７１】
本発明の利点のひとつは、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染の結果生じた潰瘍治療を含む上記に述べた疾患状態の治療を、１日当たり単回投与に限定した用量で治療することを可能とする点であり、それは、１日２回投与を必要とする標準的ＰＰＩｓを含む他の標準的薬物類と異なる。
【実施例】
【００７２】
本発明を例示するため、テナトプラゾール（−）鏡像体調製の一例を下記に示した。
【００７３】
メチレンクロリド３リットルと次に５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３６０ｇを５リットル容量のフラスコに添加する。この混合物を室温で３０分間攪拌し続ける。
【００７４】
アセトニトリル７００ｍＬ、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（１−Ｒ−ハイドロキシメチル−２−メチル−プロピルイミノ）−メチル］−フェノール５．２２ｇ、およびバナジルアセチルアセトナート２．９０ｇを２リットル容量のフラスコに少しずつ滴下する。この混合物を室温で攪拌し続ける。３０分間攪拌後、この溶液を先の溶液に添加する。
【００７５】
３０％の過酸化水素１３５ｍＬをこの混合物に、室温で２０時間攪拌しながら添加する。水相を分離後、有機相を水で２回洗浄し、次に減圧下で乾燥させ濃縮する。所望の鏡像体２８３ｇを得て、８０％より高い（収率７５％）鏡像体過量で得られる。２回連続してメタノール／ＤＭＦ水／酢酸エチル混合物中で再結晶し、前記鏡像体が、９９％を超える鏡像体過量（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）で得られる。
【００７６】
Ｆ：１２７．５℃
［α］Ｄ：−１８６．６（ＤＭＦ）
ＵＶスペクトル（メチルアルコール−水）：λｍａｘ：２７２ｎｍ、３１５ｎｍ。
赤外（ＫＢｒ）：３００６、１５８１、１４３６、１３６４、１２６２ｃｍ−１。
ＮＭＲ １３Ｃ（ＫＯＨ，標準：ナトリウム ３−（トリメチルシリル）−１−プロパン−スルホネート）δ（ｐｐｍ）：１３．２；１５．０；５６．６；６０．８；６２．６；１０７．２；１２９．５；１３０．４；１３１．９；１３５．１；１５０．５；１５１．４；１５６．９；１６０．７；１６３．０；１６６．６。
ＭＮＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６、標準：ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．６９−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，Ｈ），１３．９２（ｓ，１Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的にその（＋）鏡像体を含まない化合物（−）テナトプラゾールすなわち（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその塩類のひとつ。
【請求項２】
実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾールすなわち（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、またはその薬学的に許容できる塩、および１種以上の薬学的に許容できる賦形剤類または基質類を含む薬剤組成物。
【請求項３】
（−）テナトプラゾールがアルカリおよびアルカリ土類金属塩類から構成される群から選択された形状である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
（−）テナトプラゾールが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよびカルシウム塩類から構成される群から選択された塩の形状である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
活性プリンシプル（主成分）１０乃至８０ｍｇを含む単位投与量（ユニタリドーズ）を含む請求項２乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上の抗生物質類と併用される（−）テナトプラゾールを含む請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の消化管疾患および状態の治療のための用途。
【請求項８】
酸分泌阻害が効果的かつ長期でなければならない消化管疾患および病状の治療用医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項９】
バレット症候群、胃食道逆流の異型食道症状および他のプロトンポンプインヒビター類（ＰＰＩｓ）に対して再燃性消化管出血の治療用医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１０】
多剤併用療法を受けている患者において消化管疾患および状態、胃食道逆流および消化管出血治療用医薬品製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１１】
ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染の結果生じた潰瘍の治療用医薬品の製造における１種以上の抗生物質類を併用した実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１２】
食道炎の再燃の予防または治療用医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１３】
改良された薬物動態性質を有する医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１】
実質的にその（＋）鏡像体を含まない化合物（−）テナトプラゾールすなわち（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンまたはその塩類のひとつ。
【請求項２】
実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾールすなわち（−）−５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、またはその薬学的に許容できる塩、および１種以上の薬学的に許容できる賦形剤類または基質類を含む薬剤組成物。
【請求項３】
（−）テナトプラゾールがアルカリおよびアルカリ土類金属塩類から構成される群から選択された形状である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
（−）テナトプラゾールが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウムおよびカルシウム塩類から構成される群から選択された塩の形状である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
活性プリンシプル（主成分）１０乃至８０ｍｇを含む単位投与量（ユニタリドーズ）を含む請求項２乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
１種以上の抗生物質類と併用される（−）テナトプラゾールを含む請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の消化管疾患および状態の治療のための用途。
【請求項８】
酸分泌阻害が効果的かつ長期でなければならない消化管疾患および病状の治療用医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項９】
バレット症候群、胃食道逆流の異型食道症状および他のプロトンポンプインヒビター類（ＰＰＩｓ）に対して再燃性消化管出血の治療用医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１０】
多剤併用療法を受けている患者において消化管疾患および状態、胃食道逆流および消化管出血治療用医薬品製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１１】
ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染の結果生じた潰瘍の治療用医薬品の製造における１種以上の抗生物質類を併用した実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１２】
食道炎の再燃の予防または治療用医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【請求項１３】
改良された薬物動態性質を有する医薬品の製造における実質的にその（＋）鏡像体を含まない（−）テナトプラゾール、またはその薬学的に許容できる塩の用途。
【公表番号】特表２００６−５１３２３０（Ｐ２００６−５１３２３０Ａ）
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６４２８０（Ｐ２００４−５６４２８０）
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００３７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０８９１
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（５０５２２７９４０）シデム ファーマ エスアー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２０日（２００６．４．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１６日（２００３．１２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００３７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０８９１
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（５０５２２７９４０）シデム ファーマ エスアー (1)
【Ｆターム（参考）】
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